Triplixam uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Triplixam, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, film tableta
Triplixam, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, film tableta
Triplixam, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg, film tableta
Triplixam, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, film tableta
INN: perindopril, amlodipin, indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Triplixam, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395
mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg
amlodipina) i 1,25 mg indapamida.
Triplixam, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395
mg perindoprila), 13,870 mg amlodipin besilata (što odgovara 10 mg
amlodipina) i 1,25 mg indapamida.
Triplixam, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6,790
mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg
amlodipina) i 2,5 mg indapamida.
Triplixam, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6,790
mg perindoprila), 13,870 mg amlodipin besilata (što odgovara 10 mg
amlodipina) i 2,5 mg indapamida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Triplixam 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, film tableta
Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera”
([]), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 2” ([]) sa druge
strane tablete.
Triplixam 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, film tableta:
Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera”
([]), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 3” ( [] ) sa druge
strane tablete.
Triplixam 10 mg + 5 mg + 2,5 mg film tableta
Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera”
([]), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 4” ([]) sa druge
strane tablete.
Triplixam 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, film tableta
Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera”
([]), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 5” ([]) sa druge
strane tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Triplixam je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije, kao
supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan
kombinacijom perindopril/indapamida i amlodipina, datim istovremeno i u
istim dozama.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jedna Triplixam film tableta dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je
uzeti ujutru, prije doručka.
Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.
Ukoliko je potrebno izmijeniti doziranje, titraciju bi trebalo izvršiti
individualnim komponentama.
Tableta jačine 10 mg/10 mg /2,5 mg ne smije se zamjeniti sa dvije
tablete jačine 5 mg /5 mg /1,25 mg.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.3 i 4.4)
Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min).
Kod pacijenata sa umjerenim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina 30 -
60 ml/min) kontraindikovana je primjena lijeka Triplixam u dozama 10
mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg. Preporučljivo je da se prvo
započne terapija sa odgovarajućom dozom slobodnih komponenata
kombinacije.
Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i
kalijuma.
Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²)
(vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2)
Kod teškog oštećenja funkcije jetre, lijek Triplixam je kontraindikovan.
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, lijek
Triplixam treba davati uz oprez s obzirom na to da nema preporuka za
doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti (vidjeti dio 4.4)
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih osoba (vidjeti dio
5.2).
Stariji pacijenti mogu biti liječeni lijekom Triplixam u skladu sa
njihovom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost lijeka Triplixam kod pedijatrijske populacije
nije utvrđena. Podaci nijesu raspoloživi.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
- Pacijenti na dijalizi;
- Pacijenti sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom;
- Teška oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min);
- Umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60
ml/min) za doze lijeka Triplixam koje sadrže kombinaciju perindoprila
i indapamida u dozama od 10 mg + 2,5 mg (odnosno lijek Triplixam 10
mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg);
- Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate
dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
- Anamnestički podaci o angioedemu (Qiuncke-ov edem) povezanim sa
prethodnom primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
- Hereditarni / idiopatski angioedem;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
- Hepatička encefalopatija;
- Teška insuficijencija jetre;
- Hipokalijemija;
- Teška hipotenzija;
- Šok, uključujući i kardiogeni šok;
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve ventrikule (npr. stenoza aorte
visokog stepena);
- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog
akutnog infarkta miokarda;
- Istovremena primjena lijeka Triplixam sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem
funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1)
- Istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Terapija sa
sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije 36 sati od
posljednje doze lijeka Triplixam (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
- Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
- Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza renalne
arterije jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena u
nastavku su primjenljiva na lijek Triplixam kao fiksnu kombinaciju.
Posebna upozorenja
Litijum:
Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se zbog toga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje
funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrijednosti krvnog
pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Ljekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli
koji sadrže kalijum:
Kombinacija perindoprila i ljekova koji štede kalijum, suplemenata
kalijuma ili zamjena za so koje sadrže kalijum se generalno ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane
kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata
sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do
komplikacija, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba davati
sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na
terapiji imunosupresivima, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili
kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno
ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih
pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva
nijesu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se
perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično
praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave
svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu tjelesnu
temperaturu) (vidjeti dio 4.8).
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom
arterije jedinog bubrega u funkciji liječe ACE inhibitorima (vidjeti dio
4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi
ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim
promjenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom
stenozom bubrežne arterije.
Hipersenzitivnost/angioedem:
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je
rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore
angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može
dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim slučajevima,
terapija perindoprilom se momentalno prekida i pacijent mora biti praćen
sve dok se simptomi ne povuku. U slučajevima kada edem zahvati samo lice
i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici
mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada
su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije
disajnih puteva, pa brzo treba primijeniti odgovarajuću terapiju koja
može uključivati subkutano primijenjeni rastvor adrenalina 1:1000 (0,3
ml - 0,5 ml) i/ili mjere za oslobađanje disajnih puteva.
Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod crne populacije
češća u odnosu na populaciju koja nije crne kože.
Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa
uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema
ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).
Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na
terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u stomaku
sa ili bez mučnine i povraćanja; ponekad se javlja bez oticanja lica i
sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnostikovan
procedurama koje uključuju CT ili ultrazvuk abdomena ili pri operativnom
zahvatu, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima.
Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne
dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku, a pri tom su na
terapiji ACE inhibitorima.
Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana
usljed povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3).
Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne smije uključivati dok
se ne navrši 36 časova nakon uzimanja posljednje doze perindoprila.
Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija
perindoprilom se ne smije započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon
posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr.
racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin,
vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje
disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije)
(vidjeti dio 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore,
trebalo bi sa oprezom uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, tempsirolimus) i gliptinima (npr.
linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).
Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije:
Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali životno
ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to
tokom tretmana desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE
inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod desenzibilizovanih
pacijenata, kao i kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovima.
Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem
ACE-inhibitora najmanje 24 h prije postupka desenzibilizacije kod
pacijenata kojima se ordiniraju ACE inhibitori.
Anafilaktoidna reakcija tokom LDL afereze:
Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, rijetko se javljaju
životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze
lipoproteina male gustine (LDL afereze) dekstran sulfatom. Ove reakcije
se izbjegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi:
Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi
kada se dijaliza vrši membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69^())
uz konkomitantnu upotrebu ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata treba
uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primjenu
druge grupe antihipertenzivnih ljekova.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primjena ovog
lijeka.
Trudnoća:
Upotreba ACE inhibitora se ne smije započeti u toku trudnoće. Ukoliko se
terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću bi trebalo da pređu na drugu terapiju antihipertenzivima koji
se mogu koristiti u trudnoći. Terapija se ukida odmah po otkrivanju
trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa drugom terapijom (vidjeti
djelove 4.3 i 4.6).
Hepatička encefalopatija
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični
diuretici mogu izazvati, posebno u slučaju disbalansa elektrolita,
hepatičku encefalopatiju, koja može napredovati u hepatičku komu. Ako se
pojavi, primjena diuretika se mora momentalno prekinuti.
Fotosenzitivnost:
Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su
uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko
se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba
prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primjenu diuretika,
potrebno je zaštititi izložene djelove kože od sunčeve svjetlosti i
vještačkog UVA zračenja.
Posebne predostrožnosti za primjenu
Renalna funkcija:
- U slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina
ispod 30 ml/min), terapija je kontraindikovana.
- Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina ispod 60 ml/min) kontraindikovana je primjena lijeka
Triplixam koji sadrži kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama
od 10 mg + 2,5 mg (odnosno Triplixam 10 mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg +
10 mg + 2,5 mg).
- Kod izvjesnog broja hipertenzivnih pacijenata, bez prethodno
postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu
funkcionalnu renalnu insuficijenciju, treba prekinuti sa terapijom i
eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom
aktivnom supstancom.
Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da
uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dvije
nedjelje nakon početka terapije, a zatim svaka 2 mjeseca tokom
stabilnog terapijskog perioda. Renalno oštećenje je uglavnom
zabilježeno kod pacijenata sa teškom srčanom ili bubrežnom
insuficijencijom, uključujući stenozu renalne arterije.
Upotreba ovog lijeka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne
arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog bubrega
koji je u funkciji.
- Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u
slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.):
značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema prilikom
upotrebe perindoprila je posebno zapažena za vrijeme izraženog gubitka
vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija
diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio
nizak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivnog oboljenja srca
ili ciroze sa edemima i ascitesom.
Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima,
tako može izazvati, posebno u vrijeme prve aplikacije i tokom prve
dvije nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje
nivoa kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu
insuficijenciju. Povremeno, mada rijetko, ovo može biti akutno i sa
promjenljivim vremenom nastanka.
U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i
postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca
ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog
pritiska može rezultovati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim
insultom.
- Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima u potpunosti su
efektivni jedino kada je funkcija bubrega očuvana ili blago oštećena
(koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/l, odnosno 220
mikromol/l za odrasle).
Kod starijih pacijenata koncentracija kreatinina u plazmi treba da
bude usklađena tako da se uzima u obzir životna dob, tjelesna masa i
pol pacijenta.
Hipovolemija koja je posljedica gubitka vode i natrijuma izazvanog
diureticima, na početku terapije izaziva redukciju glomerularne
filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i
kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija
nema neželjene posljedice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom
bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje funkcije bubrega.
- Pacijenti koji pate od renalne insuficijencije mogu uzimati amlodipin
u uobičajenim dozama. Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi
nijesu dovedene u vezu sa stepenom renalne insuficijencije.
- Dejstvo lijeka Triplixam nije testirano kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom. Kod renalne insuficijencije, doze lijeka Triplixam
treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile
uzimane odvojeno.
Hipotenzija i gubitak vode i natrijuma:
- Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisustvu prethodnog
smanjenja natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne
arterije). Iz tog razloga treba ispitati sve potencijalne uzroke
nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, koji mogu nastati
kao posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih
pacijenata treba redovno pratiti nivo elektrolita u plazmi.
Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog
rastvora.
Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak
liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i
krvnog pritiska, tretman se može ponovo započeti, ili redukovanom
dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.
- Sniženje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa
je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće
obavljati kod starijih i kod pacijenata sa cirozom (vidjeti djelove
4.8 i 4.9).
- Svaka terapija diureticima može izazvati hiponatrijemiju, ponekad sa
veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatrijemija sa hipovolemijom može
biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni
gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne
metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog dejstva su mali.
Koncentracija kalijuma:
- Kombinacija perindoprila sa indapamidom i amlodipinom ne sprječava
pojavu hipokalijemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao sa bilo kojim
antihipertenzivnim lijekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi
redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.
- Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i
perindopril, uočena je povećana koncentracija kalijuma u serumu, ACE
inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalijemiju zato što inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod
pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode
do hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje
funkcije bubrega, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus,
interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu
dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primjenu diuretika
koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren,
amilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže
kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju ljekove
koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin,
kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno
blokatore aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora.
Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli
koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u
serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne
aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih
receptora bi trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji
koriste ACE inhibitore, i potrebno je praćenje nivoa kalijuma u serumu
i funkcije bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno
navedenih proizvoda neophodna i ne može se izbjeći, treba je
sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u
serumu (vidjeti dio 4.5).
- Smanjenje kalijuma sa hipokalijemijom je veliki rizik kod upotrebe
tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalijemija može
izazvati poremećaje na nivou mišića. Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik
smanjenja koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/l ) treba spriječiti u
nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo
uhranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više ljekova ili ne,
kod pacijenata sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i kod
pacijenata sa koronarnom bolešću i kod pacijenata sa insuficijencijom
srca.
U ovim slučajevima hipokalijemija povećava kardiotoksičnost srčanih
glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.
Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podliježu
riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni.
Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluju kao faktori koji
pospješuju nastanak teških poremećaja ritma, posebno pojavu torsade de
pointes, što može imati fatalan ishod.
U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije
kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi
u prvoj nedjelji terapije.
Ako je utvrđena mala koncentracija kalijuma, neophodno ih je
korigovati. Hipokalijemija otkrivena u vezi sa niskom koncentracijom
magnezijuma u serumu može biti otporna na liječenje osim ako se
koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.
Koncentracija kalcijuma:
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti
izlučivanje kalcijuma urinom i dovesti do blagog i prolaznog povećanja
koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije
kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim
hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima, terapija se prekida do
ispitivanja paratiroidne funkcije (vidjeti dio 4.8).
Koncentracija magnezijuma u plazmi:
Tiazidni i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid povećavaju
izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije
(vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Renovaskularna hipertenzija:
Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE
inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata koji čekaju korektivnu
operaciju ili kod pacijenata kod kojih operacija nije moguća.
Ako je lijek Triplixam propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom
stenozom renalne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim
uslovima sa niskom dozom, dok bi renalnu funkciju i koncentraciju
kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti
funkcionalna renalna insuficijencija koja je reverzibina kada se
terapija obustavi.
Kašalj:
Tokom primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabilježeni
su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj
upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba
uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma.
Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.
Ateroskleroza
Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenta, ali bi posebno
trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili
insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim
dozama.
Hipertenzivna kriza
Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi
nijesu utvrđene.
Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom moraju se oprezno liječiti.
U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji),
učestalost pojave plućnog edema je bila viša u grupi koja je primala
amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Kalcijumske blokatore,
uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom kod pacijenata sa
hroničnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave
kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapiju
bi trebalo započeti pod medicinskim nadzorom i to smanjenom početnom
dozom. Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi
trebalo obustavljati terapiju beta-blokatorima, već samo dodati ACE
inhibitor terapiji beta-blokatorom.
Stenoza aortnog i mitralnog zalistka / Hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom
protoka krvi u lijevoj komori.
Pacijenti sa dijabetesom:
Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana
tendencija ka povećanju koncentracije kalijuma), terapiju bi trebalo
započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.
U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa
dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi
redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi.
Kontrola koncentracije glukoze u krvi je značajna za pacijente sa
dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma niska.
Etničke razlike:
Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju
krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije, vjerovatno zbog
učestalije pojave niskog nivoa renina kod pacijenata crne populacije sa
povišenim krvnim pritiskom.
Hirurgija / Anestezija:
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu dovesti do hipotenzije
kada se primjenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi
lijek sa hipotenzivnim potencijalom.
Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril prekine,
ukoliko je moguće jedan dan prije hirurške intervencije.
Oštećenje jetre:
Upotreba ACE inhibitora je rijetko bila povezana sa sindromom koji
počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku
nekrozu, a ponekad i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat.
Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do povišenja
hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti
primjenu ACE inhibitora, i obezbijediti medicinsko praćenje ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.8).
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrijednosti PIK
više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ne postoje preporuke
za doziranje, zato amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u
manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i
pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa težim oštećenjem jetre,
neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljiv monitoring pacijenta.
Dejstvo lijeka Triplixam kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano
kod pacijenata sa hepatičkom disfunkcijom. Uzimajući u obzir dejstvo
svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, lijek Triplixam je
kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dok
ga pacijentima sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre treba
davati uz oprez.
Mokraćna kiselina
Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa
hiperurikemijom.
Stariji pacijenti
Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju
kalijuma u krvi. Početnu dozu lijeka treba zatim prilagođavati prema
tome na koji način se mijenjaju vrijednosti krvnog pritiska, posebno u
slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbjegao iznenadni
nastanak hipotenzije.
Kod starijih pacijenata dozu amlodipina treba oprezno povećavati
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Pomoćne supstance:
Natrijum:
Lijek Triplixam sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, to jest
suštinski je „bez natrijuma“.
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratičnu
reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja,
prolaznom kratkovidošću i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi
uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se
javljaju u roku od nekoliko sati do nedjelja od početka primjene lijeka.
Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog
gubitka vida. Primarni tretman je što brži prekid uzimanja lijeka. Možda
će se morati razmotriti brzi medicinski ili hirurški tretmani ako
intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj
akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati istoriju alergije na
sulfonamid ili penicilin.
Sportisti
Sportisti treba da imaju na umu da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu
koja može izazvati pozitivnu reakciju na doping testovima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka
blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne smije se
započeti prije 36 sati od posljednje doze perindoprila. Terapija
perindoprilom ne smije se započeti 36 sati od posljednje doze
sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr.
siverolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin,
saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka
angioedema (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji dovode do hiperkalijemije:
Iako nivo koncentracije kalijuma u serumu ostaje u granicama normale,
hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na
terapiji lijekom Triplixam. Neki ljekovi ili grupe ljekova mogu povećati
pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede
kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori,
antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni
ljekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i
kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoskazol), obzirom da je poznato da
trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid.
Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije. Stoga,
kombinacija lijeka Triplixam sa gore navedenim ljekovima nije
preporučljiva. Ako je istovremena primjena indikovana, treba je
sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Istovremena primjena koja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3):
Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega, povećan je rizik od hiperkalijemije, pogoršanja
funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
Ekstrakorporalne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do
kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili
hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr.
poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine
dekstran sulfatom usljed povećanog rizika od teških anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, trebalo
bi razmotriti upotrebu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe
antihipertenzivnih ljekova.
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Komponenta | Poznata interakcija sa | Interakcija |
| | sljedećim lijekom | |
+:===============+:===============+:===============+:================+:=====================+:========================================+
| perindopril/ | litijum | Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnost su |
| indapamid | | prijavljene tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima. |
| | | |
| | | Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, |
| | | ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna, trebalo bi pažljivo |
| | | pratiti koncentraciju litijuma (vidjeti dio 4.4). |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| perindopril | aliskiren | Kod pacijenata koji ne spadaju u grupu onih sa dijabetesom ili oštećenjem |
| | | funkcije bubrega, rizik od hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega i |
| | | kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan (vidjeti dio 4.4). |
| +---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| | istovremena terapija sa ACE | U literaturi je zabilježeno da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerozom, |
| | inhibitorima i blokatorima | srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa krajnjim oštećenjem organa, |
| | angiotenzin II receptora | istovremena terapija sa ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzin II |
| | | receptora povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije |
| | | i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u |
| | | poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na |
| | | renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. uporednom |
| | | primjenom ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin II receptora) treba da bude |
| | | limitirana samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje funkcije |
| | | bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4). |
| +---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| | estramustin | Postoji rizik od pogoršanja neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski |
| | | edem (angioedem). |
| +---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| | diuretici koji štede kalijum | Hiperkalijemija (potencijalno letalna) naročito u kombinaciji sa |
| | (triamteren, amilorid...), | insuficijencijom bubrega (aditivno hiperkalijemijsko dejstvo). |
| | kalijum (soli) | |
| | | Kombinacija perindoprila sa prethodno-pomenutim ljekovima nije preporučljiva |
| | | (vidjeti dio 4.4). Ako je i pored toga uporedna primjena ovih ljekova |
| | | indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz učestalo praćenje |
| | | koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj |
| | | insuficijenciji, pogledati „Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju“. |
+----------------+----------------+----------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| amlodipin | dantrolen | Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps nakon |
| | (infuzija) | primjene verapamila i i.v. dantrolena. |
| | | |
| | | Usljed rizika od pojave hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje uzimanja blokatora |
| | | kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji, kao i |
| | | u liječenju maligne hipertermije. |
| +----------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | grejpfrut ili | Bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što može rezultirati pojačanim |
| | sok od | efektom sniženja krvnog pritiska. |
| | grejpfruta | |
+----------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Komponenta | Poznata interakcija sa | Interakcija |
| | sljedećim lijekom | |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| perindopril/ | baklofen | Pojačava antihipertenzivno dejstvo. |
| indapamid | | |
| | | Kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je |
| | | neophodno. |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| | nesteroidni antiinflamatorni | Kada se ACE inhibitori primjenjuju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna |
| | ljekovi (uključujući | kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i |
| | acetilsalicilnu kiselinu u | neselektivni NSAIL) može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. |
| | velikim dozama) | Istovremena primjena, ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja |
| | | funkcije bubrega, uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do |
| | | povećanja koncentracije serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata sa već |
| | | postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju bi trebalo |
| | | primjenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba na |
| | | odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega |
| | | nakon uvođenja istovremene terapije, i povremeno nakon toga. |
+----------------+---------------------------------+-----------------+----------------------------------------------------------------+
| perindopril | antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici) | Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primjena ACE |
| | | inhibitora i antidijabetika (insulina ili oralnih |
| | | hipoglikemika) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje |
| | | koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. |
| | | Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedjelja kombinovane |
| | | terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | diuretici koji ne štede kalijum | Pacijenti na terapiji diureticima, naročito oni kod kojih je |
| | | zapremina tjelesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu |
| | | doživjeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon |
| | | započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog |
| | | dejstva može se smanjiti obustavom primjene diuretika, |
| | | povećanim unosom tečnosti ili elektrolita prije početka |
| | | terapije sa malim i rastućim dozama perindoprila. |
| | | |
| | | U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija |
| | | mogla uzrokovati smanjenje koncentracije elektrolita/tečnosti, |
| | | mora se isključiti diuretik prije uvođenja ACE inhibitora, u |
| | | kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije |
| | | ponovo uvesti, ili započeti terapiju malom dozom ACE |
| | | inhibitora i postepeno je povećavati. |
| | | |
| | | Kod srčane insuficijencije liječene diureticima, primjenu ACE |
| | | inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu |
| | | nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi |
| | | kalijum. |
| | | |
| | | U svim slučajevima, bubrežna funkcija (koncentracija |
| | | kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja |
| | | terapije ACE inhibitorom. |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | diuretici koji štede kalijum (eplerenon, | U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od |
| | spironolakton) | 12,5 mg do 50 mg na dan i sa malim dozama ACE inhibitora: |
| | | |
| | | U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA |
| | | klasifikacija) sa ejekcionom frakcijom < 40%, prethodno |
| | | liječenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, |
| | | postoji rizik od pojave hiperkalijemije, potencijalno letalne, |
| | | naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih |
| | | za primjenu ove kombinacije. |
| | | |
| | | Prije početka primjene ove kombinacije, treba provjeriti da |
| | | kod pacijenta nijesu prisutne hiperkalijemija i oštećenje |
| | | funkcije bubrega. |
| | | |
| | | Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije |
| | | jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca, a potom jednom mjesečno. |
+----------------+---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| indapamid | ljekovi koji izazivaju torsades de pointes | Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba oprezno |
| | | primjenjivati sa ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, |
| | | kao što su, ali nisu ograničeni na: |
| | | |
| | | - antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, |
| | | dizopiramid); |
| | | |
| | | - antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, |
| | | bretilijum, sotalol); |
| | | |
| | | - neki antipsihotici (npr. hlorpromazin, ciamemazin, |
| | | levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); |
| | | |
| | | benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid); |
| | | butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol); ostali |
| | | antipsihotici (pimozid); |
| | | |
| | | - drugi ljekovi, kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, |
| | | i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, |
| | | pentamidin, sparfloksacin, vinkamin i.v, metadon, astemizol, |
| | | terfenadin. |
| | | |
| | | Prevencija niskog nivoa kalijuma i korekcija ako je neophodno: |
| | | monitoring QT intervala. |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | amfotericin B (i.v. primjena), glukokortikoidi i | Povećavaju rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno |
| | mineralokortikoidi (sistemska primjena), | dejstvo). Neophodno je praćenje koncentracije kalijuma, i po |
| | tetrakozaktid, stimulantni laksativi | potrebni, njeno korigovanje.; poseban oprez je neophodan u |
| | | slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti |
| | | nestimulantne laksative. |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | kardiotonični glikozidi | Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija predisponiraju toksične |
| | | efekte digitalisa. Preporučuje se praćenje kalijuma, |
| | | magnezijuma u plazmi i EKG-a i, ako je potrebno, |
| | | prilagođavanje terapije . |
+----------------+---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | alopurinol | Istovremena terapija sa indapamidom može dovesti do povećanja |
| | | incidence reakcija hipersenzitivnosti na alopurinol. |
+----------------+---------------------------------+-----------------+----------------------------------------------------------------+
| amlodipin | induktori CYP3A4 | Nakon istovremene primjene poznatih induktora CYP3A4, koncentracije amlodipina |
| | | u plazmi mogu varirati. Takođe, krvni pritisak bi trebalo pratiti i razmotriti |
| | | prilagođavanje doze kako tokom tako i nakon istovremene primjene sa ljekova |
| | | koji su naročito jaki induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion - Hypericum |
| | | perforatum). |
| +---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| | inhibitori CYP3A4 | Konkomitantna upotreba amlodipina sa jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 |
| | | (inhibitori proteaze, azoli, makrolidi kao što je eritromicin ili |
| | | klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećanja izloženosti |
| | | amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude kod |
| | | starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti |
| | | neophodni. |
| | | |
| | | Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju |
| | | klaritromicin sa amlodipinom. Pažljivo praćenje je preporučeno kada se |
| | | amlodipin primjenjuje sa klaritromicinom. |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena koja zahtijeva izvjesnu pažnju: |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Komponenta | Poznata interakcija sa sledećim | Interakcija |
| | lijekom | |
+----------------+---------------------------------+-----------------+----------------------------------------------------------------+
| perindopril/ | Imipraminu slični antidepresivi (triciklični), | Povećano antihipertenzivno dejstvo i povećanje rizika od |
| indapamid/ | neuroleptici | ortostatske hipotenzije (aditivni efekt). |
| amlodipin | | |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | drugi antihipertenzivni ljekovi | Upotreba drugih antihipertenzivnih ljekova može dodatno |
| | | sniziti krvni pritisak. |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | kortikosteroidi, tetrakozaktid | Smanjuju antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode |
| | | izazvana kortikosteroidima). |
+----------------+---------------------------------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| perindopril | antihipertenzivni agensi i vazodilatatori | Istovremena primjena sa nitroglicerinom |
| | | i drugim nitratima, ili drugim |
| | | vazodilatatorima može dodatno sniziti |
| | | krvni pritisak. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikoste-roidi | Istovremena primjena sa ACE |
| | ili prokainamid | inhibitorima može povećati rizik od |
| | | nastanka leukopenije. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | anestetici | ACE inhibitori mogu pojačati |
| | | hipotenzivno dejstvo nekih anestetičkih |
| | | ljekova. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | diuretici (tiazidni diuretici ili diuretici Henleove petlje) | Prethodna terapija velikim dozama |
| | | diuretika može dovesti do smanjenja |
| | | volumena tečnosti i rizika od |
| | | hipotenzije na početku terapije |
| | | perindoprilom. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | | |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | simpatomimetici | Simpatomimetici mogu da umanje |
| | | antihipertenzivno dejstvo ACE |
| | | inhibitora. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | zlato | Rijetko su zabilježene nitritoidne |
| | | reakcije (simptomi uključuju crvenilo |
| | | lica, mučninu, povraćanje i |
| | | hipotenziju) kod pacijenata koji su |
| | | bili na terapiji injekcijama zlata |
| | | (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj |
| | | terapiji ACE inhibitorima uključujući i |
| | | perindopril. |
+----------------+--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| indapamid | metformin | Laktatna acidoza usljed primjene |
| | | metformina izazvana mogućom |
| | | insuficijencijom bubrega povezanom sa |
| | | primjenom diuretika, i posebno |
| | | diuretika Henleove petlje. Ne koristiti |
| | | metformin kada je koncentracija |
| | | kreatinina u plazmi iznad 15 mg/l (135 |
| | | mikromol/l) kod muškaraca i 12 mg/l |
| | | (110 mikromol/l) kod žena. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | jodirana kontrastna sredstva | U slučajevima dehidratacije izazvane |
| | | diureticima postoji povećan rizik od |
| | | akutne insuficijencije bubrega, posebno |
| | | kada se koriste velike doze jodiranih |
| | | kontrastnih sredstava. Treba sprovoditi |
| | | rehidrataciju prije primjene jodiranih |
| | | jedinjenja. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | kalcijum (soli) | Rizik od povećanja koncentracije |
| | | kalcijuma zbog smanjene eliminacije |
| | | kalcijuma urinom. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | ciklosporin | Rizik povećanja koncentracije |
| | | kreatinina bez promjena cirkulišuće |
| | | koncentracije ciklosporina, čak i kada |
| | | nema gubitka vode i soli. |
+----------------+--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| amlodipin | atorvastatin, digoksin, varfarin | U kliničkim studijama interakcija, |
| | | amlodipin nije imao uticaja na |
| | | farmakokinetiku atorvastatina, |
| | | digoksina ili varfarina. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | Takrolimus | Postoji rizik od povećane koncentracije |
| | | takrolimusa u krvi kada se istovremeno |
| | | primjenjuje sa amlodipinom. Da bi se |
| | | spriječila toksičnost takrolimusa, |
| | | prilikom primjene amlodipina kod |
| | | pacijenata koji su na terapiji |
| | | takrolimusom treba pratiti |
| | | koncentracije takrolimusa u krvi i |
| | | prilagoditi dozu takrolimusa kada je to |
| | | potrebno. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | Mehanistička meta rapamicina (mTOR) inhibitori | mTOR inhibitori kao što su sirolimus, |
| | | temsirolimus i everolimus su supstrati |
| | | za CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor |
| | | CYP3A. Sa istovremenom upotrebom mTOR |
| | | inhibitora, amlodipin može povećati |
| | | izloženost mTOR inhibitorima. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | Ciklosporin | Studije interakcija između ciklosporina |
| | | i amlodipina nijesu sprovedene kod |
| | | zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih |
| | | populacija osim kod pacijenata kod |
| | | kojih je izvršena transplantacija |
| | | bubrega, gdje je primijećeno |
| | | varijabilno povećanje minimalnih |
| | | koncentracija ciklosporina (u prosjeku |
| | | 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu |
| | | kod kojih je izvršena transplantacija |
| | | bubrega treba razmotriti praćenje |
| | | koncentracija ciklosporina, a dozu |
| | | ciklosporina treba smanjiti po potrebi. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | simvastatin | Istovremena primjena ponovljenih doza |
| | | od 10 mg amlodipina sa 80 mg |
| | | simvastatina je rezultirala povećanjem |
| | | bioraspoloživosti simvastatina od 77%, |
| | | u poređenju sa simvastatinom datim bez |
| | | amlodipina. Dozu simvastatina bi kod |
| | | pacijenata koju uzimaju amlodipin |
| | | trebalo ograničiti na 20 mg na dan. |
+----------------+--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Na osnovu podataka o pojedinačnim aktivnim supstancama vezano za
trudnoću i dojenje:
Primjena lijeka Triplixam se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće.
Lijek Triplixam je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće.
Primjena lijeka Triplixam se ne preporučuje tokom dojenja. Zbog toga se
mora donijeti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine
terapija lijekom Triplixam, imajući u vidu značaj ove terapije za majku.
Trudnoća:
U vezi sa perindoprilom:
Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora tokom prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je
kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka
teratogenosti usljed izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra
trudnoće, nije se mogao donijeti konačan zaključak, ali malo povećanje
rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima
nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na
drugu terapiju, koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu tokom
trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah
obustaviti, i treba započeti sa drugom terapijom.
Primjena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće
izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion,
usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija
bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće,
preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti
zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Povezano sa indapamidom:
Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost
tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme
majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati
fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.
Dodatno, prijavljeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i
trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena lijeku
neposredno pred porođaj.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Povezano sa amlodipinom:
Bezbjednost primjene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.
U studijama na životinjama primijećena je reproduktivna toksičnost pri
velikim dozama (vidjeti dio 5.3).
Dojenje:
Primjena lijeka Triplixam se ne preporučuje tokom perioda dojenja.
Povezano sa perindoprilom:
S obzirom na to da podaci u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja
nijesu dostupni, perindopril se ne preporučuje tokom perioda dojenja,
već se preporučuje druga terapija ljekovima sa bolje utvrđenim
bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili
prijevremeno rođenih beba.
Povezano sa indapamidom:
Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino
mlijeko. Može doći do preosjetljivosti na derivate sulfonamida i
hipokalijemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.
Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su bili povezani sa
smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primjenjuju tokom
dojenja.
Povezano sa amlodipinom:
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Udio doze koju dobije odojče u
odnosu na dozu koju primi majka se procjenjuje sa interkvartilnim
rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojče nije
poznato.
Plodnost:
Povezano sa perindoprilom i indapamidom:
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala uticaj na plodnost
kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Dejstvo na plodnost kod
ljudi se ne očekuje.
Povezano sa amlodipinom:
Reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida su prijavljene
kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih
kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo
amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su
primjećena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovođene studije uticaja lijeka Triplixam na sposobnost
upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Perindopril i indapamid ne utiču na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog
pritiska.
Amlodipin može imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama. Ako pacijent pati od vrtoglavice,
glavobolje, slabosti, zamora ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja
može biti smanjena. Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na
početku terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pri upotrebi perindoprila,
indapamida i amlodipina pojedinačno su: hipokalemija, vrtoglavica,
glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida,
diplopija, tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i
događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastointestinalni
poremećaji, bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina,
povraćanje, promjene u ritmu pražnjenja crijeva), pruritus, osip,
makulopapularni osip, mišićni spazmi, otok zglobova, astenija, edem i
umor.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U toku terapije perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom primijećena
su sljedeća neželjena dejstva koja su rangirana prema sljedećoj
učestalosti:
Veoma često (≥1/10), često ( ≥1/100 do <1/10), povremeno ( ≥1/1000 do
<1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko ( <1/10000);
nepoznato (ne mogu se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).
+:-------------------+:------------------------+:--------------------+:----------+:----------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
| | +---------------------+-----------+-----------+
| | | Perindopril | Indapamid | Amlodipin |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Infekcije i | Rinitis | Veoma rijetko | - | Povremeno |
| infestacije | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Endokrini | Sindrom neodgovarajućeg | Rijetko | - | |
| premećaji | lučenja antidiuretskog | | | |
| | hormona (engl. Syndrome | | | |
| | of inappropriate | | | |
| | antidiuretic hormone | | | |
| | secretion, SIADH) | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | Povremeno^(*)* | - | - |
| limfnog sistema | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Agranulocitoza (vidjeti | Veoma rijetko | Veoma | - |
| | dio 4.4) | | rijetko | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma | |
| | | | rijetko | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Pancitopenija | Veoma rijetko | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Leukopenija (vidjeti | Veoma rijetko | Veoma | Veoma |
| | dio 4.4) | | rijetko | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Neutropenija (vidjeti | Veoma rijetko | - | - |
| | dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hemolitička anemija | Veoma rijetko | Veoma | - |
| | | | rijetko | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Trombocitopenija | Veoma rijetko | Veoma | Veoma |
| | (vidjeti dio 4.4) | | rijetko | rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji imunog | Hipersenzitivnost | - | Povremeno | Veoma |
| sistema | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaj | Hipokalemija (videti | - | Često | - |
| metabolizma i | dio 4.4) | | | |
| ishrane | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipoglikemija (vidjeti | Povremeno^(*)** | - | - |
| | djelove 4.4 i 4.5) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiperkalemija, | Povremeno^(*)* | - | - |
| | reverzibilna po | | | |
| | obustavi terapije | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiponatremija (vidjeti | Povremeno^(*)*^(*)* | Povremeno | - |
| | dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipohloremija | - | Rijetko | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipomagnezijemija | - | Rijetko | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiperglikemija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiperkalcemija | - | Veoma | - |
| | | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Psihijatrijski | Insomnija | - | - | Povremeno |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Promjene raspoloženja | Povremeno | - | Povremeno |
| | (uključujući | | | |
| | anksioznost) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Depresija | Povremeno^(*)**- | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Poremećaj spavanja | Povremeno | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Konfuzija | Veoma rijetko | - | Rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Često | - | Često |
| sistema | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Glavobolja | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Parestezija | Često | Rijetko | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Somnolencija | Povremeno* | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipoestezija | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Disgeuzija | Često | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Tremor | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Sinkopa | Povremeno* | Nepoznato | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipertonija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Periferna neuropatija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Ekstrapiramidalni | - | - | Nepoznato |
| | poremećaji | | | |
| | (ekstrapiramidalni | | | |
| | simptomi) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Moždani udar, moguće | Veoma rijetko | - | - |
| | kao posljedica | | | |
| | prekomjerne hipotenzije | | | |
| | kod pacijenata sa | | | |
| | visokim rizikom | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Mogućnost nastanka | - | Nepoznato | - |
| | hepatičke | | | |
| | encefalopatije u | | | |
| | slučaju insuficijencije | | | |
| | jetre (vidjeti djelove | | | |
| | 4.3 i 4.4) | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji oka | Oštećenje vida | Često | Nepoznato | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Akutni glaukom | - | Nepoznato | - |
| | zatvorenog ugla | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Horoidalna efuzija | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Diplopija | - | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Miopija | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Zamućen vid | - | Nepoznato | - |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Često | - | Povremeno |
| labirinta | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Vertigo | Često | Rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremeno* | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Tahikardija | Povremeno* | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Angina pektoris | Veoma rijetko | - | - |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Aritmija (uključujući i | Veoma rijetko | Veoma | Povremeno |
| | bradikardiju, | | rijetko | |
| | ventrikularnu | | | |
| | tahikardiju i atrijalnu | | | |
| | fibrilaciju) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Infarkt miokarda, | Veoma rijetko | - | Veoma |
| | moguće zbog prekomjerne | | | rijetko |
| | hipotenzije kod | | | |
| | pacijenata sa visokim | | | |
| | rizikom (vidjeti dio | | | |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznato | - |
| | (potencijalno fatalne) | | | |
| | (vidjeti djelove 4.4 i | | | |
| | 4.5) | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Vaskularni | Naleti crvenila | Rijetko* | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipotenzija (i dejstva | Često | Veoma | Povremeno |
| | povezana sa | | rijetko | |
| | hipotenzijom) (vidjeti | | | |
| | dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Vaskulitis | Povremeno* | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Raynaud fenomen | Nepoznato | - | - |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Respiratorni, | Kašalj (vidjeti dio | Često | - | Povremeno |
| torakalni i | 4.4) | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Dispneja | Često | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Bronhospazam | Povremeno | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Eozinofilna pneumonija | Veoma rijetko | - | - |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Često | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Konstipacija | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Dijareja | Često | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Dispepsija | Često | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Mučnina | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povraćanje | Često | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Suvoća usta | Povremeno | Rijetko | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Poremećaj pražnjena | - | - | Često |
| | crijeva | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiperplazija gingiva | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Pankreatitis | Veoma rijetko | Veoma | Veoma |
| | | | rijetko | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Gastritis | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis (vidjeti dio | Veoma rijetko | Nepoznato | Veoma |
| poremećaji | 4.4) | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Žutica | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Poremećaj funkcija | - | Veoma | - |
| | jetre | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Često | - | Povremeno |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Osip | Često | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Makulopapularni osip | - | Često | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Urtikarija (vidjeti dio | Povremeno | Veoma | Povremeno |
| | 4.4) | | rijetko | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Angioedem (vidjeti dio | Povremeno | Veoma | Veoma |
| | 4.4) | | rijetko | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Alopecija | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Purpura | - | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Promjena boje kože | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Egzantem | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Reakcije | Povremeno* | Nepoznato | Veoma |
| | fotosenzitivnosti | | (vidjeti | rijetko |
| | | | dio 4.4) | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetko | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Pemfigoid | Povremeno* | | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Erythema multiforme | Veoma rijetko | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Stevens Johnson-ov | - | Veoma | Veoma |
| | sindrom | | rijetko | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Eksfolijativni | - | - | Veoma |
| | dermatitis | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Toksična epidermalna | - | Veoma | Nepoznato |
| | nekroliza | | rijetko | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Quincke-ov edem | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji | Grčevi u mišićima | Često | Nepoznato | Često |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Otok u zglobovima | - | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Artralgija | Povremeno* | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Mišićna slabost | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Mijalgija | Povremeno* | Nepoznato | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Rabdomioliza | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Bol u leđima | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Moguće pogoršanje | - | Nepoznato | - |
| | postojećegsistemskog | | | |
| | lupusa eritematozusa | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji bubrega | Poremećaj mikturicije | - | - | Povremeno |
| i urinarnog | | | | |
| sistema | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Nokturija | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Polakiurija | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Anurija/oligurija | Rijetko* | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Akutna insuficijencija | Rijetko | - | - |
| | bubrega | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Insuficijencija bubrega | Povremeno | Veoma | - |
| | | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Ginekomastija | - | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Često | - | Često |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Umor | - | Rijetko | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Edem | - | - | Veoma |
| | | | | često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Bol u grudima | Povremeno* | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Bol | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Malaksalost | Povremeno* | | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Periferni edem | Povremeno* | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Pireksija | Povremeno* | - | - |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Ispitivanja | Povećana tjelesna masa | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Smanjena tjelesna masa | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana koncentracija | Povremeno* | - | - |
| | uree u krvi | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana koncentracija | Povremeno* | - | - |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana koncentracija | Rijetko | - | - |
| | bilirubina | | | |
| | | | | |
| | u krvi | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana vrijednost | Rijetko | Nepoznato | Veoma |
| | enzima jetre | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Smanjena koncentracija | Veoma rijetko | - | - |
| | hemoglobina i smanjena | | | |
| | vrijednost hematokrita | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Produženi QT interval | - | Nepoznato | - |
| | na elektrokardiogramu | | | |
| | (vidjeti djelove 4.4 i | | | |
| | 4.5) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana koncentracija | - | Nepoznato | - |
| | glukoze u krvi | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana koncentracija | - | Nepoznato | - |
| | mokraćne kiseline u | | | |
| | krvi | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Povrede, trovanje | Padovi | Povremeno* | - | - |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje
zabilježene iz spontanih prijava.
Opis izdvojenih neželjenih reakcija:
Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i
indapamid 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je
dozno-zavisan efekat indapamida:
- Indapamid 1,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija
kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 10% pacijenata i
koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 4% pacijenata. Nakon 12
nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je
bilo 0,23 mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija
kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 25% pacijenata i
koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 10% pacijenata. Nakon 12
nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je
bilo 0,41 mmol/l.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoje podaci o predoziranju lijekom Triplixam kod ljudi.
Perindopril/indapamid kombinacija
Simptomi
Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja perindopril /
indapamid kombinacijom je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom,
povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom,
oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usljed hipovolemije).
Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (male koncentracije
natrijuma, male koncentracije kalijuma).
Terapija
Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka
(ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, a zatim
uspostaviti ravnoteže vode i elektrolita u specijalizovanim centrima,
dok se ne vrate u normalu.
Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj
sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska
infuzija fiziološkog rastvora, ili se može primijeniti neki drugi metod
koji dovodi do ekspanzije volumena.
Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom
(vidjeti dio 5.2).
Amlodipin
Iskustvo sa namjernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.
Simptomi
Dostupni podaci pokazuju da kod velikog predoziranja može nastati
izražena periferna vazodilatacija i moguća, refleksna tahikardija. Bilo
je prijava izražene i vjerovatno dugotrajne sistemske hipotenzije
uključujući stanje šoka sa fatalnim ishodom.
Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao
posljedica predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati
odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati
respiratornu podršku. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući
preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i minutnog volumena
srca mogu biti precipitirajući faktori
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući praćenje srčane i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena
cirkulišuće tečnosti i izlučivanja urina.
Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska,
vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija
za njegovu primjenu. Intravenski primjenjen kalcijum glukonat može biti
od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.
Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih
dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon
administracije 10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina.
S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine
plazme, ne može se očekivati korist od dijalize.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; ACE inhibitori, ostale kombinacije
ATC kod: C09BX01
Lijek Triplixam je kombinacija tri aktivne supstance sa
antihipertenzivnim dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole
krvnog pritiska kod pacijenata koji pate od hipertenzije. Lijek
Triplixam predstavlja kombinaciju soli perindopril arginina, inhibitora
angiotenzin konvertujućeg enzima, amlodipina, blokatora kalcijumskih
kanala iz grupe dihidropiridina i indapamida, hlorosulfamoilnog
diuretika.
Farmakološke osobine lijeka Triplixam potiču od svake aktivne supstance
uzete posebno. Dodatno, kombinacija perindopril / indapamid daje
aditivno sinergističko antihipertenzivno dejstvo dva lijeka.
Mehanizam dejstva
Perindopril:
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II,
vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju
aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina,
vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.
Ovo rezultira:
- redukcijom sekrecije aldosterona,
- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na
negativnu povratnu spregu,rindopril:aija perindopril / indapamid dajea
iz grupe dihidropiridina.ole krvnog pritiska kod pacijenata koji pate
od hipertenz
- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne
sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i
vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.
Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata
sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata.
Drugi metaboliti su neaktivni.
Perindopril redukuje srčani rad:
- preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama
u metabolizmu prostaglandina: redukcija prethodnog opterećenja
(pre-load),
- preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija
naknadnog opterećenja (after-load).
Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:
- redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
- redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
- povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.
Rezultati testova opterećenja takođe pokazuju poboljšanje.
Indapamid:
Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj
strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid
inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu.
Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu
izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno
izlučivanje urina, što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina
(blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki
mišić.
Farmakodinamsko dejstvo
Perindopril / indapamid:
Kombinacija perindopril/indapamid kod pacijenata sa hipertenzijom
ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni uticaj na dijastolni i
sistolni arterijski pritisak u ležećem i uspravnom položaju, nezavisno
od starosne kategorije pacijenta. U kliničkim studijama je konkomitantna
upotreba perindoprila i indapamida dala sinergističko djelovanje u
odnosu na svaki lijek dat pojedinačno.
Perindopril:
Pedindopril pokazuje aktivnost u svim stepenima hipertenzije: blage do
umjerene ili teške. Redukcija sistolnog i dijastolnog arterijskog
pritiska nastaje i u ležećem i u uspravnom položaju.
Antihipertenzivna aktivnost poslije pojedinačne doze dostiže maksimum
između 4. i 6. sata i održava se tokom 24 h.
Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg
enzima poslije 24 h, približno 80%.
Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog
pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se bez tahifilakse.
Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.
Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih
arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promjene u arterijama u
kojima postoji otpor, i dovodi do redukcije hipertrofije lijeve komore.
Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog
sinergizma.
Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim
diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene
samog diuretika.
Indapamid:
Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo
koje traje 24 h. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke
osobine minimalne.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju
arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne
vaskularne rezistencije.
Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika
prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se povećanje
neželjenih dejstava nastavlja. Ako je terapija neefektivna, dozu ne
treba povećavati.
Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog
i dugog trajanja, indapamid:
- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i
HDL-holesterola,
- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod
hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.
Amlodipin:
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica
relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće. Precizan mehanizam
kojim amlodipin ublažava anginu nije sasvim utvrđen, ali amlodipin
smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva dejstva:
Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način
smanjuje ukupni periferni otpor (after-load) nasuprot koga srce radi.
Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje
se potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.
Mehanizam dejstva amlodipina vjerovatno obuhvata i dilataciju glavnih
koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemičnim regijama.
Ovom dilatacijom se povećava isporuka kiseonika miokardu kod pacijenata
sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetalova angina).
Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuje se
klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom
položaju u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka djelovanja, akutna
hipotenzija nije karakteristika primjene amlodipina.
Primjena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih
dejstava ili promjenama koncentracije lipida u plazmi i pogodan je za
primjenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Lijek Triplixam nije bio ispitivan u kontekstu morbiditeta i
mortaliteta.
Perindopril / indapamid:
PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, aktivno
kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije
perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na
monotrapiju enalaprilom.
U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisan kao indeks
mase lijeve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100g/m² kod žena)
su raspodijeljeni na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je
ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) / indapamidom 0,625 mg ili
enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je
prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril
terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril arginina) i 2,5
mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je
ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc butilamina (ekvivalentno 2,5 mg
perindopril arginina) / 0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od
10 mg enalaprila).
Na kraju liječenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi liječenoj
kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi liječenoj
enalaprilom (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međugrupna
razlika u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).
Bolje dejstvo na LVMI je postignut sa većim dozama
perindoprila/indapamida od doza perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg
i perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.
Kada je u pitanju krvni pritisak, procijenjena srednja razlika između
grupa u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI ( -7,9;
-3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6;
-0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na
terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.
Studija ADVANCE je multicentrična, internacionalna, randomizovana,
dvostruko unakrsno, multifaktorijalno dizajnirana studija koja je imala
za cilj utvrđivanje prednosti snižavanja krvnog pritiska fiksnom
kombinacijom perindopril/indapamid vs placebo, kao dodatak postojećoj,
standardnoj terapiji (dvostruko slijepo poređenje) i intenzivne
terapijske strategije za kontrolu nivoa glukoze u krvi koja je zasnovana
na gliklazidu MR (cilj: HbA1c 6,5% ili niže) vs standardna kontrola
glukoze (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded
Evaluation] dizajn) na glavne makrovaskularne i mikrovaskularne događaje
kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Primarni parametar praćenja je bio složen i sastojao se od velikih
makrovaskularnih (kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda,
nefatalnog šloga) i mikrovaskularnih (nova ili pogoršana nefropatija i
bolesti oka) događaja.
Ukupno, 11 140 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (srednjih vrijednosti:
starost 66 godina, BMI 28 kg/m², trajanje dijabetesa 8 godina, HbA1c
7,5% i SKP / DKP 145/81 mmHg) su uklјučeni u studiju. Među njima, 83% su
imali hipertenziju, 32% i 10% su imali makro- ili mikro- vaskularne
bolesti u anamnezi, a 27% je imalo mikroalbuminuriju. Konkomitantna
terapija je uklјučivala ljekove za snižavanje krvnog pritiska (75%), za
smanjenje koncentracije lipida (35%, uglavnom statini 28%), aspirin ili
druge antikoagulanse (47%).
Nakon 6 nedjelјa run-in perioda na terapiji kombinacijom
perindopril/indapamid i uobičajene terapije za snižavanje koncentracije
glukoze u krvi, pacijenti su randomizovani u placebo grupu (n = 5571)
ili perindopril/indapamid grupu (n = 5569).
Poslije srednjeg perioda praćenja od 4,3 godine, terapija kombinacijom
perindopril/indapamid je rezultirala značajnim smanjenjem relativnog
rizika od 9% za primarni parametar praćenja (95% CI [0,828; 0,996], p =
0,041).
Ovaj rezultat je zasnovan na značajnom smanjenju relativnog rizika od
14% za ukupan mortalitet (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025), 18% za
kardiovaskularnu smrt (95% CI [0,68;0,98], p = 0,027) i 21% za ukupne
bubrežne događaje (95% CI [0,74;0,86], p <0,001) u perindopril/indapamid
grupi u odnosu na placebo grupu.
U podgrupi hipertenzivnih pacijenata, došlo je do smanjenja relativnog
rizika od 9% u kombinovanim velikim makrovaskularnim i mikrovaskularnim
događajima u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu (95%
CI [0,82;1,00], p = 0,052).
Postojalo je takođe značajno smanjenje rizika od 16% u ukupnom
mortalitetu (95% CI [0,73;0,97], p = 0,019), od 20% u kardiovaskularnim
smrtnim slučajevima (95% CI [0,66;0,97], p = 0,023) i od 20% u ukupnim
renalnim događajima (95% CI [0,73;0,87], p <0,001) kod
perindopril/indapamid grupe u odnosu na placebo grupu.
Prednosti intervencije u snižavanju krvnog pritiska su bile nezavisne od
onih primijećenih sa intenzivnom terapijskom strategijom za kontrolu
koncentracije glukoze u krvi.
Amlodipin:
Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta pod
nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial) je izvedena da bi se uporedile novije
terapije u blagoj do umjerenoj hipertenziji: amlodipin 2,5-10 mg/dan
(blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE
inhibitor) kao prva linija terapije sa tiazidnim diuretikom,
hlortalidonom 12,5-25 mg/dan.
Ukupno 33 357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili starijih
su randomizovani i praćeni tokom srednjeg perioda od 4,9 godina.
Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni CHD faktor rizika,
uklјučujući: prethodni infarkt miokarda ili šlog (> 6 mjeseci prije
uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku CVD (ukupno 51,5
%), dijabetes tip 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofiju
lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom
(20,9 %), aktivno pušenje (21,9 %).
Primarni parametar praćenja je bio sastavljen od fatalne CHD ili
nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom
parametru praćenja između terapije amlodipinom i hlortalidonom: RR 0,98
(95 % CI (0,90-1,07) p = 0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja,
učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kardiovaskularnog
ishoda) je bila značajno veća u amlodipin grupi u poređenju sa
hlortalidon grupom (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, (95 % CI [1,25-1,52] p <
0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u ukupnom mortalitetu
između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom. RR 0,96 (95 % CI
[0,89-1,02] p = 0,20).
Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata s kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila
studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i
dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajno povoljno dejstvo na bubrežne i/ili
kardiovaskularne ishode i smrtnost, dok je uočen povećani rizik od
pojave hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihove slične farmakodinamske
osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
Zato se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2, hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću,
ili obje. Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih
ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili
učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala
placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji
u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija:
Nema podataka o upotrebi lijeka Triplixam kod djece.
Evropska Agencija za ljekove ne zahtijeva podnošenje rezultata studija
sa lijekom Triplixam u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
hipertenzijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
upotrebi).
5.2. Farmakokinetički podaci
Triplixam:
Istovremena primjena perindoprila / indapamida sa amlodipinom ne mijenja
njihove farmakokinetičke osobine, u poređenju sa odvojenom upotrebom.
Perindopril:
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon oralne primjene, perindopril se brzo resorbuje, i maksimalna
koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata (perindopril je
prolijek, perindoprilat je aktivni metabolit). Poluvrijeme eliminacije
perindoprila iz plazme je 1 sat. Unos hrane smanjuje konverziju
perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, pa so
perindopril arginin treba uzimati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi
ujutru prije obroka.
Distribucija
Volumen distribucije je prosječno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.
Biotransformacija
Perindopril je prolijek. 27% unijetog perindoprila u cirkulaciju dolazi
kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril
ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata
u plazmi se postiže poslije 3-4 h.
Eliminacija
Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u
roku od 4 dana.
Linearnost/nelinearnost
Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegovog prisustva
u plazmi.
Specijalne populacije pacijenata
- Starije osobe: Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starije
populacije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.
- Oštećenje funkcije bubrega: Podešavanje doze u renalnoj
insuficijenciji je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).
- U slučaju dijalize: Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
- Kod pacijenata sa cirozom: kinetika perindoprila je izmijenjena,
hepatički klirens osnovnog molekula je redukovan za polovinu. Međutim,
količina formiranog perindoprilata nije redukovana i zato nije
potrebno podešavanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Indapamid:
Resorpcija
Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.
Kod ljudi se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 1 h poslije
oralne primjene lijeka.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Metabolizam i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati).
Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija se uglavnom
odvija putem urina (70% unijete doze) i fecesom (22%) u obliku
inaktivnih metabolita.
Specijalne populacije pacijenata
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je
nepromijenjena.
Amlodipin:
Resorpcija i bioraspoloživost
Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz
postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon
uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između
64% i 80%.
Uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Distribucija
Volumen distribucije je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da je
otprilike 97,5 % cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.
Metabolizam
Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita. 60%
primijenjene doze se izlučuje urinom u obliku metabolita, a 10% kao
neizmijenjeni lijek.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u
skladu je sa doziranjem jednom dnevno.
Specijalne populacije pacijenata
- Primjena kod starijih pacijenata: vrijeme do pojave maksimalnih
koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih
ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja, što dovodi
do povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod starijih
pacijenata. Povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu
sa očekivanjima u odnosu na starosnu grupu kojoj su ispitanici
pripadali.
- Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: Veoma ograničeni
klinički podaci su raspoloživi o primjeni amlodipina kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. Pacijenti koji pate od insuficijencije
jetre imaju smanjen klirens amlodipina, što rezultira dužim
poluvremenom eliminacije i povećanjem vrijednosti PIK-a približno
40-60%.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Perindopril:
U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primjeni (kod pacova i
majmuna) ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.
Ni u in vitro, ni u in vivo studijama nije primijećeno mutageno dejstvo.
Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne
pokazuju znake embriotoksičnosti ni teratogenosti. Međutim, pokazano je
da ACE inhibitori kao klasa ispoljavaju neželjena dejstva na kasni
fetalni razvoj koji rezultira fetalnom smrću i kongenitalnim dejstvima
na kuniće i zečeve: primijećene su renalne lezije i povećani peri i
post-natalni mortalitet. Nije bilo uticaja na fertilitet kod mužjaka ni
ženki pacova.
Karcinogena dejstva nijesu primijećena u dugotrajnim studijama na
pacovima i miševima.
Indapamid:
Najveće doze primijenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do
8 000 puta veće od terapijske doze) pokazale su egzacerbaciju
diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja pri studijama
akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski ili
intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida,
odnosno bradipneja i periferna vazodilatacija.
Indapamid nije pokazao mutagena ni kancerogena svojstva u testovima.
Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale embriotoksične ili
teratogene efekte na pacovima, miševima i zečevima.
Nije bilo uticaja na plodnost ni kod mužjaka ni ženki pacova.
Perindopril / indapamid:
Kombinacija perindoprila i indapamida ima slabo pojačanu toksičnost u
odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da renalne promjene nijesu
potencirane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu
toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti
pojačani kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).
Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana u doznim nivoima koji
odgovaraju veoma visokoj granici bezbjednosti, u poređenju sa dozama
koje se koriste u terapiji.
Pretkliničke studije sprovedene sa perindoprilom i indapamidom odvojeno
nijesu pokazale genotoksični, kancerogeni, ni teratogeni potencijal.
Amlodipin:
Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i
produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama oko 50
puta većim od maksimalne preporučene doze izražene u mg/kg.
Nije bilo uticaja na plodnost pacova koji su primali amlodipin (mužjaci
tokom 64, ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozi do 10 mg/kg/dan (8
puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg kao mg/m²).
U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova primali amlodipin
besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom dozom zasnovanom na
mg/kg, primijećene su smanjene doze folikulostimulirajućeg hormona i
testosterona, kao i smanjena gustina sperme, broj zrelih spermatida i
Sertolijevih ćelija.
Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tokom 2 godine
u dozama koje obezbjeđuju dnevne koncentracije od 0,5, 1,25 i 2,5
mg/kg/dan nijesu primijećena kancerogena dejstva. Najviša doza (za
miševe slična maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 na bazi mg/m², a za
pacove dvostruko veća*) je bila približna maksimalnoj dozi koja se
toleriše za miševe ali ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu otkrile bilo kakva dejstva vezana za lijek na
nivou gena ili na nivou hromozoma.
*Zasnovano na tjelesnoj masi pacijenta od 50 kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
Kalcijum karbonat, skrob, smješa: kalcijum karbonat, 90% i skrob,
kukuruzni, preželatinizovani, 10%;
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Kroskarmeloza natrijum (E468);
Magnezijum stearat (E572);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Skrob, preželatinizovani.
Film obloga:
Glicerol (E422);
Hipromeloza (E464);
Makrogol 6000;
Magnezijum stearat (E572);
Titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.
Poslije prvog otvaranja, lijek upotrijebiti u roku od 30 dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je kontejner za tablete od polipropilena sa
regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa
zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani
desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži
jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Triplixam, film tableta, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, kontejner za tablete, 1
x 30 film tableta:
2030/24/6435 – 3825
Triplixam, film tableta, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, kontejner za tablete, 1
x 30 film tableta:
2030/24/6441 - 3826
Triplixam, film tableta, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1
x 30 film tableta:
2030/24/6438 – 3827
Triplixam, film tableta, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1
x 30 film tableta:
2030/24/6439 – 3828
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.02.2017. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 02.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Triplixam, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, film tableta
Triplixam, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, film tableta
Triplixam, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg, film tableta
Triplixam, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, film tableta
INN: perindopril, amlodipin, indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Triplixam, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395
mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg
amlodipina) i 1,25 mg indapamida.
Triplixam, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395
mg perindoprila), 13,870 mg amlodipin besilata (što odgovara 10 mg
amlodipina) i 1,25 mg indapamida.
Triplixam, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6,790
mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg
amlodipina) i 2,5 mg indapamida.
Triplixam, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6,790
mg perindoprila), 13,870 mg amlodipin besilata (što odgovara 10 mg
amlodipina) i 2,5 mg indapamida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Triplixam 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, film tableta
Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera”
([]), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 2” ([]) sa druge
strane tablete.
Triplixam 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, film tableta:
Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera”
([]), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 3” ( [] ) sa druge
strane tablete.
Triplixam 10 mg + 5 mg + 2,5 mg film tableta
Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera”
([]), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 4” ([]) sa druge
strane tablete.
Triplixam 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, film tableta
Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera”
([]), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 5” ([]) sa druge
strane tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Triplixam je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije, kao
supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan
kombinacijom perindopril/indapamida i amlodipina, datim istovremeno i u
istim dozama.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jedna Triplixam film tableta dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je
uzeti ujutru, prije doručka.
Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.
Ukoliko je potrebno izmijeniti doziranje, titraciju bi trebalo izvršiti
individualnim komponentama.
Tableta jačine 10 mg/10 mg /2,5 mg ne smije se zamjeniti sa dvije
tablete jačine 5 mg /5 mg /1,25 mg.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.3 i 4.4)
Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min).
Kod pacijenata sa umjerenim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina 30 -
60 ml/min) kontraindikovana je primjena lijeka Triplixam u dozama 10
mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg. Preporučljivo je da se prvo
započne terapija sa odgovarajućom dozom slobodnih komponenata
kombinacije.
Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i
kalijuma.
Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²)
(vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2)
Kod teškog oštećenja funkcije jetre, lijek Triplixam je kontraindikovan.
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, lijek
Triplixam treba davati uz oprez s obzirom na to da nema preporuka za
doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti (vidjeti dio 4.4)
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih osoba (vidjeti dio
5.2).
Stariji pacijenti mogu biti liječeni lijekom Triplixam u skladu sa
njihovom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost lijeka Triplixam kod pedijatrijske populacije
nije utvrđena. Podaci nijesu raspoloživi.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
- Pacijenti na dijalizi;
- Pacijenti sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom;
- Teška oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min);
- Umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60
ml/min) za doze lijeka Triplixam koje sadrže kombinaciju perindoprila
i indapamida u dozama od 10 mg + 2,5 mg (odnosno lijek Triplixam 10
mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg);
- Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate
dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
- Anamnestički podaci o angioedemu (Qiuncke-ov edem) povezanim sa
prethodnom primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
- Hereditarni / idiopatski angioedem;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
- Hepatička encefalopatija;
- Teška insuficijencija jetre;
- Hipokalijemija;
- Teška hipotenzija;
- Šok, uključujući i kardiogeni šok;
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve ventrikule (npr. stenoza aorte
visokog stepena);
- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog
akutnog infarkta miokarda;
- Istovremena primjena lijeka Triplixam sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem
funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1)
- Istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Terapija sa
sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije 36 sati od
posljednje doze lijeka Triplixam (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
- Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
- Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza renalne
arterije jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena u
nastavku su primjenljiva na lijek Triplixam kao fiksnu kombinaciju.
Posebna upozorenja
Litijum:
Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se zbog toga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje
funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrijednosti krvnog
pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Ljekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli
koji sadrže kalijum:
Kombinacija perindoprila i ljekova koji štede kalijum, suplemenata
kalijuma ili zamjena za so koje sadrže kalijum se generalno ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane
kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata
sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do
komplikacija, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba davati
sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na
terapiji imunosupresivima, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili
kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno
ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih
pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva
nijesu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se
perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično
praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave
svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu tjelesnu
temperaturu) (vidjeti dio 4.8).
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom
arterije jedinog bubrega u funkciji liječe ACE inhibitorima (vidjeti dio
4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi
ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim
promjenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom
stenozom bubrežne arterije.
Hipersenzitivnost/angioedem:
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je
rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore
angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može
dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim slučajevima,
terapija perindoprilom se momentalno prekida i pacijent mora biti praćen
sve dok se simptomi ne povuku. U slučajevima kada edem zahvati samo lice
i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici
mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada
su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije
disajnih puteva, pa brzo treba primijeniti odgovarajuću terapiju koja
može uključivati subkutano primijenjeni rastvor adrenalina 1:1000 (0,3
ml - 0,5 ml) i/ili mjere za oslobađanje disajnih puteva.
Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod crne populacije
češća u odnosu na populaciju koja nije crne kože.
Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa
uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema
ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).
Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na
terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u stomaku
sa ili bez mučnine i povraćanja; ponekad se javlja bez oticanja lica i
sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnostikovan
procedurama koje uključuju CT ili ultrazvuk abdomena ili pri operativnom
zahvatu, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima.
Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne
dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku, a pri tom su na
terapiji ACE inhibitorima.
Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana
usljed povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3).
Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne smije uključivati dok
se ne navrši 36 časova nakon uzimanja posljednje doze perindoprila.
Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija
perindoprilom se ne smije započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon
posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr.
racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin,
vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje
disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije)
(vidjeti dio 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore,
trebalo bi sa oprezom uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, tempsirolimus) i gliptinima (npr.
linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).
Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije:
Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali životno
ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to
tokom tretmana desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE
inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod desenzibilizovanih
pacijenata, kao i kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovima.
Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem
ACE-inhibitora najmanje 24 h prije postupka desenzibilizacije kod
pacijenata kojima se ordiniraju ACE inhibitori.
Anafilaktoidna reakcija tokom LDL afereze:
Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, rijetko se javljaju
životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze
lipoproteina male gustine (LDL afereze) dekstran sulfatom. Ove reakcije
se izbjegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi:
Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi
kada se dijaliza vrši membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69^())
uz konkomitantnu upotrebu ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata treba
uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primjenu
druge grupe antihipertenzivnih ljekova.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primjena ovog
lijeka.
Trudnoća:
Upotreba ACE inhibitora se ne smije započeti u toku trudnoće. Ukoliko se
terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću bi trebalo da pređu na drugu terapiju antihipertenzivima koji
se mogu koristiti u trudnoći. Terapija se ukida odmah po otkrivanju
trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa drugom terapijom (vidjeti
djelove 4.3 i 4.6).
Hepatička encefalopatija
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični
diuretici mogu izazvati, posebno u slučaju disbalansa elektrolita,
hepatičku encefalopatiju, koja može napredovati u hepatičku komu. Ako se
pojavi, primjena diuretika se mora momentalno prekinuti.
Fotosenzitivnost:
Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su
uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko
se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba
prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primjenu diuretika,
potrebno je zaštititi izložene djelove kože od sunčeve svjetlosti i
vještačkog UVA zračenja.
Posebne predostrožnosti za primjenu
Renalna funkcija:
- U slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina
ispod 30 ml/min), terapija je kontraindikovana.
- Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina ispod 60 ml/min) kontraindikovana je primjena lijeka
Triplixam koji sadrži kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama
od 10 mg + 2,5 mg (odnosno Triplixam 10 mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg +
10 mg + 2,5 mg).
- Kod izvjesnog broja hipertenzivnih pacijenata, bez prethodno
postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu
funkcionalnu renalnu insuficijenciju, treba prekinuti sa terapijom i
eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom
aktivnom supstancom.
Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da
uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dvije
nedjelje nakon početka terapije, a zatim svaka 2 mjeseca tokom
stabilnog terapijskog perioda. Renalno oštećenje je uglavnom
zabilježeno kod pacijenata sa teškom srčanom ili bubrežnom
insuficijencijom, uključujući stenozu renalne arterije.
Upotreba ovog lijeka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne
arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog bubrega
koji je u funkciji.
- Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u
slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.):
značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema prilikom
upotrebe perindoprila je posebno zapažena za vrijeme izraženog gubitka
vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija
diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio
nizak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivnog oboljenja srca
ili ciroze sa edemima i ascitesom.
Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima,
tako može izazvati, posebno u vrijeme prve aplikacije i tokom prve
dvije nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje
nivoa kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu
insuficijenciju. Povremeno, mada rijetko, ovo može biti akutno i sa
promjenljivim vremenom nastanka.
U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i
postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca
ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog
pritiska može rezultovati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim
insultom.
- Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima u potpunosti su
efektivni jedino kada je funkcija bubrega očuvana ili blago oštećena
(koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/l, odnosno 220
mikromol/l za odrasle).
Kod starijih pacijenata koncentracija kreatinina u plazmi treba da
bude usklađena tako da se uzima u obzir životna dob, tjelesna masa i
pol pacijenta.
Hipovolemija koja je posljedica gubitka vode i natrijuma izazvanog
diureticima, na početku terapije izaziva redukciju glomerularne
filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i
kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija
nema neželjene posljedice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom
bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje funkcije bubrega.
- Pacijenti koji pate od renalne insuficijencije mogu uzimati amlodipin
u uobičajenim dozama. Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi
nijesu dovedene u vezu sa stepenom renalne insuficijencije.
- Dejstvo lijeka Triplixam nije testirano kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom. Kod renalne insuficijencije, doze lijeka Triplixam
treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile
uzimane odvojeno.
Hipotenzija i gubitak vode i natrijuma:
- Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisustvu prethodnog
smanjenja natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne
arterije). Iz tog razloga treba ispitati sve potencijalne uzroke
nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, koji mogu nastati
kao posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih
pacijenata treba redovno pratiti nivo elektrolita u plazmi.
Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog
rastvora.
Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak
liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i
krvnog pritiska, tretman se može ponovo započeti, ili redukovanom
dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.
- Sniženje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa
je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće
obavljati kod starijih i kod pacijenata sa cirozom (vidjeti djelove
4.8 i 4.9).
- Svaka terapija diureticima može izazvati hiponatrijemiju, ponekad sa
veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatrijemija sa hipovolemijom može
biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni
gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne
metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog dejstva su mali.
Koncentracija kalijuma:
- Kombinacija perindoprila sa indapamidom i amlodipinom ne sprječava
pojavu hipokalijemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao sa bilo kojim
antihipertenzivnim lijekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi
redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.
- Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i
perindopril, uočena je povećana koncentracija kalijuma u serumu, ACE
inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalijemiju zato što inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod
pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode
do hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje
funkcije bubrega, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus,
interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu
dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primjenu diuretika
koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren,
amilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže
kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju ljekove
koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin,
kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno
blokatore aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora.
Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli
koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u
serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne
aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih
receptora bi trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji
koriste ACE inhibitore, i potrebno je praćenje nivoa kalijuma u serumu
i funkcije bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno
navedenih proizvoda neophodna i ne može se izbjeći, treba je
sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u
serumu (vidjeti dio 4.5).
- Smanjenje kalijuma sa hipokalijemijom je veliki rizik kod upotrebe
tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalijemija može
izazvati poremećaje na nivou mišića. Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik
smanjenja koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/l ) treba spriječiti u
nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo
uhranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više ljekova ili ne,
kod pacijenata sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i kod
pacijenata sa koronarnom bolešću i kod pacijenata sa insuficijencijom
srca.
U ovim slučajevima hipokalijemija povećava kardiotoksičnost srčanih
glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.
Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podliježu
riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni.
Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluju kao faktori koji
pospješuju nastanak teških poremećaja ritma, posebno pojavu torsade de
pointes, što može imati fatalan ishod.
U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije
kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi
u prvoj nedjelji terapije.
Ako je utvrđena mala koncentracija kalijuma, neophodno ih je
korigovati. Hipokalijemija otkrivena u vezi sa niskom koncentracijom
magnezijuma u serumu može biti otporna na liječenje osim ako se
koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.
Koncentracija kalcijuma:
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti
izlučivanje kalcijuma urinom i dovesti do blagog i prolaznog povećanja
koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije
kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim
hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima, terapija se prekida do
ispitivanja paratiroidne funkcije (vidjeti dio 4.8).
Koncentracija magnezijuma u plazmi:
Tiazidni i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid povećavaju
izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije
(vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Renovaskularna hipertenzija:
Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE
inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata koji čekaju korektivnu
operaciju ili kod pacijenata kod kojih operacija nije moguća.
Ako je lijek Triplixam propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom
stenozom renalne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim
uslovima sa niskom dozom, dok bi renalnu funkciju i koncentraciju
kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti
funkcionalna renalna insuficijencija koja je reverzibina kada se
terapija obustavi.
Kašalj:
Tokom primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabilježeni
su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj
upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba
uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma.
Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.
Ateroskleroza
Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenta, ali bi posebno
trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili
insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim
dozama.
Hipertenzivna kriza
Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi
nijesu utvrđene.
Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom moraju se oprezno liječiti.
U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji),
učestalost pojave plućnog edema je bila viša u grupi koja je primala
amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Kalcijumske blokatore,
uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom kod pacijenata sa
hroničnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave
kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapiju
bi trebalo započeti pod medicinskim nadzorom i to smanjenom početnom
dozom. Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi
trebalo obustavljati terapiju beta-blokatorima, već samo dodati ACE
inhibitor terapiji beta-blokatorom.
Stenoza aortnog i mitralnog zalistka / Hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom
protoka krvi u lijevoj komori.
Pacijenti sa dijabetesom:
Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana
tendencija ka povećanju koncentracije kalijuma), terapiju bi trebalo
započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.
U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa
dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi
redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi.
Kontrola koncentracije glukoze u krvi je značajna za pacijente sa
dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma niska.
Etničke razlike:
Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju
krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije, vjerovatno zbog
učestalije pojave niskog nivoa renina kod pacijenata crne populacije sa
povišenim krvnim pritiskom.
Hirurgija / Anestezija:
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu dovesti do hipotenzije
kada se primjenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi
lijek sa hipotenzivnim potencijalom.
Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril prekine,
ukoliko je moguće jedan dan prije hirurške intervencije.
Oštećenje jetre:
Upotreba ACE inhibitora je rijetko bila povezana sa sindromom koji
počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku
nekrozu, a ponekad i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat.
Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do povišenja
hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti
primjenu ACE inhibitora, i obezbijediti medicinsko praćenje ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.8).
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrijednosti PIK
više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ne postoje preporuke
za doziranje, zato amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u
manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i
pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa težim oštećenjem jetre,
neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljiv monitoring pacijenta.
Dejstvo lijeka Triplixam kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano
kod pacijenata sa hepatičkom disfunkcijom. Uzimajući u obzir dejstvo
svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, lijek Triplixam je
kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dok
ga pacijentima sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre treba
davati uz oprez.
Mokraćna kiselina
Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa
hiperurikemijom.
Stariji pacijenti
Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju
kalijuma u krvi. Početnu dozu lijeka treba zatim prilagođavati prema
tome na koji način se mijenjaju vrijednosti krvnog pritiska, posebno u
slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbjegao iznenadni
nastanak hipotenzije.
Kod starijih pacijenata dozu amlodipina treba oprezno povećavati
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Pomoćne supstance:
Natrijum:
Lijek Triplixam sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, to jest
suštinski je „bez natrijuma“.
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratičnu
reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja,
prolaznom kratkovidošću i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi
uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se
javljaju u roku od nekoliko sati do nedjelja od početka primjene lijeka.
Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog
gubitka vida. Primarni tretman je što brži prekid uzimanja lijeka. Možda
će se morati razmotriti brzi medicinski ili hirurški tretmani ako
intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj
akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati istoriju alergije na
sulfonamid ili penicilin.
Sportisti
Sportisti treba da imaju na umu da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu
koja može izazvati pozitivnu reakciju na doping testovima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka
blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne smije se
započeti prije 36 sati od posljednje doze perindoprila. Terapija
perindoprilom ne smije se započeti 36 sati od posljednje doze
sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr.
siverolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin,
saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka
angioedema (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji dovode do hiperkalijemije:
Iako nivo koncentracije kalijuma u serumu ostaje u granicama normale,
hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na
terapiji lijekom Triplixam. Neki ljekovi ili grupe ljekova mogu povećati
pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede
kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori,
antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni
ljekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i
kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoskazol), obzirom da je poznato da
trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid.
Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije. Stoga,
kombinacija lijeka Triplixam sa gore navedenim ljekovima nije
preporučljiva. Ako je istovremena primjena indikovana, treba je
sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Istovremena primjena koja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3):
Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega, povećan je rizik od hiperkalijemije, pogoršanja
funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
Ekstrakorporalne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do
kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili
hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr.
poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine
dekstran sulfatom usljed povećanog rizika od teških anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, trebalo
bi razmotriti upotrebu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe
antihipertenzivnih ljekova.
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Komponenta | Poznata interakcija sa | Interakcija |
| | sljedećim lijekom | |
+:===============+:===============+:===============+:================+:=====================+:========================================+
| perindopril/ | litijum | Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnost su |
| indapamid | | prijavljene tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima. |
| | | |
| | | Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, |
| | | ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna, trebalo bi pažljivo |
| | | pratiti koncentraciju litijuma (vidjeti dio 4.4). |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| perindopril | aliskiren | Kod pacijenata koji ne spadaju u grupu onih sa dijabetesom ili oštećenjem |
| | | funkcije bubrega, rizik od hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega i |
| | | kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan (vidjeti dio 4.4). |
| +---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| | istovremena terapija sa ACE | U literaturi je zabilježeno da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerozom, |
| | inhibitorima i blokatorima | srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa krajnjim oštećenjem organa, |
| | angiotenzin II receptora | istovremena terapija sa ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzin II |
| | | receptora povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije |
| | | i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u |
| | | poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na |
| | | renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. uporednom |
| | | primjenom ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin II receptora) treba da bude |
| | | limitirana samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje funkcije |
| | | bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4). |
| +---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| | estramustin | Postoji rizik od pogoršanja neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski |
| | | edem (angioedem). |
| +---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| | diuretici koji štede kalijum | Hiperkalijemija (potencijalno letalna) naročito u kombinaciji sa |
| | (triamteren, amilorid...), | insuficijencijom bubrega (aditivno hiperkalijemijsko dejstvo). |
| | kalijum (soli) | |
| | | Kombinacija perindoprila sa prethodno-pomenutim ljekovima nije preporučljiva |
| | | (vidjeti dio 4.4). Ako je i pored toga uporedna primjena ovih ljekova |
| | | indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz učestalo praćenje |
| | | koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj |
| | | insuficijenciji, pogledati „Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju“. |
+----------------+----------------+----------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| amlodipin | dantrolen | Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps nakon |
| | (infuzija) | primjene verapamila i i.v. dantrolena. |
| | | |
| | | Usljed rizika od pojave hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje uzimanja blokatora |
| | | kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji, kao i |
| | | u liječenju maligne hipertermije. |
| +----------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | grejpfrut ili | Bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što može rezultirati pojačanim |
| | sok od | efektom sniženja krvnog pritiska. |
| | grejpfruta | |
+----------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Komponenta | Poznata interakcija sa | Interakcija |
| | sljedećim lijekom | |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| perindopril/ | baklofen | Pojačava antihipertenzivno dejstvo. |
| indapamid | | |
| | | Kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je |
| | | neophodno. |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| | nesteroidni antiinflamatorni | Kada se ACE inhibitori primjenjuju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna |
| | ljekovi (uključujući | kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i |
| | acetilsalicilnu kiselinu u | neselektivni NSAIL) može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. |
| | velikim dozama) | Istovremena primjena, ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja |
| | | funkcije bubrega, uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do |
| | | povećanja koncentracije serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata sa već |
| | | postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju bi trebalo |
| | | primjenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba na |
| | | odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega |
| | | nakon uvođenja istovremene terapije, i povremeno nakon toga. |
+----------------+---------------------------------+-----------------+----------------------------------------------------------------+
| perindopril | antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici) | Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primjena ACE |
| | | inhibitora i antidijabetika (insulina ili oralnih |
| | | hipoglikemika) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje |
| | | koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. |
| | | Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedjelja kombinovane |
| | | terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | diuretici koji ne štede kalijum | Pacijenti na terapiji diureticima, naročito oni kod kojih je |
| | | zapremina tjelesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu |
| | | doživjeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon |
| | | započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog |
| | | dejstva može se smanjiti obustavom primjene diuretika, |
| | | povećanim unosom tečnosti ili elektrolita prije početka |
| | | terapije sa malim i rastućim dozama perindoprila. |
| | | |
| | | U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija |
| | | mogla uzrokovati smanjenje koncentracije elektrolita/tečnosti, |
| | | mora se isključiti diuretik prije uvođenja ACE inhibitora, u |
| | | kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije |
| | | ponovo uvesti, ili započeti terapiju malom dozom ACE |
| | | inhibitora i postepeno je povećavati. |
| | | |
| | | Kod srčane insuficijencije liječene diureticima, primjenu ACE |
| | | inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu |
| | | nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi |
| | | kalijum. |
| | | |
| | | U svim slučajevima, bubrežna funkcija (koncentracija |
| | | kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja |
| | | terapije ACE inhibitorom. |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | diuretici koji štede kalijum (eplerenon, | U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od |
| | spironolakton) | 12,5 mg do 50 mg na dan i sa malim dozama ACE inhibitora: |
| | | |
| | | U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA |
| | | klasifikacija) sa ejekcionom frakcijom < 40%, prethodno |
| | | liječenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, |
| | | postoji rizik od pojave hiperkalijemije, potencijalno letalne, |
| | | naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih |
| | | za primjenu ove kombinacije. |
| | | |
| | | Prije početka primjene ove kombinacije, treba provjeriti da |
| | | kod pacijenta nijesu prisutne hiperkalijemija i oštećenje |
| | | funkcije bubrega. |
| | | |
| | | Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije |
| | | jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca, a potom jednom mjesečno. |
+----------------+---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| indapamid | ljekovi koji izazivaju torsades de pointes | Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba oprezno |
| | | primjenjivati sa ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, |
| | | kao što su, ali nisu ograničeni na: |
| | | |
| | | - antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, |
| | | dizopiramid); |
| | | |
| | | - antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, |
| | | bretilijum, sotalol); |
| | | |
| | | - neki antipsihotici (npr. hlorpromazin, ciamemazin, |
| | | levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); |
| | | |
| | | benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid); |
| | | butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol); ostali |
| | | antipsihotici (pimozid); |
| | | |
| | | - drugi ljekovi, kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, |
| | | i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, |
| | | pentamidin, sparfloksacin, vinkamin i.v, metadon, astemizol, |
| | | terfenadin. |
| | | |
| | | Prevencija niskog nivoa kalijuma i korekcija ako je neophodno: |
| | | monitoring QT intervala. |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | amfotericin B (i.v. primjena), glukokortikoidi i | Povećavaju rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno |
| | mineralokortikoidi (sistemska primjena), | dejstvo). Neophodno je praćenje koncentracije kalijuma, i po |
| | tetrakozaktid, stimulantni laksativi | potrebni, njeno korigovanje.; poseban oprez je neophodan u |
| | | slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti |
| | | nestimulantne laksative. |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | kardiotonični glikozidi | Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija predisponiraju toksične |
| | | efekte digitalisa. Preporučuje se praćenje kalijuma, |
| | | magnezijuma u plazmi i EKG-a i, ako je potrebno, |
| | | prilagođavanje terapije . |
+----------------+---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | alopurinol | Istovremena terapija sa indapamidom može dovesti do povećanja |
| | | incidence reakcija hipersenzitivnosti na alopurinol. |
+----------------+---------------------------------+-----------------+----------------------------------------------------------------+
| amlodipin | induktori CYP3A4 | Nakon istovremene primjene poznatih induktora CYP3A4, koncentracije amlodipina |
| | | u plazmi mogu varirati. Takođe, krvni pritisak bi trebalo pratiti i razmotriti |
| | | prilagođavanje doze kako tokom tako i nakon istovremene primjene sa ljekova |
| | | koji su naročito jaki induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion - Hypericum |
| | | perforatum). |
| +---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| | inhibitori CYP3A4 | Konkomitantna upotreba amlodipina sa jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 |
| | | (inhibitori proteaze, azoli, makrolidi kao što je eritromicin ili |
| | | klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećanja izloženosti |
| | | amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude kod |
| | | starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti |
| | | neophodni. |
| | | |
| | | Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju |
| | | klaritromicin sa amlodipinom. Pažljivo praćenje je preporučeno kada se |
| | | amlodipin primjenjuje sa klaritromicinom. |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena koja zahtijeva izvjesnu pažnju: |
+----------------+---------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Komponenta | Poznata interakcija sa sledećim | Interakcija |
| | lijekom | |
+----------------+---------------------------------+-----------------+----------------------------------------------------------------+
| perindopril/ | Imipraminu slični antidepresivi (triciklični), | Povećano antihipertenzivno dejstvo i povećanje rizika od |
| indapamid/ | neuroleptici | ortostatske hipotenzije (aditivni efekt). |
| amlodipin | | |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | drugi antihipertenzivni ljekovi | Upotreba drugih antihipertenzivnih ljekova može dodatno |
| | | sniziti krvni pritisak. |
| +---------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| | kortikosteroidi, tetrakozaktid | Smanjuju antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode |
| | | izazvana kortikosteroidima). |
+----------------+---------------------------------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| perindopril | antihipertenzivni agensi i vazodilatatori | Istovremena primjena sa nitroglicerinom |
| | | i drugim nitratima, ili drugim |
| | | vazodilatatorima može dodatno sniziti |
| | | krvni pritisak. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikoste-roidi | Istovremena primjena sa ACE |
| | ili prokainamid | inhibitorima može povećati rizik od |
| | | nastanka leukopenije. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | anestetici | ACE inhibitori mogu pojačati |
| | | hipotenzivno dejstvo nekih anestetičkih |
| | | ljekova. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | diuretici (tiazidni diuretici ili diuretici Henleove petlje) | Prethodna terapija velikim dozama |
| | | diuretika može dovesti do smanjenja |
| | | volumena tečnosti i rizika od |
| | | hipotenzije na početku terapije |
| | | perindoprilom. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | | |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | simpatomimetici | Simpatomimetici mogu da umanje |
| | | antihipertenzivno dejstvo ACE |
| | | inhibitora. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | zlato | Rijetko su zabilježene nitritoidne |
| | | reakcije (simptomi uključuju crvenilo |
| | | lica, mučninu, povraćanje i |
| | | hipotenziju) kod pacijenata koji su |
| | | bili na terapiji injekcijama zlata |
| | | (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj |
| | | terapiji ACE inhibitorima uključujući i |
| | | perindopril. |
+----------------+--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| indapamid | metformin | Laktatna acidoza usljed primjene |
| | | metformina izazvana mogućom |
| | | insuficijencijom bubrega povezanom sa |
| | | primjenom diuretika, i posebno |
| | | diuretika Henleove petlje. Ne koristiti |
| | | metformin kada je koncentracija |
| | | kreatinina u plazmi iznad 15 mg/l (135 |
| | | mikromol/l) kod muškaraca i 12 mg/l |
| | | (110 mikromol/l) kod žena. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | jodirana kontrastna sredstva | U slučajevima dehidratacije izazvane |
| | | diureticima postoji povećan rizik od |
| | | akutne insuficijencije bubrega, posebno |
| | | kada se koriste velike doze jodiranih |
| | | kontrastnih sredstava. Treba sprovoditi |
| | | rehidrataciju prije primjene jodiranih |
| | | jedinjenja. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | kalcijum (soli) | Rizik od povećanja koncentracije |
| | | kalcijuma zbog smanjene eliminacije |
| | | kalcijuma urinom. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | ciklosporin | Rizik povećanja koncentracije |
| | | kreatinina bez promjena cirkulišuće |
| | | koncentracije ciklosporina, čak i kada |
| | | nema gubitka vode i soli. |
+----------------+--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| amlodipin | atorvastatin, digoksin, varfarin | U kliničkim studijama interakcija, |
| | | amlodipin nije imao uticaja na |
| | | farmakokinetiku atorvastatina, |
| | | digoksina ili varfarina. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | Takrolimus | Postoji rizik od povećane koncentracije |
| | | takrolimusa u krvi kada se istovremeno |
| | | primjenjuje sa amlodipinom. Da bi se |
| | | spriječila toksičnost takrolimusa, |
| | | prilikom primjene amlodipina kod |
| | | pacijenata koji su na terapiji |
| | | takrolimusom treba pratiti |
| | | koncentracije takrolimusa u krvi i |
| | | prilagoditi dozu takrolimusa kada je to |
| | | potrebno. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | Mehanistička meta rapamicina (mTOR) inhibitori | mTOR inhibitori kao što su sirolimus, |
| | | temsirolimus i everolimus su supstrati |
| | | za CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor |
| | | CYP3A. Sa istovremenom upotrebom mTOR |
| | | inhibitora, amlodipin može povećati |
| | | izloženost mTOR inhibitorima. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | Ciklosporin | Studije interakcija između ciklosporina |
| | | i amlodipina nijesu sprovedene kod |
| | | zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih |
| | | populacija osim kod pacijenata kod |
| | | kojih je izvršena transplantacija |
| | | bubrega, gdje je primijećeno |
| | | varijabilno povećanje minimalnih |
| | | koncentracija ciklosporina (u prosjeku |
| | | 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu |
| | | kod kojih je izvršena transplantacija |
| | | bubrega treba razmotriti praćenje |
| | | koncentracija ciklosporina, a dozu |
| | | ciklosporina treba smanjiti po potrebi. |
| +--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
| | simvastatin | Istovremena primjena ponovljenih doza |
| | | od 10 mg amlodipina sa 80 mg |
| | | simvastatina je rezultirala povećanjem |
| | | bioraspoloživosti simvastatina od 77%, |
| | | u poređenju sa simvastatinom datim bez |
| | | amlodipina. Dozu simvastatina bi kod |
| | | pacijenata koju uzimaju amlodipin |
| | | trebalo ograničiti na 20 mg na dan. |
+----------------+--------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Na osnovu podataka o pojedinačnim aktivnim supstancama vezano za
trudnoću i dojenje:
Primjena lijeka Triplixam se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće.
Lijek Triplixam je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće.
Primjena lijeka Triplixam se ne preporučuje tokom dojenja. Zbog toga se
mora donijeti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine
terapija lijekom Triplixam, imajući u vidu značaj ove terapije za majku.
Trudnoća:
U vezi sa perindoprilom:
Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora tokom prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je
kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka
teratogenosti usljed izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra
trudnoće, nije se mogao donijeti konačan zaključak, ali malo povećanje
rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima
nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na
drugu terapiju, koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu tokom
trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah
obustaviti, i treba započeti sa drugom terapijom.
Primjena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće
izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion,
usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija
bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće,
preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti
zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Povezano sa indapamidom:
Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost
tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme
majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati
fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.
Dodatno, prijavljeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i
trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena lijeku
neposredno pred porođaj.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Povezano sa amlodipinom:
Bezbjednost primjene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.
U studijama na životinjama primijećena je reproduktivna toksičnost pri
velikim dozama (vidjeti dio 5.3).
Dojenje:
Primjena lijeka Triplixam se ne preporučuje tokom perioda dojenja.
Povezano sa perindoprilom:
S obzirom na to da podaci u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja
nijesu dostupni, perindopril se ne preporučuje tokom perioda dojenja,
već se preporučuje druga terapija ljekovima sa bolje utvrđenim
bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili
prijevremeno rođenih beba.
Povezano sa indapamidom:
Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino
mlijeko. Može doći do preosjetljivosti na derivate sulfonamida i
hipokalijemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.
Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su bili povezani sa
smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primjenjuju tokom
dojenja.
Povezano sa amlodipinom:
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Udio doze koju dobije odojče u
odnosu na dozu koju primi majka se procjenjuje sa interkvartilnim
rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojče nije
poznato.
Plodnost:
Povezano sa perindoprilom i indapamidom:
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala uticaj na plodnost
kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Dejstvo na plodnost kod
ljudi se ne očekuje.
Povezano sa amlodipinom:
Reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida su prijavljene
kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih
kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo
amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su
primjećena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovođene studije uticaja lijeka Triplixam na sposobnost
upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Perindopril i indapamid ne utiču na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog
pritiska.
Amlodipin može imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama. Ako pacijent pati od vrtoglavice,
glavobolje, slabosti, zamora ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja
može biti smanjena. Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na
početku terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pri upotrebi perindoprila,
indapamida i amlodipina pojedinačno su: hipokalemija, vrtoglavica,
glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida,
diplopija, tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i
događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastointestinalni
poremećaji, bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina,
povraćanje, promjene u ritmu pražnjenja crijeva), pruritus, osip,
makulopapularni osip, mišićni spazmi, otok zglobova, astenija, edem i
umor.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U toku terapije perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom primijećena
su sljedeća neželjena dejstva koja su rangirana prema sljedećoj
učestalosti:
Veoma često (≥1/10), često ( ≥1/100 do <1/10), povremeno ( ≥1/1000 do
<1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko ( <1/10000);
nepoznato (ne mogu se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).
+:-------------------+:------------------------+:--------------------+:----------+:----------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
| | +---------------------+-----------+-----------+
| | | Perindopril | Indapamid | Amlodipin |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Infekcije i | Rinitis | Veoma rijetko | - | Povremeno |
| infestacije | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Endokrini | Sindrom neodgovarajućeg | Rijetko | - | |
| premećaji | lučenja antidiuretskog | | | |
| | hormona (engl. Syndrome | | | |
| | of inappropriate | | | |
| | antidiuretic hormone | | | |
| | secretion, SIADH) | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | Povremeno^(*)* | - | - |
| limfnog sistema | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Agranulocitoza (vidjeti | Veoma rijetko | Veoma | - |
| | dio 4.4) | | rijetko | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma | |
| | | | rijetko | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Pancitopenija | Veoma rijetko | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Leukopenija (vidjeti | Veoma rijetko | Veoma | Veoma |
| | dio 4.4) | | rijetko | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Neutropenija (vidjeti | Veoma rijetko | - | - |
| | dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hemolitička anemija | Veoma rijetko | Veoma | - |
| | | | rijetko | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Trombocitopenija | Veoma rijetko | Veoma | Veoma |
| | (vidjeti dio 4.4) | | rijetko | rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji imunog | Hipersenzitivnost | - | Povremeno | Veoma |
| sistema | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaj | Hipokalemija (videti | - | Često | - |
| metabolizma i | dio 4.4) | | | |
| ishrane | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipoglikemija (vidjeti | Povremeno^(*)** | - | - |
| | djelove 4.4 i 4.5) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiperkalemija, | Povremeno^(*)* | - | - |
| | reverzibilna po | | | |
| | obustavi terapije | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiponatremija (vidjeti | Povremeno^(*)*^(*)* | Povremeno | - |
| | dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipohloremija | - | Rijetko | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipomagnezijemija | - | Rijetko | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiperglikemija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiperkalcemija | - | Veoma | - |
| | | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Psihijatrijski | Insomnija | - | - | Povremeno |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Promjene raspoloženja | Povremeno | - | Povremeno |
| | (uključujući | | | |
| | anksioznost) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Depresija | Povremeno^(*)**- | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Poremećaj spavanja | Povremeno | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Konfuzija | Veoma rijetko | - | Rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Često | - | Često |
| sistema | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Glavobolja | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Parestezija | Često | Rijetko | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Somnolencija | Povremeno* | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipoestezija | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Disgeuzija | Često | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Tremor | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Sinkopa | Povremeno* | Nepoznato | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipertonija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Periferna neuropatija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Ekstrapiramidalni | - | - | Nepoznato |
| | poremećaji | | | |
| | (ekstrapiramidalni | | | |
| | simptomi) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Moždani udar, moguće | Veoma rijetko | - | - |
| | kao posljedica | | | |
| | prekomjerne hipotenzije | | | |
| | kod pacijenata sa | | | |
| | visokim rizikom | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Mogućnost nastanka | - | Nepoznato | - |
| | hepatičke | | | |
| | encefalopatije u | | | |
| | slučaju insuficijencije | | | |
| | jetre (vidjeti djelove | | | |
| | 4.3 i 4.4) | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji oka | Oštećenje vida | Često | Nepoznato | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Akutni glaukom | - | Nepoznato | - |
| | zatvorenog ugla | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Horoidalna efuzija | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Diplopija | - | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Miopija | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Zamućen vid | - | Nepoznato | - |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Često | - | Povremeno |
| labirinta | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Vertigo | Često | Rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremeno* | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Tahikardija | Povremeno* | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Angina pektoris | Veoma rijetko | - | - |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Aritmija (uključujući i | Veoma rijetko | Veoma | Povremeno |
| | bradikardiju, | | rijetko | |
| | ventrikularnu | | | |
| | tahikardiju i atrijalnu | | | |
| | fibrilaciju) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Infarkt miokarda, | Veoma rijetko | - | Veoma |
| | moguće zbog prekomjerne | | | rijetko |
| | hipotenzije kod | | | |
| | pacijenata sa visokim | | | |
| | rizikom (vidjeti dio | | | |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznato | - |
| | (potencijalno fatalne) | | | |
| | (vidjeti djelove 4.4 i | | | |
| | 4.5) | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Vaskularni | Naleti crvenila | Rijetko* | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hipotenzija (i dejstva | Često | Veoma | Povremeno |
| | povezana sa | | rijetko | |
| | hipotenzijom) (vidjeti | | | |
| | dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Vaskulitis | Povremeno* | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Raynaud fenomen | Nepoznato | - | - |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Respiratorni, | Kašalj (vidjeti dio | Često | - | Povremeno |
| torakalni i | 4.4) | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Dispneja | Često | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Bronhospazam | Povremeno | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Eozinofilna pneumonija | Veoma rijetko | - | - |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Često | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Konstipacija | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Dijareja | Često | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Dispepsija | Često | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Mučnina | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povraćanje | Često | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Suvoća usta | Povremeno | Rijetko | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Poremećaj pražnjena | - | - | Često |
| | crijeva | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiperplazija gingiva | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Pankreatitis | Veoma rijetko | Veoma | Veoma |
| | | | rijetko | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Gastritis | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis (vidjeti dio | Veoma rijetko | Nepoznato | Veoma |
| poremećaji | 4.4) | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Žutica | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Poremećaj funkcija | - | Veoma | - |
| | jetre | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Često | - | Povremeno |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Osip | Često | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Makulopapularni osip | - | Često | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Urtikarija (vidjeti dio | Povremeno | Veoma | Povremeno |
| | 4.4) | | rijetko | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Angioedem (vidjeti dio | Povremeno | Veoma | Veoma |
| | 4.4) | | rijetko | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Alopecija | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Purpura | - | Povremeno | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Promjena boje kože | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Egzantem | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Reakcije | Povremeno* | Nepoznato | Veoma |
| | fotosenzitivnosti | | (vidjeti | rijetko |
| | | | dio 4.4) | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetko | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Pemfigoid | Povremeno* | | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Erythema multiforme | Veoma rijetko | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Stevens Johnson-ov | - | Veoma | Veoma |
| | sindrom | | rijetko | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Eksfolijativni | - | - | Veoma |
| | dermatitis | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Toksična epidermalna | - | Veoma | Nepoznato |
| | nekroliza | | rijetko | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Quincke-ov edem | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji | Grčevi u mišićima | Često | Nepoznato | Često |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Otok u zglobovima | - | - | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Artralgija | Povremeno* | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Mišićna slabost | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Mijalgija | Povremeno* | Nepoznato | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Rabdomioliza | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Bol u leđima | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Moguće pogoršanje | - | Nepoznato | - |
| | postojećegsistemskog | | | |
| | lupusa eritematozusa | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji bubrega | Poremećaj mikturicije | - | - | Povremeno |
| i urinarnog | | | | |
| sistema | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Nokturija | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Polakiurija | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Anurija/oligurija | Rijetko* | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Akutna insuficijencija | Rijetko | - | - |
| | bubrega | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Insuficijencija bubrega | Povremeno | Veoma | - |
| | | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Ginekomastija | - | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Često | - | Često |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Umor | - | Rijetko | Često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Edem | - | - | Veoma |
| | | | | često |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Bol u grudima | Povremeno* | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Bol | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Malaksalost | Povremeno* | | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Periferni edem | Povremeno* | - | - |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Pireksija | Povremeno* | - | - |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Ispitivanja | Povećana tjelesna masa | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Smanjena tjelesna masa | - | - | Povremeno |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana koncentracija | Povremeno* | - | - |
| | uree u krvi | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana koncentracija | Povremeno* | - | - |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana koncentracija | Rijetko | - | - |
| | bilirubina | | | |
| | | | | |
| | u krvi | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana vrijednost | Rijetko | Nepoznato | Veoma |
| | enzima jetre | | | rijetko |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Smanjena koncentracija | Veoma rijetko | - | - |
| | hemoglobina i smanjena | | | |
| | vrijednost hematokrita | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Produženi QT interval | - | Nepoznato | - |
| | na elektrokardiogramu | | | |
| | (vidjeti djelove 4.4 i | | | |
| | 4.5) | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana koncentracija | - | Nepoznato | - |
| | glukoze u krvi | | | |
| +-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| | Povećana koncentracija | - | Nepoznato | - |
| | mokraćne kiseline u | | | |
| | krvi | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
| Povrede, trovanje | Padovi | Povremeno* | - | - |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+-----------+-----------+
* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje
zabilježene iz spontanih prijava.
Opis izdvojenih neželjenih reakcija:
Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i
indapamid 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je
dozno-zavisan efekat indapamida:
- Indapamid 1,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija
kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 10% pacijenata i
koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 4% pacijenata. Nakon 12
nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je
bilo 0,23 mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija
kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 25% pacijenata i
koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 10% pacijenata. Nakon 12
nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je
bilo 0,41 mmol/l.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoje podaci o predoziranju lijekom Triplixam kod ljudi.
Perindopril/indapamid kombinacija
Simptomi
Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja perindopril /
indapamid kombinacijom je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom,
povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom,
oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usljed hipovolemije).
Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (male koncentracije
natrijuma, male koncentracije kalijuma).
Terapija
Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka
(ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, a zatim
uspostaviti ravnoteže vode i elektrolita u specijalizovanim centrima,
dok se ne vrate u normalu.
Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj
sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska
infuzija fiziološkog rastvora, ili se može primijeniti neki drugi metod
koji dovodi do ekspanzije volumena.
Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom
(vidjeti dio 5.2).
Amlodipin
Iskustvo sa namjernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.
Simptomi
Dostupni podaci pokazuju da kod velikog predoziranja može nastati
izražena periferna vazodilatacija i moguća, refleksna tahikardija. Bilo
je prijava izražene i vjerovatno dugotrajne sistemske hipotenzije
uključujući stanje šoka sa fatalnim ishodom.
Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao
posljedica predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati
odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati
respiratornu podršku. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući
preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i minutnog volumena
srca mogu biti precipitirajući faktori
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući praćenje srčane i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena
cirkulišuće tečnosti i izlučivanja urina.
Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska,
vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija
za njegovu primjenu. Intravenski primjenjen kalcijum glukonat može biti
od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.
Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih
dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon
administracije 10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina.
S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine
plazme, ne može se očekivati korist od dijalize.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; ACE inhibitori, ostale kombinacije
ATC kod: C09BX01
Lijek Triplixam je kombinacija tri aktivne supstance sa
antihipertenzivnim dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole
krvnog pritiska kod pacijenata koji pate od hipertenzije. Lijek
Triplixam predstavlja kombinaciju soli perindopril arginina, inhibitora
angiotenzin konvertujućeg enzima, amlodipina, blokatora kalcijumskih
kanala iz grupe dihidropiridina i indapamida, hlorosulfamoilnog
diuretika.
Farmakološke osobine lijeka Triplixam potiču od svake aktivne supstance
uzete posebno. Dodatno, kombinacija perindopril / indapamid daje
aditivno sinergističko antihipertenzivno dejstvo dva lijeka.
Mehanizam dejstva
Perindopril:
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II,
vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju
aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina,
vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.
Ovo rezultira:
- redukcijom sekrecije aldosterona,
- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na
negativnu povratnu spregu,rindopril:aija perindopril / indapamid dajea
iz grupe dihidropiridina.ole krvnog pritiska kod pacijenata koji pate
od hipertenz
- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne
sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i
vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.
Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata
sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata.
Drugi metaboliti su neaktivni.
Perindopril redukuje srčani rad:
- preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama
u metabolizmu prostaglandina: redukcija prethodnog opterećenja
(pre-load),
- preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija
naknadnog opterećenja (after-load).
Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:
- redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
- redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
- povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.
Rezultati testova opterećenja takođe pokazuju poboljšanje.
Indapamid:
Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj
strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid
inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu.
Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu
izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno
izlučivanje urina, što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina
(blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki
mišić.
Farmakodinamsko dejstvo
Perindopril / indapamid:
Kombinacija perindopril/indapamid kod pacijenata sa hipertenzijom
ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni uticaj na dijastolni i
sistolni arterijski pritisak u ležećem i uspravnom položaju, nezavisno
od starosne kategorije pacijenta. U kliničkim studijama je konkomitantna
upotreba perindoprila i indapamida dala sinergističko djelovanje u
odnosu na svaki lijek dat pojedinačno.
Perindopril:
Pedindopril pokazuje aktivnost u svim stepenima hipertenzije: blage do
umjerene ili teške. Redukcija sistolnog i dijastolnog arterijskog
pritiska nastaje i u ležećem i u uspravnom položaju.
Antihipertenzivna aktivnost poslije pojedinačne doze dostiže maksimum
između 4. i 6. sata i održava se tokom 24 h.
Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg
enzima poslije 24 h, približno 80%.
Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog
pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se bez tahifilakse.
Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.
Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih
arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promjene u arterijama u
kojima postoji otpor, i dovodi do redukcije hipertrofije lijeve komore.
Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog
sinergizma.
Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim
diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene
samog diuretika.
Indapamid:
Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo
koje traje 24 h. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke
osobine minimalne.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju
arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne
vaskularne rezistencije.
Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika
prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se povećanje
neželjenih dejstava nastavlja. Ako je terapija neefektivna, dozu ne
treba povećavati.
Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog
i dugog trajanja, indapamid:
- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i
HDL-holesterola,
- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod
hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.
Amlodipin:
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica
relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće. Precizan mehanizam
kojim amlodipin ublažava anginu nije sasvim utvrđen, ali amlodipin
smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva dejstva:
Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način
smanjuje ukupni periferni otpor (after-load) nasuprot koga srce radi.
Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje
se potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.
Mehanizam dejstva amlodipina vjerovatno obuhvata i dilataciju glavnih
koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemičnim regijama.
Ovom dilatacijom se povećava isporuka kiseonika miokardu kod pacijenata
sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetalova angina).
Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuje se
klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom
položaju u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka djelovanja, akutna
hipotenzija nije karakteristika primjene amlodipina.
Primjena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih
dejstava ili promjenama koncentracije lipida u plazmi i pogodan je za
primjenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Lijek Triplixam nije bio ispitivan u kontekstu morbiditeta i
mortaliteta.
Perindopril / indapamid:
PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, aktivno
kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije
perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na
monotrapiju enalaprilom.
U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisan kao indeks
mase lijeve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100g/m² kod žena)
su raspodijeljeni na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je
ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) / indapamidom 0,625 mg ili
enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je
prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril
terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril arginina) i 2,5
mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je
ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc butilamina (ekvivalentno 2,5 mg
perindopril arginina) / 0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od
10 mg enalaprila).
Na kraju liječenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi liječenoj
kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi liječenoj
enalaprilom (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međugrupna
razlika u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).
Bolje dejstvo na LVMI je postignut sa većim dozama
perindoprila/indapamida od doza perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg
i perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.
Kada je u pitanju krvni pritisak, procijenjena srednja razlika između
grupa u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI ( -7,9;
-3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6;
-0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na
terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.
Studija ADVANCE je multicentrična, internacionalna, randomizovana,
dvostruko unakrsno, multifaktorijalno dizajnirana studija koja je imala
za cilj utvrđivanje prednosti snižavanja krvnog pritiska fiksnom
kombinacijom perindopril/indapamid vs placebo, kao dodatak postojećoj,
standardnoj terapiji (dvostruko slijepo poređenje) i intenzivne
terapijske strategije za kontrolu nivoa glukoze u krvi koja je zasnovana
na gliklazidu MR (cilj: HbA1c 6,5% ili niže) vs standardna kontrola
glukoze (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded
Evaluation] dizajn) na glavne makrovaskularne i mikrovaskularne događaje
kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Primarni parametar praćenja je bio složen i sastojao se od velikih
makrovaskularnih (kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda,
nefatalnog šloga) i mikrovaskularnih (nova ili pogoršana nefropatija i
bolesti oka) događaja.
Ukupno, 11 140 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (srednjih vrijednosti:
starost 66 godina, BMI 28 kg/m², trajanje dijabetesa 8 godina, HbA1c
7,5% i SKP / DKP 145/81 mmHg) su uklјučeni u studiju. Među njima, 83% su
imali hipertenziju, 32% i 10% su imali makro- ili mikro- vaskularne
bolesti u anamnezi, a 27% je imalo mikroalbuminuriju. Konkomitantna
terapija je uklјučivala ljekove za snižavanje krvnog pritiska (75%), za
smanjenje koncentracije lipida (35%, uglavnom statini 28%), aspirin ili
druge antikoagulanse (47%).
Nakon 6 nedjelјa run-in perioda na terapiji kombinacijom
perindopril/indapamid i uobičajene terapije za snižavanje koncentracije
glukoze u krvi, pacijenti su randomizovani u placebo grupu (n = 5571)
ili perindopril/indapamid grupu (n = 5569).
Poslije srednjeg perioda praćenja od 4,3 godine, terapija kombinacijom
perindopril/indapamid je rezultirala značajnim smanjenjem relativnog
rizika od 9% za primarni parametar praćenja (95% CI [0,828; 0,996], p =
0,041).
Ovaj rezultat je zasnovan na značajnom smanjenju relativnog rizika od
14% za ukupan mortalitet (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025), 18% za
kardiovaskularnu smrt (95% CI [0,68;0,98], p = 0,027) i 21% za ukupne
bubrežne događaje (95% CI [0,74;0,86], p <0,001) u perindopril/indapamid
grupi u odnosu na placebo grupu.
U podgrupi hipertenzivnih pacijenata, došlo je do smanjenja relativnog
rizika od 9% u kombinovanim velikim makrovaskularnim i mikrovaskularnim
događajima u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu (95%
CI [0,82;1,00], p = 0,052).
Postojalo je takođe značajno smanjenje rizika od 16% u ukupnom
mortalitetu (95% CI [0,73;0,97], p = 0,019), od 20% u kardiovaskularnim
smrtnim slučajevima (95% CI [0,66;0,97], p = 0,023) i od 20% u ukupnim
renalnim događajima (95% CI [0,73;0,87], p <0,001) kod
perindopril/indapamid grupe u odnosu na placebo grupu.
Prednosti intervencije u snižavanju krvnog pritiska su bile nezavisne od
onih primijećenih sa intenzivnom terapijskom strategijom za kontrolu
koncentracije glukoze u krvi.
Amlodipin:
Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta pod
nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial) je izvedena da bi se uporedile novije
terapije u blagoj do umjerenoj hipertenziji: amlodipin 2,5-10 mg/dan
(blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE
inhibitor) kao prva linija terapije sa tiazidnim diuretikom,
hlortalidonom 12,5-25 mg/dan.
Ukupno 33 357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili starijih
su randomizovani i praćeni tokom srednjeg perioda od 4,9 godina.
Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni CHD faktor rizika,
uklјučujući: prethodni infarkt miokarda ili šlog (> 6 mjeseci prije
uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku CVD (ukupno 51,5
%), dijabetes tip 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofiju
lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom
(20,9 %), aktivno pušenje (21,9 %).
Primarni parametar praćenja je bio sastavljen od fatalne CHD ili
nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom
parametru praćenja između terapije amlodipinom i hlortalidonom: RR 0,98
(95 % CI (0,90-1,07) p = 0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja,
učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kardiovaskularnog
ishoda) je bila značajno veća u amlodipin grupi u poređenju sa
hlortalidon grupom (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, (95 % CI [1,25-1,52] p <
0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u ukupnom mortalitetu
između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom. RR 0,96 (95 % CI
[0,89-1,02] p = 0,20).
Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata s kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila
studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i
dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajno povoljno dejstvo na bubrežne i/ili
kardiovaskularne ishode i smrtnost, dok je uočen povećani rizik od
pojave hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihove slične farmakodinamske
osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
Zato se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2, hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću,
ili obje. Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih
ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili
učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala
placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji
u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija:
Nema podataka o upotrebi lijeka Triplixam kod djece.
Evropska Agencija za ljekove ne zahtijeva podnošenje rezultata studija
sa lijekom Triplixam u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
hipertenzijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
upotrebi).
5.2. Farmakokinetički podaci
Triplixam:
Istovremena primjena perindoprila / indapamida sa amlodipinom ne mijenja
njihove farmakokinetičke osobine, u poređenju sa odvojenom upotrebom.
Perindopril:
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon oralne primjene, perindopril se brzo resorbuje, i maksimalna
koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata (perindopril je
prolijek, perindoprilat je aktivni metabolit). Poluvrijeme eliminacije
perindoprila iz plazme je 1 sat. Unos hrane smanjuje konverziju
perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, pa so
perindopril arginin treba uzimati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi
ujutru prije obroka.
Distribucija
Volumen distribucije je prosječno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.
Biotransformacija
Perindopril je prolijek. 27% unijetog perindoprila u cirkulaciju dolazi
kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril
ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata
u plazmi se postiže poslije 3-4 h.
Eliminacija
Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u
roku od 4 dana.
Linearnost/nelinearnost
Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegovog prisustva
u plazmi.
Specijalne populacije pacijenata
- Starije osobe: Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starije
populacije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.
- Oštećenje funkcije bubrega: Podešavanje doze u renalnoj
insuficijenciji je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).
- U slučaju dijalize: Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
- Kod pacijenata sa cirozom: kinetika perindoprila je izmijenjena,
hepatički klirens osnovnog molekula je redukovan za polovinu. Međutim,
količina formiranog perindoprilata nije redukovana i zato nije
potrebno podešavanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Indapamid:
Resorpcija
Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.
Kod ljudi se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 1 h poslije
oralne primjene lijeka.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Metabolizam i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati).
Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija se uglavnom
odvija putem urina (70% unijete doze) i fecesom (22%) u obliku
inaktivnih metabolita.
Specijalne populacije pacijenata
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je
nepromijenjena.
Amlodipin:
Resorpcija i bioraspoloživost
Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz
postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon
uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između
64% i 80%.
Uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Distribucija
Volumen distribucije je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da je
otprilike 97,5 % cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.
Metabolizam
Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita. 60%
primijenjene doze se izlučuje urinom u obliku metabolita, a 10% kao
neizmijenjeni lijek.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u
skladu je sa doziranjem jednom dnevno.
Specijalne populacije pacijenata
- Primjena kod starijih pacijenata: vrijeme do pojave maksimalnih
koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih
ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja, što dovodi
do povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod starijih
pacijenata. Povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu
sa očekivanjima u odnosu na starosnu grupu kojoj su ispitanici
pripadali.
- Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: Veoma ograničeni
klinički podaci su raspoloživi o primjeni amlodipina kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. Pacijenti koji pate od insuficijencije
jetre imaju smanjen klirens amlodipina, što rezultira dužim
poluvremenom eliminacije i povećanjem vrijednosti PIK-a približno
40-60%.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Perindopril:
U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primjeni (kod pacova i
majmuna) ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.
Ni u in vitro, ni u in vivo studijama nije primijećeno mutageno dejstvo.
Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne
pokazuju znake embriotoksičnosti ni teratogenosti. Međutim, pokazano je
da ACE inhibitori kao klasa ispoljavaju neželjena dejstva na kasni
fetalni razvoj koji rezultira fetalnom smrću i kongenitalnim dejstvima
na kuniće i zečeve: primijećene su renalne lezije i povećani peri i
post-natalni mortalitet. Nije bilo uticaja na fertilitet kod mužjaka ni
ženki pacova.
Karcinogena dejstva nijesu primijećena u dugotrajnim studijama na
pacovima i miševima.
Indapamid:
Najveće doze primijenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do
8 000 puta veće od terapijske doze) pokazale su egzacerbaciju
diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja pri studijama
akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski ili
intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida,
odnosno bradipneja i periferna vazodilatacija.
Indapamid nije pokazao mutagena ni kancerogena svojstva u testovima.
Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale embriotoksične ili
teratogene efekte na pacovima, miševima i zečevima.
Nije bilo uticaja na plodnost ni kod mužjaka ni ženki pacova.
Perindopril / indapamid:
Kombinacija perindoprila i indapamida ima slabo pojačanu toksičnost u
odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da renalne promjene nijesu
potencirane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu
toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti
pojačani kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).
Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana u doznim nivoima koji
odgovaraju veoma visokoj granici bezbjednosti, u poređenju sa dozama
koje se koriste u terapiji.
Pretkliničke studije sprovedene sa perindoprilom i indapamidom odvojeno
nijesu pokazale genotoksični, kancerogeni, ni teratogeni potencijal.
Amlodipin:
Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i
produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama oko 50
puta većim od maksimalne preporučene doze izražene u mg/kg.
Nije bilo uticaja na plodnost pacova koji su primali amlodipin (mužjaci
tokom 64, ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozi do 10 mg/kg/dan (8
puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg kao mg/m²).
U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova primali amlodipin
besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom dozom zasnovanom na
mg/kg, primijećene su smanjene doze folikulostimulirajućeg hormona i
testosterona, kao i smanjena gustina sperme, broj zrelih spermatida i
Sertolijevih ćelija.
Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tokom 2 godine
u dozama koje obezbjeđuju dnevne koncentracije od 0,5, 1,25 i 2,5
mg/kg/dan nijesu primijećena kancerogena dejstva. Najviša doza (za
miševe slična maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 na bazi mg/m², a za
pacove dvostruko veća*) je bila približna maksimalnoj dozi koja se
toleriše za miševe ali ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu otkrile bilo kakva dejstva vezana za lijek na
nivou gena ili na nivou hromozoma.
*Zasnovano na tjelesnoj masi pacijenta od 50 kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
Kalcijum karbonat, skrob, smješa: kalcijum karbonat, 90% i skrob,
kukuruzni, preželatinizovani, 10%;
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Kroskarmeloza natrijum (E468);
Magnezijum stearat (E572);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Skrob, preželatinizovani.
Film obloga:
Glicerol (E422);
Hipromeloza (E464);
Makrogol 6000;
Magnezijum stearat (E572);
Titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.
Poslije prvog otvaranja, lijek upotrijebiti u roku od 30 dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je kontejner za tablete od polipropilena sa
regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa
zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani
desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži
jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Triplixam, film tableta, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, kontejner za tablete, 1
x 30 film tableta:
2030/24/6435 – 3825
Triplixam, film tableta, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, kontejner za tablete, 1
x 30 film tableta:
2030/24/6441 - 3826
Triplixam, film tableta, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1
x 30 film tableta:
2030/24/6438 – 3827
Triplixam, film tableta, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1
x 30 film tableta:
2030/24/6439 – 3828
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.02.2017. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 02.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine