Trixin uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin®, film tableta, 500 mg, |
| |
| blister, 50 tableta (5x10) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Pliva Hrvatska d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz Baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------+-----------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin®, film tableta, 500 mg |
+----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | mikofenolat mofetil |
+----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka tableta sadrži 500 mg mikofenolat mofetila. |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidi dio 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Trixin tablete: Svijetlo ljubičaste tablete, ovalnog oblika, sa oznakom "M 500" na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin je indikovan, u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima, za profilaksu akutnog odbacivanja transplantata kod |
| pacijenata koji primaju alogeni transplantat bubrega, srca ili jetre. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju lijekom Trixin treba da započne i vodi ljekar specijalista odgovarajuće kvalifikovan za područje transplantacione |
| medicine. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa transplantiranim bubregom: |
| |
| Odrasli: Trixin tablete moraju se primjeniti u prva 72 časa po transplantaciji. Preporučena doza kod pacijenata kojima je |
| transplantiran bubreg je 1,0 g dva puta na dan (dnevna doza je 2 g). |
| |
| Djeca i adolescenti (uzrasta 2 do 18 godina): preporučena doza mikofenolat mofetila je 600 mg/m² i primjenjuje se oralno dva puta |
| na dan (do maksimalnih 2 g dnevno). Trixin tablete mogu se propisivati samo pacijentima površine tijela preko 1,5 m² u dozi od 1 |
| g dva puta na dan (dnevna doza 2 g). Budući da se neke neželjene reakcije pojavljuju sa većom učestalošću u ovoj starosnoj grupi |
| nego kod odraslih (vidjeti dio 4.8.), možda će biti potrebno privremeno smanjenjiti dozu ili prekinuti liječenje; za što treba |
| uzeti u obzir relevantne kliničke faktore, uključujući i težinu reakcije. |
| |
| Djeca (< 2 godine): podaci o efikasnosti i bezbjednosti primjene kod djece mlađe od 2 godine su veoma ograničeni. Ti podaci |
| nijesu dovoljni da bi se dale preporuke za doziranje, pa se primjena u ovoj starosnoj grupi i ne preporučuje. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa transplantiranim srcem: |
| |
| Odrasli: Trixin tablete moraju se primjeniti u prvih 5 dana po transplantaciji. Preporučena doza kod pacijenata kojima je |
| transplantirano srce je 1,5 g dva puta na dan (dnevna doza je 3 g). |
| |
| Djeca: Nema podataka za pedijatrijske pacijente kojima je transplantirano srce. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa transplantiranom jetrom : |
| |
| Odrasli: IV Trixin mora se primjeniti prva 4 dana po transplantaciji kod pacijenata kojima je transplantirana jetra, a sa |
| primjenom Trixin tableta treba početi čim to dozvoli stanje pacijenta. Preporučena oralna doza Trixina kod pacijenata kojima je |
| transplantirana jetra je 1,5 g dva puta dnevno (dnevna doza je 3 g). |
| |
| Djeca: Nema podataka za pedijatrijske pacijente kojima je transplantirana jetra. |
| |
| Primjena kod starijih osoba (≥ 65 godina): za starije osobe preporučuje se doza od 1,0 g dva puta na dan za pacijente kojima je |
| presađen bubreg, a 1,5 g za one kojima je presađeno srce ili jetra. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom: Kod pacijenata sa teškom hroničnom bubrežnom insuficijencijom (brzina |
| glomerularna filtracija <25 ml/min/1,73m²) kojima je presađen bubreg, nakon posttransplantacionog perioda, moraju se izbjegavati |
| doze veće od 1 g dva puta na dan. Ove pacijente treba pažljivo pratiti. Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata kod kojih |
| nakon transplantacije dolazi do odložene funkcije grafta (vidjeti dio 5.2). Nema podataka za pacijente kojima je presađeno srce |
| ili jetra koji imaju i tešku bubrežnu insuficijenciju. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre: Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata kojima je presađen bubreg |
| a koji imaju teško parenhimsko oboljenje jetre. Nema podataka o doziranju za pacijente kojima je presađeno srce a koji imaju |
| teško parenhimsko oboljenje jetre. |
| |
| Terapija tokom epizoda odbacivanja organa: MPA (mikofenolna kiselina) je aktivni metabolit mikofenolat mofetila. Odbacivanje |
| transplantiranog bubrega ne dovodi do promjene u farmakokinetici MPA, pa nije potrebno smanjiti dozu niti prekinuti primjenu |
| lijeka Trixin. Ne postoji osnova za prilagođavanje doze nakon odbacivanja transplantiranog srca. Nema farmakokinetičkih podataka |
| za slučaj akutnog odbacivanja transplantirane jetre. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zabilježene su reakcije preosjetljivosti na Trixin (vidjeti dio 4.8). Prema tome, Trixin je kontraindikovan kod pacijenata |
| preosjetljivih na mikofenolat mofetil ili mikofenolnu kisjelinu. |
| |
| Trixin je kontraindikovan kod dojilja. (vidjeti dio 4.6.). |
| |
| Za informacije o primjeni tokom trudnoće i kontracepciji vidjeti dio 4.6. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvata kombinaciju ljekova, uključujući i Trixin su izloženi povećanom |
| riziku od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno bolesti kože (vidjeti dio 4.8.). Ovaj rizik je izgleda povezan sa |
| intenzitetom i trajanjem imunosupresije, a ne sa primjenom bilo kojeg određenog lijeka. Da bi se smanjio rizik od raka kože, |
| potrebno je ograničiti izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zracima nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom sredstva za sunčanje sa |
| visokim zaštitnim faktorom. |
| |
| Pacijente koji primaju Trixin treba savjetovati da odmah prijave svaku pojavu infekcije, neočekivane pojave modrica, krvarenja |
| ili bilo koje manifestacije depresije kostne srži. |
| |
| Pacijenti liječeni imunosupresivima, uključujući Trixin, su u povećanom riziku od razvoja oportunističkih infekcija |
| (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i protozoalnih), fatalnih infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). ). Takve infekcije uključuju |
| reaktivizaciju latentnih virusa, poput reaktivizacije hepatitisa B ili hepatitisa C i infekcije uzrokovane polioma virusima |
| (nefropatija povezana sa BK virusom, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana sa JS virusom). Prijavljeni su |
| slučajevi hepatitisa kao posljedica reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C u nosioca virusa liječenih imunosupresivima. Ove |
| infekcije su često povezane sa visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja, |
| koje ljekar mora uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnostici pacijenata na imunosupresivnoj terapiji, koji imaju sve slabiju |
| bubrežnu funkciju ili neurološke simptome. |
| |
| Zabilježeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povazane sa rekurentnim infekcijama kod pacijenata koji primaju lijek Trixin u |
| kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Kod nekih od ovih slučajeva zamjena lijeka Trixin drugim imunosupresivom rezultirala je |
| normalizacijom nivoa IgG u serumu. Kod pacijenata koji primaju Trixin kod kojih se javljaju rekurentne infrekcije treba |
| kontrolisati nivo imunoglobulina u serumu. U slučaju da se klinički relevantna hipogamaglobulinemija održava, treba sprovesti |
| odgovarajuće kliničke mjere uzimajući u obzir potentno citostatsko dejstvo mikofenolične kiseline na T- i B-limfocite. |
| |
| Publikovani su slučajevi bronhiektazije kod odraslih i djece koji su primali Trixin u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Kod |
| nekih od ovih slučajeva zamjena lijeka Triksin drugim imunosupresivom dovela je to poboljšanja respiratornih simptoma. Rizik od |
| bronhiektazije se može povezati sa hipogamaglobulinemijom ili sa direktnim dejstvom na pluća. Prijavljeni su izolovani slučajevi |
| intersticijalne bolesti pluća i pulmonarne fibroze, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se |
| ispitivanje pacijenata kod kojih se razviju perzistentni plućni simptomi, kao što su kašalj i dispneja. |
| |
| Pacijente koji primaju Trixin treba kontrolisati na razvoj neutropenije, koja može biti povezana sa samim lijekom Trixin, drugim |
| ljekovima, virusnim infekcijama, ili nekim kombinacijama ovih uzročnika. Pacijentima koji uzimaju Trixin treba raditi kompletnu |
| krvnu sliku jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca, dva puta mjesečno tokom drugog i trećeg mjeseca terapije, a onda jednom |
| mjesečno do kraja prve godine. Ako se razvije neutropenija (apsolutni broj neutrofila <1,3 x 10³/μl) možda će biti primjereno |
| privremeno ili potpuno prekinuti primjenu Trixina. |
| |
| Slučajevi izolovane aplazije eritrocita (pure red cell aplasia -PRCA) prijavljeni su kod pacijenata liječenih lijekom Trixin u |
| kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Mehanizam kojim mikofenil mofetil uzrokuje PRCA je nepoznat. Smanjenje doze ili prestanak |
| terapije Trixinom može dovesti do povlačenja izolovane aplazije eritrocita. Promjene u terapiji lijekom Trixin treba preduzeti |
| samo pod odgovarajućim nadzorom transplantiranog primaoca kako bi se minimizirao rizik od odbacivanja grafta (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Pacijente treba upozoriti da tokom terapije lijekom Trixin vakcinacija može da bude manje efikasna i da treba izbjegavati |
| upotrebu živih oslabljenih vakcina (vidjeti dio 4.5). Vakcina protiv gripa može biti korisna. Ljekar koji propisuje terapiju |
| treba da prati nacionalne smjernice za vakcinaciju protiv gripa. |
| |
| Budući da je Trixin doveden u vezu sa povećanom učestalošću neželjenih događaja u digestivnom sistemu, uključujući i česte pojave |
| ulceracija gastrointestinalnog trakta, hemoragije i perforacija, Trixin treba oprezno davati pacijentima sa aktivnim oboljenjem |
| digestivnog sistema. |
| |
| Trixin je inhibitor IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaze). Prema tome, teorijski bi ga trebalo izbjegavati kod pacijenata sa |
| rijetkom nasljednom deficijencijom hipoksantin guanin fosforibozil transferaze (HGPRT) kao što su sindromi Lesch-Nyhan i |
| Kelley-Seegmiller. |
| |
| Preporuka je da se Trixin ne primjenjuje istovremeno sa azatioprinom jer takva istovremena primjena nije ispitivana. |
| |
| U svijetlu značajnog smanjenja PIK (površine ispod krive) MPA holestiraminom, treba biti oprezan kada se Trixin istovremeno |
| primjenjuje sa ljekovima koji se uključuju u enterohepatičku cirkulaciju zbog potencijala da smanje efikasnost Trixina. |
| |
| Rizik: korist od mikofenolat mofetila u kombinaciji sa takrolimusom ili sirolimusom nije dokazana (vidjeti dio 4.5.). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih. |
| |
| Aciklovir: više koncentracije aciklovira u plazmi zabilježene su kada se mikofenolat mofetil daje sa aciklovirom, u poređenju sa |
| situacijom kada se aciklovir primjenjuje sam. Promjene u farmakokinetici MPAG (MPA glukuronid) (povećanje MPAG za 8%) bile su |
| minimalne i ne smatraju se klinički signifikantnim. Budući da su koncentracije MPAG i aciklovira u plazmi povišene kod bubrežne |
| insuficijencije, postoji mogućnost da mikofenolat mofetil i aciklovir ili njegovi proljekovi, npr. valaciklovir, budu u |
| kompeticiji za tubularnu sekreciju i dodatno povise koncentracije obje supstance u plazmi. |
| |
| Antacidi i inhibitori protonske pumpme (IPP): Primjećeno je smanjenje resorpcije mikofenolat mofetila kada je Trixin primjenjivan |
| sa antacidima, kao što su magnezijum i aluminijum hidroksid i IPP, uključujući lansoprazol i pantoprazol. Kada se uporedi stopa |
| odbacivanja transplanta ili stopa gubitka grafta kod pacijenata koji su uzimali Trixin sa IPP sa pacijentima koji su uzimali |
| Trixin bez IPP, nijesu primjećene značajne razlike. Ovi podaci podržavaju ekstrapolaciju ovih zaključaka na sve antacide zato što |
| je smanjenje izloženosti u slučaju kada je Trixin istovremeno primjenjivan sa magnezijumom i aluminijum hidroksidom značajno |
| manja nego kada se Trixin istovremeno primjenjuje sa IPPs. |
| |
| Holestiramin: Nakon primjene jedne doze od 1,5 g mikofenolat mofetila u normalnih zdravih osoba, koji su prethodno liječeni dozom |
| od 4 g holestirmina tri puta dnevno tokom 4 dana, došlo je do smanjenja PIK MPA za 40% smanjenja (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2). |
| Treba biti oprezan tokom istovremene primjene zbog potencijala da se smanji efikasnost Trixina®. |
| |
| Ljekovi koji se uključuju u enterohepatičku cirkulaciju: Potreban je povećan oprez kada se koriste ljekovi koji se uključuju u |
| enterohepatičku cirkulaciju zbog njihovog potencijala da smanje efikasnost Trixina. |
| |
| Ciklosporin A: Farmakokinetika ciklosporina A (CsA) nije pod uticajem mikofenolat mofetila. Na suprot tome, ukoliko se prekine |
| istovremeno liječenje ciklosporinom, treba očekivati povećanje MPA, AUC za oko 30%. |
| |
| Ganciklovir: Na osnovu rezultata studije sa primjenom pojedinačne preporučene doze oralnog mikofenolata i IV ganciklovira i |
| poznatih dejstava bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku lijeka Trixin (vidjeti dio 4.2) i ganciklovira, pretpostavilo se da |
| će istovremena primjena ovih ljekova (koji su u kompeticiji za mehanizme bubrežne tubularne sekrecije) dovesti do porasta |
| koncentracije i MPAG i ganciklovira. Ne očekuju se nikakve značajnije promjene farmakokinetike MPA, pa nije potrebno podešavanje |
| doze lijeka Trixin. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom kojima se paralelno daju Trixin i ganciklovir ili njegovi |
| proljekovi, na pr. valganciklovir, potrebno je razmotriti primjenu preporučene doze ganciklovira i pažljivo pratiti pacijenta. |
| |
| Oralni kontraceptivi: Farmakokinetika i farmakodinamika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istovremenom primjenom |
| sa Trixinom (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Rifampicin: kod pacijenata koji ne dobijaju i ciklosporin, istovremena primjena lijeka Trixin® i rifampicina rezultirala je |
| smanjenjem izloženosti MPA ( _(0–12 h)) od 18% do 70%. Preporučuje se praćenje nivoa izloženosti MPA kao i prilagođavanje doze |
| lijeka Trixin® prema njemu u cilju održavanja kliničke efikasnosti pri istovremenoj primjeni rifampicina. |
| |
| Sirolimus: kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, istovremena primjena lijeka Trixin® i CsA dovela je do |
| smanjenja izloženosti MPA za 30-50% u poređenju sa pacijentima koji su primili kombinaciju sirolimusa i sličnih doza lijeka |
| Trixin® (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Sevelamer: smanjenje vrijednosti Cmax i PIK_(0–12) MPA od 30% odnosno 25%, uočeno je tokom istovremene primjene lijeka Trixin® sa |
| sevelamerom bez bilo kakvih kliničkih posljedica (na primjer odbacivanje grafta). Ipak se preporučuje primjena lijeka Trixin® |
| najmanje jedan sat prije ili tri sata nakon unošenja sevelamera, kako bi se uticaj na resorpciju MPA smanjio na minimum. Ne |
| postoje podaci o interakciji lijeka Trixin® sa drugim ljekovima koji vežu fosfate, osim sa sevelamerom. |
| |
| Trimetoprim/sulfametoksazol: nije zabilježeno nikakvo dejstvo na biološku raspoloživost MPA. |
| |
| Norfloksacin i metronidazol: kod zdravih dobrovoljaca, nije uočena značajna interakcija kada je Trixin® primjenjen istovremeno sa |
| norfloksacinom odnosno metronidazolom. Međutim, norfloksacin i metronidazol primjenjeni zajedno smanjuju izloženost MPA za oko |
| 30% nakon pojedinačne doze lijeka Trixin®. |
| |
| Ciprofloksacin i amoksicilin plus klavulanska kiselina: prijavljeni su slučajevi redukcije u pre dozi (kroz) MPA koncentracije od |
| oko 50% kod pacijenata sa bubrežnim transplantantima u danima odmah nakon početka primjene oralnog ciprofloksacina ili |
| amoksicilina plus klavulinska kiselina. Ovaj efekat se smanjuje sa nastavkom primjene antibiotika i prestaje unutar nekoliko dana |
| od prekida njihove primjene. Promjene nivoa koncentracije neposredno prije davanja sljedeće doze nijesu tačan pokazatelj promjene |
| u ukupnoj izloženosti MPA. Dakle, u odsustvu kliničkih dokaza disfunkcije grafta, promjena doze lijeka Trixin obično nije |
| potrebna. Međutim, kliničko praćenje treba sprovesti tokom kombinacije i kratko nakon liječenja antibioticima. |
| |
| Takrolimus: kod pacijenata kojima je presađena jetra, a kod kojih je započeta terapija lijekom Trixin® i takrolimusom, |
| istovremena primjena takrolimusa nije značajno uticala na PIK i Cmax aktivnog metabolita lijeka Trixin®, MRA. Nasuprot tome, |
| zabilježeno je povećanje PIK takrolimusa od približno 20% kada su davane ponovljene doze lijeka Trixin® (1,5 g dva puta na dan) |
| pacijentima koji već uzimaju takrolimus. Međutim, kod pacijenata kojima je presađen bubreg, koncentarcija takrolimusa nije bila |
| izmijenjena primjenom lijeka Trixin® ( vidjeti dio 4.4). |
| |
| Ostale interakcije: istovremena primjena probenecida sa mikofenolat mofetilom kod majmuna povećavalo je PIK MPAG u plazmi tri |
| puta. Prema tome, i druge supstance za koje se zna da podliježu bubrežnoj tubularnoj sekreciji bi mogle da uđu u kompeticiju sa |
| MPAG i tako povećaju koncentracije MPAG u plazmi ili koncentracije drugih supstanci koje podliježu tubularnoj sekreciji. |
| |
| Žive vakcine: žive vakcine ne smiju se davati pacijentima sa oslabljenim imunološkim odgovorom. Odgovor antitijela na druge |
| vakcine može biti smanjen (vidjeti dio 4.4). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Trudnoća: |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Početak liječenja lijekomTrixin preporučuje se tek nakon što se potvrdi negativan test na trudnoću. Prije uvođenja terapije |
| lijekom Trixin, tokom terapije i šest nedjelja po prekidu ove terapije (vidjeti dio 4.5) mora se koristiti efikasna |
| kontracepcija. Pacijentkinje treba upozoriti da se odmah obrate svom ljekaru ako posumnjaju da su trudne. |
| |
| Upotreba lijeka Trixin® se ne preporučuje tokom trudnoće i treba je ograničiti na za slučajeve kada ne postoji prikladniji |
| altertativni način liječenja. Trixin® treba koristiti kod trudnica samo ako je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika |
| po fetus. Postoji ograničen nivo podataka o upotrebi lijeka Trixin® kod trudnica. Međutim, kongenitalne malformacije uključujući |
| malformacije uva, kao što je poremećaj formiranja ili odsustvo spoljašnjeg/srednjeg uva, prijavljeni su kod djece pacijentkinja |
| koje su primale Trixin u kombinaciji sa drugim imunosupresivima tokom trudnoće. Slučajevi spontanog abortusa su prijavljeni kod |
| pacijentkinja koje su koristile Trixin. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). |
| |
| Dojenje: |
| |
| Pokazano je da se mikofenolat mofetil izlučuje u mlijeko ženki pacova u periodu laktacije. Nije poznato da li se ova supstanca |
| izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava mikofenolat mofetila na odojčad Trixin je kontraindikovan |
| kod dojilja (vidjeti dio 4.3). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i radom na mašinama. Farmakodinamički profil i |
| zabilježene neželjene reakcije govore da je ovakvo dejstvo malo vjerovatno. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U kliničkim ispitivanjima zabilježena su sljedeća neželjena dejstva: |
| |
| Osnovna neželjena dejstva povezana sa davanjem mikofenolat mofetila u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima uključuju |
| dijareju, leukopeniju, sepsu i povraćanje, a postoje i dokazi o većoj učestalosti nekih vrsta infekcija (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Maligniteti: |
| |
| Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvata kombinaciju ljekova uključujući i mikofenolat mofetil su izloženi |
| povećanom riziku od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno na koži (vidjeti dio 4.4). Limfoproliferativne bolesti ili |
| limfomi razvili su se kod 0,6% pacijenata koji su primali mikofenolat mofetil (2 g ili 3 g na dan) u kombinaciji sa drugim |
| imunosupresivima u kontrolisanim kliničkim studijama na pacijentima kojima su presađeni bubreg (podaci sa 2 g), srce ili jetra, |
| koji su praćeni najmanje godinu dana. Do nemelanomskih karcinoma kože došlo je kod 3,6% pacijenata; druge vrste maligniteta |
| javile su se kod 1,1% pacijenata. Trogodišnji podaci o bezbjednosti kod pacijenata kojima su presađeni bubreg i srce nijesu |
| otkrili nikakve neočekivane promjene u incidenciji maligniteta u poređenju sa podacima dobijenim poslije godinu dana. Pacijenti |
| kojima je presađena jetra praćeni su najmanje godinu dana, ali manje od 3 godine. |
| |
| Oportunističke infekcije: |
| |
| Svi transplantirani bolesnici su izloženi povećanom riziku od oportunističkih infekcija; ovaj rizik se povećavao sa ukupnim |
| opterećenjem imunosupresivima (vidjeti dio 4.4). Najčešće oportunističke infekcije kod pacijenata koji su primali mikofenolat |
| mofetil (2 g ili 3 g na dan) sa drugim imunosupresivima u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na pacijentima kojima su |
| presađeni bubreg (podaci sa 2 g), srce ili jetra, koji su praćeni najmanje godinu dana, bile su mukokutana kandida, |
| viremija/sindrom CMV i Herpes simplex. Procenat pacijenata sa viremijom/sindromom CMV iznosio je 13,5%. |
| |
| Djeca i adolescenti (uzrasta 2 do 18 godina): |
| |
| Tip i učestalost neželjenih reakcija u jednoj kliničkoj studiji u kojoj su regrutovana 92 pedijatrijska bolesnika uzrasta 2 do 18 |
| godina koji su dobijali 600 mg/m² mikofenolat mofetila oralno dva puta na dan, bili su uglavnom slični onima koje su zabilježene |
| kod odraslih koji su dobijali 1 g mikofenolat mofetila dva puta na dan. Međutim, sljedeći neželjeni događaji koji su povezani sa |
| terapijom bili su češći u pedijatrijskoj populaciji, pogotovu kod djece uzrasta ispod 6 godina, kada se uporede sa odraslima: |
| dijareja, sepsa, leukopenija, anemija i infekcije. |
| |
| Stariji pacijenti (≥ 65 godina): |
| |
| Stariji pacijenti (≥ 65 godina) mogu generalno biti izloženi povećanom riziku od neželjenih reakcija zbog imunosupresije. |
| Pacijenti starijeg životnog doba koji primaju mikofenolat mofetil kao dio kombinovane imunosupresivne terapije mogu biti, u |
| poređenju sa mlađim pacijentima, izloženi povećanom riziku od nekih infekcija (uključujući invazivnu tkivnu infekciju |
| citomegalovirusom) i eventualno od gastrointestinalne hemoragije i plućnog edema. |
| |
| Druge neželjene reakcije: |
| |
| Neželjene reakcije, vjerovatno ili moguće povezane sa mikofenolat mofetilom prijavljene kod ≥1/10 i ≥1/100 do <1/10 pacijenata |
| liječenih mikofenolat mofetilom u kontrolisanim kliničkim studijama transplantacije bubrega (podaci sa 2 g), jetre i srca i |
| navedene su u sljedećoj tabeli: |
| |
| Neželjene reakcije, vjerovatno ili moguće povezane sa mikofenolat mofetilom prijavljene kod pacijenata liječenih mikofenolat |
| mofetilom u kliničkim studijama transplantacije bubrega, srca i jetre, kada je ovaj lijek korišćen u kombinaciji sa ciklosporinom |
| i kortikosteroidima |
| |
| U klasama sistema organa, neželjena dejstva su navedena po učestalosti pojavljivanja korišćenjem sljedećih kategorija: veoma |
| česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10.000 do <1/1000); veoma rijetka (≤1/10.000), |
| nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka). U okviru grupe za svaku učestalost, neželjena dejstva su poređana po |
| opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| +-------------------------------------------+----------------------------------+ |
| | Klase sistema organa | Neželjene reakcije | |
| +:======================+:==================+:=================================+ |
| | Infekcije i | Veoma česta | Sepsa, gastrointestinalna | |
| | infestacije | | kandidijaza, infekcije urinarnog | |
| | | | trakta, herpes simplex, herpes | |
| | | | zoster | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Pneumonija, grip, infekcija | |
| | | | respiratornog trakta, | |
| | | | respiratorna monilijaza, | |
| | | | gastrointestinalna infekcija, | |
| | | | kandidijaza, gastroenteritis, | |
| | | | infekcija, bronhitis, | |
| | | | faringitis, sinusitis, gljivična | |
| | | | infekcija kože, kandida na koži, | |
| | | | vaginalna kandidijaza, rinitis | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Neoplazme benigne, | Veoma česta | - | |
| | maligne i | | | |
| | nespecifične | | | |
| | (uključujući i ciste | | | |
| | i polipe) | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Karcinom kože, benigne kožne | |
| | | | neoplazme | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Veoma česta | Leukopenija, trombocitopenija, | |
| | limfnog sistema | | anemija | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Pancitopenija, leukocitoza | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma česta | - | |
| | metabolizma i ishrane | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Acidoza, hiperkalemija, | |
| | | | hipokalemija, hiperglikemija, | |
| | | | hipomagnezemija, hipokalcemija, | |
| | | | hiperholesterolemija, | |
| | | | hiperlipidemija, | |
| | | | hipofosfatemija, hiperurikemija, | |
| | | | giht, anoreksija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Psihijatrijski | Veoma česta | - | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Agitiranost, stanje konfuzije, | |
| | | | depresija, | |
| | | | anksioznost,abnormalne misli, | |
| | | | nesanica | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma česta | - | |
| | sistema | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Konvulzije, hipertonija, tremor, | |
| | | | somnolencija, miastenični | |
| | | | sindrom, omaglice, glavobolja, | |
| | | | parestezija, poremećaj čula | |
| | | | ukusa | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Kardiološki | Veoma česta | - | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Tahikardija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Veoma česta | - | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Hipotenzija, hipertenzija, | |
| | | | vazodilatacija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Respiratorni, | Veoma česta | - | |
| | torakalni i | | | |
| | medijastinalni | | | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Pleuralna efuzija, dispnea, | |
| | | | kašalj | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma česta | Povraćanje, bol u stomaku, | |
| | poremećaji | | dijareja, mučnina | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Gastrointestinalna hemoragija, | |
| | | | peritonitis, ileus, kolitis, čir | |
| | | | na želucu, čir na | |
| | | | dvanaestopalačnom crijevu, | |
| | | | gastritis, ezofagitis, | |
| | | | stomatitis, konstipacija, | |
| | | | dispepsija, flatulencija, | |
| | | | eruktacije | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Veoma česta | - | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Hepatitis, žutica, | |
| | | | hiperbilirubinemija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Veoma česta | - | |
| | potkožnog tkiva | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Hipertrofija kože, ospa, akne, | |
| | | | alopecija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma česta | - | |
| | koštanomišićnog i | | | |
| | vezivnog tkiva | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Artralgija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji bubrega i | Veoma česta | - | |
| | urinarnog sistema | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Bubrežna insuficijencija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma česta | - | |
| | reakcije na mjestu | | | |
| | primjene | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Edem, pireksija, drhtavica, bol, | |
| | | | slabost, astenija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Ispitivanja | Veoma česta | - | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Povećanje enzima jetre, | |
| | | | povećanje kreatitnina u krvi, | |
| | | | povećanje laktat dehidrogenaze u | |
| | | | krvi, povećanje alkalne | |
| | | | fosfataze u krvi, smanjenje | |
| | | | tjelesne težine | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| |
| Napomena: 501 (2 g mikofenolat mofetila na dan), 289 (3 g mikofenolat mofetila na dan) i 277 (2 g IV/3 g oralnog mikofenolat |
| mofetila na dan) pacijenata su liječeni u studiji treće faze za prevenciju odbacivanja poslije transplantacije bubrega, srca, |
| odnosno jetre. |
| |
| Sljedeća neželjena dejstva obuhvataju neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu: |
| |
| Neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu mikofenolat mofetila slične su onima koje su zabilježene u |
| kontrolisanim studijama nakon transplantacije bubrega, srca i jetre. Dodatne neželjene reakcije koje su prijavljene u |
| postmarketinškom periodu opisane su dolje, a u zagradi su date učestalosti, ako su poznate. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: hiperplazija gingive (≥1/100 do <1/10), kolitis uključujući i kolitis izazvan citomegalovirusom |
| (≥1/100 do <1/10), pankreatitis (≥1/100 do <1/10), i atrofija intestinalnih vilusa. |
| |
| Poremećaji vezani za imunosupresiju: ozbiljne, životno ugrožavajuće infekcije uključujući infekcije meningitis, endokarditis, |
| tuberkulozu i atipične infekcije mikobakterijama. Slučajevi BK virusa udruženi sa nefropatijom kao i slučajevi JC virusa koji je |
| udružen sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) su prijavljeni kod pacijenata na terapiji imunosupresivima, |
| uključujući mikofenolat mofetil. |
| |
| Prijavljene su i agranulocitoza (≥1/1000 do <1/100) i neutropenija; prema tome, savjetuje se redovno praćenje pacijenata koji |
| uzimaju mikofenolat mofetil (vidjeti dio 4.4). Prijavljeni su slučajevi aplastične anemije i depresije koštane srži kod |
| pacijenata koji su liječeni mikofenolat mofetilom, od kojih su neki imali fatalni ishod. |
| |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: |
| |
| Slučajevi izolovane aplazije eritrocita (PRCA) su prijavljeni kod pacijenata koji su liječeni mikofenolat mofetilom (vidjeti dio |
| 4.4). |
| |
| Izolovani slučajevi abnormalne morfologije neutrofila, uključujući stečenu Pelger-Huet anomaliju, su uočeni kod pacijenata |
| liječenih mikofenolat mofetilom. Ove promjene nijesu u vezi sa oštećenom funkcijom neutrofila. Ove promjene mogu sugerisati na |
| “lijevu promjenu” u zrelosti neutrofila u hematološkim testovima što se može greškom protumačiti kao znak infekcije kod |
| imunosuprimiranih pacijenata, kao što su oni koji primaju mikofenolat mofetil. |
| |
| Preosjetljivost: Prijavljene su i reakcije preosjetljivosti, uključujući angioneurotski edem i anafilaktičke reakcije. |
| |
| Kongenitalni poremećaji: vidjeti detalje u dijelu 4.6. |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: |
| |
| Bilo je pojedinačnih slučajeva intersticijalne plućne bolesti i plućne fibroze kod pacijenata liječenih mikofenolat mofetilom u |
| kombinaciji sa drugim imunosupresivima, neki od ovih slučajeva su bili fatalni. Takođe, prijavljivani su i slučajevi |
| bronhiektazije kod djece i odraslih (nepoznate učestalosti). |
| |
| Poremećaji imunog sistema: |
| |
| Hipogamaglobulinemija je prijavljena kod pacijenata liječenih mikofenolat mofetilom u kombinaciji sa drugim imunosupresivima |
| (učestalost nepoznata). |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa |
| korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za |
| ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Postoje izveštaji o predoziranju sa mikofenolat mofetilom, dobijeni iz kliničkih studija odnosno nakon stavljanja lijeka u |
| promet. U mnogim od ovih slučajeva, nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. U onim slučajevima predoziranja u kojima su |
| prijavljeni neželjeni događaji, profil tih događaja odgovara bezbjednosnom profilu lijeka. |
| |
| Može se očekivati da predoziranje mikofenolat mofetilom dovede do prekomjerne supresije imunog sistema i povećane osjetljivosti |
| na infekcije, kao i supresije kostne srži (vidjeti dio 4.4.). Ako se razvije neutropenija, primjenu lijeka Trixin® treba |
| prekinuti ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Ne očekuje se da hemodijaliza ukloni klinički signifikantne količine MPA ili MPAG. Sekvestranti žučne kiseline, kao što je |
| holestiramin, mogu da uklone MPA smanjujući enterohepatičnu recirkulaciju lijeka (vidjeti dio 5.2). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | imunosupresivi |
+----------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L04AA06 |
+----------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mikofenolat mofetil je 2-morfolinoetil estar MPA. MPA je jak, selektivan, nekompetitivni i reverzibilni inhibitor inozin |
| monofosfat dehidrogenaze i stoga inhibira put de novo sinteze guanozin nukleotida bez inkorporacije u DNK. Budući da su za svoju |
| proliferaciju T- i B- limfociti kritično zavisni od de novo sinteze purina, dok druge vrste ćelija mogu da koriste pomoćne |
| puteve, MPA ima snažnije citostatičko dejstvo na limfocite, nego na druge ćelije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
| |
| Resorpcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Po oralnoj primjeni, mikofenolat mofetil se podvrgava brzoj i ekstenzivnoj resorpciji i prolazi cjelokupni metabolizam sve do |
| aktivnog metabolita, MPA. Kao što je dokazano supresijom aktivnog odbacivanja nakon transplantacije bubrega, imunosupresivna |
| aktivnost lijeka Trixin je u korelaciji sa koncentracijom MPA. Srednja biološka raspoloživost oralnog mikofenolat mofetila, na |
| osnovu PIK MPA iznosi 94% u odnosu na i.v. mikofenolat mofetila. Hrana nema uticaja na obim resorpcije (PIK MPA) mikofenolat |
| mofetila kada se primjenjuje u dozama od 1,5 g dva puta na dan pacijentima sa transplantiranim bubregom. Međutim, Cmax MPA je u |
| prisustvu hrane smanjena za 40%. Mikofenolat mofetil se ne može sistemski mjeriti u plazmi po oralnom davanju. |
| |
| Distribucija |
| |
| Kao rezultat enterohepatične rerkulacije, sekundarno povećanje koncentracije MPA u plazmi obično se primjećuje u periodu od |
| približno 6-12 časova poslije primjene doze. Smanjenje PIK MPA od približno 40% povezano je sa istovremenom primjenom |
| hlestiramina (4 g tri puta na dan), što ukazuje na značajnu enterohepatičnu recirkulaciju. |
| |
| U klinički relevantnim koncentracijama MPA se 97% vezuje za albumin u plazmi. |
| |
| Metabolizam |
| |
| MPA se metaboliše prvenstveno pomoću glukuronil transferaze, stvaralući fenolni glukuronid MPA (MPAG) koji nije farmakološki |
| aktivan. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Zanemarljiva količina ove supstance se izlučuje u obliku MPA (<1% doze) u urin. Oralno primijenjen radioaktivno obilježeni |
| mikofenolat mofetil dovodi do potpune ponovne detekcije primijenjene doze, od čega se 93% primijenjene doze ponovo detektuje u |
| urinu, a 6% u fecesu. Najveći dio (oko 87%) primijenjene doze izlučuje se u urin u obliku MPAG. |
| |
| U klinički zabilježenim koncentracijama, MPA i MPAG se ne uklanjaju hemodijalizom. Međutim, pri visokim koncentracijama MPAG u |
| plazmi (>100μg/ml) uklanjene su se male količine MPAG. |
| |
| U ranom posttransplantacionom periodu (< 40 dana poslije transplantacije), pacijenti kojima je presađen bubreg, srce ili jetra |
| imali su srednje vrijednosti PIK MPA približno 30% niže, dok je Cmax bio približno 40% niži u odnosu na kasniji |
| post-transplantacijski period (3-6 mjeseci poslije transplantacije). |
| |
| Bubrežna insuficijencija: |
| |
| U studiji sa jednom dozom (6 ispitanika po grupi), srednje vrednosti PIK MPA u plazmi zabilježene kod ispitanika sa teškom |
| hroničnom bubrežnom insuficijencijom (brzina glomerularne filtracije <25 ml/min/1,73m²) bile su 28 – 75% veće u odnosu na srednje |
| vrijednosti zabilježene kod normalnih zdravih ispitanika ili ispitanika sa manjim stepenom bubrežne insuficijencije. Međutim, PIK |
| MPAG poslije srednje pojedinačne doze bila je 3-6 puta veća kod ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom nego kod onih sa |
| blagom bubrežnom insuficijencijom ili normalnih zdravih ispitanika, što je u skladu sa poznatom bubrežnom eliminacijom MPAG. |
| Višestruko doziranje mikofenolat mofetila kod pacijenata sa teškom hroničnom bubrežnom insuficijencijom nije ispitivano. Nema |
| podataka ni o pacijentima kojima je presađeno srce ili jetra, a koji imaju tešku hroničnu bubrežnu insuficijenciju. |
| |
| Odložena funkcija bubrežnog grafta: |
| |
| Kod pacijenata sa odloženom funkcijom bubrežnog grafta poslije transplantacije, srednja vrijednost PIK (0-12 čas) MPA bila je |
| slična onoj koja se biljleži kod pacijenata poslije transplantacije kod kojih funkcija bubrežnog grafta nije odložena. Srednja |
| vrijednost PIK (0-12 čas) MPA u plazmi bila je 2-3 puta veća nego kod pacijenata poslije transplantacije kod kojih funkcija |
| bubrežnog grafta nije usporena. Može doći do prolaznog povećanja slobodne frakcije i koncentracije MPA u plazmi pacijenata sa |
| usporenom funkcijom bubrežnog grafta. Podešavanje doze lijeka Trixin nije nužno potrebno. |
| |
| Hepatička insuficijencija: |
| |
| Kod dobrovoljaca sa alkoholnom cirozom, procesi glukuronidacije MPA u jetri bili su je relativno nezavisani od oboljenja |
| parenhima jetre. Uticaj oboljenja jetre na ovaj proces vjerovatno zavisi od određene bolesti. Međutim, oboljenje jetre sa |
| predominantno bilijarnim oštećenjem, kao što je primarna bilijarna ciroza, može imati drugačije dejstvo. |
| |
| Djeca i adolescenti (uzrasta 2 do 18 godina): |
| |
| Farmakokinetički parametri su procenjivani kod 49 pedijatrijskih bolesnika kojima je presađen bubreg i koji su dva puta dnevno |
| peroralno primali 600 mg/m² mikofenolat mofetila. Ova doza je postizala vrijednosti PIK MPA slične onima koje se postižu kod |
| odraslih pacijenta kojima je transplantiran bubreg i koji su dobijali Trixin u dozi od 1 g dva puta na dan i u ranom i u poznom |
| posttransplantacionom periodu. Vrijednosti PIK MPA u različitim uzrasnim grupama bile su slične i u ranom, i u poznom |
| posttransplantacionom periodu. |
| |
| Stariji pacijenti (≥ 65 godina): |
| |
| Farmakokinetičko ponašanje lijeka Trixin nije formalno procjenjivano u starijih pacijenata.. |
| |
| Oralni kontraceptivi: |
| |
| Farmakokinetika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istovremenom primjenom sa lijekom Trixin (vidjeti dio 4.5). |
| Ispitivanje istovremene primjene lijeka Trixin (1 g dva puta dnevno) i kombinovanih oralnih kontraceptiva koji sadrže |
| etinilerstradiol (0,02 mg do 0,04 mg) i levonorgestrel (0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) ili gestoden (0,5 mg do 0,10 |
| mg) koje je sprovedeno na 18 žena koje nijesu podvrgavane transplantaciji (niti su uzimale druge imunosupresive) tokom 3 |
| uzastopna menstrualna ciklusa nije pokazalo klinički relevantni uticaj lijeka Trixin na sprečavanje ovulacije izazvano oralnim |
| kontraceptivima. Istovremena primjena nije značajno uticala na nivoe LH, FSH i progresterona u serumu. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Predklinički podaci o bezbjednosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U eksperimentalnim modelima mikofenolat mofetil nije bio tumorigen. Najveća testirana doza u ispitivanjima kancerogenosti kod |
| životinja rezultirala je 2-3 puta većom sistemskom izloženošću (PIK ili Cmax) od one koja se postiže kod pacijenata sa |
| transplantiranim bubregom koji primaju preporučenu kliničku dozu od 2 g/dan i 1,3-2 puta većom sistemskom izloženošću (PIK ili |
| Cmax) od primjećenog kod pacijenata kojima je presađeno srce pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan. |
| |
| Dva testa genotoksičnosti (in vitro test na limfomu miša i in vivo mikronukleusni test kostne srži miša) pokazali su potencijal |
| mikofenolat mofetila da uzrokuje hromozomske aberacije. Ova dejstva se mogu dovesti u vezu sa farmakodinamičkim načinom |
| djelovanja, t.j. inhibicijom sinteze nukleotida u osjetljivim ćelijama. Ostali in vitro testovi za detekciju genskih mutacija |
| nijesu pokazali genotoksičnu aktivnost. |
| |
| Mikofenolat mofetil nije imao dejstva na fertilnost mužjaka pacova pri oralnim dozama od maksimalno 20 mg/kg/dan. Sistemska |
| izloženost pri tim dozama je 2-3 puta veće od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan kod pacijenata |
| kojima je presađen bubreg i 1,3-2 puta kod pacijenata kojima je presađeno srce pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan. U |
| studijama fertilnosti i reprodukcije ženki pacova, oralne doze od 4,5 mg/kg/dan dovodile su do malformacija (uključujući |
| anoftalmiju, agnatiju i hidrocefaliuju) u prvoj generaciji potomaka i bez toksičnosti po majku. Sistemska izloženost pri ovoj |
| dozi iznosila je približno 0.5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan dan kod pacijenata kojima |
| je presađen bubreg i približno 0,3 puta od kliničke izloženosti kod pacijenata kojima je presađeno srce pri preporučenoj |
| kliničkoj dozi od 3 g/dan. Nije bilo dejstava na parametre fertilnosti ili reprodukcije kod ženki u narednim generacijama. |
| |
| U ispitivanjima teratogenosti kod pacova i kunića, fetalna resorpcija i malformacija registrovani su kod pacova pri dozama od 6 |
| mg/kg/dan (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus ) i kod kunića pri 90 mg/kg/dan (uključujući kardiovaskularne i |
| bubrežne anomalije, kao što su ectopia cordis i ektopični bubrezi, kao i dijafragmatska i umbilikalna hernija), u odsustvu |
| toksičnosti po majku. Sistemska izloženost na tim nivoima približno je ekvivalentna ili manja 0.5 puta od kliničke izloženosti |
| pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan dan kod pacijenata kojima je presađen bubreg i približno 0,3 puta kliničke izloženosti |
| kod pacijenata kojima je presađeno srce pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan. |
| |
| Pogledajte dio 4.6. |
| |
| Organi hematopoetskog i limfoidnnog sistema su bili primarno pogođeni organi u toksikološkim studijama koje su sprovedene sa |
| mikofenolat mofetilom kod pacova, miševa, pasa i majmuna. Ovi efekti su se javljali pri nivoima sistemske izloženosti |
| ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za pacijente kojima je presađen |
| bubreg. Gastrointestinalna dejstva su zabilježena kod pasa na nivoima sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke |
| izloženosti pri preporučenoj dozi. Gastrointestinalna i bubrežna dejstva koja su u skladu sa dehidracijom zabilježena su i kod |
| majmuna pri najvećoj dozi (nivoi sistemske izloženosti ekvivalentne ili veće od kliničke izloženosti ). Profil nekliničke |
| toksičnosti mikofenolat mofetila je izgleda u skladu sa neželjenim dejstvima koja su zabilježena u kliničkim studijama na |
| ljudima, koje pacijentima daju značajne podatke o bezbjednosti primjene. (vidjeti dio 4.8). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin, jezgro tablete: |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| Povidon K 30 |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Natrijum kroskarmeloza |
| |
| Omotač tablete: |
| |
| Hipromeloza (HPMC 2910) |
| |
| Titan dioksid (E171) |
| |
| Makrogol (PEG 400) |
| |
| Talk |
| |
| Indigo karmin, aluminijum (E 132) |
| |
| Gvožđe (III) oksid, crni (E 172) |
| |
| Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije relevantno. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece. Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin 500mg tablete: 1 kutija sadrži 50 film tableta u PVC/PVdC-Aluminijumskim blisterima, sa po tableta u blisteru (5x10). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Budući da je mikofenolat mofetil pokazao teratogena dejstva kod pacova i zečeva, Trixin tablete se ne smiju mrviti. |
| |
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; Izuzetno na recept. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin®, film tableta, 500mg, blister, 50 tableta: 2030/15/76 – 466 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin®, film tableta, 500mg, blister, 50 tableta: 06.03.2015. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mart, 2015. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin®, film tableta, 500 mg, |
| |
| blister, 50 tableta (5x10) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Pliva Hrvatska d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz Baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------+-----------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin®, film tableta, 500 mg |
+----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | mikofenolat mofetil |
+----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka tableta sadrži 500 mg mikofenolat mofetila. |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidi dio 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Trixin tablete: Svijetlo ljubičaste tablete, ovalnog oblika, sa oznakom "M 500" na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin je indikovan, u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima, za profilaksu akutnog odbacivanja transplantata kod |
| pacijenata koji primaju alogeni transplantat bubrega, srca ili jetre. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju lijekom Trixin treba da započne i vodi ljekar specijalista odgovarajuće kvalifikovan za područje transplantacione |
| medicine. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa transplantiranim bubregom: |
| |
| Odrasli: Trixin tablete moraju se primjeniti u prva 72 časa po transplantaciji. Preporučena doza kod pacijenata kojima je |
| transplantiran bubreg je 1,0 g dva puta na dan (dnevna doza je 2 g). |
| |
| Djeca i adolescenti (uzrasta 2 do 18 godina): preporučena doza mikofenolat mofetila je 600 mg/m² i primjenjuje se oralno dva puta |
| na dan (do maksimalnih 2 g dnevno). Trixin tablete mogu se propisivati samo pacijentima površine tijela preko 1,5 m² u dozi od 1 |
| g dva puta na dan (dnevna doza 2 g). Budući da se neke neželjene reakcije pojavljuju sa većom učestalošću u ovoj starosnoj grupi |
| nego kod odraslih (vidjeti dio 4.8.), možda će biti potrebno privremeno smanjenjiti dozu ili prekinuti liječenje; za što treba |
| uzeti u obzir relevantne kliničke faktore, uključujući i težinu reakcije. |
| |
| Djeca (< 2 godine): podaci o efikasnosti i bezbjednosti primjene kod djece mlađe od 2 godine su veoma ograničeni. Ti podaci |
| nijesu dovoljni da bi se dale preporuke za doziranje, pa se primjena u ovoj starosnoj grupi i ne preporučuje. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa transplantiranim srcem: |
| |
| Odrasli: Trixin tablete moraju se primjeniti u prvih 5 dana po transplantaciji. Preporučena doza kod pacijenata kojima je |
| transplantirano srce je 1,5 g dva puta na dan (dnevna doza je 3 g). |
| |
| Djeca: Nema podataka za pedijatrijske pacijente kojima je transplantirano srce. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa transplantiranom jetrom : |
| |
| Odrasli: IV Trixin mora se primjeniti prva 4 dana po transplantaciji kod pacijenata kojima je transplantirana jetra, a sa |
| primjenom Trixin tableta treba početi čim to dozvoli stanje pacijenta. Preporučena oralna doza Trixina kod pacijenata kojima je |
| transplantirana jetra je 1,5 g dva puta dnevno (dnevna doza je 3 g). |
| |
| Djeca: Nema podataka za pedijatrijske pacijente kojima je transplantirana jetra. |
| |
| Primjena kod starijih osoba (≥ 65 godina): za starije osobe preporučuje se doza od 1,0 g dva puta na dan za pacijente kojima je |
| presađen bubreg, a 1,5 g za one kojima je presađeno srce ili jetra. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom: Kod pacijenata sa teškom hroničnom bubrežnom insuficijencijom (brzina |
| glomerularna filtracija <25 ml/min/1,73m²) kojima je presađen bubreg, nakon posttransplantacionog perioda, moraju se izbjegavati |
| doze veće od 1 g dva puta na dan. Ove pacijente treba pažljivo pratiti. Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata kod kojih |
| nakon transplantacije dolazi do odložene funkcije grafta (vidjeti dio 5.2). Nema podataka za pacijente kojima je presađeno srce |
| ili jetra koji imaju i tešku bubrežnu insuficijenciju. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre: Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata kojima je presađen bubreg |
| a koji imaju teško parenhimsko oboljenje jetre. Nema podataka o doziranju za pacijente kojima je presađeno srce a koji imaju |
| teško parenhimsko oboljenje jetre. |
| |
| Terapija tokom epizoda odbacivanja organa: MPA (mikofenolna kiselina) je aktivni metabolit mikofenolat mofetila. Odbacivanje |
| transplantiranog bubrega ne dovodi do promjene u farmakokinetici MPA, pa nije potrebno smanjiti dozu niti prekinuti primjenu |
| lijeka Trixin. Ne postoji osnova za prilagođavanje doze nakon odbacivanja transplantiranog srca. Nema farmakokinetičkih podataka |
| za slučaj akutnog odbacivanja transplantirane jetre. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zabilježene su reakcije preosjetljivosti na Trixin (vidjeti dio 4.8). Prema tome, Trixin je kontraindikovan kod pacijenata |
| preosjetljivih na mikofenolat mofetil ili mikofenolnu kisjelinu. |
| |
| Trixin je kontraindikovan kod dojilja. (vidjeti dio 4.6.). |
| |
| Za informacije o primjeni tokom trudnoće i kontracepciji vidjeti dio 4.6. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvata kombinaciju ljekova, uključujući i Trixin su izloženi povećanom |
| riziku od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno bolesti kože (vidjeti dio 4.8.). Ovaj rizik je izgleda povezan sa |
| intenzitetom i trajanjem imunosupresije, a ne sa primjenom bilo kojeg određenog lijeka. Da bi se smanjio rizik od raka kože, |
| potrebno je ograničiti izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zracima nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom sredstva za sunčanje sa |
| visokim zaštitnim faktorom. |
| |
| Pacijente koji primaju Trixin treba savjetovati da odmah prijave svaku pojavu infekcije, neočekivane pojave modrica, krvarenja |
| ili bilo koje manifestacije depresije kostne srži. |
| |
| Pacijenti liječeni imunosupresivima, uključujući Trixin, su u povećanom riziku od razvoja oportunističkih infekcija |
| (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i protozoalnih), fatalnih infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). ). Takve infekcije uključuju |
| reaktivizaciju latentnih virusa, poput reaktivizacije hepatitisa B ili hepatitisa C i infekcije uzrokovane polioma virusima |
| (nefropatija povezana sa BK virusom, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana sa JS virusom). Prijavljeni su |
| slučajevi hepatitisa kao posljedica reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C u nosioca virusa liječenih imunosupresivima. Ove |
| infekcije su često povezane sa visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja, |
| koje ljekar mora uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnostici pacijenata na imunosupresivnoj terapiji, koji imaju sve slabiju |
| bubrežnu funkciju ili neurološke simptome. |
| |
| Zabilježeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povazane sa rekurentnim infekcijama kod pacijenata koji primaju lijek Trixin u |
| kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Kod nekih od ovih slučajeva zamjena lijeka Trixin drugim imunosupresivom rezultirala je |
| normalizacijom nivoa IgG u serumu. Kod pacijenata koji primaju Trixin kod kojih se javljaju rekurentne infrekcije treba |
| kontrolisati nivo imunoglobulina u serumu. U slučaju da se klinički relevantna hipogamaglobulinemija održava, treba sprovesti |
| odgovarajuće kliničke mjere uzimajući u obzir potentno citostatsko dejstvo mikofenolične kiseline na T- i B-limfocite. |
| |
| Publikovani su slučajevi bronhiektazije kod odraslih i djece koji su primali Trixin u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Kod |
| nekih od ovih slučajeva zamjena lijeka Triksin drugim imunosupresivom dovela je to poboljšanja respiratornih simptoma. Rizik od |
| bronhiektazije se može povezati sa hipogamaglobulinemijom ili sa direktnim dejstvom na pluća. Prijavljeni su izolovani slučajevi |
| intersticijalne bolesti pluća i pulmonarne fibroze, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se |
| ispitivanje pacijenata kod kojih se razviju perzistentni plućni simptomi, kao što su kašalj i dispneja. |
| |
| Pacijente koji primaju Trixin treba kontrolisati na razvoj neutropenije, koja može biti povezana sa samim lijekom Trixin, drugim |
| ljekovima, virusnim infekcijama, ili nekim kombinacijama ovih uzročnika. Pacijentima koji uzimaju Trixin treba raditi kompletnu |
| krvnu sliku jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca, dva puta mjesečno tokom drugog i trećeg mjeseca terapije, a onda jednom |
| mjesečno do kraja prve godine. Ako se razvije neutropenija (apsolutni broj neutrofila <1,3 x 10³/μl) možda će biti primjereno |
| privremeno ili potpuno prekinuti primjenu Trixina. |
| |
| Slučajevi izolovane aplazije eritrocita (pure red cell aplasia -PRCA) prijavljeni su kod pacijenata liječenih lijekom Trixin u |
| kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Mehanizam kojim mikofenil mofetil uzrokuje PRCA je nepoznat. Smanjenje doze ili prestanak |
| terapije Trixinom može dovesti do povlačenja izolovane aplazije eritrocita. Promjene u terapiji lijekom Trixin treba preduzeti |
| samo pod odgovarajućim nadzorom transplantiranog primaoca kako bi se minimizirao rizik od odbacivanja grafta (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Pacijente treba upozoriti da tokom terapije lijekom Trixin vakcinacija može da bude manje efikasna i da treba izbjegavati |
| upotrebu živih oslabljenih vakcina (vidjeti dio 4.5). Vakcina protiv gripa može biti korisna. Ljekar koji propisuje terapiju |
| treba da prati nacionalne smjernice za vakcinaciju protiv gripa. |
| |
| Budući da je Trixin doveden u vezu sa povećanom učestalošću neželjenih događaja u digestivnom sistemu, uključujući i česte pojave |
| ulceracija gastrointestinalnog trakta, hemoragije i perforacija, Trixin treba oprezno davati pacijentima sa aktivnim oboljenjem |
| digestivnog sistema. |
| |
| Trixin je inhibitor IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaze). Prema tome, teorijski bi ga trebalo izbjegavati kod pacijenata sa |
| rijetkom nasljednom deficijencijom hipoksantin guanin fosforibozil transferaze (HGPRT) kao što su sindromi Lesch-Nyhan i |
| Kelley-Seegmiller. |
| |
| Preporuka je da se Trixin ne primjenjuje istovremeno sa azatioprinom jer takva istovremena primjena nije ispitivana. |
| |
| U svijetlu značajnog smanjenja PIK (površine ispod krive) MPA holestiraminom, treba biti oprezan kada se Trixin istovremeno |
| primjenjuje sa ljekovima koji se uključuju u enterohepatičku cirkulaciju zbog potencijala da smanje efikasnost Trixina. |
| |
| Rizik: korist od mikofenolat mofetila u kombinaciji sa takrolimusom ili sirolimusom nije dokazana (vidjeti dio 4.5.). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih. |
| |
| Aciklovir: više koncentracije aciklovira u plazmi zabilježene su kada se mikofenolat mofetil daje sa aciklovirom, u poređenju sa |
| situacijom kada se aciklovir primjenjuje sam. Promjene u farmakokinetici MPAG (MPA glukuronid) (povećanje MPAG za 8%) bile su |
| minimalne i ne smatraju se klinički signifikantnim. Budući da su koncentracije MPAG i aciklovira u plazmi povišene kod bubrežne |
| insuficijencije, postoji mogućnost da mikofenolat mofetil i aciklovir ili njegovi proljekovi, npr. valaciklovir, budu u |
| kompeticiji za tubularnu sekreciju i dodatno povise koncentracije obje supstance u plazmi. |
| |
| Antacidi i inhibitori protonske pumpme (IPP): Primjećeno je smanjenje resorpcije mikofenolat mofetila kada je Trixin primjenjivan |
| sa antacidima, kao što su magnezijum i aluminijum hidroksid i IPP, uključujući lansoprazol i pantoprazol. Kada se uporedi stopa |
| odbacivanja transplanta ili stopa gubitka grafta kod pacijenata koji su uzimali Trixin sa IPP sa pacijentima koji su uzimali |
| Trixin bez IPP, nijesu primjećene značajne razlike. Ovi podaci podržavaju ekstrapolaciju ovih zaključaka na sve antacide zato što |
| je smanjenje izloženosti u slučaju kada je Trixin istovremeno primjenjivan sa magnezijumom i aluminijum hidroksidom značajno |
| manja nego kada se Trixin istovremeno primjenjuje sa IPPs. |
| |
| Holestiramin: Nakon primjene jedne doze od 1,5 g mikofenolat mofetila u normalnih zdravih osoba, koji su prethodno liječeni dozom |
| od 4 g holestirmina tri puta dnevno tokom 4 dana, došlo je do smanjenja PIK MPA za 40% smanjenja (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2). |
| Treba biti oprezan tokom istovremene primjene zbog potencijala da se smanji efikasnost Trixina®. |
| |
| Ljekovi koji se uključuju u enterohepatičku cirkulaciju: Potreban je povećan oprez kada se koriste ljekovi koji se uključuju u |
| enterohepatičku cirkulaciju zbog njihovog potencijala da smanje efikasnost Trixina. |
| |
| Ciklosporin A: Farmakokinetika ciklosporina A (CsA) nije pod uticajem mikofenolat mofetila. Na suprot tome, ukoliko se prekine |
| istovremeno liječenje ciklosporinom, treba očekivati povećanje MPA, AUC za oko 30%. |
| |
| Ganciklovir: Na osnovu rezultata studije sa primjenom pojedinačne preporučene doze oralnog mikofenolata i IV ganciklovira i |
| poznatih dejstava bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku lijeka Trixin (vidjeti dio 4.2) i ganciklovira, pretpostavilo se da |
| će istovremena primjena ovih ljekova (koji su u kompeticiji za mehanizme bubrežne tubularne sekrecije) dovesti do porasta |
| koncentracije i MPAG i ganciklovira. Ne očekuju se nikakve značajnije promjene farmakokinetike MPA, pa nije potrebno podešavanje |
| doze lijeka Trixin. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom kojima se paralelno daju Trixin i ganciklovir ili njegovi |
| proljekovi, na pr. valganciklovir, potrebno je razmotriti primjenu preporučene doze ganciklovira i pažljivo pratiti pacijenta. |
| |
| Oralni kontraceptivi: Farmakokinetika i farmakodinamika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istovremenom primjenom |
| sa Trixinom (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Rifampicin: kod pacijenata koji ne dobijaju i ciklosporin, istovremena primjena lijeka Trixin® i rifampicina rezultirala je |
| smanjenjem izloženosti MPA ( _(0–12 h)) od 18% do 70%. Preporučuje se praćenje nivoa izloženosti MPA kao i prilagođavanje doze |
| lijeka Trixin® prema njemu u cilju održavanja kliničke efikasnosti pri istovremenoj primjeni rifampicina. |
| |
| Sirolimus: kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, istovremena primjena lijeka Trixin® i CsA dovela je do |
| smanjenja izloženosti MPA za 30-50% u poređenju sa pacijentima koji su primili kombinaciju sirolimusa i sličnih doza lijeka |
| Trixin® (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Sevelamer: smanjenje vrijednosti Cmax i PIK_(0–12) MPA od 30% odnosno 25%, uočeno je tokom istovremene primjene lijeka Trixin® sa |
| sevelamerom bez bilo kakvih kliničkih posljedica (na primjer odbacivanje grafta). Ipak se preporučuje primjena lijeka Trixin® |
| najmanje jedan sat prije ili tri sata nakon unošenja sevelamera, kako bi se uticaj na resorpciju MPA smanjio na minimum. Ne |
| postoje podaci o interakciji lijeka Trixin® sa drugim ljekovima koji vežu fosfate, osim sa sevelamerom. |
| |
| Trimetoprim/sulfametoksazol: nije zabilježeno nikakvo dejstvo na biološku raspoloživost MPA. |
| |
| Norfloksacin i metronidazol: kod zdravih dobrovoljaca, nije uočena značajna interakcija kada je Trixin® primjenjen istovremeno sa |
| norfloksacinom odnosno metronidazolom. Međutim, norfloksacin i metronidazol primjenjeni zajedno smanjuju izloženost MPA za oko |
| 30% nakon pojedinačne doze lijeka Trixin®. |
| |
| Ciprofloksacin i amoksicilin plus klavulanska kiselina: prijavljeni su slučajevi redukcije u pre dozi (kroz) MPA koncentracije od |
| oko 50% kod pacijenata sa bubrežnim transplantantima u danima odmah nakon početka primjene oralnog ciprofloksacina ili |
| amoksicilina plus klavulinska kiselina. Ovaj efekat se smanjuje sa nastavkom primjene antibiotika i prestaje unutar nekoliko dana |
| od prekida njihove primjene. Promjene nivoa koncentracije neposredno prije davanja sljedeće doze nijesu tačan pokazatelj promjene |
| u ukupnoj izloženosti MPA. Dakle, u odsustvu kliničkih dokaza disfunkcije grafta, promjena doze lijeka Trixin obično nije |
| potrebna. Međutim, kliničko praćenje treba sprovesti tokom kombinacije i kratko nakon liječenja antibioticima. |
| |
| Takrolimus: kod pacijenata kojima je presađena jetra, a kod kojih je započeta terapija lijekom Trixin® i takrolimusom, |
| istovremena primjena takrolimusa nije značajno uticala na PIK i Cmax aktivnog metabolita lijeka Trixin®, MRA. Nasuprot tome, |
| zabilježeno je povećanje PIK takrolimusa od približno 20% kada su davane ponovljene doze lijeka Trixin® (1,5 g dva puta na dan) |
| pacijentima koji već uzimaju takrolimus. Međutim, kod pacijenata kojima je presađen bubreg, koncentarcija takrolimusa nije bila |
| izmijenjena primjenom lijeka Trixin® ( vidjeti dio 4.4). |
| |
| Ostale interakcije: istovremena primjena probenecida sa mikofenolat mofetilom kod majmuna povećavalo je PIK MPAG u plazmi tri |
| puta. Prema tome, i druge supstance za koje se zna da podliježu bubrežnoj tubularnoj sekreciji bi mogle da uđu u kompeticiju sa |
| MPAG i tako povećaju koncentracije MPAG u plazmi ili koncentracije drugih supstanci koje podliježu tubularnoj sekreciji. |
| |
| Žive vakcine: žive vakcine ne smiju se davati pacijentima sa oslabljenim imunološkim odgovorom. Odgovor antitijela na druge |
| vakcine može biti smanjen (vidjeti dio 4.4). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Trudnoća: |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Početak liječenja lijekomTrixin preporučuje se tek nakon što se potvrdi negativan test na trudnoću. Prije uvođenja terapije |
| lijekom Trixin, tokom terapije i šest nedjelja po prekidu ove terapije (vidjeti dio 4.5) mora se koristiti efikasna |
| kontracepcija. Pacijentkinje treba upozoriti da se odmah obrate svom ljekaru ako posumnjaju da su trudne. |
| |
| Upotreba lijeka Trixin® se ne preporučuje tokom trudnoće i treba je ograničiti na za slučajeve kada ne postoji prikladniji |
| altertativni način liječenja. Trixin® treba koristiti kod trudnica samo ako je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika |
| po fetus. Postoji ograničen nivo podataka o upotrebi lijeka Trixin® kod trudnica. Međutim, kongenitalne malformacije uključujući |
| malformacije uva, kao što je poremećaj formiranja ili odsustvo spoljašnjeg/srednjeg uva, prijavljeni su kod djece pacijentkinja |
| koje su primale Trixin u kombinaciji sa drugim imunosupresivima tokom trudnoće. Slučajevi spontanog abortusa su prijavljeni kod |
| pacijentkinja koje su koristile Trixin. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). |
| |
| Dojenje: |
| |
| Pokazano je da se mikofenolat mofetil izlučuje u mlijeko ženki pacova u periodu laktacije. Nije poznato da li se ova supstanca |
| izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava mikofenolat mofetila na odojčad Trixin je kontraindikovan |
| kod dojilja (vidjeti dio 4.3). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i radom na mašinama. Farmakodinamički profil i |
| zabilježene neželjene reakcije govore da je ovakvo dejstvo malo vjerovatno. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U kliničkim ispitivanjima zabilježena su sljedeća neželjena dejstva: |
| |
| Osnovna neželjena dejstva povezana sa davanjem mikofenolat mofetila u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima uključuju |
| dijareju, leukopeniju, sepsu i povraćanje, a postoje i dokazi o većoj učestalosti nekih vrsta infekcija (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Maligniteti: |
| |
| Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvata kombinaciju ljekova uključujući i mikofenolat mofetil su izloženi |
| povećanom riziku od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno na koži (vidjeti dio 4.4). Limfoproliferativne bolesti ili |
| limfomi razvili su se kod 0,6% pacijenata koji su primali mikofenolat mofetil (2 g ili 3 g na dan) u kombinaciji sa drugim |
| imunosupresivima u kontrolisanim kliničkim studijama na pacijentima kojima su presađeni bubreg (podaci sa 2 g), srce ili jetra, |
| koji su praćeni najmanje godinu dana. Do nemelanomskih karcinoma kože došlo je kod 3,6% pacijenata; druge vrste maligniteta |
| javile su se kod 1,1% pacijenata. Trogodišnji podaci o bezbjednosti kod pacijenata kojima su presađeni bubreg i srce nijesu |
| otkrili nikakve neočekivane promjene u incidenciji maligniteta u poređenju sa podacima dobijenim poslije godinu dana. Pacijenti |
| kojima je presađena jetra praćeni su najmanje godinu dana, ali manje od 3 godine. |
| |
| Oportunističke infekcije: |
| |
| Svi transplantirani bolesnici su izloženi povećanom riziku od oportunističkih infekcija; ovaj rizik se povećavao sa ukupnim |
| opterećenjem imunosupresivima (vidjeti dio 4.4). Najčešće oportunističke infekcije kod pacijenata koji su primali mikofenolat |
| mofetil (2 g ili 3 g na dan) sa drugim imunosupresivima u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na pacijentima kojima su |
| presađeni bubreg (podaci sa 2 g), srce ili jetra, koji su praćeni najmanje godinu dana, bile su mukokutana kandida, |
| viremija/sindrom CMV i Herpes simplex. Procenat pacijenata sa viremijom/sindromom CMV iznosio je 13,5%. |
| |
| Djeca i adolescenti (uzrasta 2 do 18 godina): |
| |
| Tip i učestalost neželjenih reakcija u jednoj kliničkoj studiji u kojoj su regrutovana 92 pedijatrijska bolesnika uzrasta 2 do 18 |
| godina koji su dobijali 600 mg/m² mikofenolat mofetila oralno dva puta na dan, bili su uglavnom slični onima koje su zabilježene |
| kod odraslih koji su dobijali 1 g mikofenolat mofetila dva puta na dan. Međutim, sljedeći neželjeni događaji koji su povezani sa |
| terapijom bili su češći u pedijatrijskoj populaciji, pogotovu kod djece uzrasta ispod 6 godina, kada se uporede sa odraslima: |
| dijareja, sepsa, leukopenija, anemija i infekcije. |
| |
| Stariji pacijenti (≥ 65 godina): |
| |
| Stariji pacijenti (≥ 65 godina) mogu generalno biti izloženi povećanom riziku od neželjenih reakcija zbog imunosupresije. |
| Pacijenti starijeg životnog doba koji primaju mikofenolat mofetil kao dio kombinovane imunosupresivne terapije mogu biti, u |
| poređenju sa mlađim pacijentima, izloženi povećanom riziku od nekih infekcija (uključujući invazivnu tkivnu infekciju |
| citomegalovirusom) i eventualno od gastrointestinalne hemoragije i plućnog edema. |
| |
| Druge neželjene reakcije: |
| |
| Neželjene reakcije, vjerovatno ili moguće povezane sa mikofenolat mofetilom prijavljene kod ≥1/10 i ≥1/100 do <1/10 pacijenata |
| liječenih mikofenolat mofetilom u kontrolisanim kliničkim studijama transplantacije bubrega (podaci sa 2 g), jetre i srca i |
| navedene su u sljedećoj tabeli: |
| |
| Neželjene reakcije, vjerovatno ili moguće povezane sa mikofenolat mofetilom prijavljene kod pacijenata liječenih mikofenolat |
| mofetilom u kliničkim studijama transplantacije bubrega, srca i jetre, kada je ovaj lijek korišćen u kombinaciji sa ciklosporinom |
| i kortikosteroidima |
| |
| U klasama sistema organa, neželjena dejstva su navedena po učestalosti pojavljivanja korišćenjem sljedećih kategorija: veoma |
| česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10.000 do <1/1000); veoma rijetka (≤1/10.000), |
| nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka). U okviru grupe za svaku učestalost, neželjena dejstva su poređana po |
| opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| +-------------------------------------------+----------------------------------+ |
| | Klase sistema organa | Neželjene reakcije | |
| +:======================+:==================+:=================================+ |
| | Infekcije i | Veoma česta | Sepsa, gastrointestinalna | |
| | infestacije | | kandidijaza, infekcije urinarnog | |
| | | | trakta, herpes simplex, herpes | |
| | | | zoster | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Pneumonija, grip, infekcija | |
| | | | respiratornog trakta, | |
| | | | respiratorna monilijaza, | |
| | | | gastrointestinalna infekcija, | |
| | | | kandidijaza, gastroenteritis, | |
| | | | infekcija, bronhitis, | |
| | | | faringitis, sinusitis, gljivična | |
| | | | infekcija kože, kandida na koži, | |
| | | | vaginalna kandidijaza, rinitis | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Neoplazme benigne, | Veoma česta | - | |
| | maligne i | | | |
| | nespecifične | | | |
| | (uključujući i ciste | | | |
| | i polipe) | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Karcinom kože, benigne kožne | |
| | | | neoplazme | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Veoma česta | Leukopenija, trombocitopenija, | |
| | limfnog sistema | | anemija | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Pancitopenija, leukocitoza | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma česta | - | |
| | metabolizma i ishrane | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Acidoza, hiperkalemija, | |
| | | | hipokalemija, hiperglikemija, | |
| | | | hipomagnezemija, hipokalcemija, | |
| | | | hiperholesterolemija, | |
| | | | hiperlipidemija, | |
| | | | hipofosfatemija, hiperurikemija, | |
| | | | giht, anoreksija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Psihijatrijski | Veoma česta | - | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Agitiranost, stanje konfuzije, | |
| | | | depresija, | |
| | | | anksioznost,abnormalne misli, | |
| | | | nesanica | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma česta | - | |
| | sistema | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Konvulzije, hipertonija, tremor, | |
| | | | somnolencija, miastenični | |
| | | | sindrom, omaglice, glavobolja, | |
| | | | parestezija, poremećaj čula | |
| | | | ukusa | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Kardiološki | Veoma česta | - | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Tahikardija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Veoma česta | - | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Hipotenzija, hipertenzija, | |
| | | | vazodilatacija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Respiratorni, | Veoma česta | - | |
| | torakalni i | | | |
| | medijastinalni | | | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Pleuralna efuzija, dispnea, | |
| | | | kašalj | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma česta | Povraćanje, bol u stomaku, | |
| | poremećaji | | dijareja, mučnina | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Gastrointestinalna hemoragija, | |
| | | | peritonitis, ileus, kolitis, čir | |
| | | | na želucu, čir na | |
| | | | dvanaestopalačnom crijevu, | |
| | | | gastritis, ezofagitis, | |
| | | | stomatitis, konstipacija, | |
| | | | dispepsija, flatulencija, | |
| | | | eruktacije | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Veoma česta | - | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Hepatitis, žutica, | |
| | | | hiperbilirubinemija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Veoma česta | - | |
| | potkožnog tkiva | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Hipertrofija kože, ospa, akne, | |
| | | | alopecija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma česta | - | |
| | koštanomišićnog i | | | |
| | vezivnog tkiva | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Artralgija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Poremećaji bubrega i | Veoma česta | - | |
| | urinarnog sistema | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Bubrežna insuficijencija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma česta | - | |
| | reakcije na mjestu | | | |
| | primjene | | | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Edem, pireksija, drhtavica, bol, | |
| | | | slabost, astenija | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| | Ispitivanja | Veoma česta | - | |
| | +-------------------+----------------------------------+ |
| | | Česta | Povećanje enzima jetre, | |
| | | | povećanje kreatitnina u krvi, | |
| | | | povećanje laktat dehidrogenaze u | |
| | | | krvi, povećanje alkalne | |
| | | | fosfataze u krvi, smanjenje | |
| | | | tjelesne težine | |
| +-----------------------+-------------------+----------------------------------+ |
| |
| Napomena: 501 (2 g mikofenolat mofetila na dan), 289 (3 g mikofenolat mofetila na dan) i 277 (2 g IV/3 g oralnog mikofenolat |
| mofetila na dan) pacijenata su liječeni u studiji treće faze za prevenciju odbacivanja poslije transplantacije bubrega, srca, |
| odnosno jetre. |
| |
| Sljedeća neželjena dejstva obuhvataju neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu: |
| |
| Neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu mikofenolat mofetila slične su onima koje su zabilježene u |
| kontrolisanim studijama nakon transplantacije bubrega, srca i jetre. Dodatne neželjene reakcije koje su prijavljene u |
| postmarketinškom periodu opisane su dolje, a u zagradi su date učestalosti, ako su poznate. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: hiperplazija gingive (≥1/100 do <1/10), kolitis uključujući i kolitis izazvan citomegalovirusom |
| (≥1/100 do <1/10), pankreatitis (≥1/100 do <1/10), i atrofija intestinalnih vilusa. |
| |
| Poremećaji vezani za imunosupresiju: ozbiljne, životno ugrožavajuće infekcije uključujući infekcije meningitis, endokarditis, |
| tuberkulozu i atipične infekcije mikobakterijama. Slučajevi BK virusa udruženi sa nefropatijom kao i slučajevi JC virusa koji je |
| udružen sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) su prijavljeni kod pacijenata na terapiji imunosupresivima, |
| uključujući mikofenolat mofetil. |
| |
| Prijavljene su i agranulocitoza (≥1/1000 do <1/100) i neutropenija; prema tome, savjetuje se redovno praćenje pacijenata koji |
| uzimaju mikofenolat mofetil (vidjeti dio 4.4). Prijavljeni su slučajevi aplastične anemije i depresije koštane srži kod |
| pacijenata koji su liječeni mikofenolat mofetilom, od kojih su neki imali fatalni ishod. |
| |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: |
| |
| Slučajevi izolovane aplazije eritrocita (PRCA) su prijavljeni kod pacijenata koji su liječeni mikofenolat mofetilom (vidjeti dio |
| 4.4). |
| |
| Izolovani slučajevi abnormalne morfologije neutrofila, uključujući stečenu Pelger-Huet anomaliju, su uočeni kod pacijenata |
| liječenih mikofenolat mofetilom. Ove promjene nijesu u vezi sa oštećenom funkcijom neutrofila. Ove promjene mogu sugerisati na |
| “lijevu promjenu” u zrelosti neutrofila u hematološkim testovima što se može greškom protumačiti kao znak infekcije kod |
| imunosuprimiranih pacijenata, kao što su oni koji primaju mikofenolat mofetil. |
| |
| Preosjetljivost: Prijavljene su i reakcije preosjetljivosti, uključujući angioneurotski edem i anafilaktičke reakcije. |
| |
| Kongenitalni poremećaji: vidjeti detalje u dijelu 4.6. |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: |
| |
| Bilo je pojedinačnih slučajeva intersticijalne plućne bolesti i plućne fibroze kod pacijenata liječenih mikofenolat mofetilom u |
| kombinaciji sa drugim imunosupresivima, neki od ovih slučajeva su bili fatalni. Takođe, prijavljivani su i slučajevi |
| bronhiektazije kod djece i odraslih (nepoznate učestalosti). |
| |
| Poremećaji imunog sistema: |
| |
| Hipogamaglobulinemija je prijavljena kod pacijenata liječenih mikofenolat mofetilom u kombinaciji sa drugim imunosupresivima |
| (učestalost nepoznata). |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa |
| korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za |
| ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Postoje izveštaji o predoziranju sa mikofenolat mofetilom, dobijeni iz kliničkih studija odnosno nakon stavljanja lijeka u |
| promet. U mnogim od ovih slučajeva, nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. U onim slučajevima predoziranja u kojima su |
| prijavljeni neželjeni događaji, profil tih događaja odgovara bezbjednosnom profilu lijeka. |
| |
| Može se očekivati da predoziranje mikofenolat mofetilom dovede do prekomjerne supresije imunog sistema i povećane osjetljivosti |
| na infekcije, kao i supresije kostne srži (vidjeti dio 4.4.). Ako se razvije neutropenija, primjenu lijeka Trixin® treba |
| prekinuti ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Ne očekuje se da hemodijaliza ukloni klinički signifikantne količine MPA ili MPAG. Sekvestranti žučne kiseline, kao što je |
| holestiramin, mogu da uklone MPA smanjujući enterohepatičnu recirkulaciju lijeka (vidjeti dio 5.2). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | imunosupresivi |
+----------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L04AA06 |
+----------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mikofenolat mofetil je 2-morfolinoetil estar MPA. MPA je jak, selektivan, nekompetitivni i reverzibilni inhibitor inozin |
| monofosfat dehidrogenaze i stoga inhibira put de novo sinteze guanozin nukleotida bez inkorporacije u DNK. Budući da su za svoju |
| proliferaciju T- i B- limfociti kritično zavisni od de novo sinteze purina, dok druge vrste ćelija mogu da koriste pomoćne |
| puteve, MPA ima snažnije citostatičko dejstvo na limfocite, nego na druge ćelije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
| |
| Resorpcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Po oralnoj primjeni, mikofenolat mofetil se podvrgava brzoj i ekstenzivnoj resorpciji i prolazi cjelokupni metabolizam sve do |
| aktivnog metabolita, MPA. Kao što je dokazano supresijom aktivnog odbacivanja nakon transplantacije bubrega, imunosupresivna |
| aktivnost lijeka Trixin je u korelaciji sa koncentracijom MPA. Srednja biološka raspoloživost oralnog mikofenolat mofetila, na |
| osnovu PIK MPA iznosi 94% u odnosu na i.v. mikofenolat mofetila. Hrana nema uticaja na obim resorpcije (PIK MPA) mikofenolat |
| mofetila kada se primjenjuje u dozama od 1,5 g dva puta na dan pacijentima sa transplantiranim bubregom. Međutim, Cmax MPA je u |
| prisustvu hrane smanjena za 40%. Mikofenolat mofetil se ne može sistemski mjeriti u plazmi po oralnom davanju. |
| |
| Distribucija |
| |
| Kao rezultat enterohepatične rerkulacije, sekundarno povećanje koncentracije MPA u plazmi obično se primjećuje u periodu od |
| približno 6-12 časova poslije primjene doze. Smanjenje PIK MPA od približno 40% povezano je sa istovremenom primjenom |
| hlestiramina (4 g tri puta na dan), što ukazuje na značajnu enterohepatičnu recirkulaciju. |
| |
| U klinički relevantnim koncentracijama MPA se 97% vezuje za albumin u plazmi. |
| |
| Metabolizam |
| |
| MPA se metaboliše prvenstveno pomoću glukuronil transferaze, stvaralući fenolni glukuronid MPA (MPAG) koji nije farmakološki |
| aktivan. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Zanemarljiva količina ove supstance se izlučuje u obliku MPA (<1% doze) u urin. Oralno primijenjen radioaktivno obilježeni |
| mikofenolat mofetil dovodi do potpune ponovne detekcije primijenjene doze, od čega se 93% primijenjene doze ponovo detektuje u |
| urinu, a 6% u fecesu. Najveći dio (oko 87%) primijenjene doze izlučuje se u urin u obliku MPAG. |
| |
| U klinički zabilježenim koncentracijama, MPA i MPAG se ne uklanjaju hemodijalizom. Međutim, pri visokim koncentracijama MPAG u |
| plazmi (>100μg/ml) uklanjene su se male količine MPAG. |
| |
| U ranom posttransplantacionom periodu (< 40 dana poslije transplantacije), pacijenti kojima je presađen bubreg, srce ili jetra |
| imali su srednje vrijednosti PIK MPA približno 30% niže, dok je Cmax bio približno 40% niži u odnosu na kasniji |
| post-transplantacijski period (3-6 mjeseci poslije transplantacije). |
| |
| Bubrežna insuficijencija: |
| |
| U studiji sa jednom dozom (6 ispitanika po grupi), srednje vrednosti PIK MPA u plazmi zabilježene kod ispitanika sa teškom |
| hroničnom bubrežnom insuficijencijom (brzina glomerularne filtracije <25 ml/min/1,73m²) bile su 28 – 75% veće u odnosu na srednje |
| vrijednosti zabilježene kod normalnih zdravih ispitanika ili ispitanika sa manjim stepenom bubrežne insuficijencije. Međutim, PIK |
| MPAG poslije srednje pojedinačne doze bila je 3-6 puta veća kod ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom nego kod onih sa |
| blagom bubrežnom insuficijencijom ili normalnih zdravih ispitanika, što je u skladu sa poznatom bubrežnom eliminacijom MPAG. |
| Višestruko doziranje mikofenolat mofetila kod pacijenata sa teškom hroničnom bubrežnom insuficijencijom nije ispitivano. Nema |
| podataka ni o pacijentima kojima je presađeno srce ili jetra, a koji imaju tešku hroničnu bubrežnu insuficijenciju. |
| |
| Odložena funkcija bubrežnog grafta: |
| |
| Kod pacijenata sa odloženom funkcijom bubrežnog grafta poslije transplantacije, srednja vrijednost PIK (0-12 čas) MPA bila je |
| slična onoj koja se biljleži kod pacijenata poslije transplantacije kod kojih funkcija bubrežnog grafta nije odložena. Srednja |
| vrijednost PIK (0-12 čas) MPA u plazmi bila je 2-3 puta veća nego kod pacijenata poslije transplantacije kod kojih funkcija |
| bubrežnog grafta nije usporena. Može doći do prolaznog povećanja slobodne frakcije i koncentracije MPA u plazmi pacijenata sa |
| usporenom funkcijom bubrežnog grafta. Podešavanje doze lijeka Trixin nije nužno potrebno. |
| |
| Hepatička insuficijencija: |
| |
| Kod dobrovoljaca sa alkoholnom cirozom, procesi glukuronidacije MPA u jetri bili su je relativno nezavisani od oboljenja |
| parenhima jetre. Uticaj oboljenja jetre na ovaj proces vjerovatno zavisi od određene bolesti. Međutim, oboljenje jetre sa |
| predominantno bilijarnim oštećenjem, kao što je primarna bilijarna ciroza, može imati drugačije dejstvo. |
| |
| Djeca i adolescenti (uzrasta 2 do 18 godina): |
| |
| Farmakokinetički parametri su procenjivani kod 49 pedijatrijskih bolesnika kojima je presađen bubreg i koji su dva puta dnevno |
| peroralno primali 600 mg/m² mikofenolat mofetila. Ova doza je postizala vrijednosti PIK MPA slične onima koje se postižu kod |
| odraslih pacijenta kojima je transplantiran bubreg i koji su dobijali Trixin u dozi od 1 g dva puta na dan i u ranom i u poznom |
| posttransplantacionom periodu. Vrijednosti PIK MPA u različitim uzrasnim grupama bile su slične i u ranom, i u poznom |
| posttransplantacionom periodu. |
| |
| Stariji pacijenti (≥ 65 godina): |
| |
| Farmakokinetičko ponašanje lijeka Trixin nije formalno procjenjivano u starijih pacijenata.. |
| |
| Oralni kontraceptivi: |
| |
| Farmakokinetika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istovremenom primjenom sa lijekom Trixin (vidjeti dio 4.5). |
| Ispitivanje istovremene primjene lijeka Trixin (1 g dva puta dnevno) i kombinovanih oralnih kontraceptiva koji sadrže |
| etinilerstradiol (0,02 mg do 0,04 mg) i levonorgestrel (0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) ili gestoden (0,5 mg do 0,10 |
| mg) koje je sprovedeno na 18 žena koje nijesu podvrgavane transplantaciji (niti su uzimale druge imunosupresive) tokom 3 |
| uzastopna menstrualna ciklusa nije pokazalo klinički relevantni uticaj lijeka Trixin na sprečavanje ovulacije izazvano oralnim |
| kontraceptivima. Istovremena primjena nije značajno uticala na nivoe LH, FSH i progresterona u serumu. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Predklinički podaci o bezbjednosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U eksperimentalnim modelima mikofenolat mofetil nije bio tumorigen. Najveća testirana doza u ispitivanjima kancerogenosti kod |
| životinja rezultirala je 2-3 puta većom sistemskom izloženošću (PIK ili Cmax) od one koja se postiže kod pacijenata sa |
| transplantiranim bubregom koji primaju preporučenu kliničku dozu od 2 g/dan i 1,3-2 puta većom sistemskom izloženošću (PIK ili |
| Cmax) od primjećenog kod pacijenata kojima je presađeno srce pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan. |
| |
| Dva testa genotoksičnosti (in vitro test na limfomu miša i in vivo mikronukleusni test kostne srži miša) pokazali su potencijal |
| mikofenolat mofetila da uzrokuje hromozomske aberacije. Ova dejstva se mogu dovesti u vezu sa farmakodinamičkim načinom |
| djelovanja, t.j. inhibicijom sinteze nukleotida u osjetljivim ćelijama. Ostali in vitro testovi za detekciju genskih mutacija |
| nijesu pokazali genotoksičnu aktivnost. |
| |
| Mikofenolat mofetil nije imao dejstva na fertilnost mužjaka pacova pri oralnim dozama od maksimalno 20 mg/kg/dan. Sistemska |
| izloženost pri tim dozama je 2-3 puta veće od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan kod pacijenata |
| kojima je presađen bubreg i 1,3-2 puta kod pacijenata kojima je presađeno srce pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan. U |
| studijama fertilnosti i reprodukcije ženki pacova, oralne doze od 4,5 mg/kg/dan dovodile su do malformacija (uključujući |
| anoftalmiju, agnatiju i hidrocefaliuju) u prvoj generaciji potomaka i bez toksičnosti po majku. Sistemska izloženost pri ovoj |
| dozi iznosila je približno 0.5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan dan kod pacijenata kojima |
| je presađen bubreg i približno 0,3 puta od kliničke izloženosti kod pacijenata kojima je presađeno srce pri preporučenoj |
| kliničkoj dozi od 3 g/dan. Nije bilo dejstava na parametre fertilnosti ili reprodukcije kod ženki u narednim generacijama. |
| |
| U ispitivanjima teratogenosti kod pacova i kunića, fetalna resorpcija i malformacija registrovani su kod pacova pri dozama od 6 |
| mg/kg/dan (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus ) i kod kunića pri 90 mg/kg/dan (uključujući kardiovaskularne i |
| bubrežne anomalije, kao što su ectopia cordis i ektopični bubrezi, kao i dijafragmatska i umbilikalna hernija), u odsustvu |
| toksičnosti po majku. Sistemska izloženost na tim nivoima približno je ekvivalentna ili manja 0.5 puta od kliničke izloženosti |
| pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan dan kod pacijenata kojima je presađen bubreg i približno 0,3 puta kliničke izloženosti |
| kod pacijenata kojima je presađeno srce pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan. |
| |
| Pogledajte dio 4.6. |
| |
| Organi hematopoetskog i limfoidnnog sistema su bili primarno pogođeni organi u toksikološkim studijama koje su sprovedene sa |
| mikofenolat mofetilom kod pacova, miševa, pasa i majmuna. Ovi efekti su se javljali pri nivoima sistemske izloženosti |
| ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za pacijente kojima je presađen |
| bubreg. Gastrointestinalna dejstva su zabilježena kod pasa na nivoima sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke |
| izloženosti pri preporučenoj dozi. Gastrointestinalna i bubrežna dejstva koja su u skladu sa dehidracijom zabilježena su i kod |
| majmuna pri najvećoj dozi (nivoi sistemske izloženosti ekvivalentne ili veće od kliničke izloženosti ). Profil nekliničke |
| toksičnosti mikofenolat mofetila je izgleda u skladu sa neželjenim dejstvima koja su zabilježena u kliničkim studijama na |
| ljudima, koje pacijentima daju značajne podatke o bezbjednosti primjene. (vidjeti dio 4.8). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin, jezgro tablete: |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| Povidon K 30 |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Natrijum kroskarmeloza |
| |
| Omotač tablete: |
| |
| Hipromeloza (HPMC 2910) |
| |
| Titan dioksid (E171) |
| |
| Makrogol (PEG 400) |
| |
| Talk |
| |
| Indigo karmin, aluminijum (E 132) |
| |
| Gvožđe (III) oksid, crni (E 172) |
| |
| Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije relevantno. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece. Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin 500mg tablete: 1 kutija sadrži 50 film tableta u PVC/PVdC-Aluminijumskim blisterima, sa po tableta u blisteru (5x10). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Budući da je mikofenolat mofetil pokazao teratogena dejstva kod pacova i zečeva, Trixin tablete se ne smiju mrviti. |
| |
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; Izuzetno na recept. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin®, film tableta, 500mg, blister, 50 tableta: 2030/15/76 – 466 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trixin®, film tableta, 500mg, blister, 50 tableta: 06.03.2015. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mart, 2015. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+