Tritace uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
NAZIV LIJEKA
Tritace, 2,5 mg, tableta
Tritace, 5 mg, tableta
INN: Ramipril
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna Tritace tableta 2,5 mg sadrži 2,5 mg ramiprila.
Jedna Tritace tableta 5 mg sadrži 5 mg ramiprila.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta
Tritace, 2,5 mg, tablete
Duguljaste tablete, žućkaste do žute boje, sa obostranom utisnutom
podionom linijom, sa oznakom “2,5” i logom proizvođača na jednoj strani
tablete i oznakom “HMR” i “2,5” na drugoj strani tablete.
Tableta se može podijeliti na dvije jednake doze.
Tritace, 5 mg, tablete
Duguljaste tablete, svijetlocrvene boje, sa obostranom utisnutom
podionom linijom, sa oznakom “5” i logom proizvođača na jednoj strani
tablete i oznakom “HMP” i “5” na drugoj strani tablete.
Tableta se može podijeliti na dvije jednake doze.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
- Terapija hipertenzije
- Kardiovaskularna prevencija: smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta kod pacijenata sa:
- izraženim aterotrombotskim kardiovaskularnim oboljenjem (koronarna
bolest srca ili moždani udar ili periferna vaskularna bolest u
anamnezi) ili
- dijabetes melitusom sa najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom
rizika (vidjeti dio 5.1)
- Terapija renalne bolesti:
- početna glomerularna dijabetesna nefropatija definisana pojavom
mikroalbuminurije,
- izražena glomerularna dijabetesna nefropatija definisana pojavom
makroproteinurije kod pacijenata sa najmanje jednim kardiovaskularnim
faktorom rizika (vidjeti dio 5.1)
- izražena glomerularna nedijabetesna nefropatija definisana pojavom
makroproteinurije ≥ 3 g/dnevno (vidjeti dio 5.1).
- Terapija simptomatske srčane insuficijencije
- Sekundarna prevencija poslije akutnog infarkta miokarda: smanjenje
mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda kod pacijenata sa
kliničkim znacima srčane insuficijencije, kada se primijeni u periodu
nakon više od 48 sati od akutnog infarkta miokarda.
Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučuje se da se lijek Tritace uzima svakog dana i u isto vrijeme u
toku dana.
Lijek Tritace se može uzimati prije, tokom ili nakon obroka, jer hrana
ne utiče na bioraspoloživost lijeka (vidjeti dio 5.2).
Lijek Tritace tablete treba progutati sa tečnošću. Tablete se ne smiju
se žvakati ni lomiti.
Odrasli pacijenti
Pacijenti na terapiji diureticima
Na početku terapije lijekom Tritace može doći do pojave hipotenzije što
se češće dešava kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju diuretike.
Zbog toga se preporučuje oprez jer kod ovih pacijenata može doći do
gubitka soli i/ili smanjenja volumena tečnosti.
Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba prekinuti 2 do 3 dana
prije početka primjene lijeka Tritace (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih terapija diureticima nije
prekinuta, liječenje lijekom Tritace treba započeti dozom od 1,25 mg.
Takođe je potrebno pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u
serumu. Sljedeću dozu treba prilagoditi prema ciljnim vrijednostima
krvnog pritiska.
Hipertenzija
Dozu treba individualno prilagoditi prema profilu svakog pacijenta
(vidjeti dio 4.4) i mogućnosti kontrole krvnog pritiska.
Lijek Tritace se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa
drugim grupama antihipertenzivnih ljekova (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5
i 5.1).
Početna doza
Terapiju lijekom Tritace treba uvoditi postepeno, sa početnom
preporučenom dozom od 2,5 mg ramiprila dnevno.
Kod pacijenata sa visokom aktivnošću sistema
renin-angiotenzin-aldosteron, može doći do prekomjernog pada krvnog
pritiska nakon primjene početne doze. Kod ovih pacijenata preporučuje se
početna doza od 1,25 mg i terapiju treba započeti pod medicinskim
nadzorom (vidjeti dio 4.4).
Titracija i doza održavanja
Doza se može udvostručavati svake dvije do četiri nedjelje dok se
postepeno ne dostigne željena vrijednost krvnog pritiska; maksimalna
dozvoljena doza lijeka Tritace je 10 mg dnevno. Obično se lijek
primjenjuje jednom dnevno.
Kardiovaskularna prevencija
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Tritace je 2,5 mg jednom dnevno
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze nakon prve ili
druge nedjelje terapije, i nakon sljedeće dvije do tri nedjelje -
povećanje doze do ciljne doze održavanja od 10 mg lijeka Tritace jednom
dnevno.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima.
Terapija renalne bolesti
Pacijenti sa dijabetesom i mikroalbuminurijom
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Tritace je 1,25 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze na 2,5 mg jednom
dnevno poslije prve dvije nedjelje, a zatim na 5 mg poslije sljedeće
dvije nedjelje.
Kod pacijenata sa dijabetesom i najmanje jednim kardiovaskularnim
faktorom rizika
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Tritace je 2,5 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje dnevne doze na 5 mg
lijeka nakon prve ili druge nedjelje terapije a onda, poslije još dvije
do tri nedjelje povećanje doze na 10 mg lijeka. Ciljna dnevna doza je 10
mg dnevno.
Kod pacijenata sa nedijabetesnom nefropatijom definisanom pojavom
makroproteinurije ≥ 3g/dan
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Tritace je 1,25 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Nakon dvije nedjelje preporučuje se dupliranje
doze na 2,5 mg jednom dnevno, zatim na 5 mg poslije sljedeće dvije
nedjelje.
Simptomatska srčana insuficijencija
Početna doza
Kod pacijenata koji su stabilizovani pomoću terapije diureticima,
preporučena početna doza je 1,25 mg ramiprila dnevno.
Titracija i doza održavanja
Lijek treba titrirati dupliranjem doze na svakih nedjelju dana ili na
dvije nedjelje do dostizanja maksimalne dnevne doze od 10 mg.
Preporučuje se primjena lijeka dva puta dnevno.
Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
Početna doza
Nakon 48 sati od infarkta miokarda kod klinički i hemodinamski stabilnog
pacijenta početna doza je 2,5 mg dva puta dnevno, tokom tri dana.
Ukoliko se doza od 2,5 mg ne podnosi treba uvesti dozu od 1,25 mg dva
puta dnevno, tokom dva dana, pa tek onda povećati dozu na 2,5 mg i 5 mg,
dva puta na dan. Ukoliko se doza ne može povećati na 2,5 mg dva puta
dnevno, terapiju treba prekinuti.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima. Titracija i doza održavanja
Dnevna doza se postepeno povećava dupliranjem doze u intervalu od jednog
do tri dana dok se ne dostigne željena vrijednost doze održavanja od 5
mg, dva puta na dan.
Kada je to moguće dozu održavanja treba podijeliti u dvije doze na dan.
Ukoliko se doza ne može povećati na 2,5 mg dva puta dnevno, terapiju
treba prekinuti.
Još uvijek nema dovoljno podataka o iskustvima kod pacijentima sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA IV) odmah nakon infarkta miokarda.
Ukoliko se donese odluka o uvođenju terapije kod ovih pacijenata,
preporuka je da se terapija započne dozom od 1,25 mg jednom dnevno i da
se preduzmu posebne mjere opreza pri svakom povećanju doze.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Dnevnu dozu za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba
prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2):
- ukoliko je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, nije potrebno prilagođavati
početnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije potrebno
prilagođavati početnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 5
mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, početna doza je
1,25 mg/dan a maksimalna dnevna doza je 5 mg;
- kod pacijenata sa hipertenzijom koji su na hemodijalizi: ramipril se
slabo uklanja dijalizom; početna doza iznosi 1,25 mg/dan a maksimalna
dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon
završetka hemodijalize.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2)
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, terapija lijekom Tritace se
mora započeti pod strogim medicinskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza
izosi 2,5 mg.
Stariji pacijenti
Početne doze treba da budu niže i titracija doze koja slijedi treba da
bude postepenija zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih dejstava,
posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata. Kod ovih pacijenata
treba razmotriti upotrebu niže početne doze od 1,25 mg.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost ramiprila kod djece još nije ustanovljena.
Trenutno dostupni podaci za ramipril su opisani u djelovima 4.8, 5.1,
5.2 i 5.3, ali se ne mogu dati specifične preporuke o doziranju.
Kontraindikacije
- preosjetlijivost na aktivnu supstancu, na bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka ili na druge ACE inhibitore (inhibitori angiotenzin
konvertujućeg enzima) (vidjeti dio 6.1)
- angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem izazvan
prethodnom terapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora
angiotenzina II -AIIRA)
- istovremena upotreba sa terapijom sakubitrilom/valsartanom (vidjeti
djelove 4.4 i 4.5)
- ekstrakorporalna terapija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5)
- izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne
arterije u jednom funkcionalnom bubregu.
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6)
- ramipril ne smiju koristiti pacijenti koji su hipotenzivni ili
hemodinamski nestabilni
- istovremena primjena lijeka Tritace sa ljekovima koji sadrže aliskiren
je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili
oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73m²) (vidjeti djelove
4.5 i 5.1)
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebne populacije
- Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramiprili ili
blokatorima receptora angiotenzina II (Angiotensin II Receptor
Antagonists - AIIRAs) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim u
slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/
blokatorima angiotenzin II receptora smatra neophodnom, pacijentkinje
koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen bezbjednosni profil
za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE
inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah
prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju
(vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
- Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom
Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom, postoji rizik od izraženog, akutnog pada krvnog pritiska i
poremećaja funkcije bubrega kao posljedica inhibicije angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE) naročito kada su ACE inhibitor ili
istovremeno uzet diuretik primijenjeni prvi put ili pri prvom povećanju
doze.
Značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema se može
očekivati, pa je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući
praćenje vrijednosti krvnog pritiska kod:
- pacijenata sa teškom hipertenzijom,
- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu
komoru (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),
- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je
drugi bubreg funkcionalan,
- pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili
tečnosti (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima)
- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom
- pacijenata koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tokom
anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju.
Generalno, preporučuje se korekcija dehidratacije, hipovolemije ili
gubitka soli prije započinjanja terapije (međutim kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom takve korektivne aktivnosti se moraju pažljivo
odmjeriti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).
- Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu
hipertenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom
upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se stoga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba
je sprovoditi samo uz stručni nadzor ljekara specijaliste i uz strogo i
često praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
- Prolazna ili trajna srčana insuficijencija poslije infarkta miokarda
- Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju
akutne hipotenzije
Inicijalna faza terapije zahtjeva specijalni medicinski nadzor.
o Stariji pacijenti
Vidjeti dio 4.2
Hirurške intervencije
Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg
enzima, kao što je ramipril, prekine gdje god je to moguće jedan dan
prije operacije.
Praćenje funkcije bubrega
Funkciju bubrega treba procjenjivati prije i tokom terapije i
prilagoditi doziranje, posebno u prvim nedjeljama terapije. Posebno
pažljivo treba pratiti pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 4.2). Postoji rizik od slabljenja funkcije bubrega, posebno kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili poslije
transplantacije bubrega.
Angioedem
Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril,
prijavljeni su slučajevi angioedema (vidjeti dio 4.8). Ovaj rizik može
biti povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ljekove, kao što
su inhibitori mTOR (rapamicinsko mjesto vezivanja kod sisara) inhibitori
(npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin ili
inhibitori neprilizina (NEP inhibitori) kao što je racekadotril.
Istovremena upotreba ramiprila u kombinaciji sa valsartanom i
sakubitrilom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave
angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Ukoliko se u toku terapije pojavi angioedem, upotreba lijeka Tritace se
mora odmah prekinuti.
Hitna terapija se mora brzo sprovesti. Pacijent mora biti pod ljekarskim
nadzorom najmanje 12 do 24 sati, a otpušta se tek nakon povlačenja
simptoma.
Intestinalni angioedem je zabilježen kod pacijenata na terapiji ACE
inhibitorima uključujući i Tritace (vidjeti dio 4.8). Kod ovih
pacijenata javio se bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).
Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije
Vjerovatnoća i težina pojave anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija
na otrov insekata i druge alergene je povećana tokom terapije ACE
inhibitorima. Treba razmotriti privremen prekid terapije lijekom Tritace
prije desenzitizacije.
Praćenje elektrolita: Hiperkalemija
Hiperkalemija je zabilježena kod nekih pacijenata koji su primali ACE
inhibitore uključujući i Tritace. Pacijenti sa rizikom za razvoj
hiperkalemije su pacijenti sa renalnom insuficijencijom, pacijenti
starije životne dobi (> 70 godina), pacijenti sa nekontrolisanim
dijabetesom, ili pacijenti koji koriste soli kalijuma, diuretike koji
štede kalijum ili druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju
kalijuma u plazmi, ili stanja kao što su dehidratacija, akutna srčana
dekompenzacija, metabolička acidoza. Ukoliko se istovremena upotreba
navedenih ljekova smatra prikladnom, preporučuje se redovno praćenje
koncentracije kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).
Praćenje elektrolita: Hiponatremija
Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (engl. Syndrome
of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) i posljedična
hiponatrijemija zabilježeni su kod nekih pacijenata liječenih
ramiprilom. Preporučuje se da se koncentracija natrijuma u serumu
redovno prati kod starijih pacijenata kao i kod drugih pacijenata kod
kojih postoji rizik od hiponatremije.
Neutropenija/ agranulocitoza
Rijetko je zabilježena pojava neutropenije/ agranulocitoze, kao i
trombocitopenije i anemije, a takođe je prijavljena i depresija koštane
srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih zrnaca kako bi se
detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje savjetuje se u početnoj
fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega sa
istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus erithematosus
ili sklerodermija) i svih pacijenata liječenih drugim ljekovima koji
mogu prouzrokovati promjene krvne slike (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Etničke razlike
Angioedem izazvan primjenom ACE inhibitora češće se javlja kod
pacijenata crne rase nego kod pripadnka drugih rasa. Kao i drugi ACE
inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvog
pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa,
vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina
hipertenzivnih pacijenata crne rase.
Kašalj
Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je
suvi, perzistentan, neproduktivni kašalj, koji nestaje tek sa prekidom
terapije. Kašalj nastao uslijed primjene ACE inhibitora treba posmatrati
kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću kombinovane upotrebe ACE
inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena udružena
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Kontraindikovane kombinacije
Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa valsartanom,
sakubitrilom je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja
rizika od pojave angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Terapija
ramiprilom ne smije se započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja
posljednje doze kombinacije valsartan, sakubitril. Primjena kombinacije
valsartan, sakubitril ne smije se inicirati prije isteka 36 sati od
primjene posljednje doze lijeka Tritace.
Ekstrakorporalna terapija kod koje dolazi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću
visokopropustljivih membrana (npr. poliakrilonitrilnih membrana) i
afereze lipoproteina male gustine pomoću dekstran sulfata zbog povećanog
rizika za pojavu teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko je takvo liječenje neophodno treba razmotriti upotrebu drugih
tipova membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih ljekova.
Mjere opreza pri upotrebi
Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne
supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi (uključujući
antagoniste angiotenzina II, trimetoprim, kao i fiksnu kombinaciju sa
sulfametoksazolom, takrolimus, ciklosporin):
Zbog mogućnosti pojave hiperkalemije potrebno je pažljivo praćenje
koncentracije kalijuma u serumu.
Antihipertenzivi (npr. diuretici) i ostale supstance koje mogu sniziti
krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici,
akutni alkoholizam, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin):
Treba očekivati povećani rizik za pojavu hipotenzije (vidjeti dio 4.2 za
diuretike).
Vazopresorni simpatikomimetici i ostale supstance (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivno
dejstvo lijeka Tritace:
Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
drugi ljekovi koje mogu da dovedu do promjene krvne slike:
Povećana vjerovatnoća hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4)
Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se
stoga može povećati toksično dejstvo. Koncentracija litijuma se mora
redovno pratiti.
Antidijabetici uključujući insulin:
Moguće su hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se praćenje glukoze u
krvi.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina:
Može se očekivati slabljenje antihipertenzivnog dejstva lijeka Tritace.
Pored toga, istovremena primjena ACE inhibitora i nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova (NSAIL) može povećati rizik od daljeg
pogoršanja bubrežne funkcije i povećanja kalemije.
Inhibitori mTOR ili vildagliptin:
Povećan rizik od pojave angioedema je moguć kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr. temsirolimus, everolimus,
sirolimus) ili vildagliptin. Neophodan je oprez prilikom započinjanja
terapije (vidjeti dio 4.4)
Neprilizin (NEP) inhibitori
Potencijalno povećan rizik od pojave angioedema prijavljen je kod
istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je
racekadotril (vidjeti dio 4.4)
Sakubitril/valsartan
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana i povećava rizik od pojave angioedema.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lijek Tritace se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti
dio 4.4) i kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.3).
Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog dejstva
nakon upotrebe ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nijesu
dovoljni za donošenje zaključaka; međutim, mali porast rizika ipak ne
može biti isključen. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima
smatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje
planiraju trudnoću treba zamijeniti alternativnom antihipertenzivnom
terapijom koja ima utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom
trudnoće. Terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti odmah nakon
utvrđivanja trudnoće i ako je potrebno, započeti adekvatnu alternativnu
terapiju.
Poznato je da izloženost ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzina II
receptora (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje
fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, odložena
osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega,
hipotenzija, hiperkalemija) kod ljudi (vidjeti dio 5.3 "Pretklinički
podaci o bezbjednosti lijeka"). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima
nastupila u drugom ili trećem trimestru trudnoće preporučuje se
ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad,
čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba posebno pratiti zbog
mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
S obzirom na to da su dostupni podaci o primjeni ramiprila tokom dojenja
nedovoljni (vidjeti dio 5.2), ne preporučuje se primjena lijeka Tritace,
pa je za vrijeme dojenja poželjno koristiti druge vidove terapije sa
bolje ustanovljenim bezbjednosnim profilima tokom dojenja, posebno kada
se radi o dojenju novorođenčeta ili nedonoščeta.
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što
je vrtoglavica) mogu smanjiti koncentraciju i sposobnost pacijenta da
reaguje i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su ove
sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje vozilom ili rukovanje
mašinama).
To se može dogoditi posebno na početku terapije, ili pri prelasku sa
terapije drugim ljekovima na ramipril. Nakon uzimanja i kod svakog
naknadnog povećanja doze nije preporučljivo voziti ili upravljati
mašinama tokom nekoliko sati.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil primjene ramiprila uključuje uporan, suvi kašalj i
reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljne neželjene reakcije obuhvataju
angioedem, hiperkalemiju, oslabljenu funkciju bubrega ili jetre,
pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/ agranulocitozu.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava lijeka
Učestalost neželjenih reakcija definisana je na sljedeći način u tabeli
definisana je sljedećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥
1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućoj ozbiljnosti.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Sistem organa Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko Nepoznato
-------------------- --------------------- ------------------ ------------------ ---------------- -----------------
Poremećaji krvi i Eozinofilija Smanjeni broj Depresija koštane
limfnog sistema bijelih krvnih srži,
ćelija pancitopenija,
(uključujući hemolitička
neutropeniju ili anemija
agranulocitozu),
smanjenje broja
crvenih krvnih
ćelija, smanjenje
koncentracije
hemoglobina,
smanjenje broja
trombocita
Poremećaji imunog Anafilaktičke ili
sistema anafilaktoidne
reakcije,
povećanje
vrijednosti
antinuklearnih
antitijela
Endokrini poremećaji Sindrom
neodgovarajućeg
izlučivanja
antidiuretskog
hormona (SIADH)
Poremećaji Povećana Anoreksija, Smanjena
metabolizma i koncentracija smanjenje apetita koncentracija
ishrane kalijuma u krvi natrijuma u krvi
Psihijatrijski Depresivno Stanje konfuzije Poremećaj pažnje
poremećaji raspoloženje,
anksioznost,
nervoza, nemir,
poremećaj spavanja
uklučujući
somnolenciju
Poremećaji nervnog Glavobolja, Vertigo, Tremor, poremećaj Cerebralna
sistema vrtoglavica parestezija, ravnoteže ishemija,
ageuzija, uključujući
disgeuzija ishemijski
moždani udar i
tranzitorni
ishemijski udar,
oštećenje
psihomotornih
sposobnosti,
osjećaj peckanja,
parosmija
Poremećaji oka Poremećaj vida Konjunktivitis
uključujući
zamućen vid
Poremećaji uha i Oštećen sluh,
labirinta tinitus
Kardiološki Ishemija miokarda
poremećaji uključujući anginu
pektoris ili
infarkt miokarda,
tahikardija,
aritmija,
palpitacije,
periferni edem
Vaskularni Hipotenzija, smanjen Naleti crvenila Vaskularna Raynaud-ov
poremećaji ortostatski krvni praćeni osjećajem stenoza, fenomen
pritisak, sinkopa vrućine hipoperfuzija,
vaskulitis
Respiratorni, Neproduktivni Bronhospazam
torakalni i nadražajni kašalj, uključujući
medijastinalni bronhitis, sinusitis, pogoršanje astme,
poremećaji dispnea nazalna kongestija
Gastrointestinalni Zapaljenje na nivou Pankreatitis Glositis Aftozni
poremećaji gastrointestinalnog (izuzetno rijetko stomatitis
trakta, poremećaj prijavljeni su i
varenja, nelagodnost smrtni ishodi,
u abdomenu, udruženi sa
dispepsija, proliv, upotrebom ACE
mučnina, povraćanje inhibitora),
povećane
koncentracije
enzima pankreasa,
angioedem tankog
crijeva, bol u
gornjem dijelu
abdomena
uključujući
gastritis,
konstipaciju, suva
usta
Hepatobilijarni Povećana Holestatska Akutna
poremećaji koncentracija žutica, insuficijencija
enzima jetre i/ili hepatocelularno jetre,
konjugovanog oštećenje holestatski ili
bilirubina citolitički
hepatitis
(izuzetno rijetko
sa smrtnim
ishodom)
Poremećaji kože i Osip, posebno Angioedem, Eksfolijativni Fotosenzitivne Toksična
potkožnog tkiva makulopapularni (izuzetno rijetko dermatitis, reakcije epidermalna
opstrukcija urtikarija, nekroliza,
disajnih puteva oniholiza Stevens
uzrokovana Johnson-ov
angioedemom može sindrom, erythema
dovesti do smrtnog multiforme,
ishoda); pruritus, pemfigus,
hiperhidroza pogoršanje
psorijaze,
psorijaziformni
dermatitis,
pemfigoidni ili
lihenoidni
egzantem ili
enantem,
alopecija
Poremećaji Spazam mišića, Artralgija
mišićno-koštanog mijalgija
sistema i vezivnog
tkiva
Poremećaji bubrega i Oslabljena
urinarnog sistema funkcija bubrega,
uključujući akutnu
bubrežnu
insuficijenciju,
pojačano
izlučivanje urina,
pogoršanje već
postojeće
proteinurije,
povećana
koncentracija uree
i kreatinina u
krvi
Poremećaji Prolazna erektilna Ginekomastija
reproduktivnog impotencija,
sistema i dojki smanjen libido
Opšti poremećaji i Bol u grudima, umor Pireksija Astenija
reakcije na mjestu
primjene
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene ramiprila bila je praćena kod 325 djece i
adolescenata uzrasta od 2 do 16 godina, u dvije kliničke studije. Dok je
priroda i ozbiljnost neželjenih događaja slična onima kod odraslih,
učestalost sljedećih neželjenih događaja je veća kod djece:
Tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u
pedijatrijskoj, ”povremeno” (≥ 1/1,000 do < 1/100) kod odraslih.
Konjunktivitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji
“rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) kod odraslih.
Tremor i urtikarija, ”povremeno” (≥ 1/1000 do < 1/100) u pedijatrijskoj
populaciji “rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) kod odraslih.
Ukupan bezbjednosni profil ramiprila u pedijatrijskoj populaciji ne
razlikuje se značajno od bezbjednosnog profila kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Simptomi
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima, uključuju
prekomjernu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom),
bradikardiju, poremećaj elektrolita i bubrežnu insuficijenciju.
Postupak kod predoziranja
Pacijente treba pažljivo pratiti, a lječenje treba da bude simptomatsko
i suportivno. Preporučene mjere uključuju primarnu detoksikaciju
(ispiranje želuca i primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje
hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu alfa 1 adrenergičkih
agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni
metabolit ramiprila, slabo se eliminiše iz cirkulacije hemodijalizom
FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, monokomponentni
ATC kod: C09AA05
Mehanizam dejstva
Ramiprilat, aktivni metabolit prekursora ramiprila, inhibira enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim;
kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzin I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao
i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja
angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do
vazodilatacije.
Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona,
ramiprilat izaziva redukciju sekrecije aldosterona. Prosječan odgovor na
monoterapiju ACE inhibitorima je manji kod ljudi crne rase
(afro-karipskog porijekla) sa hipertenzijom (uglavnom kod pacijenata sa
hipertenzijom koji imaju nizak nivo renina) nego kod ljudi drugih rasa.
Farmakodinamska dejstva
Antihipertenzivna svojstva
Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja periferne arterijske
rezistencije. Po pravilu, nema značajne promjene renalnog protoka plazme
i brzine glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa
hipertenzijom dovodi do sniženja krvnog pritiska u ležećem i stojećem
stavu, bez kompenzatornog ubrzavanja srčanog ritma.
Kod većine pacijenata antihipertenzivno dejstvo nastupa za približno 1
do 2 sata nakon pojedinačne oralno primijenjene doze. Maksimalno dejstvo
pojedinačne doze obično se dostiže za 3 do 6 sati nakon oralne primjene.
Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze traje 24 časa.
Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene ramiprila
se zapaža nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo se da se
antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2
godine.
Nagli prekid primjene ramiprila neće dovesti do brzog i pretjeranog
skoka krvnog pritiska („rebound“ efekat). Srčana insuficijencija:
Pokazalo se da je ramipril efikasan kao dodatak konvencionalnoj terapiji
diureticima i izabranim kardiotoničnim glikozidima kod pacijenata sa
funkcionalnim klasama II-IV NYHA (New-York Heart Association). Lijek ima
korisno dejstvo na hemodinamiku srca (smanjuje pritisak punjenja lijeve
i desne srčane komore, smanjuje ukupni periferni vaskularni otpor,
povećava srčani rad i poboljšava srčani indeks). Takođe, smanjuje
neuroendokrinu aktivaciju.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Kardiovaskularna prevencija/ Nefroprotekcija
Sprovedena je preventivna placebo kontrolisana studija (HOPE studija) u
kojoj je ramipril dodat standardnoj terapiji kod više od 9200
pacijenata. U studiju su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom
od pojave kardiovaskularnih bolesti usljed aterotrombotičkih
kardiovaskularnih poremećaja (koronarna bolest srca, moždani udar ili
periferna arterijska bolest u anamnezi) ili zbog dijabetes mellitusa sa
najmanje još jednim dodatnim faktorom rizika (zabilježenom
mikroalbuminurijom, hipertenzijom, povišenim nivoom ukupnog holesterola,
smanjenim nivoom HDL holesterola ili pušenjem).
Ovo ispitivanje je pokazalo da ramipril statistički značajno smanjuje
incidencu infarkta miokarda, smrti usljed kardiovaskularnih uzroka i
moždanog udara, primijenjen sam ili u kombinaciji (primarno kombinovani
događaji).
HOPE studija: glavni rezultati
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| | Ramipril | Placebo | Relativni | p- |
| | | | rizik (95% | vrijednost |
| | | | interval | |
| | | | pouzdanosti) | |
| +------------+-----------+ | |
| | % | % | | |
+:==========================+:===========+:==========+:===============+:=============+
| Svi pacijenti | n=4,645 | N=4,652 | | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Primarno kombinovani | 14,0 | 17,8 | 0,78 | <0,001 |
| događaji | | | (0,70-0,86) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Infarkt miokarda | 9,9 | 12,3 | 0,80 | <0,001 |
| | | | (0,70-0,90) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Smrt zbog | 6,1 | 8,1 | 0,74 | <0,001 |
| kardiovaskularnih | | | (0,64-0,87) | |
| uzroka | | | | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Moždani udar | 3,4 | 4,9 | 0,68 | <0,001 |
| | | | (0,56-0,84) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Sekundarni parametri | | | | |
| praćenja | | | | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Smrtni ishod (bez | 10,4 | 12,2 | 0,84 | 0,005 |
| obzira na uzrok) | | | (0,75-0,95) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Potreba za | 16,0 | 18,3 | 0,85 | 0,002 |
| revaskularizacijom | | | (0,77-0,94) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Hospitalizacija zbog | 12,1 | 12,3 | 0,98 | NS |
| nestabilne angine | | | (0,87-1,10) | |
| pektoris | | | | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Hospitalizacija zbog | 3,2 | 3,5 | 0,88 | 0,25 |
| insuficijencije srca | | | (0,70-1,10) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Komplikacije povezane | 6,4 | 7,6 | 0,84 | 0,03 |
| sa dijabetesom | | | (0,72-0,98) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
MICRO HOPE studija, predefinisana iz HOPE pod studije, ispitivala je
efekte dodavanja ramiprila u dozi od 10 mg postojećem režimu liječenja u
odnosu na placebo kod 3577 pacijenata starosti ≥ 55 godina (bez gornje
granice starosti), od kojih je većina imala dijabetes tip 2 (i najmanje
još jedan KV faktor rizika), sa normalnim ili povišenim krvnim
pritiskom.
Primarna analiza je pokazala da se kod 117 (6,5%) pacijenata koji su
primjenjivali ramipril i 149 (8,4%) koji su bili na placebu razvila
jasna nefropatija, što odgovara RRR 24%; 95% CI [3-40], p=0,027.
Multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana
klinička studija "REIN", na paralelnim grupama, imala je za cilj da
procijeni dejstvo terapije ramiprilom na smanjenje brzine glomerularne
funkcije (GFR) kod 352 pacijenata sa normalnim ili povišenim krvnim
pritiskom (18-70 godina starosti) koji pate od blage (srednja vrijednost
urinarne ekskrecije proteina > 1 i < 3 g/24 h) ili teške proteinurije (≥
3 g/24 h) zbog hronične nedijabetesne nefropatije. Obje subpopulacije
bile su prospektivno stratifikovane.
Glavna analiza pacijenata sa najtežom proteinurijom (dio pacijenata kod
kojih je prerano prekinuto ispitivanje zbog boljih rezultata ramipril
grupe) pokazala je da je prosječno smanjenje brzine glomerularne
fltracije (engl. glomerular function rate, GFR) po mjesecu bilo manje
kod primjene ramiprila u odnosu na primjenu placeba; -0,54 (0,66) u
odnosu na -0,88 (1,03) ml/min/mjesec, p=0,038. Razlika između grupa je
prema tome bila 0,34 (0,03-0,65) po mjesecu, i oko 4 ml/min po godini;
23,1% pacijenata u ramipril grupi dostiglo je kombinovani sekundarni
parametar praćenja tj. dupliranje početnih vrijednosti koncentracije
kreatinina i/ili terminalni stadijum renalne bolesti (engl. end-stage
renal disease, ESRD) (kada je potrebna dijaliza ili transplatacija), u
odnosu na 45,5% u placebo grupi (p=0,02).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
U dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) ispitivana je upotreba kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze o oštećenju ciljnih organa. Studija VA NEPHRON-D je
bila sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i
dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale bilo kakvo značajno povoljno dejstvo na
bubrežne i/ili kardiovaskularne parameter praćenja i mortalitet, a bio
je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne povrede bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihova
slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, zato ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE studija (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana
za testiranje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega,
kardiovaskularnom bolešću ili i jednom i drugom istovremeno. Studija je
bila prekinuta prije vremena zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda.
Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojčano bili učestaliji u grupi
koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo, a
neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće
bilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala
placebo.
Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda
Klinička studija AIRE obuhvatila je oko 2000 pacijenata sa
prolaznim/postojanim kliničkim znacima srčane insuficijencije nakon
zabilježenog infarkta miokarda. Liječenje ramiprilom je započeto 3 do 10
dana nakon akutnog infarkta miokarda. Studija je pokazala da je nakon
prosječnog vremena praćenja od 15 mjeseci mortalitet kod pacijenata koji
su primjenjivali ramipril bio 16,9% a kod pacijenata koji su
primjenjivali placebo 22,6%. Ovo znači da je apsolutni mortalitet
smanjen za 5,7%, a relativni rizik za 27% (95% CI [11- 40%]).
Pedijatrijska populacija
U jednoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj
kliničkoj studiji koja je obuhvatala 244 pedijatrijska pacijenata sa
hipertenzijom (73% sa primarnom hipertenzijom), uzrasta od 6 do 16
godina, pacijenti su primili malu, srednju ili veliku dozu ramiprila
kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju
rasponu doza od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, kod odraslih na osnovu tjelesne
mase. Nakon 4 nedjelje, ramipril nije pokazao efikasnost za parametar
efikasnosti koji podrazumijeva smanjenje sistolnog krvnog pritiska, ali
je pri najvećoj dozi uticao na smanjenje dijastolnog krvnog pritiska.
Primjena srednje i visoke doze ramiprila dovela je do značajnog sniženja
kako sistolnog tako i dijastolnog krvnog pritiska kod djece sa
potvrđenom hipertenzijom.
Ovo dejstvo nije zabilježeno u randomizovanoj, dvostruko sljepoj studiji
sa postupnim povećenjem doze i naknadnim randomizovanim ukidanjem
terapije u trajanju od 4 nedjelje, sprovedenoj na 218 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina (75% sa primarnom hipertenzijom), u
kojoj je zabilježeno umjereno vraćanje (engl. rebound) i sistolnog i
dijastolnog krvnog pritiska, ali ne i statistički značajno vraćanje na
početne vrijednosti, u sve tri ispitivane doze [niska doza (0,625 mg –
2,5 mg), srednja doza (2,5 mg – 10 mg) i visoka doza (5 mg – 20 mg)]
ramiprila zasnovane na tjelesnoj masi. Ramipril nije pokazao linearan
terapijski odgovor na dozu u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.
2. Farmakokinetički podaci
Repsorpcija
Poslije oralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz digestivnog
trakta: maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi se postižu u okviru
jednog časa od primjene. Na osnovu urinarne ekskrecije može se
zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na nju značajno ne
utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost
aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne primjene 2,5 mg i 5 mg je
45%.
Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita
ramiprila, u plazmi se postižu za 2-4 časa nakon unošenja ramiprila.
Stanje dinamičke ravnoteže za koncentraciju ramiprilata u plazmi, nakon
doziranja uobičajenim dozama ramiprila jednom dnevno, postiže se oko
četvrtog dana lječenja.
Distribucija
73% ramiprila se vezuje za proteine plazme od čega je 56% u obliku
ramiprilata.
Biotransformacija
Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, i u inaktivni
diketopiperazin estar, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide
ramiprila i ramiprilata.
Eliminacija
Izlučivanje metabolita primarno se vrši putem bubrega.
Koncentracija ramiprilata u plazmi smanjuje se polifazno. Zbog njegovog
snažnog saturabilnog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim (ACE) i
zbog spore disocijacije sa enzima, ramiprilat pokazuje produženu fazu
terminalne eliminacije pri veoma malim koncentracijama u plazmi.
Nakon ponovljennih jednodnevnih doza ramiprila, efektivno poluvrijeme
eliminacije ramiprilata bilo je 13 - 17 časova za doze 5 - 10 mg
ramiprila i značajno duže pri primjeni nižih doza od 1,25 - 2,5 mg
ramiprila. Ova razlika je povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima za
vezivanje ramiprilata.
Poslije primjene pojedinačne oralne doze, koncentracija ramiprila i
njegovih metabolita u mlijeku je ispod nivoa detekcije. Međutim, efekat
ponovljenih doza nije poznat.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2)
Izlučivanje ramiprilata putem bubrega je smanjeno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, a renalni klirens ramiprilata je
proporcionalan klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene
koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod
pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2)
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre metabolizam ramiprila do
ramiprilata je odložen usljed smanjene aktivnosti hepatičnih esteraza,
pa je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana.
Maksimalna koncentracija ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se,
međutim, ne razlikuje od koncentracije kod pacijenata sa normalnom
hepatičnom funkcijom.
Dojenje
Primjena pojedinačne oralne doze ramiprila, nije dovela do detektabilnog
nivoa ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mlijeku. Međutim,
dejstvo višestrukih doza nije poznato.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 2 do 16 godina, tjelesne mase ≥
10 kg. Nakon primjene doza od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril se brzo i
ekstenzivno metabolisao u ramiprilat. Maksimalne koncentracije
ramiprilata u plazmi postignute su u roku od 2 – 3 sata. Klirens
ramiprila bio je u visokoj korelaciji sa logaritmom tjelesne mase
(p<0,01) kao i dozom (p<0,001). Vrijednost klirensa i volumen
distribucije povećavali su se uzrastom djece za svaku doznu grupu. Doza
od 0,05 mg/kg kod djece dostigla je nivoe izloženosti koji su bili
komparabilni sa nivoima kod odraslih poslije primjene ramiprila u dozi
od 5 mg. Primjena doze od 0,2 mg/kg je kod djece dovela do nivoa
izloženosti koji su bili viši od maksimalne preporučene doze od 10 mg
dnevno za odrasle.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Utvrđeno je da pri oralnoj primjeni ramipril ne izaziva akutnu
toksičnost kod glodara i pasa.
Sprovedene su studije hronične oralne primjene lijeka na pacovima, psima
i majmunima. Promjene nivoa elektrolita u plazmi i promjena krvne slike
zabilježene su kod 3 životinjske vrste.
Kao posljedica farmakodinamske aktivnosti ramiprila zabilježeno je
izrazito uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri
dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni tolerisali su
dnevne doze od 2, 2,5 odnosno 8 mg/kg/dan, bez štetnih dejstava.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti ramiprila kod pacova, kunića i
majmuna nijesu utvrdila postojanje teratogenog dejstva lijeka.
Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.
Primjena ramiprila kod ženki pacova tokom fetalnog perioda i tokom
laktacije u dnevnim dozama od 50 mg/kg tjelesne mase ili višim, dovodi
do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežnih čašica) kod
potomstva.
Opsežno testiranje mutagenosti pomoću nekoliko sistema testiranja, nije
pokazalo da ramipril ima mutagena i genotoksična svojstva.
Ireverzibilno oštećenje bubrega je zabilježeno kod veoma mladih pacova
kojima je primijenjena pojedinačna doza ramiprila.
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tritace tablete 2,5 mg:
Hipromeloza; skrob, kukuruzni, preželatinizovani; celuloza,
mikrokristalna; natrijum stearilfumarat;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
Tritace tablete 5 mg:
Hipromeloza; skrob, kukuruzni, preželatinizovani; celuloza,
mikrokristalna; natrijum stearilfumarat; gvožđe (III) oksid, crveni
(E172).
Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
3 godine
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Al u kome se nalazi 14 tableta
jačine 2,5 mg ili 5 mg.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva
blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tritace, tableta, 2.5mg, blister, 28 (2x14) tableta: 2030/24/4732 - 108
Tritace, tableta, 5mg, blister, 28 (2x14) tableta: 2030/24/4733 - 109
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 20.09.2024. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
NAZIV LIJEKA
Tritace, 2,5 mg, tableta
Tritace, 5 mg, tableta
INN: Ramipril
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna Tritace tableta 2,5 mg sadrži 2,5 mg ramiprila.
Jedna Tritace tableta 5 mg sadrži 5 mg ramiprila.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta
Tritace, 2,5 mg, tablete
Duguljaste tablete, žućkaste do žute boje, sa obostranom utisnutom
podionom linijom, sa oznakom “2,5” i logom proizvođača na jednoj strani
tablete i oznakom “HMR” i “2,5” na drugoj strani tablete.
Tableta se može podijeliti na dvije jednake doze.
Tritace, 5 mg, tablete
Duguljaste tablete, svijetlocrvene boje, sa obostranom utisnutom
podionom linijom, sa oznakom “5” i logom proizvođača na jednoj strani
tablete i oznakom “HMP” i “5” na drugoj strani tablete.
Tableta se može podijeliti na dvije jednake doze.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
- Terapija hipertenzije
- Kardiovaskularna prevencija: smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta kod pacijenata sa:
- izraženim aterotrombotskim kardiovaskularnim oboljenjem (koronarna
bolest srca ili moždani udar ili periferna vaskularna bolest u
anamnezi) ili
- dijabetes melitusom sa najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom
rizika (vidjeti dio 5.1)
- Terapija renalne bolesti:
- početna glomerularna dijabetesna nefropatija definisana pojavom
mikroalbuminurije,
- izražena glomerularna dijabetesna nefropatija definisana pojavom
makroproteinurije kod pacijenata sa najmanje jednim kardiovaskularnim
faktorom rizika (vidjeti dio 5.1)
- izražena glomerularna nedijabetesna nefropatija definisana pojavom
makroproteinurije ≥ 3 g/dnevno (vidjeti dio 5.1).
- Terapija simptomatske srčane insuficijencije
- Sekundarna prevencija poslije akutnog infarkta miokarda: smanjenje
mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda kod pacijenata sa
kliničkim znacima srčane insuficijencije, kada se primijeni u periodu
nakon više od 48 sati od akutnog infarkta miokarda.
Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučuje se da se lijek Tritace uzima svakog dana i u isto vrijeme u
toku dana.
Lijek Tritace se može uzimati prije, tokom ili nakon obroka, jer hrana
ne utiče na bioraspoloživost lijeka (vidjeti dio 5.2).
Lijek Tritace tablete treba progutati sa tečnošću. Tablete se ne smiju
se žvakati ni lomiti.
Odrasli pacijenti
Pacijenti na terapiji diureticima
Na početku terapije lijekom Tritace može doći do pojave hipotenzije što
se češće dešava kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju diuretike.
Zbog toga se preporučuje oprez jer kod ovih pacijenata može doći do
gubitka soli i/ili smanjenja volumena tečnosti.
Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba prekinuti 2 do 3 dana
prije početka primjene lijeka Tritace (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih terapija diureticima nije
prekinuta, liječenje lijekom Tritace treba započeti dozom od 1,25 mg.
Takođe je potrebno pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u
serumu. Sljedeću dozu treba prilagoditi prema ciljnim vrijednostima
krvnog pritiska.
Hipertenzija
Dozu treba individualno prilagoditi prema profilu svakog pacijenta
(vidjeti dio 4.4) i mogućnosti kontrole krvnog pritiska.
Lijek Tritace se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa
drugim grupama antihipertenzivnih ljekova (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5
i 5.1).
Početna doza
Terapiju lijekom Tritace treba uvoditi postepeno, sa početnom
preporučenom dozom od 2,5 mg ramiprila dnevno.
Kod pacijenata sa visokom aktivnošću sistema
renin-angiotenzin-aldosteron, može doći do prekomjernog pada krvnog
pritiska nakon primjene početne doze. Kod ovih pacijenata preporučuje se
početna doza od 1,25 mg i terapiju treba započeti pod medicinskim
nadzorom (vidjeti dio 4.4).
Titracija i doza održavanja
Doza se može udvostručavati svake dvije do četiri nedjelje dok se
postepeno ne dostigne željena vrijednost krvnog pritiska; maksimalna
dozvoljena doza lijeka Tritace je 10 mg dnevno. Obično se lijek
primjenjuje jednom dnevno.
Kardiovaskularna prevencija
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Tritace je 2,5 mg jednom dnevno
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze nakon prve ili
druge nedjelje terapije, i nakon sljedeće dvije do tri nedjelje -
povećanje doze do ciljne doze održavanja od 10 mg lijeka Tritace jednom
dnevno.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima.
Terapija renalne bolesti
Pacijenti sa dijabetesom i mikroalbuminurijom
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Tritace je 1,25 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze na 2,5 mg jednom
dnevno poslije prve dvije nedjelje, a zatim na 5 mg poslije sljedeće
dvije nedjelje.
Kod pacijenata sa dijabetesom i najmanje jednim kardiovaskularnim
faktorom rizika
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Tritace je 2,5 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje dnevne doze na 5 mg
lijeka nakon prve ili druge nedjelje terapije a onda, poslije još dvije
do tri nedjelje povećanje doze na 10 mg lijeka. Ciljna dnevna doza je 10
mg dnevno.
Kod pacijenata sa nedijabetesnom nefropatijom definisanom pojavom
makroproteinurije ≥ 3g/dan
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Tritace je 1,25 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Nakon dvije nedjelje preporučuje se dupliranje
doze na 2,5 mg jednom dnevno, zatim na 5 mg poslije sljedeće dvije
nedjelje.
Simptomatska srčana insuficijencija
Početna doza
Kod pacijenata koji su stabilizovani pomoću terapije diureticima,
preporučena početna doza je 1,25 mg ramiprila dnevno.
Titracija i doza održavanja
Lijek treba titrirati dupliranjem doze na svakih nedjelju dana ili na
dvije nedjelje do dostizanja maksimalne dnevne doze od 10 mg.
Preporučuje se primjena lijeka dva puta dnevno.
Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
Početna doza
Nakon 48 sati od infarkta miokarda kod klinički i hemodinamski stabilnog
pacijenta početna doza je 2,5 mg dva puta dnevno, tokom tri dana.
Ukoliko se doza od 2,5 mg ne podnosi treba uvesti dozu od 1,25 mg dva
puta dnevno, tokom dva dana, pa tek onda povećati dozu na 2,5 mg i 5 mg,
dva puta na dan. Ukoliko se doza ne može povećati na 2,5 mg dva puta
dnevno, terapiju treba prekinuti.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima. Titracija i doza održavanja
Dnevna doza se postepeno povećava dupliranjem doze u intervalu od jednog
do tri dana dok se ne dostigne željena vrijednost doze održavanja od 5
mg, dva puta na dan.
Kada je to moguće dozu održavanja treba podijeliti u dvije doze na dan.
Ukoliko se doza ne može povećati na 2,5 mg dva puta dnevno, terapiju
treba prekinuti.
Još uvijek nema dovoljno podataka o iskustvima kod pacijentima sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA IV) odmah nakon infarkta miokarda.
Ukoliko se donese odluka o uvođenju terapije kod ovih pacijenata,
preporuka je da se terapija započne dozom od 1,25 mg jednom dnevno i da
se preduzmu posebne mjere opreza pri svakom povećanju doze.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Dnevnu dozu za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba
prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2):
- ukoliko je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, nije potrebno prilagođavati
početnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije potrebno
prilagođavati početnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 5
mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, početna doza je
1,25 mg/dan a maksimalna dnevna doza je 5 mg;
- kod pacijenata sa hipertenzijom koji su na hemodijalizi: ramipril se
slabo uklanja dijalizom; početna doza iznosi 1,25 mg/dan a maksimalna
dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon
završetka hemodijalize.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2)
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, terapija lijekom Tritace se
mora započeti pod strogim medicinskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza
izosi 2,5 mg.
Stariji pacijenti
Početne doze treba da budu niže i titracija doze koja slijedi treba da
bude postepenija zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih dejstava,
posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata. Kod ovih pacijenata
treba razmotriti upotrebu niže početne doze od 1,25 mg.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost ramiprila kod djece još nije ustanovljena.
Trenutno dostupni podaci za ramipril su opisani u djelovima 4.8, 5.1,
5.2 i 5.3, ali se ne mogu dati specifične preporuke o doziranju.
Kontraindikacije
- preosjetlijivost na aktivnu supstancu, na bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka ili na druge ACE inhibitore (inhibitori angiotenzin
konvertujućeg enzima) (vidjeti dio 6.1)
- angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem izazvan
prethodnom terapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora
angiotenzina II -AIIRA)
- istovremena upotreba sa terapijom sakubitrilom/valsartanom (vidjeti
djelove 4.4 i 4.5)
- ekstrakorporalna terapija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5)
- izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne
arterije u jednom funkcionalnom bubregu.
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6)
- ramipril ne smiju koristiti pacijenti koji su hipotenzivni ili
hemodinamski nestabilni
- istovremena primjena lijeka Tritace sa ljekovima koji sadrže aliskiren
je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili
oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73m²) (vidjeti djelove
4.5 i 5.1)
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebne populacije
- Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramiprili ili
blokatorima receptora angiotenzina II (Angiotensin II Receptor
Antagonists - AIIRAs) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim u
slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/
blokatorima angiotenzin II receptora smatra neophodnom, pacijentkinje
koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen bezbjednosni profil
za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE
inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah
prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju
(vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
- Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom
Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom, postoji rizik od izraženog, akutnog pada krvnog pritiska i
poremećaja funkcije bubrega kao posljedica inhibicije angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE) naročito kada su ACE inhibitor ili
istovremeno uzet diuretik primijenjeni prvi put ili pri prvom povećanju
doze.
Značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema se može
očekivati, pa je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući
praćenje vrijednosti krvnog pritiska kod:
- pacijenata sa teškom hipertenzijom,
- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu
komoru (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),
- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je
drugi bubreg funkcionalan,
- pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili
tečnosti (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima)
- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom
- pacijenata koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tokom
anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju.
Generalno, preporučuje se korekcija dehidratacije, hipovolemije ili
gubitka soli prije započinjanja terapije (međutim kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom takve korektivne aktivnosti se moraju pažljivo
odmjeriti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).
- Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu
hipertenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom
upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se stoga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba
je sprovoditi samo uz stručni nadzor ljekara specijaliste i uz strogo i
često praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
- Prolazna ili trajna srčana insuficijencija poslije infarkta miokarda
- Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju
akutne hipotenzije
Inicijalna faza terapije zahtjeva specijalni medicinski nadzor.
o Stariji pacijenti
Vidjeti dio 4.2
Hirurške intervencije
Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg
enzima, kao što je ramipril, prekine gdje god je to moguće jedan dan
prije operacije.
Praćenje funkcije bubrega
Funkciju bubrega treba procjenjivati prije i tokom terapije i
prilagoditi doziranje, posebno u prvim nedjeljama terapije. Posebno
pažljivo treba pratiti pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 4.2). Postoji rizik od slabljenja funkcije bubrega, posebno kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili poslije
transplantacije bubrega.
Angioedem
Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril,
prijavljeni su slučajevi angioedema (vidjeti dio 4.8). Ovaj rizik može
biti povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ljekove, kao što
su inhibitori mTOR (rapamicinsko mjesto vezivanja kod sisara) inhibitori
(npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin ili
inhibitori neprilizina (NEP inhibitori) kao što je racekadotril.
Istovremena upotreba ramiprila u kombinaciji sa valsartanom i
sakubitrilom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave
angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Ukoliko se u toku terapije pojavi angioedem, upotreba lijeka Tritace se
mora odmah prekinuti.
Hitna terapija se mora brzo sprovesti. Pacijent mora biti pod ljekarskim
nadzorom najmanje 12 do 24 sati, a otpušta se tek nakon povlačenja
simptoma.
Intestinalni angioedem je zabilježen kod pacijenata na terapiji ACE
inhibitorima uključujući i Tritace (vidjeti dio 4.8). Kod ovih
pacijenata javio se bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).
Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije
Vjerovatnoća i težina pojave anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija
na otrov insekata i druge alergene je povećana tokom terapije ACE
inhibitorima. Treba razmotriti privremen prekid terapije lijekom Tritace
prije desenzitizacije.
Praćenje elektrolita: Hiperkalemija
Hiperkalemija je zabilježena kod nekih pacijenata koji su primali ACE
inhibitore uključujući i Tritace. Pacijenti sa rizikom za razvoj
hiperkalemije su pacijenti sa renalnom insuficijencijom, pacijenti
starije životne dobi (> 70 godina), pacijenti sa nekontrolisanim
dijabetesom, ili pacijenti koji koriste soli kalijuma, diuretike koji
štede kalijum ili druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju
kalijuma u plazmi, ili stanja kao što su dehidratacija, akutna srčana
dekompenzacija, metabolička acidoza. Ukoliko se istovremena upotreba
navedenih ljekova smatra prikladnom, preporučuje se redovno praćenje
koncentracije kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).
Praćenje elektrolita: Hiponatremija
Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (engl. Syndrome
of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) i posljedična
hiponatrijemija zabilježeni su kod nekih pacijenata liječenih
ramiprilom. Preporučuje se da se koncentracija natrijuma u serumu
redovno prati kod starijih pacijenata kao i kod drugih pacijenata kod
kojih postoji rizik od hiponatremije.
Neutropenija/ agranulocitoza
Rijetko je zabilježena pojava neutropenije/ agranulocitoze, kao i
trombocitopenije i anemije, a takođe je prijavljena i depresija koštane
srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih zrnaca kako bi se
detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje savjetuje se u početnoj
fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega sa
istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus erithematosus
ili sklerodermija) i svih pacijenata liječenih drugim ljekovima koji
mogu prouzrokovati promjene krvne slike (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Etničke razlike
Angioedem izazvan primjenom ACE inhibitora češće se javlja kod
pacijenata crne rase nego kod pripadnka drugih rasa. Kao i drugi ACE
inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvog
pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa,
vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina
hipertenzivnih pacijenata crne rase.
Kašalj
Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je
suvi, perzistentan, neproduktivni kašalj, koji nestaje tek sa prekidom
terapije. Kašalj nastao uslijed primjene ACE inhibitora treba posmatrati
kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću kombinovane upotrebe ACE
inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena udružena
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Kontraindikovane kombinacije
Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa valsartanom,
sakubitrilom je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja
rizika od pojave angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Terapija
ramiprilom ne smije se započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja
posljednje doze kombinacije valsartan, sakubitril. Primjena kombinacije
valsartan, sakubitril ne smije se inicirati prije isteka 36 sati od
primjene posljednje doze lijeka Tritace.
Ekstrakorporalna terapija kod koje dolazi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću
visokopropustljivih membrana (npr. poliakrilonitrilnih membrana) i
afereze lipoproteina male gustine pomoću dekstran sulfata zbog povećanog
rizika za pojavu teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko je takvo liječenje neophodno treba razmotriti upotrebu drugih
tipova membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih ljekova.
Mjere opreza pri upotrebi
Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne
supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi (uključujući
antagoniste angiotenzina II, trimetoprim, kao i fiksnu kombinaciju sa
sulfametoksazolom, takrolimus, ciklosporin):
Zbog mogućnosti pojave hiperkalemije potrebno je pažljivo praćenje
koncentracije kalijuma u serumu.
Antihipertenzivi (npr. diuretici) i ostale supstance koje mogu sniziti
krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici,
akutni alkoholizam, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin):
Treba očekivati povećani rizik za pojavu hipotenzije (vidjeti dio 4.2 za
diuretike).
Vazopresorni simpatikomimetici i ostale supstance (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivno
dejstvo lijeka Tritace:
Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
drugi ljekovi koje mogu da dovedu do promjene krvne slike:
Povećana vjerovatnoća hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4)
Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se
stoga može povećati toksično dejstvo. Koncentracija litijuma se mora
redovno pratiti.
Antidijabetici uključujući insulin:
Moguće su hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se praćenje glukoze u
krvi.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina:
Može se očekivati slabljenje antihipertenzivnog dejstva lijeka Tritace.
Pored toga, istovremena primjena ACE inhibitora i nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova (NSAIL) može povećati rizik od daljeg
pogoršanja bubrežne funkcije i povećanja kalemije.
Inhibitori mTOR ili vildagliptin:
Povećan rizik od pojave angioedema je moguć kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr. temsirolimus, everolimus,
sirolimus) ili vildagliptin. Neophodan je oprez prilikom započinjanja
terapije (vidjeti dio 4.4)
Neprilizin (NEP) inhibitori
Potencijalno povećan rizik od pojave angioedema prijavljen je kod
istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je
racekadotril (vidjeti dio 4.4)
Sakubitril/valsartan
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana i povećava rizik od pojave angioedema.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lijek Tritace se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti
dio 4.4) i kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.3).
Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog dejstva
nakon upotrebe ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nijesu
dovoljni za donošenje zaključaka; međutim, mali porast rizika ipak ne
može biti isključen. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima
smatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje
planiraju trudnoću treba zamijeniti alternativnom antihipertenzivnom
terapijom koja ima utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom
trudnoće. Terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti odmah nakon
utvrđivanja trudnoće i ako je potrebno, započeti adekvatnu alternativnu
terapiju.
Poznato je da izloženost ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzina II
receptora (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje
fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, odložena
osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega,
hipotenzija, hiperkalemija) kod ljudi (vidjeti dio 5.3 "Pretklinički
podaci o bezbjednosti lijeka"). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima
nastupila u drugom ili trećem trimestru trudnoće preporučuje se
ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad,
čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba posebno pratiti zbog
mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
S obzirom na to da su dostupni podaci o primjeni ramiprila tokom dojenja
nedovoljni (vidjeti dio 5.2), ne preporučuje se primjena lijeka Tritace,
pa je za vrijeme dojenja poželjno koristiti druge vidove terapije sa
bolje ustanovljenim bezbjednosnim profilima tokom dojenja, posebno kada
se radi o dojenju novorođenčeta ili nedonoščeta.
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što
je vrtoglavica) mogu smanjiti koncentraciju i sposobnost pacijenta da
reaguje i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su ove
sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje vozilom ili rukovanje
mašinama).
To se može dogoditi posebno na početku terapije, ili pri prelasku sa
terapije drugim ljekovima na ramipril. Nakon uzimanja i kod svakog
naknadnog povećanja doze nije preporučljivo voziti ili upravljati
mašinama tokom nekoliko sati.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil primjene ramiprila uključuje uporan, suvi kašalj i
reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljne neželjene reakcije obuhvataju
angioedem, hiperkalemiju, oslabljenu funkciju bubrega ili jetre,
pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/ agranulocitozu.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava lijeka
Učestalost neželjenih reakcija definisana je na sljedeći način u tabeli
definisana je sljedećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥
1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućoj ozbiljnosti.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Sistem organa Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko Nepoznato
-------------------- --------------------- ------------------ ------------------ ---------------- -----------------
Poremećaji krvi i Eozinofilija Smanjeni broj Depresija koštane
limfnog sistema bijelih krvnih srži,
ćelija pancitopenija,
(uključujući hemolitička
neutropeniju ili anemija
agranulocitozu),
smanjenje broja
crvenih krvnih
ćelija, smanjenje
koncentracije
hemoglobina,
smanjenje broja
trombocita
Poremećaji imunog Anafilaktičke ili
sistema anafilaktoidne
reakcije,
povećanje
vrijednosti
antinuklearnih
antitijela
Endokrini poremećaji Sindrom
neodgovarajućeg
izlučivanja
antidiuretskog
hormona (SIADH)
Poremećaji Povećana Anoreksija, Smanjena
metabolizma i koncentracija smanjenje apetita koncentracija
ishrane kalijuma u krvi natrijuma u krvi
Psihijatrijski Depresivno Stanje konfuzije Poremećaj pažnje
poremećaji raspoloženje,
anksioznost,
nervoza, nemir,
poremećaj spavanja
uklučujući
somnolenciju
Poremećaji nervnog Glavobolja, Vertigo, Tremor, poremećaj Cerebralna
sistema vrtoglavica parestezija, ravnoteže ishemija,
ageuzija, uključujući
disgeuzija ishemijski
moždani udar i
tranzitorni
ishemijski udar,
oštećenje
psihomotornih
sposobnosti,
osjećaj peckanja,
parosmija
Poremećaji oka Poremećaj vida Konjunktivitis
uključujući
zamućen vid
Poremećaji uha i Oštećen sluh,
labirinta tinitus
Kardiološki Ishemija miokarda
poremećaji uključujući anginu
pektoris ili
infarkt miokarda,
tahikardija,
aritmija,
palpitacije,
periferni edem
Vaskularni Hipotenzija, smanjen Naleti crvenila Vaskularna Raynaud-ov
poremećaji ortostatski krvni praćeni osjećajem stenoza, fenomen
pritisak, sinkopa vrućine hipoperfuzija,
vaskulitis
Respiratorni, Neproduktivni Bronhospazam
torakalni i nadražajni kašalj, uključujući
medijastinalni bronhitis, sinusitis, pogoršanje astme,
poremećaji dispnea nazalna kongestija
Gastrointestinalni Zapaljenje na nivou Pankreatitis Glositis Aftozni
poremećaji gastrointestinalnog (izuzetno rijetko stomatitis
trakta, poremećaj prijavljeni su i
varenja, nelagodnost smrtni ishodi,
u abdomenu, udruženi sa
dispepsija, proliv, upotrebom ACE
mučnina, povraćanje inhibitora),
povećane
koncentracije
enzima pankreasa,
angioedem tankog
crijeva, bol u
gornjem dijelu
abdomena
uključujući
gastritis,
konstipaciju, suva
usta
Hepatobilijarni Povećana Holestatska Akutna
poremećaji koncentracija žutica, insuficijencija
enzima jetre i/ili hepatocelularno jetre,
konjugovanog oštećenje holestatski ili
bilirubina citolitički
hepatitis
(izuzetno rijetko
sa smrtnim
ishodom)
Poremećaji kože i Osip, posebno Angioedem, Eksfolijativni Fotosenzitivne Toksična
potkožnog tkiva makulopapularni (izuzetno rijetko dermatitis, reakcije epidermalna
opstrukcija urtikarija, nekroliza,
disajnih puteva oniholiza Stevens
uzrokovana Johnson-ov
angioedemom može sindrom, erythema
dovesti do smrtnog multiforme,
ishoda); pruritus, pemfigus,
hiperhidroza pogoršanje
psorijaze,
psorijaziformni
dermatitis,
pemfigoidni ili
lihenoidni
egzantem ili
enantem,
alopecija
Poremećaji Spazam mišića, Artralgija
mišićno-koštanog mijalgija
sistema i vezivnog
tkiva
Poremećaji bubrega i Oslabljena
urinarnog sistema funkcija bubrega,
uključujući akutnu
bubrežnu
insuficijenciju,
pojačano
izlučivanje urina,
pogoršanje već
postojeće
proteinurije,
povećana
koncentracija uree
i kreatinina u
krvi
Poremećaji Prolazna erektilna Ginekomastija
reproduktivnog impotencija,
sistema i dojki smanjen libido
Opšti poremećaji i Bol u grudima, umor Pireksija Astenija
reakcije na mjestu
primjene
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene ramiprila bila je praćena kod 325 djece i
adolescenata uzrasta od 2 do 16 godina, u dvije kliničke studije. Dok je
priroda i ozbiljnost neželjenih događaja slična onima kod odraslih,
učestalost sljedećih neželjenih događaja je veća kod djece:
Tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u
pedijatrijskoj, ”povremeno” (≥ 1/1,000 do < 1/100) kod odraslih.
Konjunktivitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji
“rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) kod odraslih.
Tremor i urtikarija, ”povremeno” (≥ 1/1000 do < 1/100) u pedijatrijskoj
populaciji “rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) kod odraslih.
Ukupan bezbjednosni profil ramiprila u pedijatrijskoj populaciji ne
razlikuje se značajno od bezbjednosnog profila kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Simptomi
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima, uključuju
prekomjernu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom),
bradikardiju, poremećaj elektrolita i bubrežnu insuficijenciju.
Postupak kod predoziranja
Pacijente treba pažljivo pratiti, a lječenje treba da bude simptomatsko
i suportivno. Preporučene mjere uključuju primarnu detoksikaciju
(ispiranje želuca i primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje
hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu alfa 1 adrenergičkih
agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni
metabolit ramiprila, slabo se eliminiše iz cirkulacije hemodijalizom
FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, monokomponentni
ATC kod: C09AA05
Mehanizam dejstva
Ramiprilat, aktivni metabolit prekursora ramiprila, inhibira enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim;
kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzin I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao
i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja
angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do
vazodilatacije.
Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona,
ramiprilat izaziva redukciju sekrecije aldosterona. Prosječan odgovor na
monoterapiju ACE inhibitorima je manji kod ljudi crne rase
(afro-karipskog porijekla) sa hipertenzijom (uglavnom kod pacijenata sa
hipertenzijom koji imaju nizak nivo renina) nego kod ljudi drugih rasa.
Farmakodinamska dejstva
Antihipertenzivna svojstva
Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja periferne arterijske
rezistencije. Po pravilu, nema značajne promjene renalnog protoka plazme
i brzine glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa
hipertenzijom dovodi do sniženja krvnog pritiska u ležećem i stojećem
stavu, bez kompenzatornog ubrzavanja srčanog ritma.
Kod većine pacijenata antihipertenzivno dejstvo nastupa za približno 1
do 2 sata nakon pojedinačne oralno primijenjene doze. Maksimalno dejstvo
pojedinačne doze obično se dostiže za 3 do 6 sati nakon oralne primjene.
Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze traje 24 časa.
Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene ramiprila
se zapaža nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo se da se
antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2
godine.
Nagli prekid primjene ramiprila neće dovesti do brzog i pretjeranog
skoka krvnog pritiska („rebound“ efekat). Srčana insuficijencija:
Pokazalo se da je ramipril efikasan kao dodatak konvencionalnoj terapiji
diureticima i izabranim kardiotoničnim glikozidima kod pacijenata sa
funkcionalnim klasama II-IV NYHA (New-York Heart Association). Lijek ima
korisno dejstvo na hemodinamiku srca (smanjuje pritisak punjenja lijeve
i desne srčane komore, smanjuje ukupni periferni vaskularni otpor,
povećava srčani rad i poboljšava srčani indeks). Takođe, smanjuje
neuroendokrinu aktivaciju.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Kardiovaskularna prevencija/ Nefroprotekcija
Sprovedena je preventivna placebo kontrolisana studija (HOPE studija) u
kojoj je ramipril dodat standardnoj terapiji kod više od 9200
pacijenata. U studiju su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom
od pojave kardiovaskularnih bolesti usljed aterotrombotičkih
kardiovaskularnih poremećaja (koronarna bolest srca, moždani udar ili
periferna arterijska bolest u anamnezi) ili zbog dijabetes mellitusa sa
najmanje još jednim dodatnim faktorom rizika (zabilježenom
mikroalbuminurijom, hipertenzijom, povišenim nivoom ukupnog holesterola,
smanjenim nivoom HDL holesterola ili pušenjem).
Ovo ispitivanje je pokazalo da ramipril statistički značajno smanjuje
incidencu infarkta miokarda, smrti usljed kardiovaskularnih uzroka i
moždanog udara, primijenjen sam ili u kombinaciji (primarno kombinovani
događaji).
HOPE studija: glavni rezultati
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| | Ramipril | Placebo | Relativni | p- |
| | | | rizik (95% | vrijednost |
| | | | interval | |
| | | | pouzdanosti) | |
| +------------+-----------+ | |
| | % | % | | |
+:==========================+:===========+:==========+:===============+:=============+
| Svi pacijenti | n=4,645 | N=4,652 | | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Primarno kombinovani | 14,0 | 17,8 | 0,78 | <0,001 |
| događaji | | | (0,70-0,86) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Infarkt miokarda | 9,9 | 12,3 | 0,80 | <0,001 |
| | | | (0,70-0,90) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Smrt zbog | 6,1 | 8,1 | 0,74 | <0,001 |
| kardiovaskularnih | | | (0,64-0,87) | |
| uzroka | | | | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Moždani udar | 3,4 | 4,9 | 0,68 | <0,001 |
| | | | (0,56-0,84) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Sekundarni parametri | | | | |
| praćenja | | | | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Smrtni ishod (bez | 10,4 | 12,2 | 0,84 | 0,005 |
| obzira na uzrok) | | | (0,75-0,95) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Potreba za | 16,0 | 18,3 | 0,85 | 0,002 |
| revaskularizacijom | | | (0,77-0,94) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Hospitalizacija zbog | 12,1 | 12,3 | 0,98 | NS |
| nestabilne angine | | | (0,87-1,10) | |
| pektoris | | | | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Hospitalizacija zbog | 3,2 | 3,5 | 0,88 | 0,25 |
| insuficijencije srca | | | (0,70-1,10) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
| Komplikacije povezane | 6,4 | 7,6 | 0,84 | 0,03 |
| sa dijabetesom | | | (0,72-0,98) | |
+---------------------------+------------+-----------+----------------+--------------+
MICRO HOPE studija, predefinisana iz HOPE pod studije, ispitivala je
efekte dodavanja ramiprila u dozi od 10 mg postojećem režimu liječenja u
odnosu na placebo kod 3577 pacijenata starosti ≥ 55 godina (bez gornje
granice starosti), od kojih je većina imala dijabetes tip 2 (i najmanje
još jedan KV faktor rizika), sa normalnim ili povišenim krvnim
pritiskom.
Primarna analiza je pokazala da se kod 117 (6,5%) pacijenata koji su
primjenjivali ramipril i 149 (8,4%) koji su bili na placebu razvila
jasna nefropatija, što odgovara RRR 24%; 95% CI [3-40], p=0,027.
Multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana
klinička studija "REIN", na paralelnim grupama, imala je za cilj da
procijeni dejstvo terapije ramiprilom na smanjenje brzine glomerularne
funkcije (GFR) kod 352 pacijenata sa normalnim ili povišenim krvnim
pritiskom (18-70 godina starosti) koji pate od blage (srednja vrijednost
urinarne ekskrecije proteina > 1 i < 3 g/24 h) ili teške proteinurije (≥
3 g/24 h) zbog hronične nedijabetesne nefropatije. Obje subpopulacije
bile su prospektivno stratifikovane.
Glavna analiza pacijenata sa najtežom proteinurijom (dio pacijenata kod
kojih je prerano prekinuto ispitivanje zbog boljih rezultata ramipril
grupe) pokazala je da je prosječno smanjenje brzine glomerularne
fltracije (engl. glomerular function rate, GFR) po mjesecu bilo manje
kod primjene ramiprila u odnosu na primjenu placeba; -0,54 (0,66) u
odnosu na -0,88 (1,03) ml/min/mjesec, p=0,038. Razlika između grupa je
prema tome bila 0,34 (0,03-0,65) po mjesecu, i oko 4 ml/min po godini;
23,1% pacijenata u ramipril grupi dostiglo je kombinovani sekundarni
parametar praćenja tj. dupliranje početnih vrijednosti koncentracije
kreatinina i/ili terminalni stadijum renalne bolesti (engl. end-stage
renal disease, ESRD) (kada je potrebna dijaliza ili transplatacija), u
odnosu na 45,5% u placebo grupi (p=0,02).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
U dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) ispitivana je upotreba kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze o oštećenju ciljnih organa. Studija VA NEPHRON-D je
bila sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i
dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale bilo kakvo značajno povoljno dejstvo na
bubrežne i/ili kardiovaskularne parameter praćenja i mortalitet, a bio
je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne povrede bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihova
slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, zato ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE studija (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana
za testiranje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega,
kardiovaskularnom bolešću ili i jednom i drugom istovremeno. Studija je
bila prekinuta prije vremena zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda.
Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojčano bili učestaliji u grupi
koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo, a
neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće
bilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala
placebo.
Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda
Klinička studija AIRE obuhvatila je oko 2000 pacijenata sa
prolaznim/postojanim kliničkim znacima srčane insuficijencije nakon
zabilježenog infarkta miokarda. Liječenje ramiprilom je započeto 3 do 10
dana nakon akutnog infarkta miokarda. Studija je pokazala da je nakon
prosječnog vremena praćenja od 15 mjeseci mortalitet kod pacijenata koji
su primjenjivali ramipril bio 16,9% a kod pacijenata koji su
primjenjivali placebo 22,6%. Ovo znači da je apsolutni mortalitet
smanjen za 5,7%, a relativni rizik za 27% (95% CI [11- 40%]).
Pedijatrijska populacija
U jednoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj
kliničkoj studiji koja je obuhvatala 244 pedijatrijska pacijenata sa
hipertenzijom (73% sa primarnom hipertenzijom), uzrasta od 6 do 16
godina, pacijenti su primili malu, srednju ili veliku dozu ramiprila
kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju
rasponu doza od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, kod odraslih na osnovu tjelesne
mase. Nakon 4 nedjelje, ramipril nije pokazao efikasnost za parametar
efikasnosti koji podrazumijeva smanjenje sistolnog krvnog pritiska, ali
je pri najvećoj dozi uticao na smanjenje dijastolnog krvnog pritiska.
Primjena srednje i visoke doze ramiprila dovela je do značajnog sniženja
kako sistolnog tako i dijastolnog krvnog pritiska kod djece sa
potvrđenom hipertenzijom.
Ovo dejstvo nije zabilježeno u randomizovanoj, dvostruko sljepoj studiji
sa postupnim povećenjem doze i naknadnim randomizovanim ukidanjem
terapije u trajanju od 4 nedjelje, sprovedenoj na 218 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina (75% sa primarnom hipertenzijom), u
kojoj je zabilježeno umjereno vraćanje (engl. rebound) i sistolnog i
dijastolnog krvnog pritiska, ali ne i statistički značajno vraćanje na
početne vrijednosti, u sve tri ispitivane doze [niska doza (0,625 mg –
2,5 mg), srednja doza (2,5 mg – 10 mg) i visoka doza (5 mg – 20 mg)]
ramiprila zasnovane na tjelesnoj masi. Ramipril nije pokazao linearan
terapijski odgovor na dozu u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.
2. Farmakokinetički podaci
Repsorpcija
Poslije oralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz digestivnog
trakta: maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi se postižu u okviru
jednog časa od primjene. Na osnovu urinarne ekskrecije može se
zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na nju značajno ne
utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost
aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne primjene 2,5 mg i 5 mg je
45%.
Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita
ramiprila, u plazmi se postižu za 2-4 časa nakon unošenja ramiprila.
Stanje dinamičke ravnoteže za koncentraciju ramiprilata u plazmi, nakon
doziranja uobičajenim dozama ramiprila jednom dnevno, postiže se oko
četvrtog dana lječenja.
Distribucija
73% ramiprila se vezuje za proteine plazme od čega je 56% u obliku
ramiprilata.
Biotransformacija
Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, i u inaktivni
diketopiperazin estar, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide
ramiprila i ramiprilata.
Eliminacija
Izlučivanje metabolita primarno se vrši putem bubrega.
Koncentracija ramiprilata u plazmi smanjuje se polifazno. Zbog njegovog
snažnog saturabilnog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim (ACE) i
zbog spore disocijacije sa enzima, ramiprilat pokazuje produženu fazu
terminalne eliminacije pri veoma malim koncentracijama u plazmi.
Nakon ponovljennih jednodnevnih doza ramiprila, efektivno poluvrijeme
eliminacije ramiprilata bilo je 13 - 17 časova za doze 5 - 10 mg
ramiprila i značajno duže pri primjeni nižih doza od 1,25 - 2,5 mg
ramiprila. Ova razlika je povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima za
vezivanje ramiprilata.
Poslije primjene pojedinačne oralne doze, koncentracija ramiprila i
njegovih metabolita u mlijeku je ispod nivoa detekcije. Međutim, efekat
ponovljenih doza nije poznat.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2)
Izlučivanje ramiprilata putem bubrega je smanjeno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, a renalni klirens ramiprilata je
proporcionalan klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene
koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod
pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2)
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre metabolizam ramiprila do
ramiprilata je odložen usljed smanjene aktivnosti hepatičnih esteraza,
pa je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana.
Maksimalna koncentracija ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se,
međutim, ne razlikuje od koncentracije kod pacijenata sa normalnom
hepatičnom funkcijom.
Dojenje
Primjena pojedinačne oralne doze ramiprila, nije dovela do detektabilnog
nivoa ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mlijeku. Međutim,
dejstvo višestrukih doza nije poznato.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 2 do 16 godina, tjelesne mase ≥
10 kg. Nakon primjene doza od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril se brzo i
ekstenzivno metabolisao u ramiprilat. Maksimalne koncentracije
ramiprilata u plazmi postignute su u roku od 2 – 3 sata. Klirens
ramiprila bio je u visokoj korelaciji sa logaritmom tjelesne mase
(p<0,01) kao i dozom (p<0,001). Vrijednost klirensa i volumen
distribucije povećavali su se uzrastom djece za svaku doznu grupu. Doza
od 0,05 mg/kg kod djece dostigla je nivoe izloženosti koji su bili
komparabilni sa nivoima kod odraslih poslije primjene ramiprila u dozi
od 5 mg. Primjena doze od 0,2 mg/kg je kod djece dovela do nivoa
izloženosti koji su bili viši od maksimalne preporučene doze od 10 mg
dnevno za odrasle.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Utvrđeno je da pri oralnoj primjeni ramipril ne izaziva akutnu
toksičnost kod glodara i pasa.
Sprovedene su studije hronične oralne primjene lijeka na pacovima, psima
i majmunima. Promjene nivoa elektrolita u plazmi i promjena krvne slike
zabilježene su kod 3 životinjske vrste.
Kao posljedica farmakodinamske aktivnosti ramiprila zabilježeno je
izrazito uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri
dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni tolerisali su
dnevne doze od 2, 2,5 odnosno 8 mg/kg/dan, bez štetnih dejstava.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti ramiprila kod pacova, kunića i
majmuna nijesu utvrdila postojanje teratogenog dejstva lijeka.
Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.
Primjena ramiprila kod ženki pacova tokom fetalnog perioda i tokom
laktacije u dnevnim dozama od 50 mg/kg tjelesne mase ili višim, dovodi
do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežnih čašica) kod
potomstva.
Opsežno testiranje mutagenosti pomoću nekoliko sistema testiranja, nije
pokazalo da ramipril ima mutagena i genotoksična svojstva.
Ireverzibilno oštećenje bubrega je zabilježeno kod veoma mladih pacova
kojima je primijenjena pojedinačna doza ramiprila.
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tritace tablete 2,5 mg:
Hipromeloza; skrob, kukuruzni, preželatinizovani; celuloza,
mikrokristalna; natrijum stearilfumarat;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
Tritace tablete 5 mg:
Hipromeloza; skrob, kukuruzni, preželatinizovani; celuloza,
mikrokristalna; natrijum stearilfumarat; gvožđe (III) oksid, crveni
(E172).
Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
3 godine
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Al u kome se nalazi 14 tableta
jačine 2,5 mg ili 5 mg.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva
blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tritace, tableta, 2.5mg, blister, 28 (2x14) tableta: 2030/24/4732 - 108
Tritace, tableta, 5mg, blister, 28 (2x14) tableta: 2030/24/4733 - 109
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 20.09.2024. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine