Trixeo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Trixeo Aerosphere, 5 mikrograma + 7,2 mikrograma + 160 mikrograma,
suspenzija za inhalaciju pod pritiskom
INN: formoterol, glikopironijum bromid, budesonid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki pojedinačni potisak (isporučena doza, iz aktivatora) sadrži 5
mikrograma formoterol fumarat dihidrata, 9 mikrograma glikopironijum
bromida što odgovara količini od 7,2 mikrograma glikopironijuma i 160
mikrograma budesonida.
To odgovara odmjerenoj dozi od 5,3 mikrograma formoterol fumarat
dihidrata, 9,6 mikrograma glikopironijum bromida, što je odgovara
količini od 7,7 mikrograma glikopironijuma, i 170 mikrograma budesonida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Suspenzija za inhalaciju pod pritiskom.
Bijela suspenzija.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Trixeo Aerosphere je indikovan kao terapija održavanja kod
odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom opstruktivnom
bolešću pluća (HOBP) koji nijesu odgovarajuće liječeni kombinacijom
inhalacionog kortikosteroida i dugodjelujućeg beta2-agonista ili
kombinacijom dugodjelujućeg beta2-agonista i dugodjelujućeg antagonista
muskarinskih receptora (za dejstva na kontrolu simptoma i sprečavanje
egzacerbacija (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena i maksimalna doza iznosi dvije inhalacije dva puta dnevno
(dvije inhalacije ujutro i dvije inhalacije uveče).
Ako se propusti doza, treba je uzeti što je prije moguće, a sljedeću
dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme. Ne smije se primjeniti dvostruka
doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nijesu potrebna podešavanja doze kod starijih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ovaj lijek se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih u završnom stadijumu
bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza može se primjenjivati u
preporučenoj dozi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni
rizik (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ovaj lijek se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre može se primjenjivati u preporučenoj dozi samo
ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljke
4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene ovog lijeka kod djece i adolescenata (mlađih od
18 godina) za indikaciju HOBP.
Način primjene
Za inhalaciju.
Uputstva za upotrebu
Kako bi se obezbjedila pravilna primjena lijeka, ljekar ili drugi
zdravstveni radnik treba da pokažu pacijentu kako se pravilno
primjenjuje inhalator, kao i da redovno provjeravaju da li je
pacijentova tehnika inhaliranja odgovarajuća. Pacijenta treba uputiti da
pažljivo pročita uputstvo za lijek i da se pridržava uputstava za
upotrebu koja su u njemu navedena.
Napomena: Važno je uputiti pacijente da:
- ne koriste inhalator ako je sredstvo za sušenje, koje se nalazi u
kesici od folije, iscurilo iz svog pakovanja; za najbolje rezultate
inhalator treba da bude na sobnoj temperaturi prije upotrebe;
- pripreme inhalator tako što ga protresu i ispuste u vazduh četiri doze
prije prve upotrebe ili dvije doze ako inhalator nije bio korišćen
duže od sedam dana, nakon nedjeljnog čišćenja inhalatora ili ako je
ispušten na pod;
- isperu usta vodom nakon inhaliranja doze da bi se na najmanju moguću
mjeru sveo rizik od orofaringealne kandidijaze; vodu ne smiju
progutati.
Aktivacijom inhalatora lijeka Trixeo Aerosphere iz posude pod pritiskom
oslobađa se određena zapremina suspenzije. Kada pacijent udahne kroz
nastavak za usta istovremeno kada aktivira inhalator, lijek će zajedno
sa udahnutim vazduhom ući u disajne puteve.
Pacijenti koji imaju poteškoća sa usklađivanjem potisaka i udisaja mogu
da primjenjuju lijek Trixeo Aerosphere pomoću komore za inhalaciju kako
bi obezbjedili pravilnu primjenu lijeka. Lijek Trixeo Aerosphere se može
koristiti sa komorama za inhalaciju uključujući Aerochamber Plus Flow-Vu
(vidjeti odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nije za akutnu upotrebu
Ovaj lijek nije indikovan za liječenje akutnih epizoda bronhospazma, tj.
kao terapija za hitno ublažavanje simptoma.
Paradoksalni bronhospazam
Primjena formoterola/glikopironijuma/budesonida može da uzrokuje
paradoksalni bronhospazam praćen šištanjem pri disanju i gubitkom daha
neposredno nakon primjene, što može biti opasno po život. Liječenje ovim
lijekom treba prekinuti odmah ukoliko se javi paradoksalni bronhospazam.
Treba procijeniti stanje pacijenta i po potrebi uvesti neku drugu
terapiju.
Pogoršanje bolesti
Ne preporučuje se nagli prekid liječenja ovim lijekom. Ako pacijenti
smatraju da liječenje nije efikasno, treba da nastave sa primjenom
lijeka, ali moraju da potraže pomoć ljekara. Povećana upotreba
bronhodilatatora za hitno ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje
osnovnog stanja i zahtijeva ponovnu procjenu terapije. Iznenadno i
progresivno pogoršanje simptoma HOBP može biti opasno po život i
zahtijeva hitnu medicinsku procjenu pacijenta.
Kardiovaskularni efekti
Nakon primjene antagonista muskarinskih receptora i simpatomimetika,
uključujući glikopironijum i formoterol, mogu da nastupe
kardiovaskularni efekti poput srčanih aritmija, npr. atrijalna
fibrilacija i tahikardija. Ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez kod
pacijenata sa klinički značajnim nekontrolisanim i teškim
kardiovaskularnim bolestima, kao što su nestabilna ishemijska bolest
srca, akutni infarkt miokarda, kardiomiopatija, srčane aritmije i teška
srčana insuficijencija.
Potreban je oprez i pri liječenju pacijenata sa poznatim ili suspektnim
produženjem QTc intervala (QTc > 450 milisekundi za muškarce ili > 470
milisekundi za žene), bilo da je to stanje urođeno ili uzrokovano
dejstvom ljekova.
Sistemska dejstva kortikosteroida
Svi inhalacioni kortikosteroidi mogu da imaju sistemska dejstva, posebno
ako su dužim periodima propisane visoke doze. Vjerovatnoća pojave tih
dejstava mnogo je manja kod inhalacione terapije nego kod primjene
oralnih kortikosteroida. Moguća sistemska dejstva uključuju Kušingov
sindrom, kušingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, smanjenje
mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom. Potencijalna dejstva na
gustine kostiju posebno treba razmotriti kod pacijenata koji dugotrajno
primjenjuju visoke doze lijeka, a imaju faktore rizika za osteoporozu.
Poremećaji vida
Kod primjene sistemskih i topikalnih kortikosteroida može se javiti
poremećaj vida. Ako se kod pacijenta jave simptomi poput zamućenog vida
ili drugih poremećaja vida, potrebno je razmotriti upućivanje pacijenta
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti poput centralne serozne
horioretinopatije (CSCR), zabilježene nakon primjene sistemskih i
topikalnih kortikosteroida (vidjeti odjeljak 4.8).
Prelazak sa oralne terapije
Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji prelaze sa oralnih
steroida jer oni još prilično dugo mogu biti izloženi riziku od
oštećenja funkcije nadbubrežne žlijezde. Riziku mogu biti izloženi i
pacijenti kojima je bila potrebna terapija visokim dozama
kortikosteroida ili dugotrajna terapija najvišim preporučenim dozama
inhalacionih kortikosteroida. Pri izlaganju velikom stresu kod tih
pacijenata mogu da se jave znaci i simptomi insuficijencije nadbubrežne
žlijezde. U slučaju stresa ili elektivnog hirurškog zahvata potrebno je
razmotriti primjenu dodatnih sistemskih kortikosteroida.
Pneumonija kod pacijenata sa HOBP
Kod pacijenata sa HOBP koji su primali inhalacione kortikosteroide
zabilježen je porast incidence pneumonije, uključujući pneumoniju koja
je zahtijevala hospitalizaciju. Postoje neki dokazi povećanog rizika od
pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to nije uvjerljivo dokazano
u svim studijama.
Nema uvjerljivih kliničkih dokaza o postojanju razlika u obimu rizika od
pneumonije između pojedinih ljekova iz grupe inhalacionih
kortikosteroida.
Ljekari moraju pažljivo pratiti mogući razvoj pneumonije kod pacijenata
sa HOBP jer se kliničke manifestacije takvih infekcija podudaraju sa
simptomima egzacerbacija HOBP.
Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivno
pušenje, starije životno doba, nizak indeks tjelesne mase (BMI) i tešku
HOBP.
Hipokalijemija
Potencijalno ozbiljna hipokalijemija može se javiti kao rezultat
terapije β₂ agonistima. Ona ima potencijal da dovede do neželjenih
kardiovaskularnih dejstava. Poseban oprez se preporučuje kod teške HOBP
jer hipoksija može dodatno pojačati to dejstvo. Hipokalijemiju može
pogoršati i istovremena primjena drugih ljekova koji mogu izazvati
hipokalijemiju, kao što su derivati ksantina, steroidi i diuretici
(vidjeti odjeljak 4.5).
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza β2 adrinergičkih agonista može da dovede do
porasta nivoa glukoze u plazmi. Zato treba pratiti nivoe glukoze u krvi
tokom liječenja u skladu sa utvrđenim smjernicama za liječenje
pacijenata sa dijabetesom.
Istovremeno prisutna stanja
Ovaj lijek treba koristiti oprezno kod pacijenata sa tirotoksikozom.
Antiholinergička aktivnost
Zbog njegove antiholinergičke aktivnosti, ovaj lijek treba oprezno
primjenjivati kod pacijenata sa simptomatskom hiperplazijom prostate,
retencijom urina ili glaukomom uskog ugla. Pacijente treba upoznati sa
znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i reći im da u slučaju
razvoja bilo kog od tih znaka ili simptoma prestanu da primjenjuju ovaj
lijek i da se odmah obrate ljekaru.
Ne preporučuje se istovremena primjena ovog lijeka i drugih ljekova koji
sadrže antiholinergike (vidjeti odjeljak 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Pošto se glikopironijum pretežno izlučuje putem bubrega, pacijente sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min),
uključujući one u završnom stadijumu bubrežne bolesti kojima je potrebna
dijaliza, treba liječiti ovim lijekom samo ako očekivana korist
prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ovaj lijek treba
primjenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik
(vidjeti odjeljak 5.2). Te pacijente treba pratiti zbog pojave
eventualnih neželjenih reakcija.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Nijesu sprovedene kliničke studije interakcija između ovog lijeka i
drugih ljekova, ali na osnovu podataka iz in vitro studija, smatra se da
je potencijal za metaboličke interakcije mali (vidjeti odjeljak 5.2).
Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski relevantnim
koncentracijama (vidjeti odjeljak 5.2). Budesonid i glikopironijum ne
inhibiraju, niti indukuju enzime CYP450 u terapijski relevantnim
koncentracijama.
U metabolizmu budesonida prvenstveno posreduje CYP3A4 (vidjeti odjeljak
5.2). Očekuje se da će istovremeno liječenje snažnim inhibitorima CYP3A,
npr. itrakonazolom, ketokonazolom, inhibitorima proteaze HIV-a i
ljekovima koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih
neželjenih dejstava, pa njihovu istovremenu primjenu treba izbjegavati,
osim ako koristi liječenja ne prevazilazi povećan rizik od sistemskih
neželjenih dejstava kortikosteroida, u slučaju čega pacijente treba
pratiti zbog mogućeg razvoja takvih neželjenih reakcija. Taj nalaz ima
ograničen klinički značaj za kratkotrajno liječenje (1–2 nedjelje).
Ograničeni podaci o ovoj interakciji dostupni za visoke doze
inhalacionog budesonida ukazuju na moguća znatna povišenja nivoa u
plazmi (prosječno četvorostruka) kod istovremene primjene itrakonazola u
dozi od 200 mg jednom dnevno i inhalacionog budesonida (jedna doza od
1000 mikrograma).
Pošto se glikopironijum izlučuje prvenstveno kroz bubrege, moglo bi doći
do interakcije sa ljekovima koji utiču na mehanizme bubrežnog
izlučivanja. In vitro, glikopironijum predstavlja supstrat za bubrežne
transportere OCT2 i MATE1/2K. Dejstvo cimetidina, probnog inhibitora
OCT2 i MATE1, na raspoloživost inhaliranog glikopironijuma pokazalo se
kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti glikopironijumu
(AUC_(0-t)) za 22% i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 23% zbog
istovremene primjene cimetidina.
Farmakodinamske interakcije
Ostali antimuskarinici i simpatomimetici
Istovremena primjena ovog lijeka i drugih ljekova koji sadrže
antiholinergike odnosno dugodjelujuće β2-adrenergičke agoniste nije
ispitana, pa se ne preporučuje jer može da potencira poznata neželjena
dejstva koja se javljaju pri inhalaciji muskarinskih antagonista ili
β2-adrenergičkih agonista (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.9).
Istovremena primjena drugih beta-adrenergičkih ljekova može imati
potencijalno aditivna dejstva; stoga je potreban oprez kad se
istovremeno sa formoterolom propisuju i drugi beta-adrenergički ljekovi.
Hipokalijemija uzrokovana lijekom
Istovremena primjena drugih ljekova, uključujući derivate ksantina,
steroide i diuretike koji ne štede kalijum, može pojačati mogući početni
hipokalijemijski efekat (vidjeti odjeljak 4.4). Hipokalijemija može da
poveća sklonost aritmijama kod pacijenata liječenih glikozidima
digitalisa.
β-adrenergički blokatori
β-adrenergički blokatori (uključujući kapi za oči) mogu da oslabe ili
inhibiraju dejstvo formoterola. Istovremenu primjenu β-adrenergičkih
blokatora treba izbjegavati, osim ukoliko očekivana korist prevazilazi
potencijalni rizik. Ukoliko su potrebni β-adrenergički blokatori,
poželjni su kardioselektivni β-adrenergički blokatori.
Ostale farmakodinamske interakcije
Istovremeno liječenje kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom,
antihistaminicima, inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim
antidepresivima i fenotiazinima može da produži QT interval i poveća
rizik od ventrikularnih aritmija. Dalje, L-dopa, L-tiroksin, oksitocin i
alkohol mogu da smanje srčanu toleranciju u pogledu
beta2-simpatomimetika.
Istovremeno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući
ljekove sa sličnim svojstvima, kao što su furazolidon i prokarbazin,
može da pospeši pojavu hipertenzivnih reakcija.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju anesteziju halogenisanim
ugljovodonicima prisutan je povećani rizik od aritmija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na pacovima su pokazala štetna dejstva na plodnost samo kod
primjene doza kojima se postiže izloženost veća od maksimalne
izloženosti formoterolu kod ljudi (vidjeti odjeljak 5.3). Budesonid i
glikopironijum pojedinačno nijesu imali štetna dejstva na plodnost
pacova. Nije vjerovatno da će ovaj lijek primijenjen u preporučenoj dozi
uticati na plodnost ljudi.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni budesonida, glikopironijuma i formoterola kod
trudnica ili su ti podaci ograničeni.
Podaci o primjeni inhalacionog budesonida u više od 2500 izloženih
trudnoća ne ukazuju na povećani rizik od teratogenih dejstava tog
lijeka. Studije primjene pojedinačne doze kod ljudi pokazale su da kroz
placentalnu barijeru prolaze vrlo male količine glikopironijuma.
Nema iskustva ni dokaza o bezbjednosnim problemima kod primjene potisnog
norflurana (HFA134a) tokom trudnoće ili laktacije kod ljudi. Međutim,
studije dejstava HFA134a na reproduktivnu funkciju i embriofetalni
razvoj kod životinja nijesu ukazale ni na kakva klinički važna štetna
dejstva.
Nijesu sprovedene studije reproduktivne toksičnosti ovog lijeka na
životinjama. Pokazalo se da kod pacova i kunića budesonid uzrokuje
embriofetalnu toksičnost, što je dejstvo klase glukokortikoida.
Formoterol je pri vrlo visokim dozama/nivoima sistemske izloženosti
uzrokovao implantacione gubitke, kao i smanjenu tjelesnu masu mladunaca
pri okotu i smanjeno preživljavanje u ranoj postnatalnoj fazi, dok
glikopironijum nije imao značajnih dejstava na reprodukciju (vidjeti
odjeljak 5.3).
Primjenu ovog lijeka kod trudnica treba razmotriti samo ako očekivana
korist za majku opravdava potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Klinička farmakološka studija pokazala je da se inhalacioni budesonid
izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, budesonid nije otkriven u uzorcima
krvi odojčadi. Na osnovu farmakokinetičkih parametara, procjenjuje se da
koncentracija lijeka u plazmi djeteta iznosi manje od 0,17% njegove
koncentracije u plazmi majke. Stoga se ne očekuju nikakvi efekti
budesonida na dojenu djecu čije majke uzimaju terapijske doze ovog
lijeka. Nije poznato da li se glikopironijum ili formoterol izlučuju u
majčino mlijeko. Zabilježeni su dokazi o tome da glikopironijum i
formoterol prolaze u mlijeko ženki pacova.
Primjenu ovog lijeka kod žena koje doje treba razmotriti samo ako je
očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika za dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Trixeo Aerosphere nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, vrtoglavica
predstavlja povremeno neželjeno dejstvo koje treba uzeti u obzir
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kratak pregled bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil karakterišu dejstva klase za kortikosteroide,
antiholinergike i β2-adrenergike povezana sa pojedinačnim komponentama
kombinacije. Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji
su primali ovaj lijek bila su pneumonija (4,6%), glavobolja (2,7%) i
infekcija urinarnog trakta (2,7%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija zasniva se na iskustvu sa primjenom
ovog lijeka u kliničkim ispitivanjima, kao i na iskustvu sa primjenom
njegovih pojedinačnih komponenata.
Učestalost neželjenih reakcija definiše se primjenom sljedeće
konvencije: veoma česta (≥ 1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10),
povremena (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (od ≥ 1/10.000 do < 1/1000),
veoma rijetka ( < 1/10.000) i nepoznata (učestalost se ne može
procijeniti na osnovu postojećih podataka).
Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti i klasi sistema organa
(SOC)
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Klasa sistema | Poželjni termin | Učestalost |
| organa | | |
+====================+=================================+===============+
| Infekcije i | Oralna kandidijaza | Česta |
| infestacije | | |
| | Pneumonija | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Preosjetljivost | Povremena |
| imunskog sistema | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Angioedem | Nepoznata |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Endokrini | Znaci ili simptomi sistemskih | Veoma rijetka |
| poremećaji | dejstava glukokortikosteroida, | |
| | npr. smanjena funkcija | |
| | nadbubrežne žlijezde | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Hiperglikemija | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | Anksioznost | Česta |
| poremećaji | | |
| | Insomnija | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Depresija | Povremena |
| | | |
| | Agitacija | |
| | | |
| | Nemir | |
| | | |
| | Nervoza | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Neuobičajeno ponašanje | Veoma rijetka |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Česta |
| sistema | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Vrtoglavica | Povremena |
| | | |
| | Tremor | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji oka | Zamućeni vid (vidjeti odjeljak | Nepoznata |
| | 4.4) | |
| | | |
| | Katarakta | |
| | | |
| | Glaukom | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Česta |
| poremećaji | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Angina pektoris | Povremena |
| | | |
| | Tahikardija | |
| | | |
| | Srčane aritmije (atrijalna | |
| | fibrilacija, supraventrikularna | |
| | tahikardija i ekstrasistole) | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Respiratorni, | Disfonija | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Kašalj | |
| poremećaji | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Iritacija grla | Povremena |
| | | |
| | Bronhospazam | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Česta |
| poremećaji | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Suva usta | Povremena |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Pojava modrica | Povremena |
| potkožnog tkiva | | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Grčevi u mišićima | Česta |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | Infekcija urinarnog trakta | Česta |
| i urinarnog | | |
| sistema | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Retencija urina | Povremena |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Bol u grudima | Povremena |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Pneumonija
KRONOS je bila 24-nedjeljna studija na ukupno 1896 pacijenata sa
umjerenom do veoma teškom HOBP (srednja vrijednost FEV₁ nakon primjene
bronhodilatatora pri skriningu 50% od predviđene, standardno odstupanje
[SD] 14%), od kojih je kod 26% došlo do egzacerbacije HOBP u godini
prije ulaska u studiju. Incidenca potvrđenih događaja pneumonije
zabilježenih u periodu do 24 nedjelje bila je 1,9% (12 pacijenata) za
lijek Trixeo Aerosphere (n = 639), 1,6% (10 pacijenata) za
formoterol-fumarat-dihidrat/glikopironijum u dozi od 5/7,2 mikrograma u
inhalatoru fiksnih doza (FOR/GLY) MDI (n = 625), 1,9% (6 pacijenata) za
formoterol-fumarat-dihidrat/budesonid u dozi od 5/160 mikrograma u
inhalatoru fiksnih doza (FOR/BUD MDI) (n = 314) i 1,3% (4 pacijenta) za
otvorenu primjenu formoterol-fumarat-dihidrat/budesonida u dozi od 6/200
mikrograma (n = 318) u inhalatoru Turbuhaler (FOR/BUD TBH). U studiji
KRONOS nije bilo smrtnih slučajeva izazvanih pneumonijom pri primjeni
lijeka Trixeo Aerosphere.
ETHOS je bila 52-nedjeljna studija na ukupno 8529 pacijenata (populacija
za procjenu bezbjednosti) sa umjerenom do veoma teškom HOBP i umjerenim
do teškim egzacerbacijama u prethodnih 12 mjeseci (srednja vrijednost
FEV₁ nakon primjene bronhodilatatora pri skriningu 43% od predviđene
vrijednost; SD 10%). Incidenca potvrđene pneumonije bila je 4,2% (90
pacijenata) za lijek Trixeo Aerosphere (n = 2144), 3,5% (75 pacijenata)
za formoterol-fumarat-dihidrat/glikopironijum u dozi od 5/7,2/80
mikrograma u inhalatoru fiksnih doza (FOR/GLY MDI) (n = 2124), 2,3% (48
osoba) za FOR/GLY MDI u dozi od 5/7,2 mikrograma (n = 2125) i 4,5% (96
osoba) za FOR/BUD MDI u dozi od 5/160 mikrograma (n = 2136). U studiji
ETHOS je bilo pet smrtnih slučajeva usljed pneumonije tokom faze
terapije u okviru studije (dva uz FOR/GLY/BUD MDI u dozi od 5/7,2/80,
tri uz FOR/GLY MDI i nijedan uz lijek Trixeo Aerosphere).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Predoziranje može da dovede do prenaglašenih antiholinergičkih odnosno
β2 adrenergičkih znaka i simptoma, od kojih su najčešći zamućen vid,
suva usta, mučnina, mišićni grčevi, tremor, glavobolja, palpitacije i
sistolna hipertenzija. Kod dugotrajne primjene prekomjernih doza mogu se
javiti sistemska dejstva glukokortikosteroida.
Ne postoji specifična terapija za predoziranje ovim lijekom. Ukoliko
dođe do predoziranja, pacijenta treba suportivno liječiti uz
odgovarajuće praćenje po potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih
puteva, adrenergici u kombinaciji sa
antiholinergicima, uključujući trostruke kombinacije sa
kortikosteroidima
ATC kod: R03AL11
Mehanizam dejstva
Lijek Trixeo Aerosphere sadrži glukokortikosteroid budesonid i dva
bronhodilatatora: glikopironijum, koji je dugodjelujući antagonist
muskarinskih receptora (antiholinergik) i formoterol, koji je
dugodjelujući β2-adrenergički agonist.
Budesonid je glukokortikosteroid koji nakon inhaliranja ima brzo (u
okviru nekoliko sati) i od doze zavisno antiinflamatorno dejstvo u
disajnim putevima.
Glikopironijum je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora, koji
se često naziva i antiholinergik. Glavni ciljni elementi
antiholinergičkih ljekova su muskarinski receptori koji se nalaze u
respiratornom traktu. Glikopironijum u disajnim putevima ostvaruje
farmakološka dejstva inhibicijom M3 receptora u glatkom mišiću, što
dovodi do bronhodilatacije. Antagonizam je kompetitivan i reverzibilan.
Sprečavanje bronhokonstrikcionih dejstava metilholina i acetilholina
zavisilo je od doze i trajalo duže od 12 sati.
Formoterol je selektivni β2-adrenergički agonist koji nakon inhaliranja
dovodi do brzog i dugodjelujućeg opuštanja glatkog mišića bronha kod
pacijenata sa reverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva.
Bronhodilataciono dejstvo zavisi od doze, a javlja se u toku 1–3 minuta
nakon inhalacije. Trajanje dejstva nakon primjene jedne doze iznosi
najmanje 12 sati.
Klinička efikasnost
Efikasnost i bezbjednost lijeka lijeka Trixeo Aerosphere ocjenjivane su
kod pacijenata sa umjerenom do vrlo teškom HOBP u dva randomizovana
ispitivanja sa paralelnim grupama, ETHOS i KRONOS. Obje studije su bile
multicentrične i dvostruko slijepe. Pacijenti su uprkos svakodnevnoj
primjeni dvije ili više terapija održavanja tokom najmanje 6 nedjelja
prije randomizacije imali simptome HOBP-a i rezultat testa za procjenu
HOBP-a (engl. COPD Assessment Test CAT) ≥10.
ETHOS je bilo 52-nedjeljno ispitivanje (N = 8588 randomizovanih; 60%
muškaraca, srednja starost 65) u kojem se lijeka Trixeo Aerosphere
upoređivao sa kombinacijama formoterol-fumarat-dihidrata/glikopironijuma
(FOR/GLY) MDI u dozi od 5/7,2 mikrograma i
formoterol-fumarat-dihidrata/budesonida (FOR/BUD) MDI u dozi od 5/160
mikrograma. Pacijenti su imali umjerenu do vrlo tešku HOBP (FEV1 nakon
bronhodilatatora ≥ 25% do < 65% predviđene vrijednosti) i bilo je
neophodno da u anamnezi imaju jednu ili više umjerenih ili teških
egzacerbacija HOBP u godini prije skrininga. Procenat pacijenata sa
umjerenom, teškom i veoma teškom HOBP bio je redom 29%, 61% i 11%. Na
početku ispitivanja srednja vrijednost FEV₁ u svim grupama iznosila je
1021–1066 ml, a tokom skrininga je srednja vrijednost FEV1 nakon
primjene bronhodilatatora iznosila 43% predviđene vrijednosti, dok je
srednja vrijednost CAT skora iznosila 19,6. Primarna mjera ishoda
ispitivanja ETHOS bila je stopa umjerene ili teške egzacerbacije HOBP
tokom terapije lijekom Trixeo Aerosphere u poređenju sa FOR/GLY MDI i
FOR/BUD MDI.
KRONOS je bilo 24-nedjeljno ispitivanje (N = 1902 randomizovano; 71%
muškarci, srednja starost 65) u kojem se lijek Trixeo Aerosphere
upoređivao sa kombinacijama FOR/GLY MDI u dozi od 5/7,2 mikrograma i
FOR/BUD MDI u dozi od 5/160 mikrograma i otvorenom primjenom aktivnog
komparatora formoterol-fumarat-dihidrat/budesonid putem inhalatora
Turbuhaler (FOR/BUD TBH) u dozi od 6/200 mikrograma; svi su se
primjenjivali u dvije inhalacije dva puta na dan. Pacijenti su imali
umjerenu do vrlo tešku HOBP (FEV1 nakon bronhodilatatora ≥ 25% do < 80%
predviđene vrijednosti). Procenat pacijenata sa umjerenom, teškom i
veoma teškom HOBP bio je redom 49%, 43% i 8%. Na početku ispitivanja
srednja vrijednost FEV₁ u svim grupama iznosila je 1050–1193 ml, a tokom
skrininga je srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora
iznosila 50% predviđene vrijednosti, preko 26% pacijenata je imalo jednu
ili više umjerenih do teških egzacerbacija HOBP u anamnezi u protekloj
godini, dok je srednja vrijednost CAT skora iznosila 18,3. Jedna
podgrupa ispitanika učestvovala je u 28-nedjeljnom produžetku
ispitivanja i bila liječena do 52 nedjelje. Primarne mjere ishoda
ispitivanja KRONOS bile su površina ispod krive FEV1 tokom terapije od
0–4 sata (FEV1 AUC0–4) u periodu od 24 nedjelje za lijek Trixeo
Aerosphere u poređenju sa FOR/BUD MDI i promjena početne vrijednosti
FEV1 prije primjene jutarnje doze tokom 24 nedjelje terapije lijekom
Trixeo Aerosphere u poređenju sa FOR/GLY MDI.
Pri ulasku u studiju, najčešće ljekovi za liječenje HOBP koje su
ispitanici primjenjivali u studijama ETHOS i KRONOS bili su ICS LABA +
LAMA (39% odnosno 27%), ICS + LABA (31% odnosno 38%) i LAMA + LABA (14%
odnosno 20%).
Dejstvo na egzacerbacije
Umjerene ili teške egzacerbacije:
U 52-nedjeljnoj studiji ETHOS lijek Trixeo Aerosphere značajno je
smanjio godišnju stopu umjerenih/teških egzacerbacija tokom liječenja za
24% (95% CI: 17, 31; p < 0,0001) u odnosu na FOR/GLY MDI (stopa: 1,08
prema 1,42 događaja po pacijent-godini) i za 13% (95% CI: 5, 21; p =
0,0027) u odnosu na FOR/BUD MDI (stopa: 1,08 prema 1,24 događaja po
pacijent-godini).
Zabilježene koristi za anualiziovanu stopu umjerenih/teških
egzacerbacija HOBP tokom 24 nedjelje ispitivanja KRONOS u načelu su
odgovarali onima koje su zabilježene u ispitivanju ETHOS. Poboljšanja u
odnosu na FOR/GLY MDI bila su statistički značajna; međutim, poboljšanja
u odnosu na FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nijesu dostigla statističku
značajnost.
Teške egzacerbacije (koje su dovele do hospitalizacije ili smrti):
U ispitivanju ETHOS lijek Trixeo Aerosphere brojčano je smanjio godišnju
stopu teških egzacerbacija tokom liječenja za 16% (95% CI: -3, 31; p =
0,0944) u odnosu na FOR/GLY MDI (stopa: 0,13 prema 0,15 događaja po
pacijent-godini) i značajno je smanjio godišnju stopu teških
egzacerbacija tokom liječenja za 20% (95% CI: 3, 34; p = 0,0221) u
odnosu na FOR/BUD MDI (stopa: 0,13 prema 0,16 događaja po
pacijent-godini).
U obje studije su zabilježeni korisni efekti na egzacerbacije kod
pacijenata sa umjerenom, teškom i vrlo teškom HOBP.
Dejstva na funkciju pluća
U ispitivanjima ETHOS i KRONOS lijek Trixeo Aerosphere je poboljšao
funkciju pluća (FEV₁) tokom terapije u odnosu na FOR/GLY MDI i FOR/BUD
MDI (vidjeti tabelu 2 za ETHOS i tabelu 3 za KRONOS). Dejstvo se održalo
u periodu liječenja od 24 nedjelje u obje studije, i tokom 52 nedjelje u
studiji ETHOS.
Tabela 2: Analize funkcije pluća – ETHOS (spirometrijska podstudija)
+-------------+------------+---------+---------+-------------------------------+
| | Trixeo | FOR/GLY | FOR/BUD | Razlika između liječenja |
| | Aerosphere | MDI | MDI | |
| | (N = 747) | | | 95% CI |
| | | (N = | (N = | |
| | | 779) | 755) | |
| | | | +---------------+---------------+
| | | | | Trixeo | Trixeo |
| | | | | Aerosphere | Aerosphere |
| | | | | prema FOR/GLY | prema FOR/BUD |
| | | | | MDI | MDI |
+=============+:==========:+:=======:+:=======:+:=============:+:=============:+
| Najniži | 129 (6,5) | 86 | 53 | 43 ml | 76 ml |
| FEV₁ (ml) | | (6,6) | (6,5) | (25, 60) | (58, 94) |
| tokom 24 | | | | | |
| nedjelje; | | | | p<0,0001 | p<0,0001^(#) |
| srednja | | | | | |
| vrijednost | | | | | |
| promjene | | | | | |
| (LS) od | | | | | |
| početne | | | | | |
| vrijednosti | | | | | |
| (SE) | | | | | |
+-------------+------------+---------+---------+---------------+---------------+
| FEV₁ AUC₀₋₄ | 294 (6,3) | 245 | 194 | 49 ml | 99 ml |
| tokom 24 | | (6,3) | (6,3) | (31, 66) | (82, 117) |
| nedjelje; | | | | | |
| srednja | | | | p<0,0001^(#) | p<0,0001 |
| vrijednost | | | | | |
| promjene | | | | | |
| (LS) od | | | | | |
| početne | | | | | |
| vrijednosti | | | | | |
| (SE) | | | | | |
+-------------+------------+---------+---------+---------------+---------------+
# p-vrijednost nije korigovana za višestrukost u planu hijerarhijskog
testiranja
LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna greška, CI = intervali
pouzdanosti, N = broj u populaciji predviđenoj za liječenje
Tabela 3: Analize funkcije pluća – KRONOS
+-------------+-------------+-------+--------+--------+---------------------------------------+
| | Trixeo | FOR/ | FOR/ | FOR/ | Razlika između liječenja |
| | Aero-sphere | | | | |
| | (N=639) | GLY | BUD | BUD | 95% CI |
| | | MDI | MDI | TBH (N | |
| | | | | = 318) | |
| | | (N = | (N = | | |
| | | 625) | 314) | | |
| | | | | +------------+------------+-------------+
| | | | | | Trixeo | Trixeo | Trixeo |
| | | | | | Aerosphere | Aerosphere | Aerosphere |
| | | | | | prema | prema | prema |
| | | | | | FOR/GLY | FOR/BUD | FOR/BUD TBH |
| | | | | | MDI | MDI | |
+=============+:===========:+:=====:+:======:+:======:+:==========:+:==========:+:===========:+
| Najniži | 147 (6,5) | 125 | 73 | 88 | 22 ml | 74 ml | 59 ml |
| FEV₁ (ml) | | (6,6) | (9,2) | (9,1) | (4, 39) p | (52, 95) | (38, 80) p |
| tokom 24 | | | | | = 0,0139 | p<0,0001 | <0,0001^(#) |
| nedjelje; | | | | | | | |
| srednja | | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| promjene | | | | | | | |
| (LS) od | | | | | | | |
| početne | | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | | |
| (SE) | | | | | | | |
+-------------+-------------+-------+--------+--------+------------+------------+-------------+
| FEV₁ AUC₀₋₄ | 305 (8,4) | 288 | 201 | 214 | 16 ml | 104 ml | 91 ml |
| tokom 24 | | (8,5) | (11,7) | (11,5) | (‑6, 38) p | (77, 131) | (64, 117) |
| nedjelje; | | | | | = | p<0,0001 | p<0,0001 |
| srednja | | | | | 0,1448^(#) | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| promjene | | | | | | | |
| (LS) od | | | | | | | |
| početne | | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | | |
| (SE) | | | | | | | |
+-------------+-------------+-------+--------+--------+------------+------------+-------------+
# p-vrijednost nije korigovana za višestrukost u planu hijerarhijskog
testiranja
LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna greška, CI = intervali
pouzdanosti, N = broj u populaciji predviđenoj za liječenje
Ublažavanje simptoma
Prosječan rezultat za dispneju na početku ispitivanja ETHOS kretao se u
rasponu od 5,8 do 5,9 u svim liječenim grupama. Lijek Trixeo Aerosphere
je značajno poboljšao nedostatak vazduha (mjereno ukupnim skorom
upitnika za određivanje prelaznog indeksa dispneje (engl. Transition
Dyspnoea Index, TDI) tokom 24 nedjelje) u odnosu na FOR/GLY MDI (0,40
jedinica; 95% CI: 0,24; 0,55; p <0,0001) i u odnosu na FOR/BUD MDI (0,31
jedinica; 95% CI: 0,15, 0,46; p <0,0001). Poboljšanja su se održala
tokom 52 nedjelje. Prosječan rezultat za dispneju na početku ispitivanja
KRONOS kretao se u rasponu od 6,3 do 6,5 u svim liječenim grupama. Lijek
Trixeo Aerosphere je značajno poboljšao nedostatak vazduha tokom 24
nedjelje u odnosu na FOR/GLY TBH (0,46 jedinica; 95% CI: 0,16, 0,77; p =
0,0031). Poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI nijesu
dostigla statističku značajnost.
Kvalitet života povezan sa zdravljem
U ispitivanju ETHOS lijek Trixeo Aerosphere je značajno poboljšao
zdravstveno stanje specifično za bolest (ocijenjeno ukupnim skorom
upitnika o bolestima disajnih puteva St. George’s Respiratory
Questionnaire [SGRQ]) tokom 24 nedjelje u odnosu na FOR/GLY MDI
(poboljšanje: -1,62; 95% CI: -2,27; -0,97; p < 0,0001) i u odnosu na
FOR/BUD MDI (poboljšanje: -1,38; 95% CI: -2,02; -0,73; p < 0,0001).
Poboljšanja su se održala tokom 52 nedjelje. U ispitivanju KRONOS
zabilježena poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI i FOR/BUD
TBH nijesu dostigla statističku značajnost.
Primjena lijeka za hitno ublažavanje simptoma
U ispitivanju ETHOS Lijek Trixeo Aerosphere je značajno smanjio
učestalost primjene lijeka za hitno ublažavanje simptoma tokom 24
nedjelje liječenja u odnosu na FOR/GLY MDI (razlika između liječenja:
-0,51 udisaj na dan; 95% CI: -0,68; -0,34; p < 0,0001) i FOR/BUD MDI
(razlika između liječenja: -0,37 udisaja na dan; 95% CI: -0,54; -0,20; p
< 0,0001). Smanjenja su se održala tokom 52 nedjelje. U ispitivanju
KRONOS razlike u odnosu na FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nijesu
bile statistički značajne.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata
studija lijeka Trixeo Aerosphere za sve podgrupe pedijatrijske
populacije za liječenje HOBP (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon inhalacije kombinacije formoterola, glikopironijuma i budesonida,
farmakokinetika pojedinačnih komponenata bila je slična onoj
zabilježenoj kod primjene svake aktivne supstance posebno.
Uticaj komore za inhalaciju
Primjena ovog lijeka pomoću komore za inhalaciju Aerochamber Plus
Flow-Vu kod zdravih dobrovoljaca povećala je ukupnu sistemsku izloženost
(određenu na osnovu vrijednosti AUC₀-_(t)) budesonidu i glikopironijumu
za 33% odnosno 55%, dok je izloženost formoterolu ostala nepromijenjena.
Kod pacijenata sa dobrom tehnikom inhalacije sistemska izloženost nije
se povećala kod primjene komore za inhalaciju.
Resorpcija
Budesonid
Nakon inhaliranja ovog lijeka kod osoba sa HOBP, Cmax budesonida
javljala se u roku od 20 do 40 minuta. Stanje dinamičke ravnoteže se
postiže nakon približno 1 dana ponovljenog doziranja ovog lijeka a nivo
izloženosti je približno 1,3 puta veći nego nakon primjene prve doze.
Glikopironijum
Nakon inhaliranja ovog lijeka kod osoba sa HOBP, Cmax glikopironijuma
dostignuto je nakon 6 minuta. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže
nakon približno 3 dana ponovljenog doziranja ovog lijeka a nivo
izloženosti je skoro 1,8 puta veći nego nakon primjene prve doze.
Formoterol
Nakon inhaliranja ovog lijeka kod osoba sa HOBP, Cmax formoterol
dostignuto je u roku od 40 do 60 minuta. Stanje dinamičke ravnoteže se
postiže nakon približno 2 dana ponovljenog doziranja ovog lijeka a nivo
izloženosti je skoro 1,4 puta veći nego nakon primjene prve doze.
Distribucija
Budesonid
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni prividni
volumen distribucije budesonida u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 1200
l. Približno 90% budesonida vezuje se za proteine u plazmi.
Glikopironijum
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni prividni
volumen distribucije glikopironijuma u stanju dinamičke ravnoteže iznosi
5500 l. U rasponu koncentracija od 2 do 500 nmol/l vezivanje
glikopironijuma za proteine u plazmi kretalo se između 43% i 54%.
Formoterol
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procjenjeni prividni
volumen distribucije formoterola u stanju dinamičke ravnoteže iznosi
2400 l. U rasponu koncentracija od 10 do 500 nmol/l vezivanje
formoterola za proteine u plazmi kretalo se između 46% i 58%.
Biotransformacija
Budesonid
Budesonid se pri prvom prolasku kroz jetru u značajnoj mjeri (približno
90%) biotransformiše u metabolite male glukokortikosteroidne aktivnosti.
Glukokortikosteroidna aktivnost njegovih glavnih metabolita,
6-β-hidroksibudesonida i 16α-hidroksiprednizolona, iznosi manje od 1%
aktivnosti budesonida.
Glikopironijum
Podaci iz literature i ispitivanja na ljudskim hepatocitima in vitro
pokazuju da metabolizam igra malu ulogu u ukupnoj eliminaciji
glikopironijuma. Utvrđeno je da u metabolizmu glikopironijuma pretežno
učestvuje enzim CYP2D6.
Formoterol
Formoterol se prvenstveno metaboliše direktnom glukuronidacijom i
O-demetilacijom, nakon kojih slijedi konjugacija u neaktivne metabolite.
Sekundarni metabolički putevi uključuju deformilaciju i
sulfokonjugaciju. Utvrđeno je da su za O-demetilaciju prvenstveno
odgovorni CYP2D6 i CYP2C.
Eliminacija
Budesonid
Budesonid se eliminiše metabolizmom koji prvenstveno katališe enzim
CYP3A4. Metaboliti budesonida se izlučuju putem mokraće u izvornom ili
konjugovanom obliku. U urinu su detektovane samo neznatne količine
nepromijenjenog budesonida. Prema populacionoj farmakokinetičkoj
analizi, efektivno terminalno poluvrijeme eliminacije budesonida je
iznosilo 5 sati.
Glikopironijum
Nakon intravenske primjene doze od 0,2 mg radioaktivno označenog
glikopironijuma, 85% doze pronađeno je u urinu 48 sati nakon primjene, a
dio radioaktivnosti pronađen je i u žuči. Prema populacionoj
farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvrijeme eliminacije
glikopironijuma je iznosilo 15 sati.
Formoterol
Izlučivanje formoterola ispitivano je kod šest zdravih osoba nakon
istovremene oralne i intravenske primjene radioaktivno označenog
formoterola. U toj studiji se 62% radioaktivno označenog formoterola
izlučilo u urin, dok se 24% eliminisalo kroz feces. Prema populacionoj
farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvrijeme eliminacije
formoterola iznosilo je 10 sati.
Posebne populacije
Uzrast, pol, rasa/etničko porijeklo i tjelesna masa
Podešavanja doze nijesu neophodna na osnovu uticaja uzrasta, pola ili
tjelesne mase na farmakokinetičke parametre budesonida, glikopironijuma
i formoterola. Nije bilo značajnih razlika u ukupnoj sistemskoj
izloženosti (AUC) svim komponentama između zdravih osoba iz Japana, Kine
i zapadnih zemalja. Nije dostupno dovoljno farmakokinetičkih podataka za
druge etničke grupe ili rase.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene studije farmakokinetike ovog lijeka kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. Međutim, pošto se i budesonid i formoterol
prvenstveno eliminišu jetrenim metabolizmom, kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost.
Glikopironijum se uklanja iz sistemske cirkulacije prvenstveno bubrežnim
izlučivanjem, pa se ne očekuje da bi oštećenje funkcije jetre moglo
uticati na sistemsku izloženost.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene studije uticaja oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetiku budesonida, glikopironijuma i formoterola.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi ocjenjivan je uticaj oštećenja
funkcije bubrega na izloženost budesonidu, glikopironijumu i formoterolu
tokom perioda do 24 nedjelje. Procijenjena brzina glomerularne
filtracije (eGFR) kretala se od 31 do 192 ml/min , što predstavlja
raspon od umjerenog oštećenja do normalne funkcije bubrega. Simulacija
sistemske izloženosti (AUC0–12) pokazuje da je kod osoba sa HOBP i
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR: 45 ml/min) sistemska
izloženost glikopironijumu približno 68% veća nego kod osoba sa HOBP i
normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 90 ml/min). Utvrđeno je da bubrežna
funkcija ne utiče na izloženost budesonidu ili formoterolu. Kod osoba sa
HOBP koje imaju i malu tjelesnu masu i umjereno do teško oštećenje
funkcije bubrega moguća je približno dvostruko veća sistemska izloženost
glikopironijumu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala.
Nijesu sprovedene studije genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ni
reproduktivne i razvojne toksičnosti kombinacije budesonida,
glikopironijuma i formoterola.
U studijama dejstva na reprodukciju životinja pokazalo se da
glukokortikosteroidi poput budesonida uzrokuju malformacije (rascjep
nepca, malformacije skeleta). Međutim, ti rezultati eksperimentalnih
ispitivanja na životinjama nijesu značajni za ljude koji primaju
preporučene doze lijeka (vidjeti odjeljak 4.6). Budesonid nije pokazao
tumorogeni potencijal kod miševa. Kod pacova je zabilježena povećana
incidenca hepatocelularnih tumora, što se smatra efektom grupe kod
pacova nakon dugotrajnog izlaganja kortikosteroidima.
Studije dejstva formoterola na reprodukciju životinja pokazale su
neznatno smanjenu plodnost mužjaka pacova pri visokim nivoima sistemske
izloženosti, kao i implantacione gubitke i smanjeno preživljavanje u
ranoj postnatalnoj fazi i smanjenu tjelesnu masu pri okotu pri nivoima
izloženosti koji su bili znatno viši od onih koji se postižu tokom
kliničke primjene. Kod pacova i miševa izloženih formoterolu zabilježeno
je blago povećanje incidence lejomioma materice, koje se smatra efektom
grupe kod glodara nakon dugotrajnog izlaganja visokim dozama agonista
β2-adrenoreceptora.
Studije dejstva glikopironijuma na reprodukciju životinja pokazale su
smanjenu tjelesnu masu fetusa pacova i kunića, kao i smanjeni porast
tjelesne mase mladunaca pacova prije prestanka sisanja pri nivoima
sistemske izloženosti značajno višim od onih koji se postižu tokom
kliničke primjene. Kod pacova i miševa nijesu zabilježeni dokazi
kancerogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Norfluran
1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin
kalcijum hlorid.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Obavezno iskoristiti u roku od 3 mjeseca od otvaranja kesice.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Ne izlagati temperaturama višim od 50°C. Ne bušiti posudu pod pritiskom.
Čuvati na suvom mjestu.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Trixeo Aerosphere je inhalator odmjerenih doza pod pritiskom, koji se
sastoji od obložene aluminijske posude, žutog plastičnog aktivatora i
bijelog nastavka za usta sa pričvršćenim sivim plastičnim zaštitnim
zatvaračem, kao i indikatorom doze. Svaki inhalator je posebno upakovan
u kesicu od laminirane folije koja sadrži kesicu sa desikantom i
upakovan je u kutiju.
Veličina pakovanja: 1 inhalator sa 120 potisaka.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti
u skladu sa važećim lokalnim
propisima. Posudu pod pritiskom ne treba lomiti, bušiti niti spaljivati,
čak i kada je naizgled prazna.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3623 - 1658
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
07.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Trixeo Aerosphere, 5 mikrograma + 7,2 mikrograma + 160 mikrograma,
suspenzija za inhalaciju pod pritiskom
INN: formoterol, glikopironijum bromid, budesonid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki pojedinačni potisak (isporučena doza, iz aktivatora) sadrži 5
mikrograma formoterol fumarat dihidrata, 9 mikrograma glikopironijum
bromida što odgovara količini od 7,2 mikrograma glikopironijuma i 160
mikrograma budesonida.
To odgovara odmjerenoj dozi od 5,3 mikrograma formoterol fumarat
dihidrata, 9,6 mikrograma glikopironijum bromida, što je odgovara
količini od 7,7 mikrograma glikopironijuma, i 170 mikrograma budesonida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Suspenzija za inhalaciju pod pritiskom.
Bijela suspenzija.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Trixeo Aerosphere je indikovan kao terapija održavanja kod
odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom opstruktivnom
bolešću pluća (HOBP) koji nijesu odgovarajuće liječeni kombinacijom
inhalacionog kortikosteroida i dugodjelujućeg beta2-agonista ili
kombinacijom dugodjelujućeg beta2-agonista i dugodjelujućeg antagonista
muskarinskih receptora (za dejstva na kontrolu simptoma i sprečavanje
egzacerbacija (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena i maksimalna doza iznosi dvije inhalacije dva puta dnevno
(dvije inhalacije ujutro i dvije inhalacije uveče).
Ako se propusti doza, treba je uzeti što je prije moguće, a sljedeću
dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme. Ne smije se primjeniti dvostruka
doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nijesu potrebna podešavanja doze kod starijih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ovaj lijek se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih u završnom stadijumu
bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza može se primjenjivati u
preporučenoj dozi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni
rizik (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ovaj lijek se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre može se primjenjivati u preporučenoj dozi samo
ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljke
4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene ovog lijeka kod djece i adolescenata (mlađih od
18 godina) za indikaciju HOBP.
Način primjene
Za inhalaciju.
Uputstva za upotrebu
Kako bi se obezbjedila pravilna primjena lijeka, ljekar ili drugi
zdravstveni radnik treba da pokažu pacijentu kako se pravilno
primjenjuje inhalator, kao i da redovno provjeravaju da li je
pacijentova tehnika inhaliranja odgovarajuća. Pacijenta treba uputiti da
pažljivo pročita uputstvo za lijek i da se pridržava uputstava za
upotrebu koja su u njemu navedena.
Napomena: Važno je uputiti pacijente da:
- ne koriste inhalator ako je sredstvo za sušenje, koje se nalazi u
kesici od folije, iscurilo iz svog pakovanja; za najbolje rezultate
inhalator treba da bude na sobnoj temperaturi prije upotrebe;
- pripreme inhalator tako što ga protresu i ispuste u vazduh četiri doze
prije prve upotrebe ili dvije doze ako inhalator nije bio korišćen
duže od sedam dana, nakon nedjeljnog čišćenja inhalatora ili ako je
ispušten na pod;
- isperu usta vodom nakon inhaliranja doze da bi se na najmanju moguću
mjeru sveo rizik od orofaringealne kandidijaze; vodu ne smiju
progutati.
Aktivacijom inhalatora lijeka Trixeo Aerosphere iz posude pod pritiskom
oslobađa se određena zapremina suspenzije. Kada pacijent udahne kroz
nastavak za usta istovremeno kada aktivira inhalator, lijek će zajedno
sa udahnutim vazduhom ući u disajne puteve.
Pacijenti koji imaju poteškoća sa usklađivanjem potisaka i udisaja mogu
da primjenjuju lijek Trixeo Aerosphere pomoću komore za inhalaciju kako
bi obezbjedili pravilnu primjenu lijeka. Lijek Trixeo Aerosphere se može
koristiti sa komorama za inhalaciju uključujući Aerochamber Plus Flow-Vu
(vidjeti odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nije za akutnu upotrebu
Ovaj lijek nije indikovan za liječenje akutnih epizoda bronhospazma, tj.
kao terapija za hitno ublažavanje simptoma.
Paradoksalni bronhospazam
Primjena formoterola/glikopironijuma/budesonida može da uzrokuje
paradoksalni bronhospazam praćen šištanjem pri disanju i gubitkom daha
neposredno nakon primjene, što može biti opasno po život. Liječenje ovim
lijekom treba prekinuti odmah ukoliko se javi paradoksalni bronhospazam.
Treba procijeniti stanje pacijenta i po potrebi uvesti neku drugu
terapiju.
Pogoršanje bolesti
Ne preporučuje se nagli prekid liječenja ovim lijekom. Ako pacijenti
smatraju da liječenje nije efikasno, treba da nastave sa primjenom
lijeka, ali moraju da potraže pomoć ljekara. Povećana upotreba
bronhodilatatora za hitno ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje
osnovnog stanja i zahtijeva ponovnu procjenu terapije. Iznenadno i
progresivno pogoršanje simptoma HOBP može biti opasno po život i
zahtijeva hitnu medicinsku procjenu pacijenta.
Kardiovaskularni efekti
Nakon primjene antagonista muskarinskih receptora i simpatomimetika,
uključujući glikopironijum i formoterol, mogu da nastupe
kardiovaskularni efekti poput srčanih aritmija, npr. atrijalna
fibrilacija i tahikardija. Ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez kod
pacijenata sa klinički značajnim nekontrolisanim i teškim
kardiovaskularnim bolestima, kao što su nestabilna ishemijska bolest
srca, akutni infarkt miokarda, kardiomiopatija, srčane aritmije i teška
srčana insuficijencija.
Potreban je oprez i pri liječenju pacijenata sa poznatim ili suspektnim
produženjem QTc intervala (QTc > 450 milisekundi za muškarce ili > 470
milisekundi za žene), bilo da je to stanje urođeno ili uzrokovano
dejstvom ljekova.
Sistemska dejstva kortikosteroida
Svi inhalacioni kortikosteroidi mogu da imaju sistemska dejstva, posebno
ako su dužim periodima propisane visoke doze. Vjerovatnoća pojave tih
dejstava mnogo je manja kod inhalacione terapije nego kod primjene
oralnih kortikosteroida. Moguća sistemska dejstva uključuju Kušingov
sindrom, kušingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, smanjenje
mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom. Potencijalna dejstva na
gustine kostiju posebno treba razmotriti kod pacijenata koji dugotrajno
primjenjuju visoke doze lijeka, a imaju faktore rizika za osteoporozu.
Poremećaji vida
Kod primjene sistemskih i topikalnih kortikosteroida može se javiti
poremećaj vida. Ako se kod pacijenta jave simptomi poput zamućenog vida
ili drugih poremećaja vida, potrebno je razmotriti upućivanje pacijenta
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti poput centralne serozne
horioretinopatije (CSCR), zabilježene nakon primjene sistemskih i
topikalnih kortikosteroida (vidjeti odjeljak 4.8).
Prelazak sa oralne terapije
Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji prelaze sa oralnih
steroida jer oni još prilično dugo mogu biti izloženi riziku od
oštećenja funkcije nadbubrežne žlijezde. Riziku mogu biti izloženi i
pacijenti kojima je bila potrebna terapija visokim dozama
kortikosteroida ili dugotrajna terapija najvišim preporučenim dozama
inhalacionih kortikosteroida. Pri izlaganju velikom stresu kod tih
pacijenata mogu da se jave znaci i simptomi insuficijencije nadbubrežne
žlijezde. U slučaju stresa ili elektivnog hirurškog zahvata potrebno je
razmotriti primjenu dodatnih sistemskih kortikosteroida.
Pneumonija kod pacijenata sa HOBP
Kod pacijenata sa HOBP koji su primali inhalacione kortikosteroide
zabilježen je porast incidence pneumonije, uključujući pneumoniju koja
je zahtijevala hospitalizaciju. Postoje neki dokazi povećanog rizika od
pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to nije uvjerljivo dokazano
u svim studijama.
Nema uvjerljivih kliničkih dokaza o postojanju razlika u obimu rizika od
pneumonije između pojedinih ljekova iz grupe inhalacionih
kortikosteroida.
Ljekari moraju pažljivo pratiti mogući razvoj pneumonije kod pacijenata
sa HOBP jer se kliničke manifestacije takvih infekcija podudaraju sa
simptomima egzacerbacija HOBP.
Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivno
pušenje, starije životno doba, nizak indeks tjelesne mase (BMI) i tešku
HOBP.
Hipokalijemija
Potencijalno ozbiljna hipokalijemija može se javiti kao rezultat
terapije β₂ agonistima. Ona ima potencijal da dovede do neželjenih
kardiovaskularnih dejstava. Poseban oprez se preporučuje kod teške HOBP
jer hipoksija može dodatno pojačati to dejstvo. Hipokalijemiju može
pogoršati i istovremena primjena drugih ljekova koji mogu izazvati
hipokalijemiju, kao što su derivati ksantina, steroidi i diuretici
(vidjeti odjeljak 4.5).
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza β2 adrinergičkih agonista može da dovede do
porasta nivoa glukoze u plazmi. Zato treba pratiti nivoe glukoze u krvi
tokom liječenja u skladu sa utvrđenim smjernicama za liječenje
pacijenata sa dijabetesom.
Istovremeno prisutna stanja
Ovaj lijek treba koristiti oprezno kod pacijenata sa tirotoksikozom.
Antiholinergička aktivnost
Zbog njegove antiholinergičke aktivnosti, ovaj lijek treba oprezno
primjenjivati kod pacijenata sa simptomatskom hiperplazijom prostate,
retencijom urina ili glaukomom uskog ugla. Pacijente treba upoznati sa
znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i reći im da u slučaju
razvoja bilo kog od tih znaka ili simptoma prestanu da primjenjuju ovaj
lijek i da se odmah obrate ljekaru.
Ne preporučuje se istovremena primjena ovog lijeka i drugih ljekova koji
sadrže antiholinergike (vidjeti odjeljak 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Pošto se glikopironijum pretežno izlučuje putem bubrega, pacijente sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min),
uključujući one u završnom stadijumu bubrežne bolesti kojima je potrebna
dijaliza, treba liječiti ovim lijekom samo ako očekivana korist
prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ovaj lijek treba
primjenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik
(vidjeti odjeljak 5.2). Te pacijente treba pratiti zbog pojave
eventualnih neželjenih reakcija.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Nijesu sprovedene kliničke studije interakcija između ovog lijeka i
drugih ljekova, ali na osnovu podataka iz in vitro studija, smatra se da
je potencijal za metaboličke interakcije mali (vidjeti odjeljak 5.2).
Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski relevantnim
koncentracijama (vidjeti odjeljak 5.2). Budesonid i glikopironijum ne
inhibiraju, niti indukuju enzime CYP450 u terapijski relevantnim
koncentracijama.
U metabolizmu budesonida prvenstveno posreduje CYP3A4 (vidjeti odjeljak
5.2). Očekuje se da će istovremeno liječenje snažnim inhibitorima CYP3A,
npr. itrakonazolom, ketokonazolom, inhibitorima proteaze HIV-a i
ljekovima koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih
neželjenih dejstava, pa njihovu istovremenu primjenu treba izbjegavati,
osim ako koristi liječenja ne prevazilazi povećan rizik od sistemskih
neželjenih dejstava kortikosteroida, u slučaju čega pacijente treba
pratiti zbog mogućeg razvoja takvih neželjenih reakcija. Taj nalaz ima
ograničen klinički značaj za kratkotrajno liječenje (1–2 nedjelje).
Ograničeni podaci o ovoj interakciji dostupni za visoke doze
inhalacionog budesonida ukazuju na moguća znatna povišenja nivoa u
plazmi (prosječno četvorostruka) kod istovremene primjene itrakonazola u
dozi od 200 mg jednom dnevno i inhalacionog budesonida (jedna doza od
1000 mikrograma).
Pošto se glikopironijum izlučuje prvenstveno kroz bubrege, moglo bi doći
do interakcije sa ljekovima koji utiču na mehanizme bubrežnog
izlučivanja. In vitro, glikopironijum predstavlja supstrat za bubrežne
transportere OCT2 i MATE1/2K. Dejstvo cimetidina, probnog inhibitora
OCT2 i MATE1, na raspoloživost inhaliranog glikopironijuma pokazalo se
kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti glikopironijumu
(AUC_(0-t)) za 22% i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 23% zbog
istovremene primjene cimetidina.
Farmakodinamske interakcije
Ostali antimuskarinici i simpatomimetici
Istovremena primjena ovog lijeka i drugih ljekova koji sadrže
antiholinergike odnosno dugodjelujuće β2-adrenergičke agoniste nije
ispitana, pa se ne preporučuje jer može da potencira poznata neželjena
dejstva koja se javljaju pri inhalaciji muskarinskih antagonista ili
β2-adrenergičkih agonista (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.9).
Istovremena primjena drugih beta-adrenergičkih ljekova može imati
potencijalno aditivna dejstva; stoga je potreban oprez kad se
istovremeno sa formoterolom propisuju i drugi beta-adrenergički ljekovi.
Hipokalijemija uzrokovana lijekom
Istovremena primjena drugih ljekova, uključujući derivate ksantina,
steroide i diuretike koji ne štede kalijum, može pojačati mogući početni
hipokalijemijski efekat (vidjeti odjeljak 4.4). Hipokalijemija može da
poveća sklonost aritmijama kod pacijenata liječenih glikozidima
digitalisa.
β-adrenergički blokatori
β-adrenergički blokatori (uključujući kapi za oči) mogu da oslabe ili
inhibiraju dejstvo formoterola. Istovremenu primjenu β-adrenergičkih
blokatora treba izbjegavati, osim ukoliko očekivana korist prevazilazi
potencijalni rizik. Ukoliko su potrebni β-adrenergički blokatori,
poželjni su kardioselektivni β-adrenergički blokatori.
Ostale farmakodinamske interakcije
Istovremeno liječenje kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom,
antihistaminicima, inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim
antidepresivima i fenotiazinima može da produži QT interval i poveća
rizik od ventrikularnih aritmija. Dalje, L-dopa, L-tiroksin, oksitocin i
alkohol mogu da smanje srčanu toleranciju u pogledu
beta2-simpatomimetika.
Istovremeno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući
ljekove sa sličnim svojstvima, kao što su furazolidon i prokarbazin,
može da pospeši pojavu hipertenzivnih reakcija.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju anesteziju halogenisanim
ugljovodonicima prisutan je povećani rizik od aritmija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na pacovima su pokazala štetna dejstva na plodnost samo kod
primjene doza kojima se postiže izloženost veća od maksimalne
izloženosti formoterolu kod ljudi (vidjeti odjeljak 5.3). Budesonid i
glikopironijum pojedinačno nijesu imali štetna dejstva na plodnost
pacova. Nije vjerovatno da će ovaj lijek primijenjen u preporučenoj dozi
uticati na plodnost ljudi.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni budesonida, glikopironijuma i formoterola kod
trudnica ili su ti podaci ograničeni.
Podaci o primjeni inhalacionog budesonida u više od 2500 izloženih
trudnoća ne ukazuju na povećani rizik od teratogenih dejstava tog
lijeka. Studije primjene pojedinačne doze kod ljudi pokazale su da kroz
placentalnu barijeru prolaze vrlo male količine glikopironijuma.
Nema iskustva ni dokaza o bezbjednosnim problemima kod primjene potisnog
norflurana (HFA134a) tokom trudnoće ili laktacije kod ljudi. Međutim,
studije dejstava HFA134a na reproduktivnu funkciju i embriofetalni
razvoj kod životinja nijesu ukazale ni na kakva klinički važna štetna
dejstva.
Nijesu sprovedene studije reproduktivne toksičnosti ovog lijeka na
životinjama. Pokazalo se da kod pacova i kunića budesonid uzrokuje
embriofetalnu toksičnost, što je dejstvo klase glukokortikoida.
Formoterol je pri vrlo visokim dozama/nivoima sistemske izloženosti
uzrokovao implantacione gubitke, kao i smanjenu tjelesnu masu mladunaca
pri okotu i smanjeno preživljavanje u ranoj postnatalnoj fazi, dok
glikopironijum nije imao značajnih dejstava na reprodukciju (vidjeti
odjeljak 5.3).
Primjenu ovog lijeka kod trudnica treba razmotriti samo ako očekivana
korist za majku opravdava potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Klinička farmakološka studija pokazala je da se inhalacioni budesonid
izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, budesonid nije otkriven u uzorcima
krvi odojčadi. Na osnovu farmakokinetičkih parametara, procjenjuje se da
koncentracija lijeka u plazmi djeteta iznosi manje od 0,17% njegove
koncentracije u plazmi majke. Stoga se ne očekuju nikakvi efekti
budesonida na dojenu djecu čije majke uzimaju terapijske doze ovog
lijeka. Nije poznato da li se glikopironijum ili formoterol izlučuju u
majčino mlijeko. Zabilježeni su dokazi o tome da glikopironijum i
formoterol prolaze u mlijeko ženki pacova.
Primjenu ovog lijeka kod žena koje doje treba razmotriti samo ako je
očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika za dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Trixeo Aerosphere nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, vrtoglavica
predstavlja povremeno neželjeno dejstvo koje treba uzeti u obzir
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kratak pregled bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil karakterišu dejstva klase za kortikosteroide,
antiholinergike i β2-adrenergike povezana sa pojedinačnim komponentama
kombinacije. Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji
su primali ovaj lijek bila su pneumonija (4,6%), glavobolja (2,7%) i
infekcija urinarnog trakta (2,7%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija zasniva se na iskustvu sa primjenom
ovog lijeka u kliničkim ispitivanjima, kao i na iskustvu sa primjenom
njegovih pojedinačnih komponenata.
Učestalost neželjenih reakcija definiše se primjenom sljedeće
konvencije: veoma česta (≥ 1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10),
povremena (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (od ≥ 1/10.000 do < 1/1000),
veoma rijetka ( < 1/10.000) i nepoznata (učestalost se ne može
procijeniti na osnovu postojećih podataka).
Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti i klasi sistema organa
(SOC)
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Klasa sistema | Poželjni termin | Učestalost |
| organa | | |
+====================+=================================+===============+
| Infekcije i | Oralna kandidijaza | Česta |
| infestacije | | |
| | Pneumonija | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Preosjetljivost | Povremena |
| imunskog sistema | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Angioedem | Nepoznata |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Endokrini | Znaci ili simptomi sistemskih | Veoma rijetka |
| poremećaji | dejstava glukokortikosteroida, | |
| | npr. smanjena funkcija | |
| | nadbubrežne žlijezde | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Hiperglikemija | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | Anksioznost | Česta |
| poremećaji | | |
| | Insomnija | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Depresija | Povremena |
| | | |
| | Agitacija | |
| | | |
| | Nemir | |
| | | |
| | Nervoza | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Neuobičajeno ponašanje | Veoma rijetka |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Česta |
| sistema | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Vrtoglavica | Povremena |
| | | |
| | Tremor | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji oka | Zamućeni vid (vidjeti odjeljak | Nepoznata |
| | 4.4) | |
| | | |
| | Katarakta | |
| | | |
| | Glaukom | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Česta |
| poremećaji | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Angina pektoris | Povremena |
| | | |
| | Tahikardija | |
| | | |
| | Srčane aritmije (atrijalna | |
| | fibrilacija, supraventrikularna | |
| | tahikardija i ekstrasistole) | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Respiratorni, | Disfonija | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Kašalj | |
| poremećaji | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Iritacija grla | Povremena |
| | | |
| | Bronhospazam | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Česta |
| poremećaji | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Suva usta | Povremena |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Pojava modrica | Povremena |
| potkožnog tkiva | | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Grčevi u mišićima | Česta |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | Infekcija urinarnog trakta | Česta |
| i urinarnog | | |
| sistema | | |
| +---------------------------------+---------------+
| | Retencija urina | Povremena |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Bol u grudima | Povremena |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+--------------------+---------------------------------+---------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Pneumonija
KRONOS je bila 24-nedjeljna studija na ukupno 1896 pacijenata sa
umjerenom do veoma teškom HOBP (srednja vrijednost FEV₁ nakon primjene
bronhodilatatora pri skriningu 50% od predviđene, standardno odstupanje
[SD] 14%), od kojih je kod 26% došlo do egzacerbacije HOBP u godini
prije ulaska u studiju. Incidenca potvrđenih događaja pneumonije
zabilježenih u periodu do 24 nedjelje bila je 1,9% (12 pacijenata) za
lijek Trixeo Aerosphere (n = 639), 1,6% (10 pacijenata) za
formoterol-fumarat-dihidrat/glikopironijum u dozi od 5/7,2 mikrograma u
inhalatoru fiksnih doza (FOR/GLY) MDI (n = 625), 1,9% (6 pacijenata) za
formoterol-fumarat-dihidrat/budesonid u dozi od 5/160 mikrograma u
inhalatoru fiksnih doza (FOR/BUD MDI) (n = 314) i 1,3% (4 pacijenta) za
otvorenu primjenu formoterol-fumarat-dihidrat/budesonida u dozi od 6/200
mikrograma (n = 318) u inhalatoru Turbuhaler (FOR/BUD TBH). U studiji
KRONOS nije bilo smrtnih slučajeva izazvanih pneumonijom pri primjeni
lijeka Trixeo Aerosphere.
ETHOS je bila 52-nedjeljna studija na ukupno 8529 pacijenata (populacija
za procjenu bezbjednosti) sa umjerenom do veoma teškom HOBP i umjerenim
do teškim egzacerbacijama u prethodnih 12 mjeseci (srednja vrijednost
FEV₁ nakon primjene bronhodilatatora pri skriningu 43% od predviđene
vrijednost; SD 10%). Incidenca potvrđene pneumonije bila je 4,2% (90
pacijenata) za lijek Trixeo Aerosphere (n = 2144), 3,5% (75 pacijenata)
za formoterol-fumarat-dihidrat/glikopironijum u dozi od 5/7,2/80
mikrograma u inhalatoru fiksnih doza (FOR/GLY MDI) (n = 2124), 2,3% (48
osoba) za FOR/GLY MDI u dozi od 5/7,2 mikrograma (n = 2125) i 4,5% (96
osoba) za FOR/BUD MDI u dozi od 5/160 mikrograma (n = 2136). U studiji
ETHOS je bilo pet smrtnih slučajeva usljed pneumonije tokom faze
terapije u okviru studije (dva uz FOR/GLY/BUD MDI u dozi od 5/7,2/80,
tri uz FOR/GLY MDI i nijedan uz lijek Trixeo Aerosphere).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Predoziranje može da dovede do prenaglašenih antiholinergičkih odnosno
β2 adrenergičkih znaka i simptoma, od kojih su najčešći zamućen vid,
suva usta, mučnina, mišićni grčevi, tremor, glavobolja, palpitacije i
sistolna hipertenzija. Kod dugotrajne primjene prekomjernih doza mogu se
javiti sistemska dejstva glukokortikosteroida.
Ne postoji specifična terapija za predoziranje ovim lijekom. Ukoliko
dođe do predoziranja, pacijenta treba suportivno liječiti uz
odgovarajuće praćenje po potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih
puteva, adrenergici u kombinaciji sa
antiholinergicima, uključujući trostruke kombinacije sa
kortikosteroidima
ATC kod: R03AL11
Mehanizam dejstva
Lijek Trixeo Aerosphere sadrži glukokortikosteroid budesonid i dva
bronhodilatatora: glikopironijum, koji je dugodjelujući antagonist
muskarinskih receptora (antiholinergik) i formoterol, koji je
dugodjelujući β2-adrenergički agonist.
Budesonid je glukokortikosteroid koji nakon inhaliranja ima brzo (u
okviru nekoliko sati) i od doze zavisno antiinflamatorno dejstvo u
disajnim putevima.
Glikopironijum je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora, koji
se često naziva i antiholinergik. Glavni ciljni elementi
antiholinergičkih ljekova su muskarinski receptori koji se nalaze u
respiratornom traktu. Glikopironijum u disajnim putevima ostvaruje
farmakološka dejstva inhibicijom M3 receptora u glatkom mišiću, što
dovodi do bronhodilatacije. Antagonizam je kompetitivan i reverzibilan.
Sprečavanje bronhokonstrikcionih dejstava metilholina i acetilholina
zavisilo je od doze i trajalo duže od 12 sati.
Formoterol je selektivni β2-adrenergički agonist koji nakon inhaliranja
dovodi do brzog i dugodjelujućeg opuštanja glatkog mišića bronha kod
pacijenata sa reverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva.
Bronhodilataciono dejstvo zavisi od doze, a javlja se u toku 1–3 minuta
nakon inhalacije. Trajanje dejstva nakon primjene jedne doze iznosi
najmanje 12 sati.
Klinička efikasnost
Efikasnost i bezbjednost lijeka lijeka Trixeo Aerosphere ocjenjivane su
kod pacijenata sa umjerenom do vrlo teškom HOBP u dva randomizovana
ispitivanja sa paralelnim grupama, ETHOS i KRONOS. Obje studije su bile
multicentrične i dvostruko slijepe. Pacijenti su uprkos svakodnevnoj
primjeni dvije ili više terapija održavanja tokom najmanje 6 nedjelja
prije randomizacije imali simptome HOBP-a i rezultat testa za procjenu
HOBP-a (engl. COPD Assessment Test CAT) ≥10.
ETHOS je bilo 52-nedjeljno ispitivanje (N = 8588 randomizovanih; 60%
muškaraca, srednja starost 65) u kojem se lijeka Trixeo Aerosphere
upoređivao sa kombinacijama formoterol-fumarat-dihidrata/glikopironijuma
(FOR/GLY) MDI u dozi od 5/7,2 mikrograma i
formoterol-fumarat-dihidrata/budesonida (FOR/BUD) MDI u dozi od 5/160
mikrograma. Pacijenti su imali umjerenu do vrlo tešku HOBP (FEV1 nakon
bronhodilatatora ≥ 25% do < 65% predviđene vrijednosti) i bilo je
neophodno da u anamnezi imaju jednu ili više umjerenih ili teških
egzacerbacija HOBP u godini prije skrininga. Procenat pacijenata sa
umjerenom, teškom i veoma teškom HOBP bio je redom 29%, 61% i 11%. Na
početku ispitivanja srednja vrijednost FEV₁ u svim grupama iznosila je
1021–1066 ml, a tokom skrininga je srednja vrijednost FEV1 nakon
primjene bronhodilatatora iznosila 43% predviđene vrijednosti, dok je
srednja vrijednost CAT skora iznosila 19,6. Primarna mjera ishoda
ispitivanja ETHOS bila je stopa umjerene ili teške egzacerbacije HOBP
tokom terapije lijekom Trixeo Aerosphere u poređenju sa FOR/GLY MDI i
FOR/BUD MDI.
KRONOS je bilo 24-nedjeljno ispitivanje (N = 1902 randomizovano; 71%
muškarci, srednja starost 65) u kojem se lijek Trixeo Aerosphere
upoređivao sa kombinacijama FOR/GLY MDI u dozi od 5/7,2 mikrograma i
FOR/BUD MDI u dozi od 5/160 mikrograma i otvorenom primjenom aktivnog
komparatora formoterol-fumarat-dihidrat/budesonid putem inhalatora
Turbuhaler (FOR/BUD TBH) u dozi od 6/200 mikrograma; svi su se
primjenjivali u dvije inhalacije dva puta na dan. Pacijenti su imali
umjerenu do vrlo tešku HOBP (FEV1 nakon bronhodilatatora ≥ 25% do < 80%
predviđene vrijednosti). Procenat pacijenata sa umjerenom, teškom i
veoma teškom HOBP bio je redom 49%, 43% i 8%. Na početku ispitivanja
srednja vrijednost FEV₁ u svim grupama iznosila je 1050–1193 ml, a tokom
skrininga je srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora
iznosila 50% predviđene vrijednosti, preko 26% pacijenata je imalo jednu
ili više umjerenih do teških egzacerbacija HOBP u anamnezi u protekloj
godini, dok je srednja vrijednost CAT skora iznosila 18,3. Jedna
podgrupa ispitanika učestvovala je u 28-nedjeljnom produžetku
ispitivanja i bila liječena do 52 nedjelje. Primarne mjere ishoda
ispitivanja KRONOS bile su površina ispod krive FEV1 tokom terapije od
0–4 sata (FEV1 AUC0–4) u periodu od 24 nedjelje za lijek Trixeo
Aerosphere u poređenju sa FOR/BUD MDI i promjena početne vrijednosti
FEV1 prije primjene jutarnje doze tokom 24 nedjelje terapije lijekom
Trixeo Aerosphere u poređenju sa FOR/GLY MDI.
Pri ulasku u studiju, najčešće ljekovi za liječenje HOBP koje su
ispitanici primjenjivali u studijama ETHOS i KRONOS bili su ICS LABA +
LAMA (39% odnosno 27%), ICS + LABA (31% odnosno 38%) i LAMA + LABA (14%
odnosno 20%).
Dejstvo na egzacerbacije
Umjerene ili teške egzacerbacije:
U 52-nedjeljnoj studiji ETHOS lijek Trixeo Aerosphere značajno je
smanjio godišnju stopu umjerenih/teških egzacerbacija tokom liječenja za
24% (95% CI: 17, 31; p < 0,0001) u odnosu na FOR/GLY MDI (stopa: 1,08
prema 1,42 događaja po pacijent-godini) i za 13% (95% CI: 5, 21; p =
0,0027) u odnosu na FOR/BUD MDI (stopa: 1,08 prema 1,24 događaja po
pacijent-godini).
Zabilježene koristi za anualiziovanu stopu umjerenih/teških
egzacerbacija HOBP tokom 24 nedjelje ispitivanja KRONOS u načelu su
odgovarali onima koje su zabilježene u ispitivanju ETHOS. Poboljšanja u
odnosu na FOR/GLY MDI bila su statistički značajna; međutim, poboljšanja
u odnosu na FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nijesu dostigla statističku
značajnost.
Teške egzacerbacije (koje su dovele do hospitalizacije ili smrti):
U ispitivanju ETHOS lijek Trixeo Aerosphere brojčano je smanjio godišnju
stopu teških egzacerbacija tokom liječenja za 16% (95% CI: -3, 31; p =
0,0944) u odnosu na FOR/GLY MDI (stopa: 0,13 prema 0,15 događaja po
pacijent-godini) i značajno je smanjio godišnju stopu teških
egzacerbacija tokom liječenja za 20% (95% CI: 3, 34; p = 0,0221) u
odnosu na FOR/BUD MDI (stopa: 0,13 prema 0,16 događaja po
pacijent-godini).
U obje studije su zabilježeni korisni efekti na egzacerbacije kod
pacijenata sa umjerenom, teškom i vrlo teškom HOBP.
Dejstva na funkciju pluća
U ispitivanjima ETHOS i KRONOS lijek Trixeo Aerosphere je poboljšao
funkciju pluća (FEV₁) tokom terapije u odnosu na FOR/GLY MDI i FOR/BUD
MDI (vidjeti tabelu 2 za ETHOS i tabelu 3 za KRONOS). Dejstvo se održalo
u periodu liječenja od 24 nedjelje u obje studije, i tokom 52 nedjelje u
studiji ETHOS.
Tabela 2: Analize funkcije pluća – ETHOS (spirometrijska podstudija)
+-------------+------------+---------+---------+-------------------------------+
| | Trixeo | FOR/GLY | FOR/BUD | Razlika između liječenja |
| | Aerosphere | MDI | MDI | |
| | (N = 747) | | | 95% CI |
| | | (N = | (N = | |
| | | 779) | 755) | |
| | | | +---------------+---------------+
| | | | | Trixeo | Trixeo |
| | | | | Aerosphere | Aerosphere |
| | | | | prema FOR/GLY | prema FOR/BUD |
| | | | | MDI | MDI |
+=============+:==========:+:=======:+:=======:+:=============:+:=============:+
| Najniži | 129 (6,5) | 86 | 53 | 43 ml | 76 ml |
| FEV₁ (ml) | | (6,6) | (6,5) | (25, 60) | (58, 94) |
| tokom 24 | | | | | |
| nedjelje; | | | | p<0,0001 | p<0,0001^(#) |
| srednja | | | | | |
| vrijednost | | | | | |
| promjene | | | | | |
| (LS) od | | | | | |
| početne | | | | | |
| vrijednosti | | | | | |
| (SE) | | | | | |
+-------------+------------+---------+---------+---------------+---------------+
| FEV₁ AUC₀₋₄ | 294 (6,3) | 245 | 194 | 49 ml | 99 ml |
| tokom 24 | | (6,3) | (6,3) | (31, 66) | (82, 117) |
| nedjelje; | | | | | |
| srednja | | | | p<0,0001^(#) | p<0,0001 |
| vrijednost | | | | | |
| promjene | | | | | |
| (LS) od | | | | | |
| početne | | | | | |
| vrijednosti | | | | | |
| (SE) | | | | | |
+-------------+------------+---------+---------+---------------+---------------+
# p-vrijednost nije korigovana za višestrukost u planu hijerarhijskog
testiranja
LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna greška, CI = intervali
pouzdanosti, N = broj u populaciji predviđenoj za liječenje
Tabela 3: Analize funkcije pluća – KRONOS
+-------------+-------------+-------+--------+--------+---------------------------------------+
| | Trixeo | FOR/ | FOR/ | FOR/ | Razlika između liječenja |
| | Aero-sphere | | | | |
| | (N=639) | GLY | BUD | BUD | 95% CI |
| | | MDI | MDI | TBH (N | |
| | | | | = 318) | |
| | | (N = | (N = | | |
| | | 625) | 314) | | |
| | | | | +------------+------------+-------------+
| | | | | | Trixeo | Trixeo | Trixeo |
| | | | | | Aerosphere | Aerosphere | Aerosphere |
| | | | | | prema | prema | prema |
| | | | | | FOR/GLY | FOR/BUD | FOR/BUD TBH |
| | | | | | MDI | MDI | |
+=============+:===========:+:=====:+:======:+:======:+:==========:+:==========:+:===========:+
| Najniži | 147 (6,5) | 125 | 73 | 88 | 22 ml | 74 ml | 59 ml |
| FEV₁ (ml) | | (6,6) | (9,2) | (9,1) | (4, 39) p | (52, 95) | (38, 80) p |
| tokom 24 | | | | | = 0,0139 | p<0,0001 | <0,0001^(#) |
| nedjelje; | | | | | | | |
| srednja | | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| promjene | | | | | | | |
| (LS) od | | | | | | | |
| početne | | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | | |
| (SE) | | | | | | | |
+-------------+-------------+-------+--------+--------+------------+------------+-------------+
| FEV₁ AUC₀₋₄ | 305 (8,4) | 288 | 201 | 214 | 16 ml | 104 ml | 91 ml |
| tokom 24 | | (8,5) | (11,7) | (11,5) | (‑6, 38) p | (77, 131) | (64, 117) |
| nedjelje; | | | | | = | p<0,0001 | p<0,0001 |
| srednja | | | | | 0,1448^(#) | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| promjene | | | | | | | |
| (LS) od | | | | | | | |
| početne | | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | | |
| (SE) | | | | | | | |
+-------------+-------------+-------+--------+--------+------------+------------+-------------+
# p-vrijednost nije korigovana za višestrukost u planu hijerarhijskog
testiranja
LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna greška, CI = intervali
pouzdanosti, N = broj u populaciji predviđenoj za liječenje
Ublažavanje simptoma
Prosječan rezultat za dispneju na početku ispitivanja ETHOS kretao se u
rasponu od 5,8 do 5,9 u svim liječenim grupama. Lijek Trixeo Aerosphere
je značajno poboljšao nedostatak vazduha (mjereno ukupnim skorom
upitnika za određivanje prelaznog indeksa dispneje (engl. Transition
Dyspnoea Index, TDI) tokom 24 nedjelje) u odnosu na FOR/GLY MDI (0,40
jedinica; 95% CI: 0,24; 0,55; p <0,0001) i u odnosu na FOR/BUD MDI (0,31
jedinica; 95% CI: 0,15, 0,46; p <0,0001). Poboljšanja su se održala
tokom 52 nedjelje. Prosječan rezultat za dispneju na početku ispitivanja
KRONOS kretao se u rasponu od 6,3 do 6,5 u svim liječenim grupama. Lijek
Trixeo Aerosphere je značajno poboljšao nedostatak vazduha tokom 24
nedjelje u odnosu na FOR/GLY TBH (0,46 jedinica; 95% CI: 0,16, 0,77; p =
0,0031). Poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI nijesu
dostigla statističku značajnost.
Kvalitet života povezan sa zdravljem
U ispitivanju ETHOS lijek Trixeo Aerosphere je značajno poboljšao
zdravstveno stanje specifično za bolest (ocijenjeno ukupnim skorom
upitnika o bolestima disajnih puteva St. George’s Respiratory
Questionnaire [SGRQ]) tokom 24 nedjelje u odnosu na FOR/GLY MDI
(poboljšanje: -1,62; 95% CI: -2,27; -0,97; p < 0,0001) i u odnosu na
FOR/BUD MDI (poboljšanje: -1,38; 95% CI: -2,02; -0,73; p < 0,0001).
Poboljšanja su se održala tokom 52 nedjelje. U ispitivanju KRONOS
zabilježena poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI i FOR/BUD
TBH nijesu dostigla statističku značajnost.
Primjena lijeka za hitno ublažavanje simptoma
U ispitivanju ETHOS Lijek Trixeo Aerosphere je značajno smanjio
učestalost primjene lijeka za hitno ublažavanje simptoma tokom 24
nedjelje liječenja u odnosu na FOR/GLY MDI (razlika između liječenja:
-0,51 udisaj na dan; 95% CI: -0,68; -0,34; p < 0,0001) i FOR/BUD MDI
(razlika između liječenja: -0,37 udisaja na dan; 95% CI: -0,54; -0,20; p
< 0,0001). Smanjenja su se održala tokom 52 nedjelje. U ispitivanju
KRONOS razlike u odnosu na FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nijesu
bile statistički značajne.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata
studija lijeka Trixeo Aerosphere za sve podgrupe pedijatrijske
populacije za liječenje HOBP (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon inhalacije kombinacije formoterola, glikopironijuma i budesonida,
farmakokinetika pojedinačnih komponenata bila je slična onoj
zabilježenoj kod primjene svake aktivne supstance posebno.
Uticaj komore za inhalaciju
Primjena ovog lijeka pomoću komore za inhalaciju Aerochamber Plus
Flow-Vu kod zdravih dobrovoljaca povećala je ukupnu sistemsku izloženost
(određenu na osnovu vrijednosti AUC₀-_(t)) budesonidu i glikopironijumu
za 33% odnosno 55%, dok je izloženost formoterolu ostala nepromijenjena.
Kod pacijenata sa dobrom tehnikom inhalacije sistemska izloženost nije
se povećala kod primjene komore za inhalaciju.
Resorpcija
Budesonid
Nakon inhaliranja ovog lijeka kod osoba sa HOBP, Cmax budesonida
javljala se u roku od 20 do 40 minuta. Stanje dinamičke ravnoteže se
postiže nakon približno 1 dana ponovljenog doziranja ovog lijeka a nivo
izloženosti je približno 1,3 puta veći nego nakon primjene prve doze.
Glikopironijum
Nakon inhaliranja ovog lijeka kod osoba sa HOBP, Cmax glikopironijuma
dostignuto je nakon 6 minuta. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže
nakon približno 3 dana ponovljenog doziranja ovog lijeka a nivo
izloženosti je skoro 1,8 puta veći nego nakon primjene prve doze.
Formoterol
Nakon inhaliranja ovog lijeka kod osoba sa HOBP, Cmax formoterol
dostignuto je u roku od 40 do 60 minuta. Stanje dinamičke ravnoteže se
postiže nakon približno 2 dana ponovljenog doziranja ovog lijeka a nivo
izloženosti je skoro 1,4 puta veći nego nakon primjene prve doze.
Distribucija
Budesonid
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni prividni
volumen distribucije budesonida u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 1200
l. Približno 90% budesonida vezuje se za proteine u plazmi.
Glikopironijum
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni prividni
volumen distribucije glikopironijuma u stanju dinamičke ravnoteže iznosi
5500 l. U rasponu koncentracija od 2 do 500 nmol/l vezivanje
glikopironijuma za proteine u plazmi kretalo se između 43% i 54%.
Formoterol
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procjenjeni prividni
volumen distribucije formoterola u stanju dinamičke ravnoteže iznosi
2400 l. U rasponu koncentracija od 10 do 500 nmol/l vezivanje
formoterola za proteine u plazmi kretalo se između 46% i 58%.
Biotransformacija
Budesonid
Budesonid se pri prvom prolasku kroz jetru u značajnoj mjeri (približno
90%) biotransformiše u metabolite male glukokortikosteroidne aktivnosti.
Glukokortikosteroidna aktivnost njegovih glavnih metabolita,
6-β-hidroksibudesonida i 16α-hidroksiprednizolona, iznosi manje od 1%
aktivnosti budesonida.
Glikopironijum
Podaci iz literature i ispitivanja na ljudskim hepatocitima in vitro
pokazuju da metabolizam igra malu ulogu u ukupnoj eliminaciji
glikopironijuma. Utvrđeno je da u metabolizmu glikopironijuma pretežno
učestvuje enzim CYP2D6.
Formoterol
Formoterol se prvenstveno metaboliše direktnom glukuronidacijom i
O-demetilacijom, nakon kojih slijedi konjugacija u neaktivne metabolite.
Sekundarni metabolički putevi uključuju deformilaciju i
sulfokonjugaciju. Utvrđeno je da su za O-demetilaciju prvenstveno
odgovorni CYP2D6 i CYP2C.
Eliminacija
Budesonid
Budesonid se eliminiše metabolizmom koji prvenstveno katališe enzim
CYP3A4. Metaboliti budesonida se izlučuju putem mokraće u izvornom ili
konjugovanom obliku. U urinu su detektovane samo neznatne količine
nepromijenjenog budesonida. Prema populacionoj farmakokinetičkoj
analizi, efektivno terminalno poluvrijeme eliminacije budesonida je
iznosilo 5 sati.
Glikopironijum
Nakon intravenske primjene doze od 0,2 mg radioaktivno označenog
glikopironijuma, 85% doze pronađeno je u urinu 48 sati nakon primjene, a
dio radioaktivnosti pronađen je i u žuči. Prema populacionoj
farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvrijeme eliminacije
glikopironijuma je iznosilo 15 sati.
Formoterol
Izlučivanje formoterola ispitivano je kod šest zdravih osoba nakon
istovremene oralne i intravenske primjene radioaktivno označenog
formoterola. U toj studiji se 62% radioaktivno označenog formoterola
izlučilo u urin, dok se 24% eliminisalo kroz feces. Prema populacionoj
farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvrijeme eliminacije
formoterola iznosilo je 10 sati.
Posebne populacije
Uzrast, pol, rasa/etničko porijeklo i tjelesna masa
Podešavanja doze nijesu neophodna na osnovu uticaja uzrasta, pola ili
tjelesne mase na farmakokinetičke parametre budesonida, glikopironijuma
i formoterola. Nije bilo značajnih razlika u ukupnoj sistemskoj
izloženosti (AUC) svim komponentama između zdravih osoba iz Japana, Kine
i zapadnih zemalja. Nije dostupno dovoljno farmakokinetičkih podataka za
druge etničke grupe ili rase.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene studije farmakokinetike ovog lijeka kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. Međutim, pošto se i budesonid i formoterol
prvenstveno eliminišu jetrenim metabolizmom, kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost.
Glikopironijum se uklanja iz sistemske cirkulacije prvenstveno bubrežnim
izlučivanjem, pa se ne očekuje da bi oštećenje funkcije jetre moglo
uticati na sistemsku izloženost.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene studije uticaja oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetiku budesonida, glikopironijuma i formoterola.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi ocjenjivan je uticaj oštećenja
funkcije bubrega na izloženost budesonidu, glikopironijumu i formoterolu
tokom perioda do 24 nedjelje. Procijenjena brzina glomerularne
filtracije (eGFR) kretala se od 31 do 192 ml/min , što predstavlja
raspon od umjerenog oštećenja do normalne funkcije bubrega. Simulacija
sistemske izloženosti (AUC0–12) pokazuje da je kod osoba sa HOBP i
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR: 45 ml/min) sistemska
izloženost glikopironijumu približno 68% veća nego kod osoba sa HOBP i
normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 90 ml/min). Utvrđeno je da bubrežna
funkcija ne utiče na izloženost budesonidu ili formoterolu. Kod osoba sa
HOBP koje imaju i malu tjelesnu masu i umjereno do teško oštećenje
funkcije bubrega moguća je približno dvostruko veća sistemska izloženost
glikopironijumu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala.
Nijesu sprovedene studije genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ni
reproduktivne i razvojne toksičnosti kombinacije budesonida,
glikopironijuma i formoterola.
U studijama dejstva na reprodukciju životinja pokazalo se da
glukokortikosteroidi poput budesonida uzrokuju malformacije (rascjep
nepca, malformacije skeleta). Međutim, ti rezultati eksperimentalnih
ispitivanja na životinjama nijesu značajni za ljude koji primaju
preporučene doze lijeka (vidjeti odjeljak 4.6). Budesonid nije pokazao
tumorogeni potencijal kod miševa. Kod pacova je zabilježena povećana
incidenca hepatocelularnih tumora, što se smatra efektom grupe kod
pacova nakon dugotrajnog izlaganja kortikosteroidima.
Studije dejstva formoterola na reprodukciju životinja pokazale su
neznatno smanjenu plodnost mužjaka pacova pri visokim nivoima sistemske
izloženosti, kao i implantacione gubitke i smanjeno preživljavanje u
ranoj postnatalnoj fazi i smanjenu tjelesnu masu pri okotu pri nivoima
izloženosti koji su bili znatno viši od onih koji se postižu tokom
kliničke primjene. Kod pacova i miševa izloženih formoterolu zabilježeno
je blago povećanje incidence lejomioma materice, koje se smatra efektom
grupe kod glodara nakon dugotrajnog izlaganja visokim dozama agonista
β2-adrenoreceptora.
Studije dejstva glikopironijuma na reprodukciju životinja pokazale su
smanjenu tjelesnu masu fetusa pacova i kunića, kao i smanjeni porast
tjelesne mase mladunaca pacova prije prestanka sisanja pri nivoima
sistemske izloženosti značajno višim od onih koji se postižu tokom
kliničke primjene. Kod pacova i miševa nijesu zabilježeni dokazi
kancerogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Norfluran
1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin
kalcijum hlorid.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Obavezno iskoristiti u roku od 3 mjeseca od otvaranja kesice.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Ne izlagati temperaturama višim od 50°C. Ne bušiti posudu pod pritiskom.
Čuvati na suvom mjestu.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Trixeo Aerosphere je inhalator odmjerenih doza pod pritiskom, koji se
sastoji od obložene aluminijske posude, žutog plastičnog aktivatora i
bijelog nastavka za usta sa pričvršćenim sivim plastičnim zaštitnim
zatvaračem, kao i indikatorom doze. Svaki inhalator je posebno upakovan
u kesicu od laminirane folije koja sadrži kesicu sa desikantom i
upakovan je u kutiju.
Veličina pakovanja: 1 inhalator sa 120 potisaka.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti
u skladu sa važećim lokalnim
propisima. Posudu pod pritiskom ne treba lomiti, bušiti niti spaljivati,
čak i kada je naizgled prazna.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3623 - 1658
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
07.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine