Trimetacor uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Trimetacor MR, 35 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem
INN: trimetazidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 35 mg trimetazidin
dihidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Okrugle, bikonveksne, film tablete, svijetloružičaste boje, uniformnog
izgleda, kompaktne i homogene strukture, intaktnih ivica, dijametra 9
mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Trimetazidin je indikovan kao dodatna simptomatska terapija stabilne
angine pektoris kod odraslih pacijenata, kod kojih je bolest neadekvatno
kontrolisana ili koji ne podnose antianginalnu terapiju prvog izbora.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je jedna tableta od 35 mg trimetazidina dva puta na dan, tj. jedna
tableta ujutru i jedna tableta uveče, u toku obroka.
Korist terapije trimetazidinom treba preispitati nakon tri mjeseca, i
ukoliko je odgovor izostao, terapiju treba prekinuti.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 30-60 mL/min) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2), preporučena doza
je 1 tableta od 35 mg ujutru, uz doručak.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti mogu biti izloženi većim koncentracijama trimetazidina
usljed smanjene bubrežne funkcije, uslovljene godinama starosti (vidjeti
dio 5.2). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina je 30-60 mL/min), preporučena doza je 1 tableta od
35 mg ujutru, uz doručak. Titriranje doze kod starijih pacijenata treba
pažljivo sprovoditi (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost trimetazidina kod djece uzrasta ispod 18 godina
nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na trimetazidin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1,
- Parkinsonova bolest, simptomi parkinsonizma, tremor, sindrom nemirnih
nogu i drugi poremećaji pokreta,
- Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ovaj lijek ne treba koristiti kao terapiju napada angine i nije
indikovan kao inicijalna terapija nestabilne angine ili infarkta
miokarda. Ne treba ga koristiti u prehospitalnoj fazi ili tokom prvih
dana hospitalizacije.
U slučaju pojave anginoznog bola, potrebno je ponovo procijeniti stanje
bolesti i razmotriti druge terapijske mogućnosti (farmakoterapiju i
moguće, revaskularizaciju).
Trimetazidin može uzrokovati ili pogoršati simptome parkinsonizma
(tremor, akinezija, hipertonija), što bi trebalo redovno provjeravati,
naročito kod starijih pacijenata. U slučaju sumnje, pacijente bi trebalo
uputiti neurologu radi odgovarajućih ispitivanja.
Ukoliko dođe do pojave poremećaja pokreta, kao što su simptomi
parkinsonizma, sindrom nemirnih nogu, tremor, nestabilan hod, treba
prekinuti terapiju trimetazidinom.
Incidenca ovakvih slučajeva je niska i obično su reverzibilni po
obustavljanju terapije. Većina pacijenata se oporavila tokom 4 mjeseca
po obustavljanju terapije trimetazidinom. Ako se simptomi parkinsonizma
zadrže nakon 4 mjeseca od obustave terapije, trebalo bi potražiti
mišljenje neurologa.
Može doći do pojave padova usljed nestabilnog hoda ili hipotenzije,
naročito kod pacijenata koji uzimaju antihipertenzivnu terapiju (vidjeti
dio 4.8).
Potreban je oprez prilikom propisivanja trimetazidina pacijentima kod
kojih se očekuje povećana izloženost lijeku:
- kod umjerene bubrežne insuficijencije (vidjeti djelove 4.2 i 5.2),
- kod pacijenata starijih od 75 godina (vidjeti djelove 4.2).
Ne preporučuje se uzimanje ovog lijeka tokom dojenja (vidjeti dio 4.6).
Teške neželjene reakcije na koži (eng. severe cutaneous adverse
reactions, SCARs)
Teške neželjene reakcije na koži (SCARs) uključujući i reakciju na lijek
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu
egzantematoznu pustulozu (AGEP), što mogu biti fatalna i
životno-ugrožavajuća stanja, prijavljene su tokom terapije
trimetazidinom.
U toku propisivanja lijeka pacijenti moraju biti upoznati sa znacima i
simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ukoliko se jave
znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba odmah prekinuti sa
terapijom trimetazidinom i razmotriti zamjenu terapije (po potrebi).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost trimetazidina kod djece uzrasta ispod 18 godina
nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nema prijavljenih interakcija sa drugim ljekovima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale efekat trimetazidina na
ženke i mužjake pacova (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni trimetazidina kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Studije na životinjama ne
ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu
reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava primjena lijeka
Trimetacor MR tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se trimetazidin/metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Lijek Trimetacor MR ne treba koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Trimetazidin nije pokazao hemodinamske efekte u kliničkim studijama,
međutim, tokom postmarketinškog iskustva u primjeni lijeka, prijavljeni
su slučajevi vrtoglavice i pospanosti (vidjeti dio 4.8), koji mogu
uticati na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Za neželjena dejstva povezana sa upotrebom trimetazidina, vidjeti i dio
4.4.
Trimetazidin može prouzrokovati sljedeća neželjena dejstva, koja su
klasifikovana po učestalosti na sljedeći način: veoma često (≥1/10);
često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); rijetko
(≥1/10000,<1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (učestalost se
ne može procijeniti iz postojećih podataka).
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Klasifikacija organskog | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| sistema | | |
+:===========================+:==============+:==========================+
| Poremećaji nervnog | Često | Vrtoglavica, glavobolja |
| sistema | | |
| +---------------+---------------------------+
| | Povremeno | Parestezija |
| +---------------+---------------------------+
| | Nepoznate | Poremećaji spavanja |
| | učestalosti | (insomnija, pospanost) |
| | | |
| | | Simptomi parkinsonizma |
| | | (tremor, |
| | | |
| | | akinezija, |
| | | hipertonija), |
| | | nestabilan |
| | | |
| | | hod, sindrom nemirnih |
| | | nogu, drugi |
| | | |
| | | povezani poremećaji |
| | | pokreta, koji |
| | | |
| | | su obično reverzibilni |
| | | po prekidu |
| | | |
| | | terapije |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Poremećaji uha i | Nepoznate | Vertigo |
| labirinta | učestalosti | |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Rijetko | Palpitacije, |
| | | ekstrasistole, |
| | | |
| | | tahikardija |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Rijetko | Arterijska hipotenzija, |
| | | ortostatska |
| | | |
| | | hipotenzija koja može |
| | | biti |
| | | |
| | | povezana sa slabošću, |
| | | |
| | | vrtoglavicom ili padom, |
| | | naročito |
| | | |
| | | kod pacijenata koji |
| | | uzimaju |
| | | |
| | | antihipertenzivnu |
| | | terapiju, |
| | | |
| | | crvenilo lica |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Abdominalni bol, |
| poremećaji | | dijareja, |
| | | |
| | | dispepsija, mučnina, |
| | | povraćanje |
| +---------------+---------------------------+
| | Nepoznate | Konstipacija |
| | učestalosti | |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip, pruritus, |
| potkožnog tkiva | | urtikarija |
| +---------------+---------------------------+
| | Nepoznate | Reakcija na lijek sa |
| | učestalosti | eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima |
| | | (DRESS), akutna |
| | | generalizovana |
| | | egzantematozna |
| | | pustuloza |
| | | (AGEP)(vidjeti dio |
| | | 4.4.), angioedem |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Poremećaji krvi i | Nepoznate | Agranulocitoza, |
| limfnog | učestalosti | trombocitopenija, |
| | | |
| sistema | | trombocitopenijska |
| | | purpura |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznate | Hepatitis |
| poremećaji | učestalosti | |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Postoje veoma ograničeni podaci o predoziranju trimetazidinom. U slučaju
predoziranja treba primijeniti simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kardiovaskularni sistem (ljekovi koji djeluju
na kardiovaskularni sistem), ostali ljekovi u terapiji bolesti srca
ATC kod: C01EB15
Mehanizam dejstva
Čuvajući energetski metabolizam u ćelijama izloženim hipoksiji ili
ishemiji, trimetazidin sprječava smanjenje intracelularnog ATP-a i na
taj način osigurava pravilno funkcionisanje jonskih pumpi i
transmembranskog protoka natrijuma i kalijuma i održavajući ćelijsku
homeostazu.
Trimetazidin inhibira ß-oksidaciju masnih kiselina, inhibiranjem
dugolančane 3-ketoacil-koenzim A tiolaze što stimuliše oksidaciju
glukoze. U ishemičnoj ćeliji, dobijanje energije oksidacijom glukoze
zahtijeva manju potrošnju kiseonika nego što bi bilo potrošeno tokom
ß-oksidacije. Potenciranjem oksidacije glukoze se optimizuje dobijanje
energije u ćeliji, čime se održava odgovarajući energetski metabolizam
tokom ishemije.
Farmakodinamska dejstva
Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, trimetazidin djeluje kao
metabolički lijek, čuvajući intracelularne nivoe visoko-energetskih
fosfata u miokardu. Antiishemijska dejstva se postižu bez uporednih
hemodinamskih efekata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kliničke studije su pokazale efikasnost i bezbjednost trimetazidina u
liječenju pacijenata sa hroničnom anginom, bilo kao monoterapije bilo u
kombinaciji sa drugim antianginalnim ljekovima kod neadekvatno
kontrolisanih pacijenata.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
(TRIMPOL-II), u kojoj je učestvovalo 426 pacijenata, primjena
trimetazidina (60 mg/dan) uz metoprolol u dozi od 100 mg dnevno (50 mg
dva puta na dan) tokom 12 nedjelja, dovela je do statistički značajnog
poboljšanja parametara testa fizičkog opterećenja i kliničkih simptoma u
poređenju sa placebom: ukupno trajanje vježbanja +20,1 s; p=0,023;
ukupno opterećenje +0,54 MET; p=0,001; vrijeme do depresije ST segmenta
od 1 mm: +33,4 s; p=0,003; vrijeme do nastupanja anginoznih napada +33,9
s; p<0,001; broj anginoznih napada nedjeljno -0,73; p=0,014 i upotreba
kratkodjelujućih nitrata nedjeljno -0,63; p=0,032; bez hemodinamskih
promjena.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
(Sellier), u kojoj je učestvovalo 223 pacijenta, primjena 1 tablete sa
modifikovanim oslobađanjem trimetazidina od 35 mg dva puta dnevno uz
atenolol u dozi od 50 mg (jednom dnevno) tokom 8 nedjelja, dovela je do
značajnog produženja vremena do depresije ST segmenta od 1 mm (+34,4 s;
p=0,03) u testovima opterećenja kod podgrupe pacijenata koji su dobijali
trimetazidin (n=173) u poređenju sa placebom, 12 sati nakon uzimanja
lijeka. Takođe, pokazana je i značajna razlika u vremenu do nastupanja
anginoznih napada (p=0,049). Nije pokazana značajna razlika među grupama
u odnosu na druge sekundarne parametre praćenja (ukupno vrijeme
vježbanja, ukupno opterećenje i klinički parametri praćenja).
U tromjesečnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (Vasco
studija), u kojoj je učestvovalo 1962 pacijenta koji su primali atenolol
u dozi od 50 mg/dan, testirane su dvije doze trimetazidina (70 mg/dan
ili 140 mg/dan), naspram placeba. U ukupnoj populaciji, uključujući
pacijente i sa i bez simptoma, trimetazidin nije pokazao korist u
pogledu ergometričkih (ukupno trajanje vježbanja, vrijeme do depresije
ST segmenta od 1 mm i vrijeme do nastupanja anginoznih napada), i
kliničkih parametara praćenja. Međutim, u podgrupi pacijenata koji su
ispoljavali simptome (n=1574), definisane u post-hoc analizi,
trimetazidin (140 mg) je značajno poboljšao ukupno trajanje vježbanja
(+23,8 s naspram +13,1 s placeba; p=0,001) i vrijeme do nastupanja
anginoznih napada (+46,3 s naspram + 32,5 s placeba; p=0,005).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralnog unosa, maksimalna koncentracija lijeka u plazmi se, u
prosjeku, postigne nakon 5 sati.
Poslije 24 sata, koncentracije u plazmi se održavaju na nivoima iznad
ili jednakim 75% maksimalne koncentracije tokom 11 sati.
Stanje ravnoteže se postiže najkasnije do 60-og sata.
Hrana ne utiče na farmakokinetičke karakteristike lijeka Trimetacor MR.
Distribucija
Prividan volumen distribucije je 4,8 L/kg; vezivanje za proteine plazme
je malo: u in vitro mjerenjima je 16%.
Eliminacija
Trimetazidin se pretežno eliminiše putem urina, uglavnom u
nepromijenjenom obliku.
Poluvrijeme eliminacije lijeka Trimetacor MR je u prosjeku 7 sati kod
zdravih mladih dobrovoljaca, a 12 sati kod osoba starijih od 65 godina.
Ukupni klirens trimetazidina je najvećim dijelom rezultat renalnog
klirensa, što je u direktnoj korelaciji sa klirensom kreatinina i, u
manjoj mjeri, hepatičkim klirensom koji se smanjuje sa godinama.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Specifična klinička studija sprovedena u starijoj populaciji pacijenata
kojima je davano 2 tablete dnevno u 2 doze, koja je analizirana
kinetičkom populacionom metodom, pokazala je povećanje izloženosti
lijeku u plazmi.
Izloženost trimetazidinu može biti povećana kod starijih pacijenata
usljed smanjene bubrežne funkcije uslovljene godinama starosti.
Farmakokinetička studija sprovedena posebno kod starih (75-84 godina) i
veoma starih (≥85 godina) ispitanika je pokazala da umjereno oštećenje
funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 i 60 mL/min) povećava
izloženost trimetazidinu za 1, odnosno 1,3 puta, u odnosu na mlađe
pacijente (30-65 godina) sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost trimetazidinu se povećava u prosjeku 1,7 puta kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 i
60 mL/min), i 3,1 put kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), u poređenju sa zdravim
mladim dobrovoljcima sa normalnom funkcijom bubrega.
Nisu primijećeni bezbjednosni rizici u ovoj populaciji, u odnosu na
opštu populaciju.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika trimetazidina nije ispitivana u pedijatrijskoj
populaciji (<18 godina).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije hronične toksičnosti pri oralnoj upotrebi kod pasa i pacova su
pokazale dobar bezbjednosni profil.
Genotoksični potencijal je procijenjen u in vitro studijama, uključujući
procjenu mutagenog i klastogenog potencijala, i u jednoj in vivo
studiji. Svi testovi su bili negativni.
Studije reproduktivne toksičnosti na miševima, kunićima i pacovima nisu
pokazale embriotoksičnost ili teratogenost. Kod pacova, plodnost nije
bila smanjena i nije uočen efekat na postnatalni razvoj.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
manitol;
skrob, kukuruzni;
hipromeloza;
povidon K29/32;
talk;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
hidrogenizovano biljno ulje;
magnezijum stearat.
Film obloga:
hipromeloza (E464);
hidroksipropil celuloza (E463);
talk (E553 b);
migliol;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje gotovog lijeka je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži
10 tableta sa modifikovanim
oslobađanjem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera sa po 10 tableta sa
modifikovanim oslobađanjem (ukupno 60 tableta sa modifikovanim
oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Republika Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/20/927 - 9139
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.09.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Trimetacor MR, 35 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem
INN: trimetazidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 35 mg trimetazidin
dihidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Okrugle, bikonveksne, film tablete, svijetloružičaste boje, uniformnog
izgleda, kompaktne i homogene strukture, intaktnih ivica, dijametra 9
mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Trimetazidin je indikovan kao dodatna simptomatska terapija stabilne
angine pektoris kod odraslih pacijenata, kod kojih je bolest neadekvatno
kontrolisana ili koji ne podnose antianginalnu terapiju prvog izbora.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je jedna tableta od 35 mg trimetazidina dva puta na dan, tj. jedna
tableta ujutru i jedna tableta uveče, u toku obroka.
Korist terapije trimetazidinom treba preispitati nakon tri mjeseca, i
ukoliko je odgovor izostao, terapiju treba prekinuti.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 30-60 mL/min) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2), preporučena doza
je 1 tableta od 35 mg ujutru, uz doručak.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti mogu biti izloženi većim koncentracijama trimetazidina
usljed smanjene bubrežne funkcije, uslovljene godinama starosti (vidjeti
dio 5.2). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina je 30-60 mL/min), preporučena doza je 1 tableta od
35 mg ujutru, uz doručak. Titriranje doze kod starijih pacijenata treba
pažljivo sprovoditi (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost trimetazidina kod djece uzrasta ispod 18 godina
nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na trimetazidin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1,
- Parkinsonova bolest, simptomi parkinsonizma, tremor, sindrom nemirnih
nogu i drugi poremećaji pokreta,
- Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ovaj lijek ne treba koristiti kao terapiju napada angine i nije
indikovan kao inicijalna terapija nestabilne angine ili infarkta
miokarda. Ne treba ga koristiti u prehospitalnoj fazi ili tokom prvih
dana hospitalizacije.
U slučaju pojave anginoznog bola, potrebno je ponovo procijeniti stanje
bolesti i razmotriti druge terapijske mogućnosti (farmakoterapiju i
moguće, revaskularizaciju).
Trimetazidin može uzrokovati ili pogoršati simptome parkinsonizma
(tremor, akinezija, hipertonija), što bi trebalo redovno provjeravati,
naročito kod starijih pacijenata. U slučaju sumnje, pacijente bi trebalo
uputiti neurologu radi odgovarajućih ispitivanja.
Ukoliko dođe do pojave poremećaja pokreta, kao što su simptomi
parkinsonizma, sindrom nemirnih nogu, tremor, nestabilan hod, treba
prekinuti terapiju trimetazidinom.
Incidenca ovakvih slučajeva je niska i obično su reverzibilni po
obustavljanju terapije. Većina pacijenata se oporavila tokom 4 mjeseca
po obustavljanju terapije trimetazidinom. Ako se simptomi parkinsonizma
zadrže nakon 4 mjeseca od obustave terapije, trebalo bi potražiti
mišljenje neurologa.
Može doći do pojave padova usljed nestabilnog hoda ili hipotenzije,
naročito kod pacijenata koji uzimaju antihipertenzivnu terapiju (vidjeti
dio 4.8).
Potreban je oprez prilikom propisivanja trimetazidina pacijentima kod
kojih se očekuje povećana izloženost lijeku:
- kod umjerene bubrežne insuficijencije (vidjeti djelove 4.2 i 5.2),
- kod pacijenata starijih od 75 godina (vidjeti djelove 4.2).
Ne preporučuje se uzimanje ovog lijeka tokom dojenja (vidjeti dio 4.6).
Teške neželjene reakcije na koži (eng. severe cutaneous adverse
reactions, SCARs)
Teške neželjene reakcije na koži (SCARs) uključujući i reakciju na lijek
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu
egzantematoznu pustulozu (AGEP), što mogu biti fatalna i
životno-ugrožavajuća stanja, prijavljene su tokom terapije
trimetazidinom.
U toku propisivanja lijeka pacijenti moraju biti upoznati sa znacima i
simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ukoliko se jave
znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba odmah prekinuti sa
terapijom trimetazidinom i razmotriti zamjenu terapije (po potrebi).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost trimetazidina kod djece uzrasta ispod 18 godina
nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nema prijavljenih interakcija sa drugim ljekovima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale efekat trimetazidina na
ženke i mužjake pacova (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni trimetazidina kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Studije na životinjama ne
ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu
reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava primjena lijeka
Trimetacor MR tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se trimetazidin/metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Lijek Trimetacor MR ne treba koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Trimetazidin nije pokazao hemodinamske efekte u kliničkim studijama,
međutim, tokom postmarketinškog iskustva u primjeni lijeka, prijavljeni
su slučajevi vrtoglavice i pospanosti (vidjeti dio 4.8), koji mogu
uticati na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Za neželjena dejstva povezana sa upotrebom trimetazidina, vidjeti i dio
4.4.
Trimetazidin može prouzrokovati sljedeća neželjena dejstva, koja su
klasifikovana po učestalosti na sljedeći način: veoma često (≥1/10);
često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); rijetko
(≥1/10000,<1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (učestalost se
ne može procijeniti iz postojećih podataka).
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Klasifikacija organskog | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| sistema | | |
+:===========================+:==============+:==========================+
| Poremećaji nervnog | Često | Vrtoglavica, glavobolja |
| sistema | | |
| +---------------+---------------------------+
| | Povremeno | Parestezija |
| +---------------+---------------------------+
| | Nepoznate | Poremećaji spavanja |
| | učestalosti | (insomnija, pospanost) |
| | | |
| | | Simptomi parkinsonizma |
| | | (tremor, |
| | | |
| | | akinezija, |
| | | hipertonija), |
| | | nestabilan |
| | | |
| | | hod, sindrom nemirnih |
| | | nogu, drugi |
| | | |
| | | povezani poremećaji |
| | | pokreta, koji |
| | | |
| | | su obično reverzibilni |
| | | po prekidu |
| | | |
| | | terapije |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Poremećaji uha i | Nepoznate | Vertigo |
| labirinta | učestalosti | |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Rijetko | Palpitacije, |
| | | ekstrasistole, |
| | | |
| | | tahikardija |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Rijetko | Arterijska hipotenzija, |
| | | ortostatska |
| | | |
| | | hipotenzija koja može |
| | | biti |
| | | |
| | | povezana sa slabošću, |
| | | |
| | | vrtoglavicom ili padom, |
| | | naročito |
| | | |
| | | kod pacijenata koji |
| | | uzimaju |
| | | |
| | | antihipertenzivnu |
| | | terapiju, |
| | | |
| | | crvenilo lica |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Abdominalni bol, |
| poremećaji | | dijareja, |
| | | |
| | | dispepsija, mučnina, |
| | | povraćanje |
| +---------------+---------------------------+
| | Nepoznate | Konstipacija |
| | učestalosti | |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip, pruritus, |
| potkožnog tkiva | | urtikarija |
| +---------------+---------------------------+
| | Nepoznate | Reakcija na lijek sa |
| | učestalosti | eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima |
| | | (DRESS), akutna |
| | | generalizovana |
| | | egzantematozna |
| | | pustuloza |
| | | (AGEP)(vidjeti dio |
| | | 4.4.), angioedem |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Poremećaji krvi i | Nepoznate | Agranulocitoza, |
| limfnog | učestalosti | trombocitopenija, |
| | | |
| sistema | | trombocitopenijska |
| | | purpura |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznate | Hepatitis |
| poremećaji | učestalosti | |
+----------------------------+---------------+---------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Postoje veoma ograničeni podaci o predoziranju trimetazidinom. U slučaju
predoziranja treba primijeniti simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kardiovaskularni sistem (ljekovi koji djeluju
na kardiovaskularni sistem), ostali ljekovi u terapiji bolesti srca
ATC kod: C01EB15
Mehanizam dejstva
Čuvajući energetski metabolizam u ćelijama izloženim hipoksiji ili
ishemiji, trimetazidin sprječava smanjenje intracelularnog ATP-a i na
taj način osigurava pravilno funkcionisanje jonskih pumpi i
transmembranskog protoka natrijuma i kalijuma i održavajući ćelijsku
homeostazu.
Trimetazidin inhibira ß-oksidaciju masnih kiselina, inhibiranjem
dugolančane 3-ketoacil-koenzim A tiolaze što stimuliše oksidaciju
glukoze. U ishemičnoj ćeliji, dobijanje energije oksidacijom glukoze
zahtijeva manju potrošnju kiseonika nego što bi bilo potrošeno tokom
ß-oksidacije. Potenciranjem oksidacije glukoze se optimizuje dobijanje
energije u ćeliji, čime se održava odgovarajući energetski metabolizam
tokom ishemije.
Farmakodinamska dejstva
Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, trimetazidin djeluje kao
metabolički lijek, čuvajući intracelularne nivoe visoko-energetskih
fosfata u miokardu. Antiishemijska dejstva se postižu bez uporednih
hemodinamskih efekata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kliničke studije su pokazale efikasnost i bezbjednost trimetazidina u
liječenju pacijenata sa hroničnom anginom, bilo kao monoterapije bilo u
kombinaciji sa drugim antianginalnim ljekovima kod neadekvatno
kontrolisanih pacijenata.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
(TRIMPOL-II), u kojoj je učestvovalo 426 pacijenata, primjena
trimetazidina (60 mg/dan) uz metoprolol u dozi od 100 mg dnevno (50 mg
dva puta na dan) tokom 12 nedjelja, dovela je do statistički značajnog
poboljšanja parametara testa fizičkog opterećenja i kliničkih simptoma u
poređenju sa placebom: ukupno trajanje vježbanja +20,1 s; p=0,023;
ukupno opterećenje +0,54 MET; p=0,001; vrijeme do depresije ST segmenta
od 1 mm: +33,4 s; p=0,003; vrijeme do nastupanja anginoznih napada +33,9
s; p<0,001; broj anginoznih napada nedjeljno -0,73; p=0,014 i upotreba
kratkodjelujućih nitrata nedjeljno -0,63; p=0,032; bez hemodinamskih
promjena.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
(Sellier), u kojoj je učestvovalo 223 pacijenta, primjena 1 tablete sa
modifikovanim oslobađanjem trimetazidina od 35 mg dva puta dnevno uz
atenolol u dozi od 50 mg (jednom dnevno) tokom 8 nedjelja, dovela je do
značajnog produženja vremena do depresije ST segmenta od 1 mm (+34,4 s;
p=0,03) u testovima opterećenja kod podgrupe pacijenata koji su dobijali
trimetazidin (n=173) u poređenju sa placebom, 12 sati nakon uzimanja
lijeka. Takođe, pokazana je i značajna razlika u vremenu do nastupanja
anginoznih napada (p=0,049). Nije pokazana značajna razlika među grupama
u odnosu na druge sekundarne parametre praćenja (ukupno vrijeme
vježbanja, ukupno opterećenje i klinički parametri praćenja).
U tromjesečnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (Vasco
studija), u kojoj je učestvovalo 1962 pacijenta koji su primali atenolol
u dozi od 50 mg/dan, testirane su dvije doze trimetazidina (70 mg/dan
ili 140 mg/dan), naspram placeba. U ukupnoj populaciji, uključujući
pacijente i sa i bez simptoma, trimetazidin nije pokazao korist u
pogledu ergometričkih (ukupno trajanje vježbanja, vrijeme do depresije
ST segmenta od 1 mm i vrijeme do nastupanja anginoznih napada), i
kliničkih parametara praćenja. Međutim, u podgrupi pacijenata koji su
ispoljavali simptome (n=1574), definisane u post-hoc analizi,
trimetazidin (140 mg) je značajno poboljšao ukupno trajanje vježbanja
(+23,8 s naspram +13,1 s placeba; p=0,001) i vrijeme do nastupanja
anginoznih napada (+46,3 s naspram + 32,5 s placeba; p=0,005).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralnog unosa, maksimalna koncentracija lijeka u plazmi se, u
prosjeku, postigne nakon 5 sati.
Poslije 24 sata, koncentracije u plazmi se održavaju na nivoima iznad
ili jednakim 75% maksimalne koncentracije tokom 11 sati.
Stanje ravnoteže se postiže najkasnije do 60-og sata.
Hrana ne utiče na farmakokinetičke karakteristike lijeka Trimetacor MR.
Distribucija
Prividan volumen distribucije je 4,8 L/kg; vezivanje za proteine plazme
je malo: u in vitro mjerenjima je 16%.
Eliminacija
Trimetazidin se pretežno eliminiše putem urina, uglavnom u
nepromijenjenom obliku.
Poluvrijeme eliminacije lijeka Trimetacor MR je u prosjeku 7 sati kod
zdravih mladih dobrovoljaca, a 12 sati kod osoba starijih od 65 godina.
Ukupni klirens trimetazidina je najvećim dijelom rezultat renalnog
klirensa, što je u direktnoj korelaciji sa klirensom kreatinina i, u
manjoj mjeri, hepatičkim klirensom koji se smanjuje sa godinama.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Specifična klinička studija sprovedena u starijoj populaciji pacijenata
kojima je davano 2 tablete dnevno u 2 doze, koja je analizirana
kinetičkom populacionom metodom, pokazala je povećanje izloženosti
lijeku u plazmi.
Izloženost trimetazidinu može biti povećana kod starijih pacijenata
usljed smanjene bubrežne funkcije uslovljene godinama starosti.
Farmakokinetička studija sprovedena posebno kod starih (75-84 godina) i
veoma starih (≥85 godina) ispitanika je pokazala da umjereno oštećenje
funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 i 60 mL/min) povećava
izloženost trimetazidinu za 1, odnosno 1,3 puta, u odnosu na mlađe
pacijente (30-65 godina) sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost trimetazidinu se povećava u prosjeku 1,7 puta kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 i
60 mL/min), i 3,1 put kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), u poređenju sa zdravim
mladim dobrovoljcima sa normalnom funkcijom bubrega.
Nisu primijećeni bezbjednosni rizici u ovoj populaciji, u odnosu na
opštu populaciju.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika trimetazidina nije ispitivana u pedijatrijskoj
populaciji (<18 godina).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije hronične toksičnosti pri oralnoj upotrebi kod pasa i pacova su
pokazale dobar bezbjednosni profil.
Genotoksični potencijal je procijenjen u in vitro studijama, uključujući
procjenu mutagenog i klastogenog potencijala, i u jednoj in vivo
studiji. Svi testovi su bili negativni.
Studije reproduktivne toksičnosti na miševima, kunićima i pacovima nisu
pokazale embriotoksičnost ili teratogenost. Kod pacova, plodnost nije
bila smanjena i nije uočen efekat na postnatalni razvoj.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
manitol;
skrob, kukuruzni;
hipromeloza;
povidon K29/32;
talk;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
hidrogenizovano biljno ulje;
magnezijum stearat.
Film obloga:
hipromeloza (E464);
hidroksipropil celuloza (E463);
talk (E553 b);
migliol;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje gotovog lijeka je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži
10 tableta sa modifikovanim
oslobađanjem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera sa po 10 tableta sa
modifikovanim oslobađanjem (ukupno 60 tableta sa modifikovanim
oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Republika Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/20/927 - 9139
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.09.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine