Trombomelt uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Trombomelt, 2,5 mg, film tableta
INN: apiksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg apiksabana.
Pomoćna supstanca s potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 0,84 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Žute, okrugle, bikonveksne film tablete prosječne debljine od 4,2 mm ±
0,4 mm i promjera 6 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (eng. venous
thromboembolic events, VTE) kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti
elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) koji imaju jedan ili
više faktora rizika kao što su preležani moždani udar ili tranzitorni
ishemijski atak (TIA); starosna dob ≥ 75 godina; hipertenzija; dijabetes
melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥II).
Terapija tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i
prevencija rekurencije DVT i PE kod odraslih (vidjeti dio 4.4. za
hemodinamički nestabilne pacijente sa PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno, uzeta peroralno.
Početnu dozu treba uzeti od 12 do 24 sati nakon operacije.
Ljekari treba da uzmu u obzir potencijalne koristi ranijeg postizanja
antikoagulantnog efekta za VTE profilaksu, kao i rizike od
postoperativnog krvarenja, prilikom odlučivanja o vremenu primjene
lijeka u skladu s preporučenim vremenskim okvirom.
Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zamjeni kuka Preporučeno
trajanje terapije je od 32 do 38 dana.
Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zamjeni koljena Preporučeno
trajanje terapije je od 10 do 14 dana.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Preporučena doza apiksabana je 5 mg dva puta dnevno i uzima se
peroralno.
Smanjenje doze
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se
peroralno kod pacijenata sa NVAF i koji imaju najmanje dvije od
sljedećih karakteristika: starosna dob ≥ 80 godina, tjelesna masa ≤ 60
kg ili kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l).
Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.
Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije)
DVT i PE (VTEt)
Preporučena doza apiksabana za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10
mg dva puta dnevno peroralno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg dva puta
dnevno peroralno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna
terapija (najmanje 3 mjeseca) se preporučuje za pacijente koji imaju
prolazne faktore rizika (npr. skorašnja operacija, trauma,
imobilizacija).
Preporučena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE je
2,5 mg dva puta dnevno i uzima se peroralno. Kada je indikovana
prevencija DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon
završetka šestomjesečne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta
dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je
prikazano u Tabeli 1. (vidjeti takođe dio 5.1).
Tabela 1. Preporuke za doziranje (VTEt)
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Režim doziranja | Maksimalna dnevna |
| | | doza |
+======================+=======================+=======================+
| Terapija DVT ili PE | 10 mg dva puta dnevno | 20 mg |
| | tokom prvih 7 dana | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | zatim 5 mg dva puta | 10 mg |
| | dnevno | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Prevencija ponovnog | 2,5 mg dva puta | 5 mg |
| javljanja | dnevno | |
| (rekurencije) DVT | | |
| i/ili PE nakon | | |
| završetka | | |
| šestomjesečne | | |
| terapije DVT ili PE | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
Trajanje cjelokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu
nakon pažljive procjene koristi od terapije u odnosu na rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
U slučaju propuštene doze, pacijent bi trebalo odmah da uzme lijek
Trombomelt i potom nastavi s uzimanjem lijeka dva puta dnevno kao i
ranije.
Prelazak na drugu terapiju
Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom
Trombomelt (i obrnuto) može se sprovesti prilikom uzimanja sljedeće
planirane doze (vidjeti dio 4.5). Ovi ljekovi se ne smiju uzimati u isto
vrijeme.
Prelazak sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Trombomelt
Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na
lijek Trombomelt, treba prestati s uzimanjem varfarina ili druge VKA
terapije i početi s uzimanjem lijeka Trombomelt kada je internacionalni
normalizovani odnos (INR) < 2,0.
Prelazak sa lijeka Trombomelt na terapiju antagonistom vitamina K (VKA)
Kada pacijenti prelaze sa lijeka Trombomelt na terapiju antagonistom
vitamina K, treba nastaviti s primjenom lijeka Trombomelt još najmanje
dva dana poslije započinjanja VKA terapije. Poslije dva dana istovremene
primjene lijeka Trombomelt s antagonistom vitamina K, treba odrediti INR
prije sljedeće planirane doze lijeka Trombomelt, a zatim nastaviti s
istovremenom primjenom lijeka Trombomelt i antagonista vitamina K dok
INR ne dostigne vrijednosti ≥ 2,0.
Pacijenti starije životne dobi
VTEp i VTEt — Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4. i
5.2).
NVAF — Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su
ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na
početku dijela 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
treba primijeniti sljedeće preporuke:
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena
(VTEp), za terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE (VTEt), nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio5.2).
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) i starosne
dobi ≥80 godina ili tjelesnom masom ≤60 kg, prilagođavanje doze je
neophodno, kao što je gore navedeno. U slučaju odsustva kriterijuma za
smanjenje doze (godine, tjelesna masa), nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15—29 ml/min) date su sljedeće preporuke (vidjeti djelove 4.4. i 5.2):
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena
(VTEp), za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije
(PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE
(VTEt), apiksaban treba primjenjivati s oprezom;
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF, pacijenti bi trebali da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg
dva puta dnevno.
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena
apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4. i
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata s oboljenjem
jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom
od krvarenja (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).
Treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).
Pacijenti s povišenim vrijednostima enzima jetre alanin aminotransferaza
(ALT) / aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od gornje granice
referentnih vrijednosti ili sa vrijednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5
puta od gornje granice referentnih vrijednosti nijesu bili uključeni u
kliničko ispitivanje. Stoga bi lijek Trombomelt trebalo koristiti s
oprezom kod ove populacije (vidjeti djelove 4.4. i 5.2). Prije
uključivanja lijeka Trombomelt trebalo bi uraditi laboratorijske analize
parametara funkcije jetre.
Tjelesna masa
VTEp i VTEt — Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4. i
5.2).
NVAF — Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su
ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti podnaslov Smanjenje
doze na početku dijela 4.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti podvrgnuti kateterskoj ablaciji (NVAF)
Pacijenti mogu da nastave da uzimaju apiksaban dok su podvrgnuti
kateterskoj ablaciji (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 4.5).
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Terapija apiksabanom se može započeti ili nastaviti kod pacijenata sa
NVAF kojima je potrebna kardioverzija.
Kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni antikoagulansima, prije
kardioverzije treba razmotriti isključenje tromba u lijevoj pretkomori
koristeći slikom vođeni prikaz (tzv. transezofagealna ehokardiografija
(TEE) ili kompjuterizovanu tomografiju [CT]), u skladu s utvrđenim
medicinskim vodičima.
Početna terapija apiksabanom, 5 mg treba biti data dva puta dnevno za
najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) prije kardioverzije da bi se
obezbijedila adekvatna antikoagulacija (vidjeti dio 5.1). Režim
doziranja treba smanjiti na 2,5 mg apiksabana dva puta dnevno za
najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza), kod pacijenata koji ispunjavaju
kriterijume za smanjenje doze (vidjeti iznad dijelove Smanjenje doze i
Smanjena funkcija bubrega).
Ako je kardioverzija potrebna prije nego što se primijeni pet doza
apiksabana, potrebno je dati udarnu dozu od 10 mg, a zatim nastaviti sa
5 mg dva puta dnevno. Režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5
mg, a zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji
ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje
doze i Oštećenje funkcije bubrega u tekstu iznad). Udarnu dozu je
potrebno dati pacijentima najmanje dva sata prije kardioverzije (vidjeti
dio 5.1).
Za sve pacijente koji se podvrgavaju kardioverziji, potrebno je tražiti
potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kao što je propisano. Pri
donošenju odluke o započinjanju ili nastavku terapije treba uzeti u
obzir preporuke važećih smjernica za primjenu antikoagulantne terapije
kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa NVAF i akutnim koronarnim sindromom (ACS) i/ili perkutanom
koronarnom intervencijom (PCI)
Postoji ograničeno iskustvo liječenja apiksabanom u preporučenoj dozi za
NVAF pacijente kada se koristi u kombinaciji s antitrombocitnim
ljekovima kod pacijenata sa ACS-om i/ili pacijenata podvrgnutim PCI
nakon postizanja hemostaze (vidjeti djelove 4.4, 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene apiksabana kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
Lijek Trombomelt bi trebalo progutati sa vodom, sa hranom ili bez nje.
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, Trombomelt
tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u vodi, 5% rastvoru glukoze u
vodi, soku od jabuke ili da se pomiješaju s pireom od jabuke i odmah
peroralno primijene (vidjeti dio 5.2). Alternativno, Trombomelt tablete
mogu da se izdrobe i suspenduju u 60 ml vode ili 5% rastvoru glukoze u
vodi i odmah da se primijene putem nazogastrične sonde (vidjeti dio
5.2).
Izdrobljene tablete lijeka Trombomelt su stabilne u vodi, 5% rastvoru
glukoze u vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivno klinički značajno krvarenje.
- Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim
rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
- Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko
krvarenje. To može da uključi postojeći ili nedavni gastrointestinalni
ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja,
nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavni moždani, spinalni ili
oftalmološki hirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje,
poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske
malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili
intracerebralne vaskularne anomalije.
- Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulantim lijekom,
npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekurnim heparinima
(enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks
itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran
itd.) osim u specifičnom slučaju prelaska sa jedne na drugu
antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani
heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski
ili arterijski kateter (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Kao i kod drugih antikoagulantnih lijekova, pacijente koji primaju
apiksaban treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci
krvarenja. Preporučuje se da se koristi s oprezom kod stanja s povećanim
rizikom od krvarenja. Primjenu apiksabana treba prekinuti ako dođe do
teškog krvarenja (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana
kvantitativna analiza antifaktora Xa može biti od koristi u izuzetnim
situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u donošenju
kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije (vidjeti dio 5.1).
Dostupan je antidot aktivnosti antifaktora Xa.
Interakcije sa drugim ljekovima koji utiču na hemostazu
Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim
antikoagulansima je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena apiksabana s antitrombocitnim ljekovima povećava
rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe selektivnim
inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima
ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu
kiselinu (ASA).
Poslije operacije ne preporučuje se istovremena primjena drugih
inhibitora agregacije trombocita s apiksabanom (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se
primjenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija,
neophodna je pažljiva procjena odnosa potencijalnih koristi i rizika
prije kombinovanja ove terapije s apiksabanom.
U kliničkom ispitivanju pacijenata s atrijalnom fibrilacijom,
istovremena upotreba ASA je povećala rizik od velikog krvarenja kod
primjene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je
rizik od krvarenja kod primjene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6%
godišnje. U ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%)
upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (vidjeti dio
5.1).
U kliničkom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom sa ACS-om
i/ili podvrgnutim PCI i planiranim liječenjem P2Y12 inhibitorom, sa ili
bez ASA, i oralnim antikoagulansom (bilo apiksaban ili VKA) na 6
mjeseci, istovremena upotreba ASA povećala je rizik od velikog ISTH
(International Society on Thrombosis and Hemostasis) ili CRNM
(Clinically Relevant Non-Major) krvarenja kod pacijenata liječenih
apiksabanom sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (vidjeti dio 5.1).
U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata nakon akutnog
koronarnog sindroma bez atrijalne fibrilacije, koji karakteriše
prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a
koji su primili ASA ili kombinaciju ASA i klopidogrela, zabilježeno je
značajno povećanje rizika od velikog ISTH krvarenja za apiksaban (5,13%
godišnje) u poređenju s placebom (2,04% godišnje).
Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara
Postoji veoma ograničeno iskustvo s upotrebom trombolitika u terapiji
akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primili
apiksaban (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima
Bezbjednost i efikasnost apiksabana nijesu ispitane kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima, s atrijalnom fibrilacijom ili bez nje.
Zbog toga se upotreba apiksabana ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti s antifosfolipidnim sindromom
Direktni oralni antikoagulansi (DOACs) uključujući apiksaban se ne
preporučuju kod pacijenata koji su u istoriji imali trombozu, kojima je
dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su
trostruko pozitivni (za lupusni antikoagulans, antikardiolipidna
antitijela i anti-beta 2-glikoprotein I antitijela), terapija sa DOACs
bi mogla biti povezana s povećanim stopama tromboembolijskih događaja u
poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Hirurške i invazivne procedure
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati prije elektivnih
hirurških ili invazivnih procedura s umjerenim ili visokim rizikom od
krvarenja, što podrazumijeva intervencije za koje se ne može isključiti
vjerovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od
krvarenja bio neprihvatljiv.
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata prije elektivnih
hirurških ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja. Ovo
podrazumijeva intervencije za koje se očekuje minimalna pojava krvarenja
ili krvarenja koja nijesu kritična ili kod kojih se krvarenje može lako
kontrolisati.
Ako se hirurške ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih
sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećani rizik od
krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo procijeniti u odnosu na
hitnost intervencije.
Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo
uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička
situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za
kardioverziju vidjeti dio 4.2).
Za pacijente koji su podvrgnuti kateterskoj ablaciji zbog atrijalne
fibrilacije, terapiju apiksabanom ne treba prekidati (vidjeti djelove
4.2, 4.3. i 4.5).
Privremeni prestanak primjene
Prestanak primjene antikoagulansa, uključujući apiksaban, kod aktivnog
krvarenja, elektivne operacije ili invazivnih procedura, dovodi
pacijente do povećanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne
terapije treba izbjegavati, ali ako je privremena obustava primjene
apiksabana neophodna iz bilo kog razloga, trebalo bi ga u najkraćem
mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.
Spinalna / epiduralna anestezija ili punkcija
Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji (spinalna /
epiduralna anestezija) ili spinalnoj / epiduralnoj punkciji, a primaju
antitrombocitnu terapiju u cilju prevencije tromboembolijskih
komplikacija, postoji rizik od stvaranja epiduralnog ili spinalnog
hematoma koji može dovesti do produžene ili trajne paralize. Rizik od
ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju
stalni epiduralni kateteri ili istovremeno primjenjuju ljekovi koji
utiču na hemostazu. Stalni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju
se ukloniti najmanje 5 sati prije primjene prve doze apiksabana. Rizik
se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili
spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često kontrolisati pojavu
znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost
nogu, poremećaj funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se
primijeti neurološki ispad, neophodna je hitna dijagnostika i terapija.
Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos moguće
koristi i rizika kod pacijenata koji su već na terapiji antikoagulansima
u cilju tromboprofilakse ili kod kojih se planira uvođenje ove terapije.
Ne postoji kliničko iskustvo s upotrebom apiksabana kod stalnih
intratekalnih ili epiduralnih katetera. U slučaju da postoji takva
potreba i na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika apiksabana,
trebalo bi da prođe vremenski interval od 20 do 30 sati (odnosno dva
poluvremena eliminacije) između posljednje doze apiksabana i izvlačenja
katetera, a bar jednu dozu treba izostaviti prije izvlačenja katetera.
Sljedeća doza apiksabana može se dati najmanje 5 sati poslije uklanjanja
katetera. Kao kod svih novih antikoagulantnih ljekova, iskustvo sa
neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i stoga se savjetuje izuzetan
oprez pri upotrebi apiksabana u prisustvu neuroaksijalne blokade.
Hemodinamički nestabilni pacijenti s PE ili pacijenti kojima je potrebna
tromboliza ili embolektomija pluća
Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa primjeni nefrakcionisanih
heparina kod pacijenata s embolijom pluća koji su hemodinamički
nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća,
jer bezbjednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima
nije utvrđena.
Pacijenti s aktivnim karcinomom
Pacijenti s aktivnim karcinomom mogu biti izloženi velikom riziku od
venske tromboembolije i slučajeva krvarenja. Potrebno je pažljivo
procijeniti koristi naspram rizika kada se razmatra primjena apiksabana
za liječenje DVT ili PE kod pacijenata koji boluju od karcinoma (vidjeti
takođe dio 4.3).
Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega
Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u
plazmi povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina 15—29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika
od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili
koljena (VTEp), za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog
javljanja DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati s oprezom kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15—29 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 15—29 ml/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl
(133 mikromola/l) i starosnom dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60
kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno
(vidjeti dio 4.2).
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena
apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Pacijenti starije životne dobi
Rizik od krvarenja može se povećati sa godinama pacijenata (vidjeti dio
5.2).
Takođe, istovremenu primjenu apiksabana s ASA kod pacijenata starije
životne dobi treba sprovoditi s oprezom zbog potencijalno povećanog
rizika od krvarenja.
Tjelesna masa
Mala tjelesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti
dio 5.2).
Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre
Primjena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata s oboljenjem
jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom
od krvarenja (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2).
Lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child— Pugh A ili B) (vidjeti
djelove 4.2. i 5.2).
Pacijenti s povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 puta od
gornje granice referentnih vrijednosti) ili sa vrijednostima ukupnog
bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice referentnih vrijednosti nijesu
bili uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi apiksaban trebalo
koristiti s oprezom kod ove populacije (vidjeti dio 5.2). Prije
uključivanja apiksabana trebalo bi uraditi laboratorijske analize
parametara funkcije jetre.
Interakcija s inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i P-glikoproteina
(P-gp)
Ne preporučuje se upotreba lijeka apiksabana kod pacijenata koji su
istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp,
kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir).
Ovi ljekovi mogu dvostruko da povećaju izloženost apiksabanu (vidjeti
dio 4.5) ili više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju
izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje funkcije bubrega).
Interakcija s induktorima CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp
(npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion)
može dovesti do približno 50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U
kliničkom ispitivanju kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom, uočena
je smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene
primjene apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju s
primjenom samo apiksabana.
Kod pacijenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp date su sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena, za
prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF,
za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba primjenjivati s
oprezom;
- za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba primjenjivati, jer
može biti narušena efikasnost.
Hirurška intervencija nakon preloma kuka
Klinička ispitivanja apiksabana u cilju utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji
nakon preloma kuka nijesu sprovedena. Stoga se ne preporučuje njegova
primjena kod ovih pacijenata.
Laboratorijski parametri
Testovi koagulacije (npr. protrombinsko vrijeme [PT], INR i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme [aPTT]) su očekivano izmijenjeni
prilikom primjene apiksabana imajući u vidu njegov mehanizam dejstva.
Promjene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi
su male i podliježu većem stepenu promjenljivosti (vidjeti dio 5.1).
Pomoćne supstance
Lijek Trombomelt film tableta sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
Lapp laktaze ili glukozo-galaktozne malapsorpcije ne smiju koristiti
ovaj lijek.
Lijek Trombomelt sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po dozi, tako da se
smatra da praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno),
snažnim inhibitorom CYP3A4 i Pgp, dovela je do dvostrukog povećanja
prosječne vrijednosti PIK apiksabana i 1,6 puta povećanja prosječne
C_(max) apiksabana.
Ne preporučuje se primjena apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno
na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su
azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i
posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (vidjeti dio
4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje se ne smatraju snažnim inhibitorima
CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol,
naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj mjeri dovedu do povećanja
koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze
apiksabana kada se istovremeno primjenjuje sa ljekovima koji nijesu
snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primjer, diltiazem (360 mg jednom
dnevno), koji se smatra umjerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom,
doveo je do povećanja od 1,4 puta prosječne vrijednosti PIK (površine
ispod krive) apiksabana i povećanja od 1,3 puta C_(max) apiksabana.
Naproksen (500 mg pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp, ali ne i
inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosječne
vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta C_(max) apiksabana.
Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan
inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,6 puta prosječne
vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta C_(max) apiksabana.
Induktori CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa rifampicinom, snažnim induktorom
CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja prosječne
vrijednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja C_(max) apiksabana.
Istovremena primjena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i
P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum
perforatum)) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u
plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj
terapiji s ovim ljekovima, međutim kod pacijenata koji su istovremeno na
sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba
primjenjivati s oprezom za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene
kuka ili koljena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije)
DVT i PE.
Ne preporučuje se primjena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod
pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp, jer može biti narušena efikasnost ovog lijeka
(vidjeti dio 4.4).
Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL
Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim
drugim antikoagulansom je kontraindikovana osim u posebnim okolnostima
promjene antikoagulantne terapije kada se nefrakcionisani heparin daje u
dozama neophodnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski
kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterne
ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).
Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa
apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na
aktivnost antifaktora Xa.
Nijesu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije kada
je apiksaban istovremeno primijenjen sa 325 mg ASA jednom dnevno.
Apiksaban istovremeno primijenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno)
ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASA jednom dnevno ili s
prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u kliničkim
ispitivanjima faze I nije doveo do relevantnog produženja vremena
krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju s
primjenom antitrombocitnih ljekova bez apiksabana. Povećanja u testovima
koagulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu s efektima apiksabana kada
je primijenjen sam.
Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, doveo je do povećanja od 1,5 puta
prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta C_(max)
apiksabana. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primijećena
su za apiksaban. Nijesu uočene promjene u dejstvu naproksena na
agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije
primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene apiksabana i naproksena.
Uprkos ovim nalazima, moguće je da se kod nekih pojedinaca javi
izraženiji farmakodinamički odgovor prilikom istovremene primjene
antitrombocitnih ljekova s apiksabanom. Istovremenu primjenu apiksabana
sa SSRI/SNRI ili NSAIL, ASA i/ili P2Y12 inhibitorima treba sprovoditi s
oprezom zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Postoje ograničeni podaci o istovremenoj primjeni sa drugim inhibitorima
agregacije trombocita (kao što su: antagonisti GPIIb/IIIa receptora,
dipiridamol, dekstran i sulfinpirazon) i trombolitičkim ljekovima.
Budući da ovi ljekovi povećavaju rizik od krvarenja, istovremena
primjena s apiksabanom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi
Nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ili
farmakodinamičke interakcije pri istovremenoj primjeni apiksabana s
atenololom i famotidinom. Istovremena primjena 10 mg apiksabana sa 100
mg atenolola nije imala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku
apiksabana. Nakon primjene ova dva lijeka zajedno, prosječna vrijednost
PIK apiksabana bila je 15 % niža, odnosno vrijednost C_(max) apiksabana
bila je 18 % niža nego kada se ovi ljekovi primjenjuju pojedinačno.
Primjena 10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK
ili C_(max) apiksabana.
Dejstvo apiksabana na druge ljekove
U in vitro ispitivanjima s apiksabanom nije utvrđeno inhibitorno dejstvo
na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4
(IC50 > 45 mikromola) i pokazano je slabo inhibitorno dejstvo na
aktivnosti CYP2C19 (IC50 >20 mikromola) pri koncentracijama koje su
značajno veće nego najveće koncentracije u plazmi zabilježene kod
pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri
koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne očekuje da će apiksaban
izmijeniti metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se
metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.
U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao što je opisano u
daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku
digoksina, naproksena ili atenolola.
Digoksin
Istovremena primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25
mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala uticaj na PIK ili C_(max)
digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhibira transport supstrata
posredovan P-glikoproteinom.
Naproksen
Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i naproksena
(500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili C_(max)
naproksena.
Atenolol
Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola
(100 mg), često korišćenog beta-blokatora, nije izmijenila
farmakokinetiku atenolola.
Aktivni ugalj
Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio
4.9).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podatka o primjeni apiksabana kod trudnica.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu pokazale
direktna ili indirektna štetna dejstva (vidjeti dio 5.3). Kao mjera
predostrožnosti, primjena apiksabana se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dostupni podaci kod životinja pokazuju da se apiksaban
izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za
novorođenčad i dojenčad.
Treba donijeti odluku da li da se prekine sa dojenjem ili da se
prekine/obustavi terapija apiksabanom uzimajući u obzir korist dojenja
za dijete i korist terapije za majku.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban su pokazala da ovaj
lijek ne utiče na plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Apiksaban nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost apiksabana je ispitana u sedam kliničkih ispitivanja faze
III sa ukupno više od 21.000 pacijenata: preko 5000 pacijenata u VTEp
ispitivanjima, preko 11.000 pacijenata u NVAF ispitivanjima i preko 4000
pacijenata u VTE ispitivanjima (terapija VTEt), za prosječno ukupno
vrijeme izloženosti od 20 dana u VTEp ispitivanjima, 1,7 godina i 221
dan (vidjeti dio 5.1).
Česte neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i
hematom (vidjeti Tabelu 2. za neželjene reakcije i učestalost prema
indikaciji).
U svim VTEp ispitivanjima, neželjene reakcije su se javile kod 11%
pacijenata liječenih apiksabanom 2,5 mg dva puta dnevno. Ukupna
incidencija neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana
bila je 10% u ispitivanjima apiksabana u odnosu na enoksaparin
ispitivanje.
U NVAF ispitivanjima, ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih
sa krvarenjem apiksabana bila je 24,3% kod apiksabana u odnosu na
varfarin ispitivanje i 9,6% kod apiksabana u odnosu na acetilsalicilna
kiselina ispitivanje. U ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin
ispitivanje, učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja po ISTH
(uključujući gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni
trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban bila je 0,76% godišnje.
Učestalost velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban po ISTH bila je
0,18% godišnje.
U VTEt ispitivanju, ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih sa
krvarenjem kod apiksabana bila je 15,6% u apiksaban u odnosu na
enoksaparin/varfarin ispitivanje i 13,3% u apiksaban u odnosu na placebo
ispitivanje (vidjeti dio 5.1).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 2. prikazane su neželjene reakcije prema klasama sistema organa
i učestalosti upotrebom sljedećih konvencija: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100 do <1/10); povremeno (>1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10.000 do
< 1/1000); veoma rijetko (< 1/10.000); nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka) za VTEp, NVAF i VTEt, redom.
Tabela 2. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa | Prevencija VTE kod | Prevencija | Terapija DVT i PE, |
| | odraslih | moždanog udara i | kao i prevencija |
| | pacijenata koji su | sistemske embolije | ponovnog javljanja |
| | podvrgnuti | kod odraslih | (rekurencije) DVT |
| | elektivnoj | pacijenata sa NVAF | i PE (VTEt) |
| | hirurškoj zamjeni | koji imaju jedan | |
| | kuka ili koljena | ili više faktora | |
| | | rizika (NVAF) | |
| | (VTEp) | | |
+======================+====================+====================+====================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija | Često | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | Povremeno | Povremeno | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunosistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost, | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
| alergijski edem i | | | |
| anafilaksa | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pruritus | Povremeno | Povremeno | Povremeno* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Angioedem | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Moždano | Nepoznato | Povremeno | Rijetko |
| krvarenje^(†) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje u oku | Rijetko | Često | Povremeno |
| (uključujući | | | |
| konjunktivalno | | | |
| krvarenje) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje, hematom | Često | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipotenzija | Povremeno | Često | Povremeno |
| (uključujući | | | |
| hipotenziju | | | |
| povezanu s | | | |
| | | | |
| procedurom) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Intraabdominalno | Nepoznato | Povremeno | Nepoznato |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Epistaksa | Povremeno | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoptiza | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje iz | Nepoznato | Rijetko | Rijetko |
| respiratornog trakta | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Često | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalno | Povremeno | Često | Često |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoroidalno | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje u ustima | Nepoznato | Povremeno | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematohezija | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Rektalno krvarenje, | Rijetko | Često | Često |
| gingivalno krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Retroperitonealno | Nepoznato | Rijetko | Nepoznato |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Izmijenjene | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| vrijednosti | | | |
| funkcionalnih | | | |
| testova jetre, | | | |
| povećanje aspartat | | | |
| aminotransferaze, | | | |
| povećanje alkalne | | | |
| fosfataze u krvi, | | | |
| | | | |
| povećanje bilirubina | | | |
| u krvi | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje gama- | Povremeno | Često | Često |
| glutamiltransferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje alanin | Povremeno | Povremeno | Često |
| | | | |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kožni osip | Nepoznato | Povremeno | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Multiformni eritem | nepoznato | vrlo rijetko | nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kožni vaskulitis | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-kosnog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićno krvarenje | Rijetko | Rijetko | Povremeno |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematurija | Povremeno | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neuobičajeno | Povremeno | Povremeno | Često |
| vaginalno | | | |
| krvarenje, | | | |
| urogenitalno | | | |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
| primjene | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivan test na | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
| okultno krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kontuzija | Često | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Postproceduralno | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| krvarenje | | | |
| (uključujući | | | |
| postproceduralni | | | |
| hematom, krvarenje | | | |
| rane, hematom na | | | |
| mjestu punkcije | | | |
| krvnog suda i | | | |
| krvarenje na | | | |
| mjestu katetera), | | | |
| sekrecija iz rane, | | | |
| krvarenje reza | | | |
| (uključujući | | | |
| hematom na mjestu | | | |
| reza), operativno | | | |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Traumatsko krvarenje | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Nijesu se javili slučajevi generaliziranog pruritusa u CV185057
(dugoročna prevencija VTE-a).
†
Termin ,,moždano krvarenje’’ obuhvata sva intrakranijalna i
intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u
putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).
Primjena apiksabana može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog
ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do
posthemoragične anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu
sa mjestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (vidjeti djelove 4.4. i
5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.
U slučaju hemoragičnih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i
ispitati uzrok krvarenja. Takođe, treba razmotriti započinjanje
odgovarajuće terapije, kao što je hirurško uspostavljanje hemostaze,
transfuzija svježe zamrznute plazme ili primjena antidota za inhibitor
faktora Xa.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, oralno primijenjen apiksaban
kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana
(25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo
do klinički relevantnih neželjenih dejstava.
Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primjena
aktivnog uglja poslije 2 sata smanjila je prosječnu PIK vrijednost
apiksabana za 50%, a poslije 6 sati za 27%, i nije imala uticaj na
C_(max) apiksabana. Prosječno poluvrijeme eliminacije apiksabana se
smanjilo sa 13,4 sati kada je lijek primijenjen sam na 5,3 kod primjene
aktivnog uglja 2 sata poslije apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod
primjene aktivnog uglja 6 sati poslije apiksabana. Prema tome, primjena
aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom
ili prilikom njegovog nenamjernog unosa.
U slučaju životno ugrožavajućeg krvarenja koje se ne može kontrolisati
pomenutim mjerama, trebalo bi ukoliko je dostupno, koristiti antidot
inhibitora faktora Xa (vidjeti dio 4.4). Primjenu protrombinskog
kompleksa (PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa treba uzeti u obzir.
Poništenje farmakodinamičkog dejstva apiksabana, kako je dokazano
promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je očigledno na kraju
infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka
primjene 30-minutne infuzije 4-faktorskog protrombinskog kompleksa kod
zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva s primjenom
4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su
primile apiksaban. Još uvijek nema iskustva s upotrebom rekombinantnog
faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka
krvarenja, treba razmotriti ponovnu primjenu rekombinantnog faktora VIIa
uz odgovarajuću titraciju doze.
U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo
bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.
Hemodijaliza je smanjila PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ispitanika
u završnoj fazi bubrežne bolesti, nakon peroralne primjene jedne doze
apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza
biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamički podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva, direktni inhibitori
faktora Xa
ATC šifra: B01AF02
Mehanizam dejstva
Apiksaban je potentni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko
selektivni inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa.
Ne zahtijeva antitrombin III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban
inhibira slobodnu frakciju faktora Xa, kao i frakciju koja je vezana u
krvnom ugrušku, a takođe inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban
nema direktan uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira
agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa,
apiksaban sprječava stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretklinička
ispitivanja apiksabana kod životinjskih modela su pokazale
antitrombocitnu efikasnost u sprječavanju arterijske i venske tromboze
pri dozama koje održavaju hemostazu.
Farmakodinamički efekti
Farmakodinamički efekti apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva
(inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban
produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vrijeme
(PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Uočene promjene u ovim parametrima
testova koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i
podliježu većem stepenu promjenljivosti. Ne preporučuje se da se njima
procjenjuju farmakodinamička dejstva apiksabana. U testu stvaranja
trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru
stvaranja trombina u humanoj plazmi.
Antifaktor Xa aktivnost apiksabana pokazana je kroz smanjenje enzimske
aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih antifaktor Xa testova,
međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od testa. Podaci iz
kliničkih ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom^(®) Heparin
hromogeni test. Antifaktor Xa aktivnost je skoro linearna u odnosu na
koncentraciju apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrijednosti u
trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos
između koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti je
skoro linearan u širokom opsegu doze apiksabana.
U Tabeli 3. u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost
apiksabanu u stanju ravnoteže i vrijednosti antifaktor Xa aktivnosti.
Kod pacijenata koji su primali apiksaban za prevenciju VTE nakon
elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena, rezultati pokazuju da je
fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,6
puta. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su
primali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primali
apiksaban za terapiju DVT i PE i za prevenciju rekurencije DVT i PE,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 2,2 puta.
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3. Predviđena izloženost apiksabanu u stanju dinamičke ravnoteže i vrijednosti antifaktor |
| Xa aktivnosti |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| | Apiksaban | Apiksaban | Maksimalna | Minimalna |
| | | | antifaktor-Xa | antifaktor-Xa |
| | Cmax | Cmin | aktivnost | aktivnost |
| | | | apiksabana (i. | apiksabana (i. |
| | (nanogram/ml) | (nanogram/ml) | j./ml) | j./ml) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Medijana [5-ti, 95-ti percentil] |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Prevencija VTE: elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 77 [41; 146] | 51 [23; 109] | 1,3 [0,67; 2,4] | 0,84 [0,37; 1,8] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 123 [69; 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| dnevno* | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 171 [91; 321] | 103 [41; 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapija DVT, terapija PE, prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 67 [30; 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 132 [59; 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg dva puta | 251 [111; 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64, 5,8] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Populacija s prilagođenom dozom na osnovu 2-3 kriterijuma za smanjenje
doze u ARISTOTLE ispitivanju
Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana
kvantitativna analiza antifaktora Xa može biti od koristi u izuzetnim
situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u donošenju
kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena
Klinički program ispitivanja apiksabana je dizajniran da pokaže
efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji VTE u širokom opsegu
kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni
kuka ili koljena. Ukupno 8464 pacijenta je randomizovano u dva
pivotalna, dvostruko-slijepa, multinacionalna ispitivanja koja su
poredila 2,5 mg apiksabana primijenjenog peroralno dva puta dnevno (4236
pacijenata) ili 40 mg enoksaparina jednom dnevno (4228 pacijenata).
Ukupno je bilo uključeno 1262 pacijenta (618 u apiksaban grupi) starosne
dobi 75 godina i više, 1004 pacijenta (499 u apiksaban grupi) sa niskom
tjelesnom masom (≤ 60 kg), 1495 pacijenata (743 u apiksaban grupi) sa
BMI ≥ 33 kg/m² i 415 pacijenata (203 u apiksaban grupi) s umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
ADVANCE-3 ispitivanje uključilo je 5407 pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka, a ADVANCE-2 ispitivanje uključilo je
3057 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni
koljena. Ispitanici su primili 2,5 mg apiksabana oralno dva puta dnevno
ili 40 mg enoksaparina subkutano jednom dnevno. Prva doza apiksabana
data je od 12 do 24 sati postoperativno, dok je enoksaparin uključen od
9 do 15 sati prije operacije. I apiksaban i enoksaparin su primjenjivani
32-38 dana u ADVANCE-3 ispitivanju i 10-14 dana u ADVANCE-2 ispitivanju.
Na osnovu anamneze pacijenata u ispitivanoj populaciji u ADVANCE-3 i
ADVANCE-2 ispitivanjima (8464 pacijenta), 46% je imalo hipertenziju, 10%
hiperlipidemiju, 9% je imalo dijabetes i 8% je imalo bolest koronarnih
arterija.
Apiksaban je pokazao statistički superiornije smanjenje primarnog
parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od svih VTE / smrti usljed
svih uzroka, kao i glavnog VTE parametra praćenja ishoda, koji se
sastojao od proksimalne DVT, nefatalne plućne embolije (PE) i smrtnog
ishoda povezanog sa VTE, u poređenju s enoksaparinom kod elektivne
hirurške zamjene kuka i koljena (vidjeti Tabelu 4.).
Tabela 4. Rezultati efikasnosti pivotalnog ispitivanja faze III
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | ADVANCE-3 (kuk) | ADVANCE-2 (koljeno) |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Ispitivani | Apiksaban | Enoksaparin | p-vrijednost | Apiksaban | Enoksaparin | p-vrijednost |
| lijek | | | | | | |
| | 2,5 mg | 40 mg | | 2,5 mg | 40 mg | |
| Doza | | | | peroralno dva | | |
| | peroralno dva | subkutano | | puta dnevno | subkutano | |
| Trajanje | puta dnevno | jednom dnevno | | | jednom dnevno | |
| terapije | | 35 ± 3 d | | 12 ± 2 d | 12 ± 2 d | |
| | 35 ± 3 d | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupni VTE / smrt usljed svih uzroka |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj događaja / | 27/1949 | 74/1917 | <0,0001 | 147/976 | 243/997 | <0,0001 |
| ispitanika | | | | | | |
| | 1,39% | 3,86% | | 15,06% | 24,37% | |
| Stopa događaja | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Relativni rizik | 0,36 | | | 0,62 | | |
| 95% CI | | | | | | |
| | (0,22; 0,54) | | | (0,51; 0,74) | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Veliki VTE |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj događaja / | 10/2199 | 25/2195 | 0,0107 | 13/1195 | 26/1199 | 0,0373 |
| ispitanika | | | | | | |
| | 0,45% | 1,14% | | 1,09% | 2,17% | |
| Stopa događaja | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Relativni rizik | 0,40 | | | 0,50 | | |
| | | | | | | |
| 95% CI | (0,15; 0,80) | | | (0,26; 0,97) | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Bezbjednosni ishodi koji uključuju veliko krvarenje, koje se sastojalo
od velikog krvarenja, kao i klinički relevantnog krvarenja koje nije
veliko (engl. clinically relevant non-major — CRNM) i kao svi tipovi
krvarenja, pokazali su slične stope za pacijente liječene sa 2,5 mg
apiksabana u poređenju sa 40 mg enoksaparina (vidjeti Tabelu 5). Svi
kriterijumi krvarenja uključivali su krvarenje na mjestu hirurškog
zahvata.
Tabela 5. Rezultati krvarenja za pivotalno ispitivanje faze III*
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | ADVANCE-3 | ADVANCE-2 |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Apiksaban | Enoksaparin 40 mg | Apiksaban | Enoksaparin |
| | | subkutano jednom | | |
| | 2,5 mg peroralno | dnevno 35 ± 3 d | 2,5 mg peroralno | 40 mg subkutano |
| | dva puta dnevno | | dva puta dnevno | |
| | 35 ± 3 d | | 12 ± 2 d | jednom dnevno 12 |
| | | | | ± 2 d |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Svi liječeni | n = 2673 | n = 2659 | n = 1501 | n = 1508 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Period liječenja¹ |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliki | 22 (0,8%) | 18 (0,7%) | 9 (0,6%) | 14 (0,9%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalni | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliki + CRNM | 129 (4,8%) | 134 (5,0%) | 53 (3,5%) | 72 (4,8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sve | 313 (11,7%) | 334 (12,6%) | 104 (6,9%) | 126 (8,4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Postoperativni period liječenja ² |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliki | 9 (0,3%) | 11 (0,4%) | 4 (0,3%) | 9 (0,6%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalni | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliki + CRNM | 96 (3,6%) | 115 (4,3%) | 41 (2,7%) | 56 (3,7%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sve | 261 (9,8%) | 293 (11,0%) | 89 (5,9%) | 103 (6,8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Svi kriterijumi krvarenja uključivali su krvarenje na hirurškom mjestu
¹ Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze enoksaparina
(prije operacije)
² Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze apiksabana
(poslije operacije)
Ukupna incidenca neželjenih reakcija krvarenja, anemije i izmijenjenih
vrijednosti transaminaza (npr. koncentracije ALT) bila je brojno niža
kod pacijenata na apiksabanu u poređenju s enoksparinom u fazi II i fazi
III ispitivanja kod elektivne hirurške zamjene kuka i koljena.
U ispitivanju hirurške zamjene koljena tokom predviđenog perioda
terapije, u apiksaban grupi dijagnostikovana su 4 slučaja PE, dok u
enoksaparin grupi nije zabilježen nijedan slučaj. Ne postoji objašnjenje
za povećan broj slučajeva PE.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Ukupno 23.799 pacijenata je randomizovano u kliničkom programu
(ARISTOTLE: apiksaban u odnosu na varfarin, AVERROES: apiksaban u odnosu
na aspirin (ASA)) uključujući 11.927 pacijenata na apiksabanu. Program
je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji
moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora
rizika, kao što su:
• preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA),
• starosna dob ≥ 5 godina,
• hipertenzija,
• dijabetes melitus,
• simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥II).
ARISTOTLE ISPITIVANJE
U ARISTOTLE ispitivanju, ukupno 18.201 pacijenat je randomizovan da
prima dvostruko-slijepu terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili
2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio 4.2)
ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0—3,0). Pacijenti su bili izloženi
ispitivanom lijeku u prosjeku 20 mjeseci. Prosječna starosna dob bila je
69,1 godina, prosječni CHADS2 (Congestive heart failure, Hypertension,
Age ≥75 years, Diabetes mellitus, Stroke [double weight]) skor bio je
2,1, a 18,9% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.
U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu
superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog
udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti
Tabelu 6) u poređenju sa varfarinom.
Tabela 6. Ishodi efikasnosti kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom u
ARISTOTLE ispitivanju
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
| | Apiksaban | Varfarin | Odnos | p-vrijednost |
| | | | rizika | |
| | N = 9120 | N = 9081 | | |
| | | | (95% CI) | |
| | n (%/god) | n | | |
| | | (%/god) | | |
+======================+:=========:+:========:+:===========:+:============:+
| Moždani udar ili | 212 | 265 | 0,79 (0,66, | 0,0114 |
| sistemska embolija | (1,27) | (1,60) | 0,95) | |
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
| Moždani udar | | | | |
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
| Ishemijski ili | 162 | 175 | 0,92 (0,74, | |
| nespecifikovani | (0,97) | (1,05) | 1,13) | |
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
| Hemoragijski | 40 (0,24) | 78 | 0,51 (0,35, | |
| | | (0,47) | 0,75) | |
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
| Sistemska embolija | 15 (0,09) | 17 | 0,87 (0,44, | |
| | | (0,10) | 1,75) | |
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrijednosti
procenata vremena u okviru terapijskog opsega (engl. time in therapeutic
range — TTR) (INR 2-3) bila je 66%.
Apiksaban je pokazao smanjenje pojave moždanih udara i sistemske
embolije u poređenju sa varfarinom preko različitih nivoa centralnog
TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, hazard ratio za
apiksaban u odnosu na varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).
Ključni sekundarni parametri praćenja ishoda velikog krvarenja i smrti
usljed svih uzroka su testirani u predefinisanoj hijerarhijskoj
strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greške tipa 1 u
kliničkom ispitivanju. Takođe je postignuta statistički značajna
superiornost u ključnim sekundarnim parametrima praćanja ishoda kako kod
velikog krvarenja, tako i kod smrti usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu
7). Uočena korist apiksabana u pogledu smrti usljed svih uzroka u odnosu
na varfarin smanjena je kada se poboljša praćenje INR-a.
Tabela 7: Sekundarni parametri praćenja ishoda kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE ispitivanju
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Apiksaban N = | Varfarin | Odnos rizika | p-vrijednost |
| | 9088 | | | |
| | | N = 9052 | (95% CI) | |
| | n (%/godišnje) | | | |
| | | n (%/godišnje) | | |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Ishodi krvarenja |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | <0,0001 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalno | 10 (0,06) | 37 (0,24) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Intrakranijalno | 52 (0,33) | 122 (0,80) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko + CRNM | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | <0,0001 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sve | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostali parametri praćenja ishoda |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt usljed svih | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 |
| uzroka | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infarkt miokarda | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za
trombozu i hemostazu (ISTH).
Sveukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,8%
za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARISTOTLE ispitivanju.
Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, uključujući
CHADS2 skor, starosnu dob, tjelesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije,
prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu s primarnim
rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom
ispitivanju.
Učestalost velikih gastrointestinalnih krvarenja po ISTH (uključujući
krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog
trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76%/godini za apiksaban i
0,86%/godini za varfarin.
Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe,
uključujući CHADS2 skor, starosnu dob, tjelesnu masu, pol, stanje
bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u
skladu s primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju
ispitanika u kliničkom ispitivanju.
AVERROES ISPITIVANJE
U AVERROES ispitivanju, 5598 pacijenata procijenjeno neodgovarajućim za
VKA od strane istraživača bilo je randomizovano da prima terapiju sa 5
mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih
pacijenata [6,4%], [vidjeti dio 4.2]) ili sa ASA. ASA je primjenjivana
jednom dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg
(6,6%) prema procjeni istraživača. Pacijenti su bili izloženi
ispitivanom lijeku u prosjeku 14 mjeseci. Prosječna starosna dob bila je
69,9 godina, prosječni CHADS2 skor bio je 2,0, a 13,6% pacijenata je
prethodno imalo moždani udar ili TIA.
Uobičajeni razlozi nepodobnosti za VKA terapiju u AVERROES ispitivanju
obuhvatali su nemogućnost / odsustvo vjerovatnoće da se postigne INR pri
potrebnim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta da primi VKA terapiju
(37,4%), CHADS₂ skor = 1 i ljekar nije preporučio VKA (21,3%), pacijent
nije pouzdan da će se pridržavati uputstava VKA liječenja (15,0%) i
teškoća / očekivana teškoća pri kontaktiranju pacijenta u slučaju hitne
promjene doze (11,7%).
AVERROES ispitivanje je rano prekinuto, na osnovu preporuke nezavisnog
Komiteta za kontrolu podataka, zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje
pojavu moždanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim
bezbjednosnim profilom.
Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,5% za
apiksaban i 1,3% za ASA u AVERROES ispitivanju.
U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu
superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog
udara (hemoragičnog, ishemijskog ili nespecifikovanog) ili sistemske
embolije (vidjeti Tabelu 8) u poređenju sa ASA.
Tabela 8. Ključni ishodi efikasnosti kod pacijenata s atrijalnom
fibrilacijom u AVERROES ispitivanju
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| | Apiksaban | ASA | Odnos | p-vrijednost |
| | | | rizika | |
| | N = 2807 | N = 2791 | | |
| | | | (95% CI) | |
| | n | n | | |
| | (%/godišnje) | (%/godišnje) | | |
+======================+:============:+:============:+:========:+:============:+
| Moždani udar ili | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 | <0,0001 |
| sistemska embolija * | | | (0,32; | |
| | | | 0,62) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Moždani udar | | | | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Ishemijski ili | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 | |
| nespecifikovani | | | (0,31; | |
| | | | 0,63) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Hemoragični | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 | |
| | | | (0,24; | |
| | | | 1,88) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Sistemska embolija | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 | |
| | | | (0,03; | |
| | | | 0,68) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Moždani udar, | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 | 0,003 |
| sistemska | | | (0,53; | |
| embolija, | | | 0,83) | |
| | | | | |
| IM ili vaskularna | | | | |
| smrt*† | | | | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Infarkt miokarda | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 | |
| | | | (0,50; | |
| | | | 1,48) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Vaskularna smrt | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 | |
| | | | (0,65; | |
| | | | 1,17) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Smrt usljed svih | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 | 0,068 |
| uzroka† | | | (0,62; | |
| | | | 1,02) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
* Procijenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu
sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju.
† Sekundarni parametar praćenja ishoda.
Ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti velikog krvarenja
između apiksabana i ASA (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9. Događaji (krvarenja) kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom
u AVERROES ispitivanju
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
| | Apiksaban | ASA | Odnos | p-vrijednost |
| | | | rizika | |
| | N = 2798 | N = 2780 | | |
| | | | (95%CI) | |
| | n (%/god) | n (%/god) | | |
+===================+:==========:+:=========:+:===========:+:============:+
| Veliko* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 | 0,0716 |
| | | | (0,96, | |
| | | | 2,45) | |
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
| Fatalno, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | | |
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
| Intrakranijalno, | 11 (0,34) | 11 (0,35) | | |
| n | | | | |
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
| Veliko + CRNM† | 140 (4,46) | 101 | 1,38 (1,07, | 0,0144 |
| | | (3,24) | 1,78) | |
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
| Sve | 325 | 250 | 1,30 | 0,0017 |
| | (10,85) | (8,32) | (1,10, | |
| | | | 1,53) | |
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
* Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za
trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički značajna, ali nijesu velika.
Pacijenti s NVAF-om i akutnim koronarnim sindromom (ACS) i/ili oni koji
se podvrgavaju PCI
AUGUSTUS, otvoreno, randomizovano kontrolisano, 2 na 2 faktorijalno
dizajnirano ispitivanje je uključivalo 4614 pacijenata s NVAF-om koji su
imali akutni koronarni sindrom (43%) i/ili su se podvrgnuli PCI (56%).
Svi pacijenti primili su pozadinsku terapiju s inhibitorom P2Y12
(klopidogrel: 90,3 %) propisano po lokalnom standardu njege.
Pacijenti su randomizovani do 14 dana nakon akutnog koronarnog sindroma
(ACS) i/ili PCI ili na apiksaban 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dva puta
dnevno ako su ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 10%
su primili niže doze) ili VKA te ili na acetilsalicilnu kiselinu (81 mg
jednom dnevno) ili placebo.
Prosječna starost iznosila je 69,9 godina, 94% randomizovanih pacijenata
imalo je skor CHA2DS2-VASc > 2, a 47% imalo je skor HAS-BLED > 3. Za
pacijente randomizovane na VKA, odnos vremena u terapijskom rasponu
(TTR) (INR 2-3) iznosio je 56%, sa 32% vremena ispod TTR-a i 12% iznad
TTR-a.
Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bio je procjena sigurnosti, s
primarnim ishodom velikog ISTH i i CRNM krvarenja. Kod apiksabana
naspram VKA, primarni sigurnosni ishod velikog ISTH ili CRNM krvarenja u
6. mjesecu dogodio se kod 241 (10,5%) i 332 (14,7%) pacijenta u grupi
koja je primala apiksaban, odnosno, u grupi koja je primala VKA (HR =
0,69, 95% interval pouzdanosti: 0,58, 0,82; 2-strani p<0,0001 za
neinferiornost, te p<0,0001 za superiornost). Za VKA, dodatne analize
upotrebom podgrupa za TTR pokazale su da je najviša stopa krvarenja
povezana sa najnižim kvartilom TTR-a. Stopa krvarenja bila je slična
između apiksabana i najvišeg kvartila TTR-a.
Kod acetilsalicilne kiseline naspram placeba, primarni sigurnosni ishod
velikog ISTH ili CRNM krvarenja u 6. mjesecu dogodio se kod 367 (16,1%)
i 204 (9,0%) pacijenta u grupi koja je primala ASA, odnosno, u grupi
koja je primala placebo (HR = 1,88, 95% interval pouzdanosti: 1,58,
2,23; dvostrana p <0,0001).
Konkretno, kod pacijenata liječenih apiksabanom veliko ili CRNM
krvarenje dogodilo se kod 157 (13,7%) i 84 (7,4%) pacijenata u grupi
koja je primala acetilsalicilnu kiselinu, odnosno, u grupi koja je
primala placebo. Kod pacijenata liječenih s VKA veliko ili CRNM
krvarenje dogodilo se kod 208 (18,5%), te 122 (10,8%) pacijenata u grupi
koja je primala acetilsalicilnu kiselinu, odnosno, u grupi koja je
primala placebo.
Efekti ostalih terapija procijenjeni su kao sekundarni cilj studije sa
kompozitnim ishodima.
Kod apiksabana naspram VKA, kompozitni ishod smrti ili ponovne
hospitalizacije dogodio se kod 541 (23,5 %) i 632 (27,4 %) pacijenta u
grupi koja je primala apiksaban, odnosno, u grupi koja je primala VKA.
Kompozitni ishod smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt
miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) dogodili su se
kod 170 (7,4%) i 182 (7,9%) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban,
odnosno, u grupi koja je primala VKA.
U grupi koja je primala acetilsalicilnu kiselinu naspram placeba
kompozitni ishod smrti ili ponovne hospitalizacije dogodili su se kod
604 (26,2%) i 569 (24,7%) pacijenata u grupi koja je uzimala
acetilsalicilnu kiselinu, odnosno, placebo. Kompozitni ishod smrti ili
ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta
ili hitna revaskularizacija) dogodio se kod 163 (7,1%) i 189 (8,2%)
pacijenata u grupi koja je primala acetilsalicilnu kiselinu, odnosno, u
grupi koja je primala placebo.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
EMANATE, otvoreno, multicentrično ispitivanje uključilo je 1500
pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zbog NVAF, a nijesu
prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su bili liječeni
manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani 1 : 1 u grupi koja je
primala apiksaban ili grupi koja je primala heparin i/ili VKA za
prevenciju kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka
kardioverzija je sprovedena nakon najmanje pet doza od 5 mg apiksabana
dva puta dnevno (ili 2,5 mg kod određenih pacijenata [vidjeti dio 4.2])
ili najmanje dva sata nakon udarne doze od 10 mg (ili 5 mg kod određenih
pacijenata [vidjeti dio 4.2]) ukoliko je kardioverzija morala da se
izvede ranije. U grupi koja je primala apiksaban 342 pacijenta primilo
je udarnu dozu (331 pacijent je primio dozu od 10 mg i 11 pacijenata je
primilo dozu od 5 mg).
Nije bilo moždanih udara (0%) u grupi koja je primala apiksaban (n =
753), a bilo je 6 (0,80%) moždanih udara u grupi koja je primala heparin
i/ili VKA [n = 747; relativni rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt
usljed svih uzroka se desila kod dva pacijenta (0,27%) u grupi koja je
primala apiksaban i jednog pacijenta (0,13%) u grupi koja je primala
heparin i/ili VKA. Nijesu prijavljeni sistemski embolijski događaji.
Događaji velikog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (0,41%) i
11 (1,50%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, u poređenju sa
6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi koja je primala heparin i/ili
VKA.
Ovo eksplorativno ispitivanje je pokazalo uporedivu efikasnost i
bezbjednost između grupe koja je primala apiksaban i grupe koja je
primala heparin i/ili VKA pri kardioverziji.
Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja DVT i PE
(VTEt)
Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin,
AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) je dizajniran da pokaže
efikasnost i bezbjednost apiksabana u terapiji DVT i/ili PE (AMPLIFY),
odnosno u produženoj terapiji za prevenciju DVT i/ili PE nakon od 6 do
12 mjeseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT). Oba
ispitivanja su randomizovana, dvostruko-slijepa, multinacionalna
ispitivanja s paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom
proksimalnom DVT ili simptomatskom PE. Svi ključni ishodi bezbjednosti i
efikasnosti su utvrđeni od strane nezavisnog odbora po slijepoj metodi.
AMPLIFY ISPITIVANJE
U AMPLIFY ispitivanju ukupno je 5395 pacijenata randomizovano da prima
apiksaban 10 mg dva puta dnevno peroralno tokom 7 dana, a zatim
apiksaban 5 mg dva puta dnevno peroralno tokom 6 mjeseci ili enoksaparin
1 mg/kg dva puta dnevno subkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ≥ 2) i
varfarin (ciljni INR opseg 2,0-3,0) peroralno tokom 6 mjeseci.
Prosječna životna dob bila je 56,9 godina, a kod 89,8% randomizovanih
pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosječni procenat
vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0-3,0) bio je 60,9, a
apiksaban je pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih
ishoda usljed VTE preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru
najvišeg kvartila TTR prema centru, relativni rizik za apiksaban u
odnosu na enoksaparin/varfarin bio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).
U ovom ispitivanju apiksaban nije bio inferioran u odnosu na
enoksaparin/varfarin u kombinovanom primarnom parametru praćenja ishoda
utvrđene rekurentne simptomatske VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE)
ili smrti usljed VTE (vidjeti Tabelu 10).
Tabela 10. Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY ispitivanja
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni |
| | | | rizik |
| | N = 2609 | N = 2635 | |
| | | | (95% CI) |
| | n (%) | n (%) | |
+=========================+:===========:+:======================:+:==========:+
| VTE ili smrt usljed VTE | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 |
| | | | (0,60; |
| | | | 1,18)* |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| DVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| Smrt usljed VTE | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| VTE ili smrt usljed | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 |
| svih uzroka | | | (0,61; |
| | | | 1,08) |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| VTE ili smrt usljed | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 |
| kardiovaskularnih | | | (0,57; |
| uzroka | | | 1,11) |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| VTE; smrt usljed VTE; | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 |
| veliko krvarenje | | | (0,47; |
| | | | 0,83) |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
* Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrijednost <0,0001)
Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE bila je slična kod
pacijenata koji su liječeni od PE [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5;
1,6)] ili od DVT [relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost
između podgrupa, uključujući starosnu dob, pol, indeks tjelesne mase
(BMI), stanje bubrežne funkcije, obim indeksa PE, položaj tromba u DVT i
prethodnu parenteralnu primjenu heparina, bila je generalno slična.
Primarni bezbjednosni parametar praćenja ishoda bilo je veliko
krvarenje. U ovoj studiji apiksaban je postigao statističku superiornost
u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom bezbjednosnom ishodu
[relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (0,17; 0,55),
p-vrijednost <0,0001] (vidjeti Tabelu 11).
Tabela 11. Rezultati krvarenja iz AMPLIFY ispitivanja
+----------------------+--------------+----------------------+--------------+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni |
| | | | rizik |
| | N = 2676 | N = 2689 | |
| | | | (95% CI) |
| | n (%) | n (%) | |
+======================+:============:+======================+:============:+
| Veliko | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; |
| | | | 0,55) |
+----------------------+--------------+----------------------+--------------+
| Veliko + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; |
| | | | 0,55) |
+----------------------+--------------+----------------------+--------------+
| Malo | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; |
| | | | 0,70) |
+----------------------+--------------+----------------------+--------------+
| Sve | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; |
| | | | 0,66) |
+----------------------+--------------+----------------------+--------------+
Pojava utvrđenog velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje
nije veliko na bilo kom anatomskom mjestu bila je generalno niža u
apiksaban grupi u odnosu na enoksaparin/varfarin grupi. Utvrđena velika
gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 6 (0,2%)
pacijenata liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata liječenih
enoksaparinom/varfarinom.
AMPLIFY-EXT ISPITIVANJE
U AMPLIFY-EXT ispitivanju ukupno je 2482 pacijenta randomizovano da
prima apiksaban 2,5 mg dva puta dnevno peroralno, apiksaban 5 mg dva
puta dnevno peroralno ili placebo tokom 12 mjeseci nakon završetka
antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Od toga je 836
pacijenata (33,7%) učestvovalo u AMPLIFY ispitivanju prije uključivanja
u AMPLIFY-EXT ispitivanje.
Srednja životna dob bila je 56,7 godina, a kod 91,7% randomizovanih
pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.
U ovoj studiji apiksaban je u obije doze postigao statističku
superiornost u odnosu na placebo u primarnom parametru praćenja ishoda
simptomatske rekurentne VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrti
usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu 12).
Tabela 12. Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY-EXT ispitivanja
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% CI) |
+===================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N = 829) | Apiksaban | Apiksaban 5,0 |
| | | | | 2,5 mg u | mg u odnosu |
| | (N = 840) | (N = 813) | | odnosu na | na placebo |
| | | | | | |
| | | | | placebo | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | n (%) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Rekurentna VTE | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 | 0,19 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| svih uzroka | | | | (0,15; | (0,11; |
| | | | | 0,40)^(¥) | 0,33)^(¥) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| DVT^(*) | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PE^(*) | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smrt usljed svih | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | | |
| uzroka | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Rekurentna VTE | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 | 0,20 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| VTE | | | | (0,11; 0,33) | (0,11; 0,34) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Rekurentna VTE | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 | 0,19 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| kardiovaskularnih | | | | (0,10; 0,32) | (0,11; 0,33) |
| uzroka | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nefatalna DVT^(†) | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 | 0,15 |
| | | | | | |
| | | | | (0,05; 0,26) | (0,07; 0,32) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nefatalna PE^(†) | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 | 0,27 |
| | | | | | |
| | | | | (0,22; 1,21) | (0,09; 0,80) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smrt usljed VTE | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 | 0,45 |
| | | | | | |
| | | | | (0,06; 1,37) | (0,12; 1,71) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
¥ p-vrijednost <0,0001
* Kod pacijenata kod kojih je uočeno više od jednog događaja koji ulaze
u sastav složenog ishoda, zabilježen je samo prvi događaj (npr. ako se
kod ispitanika ispoljila i DVT i PE, zabilježena je samo DVT).
† Kod pojedinačnog pacijenta se moglo ispoljiti više od jednog događaja
i to je prikazano u obije klasifikacije.
Efikasnost apiksabana u prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) VTE
održavala se u okviru podgrupa, uključujući starosnu dob, pol, BMI i
stanje bubrežne funkcije.
Primarni bezbjednosni ishod bilo je veliko krvarenje tokom terapije. U
ovom ispitivanju incidencija velikih krvarenja pri primjeni obije doze
apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo
statistički značajne razlike u incidenciji velikih + CRNM, malih i svih
krvarenja između grupe na apiksabanu 2,5 mg dva puta dnevno i grupe na
placebu (vidjeti Tabelu 13).
Tabela 13. Rezultati krvarenja iz AMPLIFY-EXT ispitivanja
+-----------+-----------+-----------+----------+---------------------------+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% CI) |
+===========+:=========:+:=========:+:========:+:===========:+:===========:+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N = | Apiksaban | Apiksaban |
| | | | 826) | 2,5 mg u | 5,0 mg u |
| | (N = 840) | (N = 811) | | odnosu na | odnosu na |
| | | | | placebo | placebo |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
| | | n (%) | | | |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
| Veliko | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 | 0,25 |
| | | | | | |
| | | | | (0,09; | (0,03; |
| | | | | 2,64) | 2,24) |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
| Veliko+ | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 | 1,62 |
| CRNM | | | | | |
| | | | | (0,69; | (0,96; |
| | | | | 2,10) | 2,73) |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
| Malo | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 | 1,70 |
| | | | | | |
| | | | | (0,91; | (1,25; |
| | | | | 1,75) | 2,31) |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
| Sve | 94 (11,2) | 121 | 74 (9,0) | 1,24 | 1,65 |
| | | (14,9) | | | |
| | | | | (0,93; | (1,26; |
| | | | | 1,65) | 2,16) |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
Utvrđena velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 1
(0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
ni kod jednog pacijenta koji je primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevno i
kod 1 (0,1%) pacijenta na placebu.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lijekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži apiksaban u jednoj ili više
podgrupa pedijatrijske populacije sa venskom i arterijskom embolijom i
trombozom (vidjeti dio 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg.
Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se
postiže 3-4 sata poslije unosa tablete. Uzimanje lijeka sa hranom ne
utiče na vrijednosti PIK ili Cmax apiksabana u dozi od 10 mg. Apiksaban
se može uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.
Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku što znači da se povećanjem
doze proporcionalno povećava izloženost lijeku pri oralnim dozama do 10
mg. Kod doza ≥ 25 mg, resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja
tablete što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu
pokazuju slabu do umjerenu varijabilnost koja se ogleda
intraindividualnom varijabilnošću od približno 20% CV, odnosno
interindividualnom varijabilnošću od približno 30% CV.
Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete
od 5 mg suspendovane u 30 ml vode, izloženost lijeku je bila uporediva
izloženosti nakon peroralne primjene 2 cijele tablete od 5 mg. Nakon
peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5
mg u 30 g pirea od jabuka, C_(max) i PIK iznosili su 21%, odnosno 16%
manje, u poređenju s primjenom dvije cijele tablete od 5 mg. Smanjenje
izloženosti lijeku ne smatra se klinički značajnim.
Nakon primjene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendovane u 60
ml 5% glukoze u vodi i primijenjene putem nazogastrične cijevi,
izloženost lijeku bila je slična izloženosti uočenom u drugim kliničkim
ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primali
jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.
S obzirom na predvidivi farmakokinetički profil apiksabana koji je
proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti sprovedenih ispitivanja
primjenljivi su na manje doze apiksabana.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je približno 87%. Volumen
distribucije (Vd) je približno 21 litar.
Biotransformacija i eliminacija
Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primijenjenih doza
apiksabana na ljudima, približno 25% podliježe metaboličkoj razgradnji,
a većina preko fecesa. Izlučivanje apiksabana putem bubrega iznosi
približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem bilijarnog
sistema utvrđeno je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem
intestinalnog sistema utvrđeno je u pretkliničkim studijama.
Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 l/sat i poluvrijeme eliminacije
od približno 12 sati.
O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna
mjesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko
CYP3A4/5 sa manjim udjelom iz CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2.
Nepromijenjen apiksaban je najvažnija komponenta u humanoj plazmi bez
prisustva aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat
transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke
(eng. breast cancer resistance protein BCRP).
Pacijenti starije životne dobi
Pacijenti starije životne dobi (iznad 65 godina) imali su veće
koncentracije apiksabana u plazmi, s prosječnom vrijednošću PIK
približno 32% većom i bez razlike u Cmax, u odnosu na pacijente mlađe
životne dobi.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju
apiksabana. Procjenom izmjerenih vrijednosti klirensa kreatinina
utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa
smanjenjem bubrežne funkcije. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina
51—80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30—50 ml/min) i teškim
(klirens kreatinina 15—29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega,
koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16 odnosno 29
%, u poređenju sa 44 % kod osoba sa normalnim klirensom kreatinina.
Oštećenje funkcije bubrega nema očigledan uticaj na odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti.
Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK vrijednost
apiksabana se povećala za 36% u slučajevima primjene jedne doze
apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize u poređenju s
ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja je
započeta dva sata nakon primjene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjila
je PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u terminalnoj
fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od
18 ml/min. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti
efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju koje je poredilo 8 ispitanika sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (Child—Pugh A, skor 5 (n = 6) i skor 6 [n = 2]) i 8
ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child—Pugh B, skor 7
[n = 6] i skor 8 [n = 2]) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika,
utvrđeno je da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinačne doze od 5
mg apiksabana nije izmijenjena kod ispitanika s oštećenjem funkcije
jetre. Promjene antifaktor Xa aktivnosti i INR su bile uporedive između
ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih
ispitanika.
Pol
Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća kod žena nego kod
muškaraca.
Etničko porijeklo i rasa
Rezultati ispitivanja faze I pokazali su da ne postoji primjetna razlika
u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele, azijske i crne /
afričko-američke rase. Nalazi populacione farmakokinetičke analize kod
pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u skladu sa
rezultatima ispitivanja faze I.
Tjelesna masa
U poređenju s izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa tjelesnom masom
od 65 do 85 kg, tjelesna masa >120 kg je povezana s približno 30% manjom
izloženošću, a tjelesna masa < 50 kg sa približno 30% većom izloženošću.
Farmakokinetički / farmakodinamički odnos
Ispitivan je farmakokinetički / farmakodinamički (PK/PD) odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamičkih primarnih
parametara praćenja ishoda (antifaktor Xa aktivnost, INR, PT, aPTT)
poslije primjene širokog opsega doza (0,5—50 mg). Odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti se najbolje
opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos posmatran kod pacijenata bio je u
skladu s odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti,
embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne
rizike prilikom primjene lijeka kod ljudi.
Najvažniji primijećeni efekti u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih
doza bili su u vezi sa farmakodinamičkim dejstvom apiksabana na
parametre zgrušavanja krvi. U studijama toksičnosti pokazano je da
apiksaban izaziva malo povećanje sklonosti ka krvarenju ili ga uopšte ne
izaziva. Međutim, razlog tome može biti slaba osjetljivost nekliničkih
vrsta u poređenju sa ljudima, pa ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude
treba protumačiti s oprezom.
Kod pacova je utvrđen visok odnos lijeka u mlijeku u poređenju s plazmom
majke (C_(max) oko 8, PIK oko 30), vjerovatno zbog aktivnog transporta u
mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Natrijum dokusat
Polivinil kaprolaktam-polivinilacetat-polietilenglikol kopolimer,
grafitirani (Soluplus^(®))
Magnezijum stearat
Film (Opadry II žuti):
Hipromeloza 2910, 15mPas
Laktoza, monohidrat
Titanijum dioksid (E171)
Makrogol 3350
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: 3 PVC / PE / PVdC / Al blistera po 20 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 60 film
tableta, i uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/4044 - 5746
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Trombomelt, 2,5 mg, film tableta
INN: apiksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg apiksabana.
Pomoćna supstanca s potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 0,84 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Žute, okrugle, bikonveksne film tablete prosječne debljine od 4,2 mm ±
0,4 mm i promjera 6 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (eng. venous
thromboembolic events, VTE) kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti
elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) koji imaju jedan ili
više faktora rizika kao što su preležani moždani udar ili tranzitorni
ishemijski atak (TIA); starosna dob ≥ 75 godina; hipertenzija; dijabetes
melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥II).
Terapija tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i
prevencija rekurencije DVT i PE kod odraslih (vidjeti dio 4.4. za
hemodinamički nestabilne pacijente sa PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno, uzeta peroralno.
Početnu dozu treba uzeti od 12 do 24 sati nakon operacije.
Ljekari treba da uzmu u obzir potencijalne koristi ranijeg postizanja
antikoagulantnog efekta za VTE profilaksu, kao i rizike od
postoperativnog krvarenja, prilikom odlučivanja o vremenu primjene
lijeka u skladu s preporučenim vremenskim okvirom.
Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zamjeni kuka Preporučeno
trajanje terapije je od 32 do 38 dana.
Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zamjeni koljena Preporučeno
trajanje terapije je od 10 do 14 dana.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Preporučena doza apiksabana je 5 mg dva puta dnevno i uzima se
peroralno.
Smanjenje doze
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se
peroralno kod pacijenata sa NVAF i koji imaju najmanje dvije od
sljedećih karakteristika: starosna dob ≥ 80 godina, tjelesna masa ≤ 60
kg ili kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l).
Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.
Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije)
DVT i PE (VTEt)
Preporučena doza apiksabana za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10
mg dva puta dnevno peroralno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg dva puta
dnevno peroralno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna
terapija (najmanje 3 mjeseca) se preporučuje za pacijente koji imaju
prolazne faktore rizika (npr. skorašnja operacija, trauma,
imobilizacija).
Preporučena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE je
2,5 mg dva puta dnevno i uzima se peroralno. Kada je indikovana
prevencija DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon
završetka šestomjesečne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta
dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je
prikazano u Tabeli 1. (vidjeti takođe dio 5.1).
Tabela 1. Preporuke za doziranje (VTEt)
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Režim doziranja | Maksimalna dnevna |
| | | doza |
+======================+=======================+=======================+
| Terapija DVT ili PE | 10 mg dva puta dnevno | 20 mg |
| | tokom prvih 7 dana | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | zatim 5 mg dva puta | 10 mg |
| | dnevno | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Prevencija ponovnog | 2,5 mg dva puta | 5 mg |
| javljanja | dnevno | |
| (rekurencije) DVT | | |
| i/ili PE nakon | | |
| završetka | | |
| šestomjesečne | | |
| terapije DVT ili PE | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
Trajanje cjelokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu
nakon pažljive procjene koristi od terapije u odnosu na rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
U slučaju propuštene doze, pacijent bi trebalo odmah da uzme lijek
Trombomelt i potom nastavi s uzimanjem lijeka dva puta dnevno kao i
ranije.
Prelazak na drugu terapiju
Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom
Trombomelt (i obrnuto) može se sprovesti prilikom uzimanja sljedeće
planirane doze (vidjeti dio 4.5). Ovi ljekovi se ne smiju uzimati u isto
vrijeme.
Prelazak sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Trombomelt
Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na
lijek Trombomelt, treba prestati s uzimanjem varfarina ili druge VKA
terapije i početi s uzimanjem lijeka Trombomelt kada je internacionalni
normalizovani odnos (INR) < 2,0.
Prelazak sa lijeka Trombomelt na terapiju antagonistom vitamina K (VKA)
Kada pacijenti prelaze sa lijeka Trombomelt na terapiju antagonistom
vitamina K, treba nastaviti s primjenom lijeka Trombomelt još najmanje
dva dana poslije započinjanja VKA terapije. Poslije dva dana istovremene
primjene lijeka Trombomelt s antagonistom vitamina K, treba odrediti INR
prije sljedeće planirane doze lijeka Trombomelt, a zatim nastaviti s
istovremenom primjenom lijeka Trombomelt i antagonista vitamina K dok
INR ne dostigne vrijednosti ≥ 2,0.
Pacijenti starije životne dobi
VTEp i VTEt — Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4. i
5.2).
NVAF — Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su
ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na
početku dijela 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
treba primijeniti sljedeće preporuke:
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena
(VTEp), za terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE (VTEt), nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio5.2).
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) i starosne
dobi ≥80 godina ili tjelesnom masom ≤60 kg, prilagođavanje doze je
neophodno, kao što je gore navedeno. U slučaju odsustva kriterijuma za
smanjenje doze (godine, tjelesna masa), nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15—29 ml/min) date su sljedeće preporuke (vidjeti djelove 4.4. i 5.2):
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena
(VTEp), za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije
(PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE
(VTEt), apiksaban treba primjenjivati s oprezom;
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF, pacijenti bi trebali da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg
dva puta dnevno.
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena
apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4. i
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata s oboljenjem
jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom
od krvarenja (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).
Treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).
Pacijenti s povišenim vrijednostima enzima jetre alanin aminotransferaza
(ALT) / aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od gornje granice
referentnih vrijednosti ili sa vrijednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5
puta od gornje granice referentnih vrijednosti nijesu bili uključeni u
kliničko ispitivanje. Stoga bi lijek Trombomelt trebalo koristiti s
oprezom kod ove populacije (vidjeti djelove 4.4. i 5.2). Prije
uključivanja lijeka Trombomelt trebalo bi uraditi laboratorijske analize
parametara funkcije jetre.
Tjelesna masa
VTEp i VTEt — Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4. i
5.2).
NVAF — Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su
ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti podnaslov Smanjenje
doze na početku dijela 4.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti podvrgnuti kateterskoj ablaciji (NVAF)
Pacijenti mogu da nastave da uzimaju apiksaban dok su podvrgnuti
kateterskoj ablaciji (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 4.5).
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Terapija apiksabanom se može započeti ili nastaviti kod pacijenata sa
NVAF kojima je potrebna kardioverzija.
Kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni antikoagulansima, prije
kardioverzije treba razmotriti isključenje tromba u lijevoj pretkomori
koristeći slikom vođeni prikaz (tzv. transezofagealna ehokardiografija
(TEE) ili kompjuterizovanu tomografiju [CT]), u skladu s utvrđenim
medicinskim vodičima.
Početna terapija apiksabanom, 5 mg treba biti data dva puta dnevno za
najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) prije kardioverzije da bi se
obezbijedila adekvatna antikoagulacija (vidjeti dio 5.1). Režim
doziranja treba smanjiti na 2,5 mg apiksabana dva puta dnevno za
najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza), kod pacijenata koji ispunjavaju
kriterijume za smanjenje doze (vidjeti iznad dijelove Smanjenje doze i
Smanjena funkcija bubrega).
Ako je kardioverzija potrebna prije nego što se primijeni pet doza
apiksabana, potrebno je dati udarnu dozu od 10 mg, a zatim nastaviti sa
5 mg dva puta dnevno. Režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5
mg, a zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji
ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje
doze i Oštećenje funkcije bubrega u tekstu iznad). Udarnu dozu je
potrebno dati pacijentima najmanje dva sata prije kardioverzije (vidjeti
dio 5.1).
Za sve pacijente koji se podvrgavaju kardioverziji, potrebno je tražiti
potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kao što je propisano. Pri
donošenju odluke o započinjanju ili nastavku terapije treba uzeti u
obzir preporuke važećih smjernica za primjenu antikoagulantne terapije
kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa NVAF i akutnim koronarnim sindromom (ACS) i/ili perkutanom
koronarnom intervencijom (PCI)
Postoji ograničeno iskustvo liječenja apiksabanom u preporučenoj dozi za
NVAF pacijente kada se koristi u kombinaciji s antitrombocitnim
ljekovima kod pacijenata sa ACS-om i/ili pacijenata podvrgnutim PCI
nakon postizanja hemostaze (vidjeti djelove 4.4, 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene apiksabana kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
Lijek Trombomelt bi trebalo progutati sa vodom, sa hranom ili bez nje.
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, Trombomelt
tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u vodi, 5% rastvoru glukoze u
vodi, soku od jabuke ili da se pomiješaju s pireom od jabuke i odmah
peroralno primijene (vidjeti dio 5.2). Alternativno, Trombomelt tablete
mogu da se izdrobe i suspenduju u 60 ml vode ili 5% rastvoru glukoze u
vodi i odmah da se primijene putem nazogastrične sonde (vidjeti dio
5.2).
Izdrobljene tablete lijeka Trombomelt su stabilne u vodi, 5% rastvoru
glukoze u vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivno klinički značajno krvarenje.
- Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim
rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
- Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko
krvarenje. To može da uključi postojeći ili nedavni gastrointestinalni
ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja,
nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavni moždani, spinalni ili
oftalmološki hirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje,
poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske
malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili
intracerebralne vaskularne anomalije.
- Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulantim lijekom,
npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekurnim heparinima
(enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks
itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran
itd.) osim u specifičnom slučaju prelaska sa jedne na drugu
antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani
heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski
ili arterijski kateter (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Kao i kod drugih antikoagulantnih lijekova, pacijente koji primaju
apiksaban treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci
krvarenja. Preporučuje se da se koristi s oprezom kod stanja s povećanim
rizikom od krvarenja. Primjenu apiksabana treba prekinuti ako dođe do
teškog krvarenja (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana
kvantitativna analiza antifaktora Xa može biti od koristi u izuzetnim
situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u donošenju
kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije (vidjeti dio 5.1).
Dostupan je antidot aktivnosti antifaktora Xa.
Interakcije sa drugim ljekovima koji utiču na hemostazu
Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim
antikoagulansima je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena apiksabana s antitrombocitnim ljekovima povećava
rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe selektivnim
inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima
ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu
kiselinu (ASA).
Poslije operacije ne preporučuje se istovremena primjena drugih
inhibitora agregacije trombocita s apiksabanom (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se
primjenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija,
neophodna je pažljiva procjena odnosa potencijalnih koristi i rizika
prije kombinovanja ove terapije s apiksabanom.
U kliničkom ispitivanju pacijenata s atrijalnom fibrilacijom,
istovremena upotreba ASA je povećala rizik od velikog krvarenja kod
primjene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je
rizik od krvarenja kod primjene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6%
godišnje. U ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%)
upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (vidjeti dio
5.1).
U kliničkom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom sa ACS-om
i/ili podvrgnutim PCI i planiranim liječenjem P2Y12 inhibitorom, sa ili
bez ASA, i oralnim antikoagulansom (bilo apiksaban ili VKA) na 6
mjeseci, istovremena upotreba ASA povećala je rizik od velikog ISTH
(International Society on Thrombosis and Hemostasis) ili CRNM
(Clinically Relevant Non-Major) krvarenja kod pacijenata liječenih
apiksabanom sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (vidjeti dio 5.1).
U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata nakon akutnog
koronarnog sindroma bez atrijalne fibrilacije, koji karakteriše
prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a
koji su primili ASA ili kombinaciju ASA i klopidogrela, zabilježeno je
značajno povećanje rizika od velikog ISTH krvarenja za apiksaban (5,13%
godišnje) u poređenju s placebom (2,04% godišnje).
Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara
Postoji veoma ograničeno iskustvo s upotrebom trombolitika u terapiji
akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primili
apiksaban (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima
Bezbjednost i efikasnost apiksabana nijesu ispitane kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima, s atrijalnom fibrilacijom ili bez nje.
Zbog toga se upotreba apiksabana ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti s antifosfolipidnim sindromom
Direktni oralni antikoagulansi (DOACs) uključujući apiksaban se ne
preporučuju kod pacijenata koji su u istoriji imali trombozu, kojima je
dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su
trostruko pozitivni (za lupusni antikoagulans, antikardiolipidna
antitijela i anti-beta 2-glikoprotein I antitijela), terapija sa DOACs
bi mogla biti povezana s povećanim stopama tromboembolijskih događaja u
poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Hirurške i invazivne procedure
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati prije elektivnih
hirurških ili invazivnih procedura s umjerenim ili visokim rizikom od
krvarenja, što podrazumijeva intervencije za koje se ne može isključiti
vjerovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od
krvarenja bio neprihvatljiv.
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata prije elektivnih
hirurških ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja. Ovo
podrazumijeva intervencije za koje se očekuje minimalna pojava krvarenja
ili krvarenja koja nijesu kritična ili kod kojih se krvarenje može lako
kontrolisati.
Ako se hirurške ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih
sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećani rizik od
krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo procijeniti u odnosu na
hitnost intervencije.
Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo
uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička
situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za
kardioverziju vidjeti dio 4.2).
Za pacijente koji su podvrgnuti kateterskoj ablaciji zbog atrijalne
fibrilacije, terapiju apiksabanom ne treba prekidati (vidjeti djelove
4.2, 4.3. i 4.5).
Privremeni prestanak primjene
Prestanak primjene antikoagulansa, uključujući apiksaban, kod aktivnog
krvarenja, elektivne operacije ili invazivnih procedura, dovodi
pacijente do povećanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne
terapije treba izbjegavati, ali ako je privremena obustava primjene
apiksabana neophodna iz bilo kog razloga, trebalo bi ga u najkraćem
mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.
Spinalna / epiduralna anestezija ili punkcija
Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji (spinalna /
epiduralna anestezija) ili spinalnoj / epiduralnoj punkciji, a primaju
antitrombocitnu terapiju u cilju prevencije tromboembolijskih
komplikacija, postoji rizik od stvaranja epiduralnog ili spinalnog
hematoma koji može dovesti do produžene ili trajne paralize. Rizik od
ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju
stalni epiduralni kateteri ili istovremeno primjenjuju ljekovi koji
utiču na hemostazu. Stalni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju
se ukloniti najmanje 5 sati prije primjene prve doze apiksabana. Rizik
se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili
spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često kontrolisati pojavu
znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost
nogu, poremećaj funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se
primijeti neurološki ispad, neophodna je hitna dijagnostika i terapija.
Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos moguće
koristi i rizika kod pacijenata koji su već na terapiji antikoagulansima
u cilju tromboprofilakse ili kod kojih se planira uvođenje ove terapije.
Ne postoji kliničko iskustvo s upotrebom apiksabana kod stalnih
intratekalnih ili epiduralnih katetera. U slučaju da postoji takva
potreba i na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika apiksabana,
trebalo bi da prođe vremenski interval od 20 do 30 sati (odnosno dva
poluvremena eliminacije) između posljednje doze apiksabana i izvlačenja
katetera, a bar jednu dozu treba izostaviti prije izvlačenja katetera.
Sljedeća doza apiksabana može se dati najmanje 5 sati poslije uklanjanja
katetera. Kao kod svih novih antikoagulantnih ljekova, iskustvo sa
neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i stoga se savjetuje izuzetan
oprez pri upotrebi apiksabana u prisustvu neuroaksijalne blokade.
Hemodinamički nestabilni pacijenti s PE ili pacijenti kojima je potrebna
tromboliza ili embolektomija pluća
Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa primjeni nefrakcionisanih
heparina kod pacijenata s embolijom pluća koji su hemodinamički
nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća,
jer bezbjednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima
nije utvrđena.
Pacijenti s aktivnim karcinomom
Pacijenti s aktivnim karcinomom mogu biti izloženi velikom riziku od
venske tromboembolije i slučajeva krvarenja. Potrebno je pažljivo
procijeniti koristi naspram rizika kada se razmatra primjena apiksabana
za liječenje DVT ili PE kod pacijenata koji boluju od karcinoma (vidjeti
takođe dio 4.3).
Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega
Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u
plazmi povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina 15—29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika
od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili
koljena (VTEp), za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog
javljanja DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati s oprezom kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15—29 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 15—29 ml/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl
(133 mikromola/l) i starosnom dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60
kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno
(vidjeti dio 4.2).
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena
apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Pacijenti starije životne dobi
Rizik od krvarenja može se povećati sa godinama pacijenata (vidjeti dio
5.2).
Takođe, istovremenu primjenu apiksabana s ASA kod pacijenata starije
životne dobi treba sprovoditi s oprezom zbog potencijalno povećanog
rizika od krvarenja.
Tjelesna masa
Mala tjelesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti
dio 5.2).
Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre
Primjena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata s oboljenjem
jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom
od krvarenja (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2).
Lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child— Pugh A ili B) (vidjeti
djelove 4.2. i 5.2).
Pacijenti s povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 puta od
gornje granice referentnih vrijednosti) ili sa vrijednostima ukupnog
bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice referentnih vrijednosti nijesu
bili uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi apiksaban trebalo
koristiti s oprezom kod ove populacije (vidjeti dio 5.2). Prije
uključivanja apiksabana trebalo bi uraditi laboratorijske analize
parametara funkcije jetre.
Interakcija s inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i P-glikoproteina
(P-gp)
Ne preporučuje se upotreba lijeka apiksabana kod pacijenata koji su
istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp,
kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir).
Ovi ljekovi mogu dvostruko da povećaju izloženost apiksabanu (vidjeti
dio 4.5) ili više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju
izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje funkcije bubrega).
Interakcija s induktorima CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp
(npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion)
može dovesti do približno 50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U
kliničkom ispitivanju kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom, uočena
je smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene
primjene apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju s
primjenom samo apiksabana.
Kod pacijenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp date su sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena, za
prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF,
za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba primjenjivati s
oprezom;
- za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba primjenjivati, jer
može biti narušena efikasnost.
Hirurška intervencija nakon preloma kuka
Klinička ispitivanja apiksabana u cilju utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji
nakon preloma kuka nijesu sprovedena. Stoga se ne preporučuje njegova
primjena kod ovih pacijenata.
Laboratorijski parametri
Testovi koagulacije (npr. protrombinsko vrijeme [PT], INR i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme [aPTT]) su očekivano izmijenjeni
prilikom primjene apiksabana imajući u vidu njegov mehanizam dejstva.
Promjene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi
su male i podliježu većem stepenu promjenljivosti (vidjeti dio 5.1).
Pomoćne supstance
Lijek Trombomelt film tableta sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
Lapp laktaze ili glukozo-galaktozne malapsorpcije ne smiju koristiti
ovaj lijek.
Lijek Trombomelt sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po dozi, tako da se
smatra da praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno),
snažnim inhibitorom CYP3A4 i Pgp, dovela je do dvostrukog povećanja
prosječne vrijednosti PIK apiksabana i 1,6 puta povećanja prosječne
C_(max) apiksabana.
Ne preporučuje se primjena apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno
na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su
azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i
posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (vidjeti dio
4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje se ne smatraju snažnim inhibitorima
CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol,
naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj mjeri dovedu do povećanja
koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze
apiksabana kada se istovremeno primjenjuje sa ljekovima koji nijesu
snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primjer, diltiazem (360 mg jednom
dnevno), koji se smatra umjerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom,
doveo je do povećanja od 1,4 puta prosječne vrijednosti PIK (površine
ispod krive) apiksabana i povećanja od 1,3 puta C_(max) apiksabana.
Naproksen (500 mg pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp, ali ne i
inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosječne
vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta C_(max) apiksabana.
Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan
inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,6 puta prosječne
vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta C_(max) apiksabana.
Induktori CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa rifampicinom, snažnim induktorom
CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja prosječne
vrijednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja C_(max) apiksabana.
Istovremena primjena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i
P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum
perforatum)) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u
plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj
terapiji s ovim ljekovima, međutim kod pacijenata koji su istovremeno na
sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba
primjenjivati s oprezom za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene
kuka ili koljena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije)
DVT i PE.
Ne preporučuje se primjena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod
pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp, jer može biti narušena efikasnost ovog lijeka
(vidjeti dio 4.4).
Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL
Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim
drugim antikoagulansom je kontraindikovana osim u posebnim okolnostima
promjene antikoagulantne terapije kada se nefrakcionisani heparin daje u
dozama neophodnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski
kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterne
ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).
Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa
apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na
aktivnost antifaktora Xa.
Nijesu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije kada
je apiksaban istovremeno primijenjen sa 325 mg ASA jednom dnevno.
Apiksaban istovremeno primijenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno)
ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASA jednom dnevno ili s
prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u kliničkim
ispitivanjima faze I nije doveo do relevantnog produženja vremena
krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju s
primjenom antitrombocitnih ljekova bez apiksabana. Povećanja u testovima
koagulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu s efektima apiksabana kada
je primijenjen sam.
Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, doveo je do povećanja od 1,5 puta
prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta C_(max)
apiksabana. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primijećena
su za apiksaban. Nijesu uočene promjene u dejstvu naproksena na
agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije
primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene apiksabana i naproksena.
Uprkos ovim nalazima, moguće je da se kod nekih pojedinaca javi
izraženiji farmakodinamički odgovor prilikom istovremene primjene
antitrombocitnih ljekova s apiksabanom. Istovremenu primjenu apiksabana
sa SSRI/SNRI ili NSAIL, ASA i/ili P2Y12 inhibitorima treba sprovoditi s
oprezom zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Postoje ograničeni podaci o istovremenoj primjeni sa drugim inhibitorima
agregacije trombocita (kao što su: antagonisti GPIIb/IIIa receptora,
dipiridamol, dekstran i sulfinpirazon) i trombolitičkim ljekovima.
Budući da ovi ljekovi povećavaju rizik od krvarenja, istovremena
primjena s apiksabanom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi
Nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ili
farmakodinamičke interakcije pri istovremenoj primjeni apiksabana s
atenololom i famotidinom. Istovremena primjena 10 mg apiksabana sa 100
mg atenolola nije imala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku
apiksabana. Nakon primjene ova dva lijeka zajedno, prosječna vrijednost
PIK apiksabana bila je 15 % niža, odnosno vrijednost C_(max) apiksabana
bila je 18 % niža nego kada se ovi ljekovi primjenjuju pojedinačno.
Primjena 10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK
ili C_(max) apiksabana.
Dejstvo apiksabana na druge ljekove
U in vitro ispitivanjima s apiksabanom nije utvrđeno inhibitorno dejstvo
na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4
(IC50 > 45 mikromola) i pokazano je slabo inhibitorno dejstvo na
aktivnosti CYP2C19 (IC50 >20 mikromola) pri koncentracijama koje su
značajno veće nego najveće koncentracije u plazmi zabilježene kod
pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri
koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne očekuje da će apiksaban
izmijeniti metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se
metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.
U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao što je opisano u
daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku
digoksina, naproksena ili atenolola.
Digoksin
Istovremena primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25
mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala uticaj na PIK ili C_(max)
digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhibira transport supstrata
posredovan P-glikoproteinom.
Naproksen
Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i naproksena
(500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili C_(max)
naproksena.
Atenolol
Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola
(100 mg), često korišćenog beta-blokatora, nije izmijenila
farmakokinetiku atenolola.
Aktivni ugalj
Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio
4.9).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podatka o primjeni apiksabana kod trudnica.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu pokazale
direktna ili indirektna štetna dejstva (vidjeti dio 5.3). Kao mjera
predostrožnosti, primjena apiksabana se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dostupni podaci kod životinja pokazuju da se apiksaban
izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za
novorođenčad i dojenčad.
Treba donijeti odluku da li da se prekine sa dojenjem ili da se
prekine/obustavi terapija apiksabanom uzimajući u obzir korist dojenja
za dijete i korist terapije za majku.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban su pokazala da ovaj
lijek ne utiče na plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Apiksaban nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost apiksabana je ispitana u sedam kliničkih ispitivanja faze
III sa ukupno više od 21.000 pacijenata: preko 5000 pacijenata u VTEp
ispitivanjima, preko 11.000 pacijenata u NVAF ispitivanjima i preko 4000
pacijenata u VTE ispitivanjima (terapija VTEt), za prosječno ukupno
vrijeme izloženosti od 20 dana u VTEp ispitivanjima, 1,7 godina i 221
dan (vidjeti dio 5.1).
Česte neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i
hematom (vidjeti Tabelu 2. za neželjene reakcije i učestalost prema
indikaciji).
U svim VTEp ispitivanjima, neželjene reakcije su se javile kod 11%
pacijenata liječenih apiksabanom 2,5 mg dva puta dnevno. Ukupna
incidencija neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana
bila je 10% u ispitivanjima apiksabana u odnosu na enoksaparin
ispitivanje.
U NVAF ispitivanjima, ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih
sa krvarenjem apiksabana bila je 24,3% kod apiksabana u odnosu na
varfarin ispitivanje i 9,6% kod apiksabana u odnosu na acetilsalicilna
kiselina ispitivanje. U ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin
ispitivanje, učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja po ISTH
(uključujući gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni
trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban bila je 0,76% godišnje.
Učestalost velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban po ISTH bila je
0,18% godišnje.
U VTEt ispitivanju, ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih sa
krvarenjem kod apiksabana bila je 15,6% u apiksaban u odnosu na
enoksaparin/varfarin ispitivanje i 13,3% u apiksaban u odnosu na placebo
ispitivanje (vidjeti dio 5.1).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 2. prikazane su neželjene reakcije prema klasama sistema organa
i učestalosti upotrebom sljedećih konvencija: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100 do <1/10); povremeno (>1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10.000 do
< 1/1000); veoma rijetko (< 1/10.000); nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka) za VTEp, NVAF i VTEt, redom.
Tabela 2. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa | Prevencija VTE kod | Prevencija | Terapija DVT i PE, |
| | odraslih | moždanog udara i | kao i prevencija |
| | pacijenata koji su | sistemske embolije | ponovnog javljanja |
| | podvrgnuti | kod odraslih | (rekurencije) DVT |
| | elektivnoj | pacijenata sa NVAF | i PE (VTEt) |
| | hirurškoj zamjeni | koji imaju jedan | |
| | kuka ili koljena | ili više faktora | |
| | | rizika (NVAF) | |
| | (VTEp) | | |
+======================+====================+====================+====================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija | Često | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | Povremeno | Povremeno | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunosistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost, | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
| alergijski edem i | | | |
| anafilaksa | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pruritus | Povremeno | Povremeno | Povremeno* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Angioedem | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Moždano | Nepoznato | Povremeno | Rijetko |
| krvarenje^(†) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje u oku | Rijetko | Često | Povremeno |
| (uključujući | | | |
| konjunktivalno | | | |
| krvarenje) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje, hematom | Često | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipotenzija | Povremeno | Često | Povremeno |
| (uključujući | | | |
| hipotenziju | | | |
| povezanu s | | | |
| | | | |
| procedurom) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Intraabdominalno | Nepoznato | Povremeno | Nepoznato |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Epistaksa | Povremeno | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoptiza | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje iz | Nepoznato | Rijetko | Rijetko |
| respiratornog trakta | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Često | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalno | Povremeno | Često | Često |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoroidalno | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje u ustima | Nepoznato | Povremeno | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematohezija | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Rektalno krvarenje, | Rijetko | Često | Često |
| gingivalno krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Retroperitonealno | Nepoznato | Rijetko | Nepoznato |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Izmijenjene | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| vrijednosti | | | |
| funkcionalnih | | | |
| testova jetre, | | | |
| povećanje aspartat | | | |
| aminotransferaze, | | | |
| povećanje alkalne | | | |
| fosfataze u krvi, | | | |
| | | | |
| povećanje bilirubina | | | |
| u krvi | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje gama- | Povremeno | Često | Često |
| glutamiltransferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje alanin | Povremeno | Povremeno | Često |
| | | | |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kožni osip | Nepoznato | Povremeno | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Multiformni eritem | nepoznato | vrlo rijetko | nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kožni vaskulitis | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-kosnog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićno krvarenje | Rijetko | Rijetko | Povremeno |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematurija | Povremeno | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neuobičajeno | Povremeno | Povremeno | Često |
| vaginalno | | | |
| krvarenje, | | | |
| urogenitalno | | | |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
| primjene | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivan test na | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
| okultno krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kontuzija | Često | Često | Često |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Postproceduralno | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| krvarenje | | | |
| (uključujući | | | |
| postproceduralni | | | |
| hematom, krvarenje | | | |
| rane, hematom na | | | |
| mjestu punkcije | | | |
| krvnog suda i | | | |
| krvarenje na | | | |
| mjestu katetera), | | | |
| sekrecija iz rane, | | | |
| krvarenje reza | | | |
| (uključujući | | | |
| hematom na mjestu | | | |
| reza), operativno | | | |
| krvarenje | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Traumatsko krvarenje | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Nijesu se javili slučajevi generaliziranog pruritusa u CV185057
(dugoročna prevencija VTE-a).
†
Termin ,,moždano krvarenje’’ obuhvata sva intrakranijalna i
intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u
putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).
Primjena apiksabana može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog
ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do
posthemoragične anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu
sa mjestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (vidjeti djelove 4.4. i
5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.
U slučaju hemoragičnih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i
ispitati uzrok krvarenja. Takođe, treba razmotriti započinjanje
odgovarajuće terapije, kao što je hirurško uspostavljanje hemostaze,
transfuzija svježe zamrznute plazme ili primjena antidota za inhibitor
faktora Xa.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, oralno primijenjen apiksaban
kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana
(25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo
do klinički relevantnih neželjenih dejstava.
Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primjena
aktivnog uglja poslije 2 sata smanjila je prosječnu PIK vrijednost
apiksabana za 50%, a poslije 6 sati za 27%, i nije imala uticaj na
C_(max) apiksabana. Prosječno poluvrijeme eliminacije apiksabana se
smanjilo sa 13,4 sati kada je lijek primijenjen sam na 5,3 kod primjene
aktivnog uglja 2 sata poslije apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod
primjene aktivnog uglja 6 sati poslije apiksabana. Prema tome, primjena
aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom
ili prilikom njegovog nenamjernog unosa.
U slučaju životno ugrožavajućeg krvarenja koje se ne može kontrolisati
pomenutim mjerama, trebalo bi ukoliko je dostupno, koristiti antidot
inhibitora faktora Xa (vidjeti dio 4.4). Primjenu protrombinskog
kompleksa (PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa treba uzeti u obzir.
Poništenje farmakodinamičkog dejstva apiksabana, kako je dokazano
promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je očigledno na kraju
infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka
primjene 30-minutne infuzije 4-faktorskog protrombinskog kompleksa kod
zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva s primjenom
4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su
primile apiksaban. Još uvijek nema iskustva s upotrebom rekombinantnog
faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka
krvarenja, treba razmotriti ponovnu primjenu rekombinantnog faktora VIIa
uz odgovarajuću titraciju doze.
U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo
bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.
Hemodijaliza je smanjila PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ispitanika
u završnoj fazi bubrežne bolesti, nakon peroralne primjene jedne doze
apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza
biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamički podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva, direktni inhibitori
faktora Xa
ATC šifra: B01AF02
Mehanizam dejstva
Apiksaban je potentni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko
selektivni inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa.
Ne zahtijeva antitrombin III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban
inhibira slobodnu frakciju faktora Xa, kao i frakciju koja je vezana u
krvnom ugrušku, a takođe inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban
nema direktan uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira
agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa,
apiksaban sprječava stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretklinička
ispitivanja apiksabana kod životinjskih modela su pokazale
antitrombocitnu efikasnost u sprječavanju arterijske i venske tromboze
pri dozama koje održavaju hemostazu.
Farmakodinamički efekti
Farmakodinamički efekti apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva
(inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban
produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vrijeme
(PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Uočene promjene u ovim parametrima
testova koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i
podliježu većem stepenu promjenljivosti. Ne preporučuje se da se njima
procjenjuju farmakodinamička dejstva apiksabana. U testu stvaranja
trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru
stvaranja trombina u humanoj plazmi.
Antifaktor Xa aktivnost apiksabana pokazana je kroz smanjenje enzimske
aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih antifaktor Xa testova,
međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od testa. Podaci iz
kliničkih ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom^(®) Heparin
hromogeni test. Antifaktor Xa aktivnost je skoro linearna u odnosu na
koncentraciju apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrijednosti u
trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos
između koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti je
skoro linearan u širokom opsegu doze apiksabana.
U Tabeli 3. u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost
apiksabanu u stanju ravnoteže i vrijednosti antifaktor Xa aktivnosti.
Kod pacijenata koji su primali apiksaban za prevenciju VTE nakon
elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena, rezultati pokazuju da je
fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,6
puta. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su
primali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primali
apiksaban za terapiju DVT i PE i za prevenciju rekurencije DVT i PE,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 2,2 puta.
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3. Predviđena izloženost apiksabanu u stanju dinamičke ravnoteže i vrijednosti antifaktor |
| Xa aktivnosti |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| | Apiksaban | Apiksaban | Maksimalna | Minimalna |
| | | | antifaktor-Xa | antifaktor-Xa |
| | Cmax | Cmin | aktivnost | aktivnost |
| | | | apiksabana (i. | apiksabana (i. |
| | (nanogram/ml) | (nanogram/ml) | j./ml) | j./ml) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Medijana [5-ti, 95-ti percentil] |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Prevencija VTE: elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 77 [41; 146] | 51 [23; 109] | 1,3 [0,67; 2,4] | 0,84 [0,37; 1,8] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 123 [69; 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| dnevno* | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 171 [91; 321] | 103 [41; 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapija DVT, terapija PE, prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 67 [30; 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 132 [59; 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg dva puta | 251 [111; 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64, 5,8] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Populacija s prilagođenom dozom na osnovu 2-3 kriterijuma za smanjenje
doze u ARISTOTLE ispitivanju
Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana
kvantitativna analiza antifaktora Xa može biti od koristi u izuzetnim
situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u donošenju
kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena
Klinički program ispitivanja apiksabana je dizajniran da pokaže
efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji VTE u širokom opsegu
kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni
kuka ili koljena. Ukupno 8464 pacijenta je randomizovano u dva
pivotalna, dvostruko-slijepa, multinacionalna ispitivanja koja su
poredila 2,5 mg apiksabana primijenjenog peroralno dva puta dnevno (4236
pacijenata) ili 40 mg enoksaparina jednom dnevno (4228 pacijenata).
Ukupno je bilo uključeno 1262 pacijenta (618 u apiksaban grupi) starosne
dobi 75 godina i više, 1004 pacijenta (499 u apiksaban grupi) sa niskom
tjelesnom masom (≤ 60 kg), 1495 pacijenata (743 u apiksaban grupi) sa
BMI ≥ 33 kg/m² i 415 pacijenata (203 u apiksaban grupi) s umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
ADVANCE-3 ispitivanje uključilo je 5407 pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka, a ADVANCE-2 ispitivanje uključilo je
3057 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni
koljena. Ispitanici su primili 2,5 mg apiksabana oralno dva puta dnevno
ili 40 mg enoksaparina subkutano jednom dnevno. Prva doza apiksabana
data je od 12 do 24 sati postoperativno, dok je enoksaparin uključen od
9 do 15 sati prije operacije. I apiksaban i enoksaparin su primjenjivani
32-38 dana u ADVANCE-3 ispitivanju i 10-14 dana u ADVANCE-2 ispitivanju.
Na osnovu anamneze pacijenata u ispitivanoj populaciji u ADVANCE-3 i
ADVANCE-2 ispitivanjima (8464 pacijenta), 46% je imalo hipertenziju, 10%
hiperlipidemiju, 9% je imalo dijabetes i 8% je imalo bolest koronarnih
arterija.
Apiksaban je pokazao statistički superiornije smanjenje primarnog
parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od svih VTE / smrti usljed
svih uzroka, kao i glavnog VTE parametra praćenja ishoda, koji se
sastojao od proksimalne DVT, nefatalne plućne embolije (PE) i smrtnog
ishoda povezanog sa VTE, u poređenju s enoksaparinom kod elektivne
hirurške zamjene kuka i koljena (vidjeti Tabelu 4.).
Tabela 4. Rezultati efikasnosti pivotalnog ispitivanja faze III
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | ADVANCE-3 (kuk) | ADVANCE-2 (koljeno) |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Ispitivani | Apiksaban | Enoksaparin | p-vrijednost | Apiksaban | Enoksaparin | p-vrijednost |
| lijek | | | | | | |
| | 2,5 mg | 40 mg | | 2,5 mg | 40 mg | |
| Doza | | | | peroralno dva | | |
| | peroralno dva | subkutano | | puta dnevno | subkutano | |
| Trajanje | puta dnevno | jednom dnevno | | | jednom dnevno | |
| terapije | | 35 ± 3 d | | 12 ± 2 d | 12 ± 2 d | |
| | 35 ± 3 d | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupni VTE / smrt usljed svih uzroka |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj događaja / | 27/1949 | 74/1917 | <0,0001 | 147/976 | 243/997 | <0,0001 |
| ispitanika | | | | | | |
| | 1,39% | 3,86% | | 15,06% | 24,37% | |
| Stopa događaja | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Relativni rizik | 0,36 | | | 0,62 | | |
| 95% CI | | | | | | |
| | (0,22; 0,54) | | | (0,51; 0,74) | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Veliki VTE |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj događaja / | 10/2199 | 25/2195 | 0,0107 | 13/1195 | 26/1199 | 0,0373 |
| ispitanika | | | | | | |
| | 0,45% | 1,14% | | 1,09% | 2,17% | |
| Stopa događaja | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Relativni rizik | 0,40 | | | 0,50 | | |
| | | | | | | |
| 95% CI | (0,15; 0,80) | | | (0,26; 0,97) | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Bezbjednosni ishodi koji uključuju veliko krvarenje, koje se sastojalo
od velikog krvarenja, kao i klinički relevantnog krvarenja koje nije
veliko (engl. clinically relevant non-major — CRNM) i kao svi tipovi
krvarenja, pokazali su slične stope za pacijente liječene sa 2,5 mg
apiksabana u poređenju sa 40 mg enoksaparina (vidjeti Tabelu 5). Svi
kriterijumi krvarenja uključivali su krvarenje na mjestu hirurškog
zahvata.
Tabela 5. Rezultati krvarenja za pivotalno ispitivanje faze III*
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | ADVANCE-3 | ADVANCE-2 |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Apiksaban | Enoksaparin 40 mg | Apiksaban | Enoksaparin |
| | | subkutano jednom | | |
| | 2,5 mg peroralno | dnevno 35 ± 3 d | 2,5 mg peroralno | 40 mg subkutano |
| | dva puta dnevno | | dva puta dnevno | |
| | 35 ± 3 d | | 12 ± 2 d | jednom dnevno 12 |
| | | | | ± 2 d |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Svi liječeni | n = 2673 | n = 2659 | n = 1501 | n = 1508 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Period liječenja¹ |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliki | 22 (0,8%) | 18 (0,7%) | 9 (0,6%) | 14 (0,9%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalni | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliki + CRNM | 129 (4,8%) | 134 (5,0%) | 53 (3,5%) | 72 (4,8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sve | 313 (11,7%) | 334 (12,6%) | 104 (6,9%) | 126 (8,4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Postoperativni period liječenja ² |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliki | 9 (0,3%) | 11 (0,4%) | 4 (0,3%) | 9 (0,6%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalni | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliki + CRNM | 96 (3,6%) | 115 (4,3%) | 41 (2,7%) | 56 (3,7%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sve | 261 (9,8%) | 293 (11,0%) | 89 (5,9%) | 103 (6,8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Svi kriterijumi krvarenja uključivali su krvarenje na hirurškom mjestu
¹ Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze enoksaparina
(prije operacije)
² Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze apiksabana
(poslije operacije)
Ukupna incidenca neželjenih reakcija krvarenja, anemije i izmijenjenih
vrijednosti transaminaza (npr. koncentracije ALT) bila je brojno niža
kod pacijenata na apiksabanu u poređenju s enoksparinom u fazi II i fazi
III ispitivanja kod elektivne hirurške zamjene kuka i koljena.
U ispitivanju hirurške zamjene koljena tokom predviđenog perioda
terapije, u apiksaban grupi dijagnostikovana su 4 slučaja PE, dok u
enoksaparin grupi nije zabilježen nijedan slučaj. Ne postoji objašnjenje
za povećan broj slučajeva PE.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Ukupno 23.799 pacijenata je randomizovano u kliničkom programu
(ARISTOTLE: apiksaban u odnosu na varfarin, AVERROES: apiksaban u odnosu
na aspirin (ASA)) uključujući 11.927 pacijenata na apiksabanu. Program
je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji
moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora
rizika, kao što su:
• preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA),
• starosna dob ≥ 5 godina,
• hipertenzija,
• dijabetes melitus,
• simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥II).
ARISTOTLE ISPITIVANJE
U ARISTOTLE ispitivanju, ukupno 18.201 pacijenat je randomizovan da
prima dvostruko-slijepu terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili
2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio 4.2)
ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0—3,0). Pacijenti su bili izloženi
ispitivanom lijeku u prosjeku 20 mjeseci. Prosječna starosna dob bila je
69,1 godina, prosječni CHADS2 (Congestive heart failure, Hypertension,
Age ≥75 years, Diabetes mellitus, Stroke [double weight]) skor bio je
2,1, a 18,9% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.
U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu
superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog
udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti
Tabelu 6) u poređenju sa varfarinom.
Tabela 6. Ishodi efikasnosti kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom u
ARISTOTLE ispitivanju
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
| | Apiksaban | Varfarin | Odnos | p-vrijednost |
| | | | rizika | |
| | N = 9120 | N = 9081 | | |
| | | | (95% CI) | |
| | n (%/god) | n | | |
| | | (%/god) | | |
+======================+:=========:+:========:+:===========:+:============:+
| Moždani udar ili | 212 | 265 | 0,79 (0,66, | 0,0114 |
| sistemska embolija | (1,27) | (1,60) | 0,95) | |
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
| Moždani udar | | | | |
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
| Ishemijski ili | 162 | 175 | 0,92 (0,74, | |
| nespecifikovani | (0,97) | (1,05) | 1,13) | |
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
| Hemoragijski | 40 (0,24) | 78 | 0,51 (0,35, | |
| | | (0,47) | 0,75) | |
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
| Sistemska embolija | 15 (0,09) | 17 | 0,87 (0,44, | |
| | | (0,10) | 1,75) | |
+----------------------+-----------+----------+-------------+--------------+
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrijednosti
procenata vremena u okviru terapijskog opsega (engl. time in therapeutic
range — TTR) (INR 2-3) bila je 66%.
Apiksaban je pokazao smanjenje pojave moždanih udara i sistemske
embolije u poređenju sa varfarinom preko različitih nivoa centralnog
TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, hazard ratio za
apiksaban u odnosu na varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).
Ključni sekundarni parametri praćenja ishoda velikog krvarenja i smrti
usljed svih uzroka su testirani u predefinisanoj hijerarhijskoj
strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greške tipa 1 u
kliničkom ispitivanju. Takođe je postignuta statistički značajna
superiornost u ključnim sekundarnim parametrima praćanja ishoda kako kod
velikog krvarenja, tako i kod smrti usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu
7). Uočena korist apiksabana u pogledu smrti usljed svih uzroka u odnosu
na varfarin smanjena je kada se poboljša praćenje INR-a.
Tabela 7: Sekundarni parametri praćenja ishoda kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE ispitivanju
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Apiksaban N = | Varfarin | Odnos rizika | p-vrijednost |
| | 9088 | | | |
| | | N = 9052 | (95% CI) | |
| | n (%/godišnje) | | | |
| | | n (%/godišnje) | | |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Ishodi krvarenja |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | <0,0001 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalno | 10 (0,06) | 37 (0,24) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Intrakranijalno | 52 (0,33) | 122 (0,80) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko + CRNM | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | <0,0001 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sve | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostali parametri praćenja ishoda |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt usljed svih | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 |
| uzroka | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infarkt miokarda | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za
trombozu i hemostazu (ISTH).
Sveukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,8%
za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARISTOTLE ispitivanju.
Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, uključujući
CHADS2 skor, starosnu dob, tjelesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije,
prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu s primarnim
rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom
ispitivanju.
Učestalost velikih gastrointestinalnih krvarenja po ISTH (uključujući
krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog
trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76%/godini za apiksaban i
0,86%/godini za varfarin.
Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe,
uključujući CHADS2 skor, starosnu dob, tjelesnu masu, pol, stanje
bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u
skladu s primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju
ispitanika u kliničkom ispitivanju.
AVERROES ISPITIVANJE
U AVERROES ispitivanju, 5598 pacijenata procijenjeno neodgovarajućim za
VKA od strane istraživača bilo je randomizovano da prima terapiju sa 5
mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih
pacijenata [6,4%], [vidjeti dio 4.2]) ili sa ASA. ASA je primjenjivana
jednom dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg
(6,6%) prema procjeni istraživača. Pacijenti su bili izloženi
ispitivanom lijeku u prosjeku 14 mjeseci. Prosječna starosna dob bila je
69,9 godina, prosječni CHADS2 skor bio je 2,0, a 13,6% pacijenata je
prethodno imalo moždani udar ili TIA.
Uobičajeni razlozi nepodobnosti za VKA terapiju u AVERROES ispitivanju
obuhvatali su nemogućnost / odsustvo vjerovatnoće da se postigne INR pri
potrebnim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta da primi VKA terapiju
(37,4%), CHADS₂ skor = 1 i ljekar nije preporučio VKA (21,3%), pacijent
nije pouzdan da će se pridržavati uputstava VKA liječenja (15,0%) i
teškoća / očekivana teškoća pri kontaktiranju pacijenta u slučaju hitne
promjene doze (11,7%).
AVERROES ispitivanje je rano prekinuto, na osnovu preporuke nezavisnog
Komiteta za kontrolu podataka, zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje
pojavu moždanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim
bezbjednosnim profilom.
Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,5% za
apiksaban i 1,3% za ASA u AVERROES ispitivanju.
U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu
superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog
udara (hemoragičnog, ishemijskog ili nespecifikovanog) ili sistemske
embolije (vidjeti Tabelu 8) u poređenju sa ASA.
Tabela 8. Ključni ishodi efikasnosti kod pacijenata s atrijalnom
fibrilacijom u AVERROES ispitivanju
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| | Apiksaban | ASA | Odnos | p-vrijednost |
| | | | rizika | |
| | N = 2807 | N = 2791 | | |
| | | | (95% CI) | |
| | n | n | | |
| | (%/godišnje) | (%/godišnje) | | |
+======================+:============:+:============:+:========:+:============:+
| Moždani udar ili | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 | <0,0001 |
| sistemska embolija * | | | (0,32; | |
| | | | 0,62) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Moždani udar | | | | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Ishemijski ili | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 | |
| nespecifikovani | | | (0,31; | |
| | | | 0,63) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Hemoragični | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 | |
| | | | (0,24; | |
| | | | 1,88) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Sistemska embolija | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 | |
| | | | (0,03; | |
| | | | 0,68) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Moždani udar, | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 | 0,003 |
| sistemska | | | (0,53; | |
| embolija, | | | 0,83) | |
| | | | | |
| IM ili vaskularna | | | | |
| smrt*† | | | | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Infarkt miokarda | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 | |
| | | | (0,50; | |
| | | | 1,48) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Vaskularna smrt | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 | |
| | | | (0,65; | |
| | | | 1,17) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
| Smrt usljed svih | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 | 0,068 |
| uzroka† | | | (0,62; | |
| | | | 1,02) | |
+----------------------+--------------+--------------+----------+--------------+
* Procijenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu
sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju.
† Sekundarni parametar praćenja ishoda.
Ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti velikog krvarenja
između apiksabana i ASA (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9. Događaji (krvarenja) kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom
u AVERROES ispitivanju
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
| | Apiksaban | ASA | Odnos | p-vrijednost |
| | | | rizika | |
| | N = 2798 | N = 2780 | | |
| | | | (95%CI) | |
| | n (%/god) | n (%/god) | | |
+===================+:==========:+:=========:+:===========:+:============:+
| Veliko* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 | 0,0716 |
| | | | (0,96, | |
| | | | 2,45) | |
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
| Fatalno, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | | |
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
| Intrakranijalno, | 11 (0,34) | 11 (0,35) | | |
| n | | | | |
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
| Veliko + CRNM† | 140 (4,46) | 101 | 1,38 (1,07, | 0,0144 |
| | | (3,24) | 1,78) | |
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
| Sve | 325 | 250 | 1,30 | 0,0017 |
| | (10,85) | (8,32) | (1,10, | |
| | | | 1,53) | |
+-------------------+------------+-----------+-------------+--------------+
* Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za
trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički značajna, ali nijesu velika.
Pacijenti s NVAF-om i akutnim koronarnim sindromom (ACS) i/ili oni koji
se podvrgavaju PCI
AUGUSTUS, otvoreno, randomizovano kontrolisano, 2 na 2 faktorijalno
dizajnirano ispitivanje je uključivalo 4614 pacijenata s NVAF-om koji su
imali akutni koronarni sindrom (43%) i/ili su se podvrgnuli PCI (56%).
Svi pacijenti primili su pozadinsku terapiju s inhibitorom P2Y12
(klopidogrel: 90,3 %) propisano po lokalnom standardu njege.
Pacijenti su randomizovani do 14 dana nakon akutnog koronarnog sindroma
(ACS) i/ili PCI ili na apiksaban 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dva puta
dnevno ako su ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 10%
su primili niže doze) ili VKA te ili na acetilsalicilnu kiselinu (81 mg
jednom dnevno) ili placebo.
Prosječna starost iznosila je 69,9 godina, 94% randomizovanih pacijenata
imalo je skor CHA2DS2-VASc > 2, a 47% imalo je skor HAS-BLED > 3. Za
pacijente randomizovane na VKA, odnos vremena u terapijskom rasponu
(TTR) (INR 2-3) iznosio je 56%, sa 32% vremena ispod TTR-a i 12% iznad
TTR-a.
Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bio je procjena sigurnosti, s
primarnim ishodom velikog ISTH i i CRNM krvarenja. Kod apiksabana
naspram VKA, primarni sigurnosni ishod velikog ISTH ili CRNM krvarenja u
6. mjesecu dogodio se kod 241 (10,5%) i 332 (14,7%) pacijenta u grupi
koja je primala apiksaban, odnosno, u grupi koja je primala VKA (HR =
0,69, 95% interval pouzdanosti: 0,58, 0,82; 2-strani p<0,0001 za
neinferiornost, te p<0,0001 za superiornost). Za VKA, dodatne analize
upotrebom podgrupa za TTR pokazale su da je najviša stopa krvarenja
povezana sa najnižim kvartilom TTR-a. Stopa krvarenja bila je slična
između apiksabana i najvišeg kvartila TTR-a.
Kod acetilsalicilne kiseline naspram placeba, primarni sigurnosni ishod
velikog ISTH ili CRNM krvarenja u 6. mjesecu dogodio se kod 367 (16,1%)
i 204 (9,0%) pacijenta u grupi koja je primala ASA, odnosno, u grupi
koja je primala placebo (HR = 1,88, 95% interval pouzdanosti: 1,58,
2,23; dvostrana p <0,0001).
Konkretno, kod pacijenata liječenih apiksabanom veliko ili CRNM
krvarenje dogodilo se kod 157 (13,7%) i 84 (7,4%) pacijenata u grupi
koja je primala acetilsalicilnu kiselinu, odnosno, u grupi koja je
primala placebo. Kod pacijenata liječenih s VKA veliko ili CRNM
krvarenje dogodilo se kod 208 (18,5%), te 122 (10,8%) pacijenata u grupi
koja je primala acetilsalicilnu kiselinu, odnosno, u grupi koja je
primala placebo.
Efekti ostalih terapija procijenjeni su kao sekundarni cilj studije sa
kompozitnim ishodima.
Kod apiksabana naspram VKA, kompozitni ishod smrti ili ponovne
hospitalizacije dogodio se kod 541 (23,5 %) i 632 (27,4 %) pacijenta u
grupi koja je primala apiksaban, odnosno, u grupi koja je primala VKA.
Kompozitni ishod smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt
miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) dogodili su se
kod 170 (7,4%) i 182 (7,9%) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban,
odnosno, u grupi koja je primala VKA.
U grupi koja je primala acetilsalicilnu kiselinu naspram placeba
kompozitni ishod smrti ili ponovne hospitalizacije dogodili su se kod
604 (26,2%) i 569 (24,7%) pacijenata u grupi koja je uzimala
acetilsalicilnu kiselinu, odnosno, placebo. Kompozitni ishod smrti ili
ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta
ili hitna revaskularizacija) dogodio se kod 163 (7,1%) i 189 (8,2%)
pacijenata u grupi koja je primala acetilsalicilnu kiselinu, odnosno, u
grupi koja je primala placebo.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
EMANATE, otvoreno, multicentrično ispitivanje uključilo je 1500
pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zbog NVAF, a nijesu
prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su bili liječeni
manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani 1 : 1 u grupi koja je
primala apiksaban ili grupi koja je primala heparin i/ili VKA za
prevenciju kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka
kardioverzija je sprovedena nakon najmanje pet doza od 5 mg apiksabana
dva puta dnevno (ili 2,5 mg kod određenih pacijenata [vidjeti dio 4.2])
ili najmanje dva sata nakon udarne doze od 10 mg (ili 5 mg kod određenih
pacijenata [vidjeti dio 4.2]) ukoliko je kardioverzija morala da se
izvede ranije. U grupi koja je primala apiksaban 342 pacijenta primilo
je udarnu dozu (331 pacijent je primio dozu od 10 mg i 11 pacijenata je
primilo dozu od 5 mg).
Nije bilo moždanih udara (0%) u grupi koja je primala apiksaban (n =
753), a bilo je 6 (0,80%) moždanih udara u grupi koja je primala heparin
i/ili VKA [n = 747; relativni rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt
usljed svih uzroka se desila kod dva pacijenta (0,27%) u grupi koja je
primala apiksaban i jednog pacijenta (0,13%) u grupi koja je primala
heparin i/ili VKA. Nijesu prijavljeni sistemski embolijski događaji.
Događaji velikog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (0,41%) i
11 (1,50%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, u poređenju sa
6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi koja je primala heparin i/ili
VKA.
Ovo eksplorativno ispitivanje je pokazalo uporedivu efikasnost i
bezbjednost između grupe koja je primala apiksaban i grupe koja je
primala heparin i/ili VKA pri kardioverziji.
Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja DVT i PE
(VTEt)
Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin,
AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) je dizajniran da pokaže
efikasnost i bezbjednost apiksabana u terapiji DVT i/ili PE (AMPLIFY),
odnosno u produženoj terapiji za prevenciju DVT i/ili PE nakon od 6 do
12 mjeseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT). Oba
ispitivanja su randomizovana, dvostruko-slijepa, multinacionalna
ispitivanja s paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom
proksimalnom DVT ili simptomatskom PE. Svi ključni ishodi bezbjednosti i
efikasnosti su utvrđeni od strane nezavisnog odbora po slijepoj metodi.
AMPLIFY ISPITIVANJE
U AMPLIFY ispitivanju ukupno je 5395 pacijenata randomizovano da prima
apiksaban 10 mg dva puta dnevno peroralno tokom 7 dana, a zatim
apiksaban 5 mg dva puta dnevno peroralno tokom 6 mjeseci ili enoksaparin
1 mg/kg dva puta dnevno subkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ≥ 2) i
varfarin (ciljni INR opseg 2,0-3,0) peroralno tokom 6 mjeseci.
Prosječna životna dob bila je 56,9 godina, a kod 89,8% randomizovanih
pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosječni procenat
vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0-3,0) bio je 60,9, a
apiksaban je pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih
ishoda usljed VTE preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru
najvišeg kvartila TTR prema centru, relativni rizik za apiksaban u
odnosu na enoksaparin/varfarin bio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).
U ovom ispitivanju apiksaban nije bio inferioran u odnosu na
enoksaparin/varfarin u kombinovanom primarnom parametru praćenja ishoda
utvrđene rekurentne simptomatske VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE)
ili smrti usljed VTE (vidjeti Tabelu 10).
Tabela 10. Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY ispitivanja
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni |
| | | | rizik |
| | N = 2609 | N = 2635 | |
| | | | (95% CI) |
| | n (%) | n (%) | |
+=========================+:===========:+:======================:+:==========:+
| VTE ili smrt usljed VTE | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 |
| | | | (0,60; |
| | | | 1,18)* |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| DVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| Smrt usljed VTE | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| VTE ili smrt usljed | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 |
| svih uzroka | | | (0,61; |
| | | | 1,08) |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| VTE ili smrt usljed | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 |
| kardiovaskularnih | | | (0,57; |
| uzroka | | | 1,11) |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
| VTE; smrt usljed VTE; | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 |
| veliko krvarenje | | | (0,47; |
| | | | 0,83) |
+-------------------------+-------------+------------------------+------------+
* Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrijednost <0,0001)
Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE bila je slična kod
pacijenata koji su liječeni od PE [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5;
1,6)] ili od DVT [relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost
između podgrupa, uključujući starosnu dob, pol, indeks tjelesne mase
(BMI), stanje bubrežne funkcije, obim indeksa PE, položaj tromba u DVT i
prethodnu parenteralnu primjenu heparina, bila je generalno slična.
Primarni bezbjednosni parametar praćenja ishoda bilo je veliko
krvarenje. U ovoj studiji apiksaban je postigao statističku superiornost
u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom bezbjednosnom ishodu
[relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (0,17; 0,55),
p-vrijednost <0,0001] (vidjeti Tabelu 11).
Tabela 11. Rezultati krvarenja iz AMPLIFY ispitivanja
+----------------------+--------------+----------------------+--------------+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni |
| | | | rizik |
| | N = 2676 | N = 2689 | |
| | | | (95% CI) |
| | n (%) | n (%) | |
+======================+:============:+======================+:============:+
| Veliko | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; |
| | | | 0,55) |
+----------------------+--------------+----------------------+--------------+
| Veliko + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; |
| | | | 0,55) |
+----------------------+--------------+----------------------+--------------+
| Malo | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; |
| | | | 0,70) |
+----------------------+--------------+----------------------+--------------+
| Sve | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; |
| | | | 0,66) |
+----------------------+--------------+----------------------+--------------+
Pojava utvrđenog velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje
nije veliko na bilo kom anatomskom mjestu bila je generalno niža u
apiksaban grupi u odnosu na enoksaparin/varfarin grupi. Utvrđena velika
gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 6 (0,2%)
pacijenata liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata liječenih
enoksaparinom/varfarinom.
AMPLIFY-EXT ISPITIVANJE
U AMPLIFY-EXT ispitivanju ukupno je 2482 pacijenta randomizovano da
prima apiksaban 2,5 mg dva puta dnevno peroralno, apiksaban 5 mg dva
puta dnevno peroralno ili placebo tokom 12 mjeseci nakon završetka
antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Od toga je 836
pacijenata (33,7%) učestvovalo u AMPLIFY ispitivanju prije uključivanja
u AMPLIFY-EXT ispitivanje.
Srednja životna dob bila je 56,7 godina, a kod 91,7% randomizovanih
pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.
U ovoj studiji apiksaban je u obije doze postigao statističku
superiornost u odnosu na placebo u primarnom parametru praćenja ishoda
simptomatske rekurentne VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrti
usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu 12).
Tabela 12. Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY-EXT ispitivanja
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% CI) |
+===================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N = 829) | Apiksaban | Apiksaban 5,0 |
| | | | | 2,5 mg u | mg u odnosu |
| | (N = 840) | (N = 813) | | odnosu na | na placebo |
| | | | | | |
| | | | | placebo | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | n (%) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Rekurentna VTE | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 | 0,19 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| svih uzroka | | | | (0,15; | (0,11; |
| | | | | 0,40)^(¥) | 0,33)^(¥) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| DVT^(*) | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PE^(*) | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smrt usljed svih | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | | |
| uzroka | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Rekurentna VTE | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 | 0,20 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| VTE | | | | (0,11; 0,33) | (0,11; 0,34) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Rekurentna VTE | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 | 0,19 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| kardiovaskularnih | | | | (0,10; 0,32) | (0,11; 0,33) |
| uzroka | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nefatalna DVT^(†) | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 | 0,15 |
| | | | | | |
| | | | | (0,05; 0,26) | (0,07; 0,32) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nefatalna PE^(†) | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 | 0,27 |
| | | | | | |
| | | | | (0,22; 1,21) | (0,09; 0,80) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smrt usljed VTE | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 | 0,45 |
| | | | | | |
| | | | | (0,06; 1,37) | (0,12; 1,71) |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
¥ p-vrijednost <0,0001
* Kod pacijenata kod kojih je uočeno više od jednog događaja koji ulaze
u sastav složenog ishoda, zabilježen je samo prvi događaj (npr. ako se
kod ispitanika ispoljila i DVT i PE, zabilježena je samo DVT).
† Kod pojedinačnog pacijenta se moglo ispoljiti više od jednog događaja
i to je prikazano u obije klasifikacije.
Efikasnost apiksabana u prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) VTE
održavala se u okviru podgrupa, uključujući starosnu dob, pol, BMI i
stanje bubrežne funkcije.
Primarni bezbjednosni ishod bilo je veliko krvarenje tokom terapije. U
ovom ispitivanju incidencija velikih krvarenja pri primjeni obije doze
apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo
statistički značajne razlike u incidenciji velikih + CRNM, malih i svih
krvarenja između grupe na apiksabanu 2,5 mg dva puta dnevno i grupe na
placebu (vidjeti Tabelu 13).
Tabela 13. Rezultati krvarenja iz AMPLIFY-EXT ispitivanja
+-----------+-----------+-----------+----------+---------------------------+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% CI) |
+===========+:=========:+:=========:+:========:+:===========:+:===========:+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N = | Apiksaban | Apiksaban |
| | | | 826) | 2,5 mg u | 5,0 mg u |
| | (N = 840) | (N = 811) | | odnosu na | odnosu na |
| | | | | placebo | placebo |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
| | | n (%) | | | |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
| Veliko | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 | 0,25 |
| | | | | | |
| | | | | (0,09; | (0,03; |
| | | | | 2,64) | 2,24) |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
| Veliko+ | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 | 1,62 |
| CRNM | | | | | |
| | | | | (0,69; | (0,96; |
| | | | | 2,10) | 2,73) |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
| Malo | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 | 1,70 |
| | | | | | |
| | | | | (0,91; | (1,25; |
| | | | | 1,75) | 2,31) |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
| Sve | 94 (11,2) | 121 | 74 (9,0) | 1,24 | 1,65 |
| | | (14,9) | | | |
| | | | | (0,93; | (1,26; |
| | | | | 1,65) | 2,16) |
+-----------+-----------+-----------+----------+-------------+-------------+
Utvrđena velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 1
(0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
ni kod jednog pacijenta koji je primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevno i
kod 1 (0,1%) pacijenta na placebu.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lijekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži apiksaban u jednoj ili više
podgrupa pedijatrijske populacije sa venskom i arterijskom embolijom i
trombozom (vidjeti dio 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg.
Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se
postiže 3-4 sata poslije unosa tablete. Uzimanje lijeka sa hranom ne
utiče na vrijednosti PIK ili Cmax apiksabana u dozi od 10 mg. Apiksaban
se može uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.
Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku što znači da se povećanjem
doze proporcionalno povećava izloženost lijeku pri oralnim dozama do 10
mg. Kod doza ≥ 25 mg, resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja
tablete što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu
pokazuju slabu do umjerenu varijabilnost koja se ogleda
intraindividualnom varijabilnošću od približno 20% CV, odnosno
interindividualnom varijabilnošću od približno 30% CV.
Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete
od 5 mg suspendovane u 30 ml vode, izloženost lijeku je bila uporediva
izloženosti nakon peroralne primjene 2 cijele tablete od 5 mg. Nakon
peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5
mg u 30 g pirea od jabuka, C_(max) i PIK iznosili su 21%, odnosno 16%
manje, u poređenju s primjenom dvije cijele tablete od 5 mg. Smanjenje
izloženosti lijeku ne smatra se klinički značajnim.
Nakon primjene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendovane u 60
ml 5% glukoze u vodi i primijenjene putem nazogastrične cijevi,
izloženost lijeku bila je slična izloženosti uočenom u drugim kliničkim
ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primali
jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.
S obzirom na predvidivi farmakokinetički profil apiksabana koji je
proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti sprovedenih ispitivanja
primjenljivi su na manje doze apiksabana.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je približno 87%. Volumen
distribucije (Vd) je približno 21 litar.
Biotransformacija i eliminacija
Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primijenjenih doza
apiksabana na ljudima, približno 25% podliježe metaboličkoj razgradnji,
a većina preko fecesa. Izlučivanje apiksabana putem bubrega iznosi
približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem bilijarnog
sistema utvrđeno je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem
intestinalnog sistema utvrđeno je u pretkliničkim studijama.
Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 l/sat i poluvrijeme eliminacije
od približno 12 sati.
O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna
mjesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko
CYP3A4/5 sa manjim udjelom iz CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2.
Nepromijenjen apiksaban je najvažnija komponenta u humanoj plazmi bez
prisustva aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat
transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke
(eng. breast cancer resistance protein BCRP).
Pacijenti starije životne dobi
Pacijenti starije životne dobi (iznad 65 godina) imali su veće
koncentracije apiksabana u plazmi, s prosječnom vrijednošću PIK
približno 32% većom i bez razlike u Cmax, u odnosu na pacijente mlađe
životne dobi.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju
apiksabana. Procjenom izmjerenih vrijednosti klirensa kreatinina
utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa
smanjenjem bubrežne funkcije. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina
51—80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30—50 ml/min) i teškim
(klirens kreatinina 15—29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega,
koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16 odnosno 29
%, u poređenju sa 44 % kod osoba sa normalnim klirensom kreatinina.
Oštećenje funkcije bubrega nema očigledan uticaj na odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti.
Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK vrijednost
apiksabana se povećala za 36% u slučajevima primjene jedne doze
apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize u poređenju s
ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja je
započeta dva sata nakon primjene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjila
je PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u terminalnoj
fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od
18 ml/min. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti
efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju koje je poredilo 8 ispitanika sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (Child—Pugh A, skor 5 (n = 6) i skor 6 [n = 2]) i 8
ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child—Pugh B, skor 7
[n = 6] i skor 8 [n = 2]) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika,
utvrđeno je da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinačne doze od 5
mg apiksabana nije izmijenjena kod ispitanika s oštećenjem funkcije
jetre. Promjene antifaktor Xa aktivnosti i INR su bile uporedive između
ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih
ispitanika.
Pol
Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća kod žena nego kod
muškaraca.
Etničko porijeklo i rasa
Rezultati ispitivanja faze I pokazali su da ne postoji primjetna razlika
u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele, azijske i crne /
afričko-američke rase. Nalazi populacione farmakokinetičke analize kod
pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u skladu sa
rezultatima ispitivanja faze I.
Tjelesna masa
U poređenju s izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa tjelesnom masom
od 65 do 85 kg, tjelesna masa >120 kg je povezana s približno 30% manjom
izloženošću, a tjelesna masa < 50 kg sa približno 30% većom izloženošću.
Farmakokinetički / farmakodinamički odnos
Ispitivan je farmakokinetički / farmakodinamički (PK/PD) odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamičkih primarnih
parametara praćenja ishoda (antifaktor Xa aktivnost, INR, PT, aPTT)
poslije primjene širokog opsega doza (0,5—50 mg). Odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti se najbolje
opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos posmatran kod pacijenata bio je u
skladu s odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti,
embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne
rizike prilikom primjene lijeka kod ljudi.
Najvažniji primijećeni efekti u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih
doza bili su u vezi sa farmakodinamičkim dejstvom apiksabana na
parametre zgrušavanja krvi. U studijama toksičnosti pokazano je da
apiksaban izaziva malo povećanje sklonosti ka krvarenju ili ga uopšte ne
izaziva. Međutim, razlog tome može biti slaba osjetljivost nekliničkih
vrsta u poređenju sa ljudima, pa ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude
treba protumačiti s oprezom.
Kod pacova je utvrđen visok odnos lijeka u mlijeku u poređenju s plazmom
majke (C_(max) oko 8, PIK oko 30), vjerovatno zbog aktivnog transporta u
mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Natrijum dokusat
Polivinil kaprolaktam-polivinilacetat-polietilenglikol kopolimer,
grafitirani (Soluplus^(®))
Magnezijum stearat
Film (Opadry II žuti):
Hipromeloza 2910, 15mPas
Laktoza, monohidrat
Titanijum dioksid (E171)
Makrogol 3350
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: 3 PVC / PE / PVdC / Al blistera po 20 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 60 film
tableta, i uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/4044 - 5746
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine