+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tulip® film tablete 40 mg |
| |
| Pakovanje: 30 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Lek farmacevtska družba d.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim |
| | proizvodima “Glosarij” d.o.o.- Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-----------------------+-----------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tulip® 40 mg film tablete |
+-----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | atorvastatin |
+-----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aktivna supstanca: atorvastatin-kalcijum. |
| |
| Jedna tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijuma). |
| |
| Za pomoćne supstance, vidjeti odjeljak 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Okrugla, bikonveksna film tableta svijetlo žute boje sa utisnutom oznakom "HLA 40" na jednoj strani. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hiperholesterolemija |
| |
| Lijek Tulip je indikovan kao dodatak dijeti za redukciju povišenih vrijednosti ukupnog holesterola (ukupni-C), LDL-holesterola |
| (LDL-C), apolipoproteina B, i triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece starosti 10 godina i više sa primarnom |
| hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta) ili kombinovanom (mješovitom) |
| hiperlipidemijom (Tip IIa i IIb prema Fredriksonovoj klasifikaciji) kada nema odgovarajućeg odgovora na dijetu i druge |
| nefarmakološke mjere. |
| |
| Lijek Tulip je takođe indikovan za smanjenje ukupnog-C i LDL-C kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom |
| kao dodatak drugim oblicima tretmana za smanjenje lipida (npr. LDL afereza) ili ako ovi oblici terapije nisu dostupni. |
| |
| Prevencija kardiovaskularnih oboljenja |
| |
| Prevencija kardiovaskularnih oboljenja kod odraslih pacijenata za koje je procijenjeno da imaju visok rizik za prvi |
| kardiovaskularni događaj (vidjeti odjeljak 5.1), kao dodatak za korekciju ostalih faktora rizika. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Prije početka primjene atorvastatina, pacijent treba da bude na standardnoj dijeti za smanjenje holesterola, kao i da nastavi sa |
| dijetom tokom terapije ovim lijekom. |
| |
| Doze treba individualno prilagođavati na osnovu bazičnih vrijednosti nivoa LDL-C, cilja terapije i odgovora pacijenta na terapiju. |
| |
| Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Prilagođavanje doze treba sprovoditi u intervalima od 4 nedjelje ili više. |
| Maksimalna dnevna doza je 80 mg. |
| |
| Primarna hiperholestereolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija |
| |
| Kod najvećeg broja pacijenata bolest se kontroliše sa 10 mg atorvastatina, jednom dnevno. Terapijski odgovor se uočava tokom 2 |
| nedjelje od početka primjene lijeka, a maksimalni odgovor se obično postiže tokom 4 nedjelje. Odgovor se održava tokom hronične |
| terapije. |
| |
| Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija |
| |
| Terapiju treba započeti sa 10 mg atorvastatina, jednom dnevno. Doze se moraju individualizovati i prilagođavati na svake 4 |
| nedjelje, do 40 mg dnevno. Zatim, doza se može povećati ili do 80 mg dnevno ili se doza lijeka Tulip od 40 mg može primjenjivati |
| sa anjonskim smolama. |
| |
| Homozigotna familijarna hiperholesterolemija |
| |
| Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Doza atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom je 10 mg do 80 mg dnevno (vidjeti odjeljak |
| 5.1). Kod ovih pacijenata, atorvastatin treba koristiti kao dodatak ostalim tretmanima za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili |
| u slučaju da su ovi vidovi terapije nedostupni. |
| |
| Prevencija kardiovaskularnih oboljenja |
| |
| U studijama primarne prevencije doza je bila 10 mg/dan. Veće doze mogu biti neophodne u cilju postizanja vrijednosti (LDL) |
| holesterola koje su u skladu sa važećim smjernicama. |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Lijek Tulip treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti odeljke 4.4 i 5.2). Lijek Tulip je |
| kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Primjena lijeka kod starijih pacijenata |
| |
| Efikasnost i bezbjednost kod pacijenata starijih od 70 godina, kada se koriste preporučene doze, je slična onoj koja postoji kod |
| opšte populacije. |
| |
| Primjena kod pedijatrijske populacije |
| |
| Kod pedijatrijske populacije primjenjuju se druge jačine ovog lijeka. |
| |
| Atorvastatin nije indikovan kod pacijenata mlađih od 10 godina. |
| |
| Način primjene |
| |
| Lijek Tulip je za oralnu primjenu. Dnevna doza se uzima odjednom i može se uzimati bilo kada tokom dana, sa ili bez hrane. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki od sastojaka lijeka |
| |
| - Aktivno oboljenje jetre ili trajni porast serumskih transaminaza nepoznatog uzroka, povišenje tri puta veće od gornje referentne |
| vrijednosti |
| |
| - Tokom trudnoće, dojenja i kod žena u generativnoj dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće kontraceptivne mjere (vidjeti odjeljak |
| 4.6). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Efekti na jetru |
| |
| Prije započinjanja terapije i periodično tokom terapije potrebno je obaviti funkcionalne testove jetre. Kod pacijenata koji |
| razviju bilo koje znake ili simptome koji sugerišu na oštećenje jetre potrebno je uraditi funkcionalne testove jetre. Pacijente |
| kod kojih dođe do porasta vrijednosti transaminaza treba pratiti sve dok se ovaj poremećaj ne povuče. Ako dođe do porasta |
| vrijednosti AST ili ALT za 3 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti, preporučuje se smanjenje doze lijeka Tulip ili |
| prestanak upotrebe lijeka Tulip. |
| |
| Lijek Tulip treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola i/ili imaju anamnestičke |
| podatke o ranijim bolestima jetre. |
| |
| Prevencija moždanog udara agresivnom redukcijom vrijednosti holesterola |
| |
| U post-hoc analizama podtipova moždanog udara, kod pacijenata bez koronarne bolesti srca, koji su imali skorašnji moždani udar ili |
| TIA (tranzitorni ishemijski atak), uočena je veća incidenca hemoragijskog moždanog udara kod pacijenata koji su bili na terapiji |
| atorvastatinom 80 mg u odnosu na one koji su dobijali placebo. Povećan rizik je posebno uočen kod pacijenata koji su ušli u |
| studiju sa ranijim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom. Kod pacijenata sa ranijim hemoragijskim moždanim udarom |
| ili lakunarnim infarktom, nesiguran je odnos između rizika i koristi kod primjene atorvastatina od 80 mg, pa je potrebno |
| započinjanje terapije pažljivo razmotriti zbog potencijalnog rizika od hemoragijskog moždanog udara (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Efekti na mišiće |
| |
| Atorvastatin, kao i ostali inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim situacijama da deluje na skeletne mišiće i uzrokuje |
| mijalgiju, miozitis, i miopatiju koja može progredirati do rabdomiolize, potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje karakteriše |
| značajan porast vrijednosti kreatin kinaze (CK) (više od 10 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), mioglobinemija i |
| mioglobinurija koja može dovesti do bubrežne insuficijencije. |
| |
| Prije terapije |
| |
| Atorvastatin treba propisati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom za rabdomiolizu. Vrijednosti CPK treba određivati prije |
| započinjanja terapije u sljedećim situacijama: |
| |
| - oštećenje bubrega |
| |
| - hipotireoidizam |
| |
| - lični ili familijarni anamnestički podaci o naslednim mišićnim poremećajima |
| |
| - anamnestički podaci o oštećenju mišića kod ranije primjene statina ili fibrata |
| |
| - anamnestički podaci o ranijoj bolesti jetre i/ili u situacijama konzumacije znatne količine alkohola |
| |
| - kod starijih pacijenata (stariji od 70 godina), potrebu za ovakvim mjerenjem treba razmotriti u zavisnosti od prisustva drugih |
| predisponirajućih faktora za rabdomiolizu |
| |
| - situacije u kojim može doći do porasta vrijednosti u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti odjeljak 4.5) i posebnih grupa |
| populacije uključujući subpopulaciju sa genetskim promjenama (vidjeti odjeljak 5.2) |
| |
| U ovim situacijama, treba uzeti u obzir rizik od primjene terapije u odnosu na moguću korist; preporučuje se kliničko praćenje. |
| Ako su vrijednosti CPK značajno povišene (5 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti), terapiju ne treba započinjati. |
| |
| Određivanje kreatin fosfokinaze |
| |
| Vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) ne treba određivati nakon intenzivnog fizičkog vježbanja ili u prisustvu bilo kog mogućeg |
| alternativnog uzroka porasta CPK, s obzirom da ovo otežava interpretaciju rezultata. Ako su vrijednosti CPK značajno više od |
| bazičnih vrijednosti (>5 puta) analizu treba ponoviti nakon 5 do 7 dana radi potvrde rezultata. |
| |
| Tokom trajanja terapije |
| |
| - Pacijente treba zamoliti da odmah prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili |
| groznicom. |
| |
| - Ako se ovi simptomi jave dok pacijent uzima terapiju atorvastatina, potrebno je određivanje vrijednosti CPK. Ako se utvrdi da su |
| vrijednosti značajno povišene (5 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti), potrebno je prekinuti terapiju. |
| |
| - Ako su simptomi od strane mišića izraženi i uzrokuju nelagodnost tokom dana, čak iako su vrijednosti manje od 5 puta više od |
| gornje granice normalnih vrijednosti, treba uzeti o obzir prekid terapije. |
| |
| - Ako dođe do povlačenja simptoma i vraćanja vrijednosti CPK na normalu, može se uzeti u obzir ponovno uvođenje atorvastatina ili |
| alternativnog statina u najnižim dozama, kao i pažljivo praćenje stanja pacijenta. |
| |
| - Terapiju atorvastatinom treba prekinuti ako se jave klinički značajan porast vrijednosti CK (više od 10 puta u odnosu na gornju |
| granicu), ili ako se dijagnostikuje ili se sumnja na rabdomiolizu. |
| |
| Istovremena terapija sa ostalim ljekovima |
| |
| Rizik od rabdomiolize je povišen kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povećati |
| koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili transpornih proteina (npr. ciklosporin, |
| telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaza |
| uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, i drugi). Rizik od miopatije takođe može biti povišen prilikom |
| istovremene primjene gemfibrozila i ostalih derivata fibrinske kisjeline, eritromicina, niacina i ezetimiba. Ako je moguće, treba |
| razmotriti primjenu alternativnih (neinteragujućih) terapija umjesto ovih ljekova. |
| |
| U slučajevima kada je istovremena primjena atorvastatina i ovih ljekova neophodna, potrebno je pažljivo razmotriti korist i rizike |
| istovremene terapije. Kada pacijenti dobijaju ljekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se |
| primjena niže maksimalne doze atorvastatina. Pored toga, u slučaju snažnih inhibitora CYP3A4, treba razmotriti primjenu niže |
| početne doze atorvastatina, a preporučuje se i odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Ne preporučuje se istovremena primjena atorvastatina i fusidinske kisjeline, zbog čega treba razmotriti privremeno obustavljanje |
| atorvastatina tokom terapije fusidinskom kisjelinom (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Intersticijalna oboljenja pluća |
| |
| Prilikom primjene nekih statina u pojedinim slučajevima prijavljeno je intersticijalno oboljenje pluća, naročito tokom dugotrajne |
| terapije (vidjeti odjeljak 4.8). Simptomi bolesti uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja |
| (zamor, gubitak tjelesne težine i groznica). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, prekinuti sa |
| terapijom statinima. |
| |
| Dijabetes melitus |
| |
| Neki dokazi ukazuju da statini kao grupa ljekova povećavaju vrijednosti glukoze u krvi, i kod nekih pacijenata, koji su pod |
| visokim rizikom od budućeg dijabetesa, mogu dovesti do pojave vrijednosti hiperglikemije kada je primjereno primijeniti propisanu |
| mjeru za dijabetes. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika kod primjene statina prevazilazi ovaj rizik i zbog toga ne smije biti |
| razlog za prekid terapije statinima. Kod pacijenata pod rizikom (vrijednosti glukoze natašte 5.6 do 6.9 mmol/L, BMI>30 kg/m², |
| povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i kliničke i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim smjernicama. |
| |
| Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog |
| deficita ili loše glukozno-galaktozne resorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Efekat istovremeno primijenjenog lijeka na atorvastatin |
| |
| Atorvastatin se metaboliše pomoću enzima citohroma P4503A4 (CYP3A4) i supstrat je za transportne proteine, npr. hepatički |
| transporter preuzimanja OATP1B1. Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori CYP3A4 ili trasportnih proteina može dovesti do |
| porasta koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik ,takođe, može biti povišen pri istovremenoj |
| primjeni atorvastatina sa ostalim ljekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fusidinske kisjeline |
| i ezetimib (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Inhibitori CYP3A4 |
| |
| Pokazano je da snažni inhibitori CYP3A4 dovode do značajnog porasta koncentarcije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i dodatne |
| informacije u daljem tekstu). Ako je moguće, treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, |
| telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaza |
| uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, i drugi). U slučajevima kada se istovremena primjena ovih |
| ljekova i atorvastatina ne može izbjeći, treba razmotriti primjenu nižih početnih doza i maksimalne doze, a preporučuje se i |
| odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta (vidjeti Tabelu 1.). |
| |
| Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u |
| plazmi (vidjeti Tabelu 1.). Povišen rizik od miopatije uočen je kod primjene eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu |
| sprovedene studije interakcija koje procjenjuju efekte amjodarona ili verapamila na atorvastatin. Poznato je da i amjodaron i |
| verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 , a istovremena primjena sa atorvastatinom može rezultirati povećanom izloženošću |
| atorvastatinu. Zbog toga treba razmotriti niže maksimalne doze atorvastatina, a preporučuje se i odgovarajuće kliničko praćenje |
| pacijenta kada se atorvastatin uzima istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Preporučuje se odgovarajuće praćenje nakon |
| započinjanja ili kasnijeg prilagođavanja doze inhibitora. |
| |
| Induktori enzima CYP3A4: Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima enzima CYP3A4 (npr. efavirenz, rifampin, kantarionovo |
| ulje-Hypericum perforatum) može dovesti do različitog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Usljed dvostrukih mehanizama |
| interakcije rifampina, (induktor CYP3A4 i inhibitor hepatocitnog "uptake" transportera OATP1B1), preporučuje se istovremena |
| primjena atorvastatina i rifampina, s obzirom da je odložena primjena atorvastatina nakon primjene rifampina udružena sa značajnim |
| smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat efekat rifampicina nakoncentraciju atorvastatina u |
| hepatocitima, i ako se istovremena primjena ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti pacijenta zbog efikasnosti lijeka. |
| |
| Inhibitori transporta proteina |
| |
| Inhibitori transporta proteina (npr. ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatina (vidjeti tabelu 1). Efekat |
| inhibicije hepatičkog transportera preuzimanja na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznata. Ako se istovremena |
| primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje zbog efikasnosti lijeka (vidjeti tabelu 1). |
| |
| Gemfibrozil/derivati fusidinske kisjeline |
| |
| Primjena samo fibrata je povremeno povezana sa neželjenim efektima na mišiće, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja |
| može biti povišen prilikom istovremene primjene derivata fibrinske kisjeline i atorvastatina. Ako se istovremena primjena ne može |
| izbjeći, treba primjenjivati najnižu dozu atorvastatina koja postiže terapijski cilj a pacijenta treba pažljivo pratiti (vidjeti |
| odjeljak 4.4). |
| |
| Ezetimib |
| |
| Primjena ezetimiba kao monoterapije povezana je sa neželjenim efektima na mišiće, uključujući rabdomiolizu. Zbog toga rizik od |
| ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi atorvastatina i ezetimiba. Preporučuje se adekvatno kliničko praćenje |
| ovih pacijenata. |
| |
| Holestipol |
| |
| Koncentracije atorvastatina i njegovih metabolita u plazmi bile su niže (za približno 25%) kada je holestipol primjenjivan sa |
| Tulip-om. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada je Tulip primjenjivan istovremeno sa holestipolom nego kada je jedan od ovih |
| ljekova primjenjivan sam. |
| |
| Fusidinska kisjelina |
| |
| Nisu sprovedene studije interakcije atorvastatina i fusidinske kisjeline. Kao i kod ostalih statina, prilikom istovremene primjene |
| atorvastatina i fusidinske kisjeline u post-marketinškom praćenju, prijavljeni su neželjeni efekti na mišiće, uključujući |
| rabdomiolizu. Mehanizam ove inteakcije nije poznat. Pacijente treba pažljivo pratiti i terapija atorvastatinom se može privremeno |
| prekinuti. |
| |
| Efekti atorvastatina na istvremeno primijenjeni lijek |
| |
| Digoksin |
| |
| Kada su istovremeno primijenjen digoksin i 10 mg atorvastatina, došlo je do blagog porasta koncentarcije digoksina u ravnotežnom |
| stanju. Pacijente koji uzimaju digoksin treba pratiti na odgovarajući način. |
| |
| Oralni kontraceptivi |
| |
| Istovremena primjena Tulip-a sa oralnim kontraceptivima dovodi do porasta koncentracije noretindrona i etinil estradiola u plazmi. |
| |
| Varfarin |
| |
| U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su na hroničnoj terapiji varfarina, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno sa |
| varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena, od oko 1.7 sekundi, tokom prva 4 dana doziranja koje su se vratile |
| na normalu u roku od 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su u samo veoma rijetkim slučajevima prijavljene klinički značajne |
| interakcije sa antikoagulansima, protrombinsko vrijeme treba određivati prije započinjanja terapije atorvastatinom kod pacijenata |
| koji uzimaju antikoagulanse tipa kumarina i dovoljno često tokom rane terapije kako bi bili sigurni da nije došlo do značajnih |
| promjena protrombinskog vremena. Jednom kada se zabilježi stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme se može pratiti u |
| intervalima koji se obično preporučuju za pacijente koji su na kumarinksim antikoagulansima. Ako se doza atorvastatina mijenja ili |
| prekida, treba ponoviti istu proceduru. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena |
| kod pacijenata koji ne uzmaju antikoagulanse. |
| |
| Tabela 1.Efekat istovremeno primijenjenog lijeka na farmakokinetiku atorvastatina |
| |
| +------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+ |
| | Istovremeno | Atorvastatin | |
| | primijenjeni | | |
| | lijek i režim | | |
| | doziranja | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Doza (mg) | Promjene PIK* | Kliničke | |
| | | | | preporuke** | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Tipranavir 500 | 40 mg 1. dana | ↑ 9.4 puta | U slučajevima | |
| | mg dva puta | | | kada je | |
| | dnevno/Ritonavir | 10 mg 20. dana | | istovremena | |
| | 200 mg dva puta | | | primjena sa | |
| | dnevno, 8 dana | | | atorvastatinom | |
| | (od 14. do 21. | | | neophodna, ne | |
| | dana) | | | smije se | |
| | | | | premašiti dnevna | |
| | | | | doza od 10 mg. | |
| | | | | Preporučuje se | |
| | | | | kliničko praćenje | |
| | | | | ovih pacijenata. | |
| +------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Ciklosporin 5.2 | 10 mg jednom | ↑ 8.7 puta | | |
| | mg/kg/dan, | dnevno, tokom 28 | | | |
| | stabilna doza | dana | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Lopinavir 400 mg | 20 mg jednom | ↑ 5.9 puta | U situacijama | |
| | dva puta dnevno/ | dnevno, tokom 4 | | kada je | |
| | Ritonavir 100 mg | dana | | istovremena | |
| | dva puta dnevno, | | | primjena sa | |
| | 14 dana | | | atorvastatinom | |
| | | | | neophodna, | |
| | | | | preporučuju se | |
| | | | | niže doze | |
| | | | | održavanaja | |
| | | | | atorvastatina. | |
| | | | | Kada doze | |
| | | | | atorvastatina | |
| | | | | premašuju 20 mg, | |
| | | | | preporučuje se | |
| | | | | kliničko praćenje | |
| | | | | ovih pacijenata. | |
| +------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Klaritromicin | 80 mg jednom | ↑ 4.4 puta | | |
| | 500 mg dva puta | dnevno, tokom 8 | | | |
| | dnevno, 9 dana | dana | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Sakvinavir 400 | 40 mg jednom | ↑ 3.9 puta | U slučajevima | |
| | mg dva puta | dnevno , tokom 4 | | kada je | |
| | dnevno/Ritonavir | dana | | istovremena | |
| | (300 mg dva puta | | | primjena sa | |
| | dnevno od 5-7 | | | atorvastatinom | |
| | dana, povećati | | | neophodna, | |
| | na 400 mg dva | | | preporučuju se | |
| | puta dnevno 8. | | | niže doze | |
| | dana), 5-18 | | | održavanaja | |
| | dana, 30 minuta | | | atorvastatina. | |
| | poslije doze | | | Kada doze | |
| | atorvastatina | | | atorvastatina | |
| | | | | premašuju 40 mg, | |
| | | | | preporučuje se | |
| | | | | kliničko praćenje | |
| | | | | ovih pacijenata. | |
| +------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Darunavir 300 mg | 10 mg jednom | ↑ 3.3puta | | |
| | dva puta | dnevno, tokom 4 | | | |
| | dnevno/Ritonavir | dana | | | |
| | 100 mg dva puta | | | | |
| | dnevno, 9 dana | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Itrakonazol 200 | 40 mg, | ↑ 3.3 puta | | |
| | mg jednom | pojedinačna doza | | | |
| | dnevno, 4 dana | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Fosamprenavir | 10 mg jednom | ↑ 2.5puta | | |
| | 700 mg dva puta | dnevno, tokom 4 | | | |
| | dnevno/Ritonavir | dana | | | |
| | 100 mg dva puta | | | | |
| | dnevno, 14 dana | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Fosamprenavir | 10 mg jednom | ↑ 2.3puta | | |
| | 1400 mg dva puta | dnevno, tokom 4 | | | |
| | dnevno, 14 dana | dana | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Nelfinavir 1250 | 10 mg jednom | ↑ 1.7puta*** | Nema posebnih | |
| | mg dva puta | dnevno, tokom 28 | | preporuka | |
| | dnevno, 14 dana | dana | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Sok od | 40 mg, | ↑ 37% | Ne preporučuje se | |
| | grejpfruta, 240 | pojedinačna doza | | istovremeno | |
| | ml jednom | | | unošenje velike | |
| | dnevno**** | | | količine soka od | |
| | | | | grejpfruta i | |
| | | | | atorvastatina | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Diltiazem 240 mg | 40 mg, | ↑ 51% | Nakon | |
| | jednom dnevno, | pojedinačna doza | | započinjanja ili | |
| | 28 dana | | | kasnijeg | |
| | | | | prilagođavanmja | |
| | | | | doze diltiazema, | |
| | | | | preporučuje se | |
| | | | | adekvatno | |
| | | | | kliničko praćenje | |
| | | | | ovih pacijenata. | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Eritromicin 500 | 10 mg pojedinačna | ↑ 33%*** | Preporučuju se | |
| | mg četiri puta | doza | | niže maksimalne | |
| | dnevno, 7 dana | | | doze i kliničko | |
| | | | | praćenje ovih | |
| | | | | pacijenata. | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Amlodipin 10 mg | 80 mg pojedinačna | ↑ 18% | Nema posebnih | |
| | pojedinačna doza | doza | | preporuka | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Cimetidin 300 mg | 10 mg jednom | ↓ manje od 1%*** | Nema posebnih | |
| | četiri puta | dnevno, tokom 4 | | preporuka | |
| | dnevno, 2 | nedjelje | | | |
| | nedelje | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Suspenzija | 10 mg jednom | ↓ 35%*** | Nema posebnih | |
| | antacida | dnevno, tokom 4 | | preporuka | |
| | magnezijuma i | nedjelje | | | |
| | aluminijum | | | | |
| | hidroksida, 30 | | | | |
| | ml četiri puta | | | | |
| | dnevno, 2 | | | | |
| | nedelje | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Efavirens 600 mg | 10 mg tokom 3 | ↓ 41% | Nema posebnih | |
| | jednom dnevno, | dana | | preporuka | |
| | 14 dana | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Rifampin 600 mg | 40 mg pojedinačna | ↑ 30% | Ako se | |
| | jednom dnevno, 7 | doza | | istovremena | |
| | dana | | | pirmjena ne može | |
| | (istovremena | | | izbjeći, | |
| | primjena) | | | istovremena | |
| | | | | primjena | |
| | | | | atorvastatina i | |
| | | | | rifampina se | |
| | | | | preporučuje uz | |
| | | | | kliničko | |
| | | | | praćenje. | |
| +------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | Rifampin 600 mg | 40 mg pojedinačna | ↓ 80% | | |
| | jednom dnevno, 5 | doza | | | |
| | dana (u | | | | |
| | odvojenim | | | | |
| | dozama) | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Gemfibrozil 600 | 40 mg pojedinačna | ↑ 35% | Preporučuju se | |
| | mg dva puta | doza | | niže početne doze | |
| | dnevno, 7 dana | | | i kliničko | |
| | | | | praćenje ovih | |
| | | | | pacijenata. | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Fenofibrat 160 | 40 mg pojedinačna | ↑ 3% | Preporučuju se | |
| | mg jednom | doza | | niže početne doze | |
| | dnevno, 7 dana | | | i kliničko | |
| | | | | praćenje ovih | |
| | | | | pacijenata. | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| *Podaci iskazani kao promjena x-puta predstavlja jednostavan odnos između istovremene primjene i primjene atorvastatina kao |
| monoterapije (tj. 1-put= nema promjena). Podaci iskazani kao promjena u % predstavlja % razlike u odnosu na primjenu atorvastatina |
| kao monoterapije (tj. 0%= nema promjena). |
| |
| **Vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5 za klinički značaj |
| |
| ***Ukupna aktivnost ekvivalenta atorvastatina |
| |
| ****Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i može povećati plazma koncentraciju lijeka koji se metaboliše putem |
| CYP3A4. Unos jedne čaše dod 240 ml soka od grejpfruta, takođe dovodi do smanjenja PIK-a od 20.4% aktivnog ortohidroksi metabolita. |
| Velika količina soka od grejpfruta (više od 1.2 l dnevno, tokom 5 dana) dovodi do povećanja PIK atorvastatina 2.5 puta i PIK |
| aktiva (atorvastatina i metabolita). |
| |
| Povećanje je obilježeno kao „↑“, a smanjenje „↓“. |
| |
| Tabela 2: Efekti atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno promijenjenog lijeka |
| |
| +----------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+ |
| | Atorvastatin i | Istovremeno primijenjeni lijek | |
| | režim | | |
| | doziranja | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Lijek/Doza (mg) | Promjene PIK-a* | Kliničke | |
| | | | | preporuke | |
| +----------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | 80 mg jednom | Digoksin 0.25 mg | ↑ 15% | Pacijente koji | |
| | dnevno tokom | jednom dnevno, 20 | | uzimaju digoksin | |
| | 10 dana | dana | | treba pratiti na | |
| | | | | odgovarajući | |
| | | | | način. | |
| +----------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | 40 mg jednom | Oralni | ↑ 28% | Nema posebnih | |
| | dnevno, tokom | kontraceptivi | | preporuka | |
| | 22 dana | jednom dnevno, 2 | ↑ 19% | | |
| | | mjeseca | | | |
| | | | | | |
| | | -Noretindron 1 mg | | | |
| | | | | | |
| | | -Etinil estradiol | | | |
| | | 35 μg | | | |
| +----------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | 80 mg jednom | ** Fenazon 600 mg | ↑ 3% | Nema posebnih | |
| | dnevno tokom | pojedinačna doza | | preporuka | |
| | 15 dana | | | | |
| +----------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| * Podaci iskazani kao promjena u % predstavlja % razlike u odnosu na primjenu atorvastatina kao monoterapije (tj. 0%= nema |
| promjena). |
| |
| **Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nemjerljiv efekat na klirens fenazona. |
| |
| Povećanje je obilježeno kao „↑“, a smanjenje „↓“. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene u reproduktivnom periodu |
| |
| Tokom terapije ovim lijekom žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da primjenjuju odgovarajuće kontraceptivne mjere (vidjeti |
| odjeljak 4.3). |
| |
| Trudnoća |
| |
| Primjena atorvastatina je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odeljak 4.3). Nije utvrđena bezbjednost primjene kod trudnica. |
| Kod trudnica nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije sa atorvastatinom. Rijetko su dobijeni izveštaji o kongenitalnim |
| anomalijama nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama pokazale su toksičnost na |
| reprodukciju (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Terapija trudnice sa atorvastatinom može redukovati fetalne vrijednosti mevalonata koji je prekursor biosinteze holesterola. |
| Ateroskleroza je hronični proces, i obično prekid uzimanja ljekova koji smanjuju nivo lipida tokom trudnoće imaće mali uticaj na |
| dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom. |
| |
| Iz ovih razloga, atorvastatin ne treba primjenjivati kod trudnica, žena koje pokušavaju da zatrudne ili kod onih koje sumnjaju da |
| su trudne. Terapiju atorvastatinom treba prekinuti tokom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i |
| njegovih aktivnih metabolita u plazmi su slične onima u mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog potencijalnih ozbiljnih neželjenih |
| reakcija, žene koje uzimaju atorvastatin ne treba da doje (vidjeti odjeljak 4.3). Primjena atorvastatina je kontraindikovana tokom |
| dojenja (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Fertilitet |
| |
| U studijama na životinjama atorvastatin nije imao efekte na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U bazi podataka placebo-kontrolisanih kliničkih studija sa atorvastatinom sa 16,066 (8755 atorvastatin vs.7311 placebo) pacijenata |
| liječenih tokom srednjeg perioda od 53 nedelje, 5.2% pacijenata na atorvastatinu prekinulo je terpiju zbog neželjenih reakcija u |
| poređenju sa 4.0% pacijenata na placebu. |
| |
| Na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog iskustva, sledeća tabela predstavlja profil neželjenih |
| reakcija atorvastatina. |
| |
| Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: |
| |
| Veoma česta (≥1/10) |
| |
| Česta (≥1/100 do <1/10) |
| |
| Povremena (≥1/1,000 do < 1/100) |
| |
| Rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000) |
| |
| Veoma rijetka (≤1/10,000), nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka) |
| |
| Infekcije i infestacije |
| |
| Često: nazofaringitis |
| |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
| |
| Rijetko: trombocitopenija |
| |
| Imunološki poremećaji |
| |
| Često: alergijske reakcije |
| |
| Veoma rijetko: anafilaksa |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Često: hiperglikemija |
| |
| Povremeno: hipoglikemija, povećanje tjelesne težine, anoreksija |
| |
| Psihijatrijski poremećaji |
| |
| Povremeno: noćne more, insomnija |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Često: glavobolja |
| |
| Povremeno: ošamućenost, parestezije, hipoestezija, dizgeuzija, amnezija |
| |
| Rijetko: periferna neuropatija |
| |
| Poremećaji na nivou oka |
| |
| Povremeno: zamućenje vida |
| |
| Rijetko: poremećaj vida |
| |
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
| |
| Povremeno: tinitus |
| |
| Veoma rijetko: gubitak sluha |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Često: faringolaringealni bol, epistaksa |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, nauzeja, dijareja |
| |
| Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem dijelu abdomena, eruktacije, pankreatitis |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Povremeno: hepatitis |
| |
| Rijetko: holestaza |
| |
| Veoma rijetko: insuficijencija jetre |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
| |
| Povremeno: urtikarija, osip, svrab, alopecija |
| |
| Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis uključujući eritema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna |
| nekroliza |
| |
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema |
| |
| Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetu, mišićni spazmi, oticanje zgloba, bol u leđima. |
| |
| Povremeno: bol u vratu, zamor mišića |
| |
| Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendonopatija, nekada se komplikuje rupturom. |
| |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
| |
| Veoma rijetko: ginekomastija |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edem, zamor, pireksija |
| |
| Laboratorijska ispitivanja |
| |
| Često: poremećaji funkcionalnih testova jetre, porast vrijednosti kreatin kinaze u krvi |
| |
| Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu |
| |
| Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze prijavljene su povišene vrijednosti serumskih transaminaza kod pacijenata koji |
| dobijaju atorvastatin. Ove promjene su obično blage, prolazne i nisu zahtijevale prekid terapije. Klinički značajan (više od 3 |
| puta u odnosu na gpornju granicu normalnih vrijednosti) porast serumskih transaminaza javljao se kod 0.8% pacijenata na |
| atorvastatinu. Ovi porasti bili su dozno zavisni i reverzibilni kod svih pacijenata. |
| |
| Povišene vrijednosti kreatin kinaze u serumu (CK) više od 3 puta u odnosu na gornje granice normalnih vrijednosti javljale su se |
| kod 2.5% pacijenata na atorvastatinu, slične su ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze u kliničkim studijama. Vrijednosti više od |
| 10 puta u odnosu na gornje granice normalnih vrijednosti javljale su se kod 0.4% pacijenata liječenih atorvastatinom (vidjeti |
| odjeljak 4.4). |
| |
| Sledeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom primjene nekih statina: |
| |
| - seksualni poremećaji |
| |
| - depresija |
| |
| - izuzetni slučajevi intersticijalnog oboljenja pluća, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| - Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥5.6 mmolIl, MNI>30 kg/m², |
| povišeni trigliceridi, anamneza hipertenzije). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije dostupna specifična terapija kod predoziranja lijekom Tulip. Ako dođe do predoziranja, prema potrebi treba primijeniti |
| simptomatsko i potporno ljiečenje. Takođe, potrebno je pratiti vrijednosti funkcionalnih testova jetre i serumske CPK. Usljed |
| vezivanja lijeka u visokom procentu za proteine plazme, smatra se da hemodijaliza ne povećava značajno klirens atorvastatina. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | inhibitori HMG CoA reduktaze |
+-----------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | C10AA05 |
+-----------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji je odgovoran za konverziju |
| 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A do mevalonata, prekusora sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol u jetri |
| su inkorporirani u VLDL i oslobađaju se u plazmi radi transporta do perifernih tkiva. Lipoproteini male gustine (LDL) nastaju iz |
| VLDL i primarno se katabolišu putem LDL receptora visokog afiniteta. |
| |
| Atorvastatin smanjuje vrijednosti holesterola i lipoproteina u plazmi tako što inhibira HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u |
| jetri i povećava broj LDL receptora na površini ćelija jetre radi pojačanog preuzimanja i katabolizma LDL. |
| |
| Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do dugotrajnog i održivog porasta aktivnosti LDL |
| receptora zajedno sa korisnim promjenama u kvalitetu cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin je efikasan u smanjenju LDL-C kod |
| pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, populacije koja obično ne reaguje na ljekove za smanjenje lipida. |
| |
| Pokazano je da atorvastatin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola (30%-46%), LCL-holesterola (41%-61%), apolipoproteina B |
| (34%-50%) i triglicerida (14%-33%) dok dovodi do različitog povećanja HDL-holesterola i apolipoproteina A1 u studiji dozne |
| zavisnosti. Ovi rezultati su konzistentni kod pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, nefamilijarnim |
| formama hiperholesterolemije i mješovite hiperlipidemije, uključujući pacijente sa insulin nezavisnim dijabetes melitusom. |
| |
| Dokazano je da smanjenje ukupnog holesterola, LDL-holesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik za pojavu kardiovaskularnih |
| događaja i kardiovaskularnog mortaliteta. |
| |
| Homozigotna familijarna hiperholesterolemija |
| |
| U multicentričnoj 8-nedjeljnoj otvorenoj studiji samostalnog korišćenja „compassionate use“, sa mogućnošću produženja faze |
| različite dužine, bilo je uključeno 335 pacijenata, od kojih je 89 bilo identifikovano kao pacijenti sa homozigotnom familijarnom |
| hiperholesterolemijom. Od ovih 89 pacijenata, srednji procenat smanjenja LDL-holesterola bio je oko 20%. Atorvastatin je bio |
| primijenjen u dozi do 80 mg/dan. |
| |
| Ateroskleroza |
| |
| U REVERSAL studiji (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), efekat intezivnog smanjenje lipida sa |
| atorvastatinom 80 mg i standardnog stepena smanjenja sa pravastatinom 40 mg na koronarnu aterosklerozu bio je procjenjivan putem |
| intravaskularnog ultrazvuka (IVUS- intravascular ultrasound), tokom angiografije, kod pacijenata sa koronarnom bolešću. U ovoj |
| randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, IVUS je sproveden kod 502 pacijenta, na |
| početku studije i nakon 18 mjeseci. U atorvastatinskoj grupi (n=253), nije bilo napredovanja ateroskleroze. Srednje promjene u |
| procentima, u odnosu na bazične vrijednosti, u ukupnom volumenu ateroma (primarni kriterijum u studiji) bio je -0.4% (p=0.98) u |
| atorvastatinskoj grupi i +2.7% (p=0.001) u pravastatinskoj grupi (n=249). U poređenju sa pravastatinom, efekti atorvastatina bili |
| su statistički značajni (p=0.02). Efekat intezivnog smanjenja lipida na krajnji kardiovaskularni cilj (npr. potreba za |
| revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna smrt) nije ispitivan u ovoj studiji. |
| |
| U atorvastatinskoj grupi, LDL-holesterol se smanjio do srednje vrijednosti od 2.04mmol/L ± 0.8 (78.9 mg/dL ± 30) u odnosu na |
| početnu vrijednost od 3.89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 28) i u pravastatinskoj grupi, LDL-holesterol se smanjio do srednje |
| vrijednosti od 2.85mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) u odnosu na početnu vrijednost od 3.89mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 26) (p<0.0001). |
| Atorvastatin je takođe značajno smanjio srednje vrijednosti ukupnog holesterola za 34.1% (pravastatin: -18.4%, p<0.0001), srednje |
| vrijednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6.8%,, p<0.0009), i srednje vrijednosti apolipoproteina za 39.1% |
| (pravastatin:-22.0%, p<0.0001). Atorvastatin je povećao srednje vrijednosti HDL-holesterola za 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS). |
| Došlo je do smanjenja srednjih vrijednosti kardiopulmonarne reanimacije(CPR- cardiopulmonary reanimation) za 36.4% u |
| atorvastatinskoj grupi u poređenju sa smanjenjem za 5.2% u pravastatinskoj grupi (p<0.0001). |
| |
| Rezultati studije dobijeni su sa dozom od 80 mg. Zbog toga se ne mogu odnositi na niže doze. |
| |
| Profili bezbjednosti i podnošljivosti dvije terapijske grupe bili su isti. |
| |
| Efekat intezivnog smanjenja lipida sa atorvastatinom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet nije ispitivan u ovoj |
| 18-mjesečnoj studiji. Zbog toga, klinički značaj ovih podataka u vezi primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja |
| nije poznat. |
| |
| Akutni koronarni sindrom |
| |
| U MIRACL studiji, atorvastatin 80 mg je procjenjivan kod 3,086 pacijenata (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) sa akutnim |
| koronarnim sidromom (non-Q infarkt miokarda ili nestabilna angina). Terapija je započeta tokom akutne faze nakon prijema u bolnicu |
| i trajala je u periodu od 16 nedelja. Terapija sa atorvastatinom 80 mg/dan dovela je do produženja vremena do pojave mješovitog |
| krajnjeg cilja, definisanog kao smrt bilo kog uzroka, nefatalni infarkt miokarda, srčani zastoj koji je zahtijevao reanimaciju ili |
| angine pektoris sa dokazima ishemije mioakarda koja zahtijeva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p=0.048). Ovo |
| je bilo posljedica uglavnom redukcije ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris sa znacima ishemije miokarda (p=0.018) za 26%. |
| Ostali sekundarni krajnji ciljevi nisu dostigli statistički značaj (ukupno: placebo 22.2%, atorvatatin: 22.4%). |
| |
| Bezbjednosni profil atorvastatina u MIRACL studiji bilo je u skladu sa navodima opisanim u odjeljku 4.8. |
| |
| Prevencija kardiovaskularnih bolesti |
| |
| U ASCOT-LLA studiji (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) efekti atorvastatina na fatalne i nefatalne |
| koronarne bolesti bili su ispitivani u randomizovanoj, duplo slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji, kod 10.305 hipertenzivnih |
| pacijenata starosti 40-49 godina, bez ranijeg infarkta miokarda ili terapije angine i sa vrijednostima ukupnog holesterola ≤6.5 |
| mmol/l (251 mg/dl), Pored toga, svi pacijenti su imali najmanje 3 kardiovaskularna faktora rizika: muški pol, starost ≥55 godina, |
| pušenje, dijabetes, anamnestički podatak o koronarnom oboljenju u prvom koljenu srodstva, odnos ukupnog holesterola: HDL ≥6, |
| periferno vaskularno oboljenje, hipertrofija lijeve komore, raniji cerebrovaskularni događaj, specifična ECG abnormalnost, |
| proteinurija/albuminurija. Nije za sve pacijente procijenjeno da imaju visok rizik za pojavu prvog kardiovaskularnog događaja. |
| |
| Pacijenti su bili liječeni antihipertenzivnom terapijom (režim baziran na amlodipinu ili atenololu) i atorvastatinom 10 mg dnevno |
| (n=5,168) ili placebom (n=5,137). |
| |
| Apsolutni i relativni rizik redukcije efekata atorvastatina bio je sljedeći: |
| |
| ------------------- -------------- --------------- -------------- -------------- |
| Događaj Redukcija Broj događaja Redukcija p-vrijednost |
| relativnog (atorvastatin apsolutnog |
| rizika (%) prema placebu) rizika¹ (%) |
| |
| Fatalna CHD plus 36% 100 prema 154 1.1% 0.0005 |
| nefatalni MI |
| |
| Ukupni 20% 389 prema 483 1.9% 0.0008 |
| kardiovakularni |
| događaji i |
| procedure |
| revaskularizacije |
| |
| Ukupni kornarni 29% 178 vs 247 1.4% 0.0006 |
| događaji |
| ------------------- -------------- --------------- -------------- -------------- |
| |
| ¹ Bazirano na razlici u grubim procjenama događaja tokom srednjeg perioda praćenja od 3.3 godine |
| |
| CHD= koronarna bolest srca; MI= infarkt miokarda |
| |
| Ukupna smrtnost i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 prema 212 događaja, p=0.17 i 74 prema 82 događaja, |
| p=0.51). U analizi podgrupe prema polu (81% muškaraca, 19% žena), korisni efekat atorvastatina viđen je kod muškaraca, ali se kod |
| žena nije mogao utvrditi, moguće zbog niske stope događaja kod podgrupe žena. |
| |
| Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je bio brojčano veći kod žena (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ova razlika nije bila |
| statistički značajna. Postojala je značajna interakcija sa osnovnom antihipertenzivnom terapijom. Učestalost nastanka primarnog |
| cilja studije (fatalna koronarna bolest srca plus nefatalni infarkt miokarda) bila je značajno manja kod pacijenata na terapiji |
| atorvastatinom i amlodipinom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata na terapiji atenololom (HR |
| 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287). |
| |
| U CARDS studiji (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) efekti atorvastatina na fatalno i nefatalno kardiovaskularno oboljenje |
| ispitivano je kod 2838 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, starosti 40-75 godina, bez anamnestičkih podataka o ranijem |
| kardiovaskularnom oboljenju i sa LDL ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) i trigliceridi ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Pored toga, svi pacijenti |
| su imali barem jedan od navedenih faktora rizika: hipertenzija, aktivni pušač, retinopatija, mikroalbuminemija ili |
| makroalbuminemija. |
| |
| U ovoj randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, placebo-kontrolisanoj studiji, pacijenti su dobijali atorvastatin 10 |
| mg/dan (n=1428) ili placebo (n=1410) tokom srednjeg perioda praćenja od 3.9 godina. |
| |
| Apsolutni i relativni rizik redukcionih efekata atorvastatina je sledeći: |
| |
| -------------------- -------------- -------------- --------------- --------------- |
| Događaj Redukcija Redukcija Broj događaja p-vrijednosti |
| relativnog apsolutnog (atorvastatin |
| rizika rizika (%)* prema placebu) |
| |
| Veliki 37 3.2 83 prema 127 0.0010 |
| kardiovaskularni |
| događaj (fatalni ili |
| nefatalni AIM), |
| nijemi IM, iznenadna |
| srčana smrt, |
| nestabilna AP, CABG, |
| PTCA, |
| revaskularizacija, |
| moždani udar) |
| |
| IM (fatalni i 42 1.9 38 prema 64 0.0070 |
| nefatalni AIM, |
| nijemi IM) |
| |
| Moždani udari 48 1.3 21 prema 39 0.0163 |
| (fatalni i |
| nefatalni) |
| -------------------- -------------- -------------- --------------- --------------- |
| |
| *Bazirano na razlici u grubim procjenama događaja tokom srednjeg perioda praćenja od 3.9 godina |
| |
| AIM=akutni infarkt miokarda; IM=infarkt miokarda; AP=angina pektoris; CABG=hirurška procedura bajpas graftovima na koronarnim |
| arterijama (Coronary Artery Bypass Graft); PTCA= perkutana transluminalna koronarna angioplastika |
| |
| Nije bilo dokaza u razlici u efektima terapije u odnosu na pol, godine ili bazične vrijednosti LDL-holesterola. Uočen je poželjan |
| trend koji se odnosi na stepen mortaliteta (82 smrti u plcebo grupi prema 61 smrt u atorvastatin grupi, p=0.0592). |
| |
| Rekurentni moždani udar |
| |
| U studiji SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efekat atorvastatina 80 mg/dan ili placeba na |
| moždani udar bio je procjenjivan kod 4731 pacijenta koji su imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u proteklih 6 |
| mjeseci i bez anamnestičkih podataka o koronarnoj bolesti. 60% su bili muškarci, starosti 21-92 godine (prosjek 63 godine) i imali |
| su srednje bazične vrijednosti LDL od 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Srednja vrijednost LDL-holesterola bila je 73 mg/dl (1.9 mmol/l) |
| tokom terapije sa atorvastatinom i 129 mg/dl (3.3 mmol/l) tokom terapije sa placebom. Srednje vrijeme praćenja bilo je 4.9 godine. |
| |
| Atorvastatin 80 mg je smanjio rizik primarnog krajnjeg cilja fatalnog ili nefatalnog moždanog udara za 15% (HR 0.85%; CI 95%, |
| 0.72-1.00; p=0.05 ili 0.84; 95% Cl, 0.71-0.99; p=0.03 nakon prilagođavanja na bazične vrijednosti) u poređenju sa placebom. Ukupni |
| mortalitet bio je 9.1% (216/2365) za atorvastatin prema 8.9% (211/2366) za placebo. |
| |
| U post-hoc analizi atorvastatin 80 mg smanjuje incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9.2% prema 274/2366, 11.6%, p=0.01) |
| i povećava incidencu hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2.3% prema 33/2366, 1.4%, p=0.02) u poređenju sa placebom. |
| |
| Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su u studiju ušli sa ranijim hemoragijskim moždanim |
| udarom (7/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 4.06; 0.95 CI, 0.84-19.57); rizik od pojave ishemijskog moždanog udara bio |
| je sličan u obije grupe (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 1.64; 95% Cl, 0.27-9.82). |
| |
| Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su ušli u studiju sa ranijim lakunarnim infarktom (20/708 |
| za atorvastatin prema 4/701 za placebo; HR 4.99; 95% Cl, 1.71-14.61), ali je rizik od ishemijskog moždanog udara takođe bio |
| smanjen kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin prema 102/701 za placebo; HR 0.76; 95%Cl, 0.57-1.02). Moguće je da je rizik od |
| moždanog udara povećan kod pacijenata sa ranijim lakunarnim infarktom koji su dobijali atorvastatin 80 mg/dan. |
| |
| Ukupni mortalitet bio je 15.6% (7/45) za atorvastatin prema 10.4% (5/48) za placebo u podgrupi pacijenata koji su ranije imali |
| hemoragijski moždani udar. Ukupni mortalitet bio je 10.9% (77/708) za atorvastatin prema 9.1% (64/701) za placebo u podgrupi |
| pacijenata sa ranijim lakunarnim infarktom. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija: Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna koncentracija u plazmi se postiže tokom 1 do 2 |
| sata. Stepen resorpcije raste proporcionalno sa dozom atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% |
| u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12% , a sistemska |
| raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je oko 30%. Mala sistemska raspoloživost je uzrokovana presistemskim |
| klirensom u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmom prvog prolaska kroz jetru. |
| |
| Distribucija: Srednji volumen distribucije atorvastatina je oko 381 L. Atorvastatin se vezuje ≥98% za proteine plazme. |
| |
| Metabolizam: Atorvastatin se metaboliše putem enzima CYP3A4 do orto- i parahidroksilatnih derivata i različitih produkata |
| beta-oksidacije. Nezavisno od ostalih puteva ovi produkti se dalje metabolišu putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija HMG-CoA |
| reduktaze putem orto- i parahidroksilatnih metabolita je ekvivalentna onoj kod atorvastatina. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne |
| aktivnosti HMG-CoA reduktaze je uzrokovana aktivnim metabolitima. |
| |
| Izlučivanje: Atorvastatin se primarno eliminiše putem žuči nakon hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma. Međutim, čini se |
| da lijek ne podliježe značajnoj hepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina kod ljudi je oko 14 sati. |
| Poluživot inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je oko 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita. |
| |
| Posebne grupe populacije |
| |
| Stariji pacijenti: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su više kod zdravih starijih ispitanika |
| nego kod mladih odraslih osoba, dok su efekti atorvastatina na snižavanje lipida bili isti onima viđenim kod mlađih pacijenata. |
| |
| Pol: Koncentracije atorvastatina kod žena se razlikuju (oko 20% više za Cmax i 10% niže za PIK) od onih zabjeleženih kod |
| muškaraca. Ove razlike nisu bile od kliničkog značaja, što dovodi do toga da nema klinički značajne razlike u efektima |
| atorvastatina na snižavanje lipida kod muškaraca i žena. |
| |
| Bubrežna insuficijencija: Bubrežna oboljenja nemaju uticaja na koncentracije atorvastatina u plazmi ili efekat atorvastatina i |
| njegovih aktivnih metabolita na snižavanje lipida. |
| |
| Insuficijencija jetre: Koncentrecija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povišene (oko 16 puta za |
| Cmax i 11 puta za PIK) kod pacijenta sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B). |
| |
| SLOC1B1 polimorfizam: Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaza uključujući atorvastatin, obuhvata OATP1B1 |
| transporter. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti |
| povećanog rizka od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam u genetski kodiranom OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je povezan sa |
| 2.4-strukim povećanjem izloženosti atorvastatinu (PIK) u odnosu na osobe bez ove genotipske razlike (c.521TT). Genetski uzrokovano |
| oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posljedice na efikasnost nisu poznate. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u bateriji od 4 in vitro testa i 1 in vivo analizi. Nije pokazano da je |
| atorvastatin karcinogen kod pacova, ali visoke doze kod miševa (koje dovode do porasta PIK0-24 za 6-11 puta kod ljudi, pri |
| primjeni maksimalnih preporučenih doza) dovele su do hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženiki. |
| |
| Postoje dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati da razvoj embriona ili |
| fetusa. Kod pacova, zečeva i pasa atorvastatin nije imao efekat na fertilitet i nije bio teratogen, međutim, u maternalnim |
| toksičnim dozama uočena je fetalna tokisčnost kod pacova i zečeva. Razvoj mladunaca pacova bio je odložen, a postnatalno |
| preživljavanje smanjeno tokom izloženosti ženki visokim dozama atorvastatina. Kod pacova, nema dokaza o prolasku kroz placentu. |
| Kod pacova, koncentracije atorvasatatina u plazmi su slične onima u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi |
| metaboliti uzlučuju u humano mlijeko. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro film tablete: |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| Kroskarmeloza-natrijum |
| |
| Hidroksipropilceluloza |
| |
| Polisorbat 80 |
| |
| Magnezijum-oksid, teški |
| |
| Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| Magnezijum-stearat |
| |
| Omotač film tablete: |
| |
| Hipromeloza |
| |
| Hidroksipropilceluloza |
| |
| Titan-dioksid (E171) |
| |
| Makrogol 6000 |
| |
| Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) |
| |
| Talk |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek čuvati u originalnom pakovanju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U kartonskoj kutiji se nalazi 30 film tableta (3x10) u Alu/Alu blisterima (PA/Al/PVC aluminijumski blister). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih zahtijeva. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima “Glosarij” d.o.o.- Podgorica |
| |
| Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tulip®, film tablete, 40 mg: 2030/13/210 - 3538 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tulip®, film tablete, 40 mg: 25.02.2013. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Februar, 2013. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+