Trimbow uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Trimbow, 5 mikrograma/doza + 9 mikrograma/doza + 87 mikrograma/doza,
rastvor za inhalaciju pod pritiskom

INN: formoterol, glikopironijum bromid, beklometazon

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka oslobođena doza (doza koja izađe iz nastavka za usta) sadrži 87
mikrograma beklometazon dipropionata, 5 mikrograma formoterol fumarat
dihidrata i 9 mikrograma glikopironijuma (u obliku 11 mikrograma
glikopironijum bromida).

Svaka odmjerena doza (doza koja izađe iz ventila) sadrži 100 mikrograma
beklometazon dipropionata, 6 mikrograma formoterol fumarat dihidrata i
10 mikrograma glikopironijuma (u obliku 12,5 mikrograma glikopironijum
bromida).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:

Lijek Trimbow sadrži 8.856 mg etanola po jednom potisku.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za inhalaciju pod pritiskom.

Bezbojan do žućkasti rastvor.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)

Terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom
hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP) koji nijesu odgovarajuće
liječeni kombinacijom inhalacionog kortikosteroida i dugodjelujućeg
beta-2 agoniste ili kombinacijom dugodjelujućeg beta-2 agoniste i
dugodjelujućeg muskarinskog antagoniste (za dejstvo na kontrolu simptoma
i sprečavanje egzacerbacija, vidjeti dio 5.1).

Astma

Terapija održavanja kod odraslih sa astmom koja nije odgovarajuće
kontrolisana kombinovanom terapijom održavanja dugodjelujućim beta-2
agonistom i srednjom dozom inhalacionog kortikosteroida i koji su u
prethodnih godinu dana imali jednu ili više egzacerbacija astme.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je dvije inhalacije dva puta dnevno.

Maksimalna doza je dvije inhalacije dva puta dnevno.

Pacijentima treba savjetovati da uzimaju lijek Trimbow svakodnevno, čak
i kada nemaju simptome.

Ako se u periodu između doza pojave simptomi, treba primijeniti
inhalacioni kratkodjelujući beta-2 agonist za brzo olakšavanje simptoma.

Astma

Kad se odabire početna jačina doze lijeka Trimbow (87/5/9 mikrograma ili
172/5/9 mikrograma), potrebno je uzeti u obzir težinu bolesti pacijenta,
njihovu prethodnu terapiju astme uključujući dozu

inhalacionog kortikosteroida (IKS), kao i trenutnu kontrolu pacijentovih
simptoma astme i rizik od

budućih egzacerbacija.

Postepeno smanjivanje terapije

Pacijenti se moraju redovno javljati na ljekarski pregled, tako da se
zadrži optimalna doza beklometazon/formoterol/glikopironijum bromida,
koja se može mijenjati samo po savjetu ljekara. Doza se mora prilagoditi
na najnižu dozu pri kojoj se ostvaruje efektivna kontrola simptoma
astme.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema potrebe prilagođavati doze kod starijih pacijenata (65 godina
starosti i starijih).

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek Trimbow se može primjenjivati u preporučenoj dozi kod pacijenata s
blagim (brzina glomerularne

filtracije [GFR] ≥ 50 do < 80 ml/min/1,73 m ²) do umjerenim (GFR ≥ 30 do
< 50 ml/min/1,73 m ²) oštećenjem funkcije bubrega. Primjena kod
pacijenata s teškim oštećenjem (GFR < 30 ml/min/1,73 m ² ) funkcije
bubrega kojima je potrebna dijaliza (GFR < 15 ml/min/1,73 m² ), naročito
ukoliko je povezana sa značajnim smanjenjem tjelesne mase, može se uzeti
u obzir samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dio
4.4 i dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema relevantnih podataka o primjeni lijeka Trimbow kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C), pa je kod
takvih pacijenata lijek potrebno primjenjivati s oprezom (vidjeti dio
4.4 i dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

HOBP

Nema relevantne primjene lijeka Trimbow u pedijatrijskoj populaciji
(mlađoj od 18 godina) za indikaciju hronične opstruktivne bolesti pluća
(HOBP).

Astma

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Trimbow kod djece i
adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina još uvijek nijesu utvrđene.
Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Inhalaciona upotreba.

Da bi se obezbijedila pravilna primjena ovog lijeka, ljekar ili drugi
zdravstveni radnik treba da pokaže pacijentu kako da ispravno koristi
pumpicu; takođe, treba redovno da provjerava ispravnost tehnike
inhaliranja koju pacijent primjenjuje (vidjeti “Uputstvo za upotrebu
inhalatora” u daljem tekstu). Pacijente treba savjetovati da pročitaju
Uputstvo za lijek i pažljivo prate uputstva za upotrebu, data u ovom
uputstvu.

Na zadnjoj strani inhalatora ovog lijeka nalazi se pokazivač doza koji
pokazuje koliko je potisaka preostalo. Kod kontejnera pod pritiskom koji
sadrži 180 doza, svaki put kada pacijent pritisne kontejner pod
pritiskom, oslobodi se odmjerena doza raspršenog rastvora i pokazivač se
malo zarotira; broj preostalih inhalacija se prikazuje u intervalima od
20.

Pacijente je potrebno upozoriti da im inhalator ne smije ispasti, jer to
može uzrokovati odbrojavanje na pokazivaču.

Uputstvo za upotrebu inhalatora

Provjeravanje inhalatora

Prije prve upotrebe inhalatora, jednu dozu treba osloboditi u vazduh da
bi se provjerilo da inhalator besprekorno radi (provjera). Prije
provjere inhalatora sa 180 doza, pokazivač doza treba da pokazuje 180.
Nakon provjere, pokazivač doza treba da pokazuje takođe 180.

Upotreba inhalatora

Stojite ili uspravno sjedite za vrijeme upotrebe inhalatora. Potrebno je
da slijedite opisane korake u nastavku.

VAŽNO: Korake 2. do 5. sprovedite bez žurbe:

1. Uklonite zaštitni poklopac s nastavka za usta i provjerite da li je
nastavak za usta čist i bez prašine, prljavštine ili drugih stranih
tijela.

2. Polako i što je moguće dublje izdahnite, kako bi ispraznili pluća.

3. Držite inhalator uspravno, tako da mu tijelo bude okrenuto prema
gore, i postavite nastavak za usta između zuba. Ne grizite nastavak za
usta. Usnama obuhvatite nastavak za usta, a jezik mora biti u ravnom
položaju ispod nastavka.

4. Polako i duboko udahnite na usta sve dok se pluća ne napune vazduhom
(za to je potrebno približno 4–5 sekundi). Nakon što počnete tako da
udišete, čvrsto pritisnite gornji dio raspršivača kako biste oslobodili
sadržaj jednog potiska iz nastavka.

5. Zadržite dah što je duže moguće i na kraju izvadite nastavak iz usta
i polako izdahnite. Ne izdišite u inhalator.

6. Zatim provjerite pokazivač doza kako biste se uvjerili da se smanjio
za jednu dozu.

Ako morate da uzmete još jednu dozu lijeka, držite inhalator u uspravnom
položaju oko pola minuta, a zatim ponovite korake od br. 2. do br. 6.

Ako dio gasa pobjegne iz gornjeg dijela kontejnera ili između nastavka i
usana, postupak se mora ponoviti počevši sa korakom broj 2.

Nakon upotrebe, vratite zaštitni poklopac i provjerite da li se
pokazivač doza smanjio za jednu dozu.

Nakon svakog korišćenja pumpice, isperite usta vodom ili isperite grlo
vodom bez gutanja ili operite zube (vidjeti takođe dio 4.4).

Kada nabaviti novi inhalator

Pacijente treba savjetovati da nabave novi inhalator kad pokazivač doza
pokaže broj 20. Kada pokazivač pokaže 0, pacijenti treba da prestanu da
koriste inhalator jer preostala količina lijeka u inhalatoru može biti
nedovoljna za oslobađanje jedne pune doze.

Dodatna uputstva za posebne grupe pacijenata

Ako nemate dovoljno jak stisak ruke, biće Vam lakše da držite inhalator
s obje ruke, tako da oba kažiprsta stavite na gornji dio kontejnera pod
pritiskom, a palčeve na donji dio.

Ako Vam je teško pokrenuti pumpicu istovremeno s početkom udaha možete
koristiti AeroChamber Plus komoricu za olakšano disanje, detaljno
očišćenu kako je opisano u odgovarajućem uputstvu. Pitajte ljekara ili
farmaceuta da Vas poduče kako se ispravno koristi i održava inhalator i
komorica za olakšano udisanje, kao i da provjere Vašu tehniku kako bi se
osiguralo da u pluća dopire optimalna količina udahnute aktivne
supstance. To se može postići upotrebom komorice za olakšano udisanje
AeroChamber Plus kroz koju možete polako i duboko udahnuti, s tim da
potisak mora biti istovremeno sa udisajem. Drugi način je da jednostavno
udahnete i izdahnete (na usta) nakon potiska, kako je opisano u uputstvu
za komoricu za olakšano udisanje, kako bi udahnuli optimalnu količinu
ovog lijeka (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2).

Čišćenje

Za redovno čišćenje inhalatora, pacijenti treba jednom nedjeljno da
uklone poklopac s nastavka za usta i suvom krpicom obrišu nastavak i sa
spoljašnje i s unutrašnje strane. Ne smiju vaditi kontejner pod
pritiskom iz aktivatora i ne smiju čistiti nastavak za usta vodom ili
nekom drugom tečnošću.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Nije za akutnu primjenu

Ovaj lijek nije indikovan za terapiju akutnih epizoda bronhospazma ili
za terapiju akutne egzacerbacije bolesti (tj. za hitno olakšavanje
simptoma).

Preosetljivost

Nakon primjene, zabilježene su rane reakcije preosjetljivosti. Ako se
pojave znaci koji ukazuju na alergijske reakcije, posebno angioedem
(uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i
lica), urtikariju ili kožni osip, terapiju treba odmah prekinuti i
započeti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Može nastupiti paradoksalni bronhospazam sa naglim pogoršanjem zviždanja
u grudima i ubrzanim disanjem. Ovakvo stanje je potrebno odmah liječiti
primjenom brzodjelujućeg inhalacionog bronhodilatatora (lijek koji brzo
olakšava simptome). Potrebno je odmah prekinuti terapiju, procijeniti
pacijenta i, ako je potrebno, započeti alternativnu terapiju.

Pogoršanje bolesti

Ne preporučuje se nagli prekid terapije. Ako pacijenti smatraju da
terapija nije efikasna, treba da nastave sa terapijom, ali moraju
potražiti savjet ljekara. Povećana upotreba bronhodilatatora za brzo
olakšavanje simptoma ukazuje na pogoršanje postojeće bolesti i zahtijeva
ponovnu procjenu terapije. Iznenadno ili progresivno pogoršanje simptoma
potencijalno je opasno po život i pacijent mora odmah na ljekarski
pregled da bi se modifikovala terapija.

Kardiovaskularni efekti

Usljed prisustva dugodjelujućeg beta-2 agoniste i dugodjelujućeg
muskarinskog antagoniste, lijek Trimbow je potrebno primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata sa srčanom aritmijom, posebno atrioventrikularnim
blokom trećeg stepena i tahikardnom aritmijom (ubrzan i/ili nepravilan
rad srca, uključujući atrijalnu fibrilaciju), idiopatskom subvalvularnom
stenozom aorte, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, teškom
bolešću srca (naročito akutnim infarktom miokarda, ishemijskom srčanom
bolešću, kongestivnom srčanom insuficijencijom), okluzivnom vaskularnom
bolešću (posebno arteriosklerozom), arterijskom hipertenzijom i
aneurizmom.

Takođe je potreban oprez prilikom terapije pacijenata za koje se zna ili
sumnja da imaju produženi QTc interval (QTc > 450 milisekundi za
muškarce ili > 470 milisekundi za žene), bilo kongenitalno ili
prouzrokovano ljekovima. Pacijenti sa dijagnozom opisanih
kardiovaskularnih stanja su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja
lijeka Trimbow. Ograničeni podaci kod pacijenata sa astmom i
kardiovaskularnim komorbiditetima ili faktorima rizika, upućuju da su
takvi pacijenti takođe u većem riziku od neželjenih dejstava kao što su
lokalne gljivične infekcije ili disfonija (vidjeti dio 4.8).

Ako je planirana anestezija halogeniranim anesteticima, lijek Trimbow se
ne smije primjenjivati najmanje 12 sati prije početka anestezije, jer
postoji rizik od pojave srčanih aritmija.

Oprez je takođe potreban kod liječenja pacijenata sa tireotoksikozom,
dijabetes melitusom, feohromocitom i neliječenom hipokalijemijom.

Pneumonija kod pacijenata sa HOBP-om

Kod pacijenata sa HOBP-om koji su primali inhalacione kortikosteroide
primijećeno je povećanje učestalosti pneumonije, uključujući pneumoniju
koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki dokazi povećanog
rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to se nije
uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.

Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika od
pneumonije između pojedinih inhalacionih kortikosteroida iz ove grupe
ljekova.

Ljekari moraju pažljivo pratiti mogući razvoj pneumonije kod pacijenata
sa HOBP-om budući da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju
sa simptomima egzacerbacije HOBP-a.

Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP-om uključuju aktivne
pušače, starije životno doba, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški
oblik HOBP-a.

Sistemski efekti kortikosteroida

Svaki inhalacioni kortikosteroid ima sistemske efekte, pogotovo kad se
propisuje u visokim dozama tokom dužeg vremenskog perioda. Dnevna doza
lijeka Trimbow odgovara srednjoj dozi inhalacionog kortikosteroida.
Pojava takvih efekata manje je vjerojatna kad se koriste inhalacioni
kortikosteroidi nego kad se kortikosteroidi primjenjuju per os. Mogući
sistemski efekti uključuju: Cushing-ov sindrom, Cushing-oidni izgled,
supresiju nadbubrežne žlijezde, zastoj u rastu, smanjenje mineralne
gustine kostiju, i ređe, niz dejstava, psiholoških i poremećaja
ponašanja, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja,
anksioznost, depresiju ili agresivnost (pretežno kod djece). Iz tih
razloga je važno sprovoditi redovne preglede pacijenata i prilagoditi
dozu inhalacionog kortikosteroida na najnižu dozu pri kojoj se ostvaruje
efektivna kontrola astme (vidjeti dio 4.2).

Lijek Trimbow se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata s aktivnom
ili mirujućom tuberkulozom pluća i kod pacijenata sa gljivičnim i
virusnim infekcijama disajnih puteva.

Hipokalijemija

Potencijalno teška hipokalijemija može nastati zbog terapije beta-2
agonistima. To može izazvati štetne kardiovaskularne efekte. Poseban
oprez se preporučuje u slučaju teškog oblika bolesti jer taj efekat može
biti pojačan hipoksijom. Hipokalijemija može biti pojačana i
istovremenom primjenom drugih ljekova koji mogu izazvati hipokalijemiju,
kao što su ksantinski derivati, steroidi i diuretici (vidjeti dio 4.5).
Takođe se savjetuje oprez kada se primjenjuje veći broj bronhodilatatora
za brzo olakšavanje simptoma. U takvim situacijama se preporučuje
praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Hiperglikemija

Inhalacija formoterola može dovesti do povećanja koncentracije šećera u
krvi, pa se ovaj parametar u krvi mora strogo nadzirati kod pacijenata
sa dijabetesom, prema utvrđenim smjernicama.

Antiholinergičko dejstvo

Glikopironijum je potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
glaukomom uskog ugla, hiperplazijom prostate ili retencijom urina.
Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima akutnog glaukoma
uskog ugla i uputiti ih da prestanu sa terapijom i odmah kontaktiraju
svog ljekara ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.

Zbog antiholinergičkog dejstva glikopironijuma, dugotrajna istovremena
primjena sa drugim ljekovima koji sadrže antiholinergike se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i one
sa bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, naročito
ukoliko je prisutno i značajno smanjenje tjelesne mase, lijek Trimbow
treba koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik
(vidjeti dio 5.2) Te pacijente treba pratiti zbog mogućih neželjenih
reakcija.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre, lijek Trimbow treba
koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti
dio 5.2). Ove pacijente je potrebno pratiti zbog mogućih neželjenih
reakcija.

Sprečavanje orofaringealnih infekcija

Pacijentima se savjetuje ispiranje usta i grla vodom ili pranje zuba
nakon udisanja propisane doze kako bi smanjili rizik od nastanka
orofaringealne kandidijaze.

Vizuelni poremećaji

Vizuelni poremećaji mogu biti prijavljeni pri sistemskoj i topikalnoj
upotrebi kortikosteroida. Ako pacijent prijavi simptome kao što je
zamućen vid ili drugi poremećaji vida, pacijenta treba uzeti u obzir za
upućivanje kod oftalmologa radi procjene mogućih uzroka koji mogu
uključiti kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna
serotska horioretinopatija (CSCR) koji su bili prijavljeni nakon
upotrebe sistemskih i lokalnih kortikosteroida.

Postepeno smanjivanje terapije

Pacijenti se moraju redovno javljati na ljekarski pregled, tako da se
zadrži optimalna doza beklometazon/formoterol/glikopironijum bromida,
koja se može mijenjati samo po savjetu ljekara. Doza se mora prilagoditi
na najnižu dozu pri kojoj se ostvaruje efektivna kontrola simptoma
astme.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 8,856 mg etanola po jednom potisku, što odgovara
17,712 mg po dozi od dva potiska. Teorijski, postoji mogućnost za
interakciju kod posebno osjetljivih pacijenata koji uzimaju disulfiram
ili metronidazol.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Farmakokinetičke interakcije

Budući da se glikopironijum eliminiše uglavnom putem bubrega, mogu
nastati interakcije sa ljekovima koji utiču na mehanizme izlučivanja u
bubregu (vidjeti dio 5.2). Efekat inhibicije transporta organskih
katjona (koristeći cimetidin kao inhibitor transportera OCT2 i MATE1) u
bubrezima na dispoziciju inhaliranog glikopironijuma, pokazuje se kao
ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIK_(0‑t)) za 16 % i
blago smanjenje bubrežnog klirensa za 20 % zbog istovremene primjene
cimetidina.

Beklometazon je manje zavistan od metabolizma putem CYP3A od nekih
drugih kortikosteroida, pa su, uopšteno, interakcije malo vjerovatne.
Međutim, ne može se isključiti mogućnost sistemskog djelovanja prilikom
istovremene primjene jakih inhibitora CYP3A (npr. ritonavir,
kobicistat), pa se iz tog razloga prilikom upotrebe takvih ljekova
preporučuje oprez i odgovarajući nadzor.

Farmakodinamske interakcije

Formoterol

Kod pacijenata koji uzimaju inhalacioni formoterol je potrebno
izbjegavati beta-blokatore koji nijesu kardioselektivni (uključujući
kapi za oči). Ako se oni moraju primjenjivati, dejstvo formoterola će
biti smanjeno ili poništeno.

Istovremena primjena drugih beta adrenergičkih ljekova može imati
potencijalno aditivni efekat; zato je potreban oprez kada se drugi beta
adrenergički ljekovi propisuju istovremeno sa formoterolom.

Istovremena terapija hinidinom, dizopiramidom, prokainamidom,
antihistaminicima, inhibitorima monoamino-oksidaze, tricikličkim
antidepresivima i fenotiazinima može produžiti QT interval i povećati
rizik od nastanka ventrikularnih aritmija. Osim toga, levodopa,
L‑tiroksin, oksitocin i alkohol mogu smanjiti srčanu toleranciju prema
beta-2 simpatomimeticima.

Istovremena terapija inhibitorima monoamino-oksidaze, uključujući
proizvode sa sličnim svojstvima kao što su furazolidon i prokarbazin,
mogu izazvati hipertenzivne reakcije.

Kod pacijenata koji istovremeno primaju anesteziju s halogenovanim
ugljovodonicima postoji povećan rizik od aritmija.

Istovremena terapija derivatima ksantina, steroidima ili diureticima
može povećati mogućnost razvoja hipokalijemije izazvane djelovanjem
beta-2 agonista (vidjeti dio 4.4). Hipokalijemija može povećati
dispoziciju prema aritmijama kod pacijenata na terapiji glikozidima
digitalisa.

Glikopironijum

Dugotrajna istovremena primjena lijeka Trimbow sa drugim ljekovima koji
sadrže antiholinergike nije ispitivana pa se stoga ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema iskustava niti dokaza o bezbjednosti primjene potisnog gasa
HFA-134a kod trudnica ili dojilja. Međutim, ispitivanja uticaja HFA-134a
na reproduktivne funkcije i embriofetalni razvoj kod životinja nijesu
pokazala nikakva klinički relevantna neželjena dejstva.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka za djelovanje lijeka Trimbow kod trudnica ili su
podaci ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Poznato je da glukokortikoidi uzrokuju efekte u ranoj fazi
gestacije, dok beta-2 simpatomimetici poput formoterola imaju
tokolitičke efekte. Iz tih razloga, kao mjera opreza, preporučuje se
izbjegavanje primjene lijeka Trimbow tokom trudnoće i tokom porođaja.

Lijek Trimbow bi trebalo koristiti tokom trudnoće samo ukoliko je
očekivana korist za pacijentkinju veća od mogućeg rizika za fetus.
Odojčad i novorođenčad majki koje primaju značajne doze je potrebno
posmatrati zbog moguće adrenalne supresije.

Dojenje

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Trimbow kod dojilja.

Glukokortikoidi se izlučuju u majčino mlijeko. Logično je pretpostaviti
da se i beklometazon dipropionat i njegovi metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko.

Nije poznato da li formoterol ili glikopironijum (uključujući njihove
metabolite) izlučuju u humano mlijeko, ali su pronađeni u mlijeku
životinja tokom laktacije. Antiholinergici poput glikopironijuma mogu
zaustaviti laktaciju.

Uzimajući u obzir koristi od dojenja za djete i korist od terapije za
majku, mora se donjeti odluka da li da se prekine sa dojenjem ili da se
obustavi terapija lijekom Trimbow.

Plodnost

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja lijeka Trimbow koja se odnose na
bezbjednost primjene u pogledu plodnosti kod ljudi. Ispitivanja na
životinjama pokazala su smanjenu plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Trimbow nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće zabilježena neželjena dejstva kod pacijenata sa HOBP-om ili
astmom bila su: disfonija (0.3% i 0.5%) i oralna kandidijaza (0,8 % i
0,3%), koje se tipično povezuju s inhalacionim kortikosteroidima; grčevi
u mišićima (0,4 % i 0,2%), koji se mogu pripisati komponenti
dugodjelujućeg beta-2 agoniste; i suva usta (0,4 % i 0,5%), što je
uobičajeno antiholinergičko dejstvo.

Kod pacijenata sa astmom, neželjena dejstva su pokazala sklonost ka
grupisanju tokom prva 3 mjeseca terapije, ali su sa dugotrajnom
primjenom (nakon 6 mjeseci terapije) postajala manje učestala.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije povezane sa beklometazon
dipropionatom/formoterolom/glikopironijumom, koje su se javile tokom
klinčkih ispitivanja lijeka i nakon stavljanja lijeka u promet, kao i
neželjene reakcije navedene za pojedinačne komponente dostupne na
tržištu, navedene su u tekstu ispod, prema klasi sistema organa i
učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10); često
(≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10
000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se
procjeniti na osnovu dostupnih podataka).

+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Klasa sistema | Neželjena reakcija | Učestalost |
| organa po MedDRA | | |
| klasifikaciji | | |
+====================+=======================================+============+
| Infekcije i | pneumonija (kod HOBP pacijenata), | često |
| infestacije | faringitis, oralna kandidijaza, | |
| | infekcija urinarnog trakta¹, | |
| | nazofaringitis¹ | |
| +---------------------------------------+------------+
| | influenca¹, gljivične infekcije usne | povremeno |
| | duplje, orofaringealna kandidijaza, | |
| | kandidijaza jednjaka, gljivični | |
| | (oro)faringitis, sinuzitis¹, | |
| | rinitis¹, gastroenteritis¹, | |
| | vulvovaginalna kandidijaza¹ | |
| +---------------------------------------+------------+
| | infekcija donjih disajnih puteva | rijetko |
| | (gljivična) | |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Poremećaji krvi i | granulocitopenija¹ | povremeno |
| limfnog sistema | | |
| +---------------------------------------+------------+
| | trombocitopenija¹ | veoma |
| | | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Poremećaji | alergijski dermatitis¹ | povremeno |
| imunskog sistema | | |
| +---------------------------------------+------------+
| | reakcije preosjetljivosti, | rijetko |
| | uključujući eritem, edem usana, lica, | |
| | očiju i ždrijela | |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Endokrini | supresija nadbubrežne žlijezde¹ | veoma |
| poremećaji | | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Poremećaji | hipokalijemija, hiperglikemija | povremeno |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +---------------------------------------+------------+
| | smanjen apetit | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Psihijatrijski | nemir¹ | povremeno |
| poremećaji | | |
| +---------------------------------------+------------+
| | psihomotorna hiperaktivnost¹, | nepoznato |
| | poremećaji spavanja¹, anksioznost, | |
| | depresija¹, agresivnost¹, poremećaji | |
| | ponašanja (pretežno kod djece) ¹ | |
| +---------------------------------------+------------+
| | nesanica | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | često |
| sistema | | |
| +---------------------------------------+------------+
| | tremor, vrtoglavica, disgeuzija¹, | povremeno |
| | hipoestezija¹ | |
| +---------------------------------------+------------+
| | hipersomnija | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Poremećaji oka | zamućen vid¹ (vidjeti dio 4.4) | nepoznato |
| +---------------------------------------+------------+
| | glaukom¹, katarakta¹ | veoma |
| | | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Poremećaji uha i | otosalpingitis¹ | povremeno |
| labirinta | | |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Kardiološki | atrijalna fibrilacija, | povremeno |
| poremećaji | elektrokardiografsko produženje QT | |
| | intervala, tahikardija, | |
| | tahiaritmija¹, palpitacije | |
| +---------------------------------------+------------+
| | angina pektoris (stabilna¹ i | rijetko |
| | nestabilna), ekstrasistole | |
| | (ventrikularne¹ i | |
| | supraventrikularne), nodalni ritam, | |
| | sinusna bradikardija | |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Vaskularni | hiperemija¹, crvenilo lica¹ , | povremeno |
| poremećaji | hipertenzija | |
| +---------------------------------------+------------+
| | ekstravazacija krvi | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Respiratorni, | disfonija | često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +---------------------------------------+------------+
| | astmatska kriza¹, kašalj, produktivni | povremeno |
| | kašalj¹, iritacija grla, epistaksa¹, | |
| | eritem ždrijela | |
| +---------------------------------------+------------+
| | paradoksalni bronhospazam¹, | rijetko |
| | pogoršanje astme, orofaringealna bol, | |
| | upala ždrijela, suvo grlo | |
| +---------------------------------------+------------+
| | dispneja¹ | veoma |
| | | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Gastrointestinalni | dijareja¹, suva usta, disfagija¹, | povremeno |
| poremećaji | mučnina, dispepsija¹, osjećaj pečenja | |
| | usana¹, zubni karijes¹, (aftozni) | |
| | stomatitis | |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Poremećaji kože i | osip¹, urtikarija¹, pruritus, | povremeno |
| potkožnog tkiva | hiperhidroza¹ | |
| +---------------------------------------+------------+
| | angioedem¹ | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Poremećaji | grčevi u mišićima, mialgija, bol u | povremeno |
| mišićno-koštanog | ekstremitetima¹, bol u kostima i | |
| sistema i vezivnog | mišićima grudnog koša¹ | |
| tkiva | | |
| +---------------------------------------+------------+
| | usporen rast¹ | veoma |
| | | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Poremećaji bubrega | disurija, retencija urina, nefritis¹ | rijetko |
| i urinarnog | | |
| sistema | | |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Opšti poremećaji i | umor¹ | povremeno |
| reakcije na mestu | | |
| primjene | | |
| +---------------------------------------+------------+
| | astenija | rijetko |
| +---------------------------------------+------------+
| | periferni edemi¹ | veoma |
| | | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+
| Ispitivanja | povećana vrijednost C-reaktivnog | povremeno |
| | proteina¹, povećan broj trombocita¹, | |
| | povećane vrijednosti slobodnih masnih | |
| | kiselina¹, povećana vrijednost | |
| | insulina u krvi¹, povećana vrijednost | |
| | ketonskih tijela u krvi¹, smanjena | |
| | vrijednost kortizola ¹ | |
| +---------------------------------------+------------+
| | povišen arterijski pritisak¹, snižen | rijetko |
| | arterijski pritisak¹ | |
| +---------------------------------------+------------+
| | smanjena gustina kostiju¹ | veoma |
| | | rijetko |
+--------------------+---------------------------------------+------------+

¹Neželjene reakcije prijavljene u sažetku karakteristika lijeka najmanje
jedne od pojedinačnih komponenti, ali nijesu uočene kao neželjene
reakcije u kliničkom razvoju lijeka Trimbow.

Među zapaženim neželjenim dejstvima, sljedeća se tipično povezuju sa:

Beklometazon dipropionatom

Pneumonija, gljivične infekcije usne duplje, gljivične infekcije donjih
disajnih puteva, disfonija, iritacija grla, hiperglikemija,
psihijatrijski poremećaji, smanjena vrijednost kortizola, zamućen vid.

Formoterolom

Hipokalijemija, hiperglikemija, tremor, palpitacije, grčevi u mišićima,
elektrokardiografsko produženje QT intervala, povišen arterijski
pritisak, snižen arterijski pritisak, atrijalna fibrilacija,
tahikardija, tahiaritmija, angina pektoris (stabilna i nestabilna),
ventrikularne ekstrasistole, nodalni ritam.

Glikopironijumom

Glaukom, atrijalna fibrilacija, tahikardija, palpitacije, suva usta,
zubni karijes, disurija, retencija urina, infekcija urinarnog trakta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Predoziranje lijekom Trimbow može izazvati znakove i simptome usljed
dejstva pojedinačnih komponenti, uključujući one zapažene kod
predoziranja drugim beta-2 agonistima ili antiholinergicima i u skladu
sa poznatim dejstvima grupe inhalacionih kortikosteroida (vidjeti dio
4.4). U slučaju predoziranja, indikovano je suportivno liječenje
simptoma pacijenta uz odgovarajuće praćenje po potrebi.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva, adrenergici u kombinaciji sa
antiholinergicima uključujući trojne kombinacije sa kortikosteroidima.

ATC kod: R03AL09

Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo

Lijek Trimbow sadrži beklometazon dipropionat, formoterol i
glikopironijum bromid (BDP/FF/G) u obliku rastvora što omogućuje
distribuciju u obliku vrlo sitnih čestica aerosola sa prosječnim
srednjim aerodinamičkim prečnikom (engl. mass median aerodynamic
diameter, MMAD) od oko 1,1 mikrometar i istovremeno taloženje sve tri
komponente. Čestice aerosola u lijeku Trimbow su u prosjeku dosta
sitnije u odnosu na čestice u drugim preparatima čija formulacija
omogućava distribuciju čestica koje nijesu izrazito sitne. Ovo omogućuje
jači efekat beklometazon dipropionata u odnosu na formulacije sa
distribucijom čestica koje nijesu izrazito sitne (100 mikrograma
beklometazon dipropionata u obliku vrlo sitnih čestica u lijeku Trimbow
odgovara 250 mikrograma beklometazon dipropionata u formulacijama sa
česticama koje nijesu izrazito sitne).

Beklometazon dipropionat

Beklometazon dipropionat, koji se daje inhalacijom u preporučenoj dozi,
ima protiv zapaljensko glukokortikoidno djelovanje unutar pluća.
Glukokortikoidi se široko primjenjuju za smanjenje zapaljenja kod
hroničnih zapaljenskih bolesti disajnih puteva. Njihovo djelovanje
posredovano je vezivanjem za glukokortikoidne receptore u citoplazmi,
što dovodi do povećane transkripcije gena koji kodiraju
protivzapaljenske proteine.

Formoterol

Formoterol je selektivni beta-2 adrenergički agonist koji izaziva
opuštanje glatkih mišića bronha kod pacijenata s reverzibilnom
opstrukcijom disajnih puteva. Bronhodilatatorno dejstvo nastupa brzo,
unutar 1-3 minuta nakon inhalacije, a traje 12 sati nakon pojedinačne
doze.

Glikopironijum

Glikopironijum je dugodjelujući antagonista muskarinskih receptora
(antiholinergik) visokog afiniteta i primjenjuje se inhalaciono kao
bronhodilatatorna terapija. Glikopironijum djeluje tako da blokira
bronhokonstriktorno djelovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije
disajnih puteva, pa tako širi disajne puteve. Glikopironijum bromid je
antagonista muskarinskih receptora visokog afiniteta, a dokazano je da
ima više nego četiri puta veću selektivnost za humane M3 receptore nego
za humane M2 receptore.

Klinička efikasnost i bezbjednost

HOBP

Klinički razvojni program faze III u HOBP-u je sproveden sa fiksnom
kombinacijom BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma i uključivao je dva 52 nedjeljna
aktivno- kontrolisana ispitivanja. U ispitivanju TRILOGY, fiksna
kombinacija BDP/FF/G se upoređivala sa fiksnom kombinacijom beklometazon
dipropionata i formoterola 100/6 mikrograma primijenjenom dva udaha dva
puta dnevno (1368 randomizovanih pacijenata). U ispitivanju TRINITY,
fiksna kombinacija BDP/FF/G se upoređivala sa tiotropijumom,
18 mikrograma, prašak za inhalaciju, kapsula tvrda, primijenjenim kao
jedan udah jednom dnevno; osim toga, efekti su bili upoređeni sa
efektima slobodno pripremljene trostruke kombinacije napravljene od
fiksne kombinacije beklometazon dipropionata i formoterola
100/6 mikrograma (odgovara isporučenoj dozi od 84,6/5,0 mikrograma),
primijenjene kao dva udaha dva puta dnevno i tiotropijuma 18 mikrograma,
prašak za inhalaciju, kapsula tvrda, primijenjenog kao jedan udah jednom
dnevno (2691 randomizovanih pacijenata). Oba ispitivanja su sprovedena
kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom HOBP-a sa teškim do vrlo teškim
ograničenjem protoka vazduha (FEV₁ manji od 50 % od predviđenog), uz
simptome procijenjene pomoću CAT testa (engl. COPD Assessment Test, CAT)
rezultatom ≥ 10 i koji su imali najmanje jednu egzacerbaciju HOBP-a u
prethodnih godinu dana. U ova dva ispitivanja je bilo uključeno oko 20%
pacijenata koji su koristili komoricu za olakšano udisanje AeroChamber
Plus.

Pored toga, sprovedena su dva klinička ispitivanja faze IIIb da bi se
podržala klinička efikasnost i bezbjednost fiksne kombinacije BDP/FF/G.
TRISTAR je bilo aktivno kontrolisano otvoreno ispitivanje u trajanju od
26 nedjelja u kome se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala s slobodno
pripremljenom fiksnom kombinacijom flutikazona/vilanterola od
92/22 mikrograma u obliku praška za inhalaciju, primijenjenom kao jedan
udah jednom dnevno, u kombinaciji s tiotropijumom od 18 mikrograma u
obliku praška za inhalaciju, u tvrdim kapsulama, primijenjenim kao jedan
udah jednom dnevno (kod 1157 randomizovanih pacijenata). TRIBUTE je bilo
aktivno kontrolisano ispitivanje u trajanju od 52 nedjelje u kome se
fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala s fiksnom kombinacijom
indakaterola/glikopironijuma od 85/43 mikrograma u obliku praška za
inhalaciju, u tvrdim kapsulama, primijenjenom kao jedan udah jednom
dnevno (kod 1532 randomizovanih pacijenata). Oba ova ispitivanja su
sprovedena na sličnoj populaciji pacijenata s HOBP-om kao i ispitivanja
TRILOGY i TRINITY.

Smanjenje egzacerbacija HOBP

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i
formoterola, fiksna kombinacija BDP/FF/G je smanjila stopu
umjerenih/teških egzacerbacija tokom 52 nedjelje za 23% (stopa: 0,41 u
odnosu na 0,53 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,005). U poređenju
sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je smanjila stopu
umjerenih/teških egzacerbacija tokom 52 nedjelje za 20% (stopa: 0,46 u
odnosu na 0,57 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,003). U poređenju
sa fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironijuma, fiksna
kombinacija BDP/FF/G je smanjila stopu umjerenih/teških egzacerbacija
tokom 52 nedjelje za 15% (stopa: 0,50 prema 0,59 događaja po pacijentu
godišnje; p = 0,043). U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija
BDP/FF/G je takođe smanjila stopu teških egzacerbacija (tj. isključujući
umjerene egzacerbacije) za 32% (stopa: 0,067 u odnosu na 0,098 događaja
po pacijentu godišnje; p = 0,017). Nijesu bile zapažene razlike kad se
fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala sa ex tempore trostrukom
kombinacijom napravljenom od fiksne kombinacije belometazon dipropionata
i formoterola plus tiotropijum (stopa umjerenih/teških egzacerbacija:
0,46 u odnosu na 0,45 događaja po pacijentu godišnje).

Osim toga, u poređenju i sa fiksnom kombinacijom beklometazon
dipropionata i formoterola, i sa tiotropijumom, fiksna kombinacija
BDP/FF/G je značajno produžila vrijeme do prve egzacerbacije (hazard
ratio od 0,80 odnosno 0,84; p = 0,020 odnosno p = 0,015), s tim da nije
bilo razlika prilikom poređenja fiksne kombinacije BDP/FF/G i ex tempore
trostruke fiksne kombinacije belometazon dipropionata i formoterola plus
tiotropijum (hazard ratio 1,06).

Efekti na funkciju pluća

FEV₁ prije doziranja

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i
formoterola, fiksna kombinacija BDP/FF/G je povećala FEV₁ prije
doziranja za 81 ml nakon 26 nedjelja terapije, odnosno za 63 ml nakon
52 nedjelje terapije. U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija
BDP/FF/G je povećala FEV₁ prije doziranja za 51 ml nakon 26 nedjelja
terapije i za 61 ml nakon 52 nedjelje terapije. Ova povećanja su se
pokazala kao statistički značajna (p < 0,001). U poređenju sa fiksnom
kombinacijom indakaterola i glikopironijuma, fiksna kombinacija BDP/FF/G
je poboljšala prosječni FEV₁ prije doziranja tokom perioda liječenja od
52 nedjelje za 22 ml (p = 0,018). Slična poboljšanja, iako nijesu
statistički značajna, primijećena su u 26. i 52. nedjelji liječenja.

Nijesu bile zapažene razlike kad se fiksna kombinacija BDP/FF/G
upoređivala sa ex tempore trostrukom kombinacijom napravljenom od fiksne
kombinacije belometazon dipropionata i formoterola plus tiotropijum
(razlika u FEV₁ prije doziranja nakon 52 nedjelje terapije iznosila je 3
ml).

FEV₁ dva sata nakon doziranja

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i
formoterola, fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno povećala FEV₁ prije
doziranja_(,) izmjeren dva sata nakon doziranja, i to za 117 ml nakon
26 nedjelja terapije, odnosno za 103 ml nakon 52 nedjelje terapije
(p < 0,001). Ovaj ishod je mjeren samo u ispitivanju TRILOGY.

Inspiratorni kapacitet

U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno
poboljšala inspiratorni kapacitet i to za 39 ml (p = 0,025), odnosno
60 ml (p = 0,001) nakon 26, odnosno 52 nedjelje terapije. Slični efekti
su zapaženi kada se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala sa ex
tempore trostrukom kombinacijom. Ovaj ishod je mjeren samo u ispitivanju
TRINITY.

Simptomatski ishodi

Fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno smanjila nedostatak vazduha,
odnosno poboljšala dispneju (fokalni rezultat izražen tranzitornim
indeksom dispneje [engl. Transition Dyspnoea Index, TDI]) nakon
26 nedjelja terapije u poređenju sa početnim vrijednostima (za
1,71 jedinica; p < 0,001), dok prilagođena srednja vrijednost razlike
naspram fiksne kombinacije beklometazon dipropionata i formoterola nije
bila statistički značajna (0,21 jedinica; p = 0,160). Analiza pacijenata
sa terapijskim odgovorom pokazala je da je procenat pacijenata sa
klinički značajnim poboljšanjem (fokalni rezultat veći ili jednak 1) bio
značajno veći nakon 26 nedjelja terapije fiksnom kombinacijom BDP/FF/G
nego fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola
(57,4 % u odnosu na 51,8 %; p = 0,027). TDI je mjeren samo u ispitivanju
TRILOGY.

Fiksna kombinacija BDP/FF/G je takođe bila statistički značajno
superiornija, kako od fiksne kombinacije beklometazon dipropionata i
formoterola i tiotropijuma, tako i od fiksne kombinacije indakaterola i
glikopironijuma u pogledu poboljšanja kvaliteta života (mjeren pomoću
respiratornog upitnika bolnice Saint George, SGRQ – totalni rezultat).
Nijesu zabilježene razlike prilikom poređenja fiksne kombinacije
BDP/FF/G i ex tempore trostruke kombinacije napravljene od fiksne
kombinacije flutikazona i vilanterola plus tiotropijum.

Analiza pacijenata sa terapijskim odgovorom pokazala je da je procenat
pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem (smanjenje ≥ 4, u odnosu
na početne vrijednosti) bio značajno veći nakon 26 i 52 nedjelje
terapije fiksnom kombinacijom BDP/FF/G u poređenju sa fiksnom
kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola ili tiotropijumom.

Astma

Klinički razvojni program faze III u astmi je uključio dva
randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja

s aktivnom kontrolom u trajanju od 52 nedjelje, jedno sprovedeno sa
srednjom dozom inhalacionog kortikosteroida (BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma;
TRIMARAN) i drugo sprovedeno s visokom dozom inhalacionog
kortikosteroida (BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma; TRIGGER).

Oba ispitivanja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa kliničkom
dijagnozom astme koji nijesu bili dobro kontrolisani dvojnom terapijom
održavanja kombinacijom inhalacionog kortikosteroida i dugodjelujućeg
beta-2 agoniste u srednjoj (TRIMARAN) ili visokoj dozi (TRIGGER) (ACQ-7
rezultat ≥ 1,5). Da bi mogli biti uključeni u ispitivanje, pacijenti su
morali imati najmanje jednu egzacerbaciju astme koja je zahtijevala
terapiju sistemskim kortikosteroidima ili odlazak u hitnu pomoć ili
hospitalizaciju u prethodnih godinu dana.

U ispitivanju TRIMARAN je poređena fiksna kombinacija BDP/FF/G 87/5/9
mikrograma primjenjena u dvije doze dva puta dnevno (N = 579) s fiksnom
kombinacijom beklometazon dipropionata (BDP) i formoterola (FF) 100/6
mikrograma (isporučena doza od 84,6/5,0) primijenjenom u dvije doze dva
puta dnevno (N = 576). U ispitivanju TRIGGER je poređena fiksna
kombinacija BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma primijenjena u dvije doze dva
puta dnevno (N = 573) sa fiksnom kombinacijom BDP i FF 200/6 mikrograma
(isporučena doza od 177,7/5,1) primijenjenom u dvije doze dva puta
dnevno (N = 576) ili sa istom kombinacijom kojoj je dodat tiotropijum u
dozi od 2,5 mikrograma (N = 288) primijenjenim u dvije doze jednom
dnevno u otvorenoj grupi kao ex tempore trostruka kombinacija.

Primarni cilj ispitivanja je bio dokazati superiornost bilo fiksne
kombinacije BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma, bilo fiksne kombinacije BDP/FF/G
172/5/9 mikrograma (dva udaha dva puta dnevno) nad odgovarajućom fiksnom
dvojnom kombinacijom ljekova (srednja ili visoka doza inhalacionog
kortikosteroida i dugodjelujućeg beta-2 agoniste) u okviru koprimarnih
parametara praćenja (promjena od početne vrijednosti FEV1 prije
doziranja u 26. nedjelji i stopa umjerenih i teških egzacerbacija tokom
52 nedjelje).

Ispitivanje TRIGGER nije imalo snagu da uporedi efikasnost fiksne
kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma u odnosu na kombinaciju BDP/FF +
tiotropijum 2,5 mikrograma. Opisni rezultati su uključeni u Tabelu 1.

Medijana starosti pacijenata uključenih u ova dva pivotalna ispitivanja
je bila 54 godine. Manje od 20 % pacijenata je bilo starosti od 65
godina ili starije i približno 60 % pacijenata su bile žene. Tokom
ispitivanja, približno 16 % (TRIMARAN), odnosno 23 % (TRIGGER)
pacijenata je koristilo AeroChamber Plus komoricu za olakšano udisanje.

Smanjenje egzacerbacija astme

U ispitivanju TRIMARAN, fiksna kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 mikrograna je
značajno smanjila stopu umjerenih/teških egzacerbacija u poređenju sa
fiksnom kombinacijom BDP/FF 100/6 mikrograma (prilagođeni odnos stopa
0,846; 95 % CI [0,725; 0,987]).

U ispitivanju TRIGGER, fiksna kombinacija BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma je
takođe smanjila stopu umjerenih/teških egzacerbacija više nego fiksna
kombinacija BDP/FF 200/6 mikrograma, ali ovaj rezultat nije bio
statistički značajan (prilagođeni odnos stopa 0,880; 95 % CI [0,751;
1,030], p=0,11). Usljed hijerarhijskog testiranja, svi parametri
praćenja efikasnosti u ispitivanju TRIGGER i unaprijed definisana
analiza teških egzacerbacija (objedinjeni podaci iz ispitivanja TRIMARAN
i TRIGGER) su rezultirali samo nominalnim p-vrijednostima (Tabela 1).

Podaci iz ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER upućuju na produženo vrijeme do
prve umjerene/teške egzacerbacije (sekundarni parameter praćenja) u
grupi koja je primala trostruku kombinaciju u poređenju sa grupom koja
je primala odgovarajuću dvojnu kombinaciju.

Efekti na plućnu funkciju

U oba ispitivanja fiksnih kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma i
BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma su poboljšale parametre plućne funkcije FEV1
prije doziranja (koprimarni parametar praćenja), vršni0-3h FEV1 i
jutarnji vršni ekspirijumski protok (engl. peak expiratory flow, PEF)
(ključni sekundarni parametri praćenja), u poređenju sa fiksnom
kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola od 100/6
mikrograma, odnosno 200/6 mikrograma, nakon 26 nedjelja terapije. Sva
poboljšanja su bila statistički značajna (vidjeti Tabelu 1).

Tabela 1 - Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja

+--------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Ispitivanje | TRIMARAN | TRIGGER |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Poređenje od | BDP/FF/G 87/5/9 | BDP/FF/G 172/5/9 | BDP/FF/G 172/5/9 |
| interesa | | | |
| | (N=579) | (N=573) | (N=573) |
| N= randomizovani | | | |
| pacijenti po | vs | vs | vs |
| terapijskoj grupi | | | |
| | BDP/FF¹ 84.6/5 | BDP/FF¹ 177.7/5.1 | BDP/FF¹ |
| | | | 177.7/5.1 + |
| | N=576) | (N=576) | tiotropium 2.5² |
| | | | |
| | | | (N=288) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Primarni parametri praćenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| FEV₁ prije doziranja nakon 26 nedjelja (koprimarni parametar praćenja) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Terapijska razlika | +57 ml | +73 ml | ‑45 ml |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost | p = 0.008 | p = 0.003* | p = 0.125* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Umjerene/teške egzacerbacije tokom 52 nedjelje (koprimarni parametar praćenja) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prilagođena stopa | 1.83 vs 2.16 | 1.73 vs 1.96 | 1.73 vs 1.63 |
| po | | | |
| pacijentu/godini | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena stope | ‑15.4% | ‑12.0% | +7.0% |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost | p = 0.033 | p = 0.110 (n.s.) | p = 0.502* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ključni sekundarni i sekundarni parametri praćenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Vršni_(0-3h) FEV₁ nakon 26 nedjelja (ključni sekundarni parametar praćenja) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Terapijska razlika | +84 ml | +105 ml | ‑33 ml |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost | p < 0.001 | p < 0.001* | p = 0.271* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Jutarnji vršni ekspirijumski protok (PEF) tokom 26 nedjelja (ključni sekundarni |
| parametar praćenja) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Terapijska razlika | +8 l/min | +8 l/min | ‑0.2 l/min |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost | p < 0.001 | p = 0.001* | p = 0.951* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa teških egzacerbacija tokom 52 nedjelje, objedinjena analiza (ključni |
| sekundarni parametar praćenja) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Prilagođena stopa | 0.24 vs 0.31 | n. p. |
| po | | |
| pacijentu/godini | | |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Promjena stope | ‑23.0% | |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| p-vrijednost | p = 0.008* | |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Vrijeme do prve umjerene/teške egzacerbacije tokom 52 nedjelje (sekundarni |
| parametar praćenja) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos izgleda | 0.84 | 0.80 | 1.03 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost | p = 0.022* | p = 0.003* | p = 0.777* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrijeme do prve teške egzacerbacije tokom 52 nedjelje, objedinjena analiza |
| (sekundarni parametar praćenja) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Odnos izgleda | 0.79 | n.p. |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| p-vrijednost | p = 0.011* | |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+

Koprimarni parametri praćenja (FEV1 prije doziranja u 26. nedjelji i
stopa umjerenih i teških egzacerbacija tokom 52 nedjelje) i ključni
sekundarni parametri praćenja (vršni0-3h FEV1 u 26. nedjelji, jutarnji
PEF tokom 26 nedjelje i stopa teških egzacerbacija [objedinjena analiza
ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER] tokom 52 nedjelje) bili su dio
strategije postupnog zatvorenog potvrdnog testiranja i tako kontrolisani
na višestrukost.

Budući da test superiornosti jedne od koprimarnih parametara praćenja u
ispitivanju TRIGGER nije postigao statističku značajnost, rezultati za
parameter praćenja efikasnosti u ispitivanju TRIGGER i stopu teških
egzacerbacija (objedinjena analiza) su nominalne p-vrijednosti i
prikazani su u opisne svrhe.

S obzirom na to da ispitivanje TRIGGER nije imalo snagu da uporedi
efikasnost fiksne kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma u odnosu na
fiksnu kombinaciju BDP/FF 177,7/5,1 mikrograma sa tiotropijumom 2,5
mikrograma, nije jasno je li opažena razlika stvarna ili je rezultat
slučajan.

n.p. = nije primjenjivo

n.s. = nije statistički značajno

1 = fiksna kombinacija beklometazon dipropionata (BDP) i
formoterolfumarata (FF)

2 = otvorena grupa liječena ex tempore kombinacijom

* = nominalne p-vrijednosti

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove odrekla se obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Trimbow u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP).

Bezbjednost i efikasnost lijeka Trimbow kod djece i adolescenata uzrasta
mlađeg od 18 godina još uvijek nijesu utvrđene (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Trimbow- fiksna kombinacija

Sistemska izloženost beklometazon dipropionatu, formoterolu i
glikopironijumu ispitana je u farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom
na zdravim ispitanicima. Ispitivanje je poredilo podatke dobijene nakon
terapije pojedinačnom dozom lijeka Trimbow (4 raspršene doze od
100/6/25 mikrograma, formulacija sa dvostruko većom jačinom
glikopironijuma od odobrene i koja nije na tržištu) ili pojedinačnom
dozom ex tempore kombinacije beklometazon dipropionat formoterol
(4 raspršene doze od 100/6 mikrograma) i glikopironijum bromida
(4 raspršene doze od 25 mikrograma). Maksimalna koncentracija u plazmi i
sistemska izloženost glavnog aktivnog metabolita beklometazon
dipropionata (beklometazon-17monopropionatu) i formoterola bile su
slične nakon primjene fiksne, odnosno ex tempore kombinacije. Maksimalna
koncentracija glikopironijuma u plazmi bila je slična onoj nakon
primjene gotove ili ex tempore kombinacije, a sistemska izloženost bila
je malo viša nakon primjene lijeka Trimbow nego ex tempore kombinacije.
U ovom se ispitivanju takođe istraživala moguća farmakokinetička
interakcija između aktivnih supstanci lijeka Trimbow tako što su se
poredili farmakokinetički podaci dobijeni nakon primjene pojedinačne
doze ex tempore kombinacije i nakon primjene pojedinačne doze
pojedinačnih komponenti beklometazon dipropionata, formoterola ili
glikopironijuma. Nije bilo jasnog dokaza farmakokinetičke interakcije,
međutim, pokazalo se da su kod ex tempore kombinacije koncentracije
formoterola i glikopironijuma neposredno nakon doziranja privremeno bile
nešto veće u poređenju sa pojedinačnim komponentama. Potrebno je
napomenuti da glikopironijum kao zasebna komponenta u obliku mjerno
doznog inhalera pod pritiskom, koji se koristio u farmakokinetičkim
ispitivanjima, nije dostupan na tržištu.

Proporcionalnost doze kod sistemske i plućne izloženosti beklometazon
dipropionatu ispitana je u farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom na
zdravim ispitanicima pomoću formulacija lijeka Trimbow koja nijesu na
tržištu i sadrže jačinu glikopironijuma (datog kao odmjerena doza)
dvostruko veću od odobrene. U ispitivanju su poređeni podaci dobijeni
nakon terapije pojedinačnom dozom (4 raspršene doze) lijeka Trimbow
200/6/25 mikrograma ili pojedinačnom dozom (4 raspršene doze) lijeka
Trimbow 100/6/25 mikrograma (nijedna formulacija nije na tržištu i obje
sadrže dvostruko veću jačinu glikopironijuma od odobrene). Terapija
lijekom Trimbow 200/6/25 mikrograma rezultiralo je dva puta višom
sistemskom i plućnom izloženošću beklometazon dipropionatu i njegovom
glavnom metabolitu (beklometazon 17-monopropionatu) u poređenju sa
lijekom Trimbow 100/6/25 mikrograma, što je u skladu sa različitim
jačinama ove dvije formulacije. Nakon ove dvije terapije, sistemska i
plućna izloženost glikopironijumu i formoterolu bila je slična, iako je
opažena velika varijabilnost za Cmax glikopironijum bromida.

Poređenje različitih ispitivanja je pokazalo da je farmakokinetika
beklometazon-17‑monopropionata, formoterola i glikopironijuma slična kod
pacijenata sa HOBP-om, kod pacijenata sa astmom i kod zdravih
ispitanika.

Efekat komorice za olakšano udisanje

Kod pacijenata sa HOBP-om, primjena lijeka Trimbow sa komoricom za
olakšano udisanje AeroChamber Plus je povećala dopiranje
beklometazon-17‑monopropionata, formoterola i glikopironijuma do pluća
(maksimalne koncentracije u plazmi bile su povećane za 15%, 58% odnosno
60%). Ukupna sistemska izloženost (mjerena kao PIK_(0‑t)) bila je nešto
smanjena za beklometazon 17‑monopropionat (za 37%) i formoterol (za
24%), dok je za glikopironijum bila povećana (za 45%). Vidjeti takođe
dio 4.2.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Blago do teško oštećenje bubrega nije uticalo na sistemsku izloženost
(PIK_(0-t)) beklometazon dipropionatu, njegovom metabolitu beklometazon
17‑monopropionatu i formoterolu. Nije bilo efekta na glikopironijum kod
ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem bubrega. Međutim, bilo je
zapaženo povećanje ukupne sistemske izloženosti do 2,5 puta kod
ispitanika sa teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije
manja od 30 ml/min/1,73 m²), kao posljedica značajnog smanjenja količine
izlučene u mokraći (smanjenje bubrežnog klirensa glikopironijuma za
približno 90%). Simulacije sprovedene na farmakokinetičkom modelu
pokazale su da, čak i kad kovarijate imaju ekstremne vrijednosti
(tjelesna masa manja od 40 kg i istovremeno brzina glomerularne
filtracije manja od 27 ml/min/1,73 m²), izloženost aktivnim supstancama
lijeka Trimbow ostaje veća za približno 2,5 puta u poređenju s
izloženošću kod uobičajenog pacijenta sa srednjim vrijednostima
kovarijata.

Beklometazon dipropionat (BDP)

Beklometazon dipropionat (BDP) je neaktivni lijek (prolijek) s niskim
afinitetom vezivanja za glukokortikoidne receptore, koji se hidrolizuje
pomoću enzima esteraza do aktivnog metabolita, beklometazon
17-monopropionata (B-17-MP), koji ima jače lokalno protiv-zapaljensko
djelovanje nego neaktivni lijek beklometazon dipropionat.

Resorpcija, distribucija i biotransformacija

Udahnuti BDP se brzo resorbuje kroz pluća; prije resorpcije postoji
obimna konverzija BDP-a u njegov aktivni metabolit, B 17-MP, putem
esteraza koje su prisutne u većini tkiva. Sistemska raspoloživost
aktivnog metabolita rezultat je resorpcije u plućima (36%) i
gastrointestinalne resorpcije progutane doze. Bioraspoloživost
progutanog BDP-a je zanemarljiva, međutim, zbog predsistemske konverzije
u B 17-MP, 41% doze se resorbuje kao aktivni metabolit.

Sistemska izloženost približno se linearno povećava s povećanjem
udahnute doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon udisanja iznosi
približno 2% nominalne doze za nepromijenjeni BDP, odnosno 62% nominalne
doze za B 17-MP.

Nakon intravenske primjene, raspoloživost beklometazon dipropionata i
njegovog aktivnog metabolita odlikuje se visokim klirensom iz plazme
(klirens BDP-a je 150 l/h, a B-17-MP je broja l/h), uz mali volumen
raspodjele pri stanju dinamičke ravnoteže za BDP (20 l) i većom
raspodjelom u tkiva za B 17-MP (424l). Vezivanje za proteine plazme je
umjereno.

Eliminacija

Eliminacija putem stolice je glavni put eliminacije BDP-a, uglavnom u
obliku polarizovanih metabolita. Eliminacija BDP-a i njegovih metabolita
putem bubrega je zanemarljivo. Terminalno poluvrijeme eliminacije za BDP
iznosi 0,5 sati, a za B 17-MP iznosi 2,7 sati.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika beklometazon dipropionata kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre nije se ispitivala. Obzirom da se BDP vrlo brzo
razgrađuje putem enzima esteraza prisutnih u intestinalnoj tečnosti,
serumu, plućima i jetri, čime nastaju polarniji proizvodi beklometazon
21‑monopropionat, beklometazon 17‑monopropionat i beklometazon, ne
očekuje se da će oštećenje funkcije jetre modifikovati farmakokinetiku i
promijeniti bezbjedonosni profil beklometazon dipropionata.

Formoterol

Resorpcija i distribucija

Nakon inhalacije, formoterol se resorbuje kako iz pluća, tako i iz
gastrointestinalnog trakta. Udio udahnute doze koji se proguta nakon
primjene pumpicom fiksne doze MDI, može se kretati u rasponu od 60% do
90%. Najmanje se 65% peroralne doze formoterola resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta. Koncentracija nepromijenjenog lijeka u
plazmi postiže najvišu vrijednost u roku od 0,5 do 1 sat nakon peroralne
primjene. Vezivanje formoterola za proteine plazme iznosi 61-64%, a 34%
se veže za albumin. Mjesta vezivanja nijesu zasićena pri terapijskom
doziranju. Poluvrijeme eliminacije nakon peroralne primjene iznosi 2-3
sata. Resorpcija formoterola je linearna nakon inhalacije 12 do 96
mikrograma formoterola.

Biotransformacija

Formoterol se opsežno metaboliše, a glavni put uključuje direktnu
konjugaciju na fenolnoj hidroksilnoj grupi. Konjugat glukuronske
kiseline nije aktivan. Drugi glavni put uključuje O-demetilaciju nakon
koje slijedi konjugacija na fenolnoj 2'-hidroksilnoj grupi. Izoenzimi
citohroma P450, CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9, uključeni su u O-demetilaciju
formoterola. Čini se da je jetra glavno mjesto razgradnje. Formoterol ne
inhibira CYP450 enzime pri terapijski relevantnim koncentracijama.

Eliminacija

Kumulativno izlučivanje formoterola urinom nakon pojedinačne inhalacije
iz DPI linearno se povećavalo u rasponu doze od 12 do 96 mikrograma. U
prosjeku, 8% doze izlučilo se u neizmijenjenom obliku u odnosu na 25%
ukupno izlučenog formoterola. Na osnovu koncentracija u plazmi
izmjerenih nakon inhalacije pojedinačne doze od 120 mikrograma kod 12
zdravih ispitanika, srednja vrijednost terminalnog poluvremena
eliminacije iznosilo je 10 sati. (R,R)-enantiomer činio je 40%, a
(S,S)-enantiomer 60% nepromijenjenog lijeka koji se izlučio urinom.
Relativni udio ova dva enantiomera ostao je konstantan tokom ispitivanog
raspona doza i nije bilo dokaza da se jedan enantiomer akumulirao više
od drugog nakon ponovljene doze.

Nakon peroralne primjene (40 do 80 mikrograma) kod zdravih ispitanika,
6% do 10% doze otkriveno je u urinu u obliku neizmijenjenog lijeka, a
najviše 8% u obliku glukuronida.

Urinom se izlučuje ukupno 67% peroralne doze formoterola (uglavnom u
obliku metabolita), a ostatak se izlučuje stolicom. Klirens formoterola
putem bubrega je 150 ml/min.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika formoterola nije se ispitivala kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre; međutim, kako se formoterol primarno
eliminiše metabolizmom u jetri, povećana izloženost može se očekivati
kod pacijenata sa teškom cirozom jetre.

Glikopironijum

Resorpcija i distribucija

Glikopironijum ima kvaternarnu amonijumsku strukturu koja mu ograničava
prolazak kroz biološke membrane pa je zato njegova gastrointestinalna
resorpcija spora, promjenljiva i nepotpuna. Nakon inhalacije
glikopironijuma, njegova bioraspoloživost iz pluća bila je 10,5% (uz
uzimanje aktivnog uglja), dok je apsolutna bioraspoloživost bila 12,8%
(bez uzimanja aktivnog uglja), što potvrđuje njegovu ograničenu
resorpciju u gastrointestinalnom traktu i pokazuje da više od 80%
sistemske izloženosti glikopironijumu proizilazi iz njegove resorpcije u
plućima. Nakon ponovljene inhalacije doza u rasponu od 12,5 do
50 mikrograma dva puta dnevno iz MDI pod pritiskom kod pacijenata sa
HOBP-om, glikopironijum je pokazao linearnu farmakokinetiku uz malu
sistemsku akumulaciju u stanju dinamičke ravnoteže (srednji promjer
nakupljanja 2,2-2,5).

Prividni volumen distribucije (V_(z)) udahnutog glikopironijuma je bio
povećan u poređenju s intravenskom (i.v.) infuzijom (6420 l naspram
323 l), što ukazuje na sporiju eliminaciju nakon inhalacije.

Biotransformacija

Metabolički obrazac glikopironijuma in vitro (mikrozomi i hepatociti
ljudske, pseće, mišje i jetre pacova i kunića) bio je sličan među
vrstama i glavna metabolička reakcija bila je hidroksilacija na fenilnom
ili ciklopentilnom prstenu. Nađeno je da je CYP2D6 jedini enzim zaslužan
za metabolizam glikopironijuma.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme eliminacije glikopironijuma kod zdravih dobrovoljaca
iznosio je približno 6 sati nakon i.v. injekcije, dok je nakon
inhalacije kod pacijenata sa HOBP-om iznosio 5 do 12 sati u stanju
dinamičke ravnoteže. Nakon jedne i.v. injekcije glikopironijuma, 40%
doze se izlučilo u urinu unutar 24 sata. Kod pacijenata sa HOBP-om kod
kojih se udahnuti glikopironijum ponovljeno primjenjivao dva puta
dnevno, udio doze izlučene urinom kretao se u rasponu od 13,0% do 14,5%
u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa bila
je slična u rasponu ispitanih doza i nakon pojedinačne i ponovljene
inhalacije (raspon: 281‑396 ml/min).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Bezbjednost primjene

U ispitivanju na telemetrijski praćenim psima pri inhalacionoj primjeni
lijeka, glavni ciljni sistem za praćenje akutnih dejstava lijeka Trimbow
bio je kardiovaskularni sistem (povećanje srčane frekvence, sniženje
arterijskog pritiska, promjene u EKG-u pri višim dozama); efekti
uglavnom povezani sa beta-2 adrenergičkim djelovanjem formoterola i
antimuskarinskim djelovanjem glikopironijuma. Nije bilo dokaza za
prekomjerne aditivne efekte trojne kombinacije u poređenju sa
pojedinačnim komponentama.

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima ponovljene inhalacione doze s lijekom Trimbow kod pacova
i pasa u trajanju do 13 nedjelja, glavne uočene promjene su bile
povezane sa dejstvima na imunološki sistem (vjerovatno zbog sistemskih
dejstava kortikosteroida beklometazon dipropionata i njegovog aktivnog
metabolita beklometazon 17‑monopropionata) i na kardiovaskularni sistem
(vjerovatno povezanih sa beta-2 adrenergičkim djelovanjem formoterola i
antimuskarinskim djelovanjem glikopironijuma). Toksikološki profil
trojne kombinacije odraz je pojedinačnih komponenti, bez značajnog
povećanja toksičnosti i bez neočekivanih nalaza.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Smatra se da je beklometazon dipropionat/beklometazon 17‑monopropionat
odgovoran za efekte reproduktivne toksičnosti poput smanjenja stope
začeća kunića, indeksa plodnosti i parametara ranog embrionalnog razvoja
(pobačaj), kasne osifikacije i povećane incidence visceralnih varijacija
kod pacova; S druge strane, tokolitički i antimuskarinski efekti
pripisani beta-2 adrenergičkom djelovanju formoterola i antimuskarinskom
djelovanju glikopironijuma javili su se kod gravidnih ženki pacova u
kasnoj fazi gestacije i/ili ranoj fazi laktacije, što je dovelo do
gubitka potomstva.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal lijeka Trimbow nije se ispitivao, međutim,
pojedinačne aktivne supstance nijesu pokazale genotoksično djelovanje u
konvencionalnim sistemima ispitivanja.

Kancerogenost

Kancerogeni potencijal lijeka Trimbow nije se ispitivao. Međutim, u
ispitivanju kancerogenosti pri inhalacionoj primjeni lijeka kod pacova,
u trajanju od 104 nedjelje, kao i u ispitivanju kancerogenosti pri
peroralnoj primjeni lijeka kod transgenih miševa Tg.rasH2 u trajanju od
26 nedjelje, glikopironijum bromid nije pokazao kancerogeni potencijal,
a objavljeni podaci iz dugotrajnih ispitivanja sprovedenih sa
beklometazon dipropionatom i formoterol fumaratom kod pacova ne upućuju
na klinički značajan kancerogeni potencijal.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

etanol, bezvodni

hlorovodonična kiselina

norfluran (potisni gas)

6.2. Inkompatibilnost

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

22 mjeseca (vidjeti dio 6.4).

Hemijska i fizička stabilnost u toku upotrebe lijeka je potvrđena za 4
mjeseca na temperaturi od 25°C. Nakon izdavanja pacijentu, lijek se može
čuvati najviše 4 mjeseca na temperaturi do 25°C. Drugačiji uslovi i
vrijeme čuvanja u toku upotrebe lijeka su odgovornost korisnika.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Prije izdavanja lijeka pacijentu:

Čuvati na temperaturi od 2 do 8°C (u frižideru).

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Nakon izdavanja lijeka pacijentu:

Čuvati na temperaturi do 25°C, najduže 4 mjeseca.

Ne zamrzavati.

Ne izlagati temperaturi većoj od 50°C.

Kontejner se ne smije probušiti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Kontejner pod pritiskom (obložen aluminijumom), sa ventilom za
doziranje. Kontejner pod pritiskom je postavljen u polipropilenski
raspršivač sa nastavkom za usta i pokazivačem doza (180 doza po
kontejneru pod pritiskom) i opremljen je sa polipropilenskim poklopcem
nastavka za usta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
kontejner pod pritiskom koji omogućava 180 potisaka i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena za farmaceute:

Zapišite pacijentu datum izdavanja lijeka na pakovanju

7. NOSILAC DOZVOLE

PROVIDENS D.O.O., Oktobarske revolucije 130, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/1442 - 4978

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

14.03.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart, 2024. godine
 