Trombocen uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Trombocen, 15 mg, film tableta
Trombocen, 20 mg, film tableta
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Trombocen, 15 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 42,50 mg laktoze u obliku monohidrata,
pogledati dio 4.4
Trombocen, 20 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 56,66 mg laktoze u obliku monohidrata,
pogledati dio 4.4.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Trombocen, 15 mg, film tablete: Crvene, okrugle, bikonveksne film
tablete sa prečnikom od približno 6 mm.
Trombocen, 20 mg, film tablete: Braon crvene, okrugle, bikonveksne film
tablete sa prečnikom od približno 7 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti
≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili
tranzitornog ishemijskog ataka.
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija
rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (pogledati dio 4.4 za
hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).
Pedijatrijska populacja
Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponovne pojave VTE kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina, tjelesne mase od 30 kg do 50
kg, nakon najmanje 5 dana od inicijalne terapije parenteralnim
antikoagulansima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije
Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena
maksimalna doza.
Terapiju lijekom Trombocen treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom
da je korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u
odnosu na rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).
Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen i da
nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno.
Ne treba uzimati duplu dozu lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila
propuštena doza.
Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih
Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega sljedi 20 mg jednom dnevno za
nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom
rizika (npr. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma).
Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:
- pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nijesu povezane sa većim
prolaznim faktorom rizika,
- pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE ili
- pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE,
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV
ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci). Kod pacijenata kod kojih se
rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa
komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti koji su, uprkos produženoj
prevenciji dozom od 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE,
treba razmotriti terapiju lijekom Trombocen u dozi od 20 mg jednom
dnevno.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(pogledati dio 4.4).
+-----------------+--------------------------+------------+----------+
| | Vremenski period | Doziranje | Ukupna |
| | | | dnevna |
| | | | doza |
+=================+==========================+============+==========+
| Terapija i | 1-21. dan | 15 mg dva | 30 mg |
| prevencija | | puta | |
| rekurentne | | dnevno | |
| TDV i PE | | | |
| +--------------------------+------------+----------+
| | od 22. dana nadalje | 20 mg | 20 mg |
| | | jednom | |
| | | dnevno | |
+-----------------+--------------------------+------------+----------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg | 10 mg |
| rekurentne | terapije TDV ili PE | jednom | ili 20 |
| | koja je trajala | dnevno ili | mg |
| TDV i PE | najmanje 6 mjeseci | | |
| | | 20 mg | |
| | | jednom | |
| | | dnevno | |
+-----------------+--------------------------+------------+----------+
Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1 –
21. dan), pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen da bi obezbijedio
količinu od 30 mg lijeka dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15
mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem
15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lijek uzima jednom
dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba
uzimati duplu dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena
doza.
Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponovne pojave VTE kod
djece i adolescenata
Terapiju lijekom Trombocen kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
treba započeti nakon najmanje 5 dana od inicijalne terapije
parenteralnim antikoagulansima (pogledati dio 5.1).
Doza za djecu i adolescente je izračunata na osnovu tjelesne mase.
- Tjelesna masa 50 kg ili više:
preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. To je i maksimalna dnevna
doza.
- Tjelesna masa između 30 i 50 kg:
- preporučena doza je 15 mg jednom dnevno. To je i maksimalna dnevna
doza.
- Kod pacijenata tjelesne mase manje od 30 kg pogledati Sažetak
karakteristika lijeka rivaroxaban granule za oralnu suspenziju.
Redovno treba pratiti tjelesnu masu djeteta i provjeravati dozu lijeka u
cilju potvrde da se terapijska doza lijeka održava. Ukoliko dođe do
promjene tjelesne mase, dozu treba korigovati.
Terapija treba da traje najmanje 3 mjeseca kod djece i adolescenata.
Terapija se može produžiti do 12 mjeseci ukoliko je potrebno. Nema
podataka kod djece koji podržavaju smanjenje doze nakon 6 mjeseci. Odnos
korist/rizik kontinuirane terapije nakon 3 mjeseca treba procijeniti
individualno uzimajući u obzir rizik za rekurentnu trombozu u odnosu na
potencijalni rizik od krvarenja.
Ukoliko se propusti doza lijeka, pacijent odmah treba da uzme lijek, ali
samo u toku istog dana. Ukoliko to nije moguće, pacijent ne treba da
uzme zaboravljenu dozu već treba da nastavi sa terapijom u uobičajeno
vrijeme. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena.
Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K
Antagonists, VKA) na terapiju lijekom Trombocen
Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske
embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Trombocen
treba da započnu kada je INR ≤ 3,0.
Odrasli pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurentnih
stanja kod odraslih, kao i kod pedijatrijskih pacijenata koji su na
terapiji VTE i prevenciji rekurentnih stanja, terapiju sa VKA treba da
prekinu, a terapiju lijekom Trombocen treba da započnu kada je INR ≤
2,5.
Prilikom prevođenja pacijenta sa VKA na Trombocen, vrijednosti INR
(engl. International normalized ratio) će nakon unosa lijeka Trombocen
biti lažno povećane. Vrijednost INR nije validna za mjerenje
antikoagulantne aktivnosti lijeka Trombocen i stoga je ne treba
koristiti (pogledati dio 4.5).
Prevođenje sa terapije lijekom Trombocen na terapiju antagonistima
vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja sa
lijeka Trombocen na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu
antikoagulacionu terapiju treba obezbjediti kontinuiranu adekvatnu
antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Trombocen može doprineti
povećanju vrijednosti INR. Kod pacijenata koji se prevode sa lijeka
Trombocen na VKA, oba lijeka treba davati istovremeno dok INR ne
dostigne vrijednost ≥ 2,0.
Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno
početno doziranje VKA, nakon čega sljedi doziranje VKA u zavisnosti od
određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek
Trombocen i VKA, INR ne treba mjeriti ranije od 24 sata nakon prethodne
doze, ali treba prije sljedeće doze rivaroksabana. Nakon što se primjena
lijeka Trombocen prekine, vrijednost INR se može pouzdano izmjeriti
najmanje 24 sata nakon posljednje doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca koja se prevode sa lijeka Trombocen na VKA, treba da nastave da
uzimaju lijek Trombocen 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon dva dana
istovremene primjene vrijednost INR treba mjeriti prije sljedeće doze
lijeka Trombocen. Istovremenu primjenu oba lijeka treba nastaviti dok
INR ne dostigne vrijednost ≥ 2,0. Nakon što se primjena lijeka Trombocen
prekine, vrijednost INR se može pouzdano izmjeriti 24 sata nakon
posljednje doze (pogledati dio 4.5).
Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju
lijekom Trombocen
Za pacijente (odrasli i pedijatrijski pacijenti) koji trenutno primaju
parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primjenom parenteralnih
antikoagulanasa i započeti primjenu lijeka Trombocen 0 do 2 sata prije
predviđenog termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr.
niskomolijekularnog heparina) po rasporedu ili u vrijeme prekida
kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog
nefrakcionisanog heparina).
Prevođenje sa terapije lijekom Trombocen na terapiju parenteralnim
antikoagulansima
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada
bi bilo potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Trombocen.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Odrasli
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije
rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lijek
Trombocen treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.4 i
5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili
teškim (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega
primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg
jednom dnevno (pogledati dio 5.2).
- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE:
pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3
nedjelje. Poslije toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno,
treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom
dnevno, ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi
rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je
na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim
okolnostima (pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2).
Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
- Kod djece i adolescenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR
50-80 ml/min/1,73m²) nije potrebno prilagođavanje doze, bazirano na
podacima za odrasle i ograničenim podacima za pedijatrijske pacijente
(pogledati dio 5.2).
- Kod djece i adolescenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR <50 ml/min/1,73m²) ne preporučuje se primjena ovog lijeka
jer nema dostupnih kliničkih podataka (pogledati dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Trombocen je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre
povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati
dijelove 4.3 i 5.2).
Nema klinički dostupnih podataka za djecu sa oštećenjem funkcije jetre.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Kod pedijatrijskih pacijenata doza je određena na osnovu tjelesne mase.
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Pacijenti podvrgnuti kardioverziji
Primjena rivaroksabana može da se započne ili da se nastavi kod
pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju.
Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod
pacijenata koji prethodno nijesu bili na terapiji antikoagulansima,
terapiju rivaroksabanom treba započeti najmanje 4 sata prije
kardioverzije da bi se obezbjedila adekvatna antikoagulacija
(pogledatipogledati djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije izvođenja
kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je rivaroksaban uziman
kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba
donijeti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata
koji se podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary
intervention, PCI) sa ugradnjom stenta
Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe manje doze rivaroksabana, 15 mg
jednom dnevno (odnosno 10 mg rivaroksabana jednom dnevno kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49
ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna
antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem
stenta (pogledati djelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta 0 do 18 godina
nijesu ustanovljene za indikaciju prevencija moždanog udara i sistemske
embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema
dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Trombocen ne preporučuje
kod djece uzrasta ispod 18 godina osim za indikacije tretman VTE i
prevencija rekurence VTE.
Način primjene
Odrasli
Lijek Trombocen je namijenjen za oralnu upotrebu.
Tablete lijeka Trombocen 15 mg i lijeka Trombocen 20 mg treba uzimati uz
obrok (pogledati dio 5.2).
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
Trombocen može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke,
neposredno prije oralne primjene lijeka. Nakon primjene usitnjene film
tablete lijeka Trombocen, odmah treba uzeti obrok.
Usitnjena tableta lijeka Trombocen takođe može biti primijenjena kroz
gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno u
želudac. Usitnjena tableta lijeka Trombocen treba da bude primijenjena
sa malom količinom vode (suspendovana u 50ml vode) kroz gastričnu sondu,
poslije čega sondu treba isprati vodom. Resorpcija rivaroksabana zavisi
od mjesta oslobađanja aktivne supstance pa primjenu lijeka distalno od
želuca treba izbjegavati jer to može dovesti do smanjene resoprcije
lijeka i posljedično smanjene izloženosti lijeku. Nakon primjene
usitnjene film tablete lijeka Trombocen, odmah treba primijeniti
enteralnu ishranu (pogledati dio 5.2).
Djeca i adolescenti tjelesne mase od 30 kg do 50 kg
Lijek Trombocen je namenjen za oralnu upotrebu.
Pacijente treba savjetovati da tablete progutaju sa tečnošću. Tabletu
treba uzimati uz obrok (pogledati dio 5.2). Tablete treba uzimati u
razmaku od približno 24 sata.
U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povraća u okviru 30 minuta
nakon uzimanja lijeka, treba dati novu dozu. Međutim, ako pacijent
povraća poslije više od 30 minuta nakon uzimanja lijeka, ne treba
ponavljati dozu, a sljedeću dozu treba uzeti prema predviđenom
rasporedu.
Tableta se ne smije djeliti u pokušaju da se obezbjedi dio doze.
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tabletu, treba koristiti
granule za oralnu suspenziju.
Ako granule za oralnu suspenziju nijesu odmah dostupne, kada su
propisane doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, mogu se usitniti
tablete od 15 mg ili 20 mg i pomiješati sa vodom ili pireom od jabuke
neposredno prije oralne primjene lijeka.
Usitnjena tableta lijeka Trombocen takođe može biti primijenjena kroz
nazogastričnu ili gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda
postavljena pravilno u želudac. Usitnjena tableta lijeka Trombocen treba
da bude primijenjena sa malom količinom vode (suspendovana u 50 ml vode)
kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. Resorpcija
rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance pa primjenu
lijeka distalno od želuca treba izbjegavati jer to može dovesti do
smanjene resoprcije lijeka i posljedično smanjene izloženosti lijeku.
Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Trombocen, odmah treba
primijeniti enteralnu ishranu (pogledati dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezije ili stanja za koja se smatra da predstavljaju značajan rizik za
pojavu obilnog krvarenja kao što su postojeće ili nedavne
gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim
rizikom od krvarenja, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, nedavna
hirurška intervencija na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke
hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna hemoragija, poznati
ezofagealni variksi ili sumnja na njih, arterio-venske malformacije,
aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne
vaskularne anomalije.
Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer
nefrakcionisanim heparinom, niskomolijekularnim heparinima (enoksaparin,
dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim
antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban, itd.) osim
u određenim uslovima promjene antikoagulantne terapije (pogledati dio
4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim
za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera
(pogledati dio 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C
(pogledati dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom čitavog perioda terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu
sa praksom tokom primjene antikoagulanasa.
Rizik od krvarenja
Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake
krvarenja kod pacijenata koji koriste rivaroksaban. Preporučuje se oprez
prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu
rivaroksabana treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje
(pogledati dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa,
gingivalna, gastrointestinalna, urogenitalna, uključujući neuobičajeno
vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali
tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom
antagonistima vitamina K. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora,
laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja
za otkrivanje skrivenog krvarenja i procjenu kliničkog značaja vidljivih
krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u nastavku, više podgrupa pacijenata ima
povećan rizik od pojave krvarenja. Nakon započinjanja terapije te
pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi
komplikacija usljed krvarenja i anemije (pogledati dio 4.8).
Kod svakog neobjašnjivog pada koncentracije hemoglobina ili krvnog
pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko kontrolisanje
izloženosti lijeku, određivanje koncentracija rivaroksabana kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u
izuzetnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može
pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (pogledati
djelove 5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ograničeni su podaci kod djece sa trombozom cerebralnih vena i venskih
sinusa koji imaju infekciju CNS-a (pogledati dio 5.1). Rizik od
krvarenja treba pažljivo procijeniti prije i tokom terapije
rivaroksabanom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se
značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog
rizika od krvarenja. Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se
ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min
(pogledati djelove 4.2 i 5.2).
Rivaroksaban treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju
koncentraciju rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).
Rivaroksavan nije namijenjen za upotrebu kod djece i adolescenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <50 ml/min/1,73m²)
jer nema dostupnih kliničkih podataka.
Interakcija sa drugim ljekovima
Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno
primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola,
itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze
(npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i
P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije
rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do
povećanog rizika od pojave krvarenja. Nema kliničkih podataka kod djece
koja su na istovremenoj sistemskoj terapiji jakim ihnibitorima CYP3A4 i
P-gp (pogledati dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije
trombocita ili selijektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina
(SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od nastanaka gastrointestinalnih
ulceracija može se razmotriti primjena odgovarajuće profilaktičke
terapije (pogledati dio 4.5).
Ostali faktori rizika od krvarenja
Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje
pacijenatima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:
- kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;
- teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
- druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje
potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna
refluksna bolest);
- vaskularna retinopatija;
- bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.
Pacijenti sa kancerom
Pacijenti koji boluju od malignih bolesti mogu istovremeno imati povećan
rizik od krvarenja i tromboze. Korist antitrombotičke terapije treba
individualno procijeniti u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata
sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične
terapije i stanja bolesti. Tumori koji su lokalizovani u
gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu su bili povezani sa
povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja,
upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Pacijenti sa veštačkim zaliscima
Rivaroksaban se ne smije koristiti za tromboprofilaksu kod pacijenata
koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska
(engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i
efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim
srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban
obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.
Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (eng. Direct acting oral
anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan
antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko
pozitivni (za lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i
anti-beta 2-glikoprotein I antitijela), liječenje DOAC-om može biti
povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u
poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti
PCI-u sa ugradnjom stenta
Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni
cilj bio procjena bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta.
Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (pogledati djelove
4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju
moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic
attack, TIA) u anamnezi.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili plućnu embolijektomiju
Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kao alternativa
nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su
hemodinamski nestabilni ili koji bi mogli biti podvrgnuti trombolizi ili
plućnoj embolijektomiji, jer bezbjednost i efikasnost rivaroksabana
nijesu potvrđene u ovim kliničkim situacijama.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima
u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od
stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do
dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se
povećati kod postoperativne primjene epiduralnih katetera ili ljekova
koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske
ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata
treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja
(npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva
ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj,
neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije
neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i
rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata
koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog
iskustva sa upotrebom rivaroksabana od 15 mg i 20 mg u ovim situacijama.
U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa
istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne
(epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti
farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje
epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se
procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab.
Međutim, tačno vrijeme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni
efekat kod svakog pacijenta nije poznato i treba biti procijenjeno u
odnosu na hitnost dijagnostičke procedure.
Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od posljednje primjene
rivaroksabana do vađenja epiduarlnog katetera, mora proći najmanje
dvostruko poluvrijeme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih
pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati
(pogledati dio 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6
sati do sljedeće primjene rivaroksabana.
Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba
odložiti za 24 sata.
Nema dostupnih podataka o vremenu postavljanja ili uklanjanja
neuraksijalnog katetetra kod djece koja su na terapiji rivaroksabanom. U
takvim slučajevima, savjetuje se prekid terapije rivaroksabanom i
razmatranje terapije kratkotrajnim parenteralnim antikoaguilansom.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške
intervencije
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, terapiju rivaroksabanom u dozi od 15 mg i 20 mg, ako je
moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora
biti zasnovano na kliničkoj proceni ljekara. Ako se procedura ne može
odložiti, treba procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na
hitnost intervencije.
Terapiju rivaroksabanom treba ponovo započeti što prije nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija
dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od
strane ljekara (pogledati dio 5.2).
Stariji pacijenti
Rizik od krvarenja može se povećavati sa godinama starosti (pogledati
dio 5.2).
Dermatološke reakcije
U toku postmarketinškog praćenja lijeka, prijavljene su teške kožne
reakcije, uključujući Steven-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu
nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primjenom rivaroksabana
(pogledati dio 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku
terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom
prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri
prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je
i kod kog se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma
preosjetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Lijek Trombocen sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Podaci o
interakcijama pomenutim u nastavku dobijeni su kod odraslih pacijenata i
upozorenja iz dijela 4.4 treba uzeti u obzir za pedijatrijsku
populaciju.
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6
puta /2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta/1,6 puta
srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem
farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od
krvarenja. Stoga se rivaroksaban ne preporučuje pacijentima koji se
istovremeno liječe azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što
su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima
HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4,
tako i P-gp transportera (pogledati dio 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u
manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi.
Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra
da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera,
povećavao je srednju vrijednost PIK-a rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max)
rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije
nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može
biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente
sa oštećenom funkcijom bubrega pogledati dio 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i C_(max) vrijednost
rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije
nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može
biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena lijeka
eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja
srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta
C_(max) vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa
normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje
PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti
C_(max) od 1,6 u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom
bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije
bubrega (pogledati dio 4.4.).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4,
povećao je srednju vrijednost PIK-a 1,4 puta i srednju vrijednost
C_(max) 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije od
relevantnog kliničkog značaja kod većine pacijenata, ali može biti
potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega pogledati dio 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor
Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT,
aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom
(pogledati dijelove 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno poduženje vremena
krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima
P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL
(uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije
trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik
od krvarenja (pogledati dio 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti
izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene
rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenog efekta ovih ljekova na
trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u
kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa obilnih ili
klinički značajnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna u svim
terapijskim grupama.
Varfarin
Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom
(INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na
varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR
(Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR
vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora
Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.
Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana
tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa,
PiCT i Heptest, jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana
nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT,
inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj
rivaroksabana.
Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom
perioda prevođenja, mjerenje INR se može koristiti za C_(trough)
rivaroksabana (koncentracija lijeka na kraju doznog intervala, 24 sata
nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno
utiče na test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim
induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili
kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju
rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih
induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod
stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim ljekovima
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom
(supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom
(inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do
inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i
očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (pogledati dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod ljudi nijesu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom
radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji koja je ispitivala
uticaj rivaroksabana na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen
bilo kakav uticaj (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (pogledati
dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od
krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu,
primjena rivaroksabana je kontraindikovana tokom trudnoće (pogledati dio
4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod dojilja.
Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban
izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena rivaroksabana kontraindikovana
tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Mora se donijeti odluka da li
prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope
(učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (pogledati dio
4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana je procjenjena u trinaest studija faze III
(vidjeti Tabelu 1).
Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 412
pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i jednoj studiji faze
III primali su rivaroksaban.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata u studijama
faze III
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna doza | Maksimalno |
| | pacijenata* | | |
| | | | trajanje |
| | | | terapije |
+========================+===============+========================+============+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) | | | |
| kod odraslih | | | |
| pacijenata koji se | | | |
| podvrgavaju | | | |
| elektivnoj hirurškoj | | | |
| intervenciji | | | |
| ugradnje vještačkog | | | |
| kuka ili koljena | | | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Prevencija venske | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) | | | |
| kod hospitalizovanih | | | |
| hroničnih pacijenata | | | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Terapija tromboze | 6790 | Od 1. do 21. dana: 30 | 21 mjesec |
| dubokih vena (TDV), | | mg | |
| plućne embolije (PE) | | | |
| i prevencija | | 22. dan i dalje: 20 mg | |
| njihovih recidiva | | | |
| | | Poslije najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10 mg ili 20 | |
| | | mg | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Terapija venske | 329 | Doza podešena na | 12 mjeseci |
| tromboembolije (VTE) | | osnovu tjelesne mase | |
| i prevencija | | tako da se postigne | |
| rekurence VTE kod | | izloženost lijeku | |
| novorođenčadi | | slična onoj kod | |
| rođenih u terminu i | | odraslih koji su | |
| djece mlađe od 18 | | tretirani sa 20 mg | |
| godina nakon | | rivaroksabana jednom | |
| započinjanja | | dnevno zbog TDV | |
| standardne | | | |
| antikoagulantne | | | |
| terapije | | | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Prevencija moždanog | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| udara i sistemske | | | |
| embolije kod | | | |
| pacijenata sa | | | |
| nevalvularnom | | | |
| atrijalnom | | | |
| fibrilacijom | | | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Prevencija | 10225 | 5 mg ili 10 mg | 31 mjesec |
| aterotrombotskih | | | |
| događaja kod | | primjenjeno ili | |
| pacijenata nakon | | istovremeno sa ASK ili | |
| akutnog koronarnog | | sa ASK i klopidogrelom | |
| sindroma (AKS) | | ili tiklopidinom | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Prevencija | 18244 | 5 mg primijenjeno | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih | | istovremeno sa ASK ili | |
| događaja kod | | 10 mg samostalno | |
| pacijenata sa | | | |
| bolešću koronarnih | | | |
| arterija | | | |
| (BKA)/bolešću | | | |
| perifernih arterija | | | |
| (BPA) | | | |
| +---------------+------------------------+------------+
| | 3256** | 5 mg primijenjeno | 42 mjeseca |
| | | istovremeno sa ASK | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana.
**Podaci iz VOYAGER PAD studije.
Najčešće prijavljena neželjene dejstva kod pacijenata na terapiji
rivaroksabanom su bila krvarenja (pogledati dio 4.4. i „Opis odabranih
neželjenih reakcija”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila
epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).
Tabela 2: Učestalost pojave događaja krvarenja* i anemija kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim
studijama faze III
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Indikacija | Bilo kakvo | Anemija |
| | krvarenje | |
+============================================+============+===============+
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) | 6,8% | 5,9% |
| kod odraslih pacijenata podvrgnutih | pacijenata | pacijenata |
| elektivnoj hirurškoj intervenciji | | |
| zamjene kuka ili koljena | | |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Prevencija venske tromboembolije kod | 12,6% | 2,1% |
| hospitalizovanih hroničnih pacijenata | pacijenata | pacijenata |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Terapija TDV, PE i prevencija recidiva | 23% | 1,6% |
| | pacijenata | pacijenata |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Terapija venske tromboembolije (VTE) i | 39,5% | 4,6% |
| prevencija rekurence VTE kod | pacijenata | pacijenata |
| novorođenčadi rođenih u terminu i djece | | |
| mlađe od 18 godina nakon započinjanja | | |
| standardne antikoagulantne terapije | | |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Prevencija moždanog udara i sistemske | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| embolije kod pacijenata sa nevalvularnom | pacijent- | pacijent- |
| atrijalnom fibrilacijom | godina | godina |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| pacijenata poslije AKS | pacijent- | pacijent- |
| | godina | godina |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| pacijenata sa BKA/BPA | pacijent- | pacijent- |
| | godina | godina** |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| | 8,38 na | 0,74 na 100 |
| | 100 | pacijent- |
| | pacijent- | godina***^(#) |
| | godina^(#) | |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u
svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U studiji COMPASS, postojala je mala učestalost anemije jer je bio
primijenjen selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja.
*** Primijenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih
događaja.
^(#) Podaci iz VOYAGER PAD studije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalosti prijavljenih neželjenjih reakcija na rivaroksaban su
prikazane u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema
učestalosti.
Učestalosti su definisane na sljedeći način:
Veoma često: ≥ 1/10
Često: ≥ 1/100 do < 1/10
Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100
Rijetko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000
Veoma rijetko: < 1/10 000
Nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata
uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* kao i
kod pedijatrijskih pacijenata iz dvije studije faze II i jedne studije
faze III
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Incidenca |
| | | | | nepoznata |
+=====================+====================+=======================+=====================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza | | | |
| (uključujući | | | | |
| odgovarajuće | (uključujući | | | |
| | povećan broj | | | |
| laboratorijske | | | | |
| parametre) | trombocita)^(A), | | | |
| | trombocitopenija | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| | Alergijske | | Anafilaktička | |
| | reakcije, | | reakcija, | |
| | alergijski | | uključujući | |
| | dermatitis, | | anafilaktički šok | |
| | | | | |
| | angioedem i | | | |
| | alergijski | | | |
| | | | | |
| | edem | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralna i | | | |
| glavobolja | intrakranijalna | | | |
| | hemoragija, | | | |
| | sinkopa | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Krvarenje u oku | | | | |
| | | | | |
| (uključujući | | | | |
| konjunktivalnu | | | | |
| hemoragiju) | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| | | | | |
| hematomi | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | | |
| | | | | |
| hemoptiza | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
| krvarenje u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| trakta (uključujući | | | | |
| rektalno | | | | |
| krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni | | | | |
| i abdominalni | | | | |
| bolovi, dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| konstipacija^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Povećanje | Oštećenje | Žutica, povećana | | |
| transaminaza | funkcije jetre, | koncentracija | | |
| | povećana | | | |
| | koncentracija | konjugovanog | | |
| | bilirubina, | | | |
| | povišena | bilirubina (sa ili | | |
| | vrijednost | bez istovremenog | | |
| | alkalne | povećanja | | |
| | fosfataze u | vrijednosti ALT-a), | | |
| | krvi^(A), | holestaza, | | |
| | | hepatitis | | |
| | povišena | (uključujući | | |
| | vrijednost | hepatocelularne | | |
| | | povrede) | | |
| | GGT^(A) | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Steven-Johnson-ov | |
| (uključujući | | | sindrom/toksična | |
| neuobičajene | | | epidermalna | |
| slučajeve | | | nekroliza, DRESS | |
| generalizovanog | | | sindrom | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| ekhimoza, kutano i | | | | |
| subkutano krvarenje | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetima^(A) | | | | sindrom nakon |
| | | | | krvarenja |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Krvarenje u | | | | Insuficijencija |
| urogenitalnom | | | | bubrega /akutna |
| traktu (uključujući | | | | |
| hematuriju i | | | | insuficijencija |
| menoragiju^(B)), | | | | bubrega nakon |
| oštećenje funkcije | | | | krvarenja koje |
| bubrega | | | | je dovoljno da |
| (uključujući | | | | izazove |
| povećanu | | | | hipoperfuziju |
| koncentraciju | | | | |
| kreatinina i uree u | | | | |
| krvi) | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše | Lokalizovan | | |
| temperatura | stanje | edem^(A) | | |
| (groznica)^(A), | | | | |
| periferni edem, | (uključujući | | | |
| smanjena opšta | slabost) | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući umor i | | | | |
| | | | | |
| asteniju) | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| | Povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), | | | |
| | povišena | | | |
| | | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaze^(A), | | | |
| | povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaze^(A) | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i krvarenje | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih
pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene
kuka ili koljena.
B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma
često neželjeno dejstvo kod žena < 55 godina.
C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije
aterotrombotičkih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS)
(poslije perkutane koronarne intervencije).
* Primjenijen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju
prijava neželjenih događaja. Incidenca neželjenih reakcija se nije
povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija nakon analize
ovih studija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti
povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz
bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije.
Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati prema
lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (pogledati dio
4.9 „Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima
krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno,
genitourinarno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano
menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne
terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored
adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog
krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja,
ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan
kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom
teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije
koja utiče na hemostazu (pogledati „Rizik od hemoragije” u dijelu 4.4).
Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije
usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, blijedilo,
vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi
šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi
srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.
Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon
ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije
bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir
mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta
na antikoagulantnoj terapiji.
Pedijatrijska populacija
Liječenje VTE-a I prevencije rekurentnog VTE-a
Procjena bezbjednosti kod djece i adolescenata bazira se na podacima o
bezbjednosti iz dvije studije faze II i jedne studije faze III, obje
otvorenog tipa, aktivno kontrolisane kod pedijatrijskih pacijenata od
rođenja od 18 godina. Bezbjednosni podaci su genetalno slični između
rivaroksabana i komparatora u različitim starosnim grupama
pedijatrijskih pacijenata. Ukupno, bezbjednosni profil 412 djece i
adolescenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom bio je sličan onom
primijećenom kod odraslih i konzistentan u okviru starosnih podgrupa,
iako je procjena ograničena jer je rađena na malom broju pacijenata.
Kod pedijatriskih pacijenata, glavobolja (veoma često, 16,7%), groznica
(veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma
često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povećanje koncentracije
bilirubina u krvi (često, 1,5%) i povećanje koncentracije konjugovanog
bilirubina u krvi (povremeno, 0,7%) prijavljeni su češće nego kod
odraslih. U skladu sa odraslom populacijom, menoragija je primijećena
kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija koja je
primijećena u postmarketinškom praćenju kod odraslih, bila je česta
(4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama. Neželjena dejstva kod
pedijatrijskih pacijenata bila su uglavnom blaga do umjerena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju
predoziranja, pacijent bi trebalo biti pažljivo posmatran zbog
komplikacija krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (vidi odjeljak
"Postupak liječenja u slučaju krvarenja"). Dostupni podaci kod djece su
ograničeni. Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona
(ceiling effect) bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri
supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih,
ipak, nijesu dostupni podaci o supraterapijskim dozama kod djece.
Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje
farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana kod odraslih ali njegovo dejstvo
nije utvrđeno kod djece. (Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za
andeksanet alfa).
Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak liječenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa
krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme
eliminacije od približno 5 do 13 sati. Poluvrijeme eliminacije kod djece
procijenjeno primjenom pristupa populacijskog farmakokinetičkog (popPK)
modeliranja je kraće (pogledati dio 5.2). Postupak treba prilagoditi
svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po
potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr.
mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa
procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku
suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili
svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili
koagulopatije) ili trombocite.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba
razmotriti primjenu specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora
Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte
rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate,
PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated
prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa
(r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo
sa upotrebom ovih supstanci kod pacijenata, odraslih i pedijatrijskih,
koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim
pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se
mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja
krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih
krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (pogledati
dio 5.1).
Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom
kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva
kod odraslih osoba koje primaju rivaroksaban. Ne postoji iskustvo o
upotrebi ovih ljekova kod djece koja su na terapiji rivaroksabanom. Nema
ni naučnog osnova za korist, niti iskustava sa primjenom sistemskih
hemostatika (poput dezmopresina) kod osoba koje primaju rivaroksaban.
Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi
se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora
Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa
bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade
aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i
formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor
II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl.
Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi
(r vrijednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi
reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama,
pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i
validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i
prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti
(Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja
maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od
17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30
s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete)
5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14
do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa
tablete) od 13 do 20 s.
Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju
rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95
percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u
vrijeme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata liječenih dozom od
20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno
od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati
nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20
mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do
26 s.
U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji
sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora
(faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje
vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30
minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je
zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao
veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju
endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (pogledati dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (eng. Activated Partial
Thromboplastin Time, aPTT) i Heptest, takođe su dozno-zavisno produženi;
međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (pogledati dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
PT (reagens neoplastin), aPTT i anti Xa test (sa kalibrisanim
kvantitativnim testom) pokazuju sličnu korelaciju sa koncentracijama u
plazmi kod djece. Korelacija između anti Xa i plazma koncentracije je
linearna sa nagibom blizu 1. Individualna odstupanja sa višim ili nižim
anti Xa vrijednostima u poređenju sa odgovarajućim plazma
koncentracijama mogu se pojaviti. Nema potrebe da se sprovodi rutinska
klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom.
Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se
može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u
mcg/l (pogledati tabelu 13 u dijelu 5.2 za opsege koncentracija
rivaroksabana u plazmi kod djece). Donja granica limita kvantifikacije
mora se uzeti u obzir kada se koriti anti Xa test za kvantifikaciju
koncentracije rivaroksabana u plazmi kod djece. Nije utvrđen prag
efikasnosti i bezbjednosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom
Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost ovog lijeka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.
U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno
14264 pacijenata koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom
dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens
kreatinina bio 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti
INR od 2,5 (terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena
trajanja terapije je iznosila 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je
bilo do 41 mjesec. 34,9% pacijenata su liječeni acetilsalicilnom
kiselinom, a 11,4% nekim od antiaritmika klase III uključujući
amjodaron.
Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom
zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i sistemske embolije koja
nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po
protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188
pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16%
po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost).
Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa
ITT, primarni događaji su se desili kod 269 na terapiji rivaroksabanom
(2,12% po godini) i 306 na terapiji varfarinom (2,42% po godini) (HR
0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za
superiornost). Rezultati za sekundarne ishode testirane po
hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.
Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%;
interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije
razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range
od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju).
Unutar najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).
Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (obilna krvarenja ili
klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) su
bile slične za obje terapijske grupe (pogledati Tabelu 5).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz faze III ROCKET AF
+--------------+-----------------------------------------------------------------+
| Populacija u | ITT analize efikasnosti kod pacijenata sa nevalvularnom |
| studiji | atrijalnom fibrilacijom |
+==============+=====================+=====================+=====================+
| Terapijska | Rivaroksaban 20 | Varfarin titriran | Hazard ratio (95% |
| doza | mg jednom dnevno | do ciljnog INR | CI) p-vrijednost, |
| | (15 mg jednom | | test |
| | dnevno kod | 2,5 (terapijski | superiornosti |
| | pacijenata | raspon | |
| | | | |
| | sa umjerenim | 2,0 do 3,0) | |
| | | | |
| | oštećenjem | Stopa događaja | |
| | funkcije bubrega) | (100 pacijent- | |
| | | godina) | |
| | Stopa događaja | | |
| | (100 pacijent- | | |
| | godina) | | |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Moždani udar | 269 | 306 (2,42) | 0,88 |
| i ne-CNS | | | |
| sistemska | (2,12) | | (0,74 - 1,03) |
| embolija | | | |
| | | | 0,117 |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Moždani | 572 | 609 (4,81) | 0,94 |
| udar, ne-CNS | | | |
| sistemska | (4,51) | | (0,84 - 1,05) |
| embolija i | | | |
| vaskularna | | | 0,265 |
| smrt | | | |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Moždani | 659 | 709 (5,65) | 0,93 |
| udar, ne-CNS | | | |
| sistemska | (5,24) | | (0,83 - 1,03) |
| embolija, | | | |
| vaskularna | | | 0,158 |
| smrt i | | | |
| infarkt | | | |
| miokarda | | | |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Moždani | 253 | 281 (2,22) | 0,90 |
| udar | | | |
| | (1,99) | | (0,76 - 1,07) |
| | | | |
| | | | 0,221 |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Ne-CNS | 20 | 27 (0,21) | 0,74 |
| sistemska | | | |
| embolija | (0,16) | | (0,42 - 1,32) |
| | | | |
| | | | 0,308 |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Infarkt | 130 | 142 (1,11) | 0,91 |
| miokarda | | | |
| | (1,02) | | (0,72 - 1,16) |
| | | | |
| | | | 0,464 |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz faze III studije ROCKET AF
+-----------------+--------------------------------------------------------------+
| Populacija u | Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom^(a) |
| studiji | |
+=================+======================+===================+===================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Varfarin | Hazard ratio |
| | jednom dnevno 20 | titriran do | (95% |
| | mg (15 mg jednom | ciljnog INR | |
| | dnevno kod | | CI) |
| | pacijenata sa | 2,5 (terapijski | p-vrijednost |
| | umjerenim | raspon | |
| | oštećenjem | | |
| | funkcije bubrega) | 2,0 do 3,0) | |
| | | | |
| | Stopa događaja | Stopa | |
| | (100 pacijent- | događaja(100 | |
| | godina) | pacijent- | |
| | | godina) | |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Obilna | 1475 | 1449 (14,52) | 1,03 (0,96 - |
| krvarenja ili | | | 1,11) |
| klinički | (14,91) | | |
| značajna | | | 0,442 |
| krvarenja koja | | | |
| nijesu | | | |
| klasifikovana | | | |
| kao obilna | | | |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Obilna | 395 | 386 (3,45) | 1,04 (0,90 - |
| krvarenja | | | 1,20) |
| | (3,60) | | |
| | | | 0,576 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt usljed | 27 | 55 (0,48) | 0,50 (0,31 - |
| krvarenja* | | | 0,79) |
| | (0,24) | | |
| | | | 0,003 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Kritično | 91 | 133 (1,18) | 0,69 (0,53 - |
| krvarenje | | | 0,91) |
| organa* | (0,82) | | |
| | | | 0,007 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Intrakranijalno | 55 | 84 (0,74) | 0,67 (0,47 - |
| krvarenje* | | | 0,93) |
| | (0,49) | | |
| | | | 0,019 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjenje | 305 | 254 (2,26) | 1,22 (1,03 - |
| koncentracije | | | 1,44) |
| hemoglobina* | (2,77) | | |
| | | | 0,019 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Transfuzija 2 | 183 | 149 (1,32) | 1,25 (1,01 - |
| ili više | | | 1,55) |
| jedinica | (1,65) | | |
| pakovanih | | | 0,044 |
| eritrocita ili | | | |
| pune krvi* | | | |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički | 1185 | 1151 (11,37) | 1,04 (0,96 - |
| značajna | | | 1,13) |
| krvarenja koja | (11,80) | | |
| nijesu | | | 0,345 |
| klasifikovana | | | |
| kao obilna | | | |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Mortalitet | 208 | 250 (2,21) | 0,85 (0,70 - |
| usljed svih | | | 1,02) |
| uzroka | (1,87) | | |
| | | | 0,073 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
a) Populacija kod koje se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji.
*Nominalno značajno.
Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom
grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom
ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna krvarenja.
Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja
nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja
vrijednost i CHADS₂ i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF
studiju, gde je srednja vrijednost za CHADS₂ skor bila 3,5 dok je
srednja vrijednost HAS-BLED skora bila 2,8. Obilna krvarenja su se
javila kod 2,1 na 100 pacijent- godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je
prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent- godina, a intrakranijalno krvarenje
kod 0,4 na 100 pacijent- godina. Moždani udar ili sistemska embolija van
CNS-a su zabilježeni kod 0,8 na 100 pacijent- godina.
Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet
sprovedenom kod više od 162 000 pacijenata iz 4 zemlje, rivaroksaban
je primjenjivan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom pretkomora. Stopa događaja na
100 pacijent-godina za ishemijski moždani udar iznosila je 0,70 (95%
CI 0,44 – 1,13). Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje
koje je rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,43 (95% CI 0,31 –
0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za
gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za
urogenitalno krvarenje, kao i 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) za ostala
krvarenja.
Pacijenti podvrgnuti kardioverziji
Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna
studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504
pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana
kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA
(randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja.
Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana)
ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-terapije).
Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak,
sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna
smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5
(1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73;
modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (obilno
krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u
rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI
0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je
pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA
terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI-u sa ugradnjom stenta
Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je
sprovedena na 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom,
koji su se podvrgli PCI sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze,
u cilju poređenja. Bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom
i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za
cjelokupnu 12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u
anamnezi su bili izuzeti iz studije.
Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan
kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) u kombinaciji sa
P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta
dnevno uz dvojnu antitrombocitnu terapiju (engl. dual antiplatelet
therapy, DAPT) (npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12
inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom jednog, 6
ili 12 mjeseci, nakon čega je primjenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg
(odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 ml/min)
jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA
uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti
prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.
Primarni parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja,
su se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%)
ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR
0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja
(zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio
kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i
36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa
rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih
krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa
ugradnjom stenta.
Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti.
Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj
populaciji su ograničeni.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE
Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost
ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i
u prevenciji rekurentnih stanja.
U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane
kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE,
Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i
unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija.
Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.
U Einstein DVT studiji je kod 3449 pacijenata sa akutnom TDV ispitivana
terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Za inicijalne 3 nedjelje terapije akutne TDV, primjenjivan je
rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg
rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstain PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE kod
kojih su ispitivani terapija PE i prevencija reukrentne TDV i PE. Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE primjenjivan je rivaroksaban u dozi od
15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana
jednom dnevno.
U obje studije, Einstein DTV i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se
sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa
antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrijednost PT/INR u
terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom
vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar
terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiju kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE
ispitivana je prevencije rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je
dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača,
a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog
venske tromboembolije. Upoređivana je primjena rivaroksabana u dozi od
20 mg jednom dnevno sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom i PE bez smrtnog ishoda.
Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE
bez smrtnog ishoda i mortaliteta usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom
TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije,
ispitivano je u prevenciju PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske
rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za
nastavak terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije.
Dužina prevencije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od
individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je
poređenje terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u
dozi od 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne
kiseline primijenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez
smrtnog ishoda.
U Einstein DVT studiji (pogledati Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680
(0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana
ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna
krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p
vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile
unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno
trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1% i 62,8% vremena u grupama
namjeravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 mjeseci. U
enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog
TTR-a centra (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake
veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju).
Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom
prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili
klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna), kao i
sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) bili su slični za obje
terapijske grupe.
Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz studije
Einstein DVT faze III
+-------------------------------+------------------------------------------+
| Populacija u studiji | 3449 pacijenata sa simptomatskom |
| | akutnom trombozom dubokih vena |
+===============================+====================+=====================+
| Terapijska doza i dužina | Rivaroksaban | Enoksaparin/VKA^(b) |
| primjene | ^(a) | |
| | | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | 3, 6 ili 12 | |
| | mjeseci | N=1718 |
| | | |
| | N=1731 | |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna | 36 | 51 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 20 | 18 |
| | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 14 | 28 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Simptomatski PE i TDV | 1 | 0 |
| | | |
| | (0,1%) | |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt | 4 | 6 |
| gde se ne može isključiti PE | | |
| | (0,2%) | (0,3%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Obilna krvarenja ili klinički | 139 | 138 |
| značajna krvarenja koja nisu | | |
| klasifikovana kao obilna | (8,1%) | (8,1%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Obilna krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje
poslije čega slijedi doza od 20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja
terapija sa VKA.
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2,0); HR:
0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost).
U Einstain PE studiji (pogledati Tabelu 7) rivaroksaban se pokazao
neinferiornim u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)).
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus obilna krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 –
1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu terapije od
215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja
terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo
jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog TTR (Time in Target INR
Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne
VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, HR
sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) bile
su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412))
nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca
sekundarnog ishoda bezbjednosti (obilna krvarenja) bila je manja u
rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2%
(52/2405)) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789)).
Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
PE faze III
+--------------------------------------+---------------------------------------+
| Populacija u studiji | 4832 pacijenata sa akutnom |
| | simptomatskom PE |
+======================================+=================+=====================+
| Terapijska doza i dužina primjene | Rivaroksaban | Enoksaparin/VKA^(b) |
| | ^(a) | |
| | | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | 3 ,6 ili 12 | |
| | mjeseci | N=2413 |
| | | |
| | N=2419 | |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 50 | 44 |
| | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 23 | 20 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 18 | 17 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt gdje se | 11 | 7 |
| PE ne može isključiti | | |
| | (0,5%) | (0,3%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Obilna krvarenja ili klinički | 249 | 274 |
| značajna krvarenja koja nijesu | | |
| klasifikovana kao obilna | (10,3%) | (11,4%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 26 | 52 |
| | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom
20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA.
* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unapred definisani HR 2,0);
HR: 1,123 (0,749 – 1,684).
Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT
i Einstein PE studija (pogledati Tabelu 8).
Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz
objedinjene analize studije Einstein TDV i Einstein PE faze III
+-----------------------------------+----------------------------------------+
| Populacija u studiji | 8281 pacijenata sa akutnom |
| | simptomatskom TDV ili PE |
+===================================+==================+=====================+
| Terapijska doza i dužina primjene | Rivaroksaban | Enoksaparin/VKA^(b) |
| | ^(a) | |
| | | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | 3, 6 ili 12 | |
| | mjeseci | N=4131 |
| | | |
| | N=4150 | |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 86 | 95 |
| | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 43 | 38 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 32 | 45 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt gde se | 15 | 13 |
| PE ne može isključiti | | |
| | (0,4%) | (0,3%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Obilna krvarenja ili klinički | 388 | 412 |
| značajna krvarenja klasifikovana | | |
| kao obilna | (9,4%) | (10,0%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Obilna krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom
20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija
sa VKA.
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR
1,75); HR: 0,886 (0,661 –1,186).
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabilježila je HR 0,771
((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (pogledati Tabelu 9), rivaroksaban se
pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) postojala
je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na
prevenciji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa
placebom. Sekundarni ishodi bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički
značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) su pokazali
veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od
20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.
Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
Extension studije faze III
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Populacija u studiji | 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju |
| | i prevenciju rekurentne venske |
| | tromboembolije |
+============================+======================+======================+
| Terapijska doza i dužina | Rivaroksaban ^(a) | Placebo |
| primjene | | |
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=602 | N=594 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 8 | 42 |
| VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 2 | 13 |
| | | |
| | (0,3%) | (2,2%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 5 | 31 |
| TDV | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt | 1 | 1 |
| gdje se PE ne može | | |
| isključiti | (0,2%) | (0,2%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Obilna krvarenja | 4 | 0 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,0%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Klinički značajna | 32 | 7 |
| krvarenja koja nijesu | | |
| klasifikovana kao obilna | (5,4%) | (1,2%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.
*p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393).
U Einstein Choice studiji (pogledati Tabelu 10) terapije rivaroksabanom
u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg su pokazale
superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na
acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti
(obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od
20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su
bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice
studije faze III
+------------------------+-----------------------------------------------------+
| Populacija u studiji | 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+========================+=================+=================+=================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban 20 | Rivaroksaban 10 | ASK 100 mg |
| | mg jednom | mg jednom | jednom dnevno |
| | dnevno | dnevno | |
| | | | N=1131 |
| | N=1107 | N=1127 | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Trajanje terapije | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| medijana | dana | dana | dana |
| (interkvartilni | | | |
| raspon) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna TDV | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PE sa smrtnim | 2 | 0 | 2 |
| ishodom/smrt gdje se | | | |
| PE ne može isključiti | (0,2%) | (0,0%) | (0,2%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt miokarda, | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| moždani udar ili | | | |
| sistemska embolija | | | |
| koja ne obuhvata CNS | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Obilna krvarenja | 6 | 5 | 3 |
| | | | |
| | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinički značajna | 30 | 22 | 20 |
| krvarenja koja nijesu | | | |
| klasifikovana kao | (2,7%) | (2,0%) | (1,8%) |
| obilna | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE ili | | | |
| obilna krvarenja (net | (2,1%)⁺ | (1,5%)⁺⁺ | (4,7%) |
| clinical benefit) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u
odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59).
** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47).
⁺Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100
mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno).
⁺⁺Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100
mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,000 (nominalno).
Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilna
krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi.
Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE
1,4%, a smrtnost svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim
karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i
poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity
score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim
početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual
confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene
vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna
krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI
0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet u više
od 40 000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi, iz četiri zemlje,
rivaroksaban je primjenjivan za liječenje i prevenciju DVT-a i PE-a.
Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive
VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretala
se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu do
2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Njemačkoj. Stope događaja na 100
pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom
iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89
(95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26
– 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) za ostala
krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Terapija VTE i prevencija rekurenvtne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Ukupno 727 djece sa potvrđenom akutnom VTE od kojih je 528 bilo na
terapiji rivaroksabanom, ispitivano je u 6 otvorenih, multicentričnih
studija. Doza je podešena na osnovu tjelesne mase kod pacijenata od
rođenja do 18 godina starosti što je rezultovalo sličnoj izloženosti
lijeku kao kod odraslih pacijenata sa TDV koji su uzimali rivaroksaban
20 mg jednom dnevno kao što je potvrđeno u fazi III studije (pogledati
dio 5.2).
ENSTEIN Junior studija faze III je bila randomizovana, aktivno
kontrolisana, otvorena, multicentrična klinička studija u kojoj je
učestvovalo 500 pedijatrijskih pacijenata (starosti od rođenja do 18
godina) sa potvrđenom akutnom VTE, od kojih 276 starosti 12 do manje od
18 godina, 101 dijete starosti 6 do manje od 12 godina, 69 djece od 2 do
manje od 6 godina i 54 djece mlađe od 2 godine.
VTE su klasifikovane kao one koje su povezane sa centralnim venskim
kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u rivaroksaban grupi i 37/165
pacijenata u kontrolnoj grupi), cerebralna venska i sinusna tromboza
(CVST; 74/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 43/165 pacijenata u
kontrolnoj grupi) i sve ostale VTE uključujući TDV i PE (ne-CVC-VTE;
171/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 84/165 pacijenata u kontrolnoj
grupi). Najčešća prezentacija indeksne tromboze kod djece starosti 12 do
manje od 18 godina bio je ne-CVC-VTE kod njih 211 (76.4 %); kod djece
starosti 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina bio je CVST kod njih 48
(47.5 %) i 35 (50.7 %), redom; kod djece starosti < 2 godine bio je
CVC-VTE kod njih 37 (68.5 %). CVST nije prijavljen kod djece mlađe od 6
mjeseci u grupi koja je bila na terapiji rivaroksabanom. Ukupno 22
pacijenta od onih sa CVST imali su CNS infekciju (13 pacijenta u
rivaroksaban grupi i 9 u kontrolnoj grupi).
VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim
faktorima rizika u 438 (87,6%) djece.
Pacijenti koji su dobili terapijske doze nefrakcionisanih heparina,
niskomolekularnih heparina ili fondaparinuksa najmanje 5 dana, bili su
randomizovani u odnosu 2:1 u dvije grupe, jedni su bili na terapiji
rivaroksabanom u dozi koja je podešena na osnovu tjelesne mase, druga je
bila kontrolna grupa (heparini, VKA). Glavna studija je trajala 3
mjeseca (1 mjesec za djecu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE). Na kraju
perioda od 3 mjeseca, dijagnostički imaging test, koji je dobijen na
početku, ponovljen je ako je bilo klinički izvodljivo. Ovdje je studija
mogla biti završena ili po diskrecionom zahtjevu istraživača produžena
do ukupno 12 mjeseci ( za djecu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE do 3
mjeseca).
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE. Primarni
ishod bezbjednosti je bio kompozit ozbiljnih krvarenja i klinički
značajnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao ozbiljna. Svi događaji
bezbjednosti i efikasnosti je centralno procijenila nezavisna, slijepa
komisija. Rezultati efikasnosti i bezbjednosti prikazani su u tabelama
11 i 12.
Rekurentna VTE prijavljena je u rivaroksaban grupi kod 4 od 335
pacijenata i kod 5 od 165 pacijenata u kontrolnoj grupi. Kompozit
ozbiljnih krvarenja i klinički značajnih krvarenja koja nijesu
klasifikovana kao ozbiljna je prijavljen kod 10 od 329 (3%) pacijenata u
rivaroksaban grupi i 3 od 162 pacijenta (1,9%) u kontrolnoj grupi. Net
clinical benefit (simptomatska rekurentna VTE plus ozbiljno krvarenje)
prijavljen je kod 4 od 335 pacijenata u rivaroksaban grupi i 7 od 165
pacijenta (1,9%) u kontrolnoj grupi. Normalizacija opterećenja tromba na
ponovljenom snimanju zabilježena je kod 128 od 335 pacijenata koji su
primali rivaroksaban i kod 43 od 165 pacijanata iz kontrolne grupe. Ovi
nalazi su bili generalno slični među starosnim grupama. Bilo kakvo
krvarenje izazvano liječenjem, javilo se kod 119 (36,2%) djece u grupi
koja je bila na terapiji rivaroksabanom i kod 45 (27,8%) djece iz
kontrolne grupe.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti na kraju glavnog liječenja
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Događaj | Rivaroksaban | Komparator |
| | | |
| | N=335* | N=165* |
+======================================+===============+==============+
| Rekurentna VTE (primarni ishod | 4 | 5 |
| efikasnosti) | | |
| | (1.2 %, 95 % | (3.0 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 0.4 %-3.0 %) | 1.2 %-6.6 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Kompozit: Simptomatska rekurentna | 5 | 6 |
| VTE + asimptomatsko pogoršanje pri | | |
| ponovljenom snimanju | (1.5 %, 95 % | (3.6 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 0.6 %-3.4 %) | 1.6 %-7.6 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Kompozit: Simptomatska rekurentna | 21 | 19 |
| VTE + asimptomatsko pogoršanje + bez | | |
| promjena pri ponovljenom snimanju | (6.3 %, 95 % | (11.5 %, 95 |
| | CI | % CI |
| | | |
| | 4.0 %-9.2 %) | 7.3 %-17.4 |
| | | %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Normalizacija pri ponovljenom | 128 | 43 |
| snimanju | | |
| | (38.2 %, 95 % | (26.1 %, 95 |
| | CI | % CI |
| | | |
| | 33.0 %-43.5 | 19.8 %-33.0 |
| | %) | %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Kompozit: Simptomatska rekurentna | 4 | 7 |
| VTE + ozbiljno krvarenje (net | | |
| clinical benefit) | (1.2 %, 95 % | (4.2 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 0.4 %-3.0 %) | 2.0 %-8.4 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Plućna embolija sa ili bez fatalnog | 1 | 1 |
| ishoda | | |
| | (0.3 %, 95 % | (0.6 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 0.0 %-1.6 %) | 0.0 %-3.1 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
*kompletan skup analiza, sva djeca koja su randomizovana
Tabela 12: Rezultati bezbjednosti na kraju glavnog liječenja
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Događaj | Rivaroksaban | Komparator |
| | | |
| | N=329* | N=162* |
+:=====================================+:==============+:=============+
| Ozbiljno krvarenje + klinički | 10 | 3 |
| značajna krvarenja koja nijesu | | |
| klasifikovana kao ozbiljna | (3.0 %, 95 % | (1.9 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 1.6 %-5.5 %) | 0.5 %-5.3 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Ozbiljno krvarenje | 0 | 2 |
| | | |
| | (0.0 %, 95 % | (1.2 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 0.0 %-1.1 %) | 0.2 %-4.3 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Bilo koje krvarenje izazvano | 119 (36.2 %) | 45 (27.8 %) |
| terapijom | | |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
*skup bezbjednosnih analiza, sva djeca koja su randomizovana i koja su
primila najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka
Profil efikasnosti i bezbjednosti rivaroksabana bio je uglavnom sličan
između pedijatrijske VTE populacije i TDV/PE odrasle populacije,
međutim, procenat osoba sa bilo kojim krvarenjem je bio veći kod
pedijatrijske VTE populacije u odnosu na TDV/PE odraslu populaciju.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od
strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je
upoređivan sa varfarinom kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu i
kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, te imaju visok rizik
od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za
antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon
uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja
događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost
vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg
rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa
klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61
pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod
12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4
ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata
randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih
događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iż grupe koja je primala rivaroksaban i 2
pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog
krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja
rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja. (Pogledati dio 4.2
za informacije o upotrebi u pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Sljedeće informacije zasnivaju se na podacima dobijenim kod odraslih.
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 sata poslije uzimanja tablete.
Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna i oralna
bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez
obzira na uslove - natašte/poslije obroka. Uzimanje lijeka sa hranom ne
utiče na vrijednosti PIK ili C_(max) rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10
mg.
Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna
bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja tablete
natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom
uočeno je povećanje prosječne vrijednosti PIK od 39% u poređenju sa
uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i
veliku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban u dozi od 15 mg i 20 mg
treba uzimati sa hranom (pogledati dio 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom
dnevno u uslovima uzimanja natašte. Kod uzimanja uz obrok rivaroksaban
10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost dozi. U većim
dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja
tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako
doza raste.
Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa
interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od
30% do 40%.
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti, odnosno C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u
distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga,
primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi
smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.
Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i C_(max)) bile su
uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno u obliku
usitnjene tablete pomiješane sa kašom od jabuke ili suspendovane u vodi
i primijenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok,
u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete.
Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil
rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu
primijeniti i na manje doze rivaroksabana.
Pedijatrijska populacija
Djeca su primala rivaroksaban tablete ili oralnu suspenziju tokom ili
neposredno nakon hranjenja i sa tipičnom porcijom tečnosti da bi se
obezbijedilo pouzdano doziranje. Kao i kod odraslih, rivaroksaban se
brzo resorbuje nakon oralne primjene bilo tableta ili granula za oralnu
suspenziju. Nema razlike u stepenu resorpcije između tableta i granula
za oralnu suspenziju. Nema farmakokinetičkih podataka nakon intravenske
primjene kod djece tako da je apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana
kod djece nepoznata. Smanjenje relativne bioraspoloživosti sa povećanjem
doze (mg/kg tjelesne mase) je primijećeno što ukazuje na ograničenje
resorpcije pri većim dozama, čak i prilikom unosa sa hranom.
Rivaroksaban 15 mg kapsule treba uzimati zajedno sa hranom (pogledati
dio 4.2).
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže
približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima.
Volumen distribucije je srednje veličine, sa V_(SS) od približno 50
litara.
Pedijatrijska populacija
Nema podataka o specifičnom vezivanju rivaroksabana za proteine plazme
kod djece. Nema farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primjene
kod djece. V_(SS) procijenjen na osnovu farmakokinetičkog modela kod
djece (starosti od rođenja do < 18 godina) nakon oralne primjene
rivaroksabana je zavisan od tjelesne mase i može biti opisan
alometrijskom funkcijom, prosječno 113 l za osobu tjelesne mase 82,8 kg.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem
bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje
se direktno putem bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može
naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast
cancer resistance protein).
Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez
drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene,
eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Pedijatrijska populacija
Nema podataka o specifičnom metabolizmu kod djece. Nema
farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primjene kod djece. CL
procijenjen na osnovu farmakokinetičkog modela kod djece (starosti od
rođenja do < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana je zavisan
od tjelesne mase i može biti opisan alometrijskom funkcijom, prosječno
8l/h za osobu tjelesne mase 82,8 kg. Srednje geometrijske vrijednosti za
poluvrijeme eliminacije (t1/2) procijenjene na osnovu farmakokinetičkog
modela opadaju sa smanjenjem godina i u opsegu su od 4,2 h kod
adolescenata do približno 3 h kod djece starosti od 2 do 12 godina, dok
su kod djece od 0,5 do manje od 2 godine i kod djece mlađe od 0,5 godina
1,9 h i 1,6 h, redom.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici
između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksploratorna analiza nije
potvrdila značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između muške i
ženske djece.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa prosječnim vrijednostima PIK-a koje su povećane približno 1,5 puta,
prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Kod odraslih ,ekstremne vrijednosti tjelesne mase (< 50 kg ili > 120 kg)
imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od
25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod djece, doza rivaroksabana se prilagođava u odnosu na tjelesnu masu.
Eksploratorna analiza nije potvrdila značajan uticaj nedovoljne tjelesne
mase ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod djece.
Međuetničke razlike
Kod odraslih, nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike između
bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata
u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.
Eksploratorna analiza nije potvrdila značajne međuetničke rezlike u
izloženosti rivaroksabanu kod djece japanskog, kineskog ili azijskog
porijekla izvan Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom
pedijatrijskom populacijom.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana
kao Child Pugh tip A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici
rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,2
puta), što je skoro uporedivo sa vrijednostima za odgovarajuće zdrave
ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip B), srednja
vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u
poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost PIK
slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata,
bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za
pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim
dobrovoljcima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između
koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati dio
4.3).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije
jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod odraslih, izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa
slabljenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa
kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min),
umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina
15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u
plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajuće
povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa
blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna
inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i
2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je
povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za
pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u
velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (pogledati dio 4.4).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece starosti 1 godina ili
starijih sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 50
ml/min/1.73 m²).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u
terapiji akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval
predviđanja) od 2 - 4 sata i oko 24 sata nakon primjene doze (što grubo
predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala
doziranja) je iznosila 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/l.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su na terapiji
rivaroksabanom čija je doza podešena na osnovu tjelesne mase što vodi ka
izloženosti sličnoj onoj kod odraslih sa TDV koji su na terapiji
rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, geometrijska sredina
koncentracije (90% interval predviđanja) u vremenskim intervalima
uzorkovanja koji grubo predstavljaju maksimum i minimum koncentracija
tokom doznog intervala sumirani su u tabeli 13.
Table 13: Zbirna statistika (geometrijska sredinja vrijednost (90%
interval)) koncentracije rivaroksabana (μg/l) u plazmi u stanju
dinamičke ravnoteže) prema režimu doziranja i starosti
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| Vremenski | | | | | | | | |
| intervali | | | | | | | | |
+==============+=====+=============+====+=============+====+=============+====+=============+
| Jednom | N | 12-<18 | N | 6<12 godina | | | | |
| dnevno | | godina | | | | | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 2.5-4 h post | 171 | 241.5 | 24 | 229.7 | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | (105-484) | | (91.5-777) | | | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 20-24 h post | 151 | 20.6 | 24 | 15.9 | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | (5.69-66.5) | | (3.42-45.5) | | | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| Dva puta | N | 6-<12 | N | 2-<6 godina | N | 0.5-<2 | | |
| dnevno | | godina | | | | godina | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 2.5-4 h post | 36 | 145.4 | 38 | 171.8 | 2 | Nema | | |
| | | | | | | podataka | | |
| | | (46.0-343) | | (70.7-438) | | | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 10-16 h post | 33 | 26.0 | 37 | 22.2 | 3 | 10,7 | | |
| | | | | | | | | |
| | | (7.99-94.9) | | (0.25-127) | | | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| Tri puta | N | 2-< 6 | N | < 2 godine | N | 0.5-< 2 | N | < 0.5 |
| dnevno | | godina | | | | godine | | godina |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 0.5-3 h post | 5 | 164.7 | 25 | 111.2 | 13 | 114.3 | 12 | 108.0 |
| | | | | | | | | |
| | | (108-283) | | (22.9-320) | | (22.9-346) | | (19.2-320) |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 7-8 h post | 3 | 33.2 | 23 | 18.7 | 12 | 21.4 | 11 | 16.1 |
| | | | | | | | | |
| | | (18.7-99.7) | | (10.1-36.5) | | (10.5-65.6) | | (1.03-33.6) |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
Vrijednosti koje su ispod limita kvantifikacije (LLOQ) zamijenjene su ½
LLOQ za proračun statistike (LLOQ=0,5mcg/l)
Farmakokinetički/farmakodinamski (PK/FD) odnos
Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka (PK/PD)
između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih
farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest)
poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos
između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se
opisuje E_(max) modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje
linearni model (engl linear intercept model). Nagib značajno varira u
zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen
Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio
oko 3-4 s/(100 mcg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze
bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina nijesu ustanovljeni
bezbjednost i efikasnost za indikaciju prevencija moždanog udara i
sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, akutne toksičnosti, fototoksičnosti,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički
značajnim vrijednostima izloženosti.
Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod
ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije
implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle
mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i
promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama
lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima,
primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su
bile toksične za majke.
Rivaroksaban je testiran kod mladih pacova do 3 mjeseca trajanja
terapije počev od 4 dana života, pokazujući dozno nezavisno povećanje
periinsularnog krvarenja. Nema dokaza o toksičnosti na ciljni organ.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trombocen, 15 mg, film tableta
Jezgro tablete:
Natrijum laurilsulfat
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Skrob preželatinizovani
Povidon K30
Krospovidon
Film obloga tablete:
Opadry 03F250006 red, sastava:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 4000 (E1521)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
Trombocen, 20 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Natrijum laurilsulfat
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Skrob preželatinizovani
Povidon K30
Krospovidon
Film obloga tablete:
Opadry 03F265009 brown, sastava:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 4000 (E1521)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Trombocen, 15 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister
sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
ukupno 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i
Uputstvo za lijek.
Trombocen, 20 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister
sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
ukupno 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM AD VRŠAC PJ PODGORICA
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Trombocen, film tableta, 15 mg, 30 film tableta: 2030/24/751 - 8290
Trombocen, film tableta, 20 mg, 30 film tableta: 2030/24/752 - 8292
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
15.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Trombocen, 15 mg, film tableta
Trombocen, 20 mg, film tableta
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Trombocen, 15 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 42,50 mg laktoze u obliku monohidrata,
pogledati dio 4.4
Trombocen, 20 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 56,66 mg laktoze u obliku monohidrata,
pogledati dio 4.4.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Trombocen, 15 mg, film tablete: Crvene, okrugle, bikonveksne film
tablete sa prečnikom od približno 6 mm.
Trombocen, 20 mg, film tablete: Braon crvene, okrugle, bikonveksne film
tablete sa prečnikom od približno 7 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti
≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili
tranzitornog ishemijskog ataka.
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija
rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (pogledati dio 4.4 za
hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).
Pedijatrijska populacja
Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponovne pojave VTE kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina, tjelesne mase od 30 kg do 50
kg, nakon najmanje 5 dana od inicijalne terapije parenteralnim
antikoagulansima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije
Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena
maksimalna doza.
Terapiju lijekom Trombocen treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom
da je korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u
odnosu na rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).
Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen i da
nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno.
Ne treba uzimati duplu dozu lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila
propuštena doza.
Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih
Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega sljedi 20 mg jednom dnevno za
nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom
rizika (npr. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma).
Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:
- pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nijesu povezane sa većim
prolaznim faktorom rizika,
- pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE ili
- pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE,
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV
ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci). Kod pacijenata kod kojih se
rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa
komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti koji su, uprkos produženoj
prevenciji dozom od 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE,
treba razmotriti terapiju lijekom Trombocen u dozi od 20 mg jednom
dnevno.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(pogledati dio 4.4).
+-----------------+--------------------------+------------+----------+
| | Vremenski period | Doziranje | Ukupna |
| | | | dnevna |
| | | | doza |
+=================+==========================+============+==========+
| Terapija i | 1-21. dan | 15 mg dva | 30 mg |
| prevencija | | puta | |
| rekurentne | | dnevno | |
| TDV i PE | | | |
| +--------------------------+------------+----------+
| | od 22. dana nadalje | 20 mg | 20 mg |
| | | jednom | |
| | | dnevno | |
+-----------------+--------------------------+------------+----------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg | 10 mg |
| rekurentne | terapije TDV ili PE | jednom | ili 20 |
| | koja je trajala | dnevno ili | mg |
| TDV i PE | najmanje 6 mjeseci | | |
| | | 20 mg | |
| | | jednom | |
| | | dnevno | |
+-----------------+--------------------------+------------+----------+
Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1 –
21. dan), pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen da bi obezbijedio
količinu od 30 mg lijeka dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15
mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem
15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lijek uzima jednom
dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba
uzimati duplu dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena
doza.
Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponovne pojave VTE kod
djece i adolescenata
Terapiju lijekom Trombocen kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
treba započeti nakon najmanje 5 dana od inicijalne terapije
parenteralnim antikoagulansima (pogledati dio 5.1).
Doza za djecu i adolescente je izračunata na osnovu tjelesne mase.
- Tjelesna masa 50 kg ili više:
preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. To je i maksimalna dnevna
doza.
- Tjelesna masa između 30 i 50 kg:
- preporučena doza je 15 mg jednom dnevno. To je i maksimalna dnevna
doza.
- Kod pacijenata tjelesne mase manje od 30 kg pogledati Sažetak
karakteristika lijeka rivaroxaban granule za oralnu suspenziju.
Redovno treba pratiti tjelesnu masu djeteta i provjeravati dozu lijeka u
cilju potvrde da se terapijska doza lijeka održava. Ukoliko dođe do
promjene tjelesne mase, dozu treba korigovati.
Terapija treba da traje najmanje 3 mjeseca kod djece i adolescenata.
Terapija se može produžiti do 12 mjeseci ukoliko je potrebno. Nema
podataka kod djece koji podržavaju smanjenje doze nakon 6 mjeseci. Odnos
korist/rizik kontinuirane terapije nakon 3 mjeseca treba procijeniti
individualno uzimajući u obzir rizik za rekurentnu trombozu u odnosu na
potencijalni rizik od krvarenja.
Ukoliko se propusti doza lijeka, pacijent odmah treba da uzme lijek, ali
samo u toku istog dana. Ukoliko to nije moguće, pacijent ne treba da
uzme zaboravljenu dozu već treba da nastavi sa terapijom u uobičajeno
vrijeme. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena.
Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K
Antagonists, VKA) na terapiju lijekom Trombocen
Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske
embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Trombocen
treba da započnu kada je INR ≤ 3,0.
Odrasli pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurentnih
stanja kod odraslih, kao i kod pedijatrijskih pacijenata koji su na
terapiji VTE i prevenciji rekurentnih stanja, terapiju sa VKA treba da
prekinu, a terapiju lijekom Trombocen treba da započnu kada je INR ≤
2,5.
Prilikom prevođenja pacijenta sa VKA na Trombocen, vrijednosti INR
(engl. International normalized ratio) će nakon unosa lijeka Trombocen
biti lažno povećane. Vrijednost INR nije validna za mjerenje
antikoagulantne aktivnosti lijeka Trombocen i stoga je ne treba
koristiti (pogledati dio 4.5).
Prevođenje sa terapije lijekom Trombocen na terapiju antagonistima
vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja sa
lijeka Trombocen na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu
antikoagulacionu terapiju treba obezbjediti kontinuiranu adekvatnu
antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Trombocen može doprineti
povećanju vrijednosti INR. Kod pacijenata koji se prevode sa lijeka
Trombocen na VKA, oba lijeka treba davati istovremeno dok INR ne
dostigne vrijednost ≥ 2,0.
Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno
početno doziranje VKA, nakon čega sljedi doziranje VKA u zavisnosti od
određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek
Trombocen i VKA, INR ne treba mjeriti ranije od 24 sata nakon prethodne
doze, ali treba prije sljedeće doze rivaroksabana. Nakon što se primjena
lijeka Trombocen prekine, vrijednost INR se može pouzdano izmjeriti
najmanje 24 sata nakon posljednje doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca koja se prevode sa lijeka Trombocen na VKA, treba da nastave da
uzimaju lijek Trombocen 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon dva dana
istovremene primjene vrijednost INR treba mjeriti prije sljedeće doze
lijeka Trombocen. Istovremenu primjenu oba lijeka treba nastaviti dok
INR ne dostigne vrijednost ≥ 2,0. Nakon što se primjena lijeka Trombocen
prekine, vrijednost INR se može pouzdano izmjeriti 24 sata nakon
posljednje doze (pogledati dio 4.5).
Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju
lijekom Trombocen
Za pacijente (odrasli i pedijatrijski pacijenti) koji trenutno primaju
parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primjenom parenteralnih
antikoagulanasa i započeti primjenu lijeka Trombocen 0 do 2 sata prije
predviđenog termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr.
niskomolijekularnog heparina) po rasporedu ili u vrijeme prekida
kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog
nefrakcionisanog heparina).
Prevođenje sa terapije lijekom Trombocen na terapiju parenteralnim
antikoagulansima
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada
bi bilo potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Trombocen.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Odrasli
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije
rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lijek
Trombocen treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.4 i
5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili
teškim (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega
primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg
jednom dnevno (pogledati dio 5.2).
- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE:
pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3
nedjelje. Poslije toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno,
treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom
dnevno, ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi
rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je
na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim
okolnostima (pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2).
Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
- Kod djece i adolescenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR
50-80 ml/min/1,73m²) nije potrebno prilagođavanje doze, bazirano na
podacima za odrasle i ograničenim podacima za pedijatrijske pacijente
(pogledati dio 5.2).
- Kod djece i adolescenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR <50 ml/min/1,73m²) ne preporučuje se primjena ovog lijeka
jer nema dostupnih kliničkih podataka (pogledati dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Trombocen je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre
povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati
dijelove 4.3 i 5.2).
Nema klinički dostupnih podataka za djecu sa oštećenjem funkcije jetre.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Kod pedijatrijskih pacijenata doza je određena na osnovu tjelesne mase.
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Pacijenti podvrgnuti kardioverziji
Primjena rivaroksabana može da se započne ili da se nastavi kod
pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju.
Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod
pacijenata koji prethodno nijesu bili na terapiji antikoagulansima,
terapiju rivaroksabanom treba započeti najmanje 4 sata prije
kardioverzije da bi se obezbjedila adekvatna antikoagulacija
(pogledatipogledati djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije izvođenja
kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je rivaroksaban uziman
kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba
donijeti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata
koji se podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary
intervention, PCI) sa ugradnjom stenta
Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe manje doze rivaroksabana, 15 mg
jednom dnevno (odnosno 10 mg rivaroksabana jednom dnevno kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49
ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna
antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem
stenta (pogledati djelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta 0 do 18 godina
nijesu ustanovljene za indikaciju prevencija moždanog udara i sistemske
embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema
dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Trombocen ne preporučuje
kod djece uzrasta ispod 18 godina osim za indikacije tretman VTE i
prevencija rekurence VTE.
Način primjene
Odrasli
Lijek Trombocen je namijenjen za oralnu upotrebu.
Tablete lijeka Trombocen 15 mg i lijeka Trombocen 20 mg treba uzimati uz
obrok (pogledati dio 5.2).
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
Trombocen može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke,
neposredno prije oralne primjene lijeka. Nakon primjene usitnjene film
tablete lijeka Trombocen, odmah treba uzeti obrok.
Usitnjena tableta lijeka Trombocen takođe može biti primijenjena kroz
gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno u
želudac. Usitnjena tableta lijeka Trombocen treba da bude primijenjena
sa malom količinom vode (suspendovana u 50ml vode) kroz gastričnu sondu,
poslije čega sondu treba isprati vodom. Resorpcija rivaroksabana zavisi
od mjesta oslobađanja aktivne supstance pa primjenu lijeka distalno od
želuca treba izbjegavati jer to može dovesti do smanjene resoprcije
lijeka i posljedično smanjene izloženosti lijeku. Nakon primjene
usitnjene film tablete lijeka Trombocen, odmah treba primijeniti
enteralnu ishranu (pogledati dio 5.2).
Djeca i adolescenti tjelesne mase od 30 kg do 50 kg
Lijek Trombocen je namenjen za oralnu upotrebu.
Pacijente treba savjetovati da tablete progutaju sa tečnošću. Tabletu
treba uzimati uz obrok (pogledati dio 5.2). Tablete treba uzimati u
razmaku od približno 24 sata.
U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povraća u okviru 30 minuta
nakon uzimanja lijeka, treba dati novu dozu. Međutim, ako pacijent
povraća poslije više od 30 minuta nakon uzimanja lijeka, ne treba
ponavljati dozu, a sljedeću dozu treba uzeti prema predviđenom
rasporedu.
Tableta se ne smije djeliti u pokušaju da se obezbjedi dio doze.
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tabletu, treba koristiti
granule za oralnu suspenziju.
Ako granule za oralnu suspenziju nijesu odmah dostupne, kada su
propisane doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, mogu se usitniti
tablete od 15 mg ili 20 mg i pomiješati sa vodom ili pireom od jabuke
neposredno prije oralne primjene lijeka.
Usitnjena tableta lijeka Trombocen takođe može biti primijenjena kroz
nazogastričnu ili gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda
postavljena pravilno u želudac. Usitnjena tableta lijeka Trombocen treba
da bude primijenjena sa malom količinom vode (suspendovana u 50 ml vode)
kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. Resorpcija
rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance pa primjenu
lijeka distalno od želuca treba izbjegavati jer to može dovesti do
smanjene resoprcije lijeka i posljedično smanjene izloženosti lijeku.
Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Trombocen, odmah treba
primijeniti enteralnu ishranu (pogledati dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezije ili stanja za koja se smatra da predstavljaju značajan rizik za
pojavu obilnog krvarenja kao što su postojeće ili nedavne
gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim
rizikom od krvarenja, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, nedavna
hirurška intervencija na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke
hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna hemoragija, poznati
ezofagealni variksi ili sumnja na njih, arterio-venske malformacije,
aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne
vaskularne anomalije.
Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer
nefrakcionisanim heparinom, niskomolijekularnim heparinima (enoksaparin,
dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim
antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban, itd.) osim
u određenim uslovima promjene antikoagulantne terapije (pogledati dio
4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim
za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera
(pogledati dio 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C
(pogledati dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom čitavog perioda terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu
sa praksom tokom primjene antikoagulanasa.
Rizik od krvarenja
Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake
krvarenja kod pacijenata koji koriste rivaroksaban. Preporučuje se oprez
prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu
rivaroksabana treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje
(pogledati dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa,
gingivalna, gastrointestinalna, urogenitalna, uključujući neuobičajeno
vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali
tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom
antagonistima vitamina K. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora,
laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja
za otkrivanje skrivenog krvarenja i procjenu kliničkog značaja vidljivih
krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u nastavku, više podgrupa pacijenata ima
povećan rizik od pojave krvarenja. Nakon započinjanja terapije te
pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi
komplikacija usljed krvarenja i anemije (pogledati dio 4.8).
Kod svakog neobjašnjivog pada koncentracije hemoglobina ili krvnog
pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko kontrolisanje
izloženosti lijeku, određivanje koncentracija rivaroksabana kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u
izuzetnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može
pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (pogledati
djelove 5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ograničeni su podaci kod djece sa trombozom cerebralnih vena i venskih
sinusa koji imaju infekciju CNS-a (pogledati dio 5.1). Rizik od
krvarenja treba pažljivo procijeniti prije i tokom terapije
rivaroksabanom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se
značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog
rizika od krvarenja. Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se
ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min
(pogledati djelove 4.2 i 5.2).
Rivaroksaban treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju
koncentraciju rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).
Rivaroksavan nije namijenjen za upotrebu kod djece i adolescenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <50 ml/min/1,73m²)
jer nema dostupnih kliničkih podataka.
Interakcija sa drugim ljekovima
Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno
primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola,
itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze
(npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i
P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije
rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do
povećanog rizika od pojave krvarenja. Nema kliničkih podataka kod djece
koja su na istovremenoj sistemskoj terapiji jakim ihnibitorima CYP3A4 i
P-gp (pogledati dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije
trombocita ili selijektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina
(SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od nastanaka gastrointestinalnih
ulceracija može se razmotriti primjena odgovarajuće profilaktičke
terapije (pogledati dio 4.5).
Ostali faktori rizika od krvarenja
Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje
pacijenatima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:
- kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;
- teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
- druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje
potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna
refluksna bolest);
- vaskularna retinopatija;
- bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.
Pacijenti sa kancerom
Pacijenti koji boluju od malignih bolesti mogu istovremeno imati povećan
rizik od krvarenja i tromboze. Korist antitrombotičke terapije treba
individualno procijeniti u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata
sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične
terapije i stanja bolesti. Tumori koji su lokalizovani u
gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu su bili povezani sa
povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja,
upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Pacijenti sa veštačkim zaliscima
Rivaroksaban se ne smije koristiti za tromboprofilaksu kod pacijenata
koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska
(engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i
efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim
srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban
obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.
Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (eng. Direct acting oral
anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan
antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko
pozitivni (za lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i
anti-beta 2-glikoprotein I antitijela), liječenje DOAC-om može biti
povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u
poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti
PCI-u sa ugradnjom stenta
Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni
cilj bio procjena bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta.
Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (pogledati djelove
4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju
moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic
attack, TIA) u anamnezi.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili plućnu embolijektomiju
Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kao alternativa
nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su
hemodinamski nestabilni ili koji bi mogli biti podvrgnuti trombolizi ili
plućnoj embolijektomiji, jer bezbjednost i efikasnost rivaroksabana
nijesu potvrđene u ovim kliničkim situacijama.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima
u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od
stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do
dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se
povećati kod postoperativne primjene epiduralnih katetera ili ljekova
koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske
ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata
treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja
(npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva
ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj,
neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije
neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i
rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata
koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog
iskustva sa upotrebom rivaroksabana od 15 mg i 20 mg u ovim situacijama.
U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa
istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne
(epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti
farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje
epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se
procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab.
Međutim, tačno vrijeme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni
efekat kod svakog pacijenta nije poznato i treba biti procijenjeno u
odnosu na hitnost dijagnostičke procedure.
Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od posljednje primjene
rivaroksabana do vađenja epiduarlnog katetera, mora proći najmanje
dvostruko poluvrijeme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih
pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati
(pogledati dio 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6
sati do sljedeće primjene rivaroksabana.
Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba
odložiti za 24 sata.
Nema dostupnih podataka o vremenu postavljanja ili uklanjanja
neuraksijalnog katetetra kod djece koja su na terapiji rivaroksabanom. U
takvim slučajevima, savjetuje se prekid terapije rivaroksabanom i
razmatranje terapije kratkotrajnim parenteralnim antikoaguilansom.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške
intervencije
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, terapiju rivaroksabanom u dozi od 15 mg i 20 mg, ako je
moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora
biti zasnovano na kliničkoj proceni ljekara. Ako se procedura ne može
odložiti, treba procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na
hitnost intervencije.
Terapiju rivaroksabanom treba ponovo započeti što prije nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija
dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od
strane ljekara (pogledati dio 5.2).
Stariji pacijenti
Rizik od krvarenja može se povećavati sa godinama starosti (pogledati
dio 5.2).
Dermatološke reakcije
U toku postmarketinškog praćenja lijeka, prijavljene su teške kožne
reakcije, uključujući Steven-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu
nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primjenom rivaroksabana
(pogledati dio 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku
terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom
prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri
prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je
i kod kog se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma
preosjetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Lijek Trombocen sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Podaci o
interakcijama pomenutim u nastavku dobijeni su kod odraslih pacijenata i
upozorenja iz dijela 4.4 treba uzeti u obzir za pedijatrijsku
populaciju.
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6
puta /2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta/1,6 puta
srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem
farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od
krvarenja. Stoga se rivaroksaban ne preporučuje pacijentima koji se
istovremeno liječe azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što
su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima
HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4,
tako i P-gp transportera (pogledati dio 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u
manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi.
Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra
da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera,
povećavao je srednju vrijednost PIK-a rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max)
rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije
nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može
biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente
sa oštećenom funkcijom bubrega pogledati dio 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i C_(max) vrijednost
rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije
nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može
biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena lijeka
eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja
srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta
C_(max) vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa
normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje
PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti
C_(max) od 1,6 u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom
bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije
bubrega (pogledati dio 4.4.).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4,
povećao je srednju vrijednost PIK-a 1,4 puta i srednju vrijednost
C_(max) 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije od
relevantnog kliničkog značaja kod većine pacijenata, ali može biti
potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega pogledati dio 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor
Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT,
aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom
(pogledati dijelove 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno poduženje vremena
krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima
P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL
(uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije
trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik
od krvarenja (pogledati dio 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti
izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene
rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenog efekta ovih ljekova na
trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u
kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa obilnih ili
klinički značajnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna u svim
terapijskim grupama.
Varfarin
Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom
(INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na
varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR
(Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR
vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora
Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.
Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana
tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa,
PiCT i Heptest, jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana
nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT,
inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj
rivaroksabana.
Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom
perioda prevođenja, mjerenje INR se može koristiti za C_(trough)
rivaroksabana (koncentracija lijeka na kraju doznog intervala, 24 sata
nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno
utiče na test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim
induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili
kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju
rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih
induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod
stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim ljekovima
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom
(supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom
(inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do
inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i
očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (pogledati dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod ljudi nijesu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom
radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji koja je ispitivala
uticaj rivaroksabana na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen
bilo kakav uticaj (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (pogledati
dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od
krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu,
primjena rivaroksabana je kontraindikovana tokom trudnoće (pogledati dio
4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod dojilja.
Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban
izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena rivaroksabana kontraindikovana
tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Mora se donijeti odluka da li
prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope
(učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (pogledati dio
4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana je procjenjena u trinaest studija faze III
(vidjeti Tabelu 1).
Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 412
pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i jednoj studiji faze
III primali su rivaroksaban.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata u studijama
faze III
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna doza | Maksimalno |
| | pacijenata* | | |
| | | | trajanje |
| | | | terapije |
+========================+===============+========================+============+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) | | | |
| kod odraslih | | | |
| pacijenata koji se | | | |
| podvrgavaju | | | |
| elektivnoj hirurškoj | | | |
| intervenciji | | | |
| ugradnje vještačkog | | | |
| kuka ili koljena | | | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Prevencija venske | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) | | | |
| kod hospitalizovanih | | | |
| hroničnih pacijenata | | | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Terapija tromboze | 6790 | Od 1. do 21. dana: 30 | 21 mjesec |
| dubokih vena (TDV), | | mg | |
| plućne embolije (PE) | | | |
| i prevencija | | 22. dan i dalje: 20 mg | |
| njihovih recidiva | | | |
| | | Poslije najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10 mg ili 20 | |
| | | mg | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Terapija venske | 329 | Doza podešena na | 12 mjeseci |
| tromboembolije (VTE) | | osnovu tjelesne mase | |
| i prevencija | | tako da se postigne | |
| rekurence VTE kod | | izloženost lijeku | |
| novorođenčadi | | slična onoj kod | |
| rođenih u terminu i | | odraslih koji su | |
| djece mlađe od 18 | | tretirani sa 20 mg | |
| godina nakon | | rivaroksabana jednom | |
| započinjanja | | dnevno zbog TDV | |
| standardne | | | |
| antikoagulantne | | | |
| terapije | | | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Prevencija moždanog | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| udara i sistemske | | | |
| embolije kod | | | |
| pacijenata sa | | | |
| nevalvularnom | | | |
| atrijalnom | | | |
| fibrilacijom | | | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Prevencija | 10225 | 5 mg ili 10 mg | 31 mjesec |
| aterotrombotskih | | | |
| događaja kod | | primjenjeno ili | |
| pacijenata nakon | | istovremeno sa ASK ili | |
| akutnog koronarnog | | sa ASK i klopidogrelom | |
| sindroma (AKS) | | ili tiklopidinom | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
| Prevencija | 18244 | 5 mg primijenjeno | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih | | istovremeno sa ASK ili | |
| događaja kod | | 10 mg samostalno | |
| pacijenata sa | | | |
| bolešću koronarnih | | | |
| arterija | | | |
| (BKA)/bolešću | | | |
| perifernih arterija | | | |
| (BPA) | | | |
| +---------------+------------------------+------------+
| | 3256** | 5 mg primijenjeno | 42 mjeseca |
| | | istovremeno sa ASK | |
+------------------------+---------------+------------------------+------------+
*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana.
**Podaci iz VOYAGER PAD studije.
Najčešće prijavljena neželjene dejstva kod pacijenata na terapiji
rivaroksabanom su bila krvarenja (pogledati dio 4.4. i „Opis odabranih
neželjenih reakcija”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila
epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).
Tabela 2: Učestalost pojave događaja krvarenja* i anemija kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim
studijama faze III
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Indikacija | Bilo kakvo | Anemija |
| | krvarenje | |
+============================================+============+===============+
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) | 6,8% | 5,9% |
| kod odraslih pacijenata podvrgnutih | pacijenata | pacijenata |
| elektivnoj hirurškoj intervenciji | | |
| zamjene kuka ili koljena | | |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Prevencija venske tromboembolije kod | 12,6% | 2,1% |
| hospitalizovanih hroničnih pacijenata | pacijenata | pacijenata |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Terapija TDV, PE i prevencija recidiva | 23% | 1,6% |
| | pacijenata | pacijenata |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Terapija venske tromboembolije (VTE) i | 39,5% | 4,6% |
| prevencija rekurence VTE kod | pacijenata | pacijenata |
| novorođenčadi rođenih u terminu i djece | | |
| mlađe od 18 godina nakon započinjanja | | |
| standardne antikoagulantne terapije | | |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Prevencija moždanog udara i sistemske | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| embolije kod pacijenata sa nevalvularnom | pacijent- | pacijent- |
| atrijalnom fibrilacijom | godina | godina |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| pacijenata poslije AKS | pacijent- | pacijent- |
| | godina | godina |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| pacijenata sa BKA/BPA | pacijent- | pacijent- |
| | godina | godina** |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
| | 8,38 na | 0,74 na 100 |
| | 100 | pacijent- |
| | pacijent- | godina***^(#) |
| | godina^(#) | |
+--------------------------------------------+------------+---------------+
* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u
svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U studiji COMPASS, postojala je mala učestalost anemije jer je bio
primijenjen selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja.
*** Primijenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih
događaja.
^(#) Podaci iz VOYAGER PAD studije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalosti prijavljenih neželjenjih reakcija na rivaroksaban su
prikazane u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema
učestalosti.
Učestalosti su definisane na sljedeći način:
Veoma često: ≥ 1/10
Često: ≥ 1/100 do < 1/10
Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100
Rijetko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000
Veoma rijetko: < 1/10 000
Nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata
uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* kao i
kod pedijatrijskih pacijenata iz dvije studije faze II i jedne studije
faze III
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Incidenca |
| | | | | nepoznata |
+=====================+====================+=======================+=====================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza | | | |
| (uključujući | | | | |
| odgovarajuće | (uključujući | | | |
| | povećan broj | | | |
| laboratorijske | | | | |
| parametre) | trombocita)^(A), | | | |
| | trombocitopenija | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| | Alergijske | | Anafilaktička | |
| | reakcije, | | reakcija, | |
| | alergijski | | uključujući | |
| | dermatitis, | | anafilaktički šok | |
| | | | | |
| | angioedem i | | | |
| | alergijski | | | |
| | | | | |
| | edem | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralna i | | | |
| glavobolja | intrakranijalna | | | |
| | hemoragija, | | | |
| | sinkopa | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Krvarenje u oku | | | | |
| | | | | |
| (uključujući | | | | |
| konjunktivalnu | | | | |
| hemoragiju) | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| | | | | |
| hematomi | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | | |
| | | | | |
| hemoptiza | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
| krvarenje u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| trakta (uključujući | | | | |
| rektalno | | | | |
| krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni | | | | |
| i abdominalni | | | | |
| bolovi, dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| konstipacija^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Povećanje | Oštećenje | Žutica, povećana | | |
| transaminaza | funkcije jetre, | koncentracija | | |
| | povećana | | | |
| | koncentracija | konjugovanog | | |
| | bilirubina, | | | |
| | povišena | bilirubina (sa ili | | |
| | vrijednost | bez istovremenog | | |
| | alkalne | povećanja | | |
| | fosfataze u | vrijednosti ALT-a), | | |
| | krvi^(A), | holestaza, | | |
| | | hepatitis | | |
| | povišena | (uključujući | | |
| | vrijednost | hepatocelularne | | |
| | | povrede) | | |
| | GGT^(A) | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Steven-Johnson-ov | |
| (uključujući | | | sindrom/toksična | |
| neuobičajene | | | epidermalna | |
| slučajeve | | | nekroliza, DRESS | |
| generalizovanog | | | sindrom | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| ekhimoza, kutano i | | | | |
| subkutano krvarenje | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetima^(A) | | | | sindrom nakon |
| | | | | krvarenja |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Krvarenje u | | | | Insuficijencija |
| urogenitalnom | | | | bubrega /akutna |
| traktu (uključujući | | | | |
| hematuriju i | | | | insuficijencija |
| menoragiju^(B)), | | | | bubrega nakon |
| oštećenje funkcije | | | | krvarenja koje |
| bubrega | | | | je dovoljno da |
| (uključujući | | | | izazove |
| povećanu | | | | hipoperfuziju |
| koncentraciju | | | | |
| kreatinina i uree u | | | | |
| krvi) | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše | Lokalizovan | | |
| temperatura | stanje | edem^(A) | | |
| (groznica)^(A), | | | | |
| periferni edem, | (uključujući | | | |
| smanjena opšta | slabost) | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući umor i | | | | |
| | | | | |
| asteniju) | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| | Povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), | | | |
| | povišena | | | |
| | | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaze^(A), | | | |
| | povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaze^(A) | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i krvarenje | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+---------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+-------------------+
A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih
pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene
kuka ili koljena.
B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma
često neželjeno dejstvo kod žena < 55 godina.
C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije
aterotrombotičkih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS)
(poslije perkutane koronarne intervencije).
* Primjenijen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju
prijava neželjenih događaja. Incidenca neželjenih reakcija se nije
povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija nakon analize
ovih studija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti
povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz
bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije.
Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati prema
lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (pogledati dio
4.9 „Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima
krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno,
genitourinarno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano
menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne
terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored
adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog
krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja,
ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan
kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom
teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije
koja utiče na hemostazu (pogledati „Rizik od hemoragije” u dijelu 4.4).
Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije
usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, blijedilo,
vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi
šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi
srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.
Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon
ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije
bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir
mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta
na antikoagulantnoj terapiji.
Pedijatrijska populacija
Liječenje VTE-a I prevencije rekurentnog VTE-a
Procjena bezbjednosti kod djece i adolescenata bazira se na podacima o
bezbjednosti iz dvije studije faze II i jedne studije faze III, obje
otvorenog tipa, aktivno kontrolisane kod pedijatrijskih pacijenata od
rođenja od 18 godina. Bezbjednosni podaci su genetalno slični između
rivaroksabana i komparatora u različitim starosnim grupama
pedijatrijskih pacijenata. Ukupno, bezbjednosni profil 412 djece i
adolescenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom bio je sličan onom
primijećenom kod odraslih i konzistentan u okviru starosnih podgrupa,
iako je procjena ograničena jer je rađena na malom broju pacijenata.
Kod pedijatriskih pacijenata, glavobolja (veoma često, 16,7%), groznica
(veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma
često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povećanje koncentracije
bilirubina u krvi (često, 1,5%) i povećanje koncentracije konjugovanog
bilirubina u krvi (povremeno, 0,7%) prijavljeni su češće nego kod
odraslih. U skladu sa odraslom populacijom, menoragija je primijećena
kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija koja je
primijećena u postmarketinškom praćenju kod odraslih, bila je česta
(4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama. Neželjena dejstva kod
pedijatrijskih pacijenata bila su uglavnom blaga do umjerena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju
predoziranja, pacijent bi trebalo biti pažljivo posmatran zbog
komplikacija krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (vidi odjeljak
"Postupak liječenja u slučaju krvarenja"). Dostupni podaci kod djece su
ograničeni. Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona
(ceiling effect) bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri
supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih,
ipak, nijesu dostupni podaci o supraterapijskim dozama kod djece.
Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje
farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana kod odraslih ali njegovo dejstvo
nije utvrđeno kod djece. (Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za
andeksanet alfa).
Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak liječenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa
krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme
eliminacije od približno 5 do 13 sati. Poluvrijeme eliminacije kod djece
procijenjeno primjenom pristupa populacijskog farmakokinetičkog (popPK)
modeliranja je kraće (pogledati dio 5.2). Postupak treba prilagoditi
svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po
potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr.
mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa
procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku
suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili
svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili
koagulopatije) ili trombocite.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba
razmotriti primjenu specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora
Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte
rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate,
PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated
prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa
(r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo
sa upotrebom ovih supstanci kod pacijenata, odraslih i pedijatrijskih,
koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim
pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se
mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja
krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih
krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (pogledati
dio 5.1).
Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom
kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva
kod odraslih osoba koje primaju rivaroksaban. Ne postoji iskustvo o
upotrebi ovih ljekova kod djece koja su na terapiji rivaroksabanom. Nema
ni naučnog osnova za korist, niti iskustava sa primjenom sistemskih
hemostatika (poput dezmopresina) kod osoba koje primaju rivaroksaban.
Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi
se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora
Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa
bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade
aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i
formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor
II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl.
Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi
(r vrijednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi
reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama,
pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i
validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i
prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti
(Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja
maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od
17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30
s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete)
5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14
do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa
tablete) od 13 do 20 s.
Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju
rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95
percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u
vrijeme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata liječenih dozom od
20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno
od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati
nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20
mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do
26 s.
U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji
sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora
(faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje
vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30
minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je
zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao
veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju
endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (pogledati dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (eng. Activated Partial
Thromboplastin Time, aPTT) i Heptest, takođe su dozno-zavisno produženi;
međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (pogledati dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
PT (reagens neoplastin), aPTT i anti Xa test (sa kalibrisanim
kvantitativnim testom) pokazuju sličnu korelaciju sa koncentracijama u
plazmi kod djece. Korelacija između anti Xa i plazma koncentracije je
linearna sa nagibom blizu 1. Individualna odstupanja sa višim ili nižim
anti Xa vrijednostima u poređenju sa odgovarajućim plazma
koncentracijama mogu se pojaviti. Nema potrebe da se sprovodi rutinska
klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom.
Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se
može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u
mcg/l (pogledati tabelu 13 u dijelu 5.2 za opsege koncentracija
rivaroksabana u plazmi kod djece). Donja granica limita kvantifikacije
mora se uzeti u obzir kada se koriti anti Xa test za kvantifikaciju
koncentracije rivaroksabana u plazmi kod djece. Nije utvrđen prag
efikasnosti i bezbjednosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom
Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost ovog lijeka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.
U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno
14264 pacijenata koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom
dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens
kreatinina bio 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti
INR od 2,5 (terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena
trajanja terapije je iznosila 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je
bilo do 41 mjesec. 34,9% pacijenata su liječeni acetilsalicilnom
kiselinom, a 11,4% nekim od antiaritmika klase III uključujući
amjodaron.
Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom
zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i sistemske embolije koja
nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po
protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188
pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16%
po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost).
Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa
ITT, primarni događaji su se desili kod 269 na terapiji rivaroksabanom
(2,12% po godini) i 306 na terapiji varfarinom (2,42% po godini) (HR
0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za
superiornost). Rezultati za sekundarne ishode testirane po
hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.
Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%;
interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije
razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range
od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju).
Unutar najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).
Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (obilna krvarenja ili
klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) su
bile slične za obje terapijske grupe (pogledati Tabelu 5).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz faze III ROCKET AF
+--------------+-----------------------------------------------------------------+
| Populacija u | ITT analize efikasnosti kod pacijenata sa nevalvularnom |
| studiji | atrijalnom fibrilacijom |
+==============+=====================+=====================+=====================+
| Terapijska | Rivaroksaban 20 | Varfarin titriran | Hazard ratio (95% |
| doza | mg jednom dnevno | do ciljnog INR | CI) p-vrijednost, |
| | (15 mg jednom | | test |
| | dnevno kod | 2,5 (terapijski | superiornosti |
| | pacijenata | raspon | |
| | | | |
| | sa umjerenim | 2,0 do 3,0) | |
| | | | |
| | oštećenjem | Stopa događaja | |
| | funkcije bubrega) | (100 pacijent- | |
| | | godina) | |
| | Stopa događaja | | |
| | (100 pacijent- | | |
| | godina) | | |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Moždani udar | 269 | 306 (2,42) | 0,88 |
| i ne-CNS | | | |
| sistemska | (2,12) | | (0,74 - 1,03) |
| embolija | | | |
| | | | 0,117 |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Moždani | 572 | 609 (4,81) | 0,94 |
| udar, ne-CNS | | | |
| sistemska | (4,51) | | (0,84 - 1,05) |
| embolija i | | | |
| vaskularna | | | 0,265 |
| smrt | | | |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Moždani | 659 | 709 (5,65) | 0,93 |
| udar, ne-CNS | | | |
| sistemska | (5,24) | | (0,83 - 1,03) |
| embolija, | | | |
| vaskularna | | | 0,158 |
| smrt i | | | |
| infarkt | | | |
| miokarda | | | |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Moždani | 253 | 281 (2,22) | 0,90 |
| udar | | | |
| | (1,99) | | (0,76 - 1,07) |
| | | | |
| | | | 0,221 |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Ne-CNS | 20 | 27 (0,21) | 0,74 |
| sistemska | | | |
| embolija | (0,16) | | (0,42 - 1,32) |
| | | | |
| | | | 0,308 |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Infarkt | 130 | 142 (1,11) | 0,91 |
| miokarda | | | |
| | (1,02) | | (0,72 - 1,16) |
| | | | |
| | | | 0,464 |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+
Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz faze III studije ROCKET AF
+-----------------+--------------------------------------------------------------+
| Populacija u | Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom^(a) |
| studiji | |
+=================+======================+===================+===================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Varfarin | Hazard ratio |
| | jednom dnevno 20 | titriran do | (95% |
| | mg (15 mg jednom | ciljnog INR | |
| | dnevno kod | | CI) |
| | pacijenata sa | 2,5 (terapijski | p-vrijednost |
| | umjerenim | raspon | |
| | oštećenjem | | |
| | funkcije bubrega) | 2,0 do 3,0) | |
| | | | |
| | Stopa događaja | Stopa | |
| | (100 pacijent- | događaja(100 | |
| | godina) | pacijent- | |
| | | godina) | |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Obilna | 1475 | 1449 (14,52) | 1,03 (0,96 - |
| krvarenja ili | | | 1,11) |
| klinički | (14,91) | | |
| značajna | | | 0,442 |
| krvarenja koja | | | |
| nijesu | | | |
| klasifikovana | | | |
| kao obilna | | | |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Obilna | 395 | 386 (3,45) | 1,04 (0,90 - |
| krvarenja | | | 1,20) |
| | (3,60) | | |
| | | | 0,576 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt usljed | 27 | 55 (0,48) | 0,50 (0,31 - |
| krvarenja* | | | 0,79) |
| | (0,24) | | |
| | | | 0,003 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Kritično | 91 | 133 (1,18) | 0,69 (0,53 - |
| krvarenje | | | 0,91) |
| organa* | (0,82) | | |
| | | | 0,007 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Intrakranijalno | 55 | 84 (0,74) | 0,67 (0,47 - |
| krvarenje* | | | 0,93) |
| | (0,49) | | |
| | | | 0,019 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjenje | 305 | 254 (2,26) | 1,22 (1,03 - |
| koncentracije | | | 1,44) |
| hemoglobina* | (2,77) | | |
| | | | 0,019 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Transfuzija 2 | 183 | 149 (1,32) | 1,25 (1,01 - |
| ili više | | | 1,55) |
| jedinica | (1,65) | | |
| pakovanih | | | 0,044 |
| eritrocita ili | | | |
| pune krvi* | | | |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički | 1185 | 1151 (11,37) | 1,04 (0,96 - |
| značajna | | | 1,13) |
| krvarenja koja | (11,80) | | |
| nijesu | | | 0,345 |
| klasifikovana | | | |
| kao obilna | | | |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Mortalitet | 208 | 250 (2,21) | 0,85 (0,70 - |
| usljed svih | | | 1,02) |
| uzroka | (1,87) | | |
| | | | 0,073 |
+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
a) Populacija kod koje se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji.
*Nominalno značajno.
Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom
grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom
ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna krvarenja.
Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja
nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja
vrijednost i CHADS₂ i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF
studiju, gde je srednja vrijednost za CHADS₂ skor bila 3,5 dok je
srednja vrijednost HAS-BLED skora bila 2,8. Obilna krvarenja su se
javila kod 2,1 na 100 pacijent- godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je
prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent- godina, a intrakranijalno krvarenje
kod 0,4 na 100 pacijent- godina. Moždani udar ili sistemska embolija van
CNS-a su zabilježeni kod 0,8 na 100 pacijent- godina.
Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet
sprovedenom kod više od 162 000 pacijenata iz 4 zemlje, rivaroksaban
je primjenjivan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom pretkomora. Stopa događaja na
100 pacijent-godina za ishemijski moždani udar iznosila je 0,70 (95%
CI 0,44 – 1,13). Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje
koje je rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,43 (95% CI 0,31 –
0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za
gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za
urogenitalno krvarenje, kao i 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) za ostala
krvarenja.
Pacijenti podvrgnuti kardioverziji
Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna
studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504
pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana
kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA
(randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja.
Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana)
ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-terapije).
Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak,
sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna
smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5
(1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73;
modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (obilno
krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u
rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI
0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je
pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA
terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI-u sa ugradnjom stenta
Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je
sprovedena na 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom,
koji su se podvrgli PCI sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze,
u cilju poređenja. Bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom
i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za
cjelokupnu 12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u
anamnezi su bili izuzeti iz studije.
Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan
kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) u kombinaciji sa
P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta
dnevno uz dvojnu antitrombocitnu terapiju (engl. dual antiplatelet
therapy, DAPT) (npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12
inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom jednog, 6
ili 12 mjeseci, nakon čega je primjenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg
(odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 ml/min)
jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA
uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti
prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.
Primarni parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja,
su se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%)
ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR
0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja
(zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio
kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i
36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa
rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih
krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa
ugradnjom stenta.
Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti.
Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj
populaciji su ograničeni.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE
Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost
ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i
u prevenciji rekurentnih stanja.
U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane
kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE,
Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i
unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija.
Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.
U Einstein DVT studiji je kod 3449 pacijenata sa akutnom TDV ispitivana
terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Za inicijalne 3 nedjelje terapije akutne TDV, primjenjivan je
rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg
rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstain PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE kod
kojih su ispitivani terapija PE i prevencija reukrentne TDV i PE. Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE primjenjivan je rivaroksaban u dozi od
15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana
jednom dnevno.
U obje studije, Einstein DTV i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se
sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa
antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrijednost PT/INR u
terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom
vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar
terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiju kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE
ispitivana je prevencije rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je
dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača,
a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog
venske tromboembolije. Upoređivana je primjena rivaroksabana u dozi od
20 mg jednom dnevno sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom i PE bez smrtnog ishoda.
Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE
bez smrtnog ishoda i mortaliteta usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom
TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije,
ispitivano je u prevenciju PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske
rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za
nastavak terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije.
Dužina prevencije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od
individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je
poređenje terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u
dozi od 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne
kiseline primijenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez
smrtnog ishoda.
U Einstein DVT studiji (pogledati Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680
(0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana
ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna
krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p
vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile
unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno
trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1% i 62,8% vremena u grupama
namjeravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 mjeseci. U
enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog
TTR-a centra (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake
veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju).
Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom
prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili
klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna), kao i
sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) bili su slični za obje
terapijske grupe.
Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz studije
Einstein DVT faze III
+-------------------------------+------------------------------------------+
| Populacija u studiji | 3449 pacijenata sa simptomatskom |
| | akutnom trombozom dubokih vena |
+===============================+====================+=====================+
| Terapijska doza i dužina | Rivaroksaban | Enoksaparin/VKA^(b) |
| primjene | ^(a) | |
| | | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | 3, 6 ili 12 | |
| | mjeseci | N=1718 |
| | | |
| | N=1731 | |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna | 36 | 51 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 20 | 18 |
| | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 14 | 28 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Simptomatski PE i TDV | 1 | 0 |
| | | |
| | (0,1%) | |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt | 4 | 6 |
| gde se ne može isključiti PE | | |
| | (0,2%) | (0,3%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Obilna krvarenja ili klinički | 139 | 138 |
| značajna krvarenja koja nisu | | |
| klasifikovana kao obilna | (8,1%) | (8,1%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
| Obilna krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje
poslije čega slijedi doza od 20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja
terapija sa VKA.
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2,0); HR:
0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost).
U Einstain PE studiji (pogledati Tabelu 7) rivaroksaban se pokazao
neinferiornim u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)).
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus obilna krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 –
1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu terapije od
215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja
terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo
jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog TTR (Time in Target INR
Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne
VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, HR
sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) bile
su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412))
nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca
sekundarnog ishoda bezbjednosti (obilna krvarenja) bila je manja u
rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2%
(52/2405)) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789)).
Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
PE faze III
+--------------------------------------+---------------------------------------+
| Populacija u studiji | 4832 pacijenata sa akutnom |
| | simptomatskom PE |
+======================================+=================+=====================+
| Terapijska doza i dužina primjene | Rivaroksaban | Enoksaparin/VKA^(b) |
| | ^(a) | |
| | | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | 3 ,6 ili 12 | |
| | mjeseci | N=2413 |
| | | |
| | N=2419 | |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 50 | 44 |
| | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 23 | 20 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 18 | 17 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt gdje se | 11 | 7 |
| PE ne može isključiti | | |
| | (0,5%) | (0,3%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Obilna krvarenja ili klinički | 249 | 274 |
| značajna krvarenja koja nijesu | | |
| klasifikovana kao obilna | (10,3%) | (11,4%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 26 | 52 |
| | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+--------------------------------------+-----------------+---------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom
20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA.
* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unapred definisani HR 2,0);
HR: 1,123 (0,749 – 1,684).
Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT
i Einstein PE studija (pogledati Tabelu 8).
Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz
objedinjene analize studije Einstein TDV i Einstein PE faze III
+-----------------------------------+----------------------------------------+
| Populacija u studiji | 8281 pacijenata sa akutnom |
| | simptomatskom TDV ili PE |
+===================================+==================+=====================+
| Terapijska doza i dužina primjene | Rivaroksaban | Enoksaparin/VKA^(b) |
| | ^(a) | |
| | | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | 3, 6 ili 12 | |
| | mjeseci | N=4131 |
| | | |
| | N=4150 | |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 86 | 95 |
| | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 43 | 38 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 32 | 45 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt gde se | 15 | 13 |
| PE ne može isključiti | | |
| | (0,4%) | (0,3%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Obilna krvarenja ili klinički | 388 | 412 |
| značajna krvarenja klasifikovana | | |
| kao obilna | (9,4%) | (10,0%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
| Obilna krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+-----------------------------------+------------------+---------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom
20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija
sa VKA.
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR
1,75); HR: 0,886 (0,661 –1,186).
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabilježila je HR 0,771
((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (pogledati Tabelu 9), rivaroksaban se
pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) postojala
je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na
prevenciji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa
placebom. Sekundarni ishodi bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički
značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) su pokazali
veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od
20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.
Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
Extension studije faze III
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Populacija u studiji | 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju |
| | i prevenciju rekurentne venske |
| | tromboembolije |
+============================+======================+======================+
| Terapijska doza i dužina | Rivaroksaban ^(a) | Placebo |
| primjene | | |
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=602 | N=594 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 8 | 42 |
| VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 2 | 13 |
| | | |
| | (0,3%) | (2,2%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 5 | 31 |
| TDV | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt | 1 | 1 |
| gdje se PE ne može | | |
| isključiti | (0,2%) | (0,2%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Obilna krvarenja | 4 | 0 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,0%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Klinički značajna | 32 | 7 |
| krvarenja koja nijesu | | |
| klasifikovana kao obilna | (5,4%) | (1,2%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.
*p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393).
U Einstein Choice studiji (pogledati Tabelu 10) terapije rivaroksabanom
u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg su pokazale
superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na
acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti
(obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od
20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su
bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice
studije faze III
+------------------------+-----------------------------------------------------+
| Populacija u studiji | 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+========================+=================+=================+=================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban 20 | Rivaroksaban 10 | ASK 100 mg |
| | mg jednom | mg jednom | jednom dnevno |
| | dnevno | dnevno | |
| | | | N=1131 |
| | N=1107 | N=1127 | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Trajanje terapije | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| medijana | dana | dana | dana |
| (interkvartilni | | | |
| raspon) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna TDV | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PE sa smrtnim | 2 | 0 | 2 |
| ishodom/smrt gdje se | | | |
| PE ne može isključiti | (0,2%) | (0,0%) | (0,2%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt miokarda, | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| moždani udar ili | | | |
| sistemska embolija | | | |
| koja ne obuhvata CNS | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Obilna krvarenja | 6 | 5 | 3 |
| | | | |
| | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinički značajna | 30 | 22 | 20 |
| krvarenja koja nijesu | | | |
| klasifikovana kao | (2,7%) | (2,0%) | (1,8%) |
| obilna | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE ili | | | |
| obilna krvarenja (net | (2,1%)⁺ | (1,5%)⁺⁺ | (4,7%) |
| clinical benefit) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u
odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59).
** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47).
⁺Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100
mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno).
⁺⁺Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100
mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,000 (nominalno).
Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilna
krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi.
Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE
1,4%, a smrtnost svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim
karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i
poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity
score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim
početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual
confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene
vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna
krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI
0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet u više
od 40 000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi, iz četiri zemlje,
rivaroksaban je primjenjivan za liječenje i prevenciju DVT-a i PE-a.
Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive
VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretala
se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu do
2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Njemačkoj. Stope događaja na 100
pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom
iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89
(95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26
– 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) za ostala
krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Terapija VTE i prevencija rekurenvtne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Ukupno 727 djece sa potvrđenom akutnom VTE od kojih je 528 bilo na
terapiji rivaroksabanom, ispitivano je u 6 otvorenih, multicentričnih
studija. Doza je podešena na osnovu tjelesne mase kod pacijenata od
rođenja do 18 godina starosti što je rezultovalo sličnoj izloženosti
lijeku kao kod odraslih pacijenata sa TDV koji su uzimali rivaroksaban
20 mg jednom dnevno kao što je potvrđeno u fazi III studije (pogledati
dio 5.2).
ENSTEIN Junior studija faze III je bila randomizovana, aktivno
kontrolisana, otvorena, multicentrična klinička studija u kojoj je
učestvovalo 500 pedijatrijskih pacijenata (starosti od rođenja do 18
godina) sa potvrđenom akutnom VTE, od kojih 276 starosti 12 do manje od
18 godina, 101 dijete starosti 6 do manje od 12 godina, 69 djece od 2 do
manje od 6 godina i 54 djece mlađe od 2 godine.
VTE su klasifikovane kao one koje su povezane sa centralnim venskim
kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u rivaroksaban grupi i 37/165
pacijenata u kontrolnoj grupi), cerebralna venska i sinusna tromboza
(CVST; 74/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 43/165 pacijenata u
kontrolnoj grupi) i sve ostale VTE uključujući TDV i PE (ne-CVC-VTE;
171/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 84/165 pacijenata u kontrolnoj
grupi). Najčešća prezentacija indeksne tromboze kod djece starosti 12 do
manje od 18 godina bio je ne-CVC-VTE kod njih 211 (76.4 %); kod djece
starosti 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina bio je CVST kod njih 48
(47.5 %) i 35 (50.7 %), redom; kod djece starosti < 2 godine bio je
CVC-VTE kod njih 37 (68.5 %). CVST nije prijavljen kod djece mlađe od 6
mjeseci u grupi koja je bila na terapiji rivaroksabanom. Ukupno 22
pacijenta od onih sa CVST imali su CNS infekciju (13 pacijenta u
rivaroksaban grupi i 9 u kontrolnoj grupi).
VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim
faktorima rizika u 438 (87,6%) djece.
Pacijenti koji su dobili terapijske doze nefrakcionisanih heparina,
niskomolekularnih heparina ili fondaparinuksa najmanje 5 dana, bili su
randomizovani u odnosu 2:1 u dvije grupe, jedni su bili na terapiji
rivaroksabanom u dozi koja je podešena na osnovu tjelesne mase, druga je
bila kontrolna grupa (heparini, VKA). Glavna studija je trajala 3
mjeseca (1 mjesec za djecu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE). Na kraju
perioda od 3 mjeseca, dijagnostički imaging test, koji je dobijen na
početku, ponovljen je ako je bilo klinički izvodljivo. Ovdje je studija
mogla biti završena ili po diskrecionom zahtjevu istraživača produžena
do ukupno 12 mjeseci ( za djecu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE do 3
mjeseca).
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE. Primarni
ishod bezbjednosti je bio kompozit ozbiljnih krvarenja i klinički
značajnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao ozbiljna. Svi događaji
bezbjednosti i efikasnosti je centralno procijenila nezavisna, slijepa
komisija. Rezultati efikasnosti i bezbjednosti prikazani su u tabelama
11 i 12.
Rekurentna VTE prijavljena je u rivaroksaban grupi kod 4 od 335
pacijenata i kod 5 od 165 pacijenata u kontrolnoj grupi. Kompozit
ozbiljnih krvarenja i klinički značajnih krvarenja koja nijesu
klasifikovana kao ozbiljna je prijavljen kod 10 od 329 (3%) pacijenata u
rivaroksaban grupi i 3 od 162 pacijenta (1,9%) u kontrolnoj grupi. Net
clinical benefit (simptomatska rekurentna VTE plus ozbiljno krvarenje)
prijavljen je kod 4 od 335 pacijenata u rivaroksaban grupi i 7 od 165
pacijenta (1,9%) u kontrolnoj grupi. Normalizacija opterećenja tromba na
ponovljenom snimanju zabilježena je kod 128 od 335 pacijenata koji su
primali rivaroksaban i kod 43 od 165 pacijanata iz kontrolne grupe. Ovi
nalazi su bili generalno slični među starosnim grupama. Bilo kakvo
krvarenje izazvano liječenjem, javilo se kod 119 (36,2%) djece u grupi
koja je bila na terapiji rivaroksabanom i kod 45 (27,8%) djece iz
kontrolne grupe.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti na kraju glavnog liječenja
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Događaj | Rivaroksaban | Komparator |
| | | |
| | N=335* | N=165* |
+======================================+===============+==============+
| Rekurentna VTE (primarni ishod | 4 | 5 |
| efikasnosti) | | |
| | (1.2 %, 95 % | (3.0 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 0.4 %-3.0 %) | 1.2 %-6.6 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Kompozit: Simptomatska rekurentna | 5 | 6 |
| VTE + asimptomatsko pogoršanje pri | | |
| ponovljenom snimanju | (1.5 %, 95 % | (3.6 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 0.6 %-3.4 %) | 1.6 %-7.6 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Kompozit: Simptomatska rekurentna | 21 | 19 |
| VTE + asimptomatsko pogoršanje + bez | | |
| promjena pri ponovljenom snimanju | (6.3 %, 95 % | (11.5 %, 95 |
| | CI | % CI |
| | | |
| | 4.0 %-9.2 %) | 7.3 %-17.4 |
| | | %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Normalizacija pri ponovljenom | 128 | 43 |
| snimanju | | |
| | (38.2 %, 95 % | (26.1 %, 95 |
| | CI | % CI |
| | | |
| | 33.0 %-43.5 | 19.8 %-33.0 |
| | %) | %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Kompozit: Simptomatska rekurentna | 4 | 7 |
| VTE + ozbiljno krvarenje (net | | |
| clinical benefit) | (1.2 %, 95 % | (4.2 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 0.4 %-3.0 %) | 2.0 %-8.4 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Plućna embolija sa ili bez fatalnog | 1 | 1 |
| ishoda | | |
| | (0.3 %, 95 % | (0.6 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 0.0 %-1.6 %) | 0.0 %-3.1 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
*kompletan skup analiza, sva djeca koja su randomizovana
Tabela 12: Rezultati bezbjednosti na kraju glavnog liječenja
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Događaj | Rivaroksaban | Komparator |
| | | |
| | N=329* | N=162* |
+:=====================================+:==============+:=============+
| Ozbiljno krvarenje + klinički | 10 | 3 |
| značajna krvarenja koja nijesu | | |
| klasifikovana kao ozbiljna | (3.0 %, 95 % | (1.9 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 1.6 %-5.5 %) | 0.5 %-5.3 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Ozbiljno krvarenje | 0 | 2 |
| | | |
| | (0.0 %, 95 % | (1.2 %, 95 % |
| | CI | CI |
| | | |
| | 0.0 %-1.1 %) | 0.2 %-4.3 %) |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
| Bilo koje krvarenje izazvano | 119 (36.2 %) | 45 (27.8 %) |
| terapijom | | |
+--------------------------------------+---------------+--------------+
*skup bezbjednosnih analiza, sva djeca koja su randomizovana i koja su
primila najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka
Profil efikasnosti i bezbjednosti rivaroksabana bio je uglavnom sličan
između pedijatrijske VTE populacije i TDV/PE odrasle populacije,
međutim, procenat osoba sa bilo kojim krvarenjem je bio veći kod
pedijatrijske VTE populacije u odnosu na TDV/PE odraslu populaciju.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od
strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je
upoređivan sa varfarinom kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu i
kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, te imaju visok rizik
od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za
antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon
uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja
događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost
vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg
rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa
klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61
pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod
12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4
ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata
randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih
događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iż grupe koja je primala rivaroksaban i 2
pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog
krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja
rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja. (Pogledati dio 4.2
za informacije o upotrebi u pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Sljedeće informacije zasnivaju se na podacima dobijenim kod odraslih.
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 sata poslije uzimanja tablete.
Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna i oralna
bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez
obzira na uslove - natašte/poslije obroka. Uzimanje lijeka sa hranom ne
utiče na vrijednosti PIK ili C_(max) rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10
mg.
Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna
bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja tablete
natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom
uočeno je povećanje prosječne vrijednosti PIK od 39% u poređenju sa
uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i
veliku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban u dozi od 15 mg i 20 mg
treba uzimati sa hranom (pogledati dio 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom
dnevno u uslovima uzimanja natašte. Kod uzimanja uz obrok rivaroksaban
10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost dozi. U većim
dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja
tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako
doza raste.
Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa
interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od
30% do 40%.
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti, odnosno C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u
distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga,
primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi
smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.
Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i C_(max)) bile su
uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno u obliku
usitnjene tablete pomiješane sa kašom od jabuke ili suspendovane u vodi
i primijenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok,
u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete.
Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil
rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu
primijeniti i na manje doze rivaroksabana.
Pedijatrijska populacija
Djeca su primala rivaroksaban tablete ili oralnu suspenziju tokom ili
neposredno nakon hranjenja i sa tipičnom porcijom tečnosti da bi se
obezbijedilo pouzdano doziranje. Kao i kod odraslih, rivaroksaban se
brzo resorbuje nakon oralne primjene bilo tableta ili granula za oralnu
suspenziju. Nema razlike u stepenu resorpcije između tableta i granula
za oralnu suspenziju. Nema farmakokinetičkih podataka nakon intravenske
primjene kod djece tako da je apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana
kod djece nepoznata. Smanjenje relativne bioraspoloživosti sa povećanjem
doze (mg/kg tjelesne mase) je primijećeno što ukazuje na ograničenje
resorpcije pri većim dozama, čak i prilikom unosa sa hranom.
Rivaroksaban 15 mg kapsule treba uzimati zajedno sa hranom (pogledati
dio 4.2).
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže
približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima.
Volumen distribucije je srednje veličine, sa V_(SS) od približno 50
litara.
Pedijatrijska populacija
Nema podataka o specifičnom vezivanju rivaroksabana za proteine plazme
kod djece. Nema farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primjene
kod djece. V_(SS) procijenjen na osnovu farmakokinetičkog modela kod
djece (starosti od rođenja do < 18 godina) nakon oralne primjene
rivaroksabana je zavisan od tjelesne mase i može biti opisan
alometrijskom funkcijom, prosječno 113 l za osobu tjelesne mase 82,8 kg.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem
bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje
se direktno putem bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može
naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast
cancer resistance protein).
Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez
drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene,
eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Pedijatrijska populacija
Nema podataka o specifičnom metabolizmu kod djece. Nema
farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primjene kod djece. CL
procijenjen na osnovu farmakokinetičkog modela kod djece (starosti od
rođenja do < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana je zavisan
od tjelesne mase i može biti opisan alometrijskom funkcijom, prosječno
8l/h za osobu tjelesne mase 82,8 kg. Srednje geometrijske vrijednosti za
poluvrijeme eliminacije (t1/2) procijenjene na osnovu farmakokinetičkog
modela opadaju sa smanjenjem godina i u opsegu su od 4,2 h kod
adolescenata do približno 3 h kod djece starosti od 2 do 12 godina, dok
su kod djece od 0,5 do manje od 2 godine i kod djece mlađe od 0,5 godina
1,9 h i 1,6 h, redom.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici
između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksploratorna analiza nije
potvrdila značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između muške i
ženske djece.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa prosječnim vrijednostima PIK-a koje su povećane približno 1,5 puta,
prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Kod odraslih ,ekstremne vrijednosti tjelesne mase (< 50 kg ili > 120 kg)
imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od
25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod djece, doza rivaroksabana se prilagođava u odnosu na tjelesnu masu.
Eksploratorna analiza nije potvrdila značajan uticaj nedovoljne tjelesne
mase ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod djece.
Međuetničke razlike
Kod odraslih, nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike između
bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata
u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.
Eksploratorna analiza nije potvrdila značajne međuetničke rezlike u
izloženosti rivaroksabanu kod djece japanskog, kineskog ili azijskog
porijekla izvan Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom
pedijatrijskom populacijom.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana
kao Child Pugh tip A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici
rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,2
puta), što je skoro uporedivo sa vrijednostima za odgovarajuće zdrave
ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip B), srednja
vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u
poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost PIK
slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata,
bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za
pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim
dobrovoljcima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između
koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati dio
4.3).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije
jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod odraslih, izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa
slabljenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa
kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min),
umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina
15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u
plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajuće
povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa
blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna
inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i
2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je
povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za
pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u
velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (pogledati dio 4.4).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece starosti 1 godina ili
starijih sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 50
ml/min/1.73 m²).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u
terapiji akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval
predviđanja) od 2 - 4 sata i oko 24 sata nakon primjene doze (što grubo
predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala
doziranja) je iznosila 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/l.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su na terapiji
rivaroksabanom čija je doza podešena na osnovu tjelesne mase što vodi ka
izloženosti sličnoj onoj kod odraslih sa TDV koji su na terapiji
rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, geometrijska sredina
koncentracije (90% interval predviđanja) u vremenskim intervalima
uzorkovanja koji grubo predstavljaju maksimum i minimum koncentracija
tokom doznog intervala sumirani su u tabeli 13.
Table 13: Zbirna statistika (geometrijska sredinja vrijednost (90%
interval)) koncentracije rivaroksabana (μg/l) u plazmi u stanju
dinamičke ravnoteže) prema režimu doziranja i starosti
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| Vremenski | | | | | | | | |
| intervali | | | | | | | | |
+==============+=====+=============+====+=============+====+=============+====+=============+
| Jednom | N | 12-<18 | N | 6<12 godina | | | | |
| dnevno | | godina | | | | | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 2.5-4 h post | 171 | 241.5 | 24 | 229.7 | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | (105-484) | | (91.5-777) | | | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 20-24 h post | 151 | 20.6 | 24 | 15.9 | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | (5.69-66.5) | | (3.42-45.5) | | | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| Dva puta | N | 6-<12 | N | 2-<6 godina | N | 0.5-<2 | | |
| dnevno | | godina | | | | godina | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 2.5-4 h post | 36 | 145.4 | 38 | 171.8 | 2 | Nema | | |
| | | | | | | podataka | | |
| | | (46.0-343) | | (70.7-438) | | | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 10-16 h post | 33 | 26.0 | 37 | 22.2 | 3 | 10,7 | | |
| | | | | | | | | |
| | | (7.99-94.9) | | (0.25-127) | | | | |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| Tri puta | N | 2-< 6 | N | < 2 godine | N | 0.5-< 2 | N | < 0.5 |
| dnevno | | godina | | | | godine | | godina |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 0.5-3 h post | 5 | 164.7 | 25 | 111.2 | 13 | 114.3 | 12 | 108.0 |
| | | | | | | | | |
| | | (108-283) | | (22.9-320) | | (22.9-346) | | (19.2-320) |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 7-8 h post | 3 | 33.2 | 23 | 18.7 | 12 | 21.4 | 11 | 16.1 |
| | | | | | | | | |
| | | (18.7-99.7) | | (10.1-36.5) | | (10.5-65.6) | | (1.03-33.6) |
+--------------+-----+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
Vrijednosti koje su ispod limita kvantifikacije (LLOQ) zamijenjene su ½
LLOQ za proračun statistike (LLOQ=0,5mcg/l)
Farmakokinetički/farmakodinamski (PK/FD) odnos
Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka (PK/PD)
između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih
farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest)
poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos
između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se
opisuje E_(max) modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje
linearni model (engl linear intercept model). Nagib značajno varira u
zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen
Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio
oko 3-4 s/(100 mcg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze
bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina nijesu ustanovljeni
bezbjednost i efikasnost za indikaciju prevencija moždanog udara i
sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, akutne toksičnosti, fototoksičnosti,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički
značajnim vrijednostima izloženosti.
Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod
ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije
implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle
mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i
promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama
lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima,
primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su
bile toksične za majke.
Rivaroksaban je testiran kod mladih pacova do 3 mjeseca trajanja
terapije počev od 4 dana života, pokazujući dozno nezavisno povećanje
periinsularnog krvarenja. Nema dokaza o toksičnosti na ciljni organ.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trombocen, 15 mg, film tableta
Jezgro tablete:
Natrijum laurilsulfat
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Skrob preželatinizovani
Povidon K30
Krospovidon
Film obloga tablete:
Opadry 03F250006 red, sastava:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 4000 (E1521)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
Trombocen, 20 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Natrijum laurilsulfat
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Skrob preželatinizovani
Povidon K30
Krospovidon
Film obloga tablete:
Opadry 03F265009 brown, sastava:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 4000 (E1521)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Trombocen, 15 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister
sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
ukupno 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i
Uputstvo za lijek.
Trombocen, 20 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister
sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
ukupno 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM AD VRŠAC PJ PODGORICA
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Trombocen, film tableta, 15 mg, 30 film tableta: 2030/24/751 - 8290
Trombocen, film tableta, 20 mg, 30 film tableta: 2030/24/752 - 8292
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
15.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine