Trioma uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Trioma^(®), 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju

INN: bortezomib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 1,4 ml rastvora za injekciju koji sadrži 3,5 mg
bortezomiba (u obliku estra manitola i boronske kiseline).

Za subkutanu injekciju, razblaživanje nije neophodno.

1 ml rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Za intravensku injekciju, razblaživanje je neophodno.

Nakon razblaživanja, 1 ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg
bortezomiba.

Za spisak svih ekcipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju.

Bistar i bezbojan do svijetlo žuti rastvor sa pH vrijednošću od 4,0 –
6,0 .

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Bortezomib se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim
lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih
pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili
barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija
hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Bortezomib u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je za
liječenje odraslih pacijenata, sa prethodno neliječenim multiplim
mijelomom, a kod kojih se ne može primijeniti hemioterapija u velikim
dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i
talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa
prethodno neliječenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može
primijeniti hemioterapija u velikim dozama sa transplanatacijom
hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih
pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija liječeni, a
kod kojih se ne može primijeniti transplantacija hematopoetskih matičnih
ćelija.

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje bortezomibom se mora započeti pod nadzorom ljekara
specijaliste koji posjeduje stručnost i iskustvo u liječenju onkoloških
pacijenata, dok bortezomib može biti primijenjen od strane zdravstvenog
radnika iskusnog u primjeni hemioterapijskih ljekova. Bortezomib mora
biti pripemljen od strane zdravstvenog radnika (pogledati dio 6.6).

Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji
su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutano i
nakon dilucije, takođe intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od
1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno, tokom dvije nedjelje,
1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj
period od 3 nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se da
pacijenti prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba nakon potvrđenog
kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na
lijek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8
terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između
dvije uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom liječenja i kod ponovnog započinjanja
monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve
nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke
toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno
u daljem tekstu (pogledati takođe dio 4.4). Kada se povuku simptomi
toksičnosti, terapija bortezomibom se može ponovo započeti sa dozom
smanjenom za 25% (1,3 mg/m² smanjeno na 1.0 mg/m²; 1.0 mg/m² smanjeno na
0.7 mg/m²). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi
pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije bortezomibom, osim
ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primjenom
bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba liječiti prema uputstvima
prikazanim u Tabeli 1 (pogledati dio 4.4). Pacijenti sa već prisutnom
teškom neuropatijom mogu se liječiti bortezomibom samo posle pažljive
procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije
povezane sa bortezomibom

+----------------------------------+-----------------------------------+
| Težina neuropatije | Prilagođavanje doziranja |
+==================================+===================================+
| Stepen 1 (asimptomatski; gubitak | Nije potrebno prilagođavanje |
| dubokih tetivnih | doze. |
| | |
| refleksa ili parestezije) bez | |
| bola ili gubitka funkcija | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 | Smanjiti dozu bortezomiba na 1.0 |
| (umjereni simptomi: | mg/m² |
| | |
| ograničene aktivnosti | ili |
| svakodnevnog života (ADL | |
| | Promijeniti terapijski režim |
| od engl. Activities of Daily | davanja bortezomiba na |
| Living**) | |
| | 1,3 mg/m² jednom nedjeljno. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 | Prekinuti terapiju bortezomibom |
| (teški simptomi: | dok se ne povuku |
| | |
| ograničavaju aktivnosti | simptomi toksičnosti. Kada se |
| samostalne nege u | toksičnost povuče, |
| | |
| svakodnevnom životu***) | ponovo započeti terapiju |
| | bortezomibom i |
| | |
| | smanjiti dozu na 0.7 mg/m² jednom |
| | nedjeljno. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 4 (životno ugrožavajuće | Prekinuti terapiju bortezomibom. |
| posljedice; | |
| | |
| indikovana je hitna | |
| intervencija) i/ili teška | |
| | |
| neuropatija autonomnog nervnog | |
| sistema. | |
+----------------------------------+-----------------------------------+

* Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i
III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je
zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog
instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Aktivnosti svakodnevnog života ADL: odnosi se na spremanje obroka,
kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem,
itd

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje,
samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnosi se
na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutano ili
nakon razblaživanja, i intravenoznom injekcijom u preporučenoj dozi od
1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1.,
4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period
od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata
treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² 4.
dana terapije ciklusa bortezomiba kao jednočasovna intravenska infuzija
nakon bortezomib injekcije.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok
bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji
dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2
ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to
zahtijeva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja
smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da
nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni
doksorubicin pogledati odgovarajući Sažetak

karakteristika lijeka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutano ili
nakon dilucije, i intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3
mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4.,
8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba
da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8.,
9., 11. i 12. dana bortezomib terapijskog

ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove
kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom
maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon pogledati
odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa
progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji,
slijediti smjernice za modifikaciju doziranja

koje su opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom
koji su nepodobni za transplantaciju

hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutanom ili
nakon delucije intravenskom injekcijom u kombinaciji sa oralnim
melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od
6 nedjelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib
se primjenjuje dva puta nedjeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.
dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primjenjuje jednom nedjeljno, 1.,
8., 22. i 29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije
uzastopne doze bortezomiba.

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj
nedjelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primjenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primjenjuje u
kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primijenjen dva puta nedjeljno (Ciklusi 1-4)

+-----------+-----------------------------------+-------------+-------+-------------+-------------+-------+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+===========+========+========+========+========+======+======+=======+======+======+======+======+=======+
| Bo | Dan 1 | -- | -- | Dan | Dan | Dan | pauza | Dan | Dan | Dan | Dan | pauza |
| | | | | | | | | | | | | |
| (1,3 | | | | 4 | 8 | 11 | | 22 | 25 | 29 | 32 | |
| mg/m²) | | | | | | | | | | | | |
+-----------+--------+--------+--------+--------+------+------+-------+------+------+------+------+-------+
| M | Dan | Dan | Dan | Dan | -- | -- | pauza | -- | -- | -- | -- | pauza |
| (9mg/m²) | | | | | | | | | | | | |
| | 1 | 2 | 3 | 4 | | | | | | | | |
| P | | | | | | | | | | | | |
| (60mg/m²) | | | | | | | | | | | | |
+-----------+--------+--------+--------+--------+------+------+-------+------+------+------+------+-------+

Bortezomib primijenjen jednom nedjeljno (Ciklusi 5-9)

+-----------+-----------------------------------+---------+-------+---------+---------+-------+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+===========+========+========+========+========+=========+=======+=========+=========+=======+
| Bo | Dan 1 | -- | -- | -- | Dan | pauza | Dan | Dan | pauza |
| | | | | | | | | | |
| (1,3 | | | | | 8 | | 22 | 29 | |
| mg/m²) | | | | | | | | | |
+-----------+--------+--------+--------+--------+---------+-------+---------+---------+-------+
| M | Dan | Dan | Dan | Dan | -- | pauza | -- | -- | pauza |
| (9mg/m²) | | | | | | | | | |
| | 1 | 2 | 3 | 4 | | | | | |
| P | | | | | | | | | |
| (60mg/m²) | | | | | | | | | |
+-----------+--------+--------+--------+--------+---------+-------+---------+---------+-------+

Bo = Bortezomib; M = Melfalan, P= Prednizon

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja
kombinovane terapije sa melfalanom i

prednizonom

Prije započinjanja novog terapijskog ciklusa:

- Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10⁹/L i apsolutni broj neutrofila
mora biti ≥ 1,0 x 10⁹/L

- Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili
osnovnog nivoa

Tabela 3 – Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib
terapije u kombinaciji sa

melfalanom i prednizonom:

+----------------------------------+-----------------------------------+
| Toksičnost | Prilagođavanje ili odlaganje |
| | doziranja |
+==================================+===================================+
| Hematološka toksičnost tokom | |
| ciklusa | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ukoliko je u toku prethodnog | Razmotriti smanjenje doze |
| ciklusa zapažena produžena | melfalana za 25% u sljedećem |
| neutropenija stepena 4 ili | ciklusu. |
| trombocitopenija ili | |
| trombocitopenija sa krvarenjem | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ukoliko je broj trombocita ≤ | Terapiju bortezomibom treba |
| 30 x 10⁹/L ili apsolutni broj | obustaviti. |
| neutrofila (ABN) ≤ 0,75 x | |
| 10⁹/L na dan primjene | |
| bortezomiba (osim 1. dana) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ako se prekine primjena | Dozu bortezomiba treba smanjiti |
| nekoliko doza bortezomiba u | za 1 dozni nivo |
| jednom ciklusu (≥ 3 doze u | |
| toku dvonedjeljne primjene ili | (od 1,3 mg/m² na 1 mg/m², ili od |
| ≥ 2 doze u toku jednonedjeljne | 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). |
| primjene) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen 3 i veći nehematoloških | Terapiju bortezomibom treba |
| toksičnosti | obustaviti sve dok se simptomi |
| | toksičnosti ne svedu do 1. |
| | stepena ili osnovnog nivoa. Zatim |
| | se terapija bortezomibom može |
| | ponovo započeti sa dozom |
| | smanjenom za jedan dozni nivo (od |
| | 1,3 mg/m² na 1 mg/m² ili od 1 |
| | mg/m² na 0,7 mg/m²). Kod |
| | neuropatskog bola i/ili periferne |
| | neuropatije, povezanih sa |
| | primjenom bortezomiba, potrebno |
| | je obustaviti i/ili podesiti dozu |
| | bortezomiba kako je navedeno u |
| | Tabeli 1. |
+----------------------------------+-----------------------------------+

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu pogledati odgovarajuće
Sažetke karakteristika tih ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom
koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija
(uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutano
ili nakon dilucije, i intravenoznom injekcijom u preporučenoj dozi od
1,3 mg/m² tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1.,
4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period
od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata
treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8.,
9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutanom i
nakon dilucije intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i
11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4
nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba
da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8.,
9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog

ciklusa.

Talidomid se primjenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14.
dana i, ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do
28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od 2.
ciklusa (pogledati Tabelu 4).

Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Preporučuje se da pacijenti sa barem parcijalnim odgovorom dobiju 2
dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata
sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni za
transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija

+----------+------------------------------------------------------------------------+
| Bo + Dx | Ciklusi 1 do 4 |
| +-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 |
| +-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | Bo (1,3mg/m²) | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Pauza |
| +-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, 4 | Dan 8,9,10,11 | - |
+==========+=================+=================+=================+==================+

+-----------+--------------------------------------------------------------------------+
| Bo+Dx+T | Ciklus 1 |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bo (1,3 | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Pauza | Pauza |
| | mg/m²) | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | T 50mg | Dnevno | Dnevno | - | - |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | T 100 mg | - | - | Dnevno | Dnevno |
| | ^(a) | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, | Dan 8, 9, | - | - |
| | | 4 | 10, 11 | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ciklus 2 do 4 ^(b) |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bo (1,3 | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Pauza | Pauza |
| | mg/m2) | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | T 200 mg^(a) | Dnevno | Dnevno | Dnevno | Dnevno |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, | Dan 8, 9, | - | - |
| | | 4 | 10, 11 | | |
+===========+==============+==============+==============+==============+==============+

Bo=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid

^(a) Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3 nedjelje 1. ciklusa samo
ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako
se doza od 100 mg podnosi

^(b) Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan
odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti uputstva za
doziranje u dijelu monoterapija. Dodatno, kada se bortezomib primjenjuje
u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti
treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih ljekova, u skladu sa
preporukama iz Sažetaka karakteristika tih ljekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle ćelija
(MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BoR-CAP)

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primjenjuje subkutanom i
nakon dilucije intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i
11. dana, nakon čega slijedi "period odmora", bez primjene lijeka u
trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6
ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu, mogu se
primijeniti dva dodatna cikusa lijeka bortezomib. Najmanje 72 sata treba
da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.

Sljedeći ljekovi se primjenjuju prvog dana svakog 3-nedjeljnog
terapijskog ciklusa liječenja bortezomibom, kao intravenske infuzije:
rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m² i doksorubicin 50 mg/m².

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m² 1., 2. , 3. , 4. i 5. dana
svakog ciklusa liječenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno neliječenim
mantle ćelijskim limfomom

Prije početka novog ciklusa:

- Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni
broj neutrofila (ABN) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;

- Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/mikrolitru kod
pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom
slezine;

- Hemoglobin ≥ 8 g/dl;

- Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na
početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora obustaviti na početku bilo koje
nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primjenom
bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥
stepena 3 (pogledati takođe dio 4.4). Za prilagođavanje doze pogledati
Tabelu 5 u nastavku teksta.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija
granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička
primjena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir
u slučaju ponavljanih odlaganja primjene terapijskog ciklusa. Treba
razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je
klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno
neliječenim limfomom mantle ćelija

+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Toksičnosti | Prilagođavanje ili odlaganje |
| | doziranja |
+=====================================+=====================================+
| Hematološka toksičnost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - neutropenija ≥ stepena 3 sa | Terapiju bortezomibom treba |
| groznicom, neutropenija stepena 4 | obustaviti do 2 nedjelje dok |
| koja traje duže od 7 dana, broj | pacijent ne dostigne apsolutni broj |
| trombocita < 10000 | neutrofila ≥ 750 ćelija/mikrolitru |
| ćelija/mikrolitru | i broj trombocita od ≥ 25000 |
| | ćelija/mikrolitru. |
| | |
| | - Ako se nakon obustave terapije |
| | lijekom bortezomib toksičnost ne |
| | povuče, kako je gore definisano, |
| | primjena bortezomiba se mora |
| | potpuno obustaviti. |
| | |
| | - Ako se toksičnost povuče, tj. |
| | pacijent ima apsolutni broj |
| | neutrofila ≥ 750 |
| | ćelija/mikrolitru i broj |
| | trombocita ≥ 25000 |
| | ćelija/mikrolitru, terapija |
| | bortezomibom se može ponovo |
| | započeti dozom smanjenom za jedan |
| | dozni nivo (od 1,3 mg/m² na 1 |
| | mg/m² ili od 1 mg/m² na 0,7 |
| | mg/m²). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Ako je broj trombocita < 25000 | Terapiju bortezomibom treba |
| ćelija/mikrolitru ili apsolutni | obustaviti. |
| broj neutrofila < 750 | |
| ćelija/mikrolitru u danu kada | |
| treba da se primijeni bortezomib | |
| (osim 1. dana svakog ciklusa) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nehematološke toksičnosti ≥ stepena | Terapiju bortezomibom treba |
| 3 za koje | obustaviti dok se simptomi |
| | toksičnosti ne povuku do stepena 2 |
| se smatra da su povezane sa lijekom | ili manjeg. Nakon toga, bortezomib |
| bortezomib | se može ponovo uvesti u dozi |
| | smanjenoj za jedan dozni nivo (od |
| | 1,3 mg/m² na 1 mg/m² ili od 1 mg/m² |
| | na 0,7 mg/m²). Kod neuropatskog |
| | bola i/ili periferne neuropatije, |
| | povezanih sa primjenom bortezomiba, |
| | potrebno je obustaviti i/ili |
| | podesiti dozu bortezomiba kako je |
| | navedeno u Tabeli 1. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Dodatno, kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim
hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih
ljekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz
odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod
pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili limfomom
mantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih
pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji su podobni
za hemioterapiju u velikim dozama sa transplantacijom hematopoetskih
matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj
populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno neliječenim limfomom
mantle ćelija, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih bortezomibu je bilo
starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75
godina, su oba režima, BoR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (pogledati
dio 4.8).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre ne zahtijeva se prilagođavanje
doze i treba primjenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem jetre terapiju treba započeti sa nižom
dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m² po injekciji tokom prvog
ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m² ili
dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m², na osnovu toga kako pacijent podnosi
terapiju (pogledati Tabelu 6 i djelove 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lijek bortezomib kod
pacijenata sa oštećenjem jetre

+----------------+--------------+-----------------+-------------------+
| Stepen | Nivo | Koncentracije | Prilagođavanje |
| oštećenja | bilirubina | SGOT | početne doze |
| jetre* | | | |
| | | (AST) | |
+================+==============+=================+===================+
| Blago | ≤ 1.0 x ULN | > ULN | Nema |
| +--------------+-----------------+-------------------+
| | >1.0 x–1,5 x | Bilo koje | Nema |
| | ULN | vrijednosti | |
+----------------+--------------+-----------------+-------------------+
| Umjereno | >1,5 x–3 x | Bilo koje | Smanjiti dozu |
| | ULN | vrijednosti | bortezomiba na |
| | | | 0,7 mg/m² tokom |
| | | | prvog ciklusa. |
| | | | Razmotriti |
| | | | povećanje doze na |
| | | | 1.0 mg/m² ili |
| | | | dalje smanjenje |
| | | | doze na 0,5 mg/m² |
| | | | tokom narednih |
| | | | ciklusa, na |
| | | | osnovu toga kako |
| | | | pacijent podnosi |
| | | | terapiju. |
+----------------+--------------+-----------------+ |
| Teško | >3 x ULN | Bilo koje | |
| | | vrijednosti | |
+----------------+--------------+-----------------+-------------------+

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza

AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of of the
normal range)

*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa
Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago,
umjereno, teško).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20
ml/min/1,73 m²). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati
dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmijenjena kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl < 20
ml/min/1,73 m²). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti
tokom dijalize, bortezomib treba primijeniti nakon postupka dijalize
(pogledati dio 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost bortezomiba kod djece ispod 18 godina starosti
nije utvrđena (pogledati djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su
opisani u dijelu 5.1., ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju je dostupan za subkutanu i
nakon razblaživanja, za intravensku primjenu.

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju ne bi trebalo primjenjivati
na drugi način. Intratekalna administracija je dovela do smrti.

Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Za uputstva o pripremi lijeka prije primjene, pogledati dio 6.6.

Intravenska injekcija

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se prvo razblažuje do 1
mg/ml (pogledati dio 6.6) i nakon razblaživanja se primjenjuje kao
intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili
centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/ml (0,9 %)
rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe
između dvije uzastopne doze lijeka bortezomib.

Subkutane injekcije

Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju primjenjuje se subkutano u
butinu (desno ili lijevo) ili abdomen (sa desne ili lijeve strane).
Rastvor treba injicirati subkutano, pod uglom od 45-90°. Mjesto primjene
injekcije treba mijenjati tokom svake uzastopne injekcije.

Ako se nakon subkutane injekcije bortezomiba pojave reakcije na mjestu
primjene, subkutano se može primijeniti rastvor bortezomiba manje
koncentracije (1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prelazak na
intravensku primjenu.

Kada se lijek bortezomib daje u kombinaciji sa drugim ljekovima,
pogledati Sažetke karakteristika tih ljekova za instrukcije za primjenu.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili bilo koji sastojak
naveden u dijelu 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna bolest pluća i perikarda.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, pogledajte
Sažetke karakteristika ovih ljekova za dodatne kontraindikacije.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, moraju
se konsultovati Sažeci karakteristika ovih ljekova prije započinjanja
terapije bortezomibom. Kada se primjenjuje talidomid, posebnu pažnju
usmjeriti na testiranje na trudnoću i mjere prevencije ukoliko je
potrebno (pogledati dio 4.6).

Intratekalna primjena

Prijavljeni su fatalni ishodi prilikom nesmotrenog intratekalnog davanja
bortezomiba. Lijek Trioma 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju primjenjuje se
intravenski ili subkutano. Lijek Trioma se ne smije primijeniti
intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje
i opstipaciju, vrlo često se javljaju prilikom liječenja bortezomibom.
Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (pogledati dio 4.8). Zbog
toga pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom vrlo često je povezana sa hematološkim
toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama
kod pacijenata sa relapsom mutiplog mijeloma koji su liječeni
bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno neliječenim limfomom mantle
ćelija (MCL) koji su liječeni bortezomibom u kombinaciji sa
rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BoR-CAP),
jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna
trombocitopenija. Trombociti su bili najniži 11. dana svakog bortezomib
terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrijednosti do
sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji.
Najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je približno
40% od početne vrijednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim
lijekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim
mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita
prije liječenja: kod početnog broja trombocita < 75 000/mikrolitru, 90%
od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru trombocita
tokom studije, uključujući njih 14% sa < 10000/mikrolitru; za razliku od
njih, kod početnog broja trombocita > 75 000/mikrolitru, samo 14% od 309
pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca
(56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u bortezomib
terapijskoj grupi (BoR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom

koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obje liječene grupe
imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u
BoR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i višeg za događaje
krvarenja (BoR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; RCHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U
BoR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u
odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u
vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba odrediti
prije svake doze lijeka Trioma. Terapiju treba prekinuti kada broj
trombocita iznosi < 25000/mikrolitru, a u slučaju kombinacije sa
melfalanom i prednizonom kada je broj trombocita ≤ 30000/mikrolitru
(pogledati dio 4.2). Potencijalnu korist od liječenja treba pažljivo
procijeniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umjerene do teške
trombocitopenije i faktora rizika za krvarenje.

Za vrijeme liječenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu
i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba
razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je
klinički opravdano (pogledati dio 4.2).

Kod pacijenata sa MCL primjećena je prolazna reverzibilna neutropenija
između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila
je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično
su se vraćali na početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. U studiji
LYM-3002, faktori stimulacije kolonija su bili primijenjeni kod 78%
pacijenata u BoR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S
obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od
infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i liječiti ih
bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori
stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku
toksičnost. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija
granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u
primjeni terapijskog ciklusa (pogledati dio 4.2).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se
liječe bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa
prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije
herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su liječeni
terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su
primali melfalan+prednizon (14% prema 4%). Kod pacijenata sa MCL
(studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u
BoR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (pogledati dio 4.8).

Hepatitis B virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa bortezomibom, kod
pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, prije početka liječenja
uvek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa
hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i
laboratorijske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon
kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti
antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledajte Sažetak
karakteristika lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Bili su zabilježeni veoma rijetki slučajevi John Cunningham (JC) virusne
infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultirali progresivnom
multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata
liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su
prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj
slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 mjeseci od primjene prve doze
bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti radi mogućnosti
pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova
koji mogu upućivati na PML, kao deo diferencijalne dijagnoze problema
CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na
specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke
za PML. Ako se dijagnostikuje PML, liječenje bortezomibom treba
prekinuti.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomidom veoma često je udružena sa perifernom
neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabilježeni su slučajevi
teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije.
Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja, a zapaženo
je da je najveća tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptoma neuropatije
kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija,
nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III sudije koja upoređuje bortezomib primljen intravenski i
subkutano, incidenca stepena ≥ 2 periferalne neuropatije događaja je
bila 24% za grupu subkutanih injekcija i 41% za grupu intravenoznih
injekcija (p=0.0124). Stepen ≥ 3 periferne neuropatije desio se kod 6%
pacijenata u grupi koja je primila subkutane injekcije, u poređenju sa
16% u grupi koja je primila intravenozne injekcije (p=0.0264). Incidenca
svih stepena periferne neuropatije sa bortezomibom primljenim
intravenozno je bila niža u ranijim studijama sa bortezomibom primljenim
intravenozno nego u studiji MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša postojeća periferna
neuropatija, treba neurološki pregledati,

a po potrebi im treba promjeniti dozu ili režim davanja bortezomiba u
subkutano (pogledati dio 4.2). Neuropatija je liječena suportivnim
mjerama i drugim terapijskim metodama.

Rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahtijeva hitno
liječenje sa neurološkom evaluacijom treba razmotriti kod pacijentata
koji primaju bortezomib u kombinaciji sa ljekovima za koje je poznato da
su udruženi sa neuropatijom (na primjer talidomid), takođe treba
razmotriti adekvatno smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može
da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su
posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji
autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih
reakcija postoji malo podataka.

Konvulzije

Konvulzije su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih
epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je
potrebna kod liječenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za nastanak
konvulzije.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom
hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umjerene prirode i
zapažaju se tokom cjelog toka liječenja. Pacijenti kod kojih se javila
ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom (primijenjen
intavenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije prije terapije ovim
lijekom. Većini pacijenata je bilo potrebno liječenje ortostatske
hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je
sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana
bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat,
mada delimično može da bude posljedica neuropatije autonomnog nervnog
sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa
bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje,
kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze.
Savjetuje se oprez kod liječenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada
primaju ljekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod
dehidriranih bolesnika usled ponovljenih dijareja ili povraćanja.
Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati
prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju bolesnika ili
primjenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba
uputiti da zatraže savet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice,
ošamućenosti ili nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES, od engl.
Posterior Reversible Encephalopathy

Syndrome)

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibine
leukoencefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib.
PRES je rijetko neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo
razvija, a može se manifestovati konvulzijama, hipertenzijom,
glavoboljom, letargijom, konfuzijom, slepilom i drugim poremećajima vida
i neurološkim poremećajima. Snimanje mozga, po mogućnosti magnetna
rezonanca (MRI) se koristi za potvrdu dijagnoze. Kod pacijenata kod
kojih se razvije PRES, mora se prekinuti primjena bortezomiba.

Srčana insuficijencija

Akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili
novonastalo smanjenje ejekcione frakcije leve komore prijavljeni su
tokom liječenja bortezomibom. Retencija tečnosti može biti
predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane
insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog
oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo
pratiti.

EKG

U kliničkim studijama zabilježeni su izolovani slučajevi produženja
QT-intervala, ali uzročno posledična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećaji

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki
slučajevi akutne difuzne infiltrativne bolesti pluća nepoznate
etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija,
infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS)
(pogledati dio 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Prije
započinjanja terapije preporučuje se radiografija pluća, da bi poslužila
kao početni nalaz u slučaju mogućih promjena na plućima nakon liječenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma
(npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku obradu
pacijenta, i liječiti ih na odgovarajući način. Prije nastavljanja
terapije bortezomibom potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju, dva pacijenta (od 2) koji su dobijali visoku
dozu citarabina (2 g/m² dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24
sata u kombinaciji sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne
mijelocitne leukemije umrla su usled akutnog respiratornog distres
sindroma (ARDS) na početku terapije, a studija je bila prekinuta. Zbog
toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primjenom
visokih doza citarabina (2 g/m² dnevno) kontinuiranom infuzijom u
trajanju od 24 sata.

Oštećenje bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom.
Pacijente sa oštećenjem bubrega treba pažljivo pratiti (pogledati
djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Bortezomib metabolišu enzimi jetre. Izloženost bortezomibu je povećana
kod pacijenata sa umjereno ili teško oštećenom jetrom; ove pacijente
treba liječiti smanjenim dozama lijeka Trioma i pažljivo ih pratiti na
znake toksičnosti (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Rijetki slučajevi insificijencije jetre su zabilježeni kod pacijenata sa
ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i
konkomitantne ljekove. Ostale prijavljene hepatičke reakcije uključuju
povišenje enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promjene
mogu biti reverzibilne posle prestanka primjene bortezomiba (pogledati
dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens i može brzo da uništi maligne
plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma
lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa
velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Istovremeno primijenjeni ljekovi

Pacijente treba pažljivo pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji
sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Oprez je potreban kada se
bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (pogledati
dio 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi
normalnu funkciju jetre i te bolesnike pažljivo pratiti (pogledati dio
4.5).

Potencijalno imunokompeksima- posredovane reakcije

Potencijalno imunokompeksima posredovane reakcije kao što su reakcija
tipa serumske bolesti, poliartritis sa osipom i proliferativni
glomerulonefritis. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju
pojave ozbiljnih reakcija.

Lijek Trioma sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je bez natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom
P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog
učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će
fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora uticati na ukupnu raspoloživost
bortezomiba.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj
ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora na farmakokintetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), i rezultati su pokazali prosječno povećanje
PIK bortezomiba za 35% (CI_(90%) [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima
na 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kada
im se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4
(npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj omeprazola,
jakog CYP2C19 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog
intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala uticaj rifampicina,
snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog
intravenski), i pokazano je da dolazi do prosječnog smanjenja
vrijednosti PIK bortezomiba za 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6
pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primjena lijeka
bortezomib sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicinom,
karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitolom i kantarionom), jer
efikasnost lijeka može biti oslabljena.

U istoj studiji interakcije procjenjivan je efekat deksametazona,
slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog
intravenski), i pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lijek-lijek'' je procjenjivala efekat melfalana i
prednizona na farmakokinetiku bortezomiba

(primijenjenog intravenski), i pokazano je da se srednja vrijednost
PIK-a bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta,
što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile
povremeno i često zabilježene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju
oralne hipoglikemike. Pacijente na oralnim antidijabeticima koji primaju
bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi
prilagoditi dozu antidijabetika.

Pedijatrijska populacija

Studije vezane za interakcije su sprovedene samo kod odraslih
pacijenata.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Generativno sposobni muškarci i žene moraju da koriste efikasne mjere
kontracepcije tokom liječenja i do 3 mjeseca posle terapije
bortezomibom.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom
trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao efekte na
embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvećim dozama koje su
ženke mogle da podnesu. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja
bi utvrdila efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj
(pogledati dio 5.3). Bortezomib se ne treba primjenjivati tokom
trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje ovim
lijekom.

Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja
ostane u drugom stanju dok prima ovaj lijek, treba je obavestiti o
potencijalnim opasnostima po fetus.

Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva
teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je
kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim
ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom
prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa
talidomidom moraju da se pridržavaju programa za sprečavanje trudnoće.
Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika lijeka
talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da
postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, za
vrijeme terapije bortezomibom potrebno je prekinuti dojenje.

Plodnost

Nisu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (pogledati dio
5.3).

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama

Bortezomib može umjereno uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rad
na mašinama. Bortezomib može veoma često biti povezan sa umorom, često
sa vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa
ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga
pacijenti na terapiji bortezomibom moraju biti oprezni kada voze ili
rade na mašinama (pogledati dio 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom
terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize
tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne
encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i
rijetko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene neželjene reakcije
tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija,
povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija,
periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija,
smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Multipli mijelom

U Tabeli 7 navedene su neželjene reakcije za koje su istraživači
smatrali da postoji barem moguća ili vjerovatna uzročno-posledična
povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je
zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih
je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m² i to je uvršteno
u Tabelu 7. Ukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog
mijeloma kod 3974 pacijenta.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima
i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma
često (> 1/10); često (> 1/100 do < 1/10); povremeno (> 1/1000 do <
1/100); rijetko (> 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000),
nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu
dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije
su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je
napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA-e. U tabelu su takođe
uključene neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda koje nisu
uočene u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata sa muliplim mijelomom
liječenih bortezomibom u kliničkim studijama, i sve postmarketinške
neželjene reakcije bez obzira na indikacije^(#)

+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Klasa sistema organa | Incidenca | Neželjena reakcija |
+=======================+============+=================================+
| Infekcije i | Često | herpes zoster (uključujući |
| infestacije | | diseminovani i oftalmički |
| | | oblik), |
| | | |
| | | pneumonija^(*), |
| | | |
| | | herpes simplijeks^(*), |
| | | |
| | | gljivična infekcija* |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | infekcije^(*), |
| | | |
| | | bakterijske infekcije^(*), |
| | | |
| | | virusne infekcije^(*), |
| | | |
| | | sepsa (uključujući septički |
| | | šok)^(*), bronhopneumonija, |
| | | |
| | | herpes virus infekcija^(*), |
| | | |
| | | herpetični |
| | | meningoencefalitis^(#), |
| | | |
| | | bakterijemija (uključujući |
| | | stafilokoknu), hordeolum |
| | | (čmičak), |
| | | |
| | | influenca, |
| | | |
| | | celulitis, |
| | | |
| | | infekcija povezana sa |
| | | kateterom, |
| | | |
| | | infekcija kože^(*,) |
| | | |
| | | infekcija uha^(*), |
| | | |
| | | stafilokokna infekcija, |
| | | |
| | | infekcija zuba^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | meningitis (uključujući |
| | | bakterijski), |
| | | |
| | | infekcija Epstein-Barr virusom, |
| | | |
| | | genitalni herpes, |
| | | |
| | | tonzilitis, |
| | | |
| | | mastoiditis, |
| | | |
| | | sindrom umora nakon virusa |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Neoplazme - benigne, | Rijetko | maligna neoplazma, |
| maligne i neodređene | | |
| (uključujući ciste i | | plazmocitna leukemija, |
| polipe) | | |
| | | karcinom renalnih ćelija, |
| | | |
| | | tkivna masa, |
| | | |
| | | mycosis fungoides, |
| | | |
| | | benigna neoplazma^(*) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | trombocitopenija^(*), |
| limfnog sistema | često | |
| | | neutropenija^(*), |
| | | |
| | | anemija^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | leukopenija^(*), |
| | | |
| | | limfopenija^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | pancitopenija^(*), |
| | | |
| | | febrilna neutropenija, |
| | | |
| | | koagulopatija^(*), |
| | | |
| | | leukocitoza^(*), |
| | | |
| | | limfadenopatija, |
| | | |
| | | hemolitična anemija^(#) |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | Diseminovana intravaskularna |
| | | koagulacija, trombocitoza^(*), |
| | | |
| | | sindrom hiperviskoznosti, |
| | | |
| | | nespecifični poremećaj |
| | | trombocita, |
| | | |
| | | trombocitna mikroangiopatija |
| | | (uključujući trombocitopenijsku |
| | | purpuru)^(#) |
| | | |
| | | nespecifični poremećaj krvi, |
| | | |
| | | hemoragijska dijateza, |
| | | |
| | | limfocitna infiltracija, |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | angioedem^(#), |
| sistema | | |
| | | preosetljivost^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | anafilaktički šok, |
| | | |
| | | amiloidoza, |
| | | |
| | | reakcija tipa preosetljivosti |
| | | III posredovana |
| | | imunokomplijeksima |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Endokrini poremećaji | Povremeno | Kušingov sindrom^(*), |
| | | |
| | | Hipertireoidizam^(*), |
| | | |
| | | neadekvatna sekrecija |
| | | antidiuretičnog hormona |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | hipotireoidizam |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Smanjen apetit |
| metabolizma i ishrane | često | |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | dehidratacija, |
| | | |
| | | hipokalemija^(*), |
| | | |
| | | hiponatremija^(*), |
| | | |
| | | abnormalna koncentracija |
| | | glukoze u krvi^(*), |
| | | hipokalcemija^(*), |
| | | |
| | | poremećaj koncentracije |
| | | enzima^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | sindrom lize tumora, |
| | | |
| | | zaustavljanje rasta^(*), |
| | | |
| | | hipomagnezijemija^(*), |
| | | |
| | | hipofosfatemija^(*), |
| | | |
| | | hiperkalemija^(*), |
| | | |
| | | hiperkalcemija^(*), |
| | | |
| | | hipernatremija^(*), |
| | | |
| | | poremećene vrijednosti mokraćne |
| | | kiseline^(*), |
| | | |
| | | dijabetes melitus^(*), |
| | | |
| | | retencija tečnosti, |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | hipermagnezijemija^(*), |
| | | |
| | | acidoza, |
| | | |
| | | elijektrolitni disbalans^(*), |
| | | |
| | | nakupljanje tečnosti, |
| | | |
| | | hipohloremija^(*), |
| | | |
| | | hipovolemija, |
| | | |
| | | hiperhloremija*, |
| | | |
| | | hiperfosfatemija*, |
| | | |
| | | poremećaj metabolizma, |
| | | |
| | | nedostatak vitamina B |
| | | komplijeksa, |
| | | |
| | | nedostatak vitamina B12, |
| | | |
| | | giht, |
| | | |
| | | povećan apetit, |
| | | |
| | | netolerancija na alkohol |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | poremećaji i poremećaji |
| poremećaji | | raspoloženja^(*), |
| | | |
| | | anksiozni poremećaj^(*), |
| | | |
| | | poremećaji i smetnje |
| | | spavanja^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | mentalni poremećaj^(*), |
| | | |
| | | halucinacije^(*), |
| | | |
| | | psihotični poremećaj^(*) |
| | | |
| | | konfuzija^(*), |
| | | |
| | | uznemirenost |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | suicidalne ideje^(*), |
| | | |
| | | poremećaj prilagođavanja, |
| | | |
| | | delirijum, |
| | | |
| | | smanjen libido |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaj nervnog | Veoma | neuropatije^(*), |
| sistema | često | |
| | | periferna senzorna |
| | | neuropatija^(*), |
| | | |
| | | dizestezija^(*) |
| | | |
| | | neuralgija^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | motorna neuropatija^(*), |
| | | |
| | | gubitak svesti (uključujući |
| | | sinkopu), |
| | | |
| | | vrtoglavica^(*), |
| | | |
| | | poremećaj ukusa^(*), |
| | | |
| | | letargija, |
| | | |
| | | glavobolja^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | tremor, |
| | | |
| | | periferna senzorno-motorna |
| | | neuropatija, diskinezija^(*), |
| | | |
| | | poremećaji koordinacije i |
| | | ravnoteže u malom mozgu^(*), |
| | | |
| | | gubitak pamćenja (isključujući |
| | | demenciju)^(*), |
| | | encefalopatija^(*), |
| | | |
| | | sindrom posteriorne |
| | | reverzibilne |
| | | encefalopatije^(#), |
| | | neurotoksičnost, |
| | | |
| | | epileptički napadi^(*), |
| | | |
| | | postherpetička neuralgija, |
| | | |
| | | poremećaj govora^(*), |
| | | |
| | | sindrom nemirnih nogu, |
| | | |
| | | migrena, |
| | | |
| | | išijas, |
| | | |
| | | poremećaj pažnje, |
| | | |
| | | abnormalni refleksi^(*), |
| | | |
| | | parosmija |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | cerebralna hemoragija^(*), |
| | | |
| | | intrakranijalna hemoragija |
| | | (uključujući |
| | | subarahnoidalnu)^(*), |
| | | |
| | | edem mozga, |
| | | |
| | | tranzitorni ishemijski atak, |
| | | |
| | | koma, |
| | | |
| | | disbalans autonomnog nervnog |
| | | sistema, autonomna neuropatija, |
| | | |
| | | kranijalna paraliza^(*), |
| | | |
| | | paraliza^(*), |
| | | |
| | | pareza^(*), |
| | | |
| | | presinkopa, |
| | | |
| | | sindrom moždanog stabla, |
| | | |
| | | cerebrovaskularni poremećaj, |
| | | |
| | | lezija korena nerva, |
| | | |
| | | psihomotorna hiperaktivnost, |
| | | |
| | | kompresija kičmene moždine, |
| | | |
| | | nespecifični kognitivni |
| | | poremećaj, |
| | | |
| | | motorna disfunkcija, |
| | | |
| | | nespecifični poremećaj nervnog |
| | | sistema, radikulitis, |
| | | |
| | | balavljenje, |
| | | |
| | | hipotonija, |
| | | |
| | | Gilen-Bareov sindrom, |
| | | |
| | | demijelinizirajuća |
| | | polineuropatija |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaj oka | Često | otok oka^(*), |
| | | |
| | | poremećaj vida^(*), |
| | | |
| | | konjunktivitis^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | krvarenje u oku^(*), |
| | | |
| | | infekcija očnog kapka^(*), |
| | | |
| | | halacion^(#), |
| | | |
| | | blefaritis^(#), |
| | | |
| | | zapaljenje oka^(*), |
| | | |
| | | diplopija, |
| | | |
| | | suvo oko^(*), |
| | | |
| | | iritacija oka^(*), |
| | | |
| | | bol u oku, |
| | | |
| | | pojačano suzenje, |
| | | |
| | | sekret iz oka |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | kornealna lezija^(*), |
| | | |
| | | egzoftalmus, |
| | | |
| | | retinitis, |
| | | |
| | | skotom, |
| | | |
| | | nespecifični poremećaj oka |
| | | (uključujući očni kapak), |
| | | |
| | | stečeni dakrioadenitis |
| | | (zapaljenje očnih žlezda), |
| | | fotofobija, |
| | | |
| | | fotopsija, |
| | | |
| | | optička neuropatija^(#), |
| | | |
| | | različiti stepeni oštećenja |
| | | vida (do pojave slepila)^(*) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaj uha i | Često | Vertigo^(*) |
| labirinta | | |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | disakuzija (uključujući |
| | | tinitus)^(*), |
| | | |
| | | oštećenje sluha (do pojave |
| | | gluvoće i uključujući gluvoću), |
| | | |
| | | nelagodnost u uhu^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | krvarenje u uhu, |
| | | |
| | | vestibularni neuronitis, |
| | | |
| | | nespecifični poremećaj uha |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Kardiološki | Povremeno | tamponada srca^(#), |
| poremećaji | | |
| | | kardiopulmonarni zastoj^(*), |
| | | |
| | | fibrilacija srca (uključujući |
| | | atrijalnu), |
| | | |
| | | srčana insuficijencija |
| | | (uključujući insuficijenciju |
| | | leve i desne komore)^(*), |
| | | |
| | | aritmija^(*), |
| | | |
| | | tahikardija^(*), |
| | | |
| | | palpitacije, |
| | | |
| | | angina pektoris, |
| | | |
| | | perikarditis (uključujući |
| | | perikardijalni izliv)^(*), |
| | | kardiomiopatija^(*), |
| | | |
| | | ventrikularna disfunkcija^(*), |
| | | |
| | | bradikardija |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | atrijalni flater, |
| | | |
| | | infarkt miokarda^(*), |
| | | |
| | | atrioventrikularni blok^(*), |
| | | |
| | | kardiovaskularni poremećaji |
| | | (uključujući kardiogeni šok), |
| | | |
| | | torsade de pointes, |
| | | |
| | | nestablina angina, |
| | | |
| | | poremećaji srčanih |
| | | zalistaka^(*), |
| | | |
| | | insuficijancija koronarnih |
| | | arterija, |
| | | |
| | | sinusni arest |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | hipotenzija^(*), |
| | | |
| | | ortostatska hipotenzija, |
| | | |
| | | hipertenzija^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | cerebrovaskularni događaj^(#), |
| | | |
| | | duboka venska tromboza^(*), |
| | | |
| | | krvarenje^(*), |
| | | |
| | | tromboflebitis (uključujući |
| | | površinski), cirkulatorni |
| | | kolaps (uključujući |
| | | hipovolemijski šok), |
| | | |
| | | flebitis, |
| | | |
| | | nalet crvenila^(*), |
| | | |
| | | hematomi (uključujući |
| | | perirenalne)^(*), |
| | | |
| | | slaba periferna |
| | | cirkulacija^(*), |
| | | |
| | | vaskulitis, |
| | | |
| | | hiperemija (uključujući |
| | | okularnu)* |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | periferna embolija, |
| | | |
| | | limfedem, |
| | | |
| | | bledilo, |
| | | |
| | | eritromelalgija, |
| | | |
| | | vazodilatacija, |
| | | |
| | | diskoloracija vena, |
| | | |
| | | venska insuficijencija |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Respiratorni, | Često | dispneja^(*), |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | epistaksa, |
| poremećaji | | |
| | | infekcija gornjih/donjih |
| | | disajnih puteva^(*) |
| | | |
| | | kašalj^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | plućna embolija, |
| | | |
| | | pleuralna efuzija, |
| | | |
| | | edem pluća (uključujući |
| | | akutni), |
| | | |
| | | plućna alveolarna |
| | | hemoragija^(#), |
| | | |
| | | bronhospazam, |
| | | |
| | | hronična opstruktivna bolest |
| | | pluća^(*), |
| | | |
| | | hipoksemija^(*) , |
| | | |
| | | kongestija disajnih puteva^(*), |
| | | |
| | | hipoksija, |
| | | |
| | | pleuritis^(*), |
| | | |
| | | štucanje, |
| | | |
| | | rinoreja, |
| | | |
| | | disfonija, |
| | | |
| | | zviždanje u grudima |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | respiratorna insuficijencija, |
| | | |
| | | akutni respiratorni distres |
| | | sindrom, |
| | | |
| | | apneja, |
| | | |
| | | pneumotoraks, |
| | | |
| | | atelijektaza, |
| | | |
| | | plućna hipertenzija, |
| | | |
| | | hemoptizija, |
| | | |
| | | hiperventilacija, |
| | | |
| | | ortopneja, |
| | | |
| | | pneumonitis, |
| | | |
| | | respiratorna alkaloza, |
| | | |
| | | tahipneja, |
| | | |
| | | plućna fibroza, |
| | | |
| | | bronhijalni poremećaj^(*), |
| | | |
| | | hipokapnija^(*), |
| | | |
| | | intersticijalna bolest pluća, |
| | | |
| | | infiltracija pluća, |
| | | |
| | | stezanje u grlu, |
| | | |
| | | suvo grlo, |
| | | |
| | | povećana sekrecija iz gornijh |
| | | disajnih puteva, |
| | | |
| | | iritacija grla, |
| | | |
| | | sindrom gornjih respiratornih |
| | | puteva koji je uzrok kašlja |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | simptomi mučnine i |
| poremećaji | često | povraćanja^(*), |
| | | |
| | | dijareja^(*), |
| | | |
| | | konstipacija |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | gastrointestinalno krvarenje |
| | | (uključujući mukozno)^(*), |
| | | |
| | | dispepsija, |
| | | |
| | | stomatitis^(*), |
| | | |
| | | distenzija abdomena, |
| | | |
| | | orofaringealni bol^(*), |
| | | |
| | | abdominalni bol (uključujući |
| | | gastrointestinalni bol i bol u |
| | | slezini)^(*), |
| | | |
| | | poremećaj nivou usne |
| | | duplje^(*), |
| | | |
| | | flatulencija |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | pankreatitis (uključujući |
| | | hronični)^(*), |
| | | |
| | | hematemeza, |
| | | |
| | | oticanje usana^(*), |
| | | |
| | | gastrointestinalna opstrukcija |
| | | (uključujući ileus)^(*), |
| | | |
| | | nelagodnost u stomaku, |
| | | |
| | | ulceracije u ustima^(*), |
| | | |
| | | enteritis^(*), |
| | | |
| | | gastritis^(*), |
| | | |
| | | krvarenje desni, |
| | | |
| | | gastroezofagealna refluksna |
| | | bolest^(*), |
| | | |
| | | kolitis (uključujući kolitis |
| | | izazvan Clostridium |
| | | difficile)^(*), |
| | | |
| | | ishemijski kolitis^(*), |
| | | |
| | | gastrointestinalna |
| | | inflamacija^(*), |
| | | |
| | | disfagija, |
| | | |
| | | sindrom iritabilnog kolona, |
| | | |
| | | nespecifični gastrointestinalni |
| | | poremećaj, |
| | | |
| | | obložen jezik, |
| | | |
| | | poremećaj motiliteta |
| | | gastrointestinalnog trakta^(*), |
| | | |
| | | poremećaj pljuvačnih žlezda^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | akutni pankreatitis, |
| | | |
| | | peritonitis^(*), |
| | | |
| | | edem jezika^(*), |
| | | |
| | | ascites, |
| | | |
| | | ezofagitis, |
| | | |
| | | heilitis (zapaljenje usana), |
| | | |
| | | fekalna inkontinencija |
| | | (nemogućnost kontrolisanja |
| | | stolice), |
| | | |
| | | atonija analnog sfinktera, |
| | | |
| | | fekalom^(*), |
| | | |
| | | gastrointestinalna ulceracija i |
| | | perforacija^(*), gingivalna |
| | | hipertrofija, |
| | | |
| | | megakolon, |
| | | |
| | | sekret iz rektuma, |
| | | |
| | | orofaringealni plikovi^(*), |
| | | |
| | | bolovi u predelu usana, |
| | | |
| | | periodontitis, |
| | | |
| | | analna fisura, |
| | | |
| | | promjene uobičajenog rada |
| | | creva, |
| | | |
| | | proktalgija, |
| | | |
| | | abnormalni feces |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | abnormalni enzimi jetre^(*) |
| poremećaji | | |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | hepatotoksičnost (uključujući |
| | | poremećaj jetre), |
| | | hepatitis^(*), |
| | | |
| | | holestaza |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | insuficijencija jetre, |
| | | |
| | | hepatomegalija, |
| | | |
| | | Budd-Chiari sindrom, |
| | | |
| | | citomegalovirusni hepatitis, |
| | | |
| | | krvarenje jetre, |
| | | |
| | | holelitijaza |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaj kože i | Često | osip^(*), |
| potkožnog tkiva | | |
| | | pruritus^(*), |
| | | |
| | | eritem, |
| | | |
| | | suva koža |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Eritema multiforme, |
| | | |
| | | urtikarija, |
| | | |
| | | akutna febrilna neutrofilna |
| | | dermatoza, |
| | | |
| | | toksična erupcija kože, |
| | | |
| | | toksična epidermalna |
| | | nekoliza^(#), |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom^(#), |
| | | |
| | | dermatitis^(*), |
| | | |
| | | poremećaj na nivou kose^(*), |
| | | |
| | | petehije, |
| | | |
| | | ekhimoza, |
| | | |
| | | lezije kože, |
| | | |
| | | purpura, |
| | | |
| | | izraslina^(*), |
| | | |
| | | psorijaza, |
| | | |
| | | hiperhidroza, |
| | | |
| | | noćno znojenje, |
| | | |
| | | dekubitalni ulkus^(#), |
| | | |
| | | akne^(*), |
| | | |
| | | plikovi^(*), |
| | | |
| | | poremećaj pigmentacije^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | reakcije na koži, |
| | | |
| | | Jessner-ova limfocitna |
| | | infiltracija, |
| | | |
| | | Sindrom palmarno plantarne |
| | | eritrodizestezije (sindrom šaka |
| | | stopalo), |
| | | |
| | | potkožno krvarenje, |
| | | |
| | | Livedo reticularis, |
| | | |
| | | induracija kože, |
| | | |
| | | papule, |
| | | |
| | | reakcija fotosenzitivnosti, |
| | | |
| | | seboreja, |
| | | |
| | | hladno preznojavanje, |
| | | |
| | | nespecifični poremećaj kože, |
| | | |
| | | eritroza, |
| | | |
| | | kožni čirevi, |
| | | |
| | | poremećaj na nivou nokta |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | mišićno-koštani bol^(*) |
| mišićno-koštanog, | često | |
| sistemskog i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | spazmi mišića^(*), |
| | | |
| | | bol u ekstremitetima, |
| | | |
| | | slabost mišića |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | mišićni trzaji, |
| | | |
| | | oticanje zglobova, |
| | | |
| | | artritis^(*), |
| | | |
| | | ukočenost zglobova, |
| | | |
| | | miopatije^(*), |
| | | |
| | | osjećaj težine |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | rabdomioliza, |
| | | |
| | | sindrom temporomandibularnog |
| | | zgloba, |
| | | |
| | | fistula, |
| | | |
| | | tečnost u zglobovima, |
| | | |
| | | bol u vilici, |
| | | |
| | | poremećaj kostiju, |
| | | |
| | | infekcije i zapaljenja |
| | | mišićnoskeletnog i vezivnog |
| | | tkiva^(*), |
| | | |
| | | sinovijalna cista |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | oštećenje bubrega^(*) |
| urinarnog sistema | | |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | akutna bubrežna isuficijencija, |
| | | |
| | | hronična bubrežna |
| | | insuficijencija^(*), |
| | | |
| | | infekcija urinarnog trakta^(*), |
| | | |
| | | znaci i simptomi poremećaja |
| | | urinarnog trakta^(*), |
| | | hematurija^(*), |
| | | |
| | | urinarna retencija, |
| | | |
| | | poremećaj mokrenja^(*), |
| | | |
| | | proteinurija, |
| | | |
| | | azotemija, |
| | | |
| | | oligurija^(*), |
| | | |
| | | polakiurija |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | iritacija mokraćne bešike |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | vaginalno krvarenje, |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | bol u predjelu genitalija^(*), |
| | | |
| | | erektilna disfunkcija |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | poremećaj testisa^(*), |
| | | |
| | | zapaljenje prostate, |
| | | |
| | | poremećaj dojki kod žena, |
| | | |
| | | osjetljivost epididimisa, |
| | | |
| | | epididimitis, |
| | | |
| | | pelvični bol, |
| | | |
| | | ulceracija na vulvi |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Kongenitalni, | Rijetko | aplazija, |
| familijarni i | | |
| genetski poremećaji | | gastrointestinalne |
| | | malformacije, |
| | | |
| | | ihtioza |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | pireksija^(*), |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | umor, |
| | | |
| | | astenija |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | edemi (uključujući periferne), |
| | | |
| | | drhtavica, |
| | | |
| | | bol^(*), |
| | | |
| | | malaksalost^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | pogoršanje opšteg fizičkog |
| | | zdravlja^(*), |
| | | |
| | | edem lica^(*), |
| | | |
| | | reakcije na mjestu |
| | | primjene^(*), |
| | | |
| | | poremećaj sluznice^(*), |
| | | |
| | | bol u grudima, |
| | | |
| | | poremećaj hoda, |
| | | |
| | | osećaj hladnoće, |
| | | |
| | | ekstravazacija^(*), |
| | | |
| | | komplikacije povezane sa |
| | | kateterom^(*), |
| | | |
| | | promjene u osjećaju žeđi^(*), |
| | | |
| | | nelagodnost u grudima, |
| | | |
| | | osjećaj promjene tjelesne |
| | | temperature^(*), |
| | | |
| | | bol na mjestu primjene^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | smrt (uključujući iznenednu), |
| | | |
| | | multiorganska |
| | | insuficijencija^(*), |
| | | |
| | | krvarenje na mjestu |
| | | primjene^(*), |
| | | |
| | | hernija (uključujući hijatus |
| | | herniju)^(*), |
| | | |
| | | poremećaj zarašćivanja, |
| | | |
| | | flebitis na mjestu |
| | | primjene^(*), |
| | | |
| | | inflamacija, |
| | | |
| | | osetljivost na dodir, |
| | | |
| | | ulkus, |
| | | |
| | | iritabilnost, |
| | | |
| | | ne-kardijalni bol u grudima, |
| | | |
| | | bol na mjestu katetera, |
| | | |
| | | osjećaj stranog tijela |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Ispitivanja | Često | smanjenje tjelesne težine |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | hiperbilirubinemija^(*), |
| | | |
| | | abnormalan nalaz proteina^(*), |
| | | |
| | | povećanje tjelesne težine, |
| | | |
| | | abnormalne analize krvi^(*), |
| | | |
| | | povišen C-reaktivni protein |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | poremećaj gasova u krvi^(*), |
| | | |
| | | poremećaj EKG (uključujući |
| | | produženje QT intervala)^(*), |
| | | |
| | | poremećaj INR^(*), |
| | | |
| | | smanjen pH želuca, |
| | | |
| | | povećana agregacija trombocita, |
| | | |
| | | povišen troponin I, |
| | | |
| | | identifikacija virusa i |
| | | serologija^(*), |
| | | |
| | | poremećaj analize urina^(*) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Povrede, trovanja i | Povremeno | pad, kontuzija |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
| +------------+---------------------------------+
| | Rijetko | reakcije na transfuziju, |
| | | |
| | | frakture^(*), |
| | | |
| | | rigor^(*), |
| | | |
| | | povreda lica, |
| | | |
| | | povreda zgloba, |
| | | |
| | | opekotine^(*), |
| | | |
| | | laceracija, |
| | | |
| | | proceduralni bol, |
| | | |
| | | povrede zračenjem* |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Hirurške i medicinske | Rijetko | aktivacija makrofaga |
| procedure | | |
+-----------------------+------------+---------------------------------+

^(*) Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i

^(#)postmarketinška neželjena reakcija, nevezano od indikacije

Limfom mantle ćelija (MCL)

Bezbjednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om liječenih
bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m² u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BoR-CAP), u odnosu na 242
pacijenta liječenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom,
vinkristinom i prednizonom (R-CHOP) bio je relativno konzistentan kao i
kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su
opisane ispod. Dodatne identifikovane neželjene reakcije povezane sa
upotrebom kombinovane terapije (BoR-CAP) bile su hepatitis B infekcija
(<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obje
terapijske grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu
pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije
pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥
5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija,
trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna
neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i
poremećaji na nivou kose.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa incidencom ≥ 1%, slične ili
veće incidence u grupi BoR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom
uzročnom povezanošću sa komponentama BoR-CAP grupe, navedene su u Tabeli
8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BoR-CAP
grupi koje su od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili
vjerovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu istorijskih
podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima
i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma
često (>1/10); česte (>1/100 do <1/10); povremeno (>1/1000 do <1/100);
rijetko (>1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate
učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih
podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema
ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.

Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA-e.

Tabela 8. Neželjene reakcije kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija
koji su liječeni BoR-CAP

+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Klase sistema organa | Incidenca | Neželjena reakcija |
+=======================+============+=================================+
| Infekcije i | Veoma | pneumonija^(*) |
| infestacije | često | |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | sepsa (uključujući septički |
| | | šok)^(*), |
| | | |
| | | herpes zoster (uključujući |
| | | diseminovani i oftalmički), |
| | | |
| | | herpes virus infekcija^(*), |
| | | |
| | | bakterijske infekcije^(*), |
| | | |
| | | infekcija gornjih/donjih |
| | | disajnih puteva^(*), |
| | | |
| | | gljivična infekcija^(*), |
| | | |
| | | herpes simplijeks^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | hepatitis B, |
| | | |
| | | infekcija^(*), |
| | | |
| | | bronhopneumonija |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | trombocitopenija^(*), |
| limfnog sistema | često | |
| | | febrilna neutropenija, |
| | | |
| | | neutropenija^(*), |
| | | |
| | | leukopenija^(*), |
| | | |
| | | anemija^(*) |
| | | |
| | | limfopenija^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Pancitopenija^(*) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaj imunskog | Često | Preosetljivost^(*) |
| sistema | | |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Anafilaktička reakcija |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaj metabolizma | Veoma | Smanjen apetit |
| i ishrane | često | |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | hipokalijemija^(*), |
| | | |
| | | abnormalna koncentracija |
| | | glukoze u krvi^(*), |
| | | |
| | | hiponatremija^(*), |
| | | |
| | | dijabetes melitus^(*), |
| | | |
| | | retencija tečnosti |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Sindrom lize tumora |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | poremećaji spavanja^(*) |
| poremećaji | | |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | periferna senzorna |
| sistema | često | neuropatija^(*), |
| | | |
| | | disestezija^(*) |
| | | |
| | | neuralgija^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | Neuropatije^(*), |
| | | |
| | | motorna neuropatija^(*), |
| | | |
| | | gubitak svesti (uključujući |
| | | sinkopu), encefalopatija^(*), |
| | | |
| | | periferna senzornomotorna |
| | | neuropatija, vrtoglavica^(*), |
| | | |
| | | poremećaj ukusa^(*), |
| | | |
| | | autonomna neuropatija |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | disbalans autonomnog nervnog |
| | | sistema |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | poremećaj vida^(*) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | Disakuzija (uključujući |
| labirinta | | tinitus)^(*) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Vertigo^(*), |
| | | |
| | | oštećenje sluha (do pojave |
| | | gluvoće i uključujući gluvoću) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Kardiološki | Često | fibrilacija srca (uključujući |
| poremećaji | | atrijalnu), |
| | | |
| | | aritmija^(*), |
| | | |
| | | srčana insuficijencija |
| | | (uključujući insuficijenciju |
| | | lijeve i desne komore)^(*), |
| | | |
| | | ishemija miokarda, |
| | | |
| | | ventrikularna disfunkcija^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | kardiovaskularni poremećaj |
| | | (uključujući kardiogeni šok) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | hipertenzija^(*), |
| | | |
| | | hipotenzija^(*), |
| | | |
| | | ortostatska hipotenzija |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Respiratorni, | Često | Dispneja^(*), |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | kašalj^(*), |
| poremećaji | | |
| | | štucanje |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| | Povremeno | akutni respiratorni distres |
| | | sindrom, |
| | | |
| | | plućna embolija, |
| | | |
| | | pneumonija, |
| | | |
| | | plućna hipertenzija, |
| | | |
| | | edem pluća (uključujući akutni) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Simptomi mučnine i |
| poremećaji | često | povraćanja^(*), |
| | | |
| | | dijareja^(*), |
| | | |
| | | stomatitis^(*), |
| | | |
| | | opstipacija |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | Gastrointestinalna hemoragija |
| | | (uključujući mukoznu)^(*), |
| | | |
| | | distenzija abdomena, |
| | | |
| | | dispepsija, |
| | | |
| | | orofaringealni bol^(*), |
| | | |
| | | gastritis^(*), |
| | | |
| | | ulceracije u ustima^(*), |
| | | |
| | | nelagodost u stomaku, |
| | | |
| | | disfagija, |
| | | |
| | | gastrointestinalna |
| | | inflamacija^(*), |
| | | |
| | | abdominalni bol (uključujući |
| | | gastrointestinalni i bol |
| | | slezine)^(*), |
| | | |
| | | poremećaj na nivou usta^(*) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Kolitis (uključujući kolitis |
| | | izazvan Clostridium |
| | | difficile)^(*) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Hepatotoksičnost (uključujući |
| poremećajia | | poremećaj jetre) |
| +------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Insuficijencija jetre |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaj kože i | Veoma | Poremećaj kose^(*) |
| potkožnog tkiva | često | |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | Pruritus^(*), |
| | | |
| | | dermatitis^(*), |
| | | |
| | | osip^(*) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Često | Spazam mišića^(*), |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | mišićno-skeletni bol^(*), |
| tkiva | | |
| | | bol u ekstremitetima |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Poremećaj bubrega i | Često | Infekcija urinarnog trakta^(*) |
| urinarnog sistema | | |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Pireksija^(*), |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | umor, |
| | | |
| | | astenija |
| +------------+---------------------------------+
| | Često | Edem (uključujući periferni), |
| | | |
| | | drhtavica, |
| | | |
| | | bol na mjestu |
| | | |
| | | primjene^(*), |
| | | |
| | | malaksalost^(*) |
+-----------------------+------------+---------------------------------+
| Ispitivanja | Često | Hiperbilirubinemija^(*), |
| | | |
| | | abnormalne analize |
| | | proteina^(*), |
| | | |
| | | smanjenje tjelesne težine, |
| | | |
| | | povećanje tjelesne težine |
+-----------------------+------------+---------------------------------+

^(*) Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 26% pacijenata koji su
primali Bo+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među
pacijentima koji su primali Bo+M+C bila je 17% kod onih koji nisu
primjenjivali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji
su primjenjivali antivirusnu profilaksu.

Limfom mantle ćelija

Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u
BoR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima
BoR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu
profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (videjti dio
4.4).

Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija HBV

Limfom mantle ćelija

HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u
grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata
u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BoR-CAP). Ukupna
incidenca hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su
primali BoR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao indukciona
terapija u kombinaciji sa deksametazonom

(studija IFM-2005-01), i deksametazonom i talidomidom (studija
MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima
predstavljena je u nastavku:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u
odnosu na toksičnost i prekid terapije

zbog periferne neuropatije

+------------------+---------------------------+-------------------------------+
| | IFM-2005-01 | MMY-3010 |
| +-------------+-------------+---------------+---------------+
| | VDDx | BoDx | TDx | BoTDx |
| | | | | |
| | (N=239) | (N=239) | (N=126) | (N=130) |
+==================+=============+=============+===============+===============+
| Incidenca of PN | | | | |
| (%) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+---------------+---------------+
| Svi stepeni PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
+------------------+-------------+-------------+---------------+---------------+
| ≥ Stepen 2 PN | 1 | 10 | 2 | 31 |
+------------------+-------------+-------------+---------------+---------------+
| ≥ Stepen 3 PN | <1 | 5 | 0 | 5 |
+------------------+-------------+-------------+---------------+---------------+
| Prestanak | <1 | 2 | 1 | 5 |
| terapije zbog PN | | | | |
| (%) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+---------------+---------------+

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon;

BoDx=bortezomib, deksametazon;

TDx=talidomid, deksametazon;

BoTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon;

PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sljedeće termine: periferna
neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija i polineuropatija

Limfom mantle ćelija

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lijek bortezomib
primijenjen sa rutiksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim
režimima prikazana je u tabeli u nastavku:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju
LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu

terapije zbog periferne neuropatije

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | BoR-CAP | R-CHOP |
| | | |
| | N=240 | N=242 |
+-------------------------+ | |
| | | |
+=========================+=========================+=========================+
| Incidenca PN (%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Svi stepeni PN | 30 | 29 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥Stepen 2 PN | 18 | 9 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥Stepen 3 PN | 8 | 4 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prestanak terapije zbog | 2 | <1 |
| PN (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

BoR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon;

R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon;

PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sljedeće termine: periferna senzorna
neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i
periferna senzomotorna meuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali BoR-CAP, 42,9% i 10,4% je bilo
starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti
≥ 75 godina iz obje grupe (BoR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju,
ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BoR-CAP u odnosu na
42% u R-CHOP grupi.

Znatne razlke u profilu sigurnosti bortezomiba primljenog kao
monoterapija subkutano u odnosu na intravensku primjenu

U fazi III studije pacijenti koji su bortezomib primili subkutano u
odnosu na intravensku primjenu imali su 13% manju incidencu u liječenju
hitnih neželjenih reakcija koje su bile stepena 3 ili više toksičnosti,
i 5% nižu incidencu u prekidu bortezomiba. Sveukupna incidenca dijareje,
gastrointestinalnih i abdominalnih bolova, asteničnih uslova, infekcija
gornjeg respiratornog trakta i periferalne neuropatije su bile 12%-15%
niže u grupi koja je primala bortezomib subkutano, u odnosu na grupu
koja je bortezomib primala intravenski. Takođe, incidenca stepena 3 ili
višeg, periferne neuropatije je bila 10% niža, a stopa prekida periferne
neuropatije 8% niža u grupi koja je bortezomib primala subkutano u
odnosu na intravenoznu grupu.

Šest procenata pacijenata je imalo lokalnu reakciju na subkutanu
primjenu, najčešće crvenilo. Slučajevi su rešeni u periodu od 6 dana,
modifikacija doze je bila potrebna kod dva pacijenta. Dva (1%) pacijenta
su imala teške neželjene reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj
crvenila.

Incidenca smrti tokom tretmana je bila 5% u grupi koja je primala
bortezomib subkutano i 7% u grupi koja je bortezomib primala
intravenski. Incidenca smrti od „progresivne bolesti“ bila je 18% u
subkutanoj grupi i 9% u intravenskoj grupi.

Ponovljeno liječenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primijenjen kod 130
pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali
najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je uključivao
bortezomib, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su
se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%),
neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i opstipacija (28%).
Periferna neuropatija svih gradusa i periferna neuropatija gradusa ≥ 3
bile su primjećene kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjenih dejstava lijekaPrijavljivanje
neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja
jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene
lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno
dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
(CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

QR код за online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka

[]

4.9. Predoziranje

Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od
preporučene doze bilo povezano sa akutnim nastankom simptomatske
hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Za pretkliničke
studije kardiovaskularne bezbjednosti, pogledati dio 5.3.

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju
predoziranja potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primijeniti
odgovarajuće suportivne mjere kako bi se održao krvni pritisak (na
primjer nadoknada tečnosti, primjena vazokonstriktora i/ili inotropnih
ljekova) i tjelesna temperatura (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, ostali
antineoplastici

ATC kod: L01XG01

Mehanizam dejstva

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira
himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara.
Proteazom 26S je veliki proteinski komplijeks koji razgrađuje
ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u
usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u
ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljanu proteolizu i
djeluje na višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju
rezultira smrću ćelija raka.

Bortezomib je visoko selijektivan za proteazome. Pri koncentracijama od
10 μM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i
proteaza i selijektivniji je više od 1500 puta za proteazome nego za
njegov sljedeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije
proteazoma procjenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib
razdvaja od proteazoma uz poluvrijeme od 20 minuta, što pokazuje da je
inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom djeluje na ćelije raka na
više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini način, i
promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog
ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija
proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu.
NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge
aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija,
angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaze. Kod mijeloma,
bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa
mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrsta
ćelija raka i da su ćelije raka osetljivije na proapoptotičke efekte
inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja
rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući
i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja
pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta
i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primećeni kod pacijenata
sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko
oboljenje i liječeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim
mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) otvoreno kliničko
ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je bilo uključeno 682
pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m²
primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9
mg/m²) i prednizonom (60 mg/m²) dovodi do usporavanja vremena do
progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa
melfalanom (9 mg/m²) i prednizonom (60 mg/m²) kod pacijenata obolelih od
multiplog mijeloma koji prethodno nisu liječeni. Terapija je
primjenjivana maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i
prekidana je u početnoj fazi ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti
ili neprihvatljive toksičnosti. Prosječna starost pacijenata u kliničkom
ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi
bijele rase, a prosječni Karnofsky performance status skor pacijanata je
bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8%
slučajeva, prosječna vrijednost hemoglobina bila je 105 g/L a prosječan
broj trombocita 221,5x109/L. Sličan procenat pacijenata je imao klirens
kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj grupi).

U vrijeme prethodno definisane privrijemene analize podataka postignut
je primarni cilj i vrijeme do progresije,

pa je pacijentima iz grupe M+P ponuđena terapija Bo+M+P. Prosječno
praćenje je iznosilo 16,3 mjeseci. Finalno ažiriranje podataka o
preživljavanju je urađeno nakon srednjeg vremena praćenja od 60,1
mjeseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist Bo+M+P
terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos naknadnim
terapijama koje su uključivale bortezomib. Srednje vrijeme
preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Bo+M+P bilo je 56,4
mjeseci u poređenju sa 43,1 mjeseci u grupi koja je primala M+P.
Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela11: Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja
podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Krajnja efikasnost | Bo+M+P | M+P |
| | | |
| | n=344 | n=338 |
+==========================+====================+====================+=====================+
| Vrijeme do progresije |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Događaji n(%) | 101(29) | 152(45) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 20,7 mjeseci | 15,0 mjeseci (14,1; 17,9) |
| | (17,6; 24,7) | |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,54 |
| | |
| (95% CI) | (0,42; 0,70) |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,000002 |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Događaji n (%) | 135(39) | 190(56) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 18,3 mjeseca | 14,0 mjeseci (11,1; 15,0) |
| | (16,6; 21,7) | |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Odnos rizika^(b) (95% | 0,61 (0,49; 0,76) |
| CI) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00001 |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(*) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Događaji (smrti) n(%) | 176 (51,2%) | 211(62,4%) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Srednje vrijeme | 56,4 mjeseci | 43,1 mjeseci |
| preživljavanjaa (95%CI) | | |
| | (52,8; 60,9 ) | (35,3; 48,3) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,695 (0,567; 0,852) |
| | |
| (95% CI) | |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00043 |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Stepen odgovora |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Populacija^(e) n = 668 | n=337 | n=331 |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| CR^(f) n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| PR^(f) n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| nCR n (%) | 5(1) | 0 |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| CR + PR^(f) n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | < 10⁻¹⁰ |
+--------------------------+-----------------------------------------+---------------------+
| Krajnja efikasnost | Bo+M+P | M+P |
| | | |
| | n=344 | n=338 |
+--------------------------+-----------------------------------------+---------------------+
| Smanjenje M proteina u serumu |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Populacija^(g) n=667 | n=336 | n=331 |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| ≥ 90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Vrijeme (koje protekne) | | |
| do prvog odgovora kod | | |
| CR + PR | | |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Medijana | 1,4 mjeseca | 4,2 mjeseca |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Medijana^(a) trajanje odgovora |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| CR^(f) | 24,0 mjeseci | 12,8 mjeseci |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| CR + PR^(f) | 19,9 mjeseci | 13,1 mjeseci |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Vrijeme do naredne terapije |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Događaji n (%) | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Prosjek^(a) | 27.0 mjeseci | 19.2 mjeseci |
| | | |
| (95% CI) | (24.7, 31.1) | (17.0, 21.0) |
+--------------------------+--------------------+------------------------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,557 |
| | |
| (95% CI) | (0.462, 0.671) |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | <0.000001 |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+

^(a) Kaplan-Meierova procjena.

^(b) Procjena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu
proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta2–
mikroglobulinu, albuminu i regiji. Vrijednost HR manja od 1 ukazuje na
prednost primjene VMP.

^(c) Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu
prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2-mikroglobulin, albumin i
regiju.

^(d) p-vrijednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran
Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore
stratifikacije.

^(e) Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju
uključuje pacijente kod kojih je bolest bila mjerljiva na početku
ispitivanja.

^(f) CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi

^(g) Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću

*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1
mjeseci

CI = Interval povjerenja

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih
ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III
(IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se utvrdila bezbjednost i
efikasnost bortezomiba u dvostrukoj i trostrukoj kombinaciji sa drugim
hemioterapijskim ljekovima, kao indukciona terapija prije transpantacije
matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim
mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom
[BoDx, n=240] u upoređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom
(VDDx, n=242). Pacijentima u BoDx grupi lijek je bio primijenjen u 4
ciklusa od po 21 dan, od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib
(1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta nedjeljno 1., 4., 8. i 11.
dana) i oralni deksametazon (40 mg na dan od 1. do 4. dana i 9. do 12.
dana, u 1. i 2. ciklusu, i 1. do 4. dana u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%)
pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BoDx grupi; većina
pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske
karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su
slične u obje terapijske grupe. Prosječna starost pacijenata u studiji
je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata je imalo
visok citogenetski rizik. Srednja dužina trajanja terapije je bila 13
nedjelja za VDDx grupu i 11 nedjelja za BoDx grupu. Srednji broj ciklusa
koje su primile obje grupe je bio 4 ciklusa.

Primarni cilj efikasnosti ispitivanja je bilo postindukciono dostizanje
odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR je bila
zabilježena u korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa
deksametazonom. Drugi ciljevi efikasnosti su uključivali
posttransplantacione stepene odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR),
preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati
efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12 Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Ciljevi | BoDx | VDDx | ukupan odgovor |
| | | | (OR); |
| | | | |
| | | | 95% CI; P |
| | | | vrijednost^(a) |
+==================+================+================+================+
| IFM-2005-01 | N=240 | N=242 | |
| | | | |
| | (ITT | (ITT | |
| | populacija) | populacija) | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Stepen odgovora | 14,6 (10,4; | 6,2 (3,5; | 2,58 (1,37; |
| (RR) | 19,7) | 10,0) | 4,85); 0,003 |
| | | | |
| (nakon | 77,1 (71,2; | 60,7 (54,3; | 2,18 (1,46; |
| indukcije) | 82,2) | 66,9) | 3,24);< 0,001 |
| | | | |
| *CR+nCR | | | |
| | | | |
| CR+nCR+VGPR+PR | | | |
| | | | |
| % (95% CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Stepen odgovora | 37,5 (31,4; | 23,1 (18,0; | 1,98 (1,33; |
| | 44,0) | 29,0) | 2,95); 0,001 |
| (RR)^(b) | | | |
| | 79,6 (73,9; | 74,4 (68,4; | 1,34 (0,87; |
| (nakon | 84,5) | 79,8) | 2,05); 0,179 |
| | | | |
| transplantacije) | | | |
| | | | |
| CR+nCR | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| CR+nCR+VGPR+PR | | | |
| | | | |
| % (95% CI) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+

CI=interval pouzdanosti; CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan
odgovor; ITT=namjera za liječenje; RR=stopa odgovora;

Bo=bortezomib;

BoDx= bortezomib, deksametazon;

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon;

VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen
ukupnog odgovora (odds ratio).

* Primarni parametar efikasnosti

^(a) OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore
stratifikacije; p-vrijednost

zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

^(b) Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za
ispitanike kod kojih je rađena druga

transplantacija (42/240 [18%] u BoDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi.

Napomena: OR < 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži
Bo.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010 uvodna terapija bortezomibom u
kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BoTDx, n=130] upoređivana
je sa terapijom talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u
BoTDx grupi su primali šest 4-nedjeljnih ciklusa, od kojih je svaki
uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta nedjeljno 1., 4.,
8. i 11. dan, nakon čega je sledio 17-dnevni period bez lijeka od 12.
dana do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen per os 1. do 4. i 8.
do 11. dan) i talidomid (primijenjen per os 50 mg dnevno 1.-14. dan,
doza povećana na 100 mg 15. do 28. dana i nakon toka 200 mg dnevno).

Jedna autologa transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%)
pacijenata u BoTx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi.
Demografske karakteristike bolesnika i osnovne karakteristike bolesti
bile su slične u obje terapijske grupe. Pacijenti u grupi BoTDx su imali
prosječnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosječno
imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bijele rase i 58%
prema 54% su bili muškarci. U BoTDx grupi 12% pacijenata je bilo
klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo
16% pacijenata u TDx grupi. Srednja dužina trajanja terapije bila je 24
nedjelje, srednji broj primljenih terapijskih cikusa bio je 6,0 i bio je
konzistentan u terapijskim grupama.

Primarni ciljevi efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su
postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR).
Statistički značajna razlika u CR+nCR stepena odgovora je zabilježena u
korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom
i talidomidom. Sekundarni ciljevi efikasnosti su uključivali
preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati
efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

+------------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Ciljevi | BoTDx | TDx | Ukupan odgovor |
| | | | (OR); |
| | | | |
| | | | 95% CI; P |
| | | | vrijednost^(a) |
+==================+=================+=================+==================+
| MMY-3010 | N=130 | N=127 | |
| | | | |
| | (ITT | (ITT | |
| | populacija) | populacija) | |
+------------------+-----------------+-----------------+------------------+
| *Stepen odgovora | 49,2 (40,4; | 17,3 (11,2; | 4,63 (2,61; |
| (RR) | 58,1) | 25,0) | 8,22);<0.001^(a) |
| | | | |
| (nakon | 84,6 (77,2; | 61,4 (52,4; | 3,46 (1,90; |
| indukcije) | 90,3) | 69,9) | 6,27);<0.001^(a) |
| | | | |
| CR+nCR | | | |
| | | | |
| CR+nCR+PR % | | | |
| | | | |
| (95% Cl) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+------------------+
| *Stepen odgovora | 55,4 (46,4; | 34,6 (26,4; | 2,34 (1,42; |
| (RR) | 64,1) | 43,6) | 3,87); 0.001^(a) |
| | | | |
| (nakon | 77,7 (69,6; | 56,7 (47,6; | 2,66 (1,55; |
| transplantacije) | 84,5) | 65,5) | 4,57);<0.001^(a) |
| | | | |
| CR+nCR | | | |
| | | | |
| CR+nCR+PR % | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+------------------+

CI=interval povjerenja; CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan
odgovor; ITT= namjera za liječenje; RR= stepen odgovora;

Bo=bortezomib;

BoTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon;

TDx=talidomid, deksametazon;

PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora

* Primarni cilj

^(a) OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore
stratifikacije; p-vrijednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom
testu

Napomena: OR > 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži
Bo.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim
multiplim mijelomom

Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog
intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² procjenjivane
su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju
faze III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata
sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno
primili 1-3 linije terapije i ispitivanju faze II sa jednom grupom od
202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su
prethodno primili najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest
napredovala za vrijeme poslednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme
do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno
je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom
(pogledati Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su
prethodno primili 1 liniju terapije. Kao rezultat prethodno definisane
privrijemene analize, grupi koja je primala deksametazon liječenje je
obustavljeno na preporuku radne grupe koja je pratila ispitivanja i svim
pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđeno
liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Usled ovog ranog
prelaska na drugi lijek, prosječno trajanje praćenja kod preživelih
pacijenata bilo je 8.3 mjeseca. I kod pacijenata koji su bili
refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili
refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stopa
odgovora bila je značajno viša u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili
više. Parametri odgovora kao i vrijeme do progresije bolesti su ostali
značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina
starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja,
svi parametri efikasnosti (vrijeme do progresije bolesti i ukupno
preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi
koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na
liječenje je procjenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procjenjivao
prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (engl.
European Bone Marrow Transplant Group). Prosječno preživljavanje svih
uključenih pacijenata iznosilo je 17 mjeseci (opseg <1 do 36+ mjeseci).
Ovo preživljavanje je bilo veće nego prosječno preživljavanje od šest do
devet mjeseci koje su predvideli konsultanti - klinički istraživači kod
populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize,
stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta,
delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija.
Bolesnici koji su prethodno liječeni sa 2 do 3 linije terapije imali su
stopu odgovora od 32% (10/32), pacijenti koji su prethodno primili više
od 7 linija terapije imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III
(APEX) i faze II

+-----------------+-----------------------+------------------------+-----------------------+-----------+
| | Faza III | Faza III | Faza III | Faza II |
+=================+===========+===========+===========+============+===========+===========+===========+
| | Svi pacijenti | 1 linija prethodne | >1 linije prethodne | ≥ 2 |
| | | | | prethodne |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Dogadjaji | Bo | Dex | Bo | Dex | Bo | Dex | Bo |
| | | | | | | | |
| vezani za | n=333^(a) | n=336^(a) | n=132^(a) | n=119^(a) | n=200^(a) | n=217^(a) | N=202^(a) |
| | | | | | | | |
| vrijeme | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Vrijeme do | 189^(b) | 106^(b) | 212^(d) | 169^(d) | 148^(b) | 87^(b) | 210 |
| | | | | | | | |
| progresije, | [148, | [86,128] | [188, | [105,191] | [129,192] | [84,107] | [154, |
| dani | 211] | | 267] | | | | 281] |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+
| 1 godišnje | 80^(d) | 66^(d) | 89^(d) | 72^(d) | 73 | 62 | 60 |
| | | | | | | | |
| Preživljavanje, | [74,85] | [59,72] | [82,95] | [62,83] | [64,82] | [53,71] | |
| | | | | | | | |
| % [95% CI] | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Najbolji | Bo | Dex | Bo | Dex | Bo | Dex | Bo |
| | | | | | | | |
| odgovor (%) | n=315^(c) | n=312^(c) | n=128 | n=110 | n=187 | n=202 | n=193 |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+
| CR | 20 (6) | 2 | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)^(**) |
| | ^(b) | (<1)^(b) | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+
| CR + nCR | 41 (13) | 5 (2) | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (<1) | (10)^(**) |
| | ^(b) | ^(b) | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+ PR | 121 (38) | 56 (18) | 57 (45) | 29(26)^(d) | 64 (34) | 27 | (27)^(**) |
| | ^(b) | ^(b) | ^(d) | | ^(b) | (13)^(b) | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+
| CR + nCR+ | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)^(**) |
| | | | | | | | |
| PR+MR | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Prosječno | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189(6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385^(*) |
| | | | | | | | |
| trajanje | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| odgovora | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| dani (mjeseci) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Vrijeme do | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
| | | | | | | | |
| odgovora | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| CR + PR (dani) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+------------+-----------+-----------+-----------+

^(a) ITT populacija (populacija pacijenata sa namjerom liječenja, engl.
Intent to treat)

^(b) p- vrijednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji
terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija;
p<0.0001

^(c) Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na
početku imali mjerljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu
ispitivanog lijeka.

^(d) p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog
u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje
stratifikaciju u smislu terapijske istorije

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = ne primjenjuje se, NE = nije procijenjeno

TTP-vrijeme do progresije

CI=interval povjerenja

Bo = bortezomib; Dex = deksametazon

CR – kompletni odgovor; nCR – nekompletni odgovor;

PR – djelimičan odgovor; MR – minimalan odgovor;

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni terapijski
odgovor pri liječenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku
dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom. Protokol je omogućavao
pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali odgovor manji od
optimalnog na terapiju samo bortezomibom. Ukupno 74 pacijenta, koje je
bilo moguće procjeniti, primali su deksametazon u kombinaciji sa
bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postiglo ili su imali
poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] sa kombinovanim liječenjem.

Klinička efikasnost sa subkutanom administracijom bortezomiba kod
pacijenata sa povratnim/refraktornim multiplim mijelomom

Otvorena, randomizovana, neinferiorna studija, faze III, uporedila je
efikasnost i sigurnost subkutane primjene bortezomiba u odnosu na
intravensku primjenu. Ova studija je obuhvatila 222 pacijenata sa
povratnim/ refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizova u
odnosu 2:1 da bi primili 1,3 mg/m² bortezomiba bilo subkutano ili
intravenskim putem u 8 ciklusa. Pacijentima koji nisu davali optimalni
odgovor (manje od potpunog odgovora [CR]) na terapiju samo bortezomibom
nakon 4 ciklusa bilo je dozvoljeno da prime deksametazon 20 mg dnevno,
na dan ili nakon primjene bortezomiba. Pacijenti sa perifernom
neutropatijom stadijuma ≥ 2 ili trombocitima < 50 000/µl su bili
isključeni. Kod ukupno 218 pacijenata bilo je moguće procjenjivati
odgovor.

Ova studija je ispunila svoj primarni cilj neinferiornosti za stopu
odgovora (kompletna remisija i djelimičan odgovor, eng. CR+ PR) nakon 4
ciklusa monoterapije bortezomibom za obje, subkutanu i intravenoznu
primjenu, 42% u obje grupe. Pored toga, krajnje tačke efikasnosti
povezane sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja pokazale su
konzistentne rezultate za subkutanu i intravenoznu primjenu (tabela 15).

Tabela 15: Rezime analiza efikasnosti upoređivanja subkutane i
intravenske primjene bortezomiba

+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| | Bortezomib | Bortezomib subkutana |
| | intravenska primjena | |
| | | primjena |
+==========================+====================+======================+======================+
| Evaluiran odgovor populacije n=73 n=145 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Stopa odgovora na 4 cilusu n (%) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| ORR (CR+PR) | 31 (42) | 61(42) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,00201 |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| CR n (%) | 6(8) | 9(6) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| PR n (%) | 25(34) | 52(36) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| nCR n (%) | 4(5) | 9(6) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Stopa odgovora na 8 ciklusu n (%) |
| |
| ORR (CR+PR) 38(52) 76(52) |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------------+
| P vrijednost^(a) | 0,0001 |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| CR n (%) | 9(12) | 15(10) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| PR n (%) | 29(40) | 61(42) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| nCR n (%) | 7(10) | 14(10) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Namjera da liječe populaciju^(b) n=74 n=148 |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Vrijeme do progresije, mjeseci | 9,4 | 10.4 |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| (95% Cl) | (7,6; 10,6) | (8,5;11,7) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Odnos rizika (95% Cl)^(c) | 0,839 (0,564; 1,249) |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------------+
| P vrijednost ^(d) | 0,38657 |
+--------------------------+--------------------+----------------------+----------------------+
| Preživljavanje bez | 8,0 | 10,2 |
| progresije bolesti | | |
+--------------------------+--------------------+----------------------+----------------------+
| (95% Cl) | (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Odnos rizika (95% Cl)^(c) | 0,824 (0,574; 1,183) |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------------+
| p vrijednost^(d) | 0,295 |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Sveukupno jednogodišnje preživljavanje | 76,7 | 72,6 |
| (%)^(e) | | |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| (95% Cl) | (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0) |
+-----------------------------------------------+----------------------+----------------------+

^(a) p vrijednost je ne- inferiorna hipoteza da subkutana primjena
zadržava najmanje 60% stope odgovora u odnosu na intravensku primjenu.

^(b) 222 pacijenta su uključena u studiju; 221 pacijent je liječen
bortezomibom

^(c) procjena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu
proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije:
internacionalni staging system (ISS) i broj predhodnih linija

^(d) Logrank test se prilagođava faktorima stratifikacije:
internacionalni staging system (ISS) i broj predhdodnih linija

^(e) prosječno trajanje praćenja je 11,8 mjeseci

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom (ispitvanje DOXIL MMY- 3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa
paralelnim grupama sprovedeno je kod 646 pacijenata kod kojih se
poredila bezbjednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim
lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod
pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje
jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja
terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni cilj za efikasnost je
bilo vrijeme do progresije (TTP) dok su sekundarni ciljevi za efikasnost
bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR),
koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European Group for Blood and
Marrow Transplantation).

Protokolom definisana prevremena analiza (zasnovana na 249 TTP događaja)
je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova
prevremena analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI;
29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su liječeni kombinovanom
terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Srednja
vrijednost TTP je bila 6.5 mjeseci za pacijente koji su dobijali
bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9.3 mjeseca kod pacijenata koji
su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus pegilovani lipozomalni
doksorubicin. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je
protokolom definisana finalna analiza.

Finalne analize za ukupno preživljavanje (OS) praćenih pacijenata tokom
8.6 godina nije pokazala značajne razlike u ukupnom preživljavanju
pacijenta u ove dvije grupe. Medijana vremena preživljavanja bilo je
30.8 mjeseci (95%Cl; 25.2-36.5 mjeseci) za pacijente koji su liječeni
monoterapijom bortezomiba i 33.9 mjeseci (95%CL; 28.9-37.1 mjeseci) za
pacijente koji su liječeni kombinacijom botzomiba a pegilovanim
lipozomalnim doksorubicinom.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom
sa kombinovanom terapijom bortezomiba i deksametazona kod pacijenata sa
progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza
odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se
uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali
bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u
grupama pacijenata koji bili liječeni bortezomibom kao monoterapijom u
različitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] and
DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza odgovarajućih parova je statistički metod u kome se pacijenti u
terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i
pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim
uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno
uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti skrivenih promjenljivih
faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih
podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je
pokazala poboljšanje ukupnog odgovora (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI
2.045-6.947; p<0,001), PFS (Odnos razlika 0.511; 95% CI 0.309-0.845;
p=0.008), TTP (Odnos razlika 0.385; 95% CI 0.212-0.698; p=0.001) za
bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju
bortezomibom.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom liječenju bortezomibom
pri relapsu multiplog mijeloma. Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo
ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano da bi se ustanovila
efikasnost i bezbjednost ponovljene terapije bortezomibom na 130
pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su
prethodno imali barem parcijalni odgovor na režimu liječenja koji je
uljučivao bortezomib, ponovo su liječeni nakon progresije. Najmanje 6
mjeseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje bortezomiba u
poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3 mg/m² (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m² (n=37)
1., 4., 8. i 11. dan svake 3. nedjelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao
monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom
liječenja. Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom
kod 83 pacijenata u 1. ciklusu, i u dodatnih 11 pacijenata koji su
primali deksametazon tokom ponovnog liječenja bortezomibom.

Primarni cilj je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u
skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za
ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1;
47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno neliječenim
limfomom mantle ćelija (MCL)

Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002 faze III
poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u
kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BoR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom,
cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n=
244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji
prethodno nisu liječeni. Pacijenti u BoR-CAP grupi su primali bortezomib
(1,3 mg/m²; 1., 4., 8. i 11. dana, period odmora od 12.-21. dana),
rituksimab 375 mg/m² i.v. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m² i.v. prvog
dana; doksorubicin 50 mg/m² i.v. prvog dana i prednizon 100 mg/m² oralno
od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje 21 dan.
Pacijentima kojima je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena
su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez
progresije (PFS) zasnovano na procjeni Nezavisnog komiteta za procjenu
(engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja
su uključivali: vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedeće
anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI),
ukupni odgovor (ORR) i kompletan odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje
(OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno
dobro balansirane između dvije terapijske grupe: medijana starost
pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili
pacijenti bijele rase i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan
aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54%
pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl.
International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV
bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedjelja) i trajanje praćenja
(srednje=40 mjeseci) je bilo komparabilno u obje terapijske grupe.
Pacijenti su (medijana) primili 6 ciklusa u obje terapijske grupe sa 14%
ispitanika u BoR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili
još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obje grupe je završila
terapiju, 80% u BoR-CAP grupi i

82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

+--------------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Parametar praćenja | BoR-CAP | R-CHOP | |
| efikasnosti | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+ |
| n: ITT pacijenti | 243 | 244 | |
+==========================+====================+====================+========================+
| Preživljavanje bez progresije (IRC)^(a) |
+--------------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Događaji n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HR^(b) (95% CI)=0,63 |
| | | | (0,50; 0,79) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost^(d) < |
| | | | 0,001 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+ |
| Srednja vrijednost^(c) | 24,7 (19,8; | 14,4 (12; 16,9) | |
| (95% CI) (mjeseci) | | | |
| | 31,8) | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Stepen odgovora |
+--------------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| n: pacijenti kod kojih | 229 | 228 | |
| je | | | |
| | | | |
| procjenjivan odgovor | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ukupni kompletni | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | OR^(e) (95% CI)=1,688 |
| odgovori | | | (1,148; |
| | | | |
| (CR+CRu)f n(%) | | | 2,481) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost^(g)=0,007 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ukupni odgovori | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | OR^(e) (95% CI)=1,428 |
| | | | (0,749; |
| (CR+CRu+PR)h n(%) | | | |
| | | | 2,722) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost^(g)=0,275 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+------------------------+

^(a) Na osnovu procjene Nezavisnog komiteta za procjenu (IRC) (samo
radiološki podaci)

^(b) Procjena odnosa rizika (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena
stratifikacijskim faktorima: IPI

rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 ukazuje na prednost za BoR-CAP.

^(c) Na osnovu Kaplan-Meier procjene

^(d) Na osnovu Log rank testa stratifikovanog IPI faktorom i stadijumom
bolesti

^(e) Koristi se Mantel-Haenszel procjena ukupnog odgovora za
stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao
stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost
za BoR-CAP.

^(f) Uključuje sve CR+CRu, osd strane IRC, koštane srži i LDH.

^(g) p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI
rizikom i stepenom bolesti kao

stratifikacijskim faktorima.

^(h) Uklučuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez
provjere koštane srži i LDH.

CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni
odgovor; CI=interval

povjerenja, HR= Procjena odnosa rizika; RR= stepen odgovora,; ITT=
populacija namijenjena za liječenje

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izvještaju
istraživača je bilo 30,7 mjeseci u BoR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP
grupi (Procjena odnosa rizika (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna
korist (p<0,001) za BoR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila
primijećena za vrijeme do progresije (TTP) (srednja vrijednost 30,5 u
odnosu na 16,1 mjesec), TNT (srednja vrijednost 44,5 u odnosu na 24,8
mjeseci) TFI (srednja vrijednost 40,6 u odnosu na 20,5 mjeseci). Srednje
trajanje kompletnog odgovora je bilo 42,1 mjesec u BoR-CAP grupi naspram
18 mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mjesec
duže u BoR-CAP grupi (srednja vrijednost 36,5 mjeseci u odnosu na 15,1
mjesec u R-CHOP grupi). Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) je
urađena nakon srednjeg praćenja od 82 mjeseca. Prosjek ukupnog
preživljavanja je bio 90,7 mjeseci za BoR-CAP grupu, u poređenju sa 55,7
mjeseci za R-CHOP grupu (HR=0,66; p=0,001). Uočena konačna srednja
razlika u ukupnom preživljavanju između dvije tretirane grupe je bila 35
mjeseci.

Pacijenti koji su prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa
ciljem da se odredi bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod
pacijenata koji su prethodno bili liječeni od amiloidoze lakih lanaca.
Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbjednosnih događaja, i
primjena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja
ciljnih organa (srca, bubrega i jetre). U eksplorativnoj analizi
efikasnosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%)
prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabilježena kod
49 procjenjivanih pacijenata koji su liječeni maksimalnim dopuštenim
dozama od 1,6 mg/m² nedjeljno i 1,3 mg/m² dva puta nedjeljno. Prilikom
primjene ovih doza, kombinovana stopa jednogodišnjeg preživljavanja
iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
sa multiplim mijelomom i limfomom mantle ćelija (pogledati dio 4.2 za
informacije o upotrebi kod djece).

Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i
farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dječije
onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je
aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa
više ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa
limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastična
leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom
[LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više ljekova
bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1.
i 2. bloku zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa
istovremeno primijenjenim ljekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na
kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18
mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95%
CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je
44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom
unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora
bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez
događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod
pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95%
CI: 45, 86) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je
67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se
nepotpunim (pogledati dio 4.2).

140 pacijenata sa ALL ili LL, su uključeni u ispitivanje i procijenjeni
na bezbjednost; medijana starosti je iznosila 10 godina (raspon od 1 do
26). Nisu zabilježena nova bezbjedonosna pitanja kada je bortezomib bio
uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za
pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena
su sa većom učestalošću kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u
poređenju sa istorijskom kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim
primijenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3%
naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu
dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja
periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabilježena veća
učestalost za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19%
u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u
2. bloku), hipokalemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u
2. bloku), kao i hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram
0 u 2. bloku).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od
50 ml/min, nakon primjene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m² odnosno 1,3
mg/m², u vidu bolusne intravenske injekcije, srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile
su 57 odnosno 112 ng/ml. Srednje vrijednosti maksimalne koncentracije
bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u rasponu od
67 ng/ml do 106 ng/ml za dozu lijeka od 1.0 mg/m², odnosno od 89 ng/ml
do 120 ng/ml za dozu lijeka 1,3 mg/m².

Prateći intavenski bolus ili subkutanu injekciju od 1,3 mg/m² doze kod
pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenoznoj grupi, n =17 u
subkutanoj grupi), totalno sistemsko izlaganje nakon primijenjene
ponovljene doze (AUC_(last)) bila je ekvivalentna za subkutanu i
intravensku administraciju. Maksimalna koncentracija ( C_(max) ) nakon
subkutane primjene (20.4 ng/ml) bila je niža od intravenske primjene
(223 ng/ml) i (AUC_(last)) bio je 0.99 i 99%, a interval pouzdanosti je
bio 80,18% - 122,80%.

Distribucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon pojedinačne ili ponovljene
intravenske primjene doze od 1,0 mg/m² ili 1,3 mg/m², prosječan volumen
distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1,659 litara do
3,294 litara, što ukazuje da se intravenski primijenjen bortezomib u
velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija
bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi
in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Procenat bortezomiba vezanog za
proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima
citohroma P450 sa ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno
metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2.
Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez
bora koji nakon toga podliježu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje
nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao
inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) bortezomiba nakon multiplog
doziranja kretalo se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže
eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Srednji ukupni klirens
nakon prve doze je iznosio 102 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 112 L/h kod
doze od 1,3 mg/m², a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 do
32 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 18 do 32 L/h kod doze od 1,3 mg/m².

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen je u
studiji faze I tokom prvog ciklusa liječenja, uključujući prvenstveno 61
pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenima oštećenja
jetre, koji su primali doze bortezomiba u rasponu od 0.5 do 1,3 mg/m².

U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata
sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promjene srednjih
vrijednosti dozno-normalizovanih AUC bortezomiba. Međutim, kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje
vrijednosti dozno-normalizovanih AUC bile su povećane za približno 60%.
Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
preporučuje se niža početna doze lijeka i ove pacijente je potrebno
pažljivo pratiti (pogledati dio 4.2, Tabela 6).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim
stepenima oštećenja bubrega koji su,

prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sljedeće
grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL>60 ml/min/1,73m², n=12), blago
(CrCL=40-59 ml/min/1,73m², n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73m²,
n=9) i teško (CrCL<20 ml/min/1,73m², n=3) oštećenje bubrega. U
ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na
dijalizi i kojima je lijek primjenjivan nakon dijalize. Pacijenti su
intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m² do 1,3 mg/m² dva puta
nedjeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani AUC i Cmax) bila
je uporediva unutar svih grupa (pogledati dio 4.2).

Uzrast

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisana nakon primjene
intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m² kod
104 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2-16 godina) sa akutnom
limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom
(AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize klirens
bortezomiba povećava se sa porastom površine tijela (engl. body surface
area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%)
L/hr/m², volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834
(39%) L/m² i poluvrijeme eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon
korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su starost,
tjelesna težina i pol nisu imali klinički značajne efekte na klirens
bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih
pacijenata je bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj ispitivanoj koncentraciji
od 3,125 μg/ml, bortezomib je pokazao

klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro
ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka
(CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije bio genotoksičan u

in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in vivo ispitivanju
mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja toksičnosti na pacovima i kunićima pokazala su
embrio-fetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za majku, ali ne i
direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Nisu
sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali urađena je procjena
reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opšte toksičnosti. U 6-mjesečnoj
studiji na pacovima zapaženi su degenerativni efekti na testisima i
jajnicima. Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao
uticati i na mušku i na žensku plodnost. Nisu sprovedena ispitivanja
uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U ispitivanjima opšte toksičnosti u više ciklusa sprovedenim na pacovima
i majmunima, glavni ciljni organi

bili su gastrointestinal trakt, što je za rezultat imalo povraćanje
i/ili dijareju, hematopoetska i limfatična tkiva što je rezultiralo
citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfoidnog tkiva i
hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži; periferna neuropatija
(zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih
nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su se
delimično ili potpuno oporavili poslije prekida liječenja.

Na osnovu studija na životinjama čini se da je prelazak bortezomiba kroz
krvno-moždanu barijeru ograničen,

ukoliko uopšte postoji, a značaj tog nalaza kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima
pokazuju da su intravenske doze

približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi
mg/m² povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti,
hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i
hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primjenom pozitivnih
inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava. Pored toga, u studijama na
psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Manitol

Natrijum hlorid

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onim navedenim
u dijelu 6.6.

6.3. Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog lijeka:

36 mjeseci

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i razblaživanja: 

Hemijska i fizička stabilnost nakon prvog otvaranja i/ili nakon
razblaženja, potvrđena je u trajanju od 28 dana ako se čuva na
temperaturi 2-8°C zaštićeno od svijetlosti, 7 dana ako se čuva na
temperaturi 25°C zaštićeno od svijetlosti ili 24 h ako se čuva na
temperaturi 25°C pri normalnim uslovima osvjetljenja u zatvorenom
prostoru, u originalnoj bočici i/ili u polipropilenskom injekcionom
špricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metod otvaranja i/ili
razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobne kontaminacije, lijek treba
koristiti odmah. Ukoliko se ne koristi odmah nakon otvaranja, vrijeme i
uslovi čuvanja u upotrebi su odgovornost korisnika.

U toku pripreme lijeka za primjenu i tokom same primjene, nije potrebno
zaštiti lijek od svjetlosti.

6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2 °C - 8 °C.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja pogledati dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I zatvorena
brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem sa
polipropilenskim diskom, koja sadrži 1,4 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1
staklena bočica i Uputstvo za lijek. 

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Trudno osoblje ne bi trebalo da rukuje ovim lijekom.

Opšte mjere predostrožnosti 

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom
rukovanja i pripreme lijeka Trioma. Preporučuje se nošenje rukavica i
druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio kontakt sa kožom. 

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja
lijekom Trioma, jer lijek ne sadrži konzervans. 

 

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih
ishoda. Lijek Trioma, rastvor za injekciju, namijenjen je za subkutanu,
a nakon razblaživanja i za intravensku upotrebu. Bortezomib se ne smije
primjenjivati intratekalno. 

 

Uputstva za pripremu 

Lijek Trioma mora pripremiti zdravstveni radnik. 

 

Intravenska injekcija 

Sadržaj jedne bočice bortezomiba se mora pažljivo razblažiti sa 2,1 ml
0,9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekcije, pomoću šprica
odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Nakon razblaživanja,
jedan mililitar rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Razblažen rastvor je
bistar i bezbojan do svijetlo žut, sa krajnjom vrijednošću pH od 4,0 do
7,0. Rastvor treba pregledati vizuelno prije upotrebe, da se vidi da li
sadrži čestice i da li je došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze
čestice u rastvoru ili promjena boje, rastvor se mora baciti. 

 

Subkutana injekcija 

Jedna bočica lijeka Trioma je spremna za subkutanu upotrebu. Jedan
mililitar rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i
bezbojan do svijetlo žut, sa pH od 4,0 do 6,0. Rastvor treba pregledati
vizuelno prije upotrebe, da se vidi da li sadrži čestice i da li je
došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili
promjena boje, rastvor se mora baciti. 

 

Postupak pravilnog odlaganja 

Lijek Trioma je namijenjen za jednokratnu upotrebu.  

 

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe ukloniti u skladu sa važećim propisima za citotoksične
ljekove. 

7. NOSILAC DOZVOLE

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/23/2839 - 2927

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

31.07.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jul, 2023. godine