Trinomia uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 10 mg, kapsula, tvrda

INN: atorvastatin, acetilsalicilna kiselina, ramipril

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku 21,69 mg atorvastatin
kalcijum trihidrata), 100 mg acetilsalicilne kiseline i 2,5 mg
ramiprila.

Kapsule sadrže 73,61 mg laktoze, monohidrat i 0,48 mg soja lecitina.

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku 21,69 mg atorvastatin
kalcijum trihidrata), 100 mg acetilsalicilne kiseline i 5 mg ramiprila.

Kapsule sadrže 73,61 mg laktoze, monohidrat i 0,48 mg soja lecitina.

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 10 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku 21,69 mg atorvastatin
kalcijum trihidrata), 100 mg acetilsalicilne kiseline i 10 mg ramiprila.

Kapsule sadrže 73,61 mg laktoze, monohidrat i 0,48 mg soja lecitina.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Tvrde, želatinske kapsule veličine 0 sa neprovidnim svijetlo sivim
tijelom i kapom, sa oznakom „AAR 100/20/2.5“ koje sadrže dvije film
tablete acetilsalicilne kiseline bijele ili skoro bijele boje, sa
oznakom „AS“, dvije zeleno-smeđe film tablete atorvastatina sa oznakom
„AT“ i jednu svijetlo žutu film tabletu ramiprila sa oznakom „R2“.

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Tvrde, želatinske kapsule veličine 0 sa neprovidnom svijetlo ružičastom
kapom i neprovidnim svijetlo sivim tijelom, sa oznakom „AAR 100/20/5“
koje sadrže dvije film tablete acetilsalicilne kiseline bijele ili skoro
bijele boje, sa oznakom „AS“, dvije zeleno-smeđe film tablete
atorvastatina sa oznakom „AT“ i jednu svijetlo žutu film tabletu
ramiprila sa oznakom „R5“.

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 10 mg, kapsula, tvrda:

Tvrde, želatinske kapsule veličine 0 sa neprovidnim svijetlo ružičastim
tijelom i kapom, sa oznakom „AAR 100/20/10“ koje sadrže dvije film
tablete acetilsalicilne kiseline bijele ili skoro bijele boje, sa
oznakom „AS“, dvije zeleno-smeđe film tablete atorvastatina sa oznakom
„AT“ i jednu svijetlo žutu film tabletu ramiprila sa oznakom „R1“.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Trinomia je indikovan za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih
događaja kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je
postignuta adekvatna kontrola istovremenom primjenom pojedinačnih
komponenti ovog lijeka u identičnim terapijskim dozama.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Pacijenti kod kojih je postignuta kontrola bolesti primjenom istih
terapijskih doza acetilsalicilne kiseline, atorvastatina i ramiprila
mogu direktno da se prebace na terapiju Trinomia kapsulama.

Terapiju treba započeti pod nadzorom ljekara (vidjeti dio 4.4).

U prevenciji kardiovaskularnih bolesti, ciljana doza održavanja
ramiprila je 10 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Lijek Trinomia je kontraindikovan kod djece i adolescenata mlađih od 18
godina (vidjeti dio 4.3).

Posebne populacije

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega: Dnevna doza kod pacijenata
sa oslabljenom funkcijom bubrega treba da se zasniva na klirensu
kreatinina (vidjeti dio 5.2):

• Ukoliko je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, maksimalna dnevna doza
ramiprila iznosi 10 mg

• Ukoliko je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, maksimalna dnevna
doza ramiprila iznosi 5 mg

Lijek Trinomia je kontraindikovan kod pacijenata na hemodijalizi i/ili
pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre: Lijek Trinomia treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre
(vidjeti dio 4.4 i 5.2). Prije započinjanja terapije treba sprovesti
testove funkcije jetre, a treba ih raditi i s vremena na vrijeme u toku
terapije. Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata kod
kojih dođe do razvoja znakova i simptoma koji ukazuju na probleme sa
jetrom. Pacijente kod kojih dođe do porasta nivoa transaminaza treba
pratiti sve dok se vrijednosti ne vrate na normalu. Ukoliko se nivo
transaminaza zadrži na trostrukoj vrijednosti gornje granice normale,
savjetuje se povlačenje lijeka Trinomia (vidjeti dio 4.8).

Pored toga, maksimalna dnevna doza ramiprila kod ovih pacijenata iznosi
2,5 mg i liječenje se mora započeti pod medicinskim nadzorom.

Lijek Trinomia je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim ili aktivnim
oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Stariji pacijenti: Kod veoma starih i slabih pacijenata, terapiju treba
započeti sa oprezom jer su kod njih češće neželjene reakcije.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju antiviralne
ljekove elbasvir/grazoprevir, doza atorvastatina ne treba da bude veće
od 20 mg/dan (pogledati djelove 4.4. i 4.5.)

Način primjene

Trinomia, kapsule, tvrde su namijenjene za oralnu primjenu.

Lijek Trinomia treba primijeniti oralno, jednu kapsulu dnevno, ako je
moguće poslije obroka.

Lijek Trinomia treba progutati sa dovoljno tečnosti. Kapsula se ne smije
žvakati niti drobiti prije gutanja. Kapsula ne smije da se otvara,
sistem zatvaranja kapsule garantuje farmakološka svojstva aktivnih
supstanci.

Potrebno je izbjegavati sok od grejpfruta tokom terapije lijekom
Trinomia.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivne supstance, bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u poglavlju 6.1, druge salicilate, nesteroidne
antiinflamatorne ljekove (NSAIL), neki drugi ACE inhibitor ili na
tartrazin

- Preosjetljivost na soju ili kikiriki

- U slučaju da u istoriji bolesti postoje napadi astme ili druge
alergijske reakcije na salicilnu kiselinu ili druge nesteroidne
analgetike / antiinflamatorne ljekove

- Aktivni ili rekurentni ulkus želuca i/ili gastrično/intestinalno
krvarenje ili druge vrste krvarenja, kao što je cerebrovaskularno
krvarenje u istoriji bolesti

- Hemofilija i drugi poremećaji krvarenja

- Teško oštećenje bubrega i jetre (vidjeti dio 4.2)

- Pacijenti na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2)

- Teška srčana insuficijencija

- Istovremena terapija metotreksatom u dozi od 15 mg ili više nedjeljno
(vidjeti dio 4.5)

- Istovremena primjena lijeka Trinomia sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.5 i 5.1)

- Pacijenti sa nazalnim polipima povezanim sa astmom koja je indukovana
ili koja se pogoršava pod uticajem acetilsalicilne kiseline

- Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivi uporni porasti transaminaza u
serumu koji prevazilaze trostruke gornje granične vrijednosti normale
(vidjeti dio 4.4)

- Tokom trudnoće, dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne
koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere (vidjeti dio 4.6)

- Istovremena primjena tipranavira ili ritonavira zbog rizika od
rabdomiolize (vidjeti dio 4.4 i 4.5)

- Istovremena primjena ciklosporina zbog rizika od rabdomiolize (vidjeti
dio 4.4 i 4.5)

- Angioedem u istoriji bolesti (nasljedan, idiopatski ili angioedem
nastao usljed prethodnog angioedema usljed uzimanja ACE inhibitora ili
antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA)

- Estrakorporalne terapije kod kojih krv dolazi u kontakt sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5)

- Značajna bilateralna stenoza renalnih arterija ili stenoza renalne
arterije jedinog funkcionalnog bubrega

- Ramipril ne smije da se primjenjuje kod pacijenata sa hipotenzivnim
ili hemodinamski nestabilnim stanjima

- Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina. Rizik od pojave Rejovog (Reye)
sindroma postoji kod djece mlađe od 16 godina koja pate od groznice,
gripa ili ovčijih boginja

- Pacijenti na terapiji antiviralnim ljekovima za hepatitis C
glekaprevir/pibrentasvir

- Istovremena primjena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija
lijekom Trinomia ne smije biti započeta ranije od 36 sati nakon
posljednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (vidjete djelove 4.4
and 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Lijek Trinomia treba primjenjivati kao supstitucionu terapiju samo kod
pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola bolesti
istovremenom primjenom pojedinačnih komponenti ovog lijeka u istim
terapijskim dozama.

Upozorenja za posebne populacije:

Zahtijeva se poseban medicinski nadzor u sljedećim slučajevima:

- Preosjetljivost na druge analgetike/antiinflamatorne
ljekove/antipiretike/antireumatike ili druge alergene (vidjeti dio
4.3)

- Druge poznate alergije (npr. reakcije na koži, pruritus, urtikariju),
bronhijalna astma, polenska kijavica, oticanje mukoznih membrana nosa
(adenoidna hiperplazija) i druge hronične respiratorne bolesti
(vidjeti dio 4.3)

- Pacijenti sa ulkusom želuca ili crijeva ili gastrointestinalnim
krvarenjem u istoriji bolesti (vidjeti dio 4.3)

- Pacijenti sa smanjenom funkcijom jetre i/ili bubrega (vidjeti dio 4.2)

- Pacijenti kod kojih postoji poseban rizik od hipotenzije: kod
pacijenata sa jako aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom,
prolaznom ili trajnom srčanom insuficijencijom nakon infarkta
miokarda, pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane ili cerebralne
ishemije, u slučaju akutne hipotenzije neophodan je nadzor ljekara i
praćenje krvnog pritiska kako bi se smanjio rizik od akutnog izraženog
pada krvnog pritiska i narušavanja funkcije bubrega usljed ACE
inhibicije (vidjeti dio 4.3)

- Pogoršanje kardiovaskularne cirkulacije (renalna vaskularna bolest,
kongestivna srčana insuficijencija, gubitak tečnosti i elektrolita,
velike operacije, sepsa ili ozbiljno krvarenje)

- Pacijenti sa deficijencijom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

- Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave povišene koncentracije
mokraćne kiseline

- Pacijenti koji konzumiraju velike količine alkohola i/ili imaju
oboljenje jetre u istoriji bolesti

- U slučaju trudnoće liječenje treba odmah prekinuti i započeti sa
drugom terapijom, ukoliko je moguće (vidjeti djelove 4.3 i 4.6)

- ACE inibitori izazivaju veće stope angioedema kod pripadnika crne rase
nego kod ostalih pacijenata

- Kao i kod drugih ACE inhibitora, ramipril može da ima slabije dejstvo
na snižavanje krvnog pritiska kod pripadnika crne rase, vjerovatno
zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina kod
populacije crne rase sa hipertenzijom

Monitoring tokom terapije se zahtijeva u sljedećim slučajevima:

- Istovremena terapija nesteroidnim antiinflamaotnim ljekovima (NSAIL),
kortikosteroidima, selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja
serotonina (SSRI), antiagregacionim ljekovima, antikoagulansima

- Istovremena terapija ibuprofenom

- Pacijenti kod kojih se razvije bilo koji znak ili simptom koji ukazuje
na povredu jetre

- Operacija: Potrebno je da se terapija lijekom Trinomia privremeno
prekine nekoliko dana prije elektivne operacije ili ukoliko nastupi
bilo koje ozbiljno zdravstveno stanje ili hirurška intervencija. U
slučaju manjih intervencija, kao što je vađenje zuba, Trinomia može da
utiče na produžavanje vremena krvarenja

- Poseban oprez se zahtijeva kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik od poremećaja funkcije
bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega

- Serumski kalijum: ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju usljed
inhibicije oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan
kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, kod
pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega i/ili kod pacijenata koji
uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i zamjene za so), diuretike
koji štede kalijum ili druge aktivne supstance koje povećavaju
koncentraciju kalijuma u plazmi (npr. heparin trimetoprim ili
co-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), a posebno antagoniste
aldosterona ili antagoniste angiotenzin receptora, može se razviti
hiperkalemija. Diuretike koji štede kalijum i antagoniste angiotenzin
receptora treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primjenjuju
ACE inhibitore, a koncentraciju kalijuma u plazmi i bubrežu funkciju
redovno pratiti (vidjeti dio 4.5). Ostale situacije koje mogu povećati
rizik od hiperkalemije su: životna dob preko 70 godina, nekontrolisani
dijabetes, dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija ili metabolička
acidoza..

Upozorenje na specifična neželjena dejstva:

- Uticaj na jetru

Provjera funkcije jetre bi trebalo da bude sprovedena prije započinjanja
terapije atorvastatinom i periodično nakon toga. Pacijenti kod kojih se
razviju ikakvi znaci ili simptomi koji upućuju na oštećenje jetre treba
da sprovedu provjeru funkcije jetre. Pacijenti kod kojih dođe do
povišenja nivoa transaminaza treba da budu praćeni do razrješenja
abnormalnosti. Ukoliko je povišenje transaminaza veće od 3 puta u odnosu
na gornju granicu normalnih vrijednosti (ULN) potraje, preporučuje se
smanjenje doze lijeka Trinomia ili prestanka terapije (pogledati dio
4.8)

Lijek Trinomia treba da se primjenjuje sa oprezom kod pacijanata koji
konzumiraju značajne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u
anamnezi.

- Prevencija moždanog udara agresivnom redukcijom nivoa holesterola
(SPARCL)

U post-hoc analizi podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne
bolesti srca (CHD) koji su imali nedavni moždani udar ili prolazni
ishemijski napad (TIA), utvrđena je viša incidenca hemoragijskog
moždanog udara kod pacijenata sa inicijalnom dozom od 80 mg
atorvastatina u odnosu na placebo. Povećani rizik je posebno utvrđen kod
pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim
infarktom na početku studije. Kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim
moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos rizika i koristi za
primjenu atorvastatina od 80 mg nije tačno utvrđen i potencijalni rizik
od hemoragijsko moždanog udara treba da bude pažljivo razmotren prije
započinjanja terapije.

- Uticaj na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim
slučajevima imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mialgiju,
miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po
život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povišenjem
vrijednosti kreatin-kinaze (CK) (> 10 x ULN (eng. Upper Limit of
Normal)), mioglobinemijom i mioglobinurijom, a što može da dovede do
bubrežne insuficijencije.

- Poremećaji nervnog sistema i očni poremećaji:

U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini izazivaju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu mijasteniju
(vidjeti dio 4.8). Terapiju lekom Trinomia treba prekinuti u slučaju
pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi
statin (ponovo) primjenjen.

Prije terapije:

Atorvastatin treba sa oprezom propisivati pacijentima sa
predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Nivo kreatin-kinaze (CK)
treba da bude mjeren prije započinjanja terapije statinom u sljedećim
situacijama:

- Renalna oštećenja

- Hipotireoidizam

- Lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

- Mišićna toksičnost statinom ili fibratom u anamnezi

- Bolest jetre i/ili konzumacija značajne količine alkohola u anamnezi

- U starosti (preko 70 godina), potrebno je razmotriti potrebu za ovim
mjerenjem u skladu sa prisustvom predisponirajućih faktora za
rabdomiolizu

- Situacije u kojima može doći do povišenja koncentracija u plazmi kao
što su interakcije (videti dio 4.5) i specijalne populacije
uključujući i genetske sub-populacije (videte dio 5.2)

U ovakvim situacijama, rizik od primjene treba da bude razmotren u
odnosu na moguću korist, i preporučen klinički monitoring.

Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 x ULN) prije početka
terapije, liječenje ne treba započinjati.

Mjerenje kreatin-kinaze:

Kreatin-kinaza (CK) ne treba da bude mjerena nakon iscrpljujućeg
vježbanja ili u prisustvu ikakvih faktora koji mogu da dovedu do
povišenja CK jer to otežava interpretaciju vrijedosti. Ukoliko su na
početku CK nivoi značano povišeni (> 5 puta od gornje granice), nivo
treba ponovo mjeriti nakon 5 do 7 dana kako bi se potvrdili rezultati.

Tokom terapije:

- Pacijenti se moraju savjetovati da brzo prijave svaki bol u mišićima,
grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni slabošću ili povišenom
tjelesnom temperaturom

- Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primjene atorvastatina, treba
odrediti vrijednosti CK. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene
(> 5 x ULN), liječenje treba prekinuti

- Ukoliko su simptomi na nivou mišića ozbiljni i dovode do svakodnevnih
nelagodnosti, čak i kad su CK vrijednosti povišene do 5 x ULN, treba
razmotriti prekid liječenja

- Ukoliko simptomi nestanu i CK vrijednosti se vrate na normalu, može se
razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog
statina uz odgovarajući nadzor

- Terapija lijekom Trinomia se mora prekinuti ako se pojavi klinički
značajno povećanje CK (> 10 x ULN), kao i u slučaju da se ustanovi
rabdomioliza ili se na nju posumnja

Veoma rijetko prijavljivani su izvještaji o razvoju
imunološki-posredovane nekrotizirajuće miopatije tokom ili poslije
liječenja statinima, uključujući i atrovastatin. Imunološki-posredovana
nekrotizirajuća miopatija se klinički karakteriše slabošću proksimalnih
mišića i povećanim vrijednostima kreatin-kinaze u serumu, koje se
održavaju i pored prekida terapije statinima.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin daje istovremeno
sa određenim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina
kao što su potentni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (na
primjer ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin,
stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i
inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije
takođe može biti uvećan istovremenom primjenom gemfibrozila i ostalih
derivata fibrinske kiseline, antiviralnim ljekovima u terapiji
hepatitisa C (HCV) (bocveprevir, telaprevir, elvasvir/grazoprevir),
eritromicina, niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, terapija drugim
ljekovima (koji nemaju interakcije) treba da bude razmotrena umjesto
navedenih ljekova.

U slučajevima gdje je neophodna istovremena terapija ovim ljekovima sa
atorvastatinom, korist i rizik istovremene primjene treba da budu
pažljivo razmotreni. Kada pacijenti primjenjuju lijek koji povećava
koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža maksimalna
doza atorvastatina. Dodatno, u slučaju potentnih CYP3A4 inhibitora, niža
početna doza atorvastatina treba da bude razmotrena kao i preporučeno
odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (pogledati dio 4.5).

Lijek Trinomia se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemski
ljekovima koji sadrže fusidinsku kiselinu ili tokom 7 dana nakon
prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijentata kod kojih se
smatra da je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, terapija
statinom treba da bude prekinuta tokom terapije fusidinskom kiselinom.
Postoje izveštaji o pojavi rabdomiolize (uključujući i fatalne) kod
pacijentata koji su istovremeno bili na terapiji statinom i fusidinskom
kiselinom (vidjeti dio 4.5.). Pacijente treba posavjetovati da odmah
potraže medicinsku pomoć ukoliko osjete bilo kakav simptom slabosti
mišića, bola ili osjetljivost mišića.

Terapija statinom može biti ponovo uvedena 7 dana nakon posljednje doze
fusidinske kiseline.

U vandrednim okolnostima, kada je potrebna produžena sistemska terapija
fusidinskom kiselinom, npr. u terapiji teških infekcija, potreba za
istovremenom primjenom lijeka Trinomia i fusidinske kiseline može biti
razmotrena od slučaja do slučaja i uz strog medicinski nadzor.

- Intersticijalna bolest pluća

Pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod
primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti dio
4.8). Oni mogu da uključuju simptome kao što su dispneja, neproduktivni
kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne
mase i groznicu). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj
intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.

- Dijabetes melitus

Neki podaci sugerišu da statini kao grupa ljekova povećavaju
koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od
razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja
zahtijeva

odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini smanjuju
vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog za
prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza našte 5,6 – 6,9
mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija)
treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa
nacionalnim vodičima.

- Angioedem

Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril,
prijavljeni su slučajevi pojave angioedema (vidjeti dio 4.8). U tim
slučajevima mora se odmah prekinuti primjena lijeka Trinomia i uključiti
hitna terapija. Pacijenta treba zadržati pod nadzorom najmanje 12-24
sata i otpustiti ga tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem prijavljen je kod pacijenata liječenih ACE
inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). Ovi pacijenti su
se žalili na abdominalni bol (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartan je
kontraindikovana usljed povećanog rizika od angioedema. Terapija sa
sakubutril/valsartan ne smije biti započeta ranije od 36 sati nakon
posljednje doze lijeka Trinomia. Terapija lijekom Trinomia ne smije biti
započeta ranije od 36 sati nakon posljednje doze kombinacije
sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotril, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin može dovesti
do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje jezika ili vazdušnog
puta sa ili bez respiratornog oštećenja (vidjeti dio 4.5). Potreban je
oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata
koji već uzimaju ACE inhibitor.

- Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za razvoj
hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja renalne funkcije (uključujući
akutnu renalnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS sistema usljed
kombinovane primjene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora
ili aliskiren se stoga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostruke blokade smatra apsolutno neophodnom, može
se jedino sprovesti pod strogim medicinskim nadzorom i uz pažljivo i
često praćenje renalne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne treba da se
primjenjuju istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

- Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije

Vjerovatnoća i jačina anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije na otrov
insekta i druge alergene, povećani su pod dejstvom ACE inhibitora. Zbog
toga treba razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Trinomia prije
desenzitizacije.

- Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza kao i trombocitopenija i anemija rijetko su
zabilježeni, a prijavljivana je i depresija koštane srži. Preporučuje se
redovno praćenje broja bijelih krvnih ćelija. Češće praćenje se
preporučuje u početnoj fazi liječenja i kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem (npr. lupus
erythematosus i scleroderma), kao i kod onih kod kojih je moguća
promjena krvne slike zbog prateće terapije (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

- Kašalj

Pri upotrebi ACE inhibitora, prijavljena je pojava kašlja.
Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, uporan i prestaje sa
prestankom terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir
pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Ekscipijensi

Lijek Trinomia sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktoze,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju
koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po kapsuli, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.

Lijek Trinomia sadrži sojin lecitin. Pacijenti koji imaju alergiju na
kikiriki ili soju, ne treba da koriste ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Acetilsalicilna kiselina: farmakodinamske i farmakokinetičke
interakcije:

- Uticaj istovremeno primijenjenih ljekova na acetilsalicilnu kiselinu

Ostali inhibitori agregacije trombocita: inhibitori agregacije
trombocita kao što su: tiklopidin i klopidogrel mogu da utiču na
produžavanje vremena zgrušavanja krvi.

Ostali nesteroidni analgetici / antiinflamatorni ljekovi i
antireumatici: Ovi ljekovi mogu da povećaju rizik od gastrointestinalnog
krvarenja i ulkusa.

Sistemski glukokortikoidi (osim hidrokortizona kao supstitucione
terapije kod Addisonove bolesti): Sistemski glukokortikoidi povećavaju
rizik od gastroenteralnih ulkusa i krvarenja.

Diuretici: NSAIL mogu da izazovu akutnu renalnu insuficijenciju,
naročito kod dehidriranih pacijenata. U slučaju istovremene primjene
lijeka Trinomia i diuretika, preporučuje se održavanje normalne
hidracije pacijenta.

Alkohol: Alkohol povećava rizik od gastroenteralnih ulkusa i krvarenja.

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): SSRI
povećavaju rizik od krvarenja, naročito gastrointestinalnog, zbog
njihovog sinergističkog efekta.

Urikozurici: Istovremena primjena lijeka Trinomia smanjuje efekat
urikozurika i povećava koncentraciju acetilsalicilne kiseline u plazmi,
jer smanjuje njeno izlučivanje.

Metamizol: Metamizol može smanjiti efekat acetilsalicilne kiseline na
agregaciju trombocita, kada se uzimaju istovremeno. Zbog toga ovu
kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju
niske doze aspirina u kardioprotektivnu svrhu.

- Uticaj acetilsalicilne kiseline na istovremeno primijenjene ljekove

Antikoagulansi i trombolitici: acetilsalicilna kiselina može da poveća
rizik od krvarenja ukoliko se primjenjuje prije ili u isto vrijeme sa
antikoagulansima i tromboliticima. Stoga, pacijente kojima je potrebna
terapija antikoagulansima i tromboliticima treba pratiti zbog moguće
pojave znakova spoljašnjeg ili unutrašnjeg krvarenja.

Digoksin: NSAIL povećavaju koncentraciju digoksina u plazmi. Praćenje
koncentracije digoksina u plazmi se preporučuje tokom istovremene
primjene ili prilikom povlačenja lijeka Trinomia.

Antidijabetici uključujući insulin: istovremena primjena lijeka Trinomia
i antidijabetika uključujući insulin, povećava hipoglikemijski efekat
ovih ljekova. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi
(vidjeti ispod dio Farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije
ramiprila: upozorenja pri upotrebi).

Metotreksat: Salicilati mogu da istisnu metotreksat vezan za proteine
plazme i da smanje renalni klirens metotreksata, što dovodi do toksičnih
koncentracija ovog lijeka u plazmi. Istovremena primjena sa
metotreksatom u dozi od 15 mg ili više nedjeljno je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3). U slučaju doziranja metotreksata manjeg od 15 mg
nedjeljno, treba pratiti funkciju bubrega i hemogram, a posebno na
početku terapije.

Valproinska kiselina: salicilati mogu da istisnu valproinsku kiselinu
vezanu za proteine plazme i smanje metabolizam ovog lijeka, što dovodi
do povećanja koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Ibuprofen: Ne postoje tačni dokazi o potencijalnim interakcijama kada se
acetilsalicilna kiselina primjenjuje istovremeno sa dugotrajnom
terapijom ibuprofenom, iako neki eksperimentalni podaci pokazuju
smanjeni efekat na agregaciju trombocita (vidjeti dio 5.1).

Antiacidi: Antiacidi mogu da povećaju renalno izlučivanje salicilata
alkalizacijom urina.

ACE inhibitori: Iako je prijavljeno da acetilsalicilna kiselina može da
smanji koristan efekat ACE inhibitora, time što smanjuje sintezu
vazodilatornih prostaglandina, nekoliko studija je pokazalo da do
negativne interakcije sa ACE inhibitorima dolazi pri visokim dozama
aspirina (≥ 325 mg), ali ne i pri malim dozama (≤ 100 mg).

Ciklosporin: NSAIL mogu da povećaju nefrotoksičnost ciklosporina zbog
efekata koji su posredovani renalnim prostaglandinima. Preporučuje se
pažljivo praćenje funkcije bubrega, naročito kod starijih pacijenata.

Vankomicin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća rizik od
ototoksičnosti vankomicina.

Interferon alfa: Acetilsalicilna kiselina smanjuje aktivnost interferona
alfa.

Litijum: NSAIL utiču na smanjenje eliminacije litijuma, povećavajući
koncentraciju litijuma u plazmi koja može da dostigne toksične
vrijednosti. Ne preporučuje se istovremena primjena litijuma i NSAIL.
Ukoliko je primjena ove kombinacije neophodna, potrebno je pažljivo
pratiti koncentracije litijuma u plazmi na početku terapije, u fazama
prilagođavanja doze i u toku obustavljanja terapije.

Barbiturati: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju
barbiturata u plazmi.

Zidovudin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju
zidovudina u plazmi kompetitivnom inhibicijom glukuronidacije ili
direktnom inhibicijom hepatičkog mikrozomalnog metabolizma.

Fenitoin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju
fenitoina u plazmi.

Laboratorijske analize: Acetilsalicilna kiselina može da utiče na
sljedeće analitičke testove:

- Krv: porast (biološki) vrijednosti transaminaza (ALT i AST), alkalne
fosfataze, amonijaka, bilirubina, holesterola, kreatin kinaze,
digoksina, slobodnog tiroksina, laktat dehidrogenaze, globulina koji
vezuje tiroksin, triglicerida, mokraćne kiseline i valproinske
kiseline; porast (analitička interferencija) glukoze, paracetamola i
ukupnih proteina; smanjenje (biološko) slobodnog tiroksina, glukoze,
fenitoina, TSH, TSH-RH, tiroksina, triglicerida, trijodtironina,
mokraćne kiseline i klirensa kreatina; smanjenje (analitička
interferencija) vrijednosti transaminaza (ALT), albumina, alkalne
fosfataze, holesterola, kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze i ukupnih
proteina.

- Urin: smanjenje (biološko) estriola, smanjenje (analitička
interferencija) 5-hidroksiindolacetatne kiseline,
4-hidroksi-3-metoksimandelične kiseline, ukupnih estrogena i glukoze.

Atorvastatin: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije

- Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat
je hepatičkih transportera, organskih anjonskih-transportnih polipeptida
1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera.

Metaboliti atorvastatina su substrati za OATP1B1. Atorvastatin je takođe
prepoznat i kao supstrat proteina višestruke rezistencije na ljekove
(engl. the multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina
rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein,
BCRP) , koji mogu da limitiraju intestinalnu apsorpciju i bilijarni
klirens atorvastatina (videti dio 5.2). Istovremena primjena ljekova
koji inhibiraju CYP 3A4 ili transportne proteine može dovesti do
povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja
rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni
atorvastatina sa drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što
su derivati fibrinske kiseline, fusidinska kiselina i ezetimib (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Pokazano je da snažni CYP 3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja
koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku
teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP 3A4 (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antiviralni
ljekovi koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir)) i
inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće.
Ukoliko se istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može
izbjeći, potrebno je razmotriti niže početne i maksimalne doze
atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor ovih
pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni CYP 3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu da povećaju koncentracije atorvastatina u plazmi
(vidjeti Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se
eritromicin primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa
verapamilom i amjodaronom nijesu rađene. I amjodaron i verapamil su
poznati kao inhibitori CYP 3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom
može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba
razmotriti primjenu manjih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje
se odgovorajući klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin
primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP 3A4. Odgovarajuće
kliničko praćenje se preporučuje kako nakon započinjanja terapije, tako
i nakon podešavanja doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A
(npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do varijabilnog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog
mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i
inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se
istovremena primjena rifampicina i atorvastatina, jer u slučaju odložene
primjene atorvastatina poslije primjene rifampicina dolazi do značajne
redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi.

Efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije
poznat, te stoga, ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može
izbjeći, pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost
lijeka.

Inhibitori proteina

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu dovesti do
povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije
poznat efekat inhibicije hepatičkog transportera preuzimanja na
koncentracije atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena
primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko
praćenje efikasnosti lijeka (vidjeti Tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata
fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne
može izbjeći, treba obezbijediti odgovarajući nadzor pacijenata (vidjeti
dio 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i
atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.

Holestipol

Plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je
bila niža (otprilike za 25%) kada je holestipol primijenjen istovremeno
sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su
atorvastatin i holestipol uzimani istovremeno, nego kada su uzimani
pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik za pojavu miopatije uključujući i rabdomiolizu može biti povećan
istovremenom sistemskom primjenom fusidinske kiseline i statina.
Mehanizam ove interakcije (farmakodinamičke ili farmakokinetičke ili
obostrane) je još uvijek nepoznat. Postoje izveštaji o pojavi
rabdomiolize (uključujući i fatalne) kod pacijentata koji su primali ovu
kombinaciju.

Ukoliko je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, terapija
statinom treba da bude prekinuta tokom terapije fusidinskom kiselinom.
Pogledati dio 4.4.

Kolhicin

Iako interakcije atrovastatina i kohicina nijesu ispitivane studijama,
prijavljivani su slučajevi miopatije kada je atrovastain primjenjivan
istovremeno sa kolhicinom, stoga je neophodan poseban oprez kada se
propisuje njihova istovremena primjena.

- Efekat atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

Digoksin

Kada se primjene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina
istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se
neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati
na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećava
koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala
neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva
četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu u roku od
15 dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo izuzetno
rijetki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima,
prije započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom
terapije, treba provjeravati protrombinsko vrijeme kod pacijenta koji su
na terapiji kumarinskim antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi
do značajnih izmjena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno
protrombinsko vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače
preporučuju pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru
treba ponoviti i ukoliko se prekida primjena lijeka Trinomia. Primjena
atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse nije
dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog vremena.

Tabela 1: Uticaj istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina

+:-------------------------+:---------------:+:---------------:+:------------------:+
| Istovremeno primijenjeni | Atorvastatin |
| lijek i režim doziranja | |
| +-----------------+-----------------+--------------------+
| | Doza (mg) | Promjena | Kliničke |
| | | PIK^(&) | preporuke^(#) |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Tipranavir 500 mg dva | 40 mg prvog | ↑ 9,4 puta | Lijek Trinomia je |
| puta dnevno/ Ritonavir | dana, 10 mg | | kontraindikovan u |
| 200 mg dva puta dnevno, | dvadesetog dana | | ovim slučajevima. |
| tokom 8 dana (od 14. do | | | |
| 21. dana) | | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+ |
| Telaprevir 750 mg/8h, 10 | 20 mg | ↑ 7,9 puta | |
| dana | pojedinačna | | |
| | doza | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+ |
| Ciklosporin 5,2 | 10 mg jednom | ↑ 8,7 puta | |
| mg/kg/dan, stabilna doza | dnevno tokom 28 | | |
| | dana | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Lopinavir 400 mg dva | 20 mg jednom | ↑ 5,9 puta | U slučajevima gdje |
| puta dnevno / Ritonavir | dnevno tokom 4 | | je istovremena |
| 100 mg dva puta dnevno, | dana | | primjena sa |
| 14 | | | atorvastatinom |
| | | | neophodna, |
| dana | | | preporučuje se |
| | | | niža doza |
| | | | održavanja |
| | | | atorvastatina.. |
| | | | |
| | | | Pri dozama |
| | | | atorvastatina |
| | | | većim od 20 mg, |
| | | | preporučuje se |
| | | | kliničko praćenje |
| | | | ovih pacijenata. |
+--------------------------+-----------------+-----------------+ |
| Klaritromicin 500 mg dva | 80 mg jednom | ↑ 4,4 puta | |
| puta dnevno tokom 9 dana | dnevno tokom 8 | | |
| | dana | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Sakvinavir 400 mg dva | 40 mg jednom | ↑ 3,9 puta | U slučajevima gdje |
| puta dnevno/ Ritonavir | dnevno tokom 4 | | je istovremena |
| (300 mg dva puta dnevno | dana | | primjena sa |
| od 5.-7. dana, povećano | | | atorvastatinom |
| na 400 mg dva puta | | | neophodna, |
| dnevno 8. dana), od | | | preporučuje se |
| 5.-18. dana, 30 min | | | niža doza |
| nakon primjene | | | održavanja |
| atorvastatina | | | atorvastatina. Kod |
| | | | doza atorvastatina |
| | | | viših od 40 mg, |
| | | | preporučuje se |
| | | | kliničko praćenje |
| | | | ovih pacijenata. |
+--------------------------+-----------------+-----------------+ |
| Darunavir 300 mg dva | 10 mg jednom | ↑ 3,3 puta | |
| puta dnevno/ritonavir | dnevno tokom 4 | | |
| 100 mg dva puta dnevno | dana | | |
| tokom 9 dana | | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+ |
| Itrakonazol 200 mg | 40 mg kao | ↑ 3,3 puta | |
| jednom dnevno tokom 4 | pojedinačna | | |
| dana | doza | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+ |
| Fosamprenavir 700 mg dva | 10 mg jednom | ↑ 2,5 puta | |
| puta dnevno/ ritonavir | dnevno tokom 4 | | |
| 100 mg dva puta dnevno | dana | | |
| tokom 14 dana | | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+ |
| Fosamprenavir 1400 mg | 10 mg jednom | ↑ 2,3 puta | |
| dva puta dnevno tokom 14 | dnevno tokom 4 | | |
| dana | dana | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Nelfinavir 1250 mg dva | 10 mg jednom | ↑ 1,7 puta^ | Nema posebnih |
| puta dnevno tokom 14 | dnevno tokom 28 | | preporuka |
| dana | dana | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Sok od grejpfruta, 240 | 40 mg, kao | ↑ 37% | Istovremena |
| ml | pojedinačna | | primjena velikih |
| | doza | | količina soka od |
| jednom dnevno* | | | grejpfruta i |
| | | | atorvastatina se |
| | | | ne preporučuje |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Diltiazem 240 mg jednom | 40 mg, kao | ↑ 51% | Nakon započinjanja |
| dnevno tokom 28 dana | pojedinačna | | ili prilagođavanja |
| | doza | | doze diltiazema, |
| | | | preporučuje se |
| | | | odgovarajuće |
| | | | kliničko praćenje |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Eritromicin 500 mg | 10 mg, kao | ↑ 33%^ | Preporučuje se |
| četiri puta dnevno tokom | pojedinačna | | niža maksimalna |
| 7 dana | doza | | doza i kliničko |
| | | | praćenje ovih |
| | | | pacijenata |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Amlodipin 10 mg, kao | 80 mg, kao | ↑ 18% | Nema posebnih |
| pojedinačna doza | pojedinačna | | preporuka |
| | doza | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Cimetidin 300 mg četiri | 10 mg jednom | ↓ manje od 1% | Nema posebnih |
| puta dnevno tokom 2 | dnevno tokom 4 | | preporuka |
| nedjelje | nedjelje | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Antiacid suspenzija | 10 mg jednom | ↓ 35%^ | Nema posebnih |
| magnezijuma i | dnevno tokom 4 | | preporuka |
| aluminijum-hidroksida, | nedjelje | | |
| 30 ml četiri puta dnevno | | | |
| tokom 2 nedjelje | | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Efavirenz 600 mg jednom | 10 mg tokom 3 | ↓ 41% | Nema posebnih |
| dnevno tokom 14 dana | dana | | preporuka |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Rifampicin 600 mg jednom | 40 mg kao | ↑ 30% | Ukoliko se |
| dnevno tokom 7 dana | pojedinačna | | uporedna |
| (istovremena primjena) | doza | | |
| | | | primjena ne može |
| | | | izbeći, |
| | | | |
| | | | preporučuje se |
| | | | istovremeno |
| | | | |
| | | | davanje |
| | | | atorvastatina sa |
| | | | |
| | | | rifampicinom uz |
| | | | kliničko |
| | | | |
| | | | praćenje |
| | | | pacijenata |
+--------------------------+-----------------+-----------------+ |
| Rifampicin 600 mg jednom | 40 mg kao | ↓ 80% | |
| dnevno tokom 5 dana | pojedinačna | | |
| (doze razdvojene) | doza | | |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Gemfibrozil 600 mg dva | 40 mg kao | ↑ 35% | Preporučuje se |
| puta dnevno tokom 7 dana | pojedinačna | | niža početna doza |
| | doza | | i kliničko |
| | | | praćenje ovih |
| | | | pacijenata |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Fenofibrat 160 mg jednom | 40 mg kao | ↑ 3% | Preporučuje se |
| dnevno tokom 7 dana | pojedinačna | | kliničko praćenje |
| | doza | | ovih pacijenata |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Boceprevir 800 mg tri | 40 mg kao | ↑ 2,3 puta | Preporučuje se |
| puta dnevno, 7 dana | pojedinačna | | manje početne doze |
| | doza | | i kliničko |
| | | | praćenje |
| | | | pacijenata. Doza |
| | | | atrovastatina ne |
| | | | bi trebalo da |
| | | | pređe 20 mg dnevno |
| | | | kod istovremene |
| | | | primjene sa |
| | | | boceprevirom |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Glekaprevir 400 mg | 10 mg jednom | ↑ 8.3 puta | Istovremena |
| jednom | | | primjena sa |
| dnevno/pibrentasvir 120 | dnevno, tokom | | ljekovima koji |
| mg jednom dnevno, 7 dana | | | sadrže glekaprevir |
| | 7 dana | | ili pibrentasvir |
| | | | je |
| | | | kontraindikovana |
| | | | (videti dio 4.3). |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Elbasvir 50 mg jednom | 10 mg kao | ↑ 1.95 puta | Ne smije se |
| dnevno/ grazoprevir 200 | pojedinačna | | prekoračiti dnevna |
| mg jednom dnevno, tokom | doza | | doza atorvastatina |
| 13 dana | | | od 20 mg tokom |
| | | | istovremene |
| | | | primjene sa |
| | | | ljekovima koji |
| | | | sadrže elbasvir |
| | | | ili grazoprevir |
+--------------------------+-----------------+-----------------+--------------------+

& Podaci prikazani kao x-puta povećanje predstavljaju odnos između
istovremene primjene ljekova i primjene monoterapije atorvastatina (npr.
1-put = nema promjene). Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u
odnosu na primjenu monoterapije atorvastatina (npr. 0% = nema promjene).

# Vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

* Sadrži jednu ili više komponenti koje su inhibitori CYP 3A4 i može
povećati koncentracije u plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP
3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpfruta takođe je dovela do
smanjenja PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količina
soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno u roku od 5 dana) povećavaju
PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze
(atorvastatin i metaboliti).

^ U odnosu na ukupnu aktivnost atorvastatina

Povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”

Tabela 2: Uticaj atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno
primijenjenih ljekova

+:----------------+:-----------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Atorvastatin i | Istovremeno primijenjeni lijek |
| režim doziranja | |
| +-------------------------+--------------------+--------------------+
| | Lijek/Doza (mg) | Promjena PIK& | Kliničke preporuke |
+-----------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 80 mg jednom | Digoksin 0.25 mg jednom | ↑ 15% | Pacijente na |
| | | | terapiji |
| dnevno tokom | dnevno tokom | | digoksinom treba |
| | | | pratiti na |
| 10 dana | 20 dana | | odgovarajući način |
+-----------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 40 mg jednom | Oralni kontraceptiv | ↑ 28% | Nema posebnih |
| | jednom | | preporuka |
| dnevno tokom | | ↑ 19% | |
| | dnevno tokom 2 mjeseca | | |
| 22 dana | | | |
| | - noretindron 1 mg | | |
| | | | |
| | - etinil estradiol 35 | | |
| | mikrograma | | |
+-----------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 80 mg jednom | * Fenazon, 600 mg kao | ↑ 3,0% | Nema posebnih |
| dnevno tokom 15 | pojedinačna doza | | preporuka |
| dana | | | |
+-----------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg | Tipranavir 500 mg dva | Bez promene | Nema posebnih |
| pojedinačna | puta dnevno / ritonavir | | preporuka |
| doza | 200 mg dva puta dnevno | | |
| | tokom 7 dana | | |
+-----------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg jednom | Fosamprenavir 1400 mg | ↓ 27% | Nema posebnih |
| dnevno tokom 4 | dva puta dnevno tokom | | preporuka |
| dana | 14 dana | | |
+-----------------+-------------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg jednom | Fosamprenavir 700 mg | Bez promjene | Nema posebnih |
| dnevno tokom 4 | dva puta dnevno / | | preporuka |
| dana | ritonavir 100 mg dva | | |
| | puta dnevno tokom 14 | | |
| | dana | | |
+-----------------+-------------------------+--------------------+--------------------+

& Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu
monoterapije atorvastatina (npr. 0% = nema promjene).

* Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona
pokazala je mali ili zanemarljiv uticaj na klirens fenazona.

Povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”

Ramipril: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije

Kontraindikovane kombinacije

-Vantjelesna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa
određenim visokopropustljivim membranama (npr. poliakrilonitril
membranama) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom,
može da dovede do teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko je ovakva terapija neophodna, treba razmotriti primjenu
drugačijih membrana za dijalizu ili nekih drugih antihipertenzivnih
ljekova.

-Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Istovremena primjena ACE
inhibitora sa kombinacijom sakubutril/valsartan je kontraindikovana jer
povećava rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4.)

Mjere opreza:

- Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so
koje sadrže kalijum: Iako serumski kalijum uglavnom ostaje u normalnim
granicama, hiperkalemija se može desiti kod pacijenata na terapiji
ramiprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr, spironolaktone,
triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene za so koje
sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povišenja serumskog kalijuma.
Potreban je oprez i kada se ramipril daje istovremeno sa ostalim
ljekovima koji mogu da povećaju kalijum u serumu kao što su trimetoprim
i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je trimetoprim poznat
da djeluje kao diuretik koji štedi kalijum isto kao amilorid. Zbog toga
se ne preporučuje kombinacija ramiprila sa gore navedenim ljekovima.
Ukoliko je indikovana istovremena primjena, potreban je oprez i često
praćenje serumskog kalijuma.

- Heparin: Hiperkalemija se može desiti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.

Antihipertenzivni ljekovi (npr. diuretici) i drugi ljekovi koji mogu da
snize krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi,
anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin,
prazosin, tamsulosin, terazosin): Mogući rizik od hipotenzije.

Klinički podaci ukazuju da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) usljed kombinovane primjene
ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin-II receptora ili aliskirena
povezana sa povećanom učestalošću neželjenih dejstava kao što su
hipotenzija, hiperkalemija i smanjena renalna funkcija (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega) u odnosu na pojedinačnu primjenu ljekova
koji djeluju na RAAS sistem (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Vazopresorni simpatikomimetici i drugi ljekovi (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, epinefrin) koji mogu da umanje antihipertenzivni
efekat ramiprila: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
druge supstance koje mogu da izmijene krvnu sliku: Povećana vjerovatnoća
hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma što
može da dovede do njegove povećane toksičnosti. Mora se pratiti
koncentracija litijuma.

Antidijabetici uključujući insulin: Može doći do hipoglikemije. Potrebno
je pratiti koncentracije glukoze u krvi.

- Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Istovremena primjena ACE
inhibitora sa racekadotril, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) i vildagliptin može dovesti do povećanog
rizika od angioedema (vidjeti dio 4.4).

- Ciklosporin: Hiperkalemija se može desiti tokom istovremene primjene
ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje serumskog
kalijuma.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

U studijama na životinjama, atorvastatin nije imao uticaj na fertilnost
ženki i mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuća sredstva
kontracepcije tokom terapije (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Trinomia je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki podaci o teratogenosti nakon primjene ACE inhibitora u
prvom trimestru trudnoće nijesu ubjedljivi; bez obzira na to, malo
povećnje rizika se ne može zanemariti. Osim u slučaju kada se nastavak
terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, terapiju kod pacijentkinja
koje planiraju trudnoću treba zamijeniti drugim antihipertenzivnim
terapijama sa potvrđenim bezbjednosnim profilom za primjenu u trudnoći.
Kada se potvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah
prekinuti i ukoliko je potrebno, započeti alternativnu terapiju.

Primjena ACE inhibitora/ Angiotenzin-II-receptor antagonista (AIIRA)
tokom drugog i trećeg trimestra potvrđeno dovodi do humane
fetotoksičnosti (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno
zarastanje kosti lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija
bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti takođe dio 5.3
Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka). Ukoliko dođe do primjene ACE
inhibitora počev od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se
ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje. Novorođenčad čije su
majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće
hipotenzije, oligurije i hiprekalemije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Tokom prvog i drugog trimestra trudnoće, acetilsalicilna kiselina se
primjenjuje samo kada je to izuzetno neophodno.

Inhibicija sinteze prostaglandina može štetno uticati na trudnoću i/ili
embrio/fetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na
povećani rizik od fetalne smrti, kardioloških poremećaja i gastrošize
nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina tokom rane trudnoće.
Pretpostavlja se da se rizik povećava sa povećanjem doze i trajanjem
terapije.

Iskustvo sa primjenom dnevnih doza od 50-150 mg acetilsalicilne kiseline
kod trudnica u drugom i trećem trimestru nije pokazalo smanjenje
trudova, niti povećanu sklonost ka krvarenju kao ni prerano zatvaranje
ductus arteriosus.

Nema dovoljno podataka koji mogu da potvrde ili odbace povezanost
primjene acetilsalicilne kiseline sa povećanim rizikom od pobačaja.
Pored toga, nema podataka koji potvrđuju povezanost primjene
acetilsalicilne kiseline sa malformacijama, iako povećani rizik nastanka
gastrošize ne može da se isključi.

U jednoj meta analizi koja uključuje podatke 6 kohort studija, 1
kontrolisane randomizovane studije i 15 kontrolisanih studija slučajeva
(Kozer et al, 2002) koje su proučavale odnos između nastanka
malformacija i liječenja acetilsalicilnom kiselinom tokom prvog
trimestra trudnoće, nije pokazan značajan porast rizika od malformacija
(odds ratio = 1,33 OR IC 95%:0,94 – 1,89). Najznačajnija kohortna
studija je uključivala oko 15000 trudnica koje su uzimale
acetilsalicilnu kiselinu tokom prvog trimestra trudnoće.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost povezanu sa
aktivnim supstancama: aletilsalicilnom kiselinom, atrovastatinom i
ramiprilom (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko žene koje planiraju trudnoću ili žene u prvom i drugom trimestru
trudnoće koriste ljekove koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu, trajanje
liječenja mora biti što je moguće kraće.

Tokom trećeg trimestra trudnoće primjena inhibitora sinteze
prostaglandina može izložiti plod:

- kardiopulmonalnoj toksičnosti (sa prijevremenim zatvaranjem ductus
arteriosus i plućnom hipertenzijom);

- renalnoj insuficijenciji, koja može napredovati do insuficijencije
bubrega sa oligohidramnionom.

Pri kraju trudnoće, majka i plod mogu biti izloženi:

- mogućem produžavanju vremena krvarenja, usljed antiagregacionog
dejstva lijeka koje se može javiti čak i pri niskim dozama;

- inhibiciji uterusnih kontrakcija što može dovesti do odlaganja ili
produženja termina porođaja.

Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne
postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica.
Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon
intra utero izlaganja inhibitorma HMG-CoA reduktaze. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja nivoa
mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. Pošto je
ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za sniženje
holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji
je u vezi sa primarnom hiperholesterolemijom.

Zbog svih navedenih razloga lijek Trinomia ne smije da se primjenjuje u
trudnoći, u periodu planiranja trudnoće ili ukoliko se sumnja na
trudnoću. Liječenje lijekom Trinomia se mora prekinuti tokom trajanja
trudnoće ili sve dok se ne utvrdi da pacijentkinja nije trudna (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Male količine acetilsalicilne kiseline i njenih metabolita prolaze u
majčino mlijeko. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i
njegovih aktivnih metabolita u plazmi su slične onima u mlijeku (vidjeti
dio 5.3.) Pored toga, nema dovoljno podataka o primjeni ramiprila tokom
dojenja (vidjeti dio 5.2).

Zbog mogućnost nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija, žena koja uzima
lijek Trinomia ne smije da doji svoje dijete. Lijek Trinomia je
kontraindikovan tokom perioda dojenja (vidjeti dio 4.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Acetilsalicilna kiselina i atorvastatin imaju zanemarljiv ili nemaju
nikakav uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama.

Ramipril kao komponenta ovog lijeka izaziva neke neželjene reakcije
(npr. simptomi sniženog krvnog pritiska kao što je vrtoglavica) koje
mogu da utiču na koncentraciju i sposobnost reagovanja, i time
predstavljaju rizik u situacijama kada su ovakve sposobnosti od posebne
važnosti (npr. vožnja ili rukovanje mašinama).

Ove reakcije se najčešće javljaju pri prelasku sa drugog lijeka na lijek
Trinomia ili pri povećanju doze lijeka. Stoga se tokom primjene lijeka
Trinomia ne preporučuje vožnja niti rukovanje mašinama tokom nekoliko
sati nakon primjene.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Lijek Trinomia primijenjuje se samo kao supstituciona terapija kod
odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola
istovremenom primjenom pojedinačnih komponenti ovog lijeka u identičnim
terapijskim dozama.

Najčešća neželjena dejstva povezana sa primjenom acetilsalicilne
kiseline su na nivou gastrointestinalnog trakta. Ulceracije i krvarenje
su povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100
pacijenata koji uzimaju lijek). Perforacija na nivou gastrointestinalnog
trakta se javlja veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000
pacijenata koji uzimaju lijek). Pacijentima treba posebno naglasiti da
se odmah obrate ljekaru ukoliko primijete krv u stolici ili crnu
(katranastu) stolicu ili primijete krv u povraćanom sadržaju, potrebno
je odmah se obratiti ljekaru (to su znaci teškog gastrointestinalnog
krvarenja).

Poznata neželjena dejstva ramiprila su perzistentan suvi kašalj i
reakcije zbog hipotenzije. Povrijemene neželjene reakcije (mogu da se
jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek) povezane sa
terapijom ramiprilom su angioedem i oštećenje funkcije bubrega i jetre.
Neutropenija i agranulocitoza su zabilježene rijetko (mogu da se jave
kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Mialgija (bol u mišićima, mišićni grčevi, oticanje zglobova) je često
neželjeno dejstvo statina. Miopatija i rabdomioliza su rijetka neželjena
dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju
lijek). Treba razmotriti praćenje vrijednosti kreatin-kinaze kao
procjenu pacijenata koji su imali povećane vrijednosti kreatin-kinaze na
početku terapije (> 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti).

Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa
atorvastatinom, u kojima je praćeno 16066 pacijenata (8755 na
atorvastatinu i 7311 na placebu) na terapiji, koja je prosječno trajala
53 nedjelje, prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih
dejstava zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su primali atorvastatin
u odnosu na 4,0% pacijenata koji su primali placebo.

Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod drugih inhibitora
HMG CoA reduktaze, javlja se povišena vrijednost serumskih transaminaza.
Ove promjene su obično bile blage, prolazne i nijesu zahtijevale prekid
liječenja. Klinički značajno povećanje transaminaza 3 puta i više od
normalnih vrijednosti javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su primali
atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod
svih pacijenata.

Povećanje serumske kreatin-kinaze (CK) 3 puta i više od normalnih
vrijednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata na atorvastatinu, slično kao
i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima.
Povećanje veće od 10 puta u odnosu na normalne vrijednosti javljalo se
kod 0,4% pacijenata koji su primali atorvastatin (vidjeti dio 4.4).

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom terapije nekim
statinima:

- Poremećaj seksualne funkcije

- Depresija

- Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom
dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)

- Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva
faktora rizika (glukoza natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², povećane
vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

+:------------------:+:--------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); |
| |
| rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000), |
| |
| nepoznata učestalost (ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih podataka) |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------------------------+
| Klasifikacija | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| sistema organa | | |
| prema MedDRA | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | Ramiril | Atrovastatin | Acetilsalicilna |
| | | | | kiselina |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | eozinofilija | povremeno | | |
| nivou krvi i | | | | |
| limfnog sistema | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | smanjenje broja | rijetko | | |
| | bijelih krvnih | | | |
| | ćelija (uključujući | | | |
| | neutropeniju ili | | | |
| | agranulocitozu), | | | |
| | smanjenje broja | | | |
| | crvenih krvnih | | | |
| | ćelija, smanjenje | | | |
| | vrijednosti | | | |
| | hemoglobina, | | | |
| | smanjenje broja | | | |
| | trombocita | | | |
| | (trombocitopenija) | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | ozbiljna krvarenja | | | rijetko |
| | koja u pojedinačnim | | | |
| | slučajevima mogu | | | |
| | biti opasna po | | | |
| | život, kao što je | | | |
| | cerebralna | | | |
| | hemoragija, | | | |
| | prijavljena su kod | | | |
| | pacijenata sa | | | |
| | nekontrolisanom | | | |
| | hipertenzijom i/ili | | | |
| | kod pacijenata koji | | | |
| | istovremeno uzimaju | | | |
| | antikoagulanse | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | krvarenja kao što je | | | rijetko |
| | krvarenje iz nosa i | | | |
| | desni, pojačano | | | |
| | stvaranje modrica | | | |
| | (krvarenje na nivou | | | |
| | kože), krvarenje iz | | | |
| | genito-urinarnog | | | |
| | trakta sa mogućim | | | |
| | produženjem vremena | | | |
| | krvarenja (vidjeti | | | |
| | dio 4.4). Ovaj | | | |
| | efekat može da traje | | | |
| | od 4 do 8 dana nakon | | | |
| | primjene lijeka | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | trombocitopenija | | rijetko | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | depresija kostne | nepoznata | | |
| | srži, pancitopenija | učestalost | | |
| | hemolitička anemija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | gastroinestinalni | | | veoma često |
| poremećaji | poremećaji kao što | | | |
| | su gorušica, | | | |
| | mučnina, povraćanje, | | | |
| | abdominalni bol i | | | |
| | dijareja | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | manji gubitak krvi | | | veoma često |
| | iz | | | |
| | gastrointestinalnog | | | |
| | trakta | | | |
| | (mikro-krvarenja | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | dispepsija, mučnina, | često | često | |
| | dijareja | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | povraćanje | često | povremeno | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | poremećaj varenja, | često | | |
| | abdominalna | | | |
| | | | | |
| | nelagodnost | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | gastrointestinalno | često | | povremeno |
| | zapaljenje | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | konstipacija | povremeno | često | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | flatulencija | | često | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | gastrontestinalni | | | povremeno |
| | ulkusi | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | gastrointestinalna | | | povremeno |
| | krvarenja | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | anemija usljed | | | povremeno |
| | nedostatka gvožđa | | | |
| | koja nastaje usjled | | | |
| | okultnog krvarenja u | | | |
| | gastrointestinalnom | | | |
| | traktu nakon | | | |
| | dugotrajne primjene | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | bol u gornjem i | | povremeno | |
| | donjem abdomenu, | | | |
| | podrigivanje, | | | |
| | pankreatitis | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | pankreatitis | povremeno | | |
| | (slučajevi smrtnog | | | |
| | ishoda su veoma | | | |
| | rijetki kod primjene | | | |
| | ACE inhibitora), | | | |
| | povećanje | | | |
| | vrijednosti enzima | | | |
| | pankreasa, angioedem | | | |
| | tankog crijeva, bol | | | |
| | u gornjem dijelu | | | |
| | abdomena uključujući | | | |
| | gastritis, suva usta | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | glositis | povremeno | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | perforacije | | | veoma rijetko |
| | gastrointestinalnog | | | |
| | ulkusa. Odmah se | | | |
| | javite ljekaru | | | |
| | ukoliko primijetite | | | |
| | crnu stolicu ili krv | | | |
| | u sadržaju nakon | | | |
| | povraćanja (znaci | | | |
| | ozbiljnog krvarenja | | | |
| | u želucu) | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | aftozni stomatitis | nepoznata | | |
| | | učestalost | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, | paroksimalni | | | često |
| torakalni i | bronhospazam, teška | | | |
| medijastinalni | dispneja, rinitis, | | | |
| poremećaji | nazalna kongestija | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | bol u grkljanu i | | često | |
| | ždrijelu, epistaksa | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | neproduktivan, | često | | |
| | nadražajni kašalj, | | | |
| | bronhitis, | | | |
| | sinuzitis, dispneja | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | bronhospazam | povremeno | | |
| | uključujući | | | |
| | pogoršanje astme, | | | |
| | nazalna kongestija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije i | nazofaringitis | | često | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | često | često | |
| sistema | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | vrtoglavica | često | povremeno | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | vertigo, ageuzija | povremeno | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | parestezija, | povremeno | povremeno | |
| | disgeuzija | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | hipoestezija, | | povremeno | |
| | amnezija | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | periferna | | rijetko | |
| | neuropatija | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | tremor, poremećaj | rijetko | | |
| | ravnoteže | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | ishemija mozga | nepoznata | | |
| | uključujući | učestalost | | |
| | ishemijski insult i | | | |
| | tranzitorni | | | |
| | ishemijski napad, | | | |
| | oštećenje | | | |
| | psihomotornih | | | |
| | funkcija, osjećaj | | | |
| | vreline, parozmija | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | glavobolja, | | | Nije primjenljivo |
| | vrtoglavica, | | | |
| | poremećaj sluha, | | | (mogu biti |
| | tinitus i mentalna | | | simptomi |
| | konfuzija | | | predoziranja, |
| | | | | vidjeti dio 4.9) |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Miastenija gravis | | nepoznata | |
| | | | učestalost | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | osip, naročito | često | | |
| nivou kože i | makulopapularni | | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | kožne reakcije | | | povremeno |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | urtikarija, osip, | | povremeno | |
| | svrab, alopecija | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | angioedem; u | povremeno | | |
| | izuzetno rijetkim | | | |
| | slučajevima, | | | |
| | opstrukcija disajnih | | | |
| | puteva koja je | | | |
| | posljedica | | | |
| | angioedema može | | | |
| | imati smrtni ishod; | | | |
| | pruritus, | | | |
| | hiperhidroza | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | angioneurotski edem, | | rijetko | |
| | bulozni dermatitis, | | | |
| | uključujući | | | |
| | multiformni eritem, | | | |
| | Stevens-Jonson-ov | | | |
| | sindrom i toksičnu | | | |
| | epidermalnu | | | |
| | nekrolizu | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | eksfolijativni | rijetko | | |
| | dermatitis, | | | |
| | urtikarija, | | | |
| | oniholiza | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | fotosenzitivne | veoma rijetko | | |
| | reakcije | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | multiformni eritem | nepoznata | | veoma rijetko |
| | | učestalost | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | toksična epidermalna | nepoznata | | |
| | nekroliza, | učestalost | | |
| | Stevens-Jonson-ov | | | |
| | sindrom | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | pemfigus, pogoršanje | nepoznata | | |
| | psorijaze, | učestalost | | |
| | psoriaziformni | | | |
| | dermatitis, | | | |
| | pemfigoidni ili | | | |
| | lihenoidni egzantem | | | |
| | ili enantem, | | | |
| | alopecija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | alergijske reakcije | | često | |
| sistema | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | reakcije | | | rijetko |
| | preojsetljivosti na | | | |
| | koži, respiratornom | | | |
| | traktu, | | | |
| | gastro-intestinalnom | | | |
| | traktu i | | | |
| | kardio-vaskularnom | | | |
| | sistemu, posebno kod | | | |
| | pacijenata sa astmom | | | |
| | (sa sljedećim | | | |
| | mogućim simptomima: | | | |
| | snižen krvni | | | |
| | pritisak, dispneja, | | | |
| | rinitis, nazalna | | | |
| | kongestija, | | | |
| | anafilaktički šok, | | | |
| | Quincke-ov edem) | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | anafilaksa | | voma rijetko | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | anafilaktičke ili | nepoznata | | |
| | anafilaktoidne | učestalost | | |
| | reakcije, povećanje | | | |
| | antinuklearnih | | | |
| | antitjela | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobiliajrni | hepatitis | | povremeno | |
| poremećaji | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | povećanje | povremeno | | |
| | vrijednosti enzima | | | |
| | jetre i/ili | | | |
| | konjugovanog | | | |
| | bilirubina | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | holestaza | | rijetko | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | holestatska žutica, | rijetko | | |
| | hepatocelularna | | | |
| | oštećenja | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | insuficijencija | | veoma rijetko | |
| | jetre | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | povišene vrijednosti | | | veoma rijetko |
| | u testovima funkcije | | | |
| | jetre | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | akutna | nepoznata | | |
| | insuficijencija | učestalost | | |
| | jetre, holestatski | | | |
| | ili citolitički | | | |
| | hepatitis | | | |
| | | | | |
| | (do smrtnog ishoda | | | |
| | je došlo u izuzetno | | | |
| | rijetkim | | | |
| | slučajevima) | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | oštećenje bubrega, | povremeno | | |
| i urinarnog trakta | uključujući akutnu | | | |
| | bubrežnu | | | |
| | insuficijenciju, | | | |
| | akutno povećano | | | |
| | izlučivanje urina, | | | |
| | pogoršanje postojeće | | | |
| | proteinurije, | | | |
| | povećanje | | | |
| | koncentracije uree i | | | |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | oštećenje funkcije | | | veoma rijetko |
| | bubrega | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | hiperglikemija | | često | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | povišena | često | | |
| | koncentracija | | | |
| | kalijuma u krvi | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | hipoglikemija | | povremeno | veoma rijetko |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | povećanje tjelesne | | povremeno | |
| | mase | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | anoreksija | povremeno | povremeno | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | smanjen apetit | povremeno | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | pri niskim dozama, | | | veoma rijetko |
| | acetilsalicilna | | | |
| | kiselina utiče na | | | |
| | smanjeno izlučivanje | | | |
| | mokraćne kiseline. | | | |
| | Kod osjetljivih | | | |
| | pacijenata ovo može | | | |
| | da izazove napad | | | |
| | gihta | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | smanjena | nepoznata | | |
| | koncentracija | učestalost | | |
| | natrijuma u krvi | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | noćne more, nesanica | | povremeno | |
| poremećaji | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | depresivno | povremeno | | |
| | raspoloženje, | | | |
| | anksioznost, | | | |
| | nervoza, nemir, | | | |
| | poremećaj spavanja, | | | |
| | uključujući nesanicu | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | stanje konfuzije | rijetko | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | poremećaji pažnje | nepoznata | | |
| | | učestalost | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | zamućen vid | povremeno | povremeno | |
| nivou oka | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | poremećaji vida | povremeno | rijetko | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | konjunktivitis | rijetko | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Okularna miastenija | | nepoznata | |
| | | | učestalost | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | tinitus | rijetko | povremeno | |
| nivou uha i | | | | |
| labirinta | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | oslabljen sluh | rijetko | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | gubitak sluha | | veoma rijetko | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | mialgija, spazam | često | često | |
| mišićno-skeletnog, | mišića | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | bol u | | često | |
| | ekstremitetima, otok | | | |
| | zglobova, bol u | | | |
| | leđima | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | artralgija | povremeno | često | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | bol u vratu, zamor | | povremeno | |
| | mišića | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | miopatija, miozitis, | | rijetko | |
| | rabdomioliza, | | | |
| | rupture mišića, | | | |
| | tendonopatija, | | | |
| | ponekad komplikovana | | | |
| | rupturom | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | imuno-posredovane | | nepoznata | |
| | nekrotizirajuće | | učestalost | |
| | miopatije (vidjeti | | | |
| | dio 4.4) | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Sindrom sličan | | veoma rijetko | |
| | lupusu | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | prolazna erektilna | povremeno | | |
| reproduktivnog | impotencija, smanjen | | | |
| sistema i dojki | libido | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | ginekomastija | nepoznata | veoma rijetko | |
| | | učestalost | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | bol u grudima, zamor | često | povremeno | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | pireksija | povremeno | povremeno | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | slabost, periferni | | povremeno | |
| | edem | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | astenija | rijetko | povremeno | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja | poremećaj | | često | |
| | vrijednosti | | | |
| | dobijenih u | | | |
| | testovima funkcije | | | |
| | jetre, povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | kreatin-kinaze u | | | |
| | krvi | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | pozitivan nalaz | | povremeno | |
| | leukocita u urinu | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki | ishemija miokarda | povremeno | | |
| poremećaji | koja uključuje | | | |
| | anginu pektoris ili | | | |
| | infarkt miokarda, | | | |
| | tahikardija, | | | |
| | aritmija, | | | |
| | palpitacije i | | | |
| | periferni edem | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | hipotenzija, snižen | često | | |
| poremećaji | ortostatski | | | |
| | pritisak, sinkopa | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | crvenilo | povremeno | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | vaskularna stenoza, | rijetko | | |
| | hipoperfuzija, | | | |
| | vaskulitis | | | |
| +----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Raynaud-ov fenomen | nepoznata | | |
| | | učestalost | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Acetilsalicilna kiselina

Kod hroničnog predoziranja acetilsalicilnom kiselinom uglavnom se
javljaju simptomi centralnog nervnog sistema kao što je pospanost,
vrtoglavica, konfuzija ili mučnina (salicilizam). Sa druge strane,
akutna intoksikacija acetilsalicilnom kiselinom predstavlja ozbiljan
poremećaj acido-bazne ravnoteže. Čak i pri primjeni terapijskih doza,
može se javiti respiratorna alkaloza usljed pojačane respiracije. To se
kompenzuje pojačanom renalnom ekskrecijom hidrogen karbonata i time se
pH vrijednost krvi održava na normalnom nivou. Kod toksičnih doza, ova
kompenzacija nije dovoljna, tako da se pH vrijednost krvi i
koncentracija hidrogen karbonata smanjuju. Nivo parcijalnog pritiska
ugljen-dioksida u krvi može biti normalan. Klinička slika podsjeća na
metaboličku acidozu. U stvari, to je kombinacija respiratorne i
metaboličke acidoze. Razlozi su: otežano disanje zbog toksične doze,
akumulacija kiseline, dijelom zbog smanjene renalne ekskrecije (sumporna
i fosforna kiselina, kao i salicilna, mliječna, acetilsirćetna kiselina,
itd.) koja nastaje usljed poremećaja metabolizma ugljenih hidrata. Osim
toga, javlja se i poremećaj elektrolita. Javlja se i ozbiljan gubitak
kalijuma.

Simptomi akutne intoksikacije

Pored poremećaja acido-bazne ravnoteže, ravnoteže elektrolita (npr.
gubitak kalijuma), primijećene su i hipoglikemija, osip na koži kao i
gastrointestinalno krvarenje, hiperventilacija, tinitus, mučnina,
povraćanje, problemi sa vidom i sluhom, glavobolja, vrtoglavica i
problem sa orijentacijom. U slučajevima teške intoksikacije (više od 400
mikrograma/ml) mogu se javiti delirijum, tremor, respiratorni distres,
preznojavanje, dehidratacija, hipertermija i koma. U slučaju letalne
intoksikacije do smrti najčešće dolazi usljed prestanka disanja.

Liječenje intoksikacije

Liječenje intoksikacije acetilsalicilnom kiselinom zavisi od težine,
stadijuma i kliničkih simptoma intoksikacije.

Liječenje obično podrazumijeva uobičajene mjere za smanjivanje
resorpcije aktivne supstance, praćenje odnosa vode i elektrolita, kao i
regulisanje poremećaja tjelesne temperature i respiratorne funkcije.
Najprije treba sprovesti mjere da bi se ubrzala eliminacija i
normalizacija acido-bazne ravnoteže i elektrolita. Pored infuzione
primjene natrijum-bikarbonata i kalijum-hlorida, primjenjuju se i
diuretici. Urin bi trebalo da bude alkalan, da bi se povećala jonizacija
salicilne kiseline i smanjila tubularna reapsorpcija. Preporučuje se
praćenje vrijednosti određenih parametara u krvi (pH vrijednost,
parcijalni pritisak ugljen-dioksida, koncentracija bikarbonata,
koncentracija kalijuma, itd). U teškim slučajevima, može biti potrebna
hemodijaliza.

U slučaju sumnje na predoziranje, pacijenta treba zadržati na
posmatranju tokom 24 sata, jer za razvoj simptoma i porast koncentracije
salicilata u plami može da bude potrebno i nekoliko sati.

Atorvastatin

Nema specifične terapije za predoziranje atorvastatinom. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i po potrebi uvoditi
suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrijednost CK u
serumu. Budući da se atorvastatin u velikoj mjeri vezuje za proteine
plazme, od hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens
atorvastatina.

Ramipril

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima uključuju naglašenu perifernu
vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju,
disbalans elektrolita i bubrežnu insuficijenciju. Pacijenta treba
pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna.
Predložene mjere uključuju primarnu detoksikaciju (ispiranje želuca,
davanje adsorbensa) i mjere za povratak hemodinamske stabilnosti,
uključujući primjenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili angiotenzina II
(angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, se slabo
uklanja iz cirkulacije hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori HMG-CoA reduktaze, druge kombinacije

ATC kod: C10BX06

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je dozvolila izuzimanje od obaveze
podnošenja rezultata studija sa lijekom Trinomia kod svih podgrupa
pedijatrijskih pacijenata u prevenciji ishemijske bolesti srca (vidjeti
dio 4.2 za više informacija o pedijatrijskoj primjeni).

Acetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina ireverzibilno inhibira agregaciju trombocita.
Ovaj efekat na trombocite nastaje usljed acetilacije ciklooksigenaze.
Time se ireverzibilno inhibiše sinteza tromboksana A₂ (prostaglandin
koji podstiče agregaciju trombocita i vazokonstrikciju) u trombocitima.
Ovaj efekat je trajan i obično traje tokom cijelih 8 dana životnog
vijeka trombocita.

Paradoksalno, acetilsalicilna kiselina takođe inhibira i sintezu
prostaciklina (prostaglandina koji inhibiše agregaciju trombocita, ali
sa vazodilatornim dejstvom) u endotelijalnim ćelijama krvnih sudova.
Ovaj efekat je privremen. Čim se acetilsalicilna kiselina eliminiše iz
krvi, u nukleisanim ćelijama endotela dolazi do ponovne sinteze
prostaciklina. Zbog toga, pojedinačna niska dnevna doza acetilsalicilne
kiseline (< 100 mg / dnevno) dovodi do inhibicije tromboksana A₂ u
trombocitima, a da pri tome ne utiče značajno na sintezu prostaciklina.

Acetilsalicilna kiselina pripada grupi nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (derivat salicilne kiseline) sa analgetskim, antipiretskim i
antiinflamatornim svojstvima. Mehanizam dejstva zasnovan je na
nepovratnoj inhibiciji enzima ciklooksigenaze koji učestvuju u sintezi
prostaglandina. Veće doze acetilsalicilne kiseline se koriste za
liječenje blagih ili umjerenih bolova, povišene tjelesne temperature,
kao i za liječenje akutnih i hroničnih zapaljenskih oboljenja kao što je
reumatoidni artritis.

Eksperimentalni podaci ukazuju da primjena ibuprofena može inhibirati
efekte malih doza acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita pri
istovremenoj primjeni. Podaci iz jedne studije pokazali su da primjena
jedne doze od 400 mg ibuprofena 8 sati prije ili pola sata nakon
primjene acetilsalicilne kiseline (aspirin, oblik sa trenutnim
oslobađanjem, 81 mg) dovodi do smanjenja efekta acetilsalicilne kiseline
na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita. Međutim, ovi podaci
su ograničeni usljed nepouzdanosti pri ekstrapolaciji ex vivo podataka
na kliničku praksu. Stoga, ne može da se izvede relevantan zaključak u
vezi sa redovnom primjenom ibuprofena i ne može da se razmatra nijedan
klinički relevantan efekat povremene primjene ibuprofena.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril
koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola uključujući i
holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u VLDL
lipoproteine (Very Low-Density Lipoprotein) i otpuštaju se u plazmu
kojom dalje odlaze u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz VLDL-a
i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa vrlo visokim afinitetom
za LDL (LDL receptori).

Atorvastatin snižava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi
inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri i preko
povećavanja broja hepatičkih LDL-receptora na površini ćelija, što
omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin
prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano
sa povoljnom promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin
efektivno smanjuje LDL-H kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na
hipolipemijske ljekove.

Pokazano je da atorvastatin snižava koncentraciju ukupnog holesterola
(30%-46%), LDL-H (41%-61%), apoliportoteina B (34%-50%) i triglicerida
(14%-33%) dok izaziva varijabilno povećanje HDL-H i apoliporoteina A1 u
studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata koji
boluju od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije, nefamilijarnih
formi hiperholesterolemije i mješanih hiperlipidemija, uključujući i
pacijente koji boluju od dijabetes melitusa tip 2.

Pokazalo se da snižavanje ukupnog holesterola, LDL-H i apolipoproteina B
smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja i
kardiovaskularnog mortaliteta.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Efekat atorvastatina na fatalnu i ne-fatalnu koronarnu bolest srca je
ispitivan u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj
studiji Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacijenti su bili sa hipertenzijom, 40-79 godina starosti,
bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije angine i sa vrijednostima
ukupnog holesterola ≤ 6.5 mmol/l (251 mg/dl). Svi pacijenti su imali bar
3 od predefinisanih faktora kardiovaskularnog rizika: muški pol,
starosti ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, istoriju koronarne bolesti
srca u prvom stepenu, odnosno ukupni holesterol/: HDL-C > 6, perifernu
vasularnu bolest, hipertrofiju lijeve ventrikule, prethodni
cerebrovaskularni događaj, specifičnu abnormalnost EKG-a,
proteinuriju/albuminuriju. Od uključenih pacijenata, nijesu svi bili
ocijenjeni sa visokim rizikom za razvoj prvog kardiovaskularnog
događaja.

Pacijenti su bili tretirani antihipertenzivnom terapijom (režim baziran
na amlodipinu ili atenololu) i/ili atorvastatin 10 mg dnevno (n=5,168)
ili placebo (n=5,137).

Efekat atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je
sljedeći:

+:------------------------+:----------+:--------------+:----------+:-------------+
| Događaj | Relativna | Broj događaja | Apsolutna | p-vrijednost |
| | redukcija | (atorvastatin | redukcija | |
| | Rizika | vs Placebo) | rizika | |
| | | | | |
| | (%) | | ¹ (%) | |
+-------------------------+-----------+---------------+-----------+--------------+
| Fatalni CHD plus | 36% | 100 vs. 154 | 1.1% | 0.0005 |
| ne-fatalni MI | | | | |
| | 20% | 389 vs. 483 | 1.9% | 0.0008 |
| Totalni | | | | |
| kardiovaskularni | 29% | 178 vs 247 | 1.4% | 0.0006 |
| događaj i procedura | | | | |
| revaskularizacije | | | | |
| | | | | |
| Totalni coronarni | | | | |
| događaj | | | | |
+-------------------------+-----------+---------------+-----------+--------------+

¹ Na osnovu razlike u broju događaja koji se dešavaju u srednjem
periodu praćenja 3.3 godine

CHD = koronarna bolest srca; MI = infarkt miokarda.

Ukupna smrtnost i kardiovaskularna smrtnost nijesu bile značajno
smanjenje (185 vs. 212 događaja, p=0.17 i 74 vs. 82 događaja, p=0.51). U
podgrupi analiziranoj po polovima (81% muški, 19% ženski), korisni
efekti atorvastatina su viđeni kod muškaraca, ali nijesu mogli biti
ustanovljeni kod žena vjerovatno usljed niskog javljanja događaja u ovoj
podgrupi, Ukupna i kardiovaskularna smrtnost su numerički bile više kod
ženskih pacijenata (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ali bez statističkog
značaja. Postojala je statistički značajna interakcija u terapiji u
grupi sa antihipertenzivima na početku terapije. Primarni završni
događaj (fatalni CHD plus ne-fatalni MI) je značajno bio smanjen sa
atorvastatinom kod pacijenata na terapiji amlodipinom (HR 0.47
(0.32-0.69), p=0.00008), ali ne kod onih na terapiji atenololom (HR 0.83
(0.59-1.17), p=0.287).

Efekat atorvastatin na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest je
takođe bio procjenjivan u randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji, Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), na pacijentima sa tip 2
dijabetesom, starosti 40-75 godina, bez prethodne istorije
kardiovaskularne bolesti i sa LDL-C ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) i TG ≤
6.78 mmol/l (600 mg/dl). Svi pacijenti su imali bar 1 od sljedećih
faktora rizika: hipertenziju, trenutno status pušača, retinopatiju,
mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.

Pacijenti su bili na terapiji ili atorvastatinom 10 mg dnevno (n=1,428)
ili placebom (n=1,410) za srednje praćenje od 3.9 godina.

Efekat atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je
sljedeći:

+:------------------------+:----------+:--------------+:----------+:-------------+
| Događaji | Relativna | Broj događaja | Apsolutna | p-vrijednost |
| | redukcija | (Atorvastatin | redukcija | |
| | Rizika | vs Placebo) | rizika | |
| | | | | |
| | (%) | | ¹ (%) | |
+-------------------------+-----------+---------------+-----------+--------------+
| Veliki kardiovaskularni | 37% | 83 vs. 127 | 3.2% | 0.0010 |
| događaj | | | | |
| | 42% | 38 vs 64 | 1.9% | 0.0070 |
| (fatalni i ne-fatalni | | | | |
| AMI, tihi | 48% | 21 vs. 39 | 1.3% | 0.0163 |
| | | | | |
| MI, akutna CHD smrt, | | | | |
| nestabilna | | | | |
| | | | | |
| angina, CABG, PTCA, | | | | |
| | | | | |
| revaskularizacija, | | | | |
| moždani udar) | | | | |
| | | | | |
| MI (fatalni i | | | | |
| ne-fatalni AMI, tihi | | | | |
| MI) | | | | |
| | | | | |
| Moždani udar (Fatalni i | | | | |
| ne-fatalni) | | | | |
+-------------------------+-----------+---------------+-----------+--------------+

¹ Na osnovu razlike u broju događaja koji se dešavaju u srednjem
periodu praćenja 3.9 godine

AMI = akutni infarct miokarda; CABG = bypass graft koronarne arterije
; CHD = koronarna bolest srca; MI = infarkt miokarda; PTCA = perkutana
transluminalna koronarna angioplastika.

Nije bilo dokaza za razliku u efektu terapije u odnosu na pol i starost
pacijenata ili početni nivo LDL holesterola.

Poželjni trend je primijećen u stopi smrtnosti (82 smrti u placebo grupi
vs. 61 smrti u grupi koja je primala atorvastatin, p=0.0592).

Ramipril

Mehanizam djelovanja:

Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin-konvertujući enzim
(ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, a
isto tako i degradaciju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje
stvaranja angiotenzina II i inhibicija degradacije bradikinina dovodi do
vazodilatacije.

Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona,
ramiprilat izaziva smanjenje izlučivanja aldosterona. Prosječan odgovor
na monoterapiju ACE inhibitorom je manji kod hipertenzivnih pacijenata
crne rase (afro-karipskih) (uobičajeno hipertenzivna populacija sa
sniženim reninom) nego kod pacijenata koji nijesu crne rase.

Farmakodinamski efekti:

Antihipertenzivna svojstva:

Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog
otpora. Uopšteno, ne postoje velike promjene u protoku plazme kroz
bubrege i nivou glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod
pacijenata sa hipertenzijom vodi smanjenju krvnog pritiska u ležećem i
stojećem položaju bez naknadnog povećanja brzine srčanog ritma.

Kod većine pacijenata antihipertenzivno dejstvo vidljivo je za jedan do
dva sata nakon uzimanja lijeka. Maksimalni efekat se javlja 3 - 6 sati
nakon uzimanja lijeka i pokazalo se da se održava bar još 24 sata nakon
primjene pojedinačne doze.

Maksimalni antihipertenzivni efekat je obično vidljiv poslije 3 do 4
nedjelje kontinuiranog liječenja ramiprilom. Pokazano je da se
antihipertenzivno dejstvo održava pod dugotrajnom dvogodišnjom
terapijom.

Nagli prekid primjene ramiprila ne dovodi do brzog i prekomjernog skoka
krvnog pritiska.

Srčana insuficijencija:

Ramipril se kao dodatak konvencionalnoj terapiji diureticima i slobodno
izabranim kardioglikozidima, pokazao efikasnijim kod pacijenata sa
funkcionalnim klasama II-IV prema NYHA klasifikaciji (New York Heart
Association).

Lijek je imao djelotvorno dejstvo na srčanu hemodinamiku (smanjenje
pritiska ventrikularnog punjenja lijevog i desnog srca, smanjenje
ukupnog perifernog vaskularnog otpora, povećanje učinka srčanog rada, i
poboljšanje srčanih pokazatelja). Takođe se smanjuje i neuroendokrina
aktivacija.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kardiovaskularna prevencija/zaštita bubrega:

Preventivna placebom-kontrolisana studija (HOPE-studija), sprovedena je
kod više od 9200 pacijenata kod kojih je primjenjivan ramipril kao
dodatak standardnoj terapiji. U studiji su bili uključeni pacijenti sa
povećanim rizikom od kardiovaskularne bolesti praćene ili
aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (istorija koronarne bolesti,
moždani udar ili periferna vaskularna bolest) ili dijabetes melitusom sa
najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentovana
mikroalbuminurija, hipertenzija, povišen nivo ukupnog holesterola, nizak
nivo holesterola visoke gustine ili pušenje cigareta).

Studija je pokazala da ramipril statistički značajno snižava incidencu
infarkta miokarda, smrtnost od kardiovaskularnih uzroka i moždanog
udara, pojedinačno ili u kombinaciji (primarno kombinovani događaji).

Tabela 4: HOPE studija: glavni rezultati

+:-----------------------+:---------+:--------+:------------------+:----------+:-------+
|   | Ramipril | Placebo | Relativni rizik | p-vrijednost |
| | | | | |
| | | | (95% interval | |
| | | | pouzdanosti) | |
+------------------------+----------+---------+-------------------+-----------+--------+
|   | % | % |   |   |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Svi pacijenti | n=4645 | N=4652 |   |   |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Primarno kombinovani | 14,0 | 17,8 | 0,78 (0,70-0,86) | <0,001 |
| događaji | | | | |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Infarkt miokarda | 9,9 | 12,3 | 0,80 (0,70-0,90) | <0,001 |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Smrt izazvana | 6,1 | 8,1 | 0,74 (0,64-0,87) | <0,001 |
| kardiovaskularnim | | | | |
| događajima | | | | |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Moždani udar | 3,4 | 4,9 | 0,68 (0,56-0,84) | <0,001 |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Sekundarni ishodi |   |   |   |   |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Smrt izazvana bilo | 10,4 | 12,2 | 0,84 (0,75-0,95) | 0,005 |
| kojim razlogom | | | | |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Potreba za | 16,0 | 18,3 | 0,85 (0,77-0,94) | 0,002 |
| revaskularizacijom | | | | |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Hospitalizacija zbog | 12,1 | 12,3 | 0,98 (0,87-1,10) | NS |
| nestabilne angine | | | | |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Hospitalizacija zbog | 3,2 | 3,5 | 0,88 (0,70-1,10) | 0,25 |
| srčane insuficijencije | | | | |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+
| Komplikacije povezane | 6,4 | 7,6 | 0,84 (0,72-0,98) | 0,03 |
| sa dijabetesom | | | | |
+------------------------+----------+---------+-------------------------------+--------+

MICRO-HOPE studija je prethodno definisana podstudija studije HOPE koja
je istraživala uticaj dodatne doze ramiprila od 10 mg na već
uspostavljene režime doziranja u odnosu na placebo kod ukupno 3577
pacijenata sa normalnim ili povišenim krvnim pritiskom koji su imali
najmanje 55 godina starosti (bez određivanja gornjeg limita starosti),
većinski oboljelim od dijabetesa tipa 2 (i sa najmanje još jednim
kardiovaskularnim faktorom rizika).

Primarna analiza pokazuje da se kod 117 (6,5%) učesnika studije na
terapiji ramiprilom i 149 (8,4%) na terapiji placebom razvila očigledna
nefropatija, koja odgovara rezultatu RRR 24% ; 95 % CI [3-40], p =0,027.

Multicentrična randomizovana, dvostruko-slijepa sa uporednim grupama,
placebom-kontrolisana REIN studija usmjerena je da bi se ocijenio efekat
terapije ramiprilom na brzinu opadanja stope glomerularne funkcije (GFR)
kod 352 normotenzivna ili hipertenzivna pacijenta (starih 18-70 godina)
koji boluju od blage (srednje izlučivanje proteina urinom > 1 i < 3g/24
h) ili teške proteinurije (≥ 3g/24 h), uslovljene hroničnom
nedijabetesnom nefropatijom. Obije subpopulacije bile su prospektivno
stratifikovane.

Kod pacijenata sa ozbiljnom proteinurijom (ispitivanje je prijevremeno
prekinuto zbog boljih rezultata u grupi pacijenata koja je uzimala
ramipril) glavna analiza je pokazala da je mjesečno opadanje srednje
brzine GFR bilo manje sa ramiprilom nego sa placebom; -0,54 (0,66) prema
-0,88 (1,03) ml/min/mjesečno, p =0,038. Razlike između grupa bile su
prema tome 0,34 [0,03-0,65] mjesečno i oko 4 ml/min/godišnje; kod 23,1 %
pacijenata u grupi koja je uzimala ramipril dostignut je kombinovani
sekundarni parametar efikasnosti dupliranja polaznih koncentracija
serumskog kreatinina i/ili terminalne bubrežne bolesti (ESRD) (potreba
za dijalizom ili transplantacijom bubrega) u odnosu na 45,5 % u placebo
grupi (p=0,02).

Sekundarna prevencija poslije akutnog infarkta miokarda:

AIRE studija uključila je više od 2000 pacijenata sa prolaznim/trajnim
kliničkim znacima srčane insuficijencije poslije dokumentovanog infarkta
miokarda. Terapija ramiprilom započeta je 3 do 10 dana poslije akutnog
infarkta miokarda. Poslije prosječno 15 mjeseci praćenja, studija je
pokazala da je smrtnost kod pacijenata na terapiji ramiprilom bila
16,9%, a da je kod pacijenata na placebo terapiji smrtnost bila 22,6%.
To znači da je apsolutno smanjenje smrtnosti bilo 5,7%, a smanjenje
relativnog rizika bilo je 27% (95 % CI [11-40%]).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

U dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes))
ispitivana je kombinovana primjena ACE-inhibitora i blokatora
angiotenzin II receptora.

ONTARGET studija je uključivala pacijente sa kardiovaskularnim ili
cerebrovaskularnim oboljenjem ili tip 2 dijabetes melitusom i dokazanim
oštećenjem ciljnog organa u istoriji bolesti. VA NEPHRON-D studija je
uključivala pacijente sa tip 2 dijabetes melitusom i dijabetesnom
nefropatijom.

Rezultati navedenih studija nijesu pokazali značajan povoljan efekat na
renalni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je primijećen
povećan rizik za hiperkalemiju, akutno oštećenje bubrega i/ili
hipotenziju u odnosu na monoterapiju. Uzevši u obzir slična
farmakodinamska svojstva, navedeni rezultati su primijenljivi i na druge
ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora stoga ne treba
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) studija dizajnirana je da se ispita korist
uključivanja aliskirena standardnoj terapiji ACE-inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa tip 2 dijabetes
melitusom i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem
ili oba. Studija je prekinuta prije vremena zbog povećanog rizika za
nepovoljne ishode. Kardiovaskularna smrtnost i moždani udar su brojno
bili učestaliji u aliskiren grupi nego u placebo grupi i posmatrani
neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalemija,
hipotenzija i renalna disfunkcija) su znatno učestalije prijavljivani u
aliskiren grupi nego u placebo grupi.

5.2. Farmakokinetički podaci

Acetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina se metaboliše u glavni aktivni metabolit,
salicilnu kiselinu, prije, tokom i nakon resorpcije. Metaboliti se
uglavnom eliminišu putem bubrega. Pored salicilne kiseline, glavni
metaboliti acetilsalicilne kiseline su glicinski konjugat salicilne
kiseline (salicilurna kiselina), glukuronid etar i estar salicilne
kiseline (salicil fenol i salicil acil glukuronid), kao i gentizinska
kiselina, koja nastaje oksidacijom salicilne kiseline i njenog
glicinskog konjugata.

Resorpcija acetilsalicilne kiseline nakon oralne primjene je brza i
potpuna, u zavisnosti od formulacije. Hidroliza acetil ostatka iz
acetilsalicilne kiseline se u određenoj mjeri odvija tokom prolaza kroz
gastrointestinalnu sluzokožu. Maksimalne koncentracije u plazmi se
postižu nakon 10-20 minuta (kod acetilsalicilne kiseline) ili nakon 0,3
do 2 sata (kod ukupnih salicilata).

Nakon primjene pojedinačne doze, nije bilo uticaja hrane na ukupnu
raspoloživost lijeka, ali je produženo vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije (tmax) acetilsalicilne kiseline do 1,1 sat i snižen Cmax
do oko 42%.

Kinetika eliminacije salicilne kiseline u velikoj mjeri zavisi od doze,
budući da je kapacitet organizma da metaboliše salicilnu kiselinu
ograničen (poluvrijeme eliminacije može da iznosi između 2 i 30 sati).

Poluvrijeme eliminacije acetilsalicilne kiseline iznosi samo par minuta,
poluvrijeme eliminacije salicilne kiseline iznosi 2 sata nakon primjene
doze od 0,5 g acetilsalicilne kiseline, 4 sata nakon primjene doze od 1
g, a povećava se na 20 sati nakon primjene pojedinačne doze od 5 g.

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi zavisi od koncentracije;
prijavljene su vrijednosti od 49 % do više od 70 % kod acetilsalicilne
kiseline, a 66 % do 98 % kod salicilne kiseline. Nakon primjene
acetilsalicilne kiseline moguće je izmjeriti koncentraciju salicilne
kiseline u likvoru i sinovijalnoj tečnosti. Salicilna kiselina prolazi
kroz placentu i može da se detektuje u majčinom mlijeku.

Atorvastatin

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna
koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže poslije 1-2 sata. Stepen
resorpcije i koncentracije atorvastatina u plazmi se povećavaju
srazmjerno povećanju doze atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina
iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za
oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je 12%, a
sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu je
približno 30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom
klirensu u sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu prvog
prolaza kroz jetru. Nakon primjene pojedinačne doze, nije bilo uticaja
hrane na ukupnu raspoloživost lijeka, ali je produženo vrijeme do
postizanja maksimalne koncentracije (tmax) atorvastatina do 1,7 sati i
snižen Cmax do oko 47%.

Distribucija

Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 litara.
Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i
parahidroksi-derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored ovih
puteva ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro
inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je
ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne
aktivnosti za HMG- CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se izlučuje primarno preko žuči poslije hepatičkog i/ili
ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lijek ne podliježe
značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije
atorvastatina kod čovjeka je oko 14 sati, ali je poluvrijeme inhibitorne
aktivnosti za HMG CoA reduktazu 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih
metabolita.

Atorvastatin je supstrat hepatičkih transportera, polipeptida za prenos
organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina
su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je identifikovan i kao supstrat
efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije
kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može
ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne populacije

Starije osobe: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih
metabolita u plazmi su više kod zdravih starijih osoba nego kod mladih
odraslih osoba dok su efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe
populacije pacijenata.

Pedijatrijski pacijenti: U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju,
pedijatrijski pacijenti sa stadijumom 1 po Tanneru (N=15) i stadijumom ≥
2 po Tanneru (N=24) (starosti od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL-H od ≥
4 mmol/l liječeni su tabletama za žvakanje sa 5 ili 10 mg atorvastatina
ili film tabletama sa 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno.
Tjelesna masa je jedina značajna kovarijansa u populacionom
farmakokinetičkom modelu za atorvastatin. Prividni oralni klirens
atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom
zabilježenom kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema
tjelesnoj masi. Konzistentno smanjenje vrijednosti LDL-H i ukupnog
holesterola zabilježeno je u rasponu doza atorvastatina i
o-hidroksiatorvastatina.

Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi
kod žena se razlikuju (za oko 20% je viša C_(max) i za 10% manja PIK) u
odnosu na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u
dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Insuficijencija bubrega: Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije
atorvastatina ili njegovih aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na
njihove efekte na lipide.

Insuficijencija jetre: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih
metabolita u plazmi su značajno povišene (oko 16 puta Cmax i 11 puta
PIK) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh
B).

SLOC1B1 polimorfizam: OATP1B1 transportni protein učestvuje u
preuzimanju svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i
atorvastatin, od strane ćelija jetre. Kod pacijenata sa prisutnim
polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti
atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize
(vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta povećanom sistemskom
izloženošću (PIK) u odnosu na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu
(c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetsko oštećenje
hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Moguće posljedice po efikasnost
nijesu poznate.

Ramipril

Resorpcija

Nakon oralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog
trakta; maksimalna koncentracija u plazmi se postiže nakon jednog sata.
Obim resorpcije je najmanje 56% i na nju ne utiče prisustvo hrane u
gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita
ramiprilata nakon oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.

Nakon primjene pojedinačne doze, konzumiranje hrane smanjuje srednju
vrijednost AUC do 26% i produžava vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije (tmax) ramiprila do 1,2 sata i snižava Cmax do oko 69%.
Smatra se da uticaj hrane na AUC i Cmax ramiprila nijesu klinički
značajni.

Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita u
plazmi se postiže nakon 2 do 4 sata. Ravnotežna koncentracija
ramiprilata u plazmi nakon jedne primijenjene doze dnevno uobičajenim
dozama ramiprila, postiže se obično četvrtog dana liječenja.

Distribucija

Oko 73% ramiprila se vezuje za serumske proteine, dok je kod ramiprilata
taj procenat oko 56 %.

Metabolizam

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u estar
diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i
ramiprilata.

Eliminacija

Izlučivanje metabolita se odvija prvenstveno preko bubrega.

Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog njegove
jačine, saturabilnog vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima,
ramiprilat pokazuje produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma
niskim koncentracijama u plazmi.

Efektivno poluvrijeme eliminacije ramiprilata nakon višestruke primjene
ramiprila jednom dnevno iznosi 13 – 17 sati za doze od 5 – 10 mg
ramiprila, i duže za niže doze od 1,25– 2,5 mg ramiprila. Ova razlika je
povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima da veže ramiprilat.

Koncentracija ramiprila i njegovih metabolita u izlučenom mlijeku, nakon
primijenjene pojedinačne oralne doze, ne može se detektovati. Ipak,
efekat višestrukih doza nije poznat.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2):
Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom bubrega, a klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu
kreatinina. Ovo dovodi do povećanih koncentracija ramiprilata u plazmi.
Samim tim je i smanjenje ovih koncentracija sporije nego kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2): Kod
pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u
ramiprilat je usporen zbog umanjene aktivnosti esteraza, te je
koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana. Međutim,
maksimalne koncentracije ramiprilata se ne razlikuju od onih koje se
javljaju kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Sa kombinacijom aktivnih supstanci nije rađena nijedna pretklinička
studija bezbjednosti.

Acetilsalicilna kiselina

Pretklinički bezbjednosni profil acetilsalicilne kiseline je dobro
dokumentovan. U studijama na životinjama, salicilati nijesu pokazali
oštećenja organa osim oštećenja bubrega u slučaju velikih doza.

Acetilsalicilna kiselina je ispitana detaljno in vitro i in vivo vezano
za njen mutageni potencijal. Nalazi nijesu dali relevantne dokaze o
mutagenim efektima. Isto važi i za studije o kancerogenosti.

Salicilati su pokazali teratogena svojstva kod nekoliko životinjskih
vrsta. Registrovani su poremećaji implantacije, embriotoksični i
fetotoksični efekti, kao i poremećaji sposobnosti učenja kod prenatalno
izloženog potomstva.

Atorvastatin

Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri
testa in vitro, kao ni u jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije bio
kancerogen kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do
6-11 puta povećane vrijednosti PIK0-24 u odnosu na vrijednosti koje se
postižu kod ljudi nakon primjene najviše preporučene doze) dovele do
pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma
kod ženki.

Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju na to da
inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati

na razvoj embriona ili fetusa. Atorvastatin nije imao uticaja na
fertilitet i nije bio teratogen kod pacova, kunića i pasa. Ipak,
toksičnost kod fetusa uočena je kod pacova i kunića pri primjeni doza
koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca pacova primijećen je
odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje pri izlaganju
gravidnih ženki visokim dozama atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku
kroz placentu kod pacova.

Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su
koncentracijama u mlijeku. Nije poznato da li se

atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeku kod ljudi.

Ramipril

Oralna primjena ramiprila nije pokazala akutno toksično dejstvo kod
glodara i pasa. Studije hronične oralne primjene sprovedene su na
pacovima, psima i majmunima. Kod sve tri vrste nađene su naznake
promjena u koncentraciji elektrolita u plazmi i u krvnoj slici.

Kao posljedica farmakodinamske aktivnosti ramiprila kod pasa i majmuna
je primijećeno izraženo uvećanje jukstaglomerularnog aparata pri
primjeni dnevnih doza od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni su
podnosili dnevne doze od 2, 2,5 i 8 mg/kg/dan, tim redom, bez štetnih
dejstava. Primijećeno je ireverzibilno oštećenje bubrega kod mladunaca
pacova kod kojih je primijenjena pojedinačna doza ramiprila.

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova, kunića i majmuna nijesu
pokazale teratogena svojstva ramiprila. Fertilitet nije bio smanjen ni
kod mužjaka ni kod ženki pacova. Primjena ramiprila kod pacova za
vrijeme trudnoće i laktacije proizvela je ireverzibilno oštećenje
bubrega (dilataciju bubrežne čašice) kod potomstva pri primjeni dnevne
doze od 50 mg/kg ili više.

Obimna ispitivanja mutagenosti korišćenjem većeg broja sistema
testiranja nijesu pokazala da ramipril ima mutagena ili genotoksična
svojstva. Dugoročne studije karcinogenosti na miševima i pacovima nijesu
pružile dokaz o karcinogenim efektima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E460)

talk (E553)

natrijum skrob glikolat (tip A)

laktoza, monohidrat

skrob, preželatinizovani

kalcijum karbonat (E170)

hidroksipropil celuloza (E463)

polisorbat 80 (E433)

krospovidon (tip A)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

hipromeloza (E464)

natrijum stearil fumarat

Film:

polivinil alkohol

titan dioksid (E171)

talk (E553b)

soja lecitin (E322)

ksantan guma (E415)

hipromeloza (E464)

trietil citrat (E1505)

povidon

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Omotač kapsule:

želatin (E441)

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Mastilo: šelak

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

propilen glikol

amonijum hidroksid

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E460)

talk (E553)

natrijum skrob glikolat (tip A)

laktoza, monohidrat

skrob, preželatinizovani

kalcijum karbonat (E170)

hidroksipropil celuloza (E463)

polisorbat 80 (E433)

krospovidon (tip A)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

hipromeloza (E464)

natrijum stearil fumarat

Film:

polivinil alkohol

titan dioksid (E171)

talk (E553b)

soja lecitin (E322)

ksantan guma (E415)

hipromeloza (E464)

trietil citrat (E1505)

povidon

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Omotač kapsule:

želatin (E441)

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Mastilo: šelak

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

propilen glikol

amonijum hidroksid

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 10 mg, kapsula, tvrda

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E460)

talk (E553b)

natrijum skrob glikolat (tip A)

laktoza, monohidrat

skrob, preželatinizovani

kalcijum karbonat (E170)

hidroksipropil celuloza (E463)

polisorbat 80 (E433)

krospovidon (tip A)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

hipromeloza (E464)

natrijum stearil fumarat

Film:

polivinil alkohol

titan dioksid (E171)

talk (E553)

soja lecitin (E322)

ksantan guma (E415)

hipromeloza (E464)

trietil citrat (E1505)

povidon

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Omotač kapsule:

želatin (E441)

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Mastilo: šelak

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

propilen glikol

amonijum hidroksid

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je Al-OPA/Al/PVC blister koji sadrži 7 kapsula,
tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
(ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Amicus Pharma d.o.o. Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Trinomia, kapsula, tvrda, 20 mg + 100 mg + 2,5 mg, blister, 28 (4x7)
kapsula, tvrdih:

2030/25/750 - 3793

Trinomia, kapsula, tvrda, 20 mg + 100 mg + 5 mg, blister, 28 (4x7)
kapsula, tvrdih:

2030/25/752 - 3794

Trinomia, kapsula, tvrda, 20 mg + 100 mg + 10 mg, blister, 28 (4x7)
kapsula, tvrdih:

2030/25/753 - 3795

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 28.02.2017. godine

Datum obnove dozvole: 11.02.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine