Triapin uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Triapin^(®) Mite, tablete sa produženim oslobađanjem, 2.5 mg + 2.5 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 2x14 kom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Co. LTD |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Levai u. 5, 2112 Veresegyhaz, Mađarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81 000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
+:------------------------------------+:----------------------------------------------------------------+
| Triapin^(®) Mite, tablete sa produženim oslobađanjem, 2.5 mg/2.5 mg |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| INN: | felodipin/ ramipril |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 2.5 mg felodipina i 2.5
mg ramiprila.
Pomoćne supstance: svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 52 mg
laktoze, bezvodne kao i polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje 2.5
mg.
Za potpunu listu pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete sa produženim oslobađanjem.
Triapin: žuto-narandžasta, okrugla, bikonveksna, tableta sa produženim
oslobađanjem, sa utisnutom oznakom H/OD na jednoj i 2.5 na drugoj
strani, prečnika oko 9 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije. Lijek Triapin, sa fiksnom
kombinacijom doza, indikovan je kod pacijenata kod kojih se krvni
pritisak ne može adekvatno kontrolisati primjenom samo felodipina ili
ramiprila.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli, uključujući stare osobe
Jedna tableta lijeka Triapin dnevno, što je i maksimalna dnevna doza
lijeka Triapin.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Vidjeti djelove 4.3 i 4.4.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili Pacijenti koji su već na
terapiji diureticima
Vidjeti djelove 4.3 i 4.4.
Može se savjetovati individualno titriranje doze za komponente i, kad je
to klinički prihvatljivo, može se razmotriti direktan prelazak sa
monoterapije na primjenu fiksne kombinacije.
Pedijatrijska populacija
Lijek Triapin mite se zbog nedostatka podataka ne preporučuje za
upotrebu kod djece.
Način primjene
Tablete treba progutati cijele sa dovoljno tečnosti. Tablete se ne smiju
dijeliti, mrviti, niti žvakati.
Tableta se može uzeti nezavisno od hrane ili nakon laganog obroka sa
niskim sadržajem masti ili ugljenih hidrata.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na felodipin (ili druge dihidropiridine), ramipril ili
druge inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (inhibitore ACE) ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka
- istorija angioedema
- nestabilno hemodinamsko stanje: kardiovaskularni šok, neliječena
srčana insuficijencija, akutni infarkt miokarda, nestabilna angina
pektoris, moždani udar
- hemodinamski značajne srčane valvularne opstrukcije
- dinamička opstrukcija srčanog outflow-a
- AV blok II ili III stepena
- teška insuficijencija jetre
- teška insuficijencija bubrega (klirens kreatinina manji od 20 mL/min)
i kod pacijenata na dijalizi
- trudnoća
- dojenje
- istovremena primjena lijeka Triapin i ljekova koji sadrže aliskiren je
kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitus-om ili sa
insuficijencijom bubrega (GFR ˂ 60 ml/min/1.73 m2) (vidjeti dio 4.5 i
5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Angioedem
Pojava angioedema tokom upotrebe inhibitora ACE zahtijeva momentalni
prestanak terapije lijekom. Angioedem može zahvatiti jezik, glotis ili
larinks i u tom slučaju neophodna je primjena urgentnih mjera.
Kod pacijenata koji su bili na terapiji inhibitorima ACE registrovani su
slučajevi angioedema lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa ili
larinksa. U tom slučaju potrebna je primjena urgentnih mjera,
uključujući subkutanu injekciju adrenalina 1:1000 (0,3 do 0,5 ml) ili
sporu intravensku injekciju adrenalina 1 mg/ml (pridržavati se uputstva
o razblaživanju) uz kontrolu EKG-a i krvnog pritiska, kao i ostale
potrebne mjere. Pacijenta treba hospitalizovati i zadržati na
posmatranju najmanje 12-24 sata i ne treba ga otpustiti sve do potpunog
povlačenja svih simptoma.
Kod pacijenata na terapiji inhibitorima ACE registrovani su slučajevi
intestinalnog angioedema. Kod ovih pacijenata javljao se abdominalni bol
(sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nema podataka o
prethodnom facijalnom angioedemu, a vrijednosti C1-esteraze bile su
normalne. Angioedem je
dijagnostikovan primjenom CT-a ili ultrazvuka abdomena ili pri hirurškoj
intervenciji. Simptomi su se povlačili nakon obustave primjene
inhibitora ACE. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu
dijagnozu kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima ACE, a
prijavljuju abdominalni bol.
Veća učestalost pojave angioedema pri primjeni inhibitora ACE javlja se
kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa.
Ovaj rizik može biti povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
ljekove, kao što su mTOR (ciljno mjesto rapamicina kod sisara)
inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik za pojavu
hipertenzije, hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega). Zbog dvostruke blokade RAAS kombinovana
upotreba ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili
aliskirena se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija koja dovodi do dvostruke blokade smatra apsolutno
neophodnom, trebalo bi je primjenjivati samo uz stručni nadzor
specijaliste i strogim i čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita
i krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II
se ne smiju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom
nefropatijom.
Renalna funkcija
Tokom terapije inhibitorima ACE treba pratiti renalnu funkciju, posebno
u prvim nedjeljama terapije. Kod pacijenata sa aktiviranim sistemom
renin-angiotenzin primena ovih ljekova zahtjeva poseban oprez.
Pacijenti sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina 20-60 ml/min) i pacijenti koji su već na terapiji
diureticima. Preporuke za doziranje se nalaze u preporukama za doziranje
za svaku od komponenti lijeka.
Praćenje elektrolitnog statusa: Hiperkalijemija
Kod nekih pacijenata lječenih inhibitorima ACE, uključujući i ramipril,
registrovane su povećane koncentracije kalijuma u serumu. Rizik od
pojave hiperkalijemije javlja se kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega, kod starijih (>70 godina), nekontrolisanim dijabetes melitusom,
ili pacijenta koji uzimaju diuretike koji štede kalijum, dopunski
kalijum ili zamjene za so koje sadrže kalijum; kao i kod pacijenata koji
uzimaju druge ljekove koje prati povećanje nivoa kalijuma u serumu (npr.
heparin, trimethoprim, takrolimus, ciklosporin); stanja kao što je
dehidratacija, akutna kardijalna dekompenzacija, metabolička acidoza.
Ukoliko se smatra da je potrebna istovremena primjena navedenih ljekova,
preporučuje se redovno praćenje nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio
4.5).
Praćenje elektrolitnog statusa: Hiponatrijemija
Pojava sindroma neodgovarajućeg oslobađanja antidiuretskog hormona
(SIADH) i posljedična pojava hiponatrijemije registrovani su kod nekih
pacijenata na terapiji ramiprilom. Preporučuje se redovna kontrola
vrijednosti natrijuma u serumu kod starijih osoba i kod pacijenata koji
su pod rizikom za pojavu hiponatriemije.
Proteinurija
Može se javiti posebno kod pacijenata kod kojih već postoji renalna
insuficijencija ili pri primjeni relativno visokih doza inhibitora ACE.
Renovaskularna hipertenzija/stenoza renalne arterije
Kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom i već postojećom
obostranom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije za usamljeni
bubreg koji su na terapiji inhibitorima ACE postoji povećan rizik od
pojave teške hipotenzije i renalne insuficijencije. Do gubitka funkcije
bubrega može doći i sa neznatnim promenama nivoa serumskog kreatinina,
čak i kod pacijenata sa jednostranom stenozom renalne arterije.
Nema iskustava sa primenom Triapina kod pacijenata kod kojih je nedavno
izvršena transplantacija bubrega.
Insuficijencija jetre
Rijetko, primjena inhibitora ACE bila je praćena sindromom koji počinje
holestatskom žuticom i progredira do fulminantne nekroze jetre i (u
nekim slučajevima) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije proučen. Kod
pacijenata na terapiji inhibitorima ACE kod kojih se javi žutica ili
znatno povećanje vrednosti hepatičkih enzima, terapiju inhibitorom ACE
treba obustaviti, a pacijenta adekvatno zbrinuti i pratiti.
Pacijenti sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre
Preporuke za doziranje se nalaze u preporukama za doziranje za svaku od
komponenti lijeka.
Operacije/anestezija
Kod pacijenata podvrgnutih većim hirurškim zahvatima ili pri primjeni
anestetika koji snižavaju krvni pritisak, može doći do pojave
hipotenzije. Ukoliko se hipotenzija javi, može se korigovati ekspanzijom
volumena.
Stenoza aorte/hipertrofična kardiomiopatija
Terapiju inhibitorima ACE treba sprovoditi sa oprezom kod pacijenata sa
hemodinamski značajnim smetnjama protoka kroz levu komoru (npr. stenoza
aortnog ili mitralnog zaliska, opstruktivna kardiomiopatija). Inicijalna
faza terapije mora da se sprovodi pod posebnim nadzorom ljekara.
Simptomatska hipotenzija
Poslije primjene inicijalne doze kod nekih pacijenata se može
registrovati simptomatska hipotenzija, uglavnom kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom (sa ili bez insuficijencije bubrega) koji
dobijaju visoke doze diuretika Henleove petlje, kod hiponatrijemije ili
smanjene funkcije bubrega. Zbog toga se Triapin kod ovih pacijenata može
davati tek nakon specijalnog razmatranja i pošto se izvrši pažljivo
titriranje doza individualnih komponenti. Triapin se smije dati samo ako
je pacijent u stabilnom cirkulatornom stanju (vidjeti dio 4.3). Kod
hipertenzivnih pacijenata bez srčane i renalne insuficijencije,
hipotenzija se može javiti posebno kod pacijenata sa smanjenim volumenom
krvi, kao posljedicom terapije diureticima, ograničenog unosa soli,
dijareje ili povraćanja.
Kod pacijenata kod kojih postoji posebna opasnost od neželjenog
značajnog smanjenja krvnog pritiska (npr. kod pacijenata sa koronarnom
ili cerebrovaskularnom insuficijencijom), ramipril i felodipin treba
davati kao kombinaciju monokomponentnih ljekova. Ukoliko se postigne
zadovoljavajuća i stabilna
kontrola krvnog pritiska primjenom doza ramiprila i felodipina, koje su
sadržane u lijeku Triapin, pacijent se može prevesti na terapiju ovom
fiksnom kombinacijom. U nekim slučajevima, felodipin može da izazove
hipotenziju sa tahikardijom, što može da intenzivira anginu pektoris.
Neutropenija/agranulocitoza
Triapin može da izazove agranulocitozu i neutropeniju. Ova neželjena
dejstva javljaju se i kod drugih inhibitora ACE, rijetko kod pacijenata
bez komplikacija, ali znatno češće kod pacijenata sa izvjesnim stepenom
oštećenja bubrega, posebno u kombinaciji sa kolagenskim vaskularnim
oboljenjem (npr. sistemski lupus eritematosus, sklerodermija) i
terapijom imunosupresivnim ljekovima. Kod pacijenata sa kolagenskim
vaskularnim oboljenjem mora se pratiti broj bijelih krvnih ćelija, a
posebno u slučaju kada je bolest udružena sa renalnom insuficijencijom.
Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne i povlače se po prekidu
primj ene inhibitora ACE. Ukoliko se u toku terapije Triapinom pojave
simptomi kao što su povišena tjelesna temperatura, oticanje limfnih
čvorova i/ili zapaljenje grla, pacijent se mora javiti svom ljekaru i
bijela krvna loza se mora prekontrolisati bez odlaganja.
Kašalj
Tokom terapije inhibitorom ACE može se pojaviti suvi kašalj, koji
nestaje po prekidu primjene lijeka.
Istovremena primjena inhibitora ACE i antidijabetičkh ljekova
Inhibitora ACE i antidijabetičkh ljekova (insulin i oralni
antidijabetici) može dovesti do povećanja hipoglikemijskog efekta uz
rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj efekat može da bude najizraženiji na
početku terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Felodipin se metaboliše putem CYP3A4, pa treba izbegavati kombinovanje
ovog lijeka sa ljekovima koju su snažni inhibitori ili induktori CYP3A4.
Iz istog razloga mora se izbjegavati i istovremeno konzumiranje soka od
grejpfruta (vidjeti dio 4.5).
Litijum
Ne savjetuje se istovremena primjena litijuma i inhibitora ACE (vidjeti
dio 4.5).
LDL-afereza
Treba izbjegavati istovremena primena inhibitora ACE i vantelesne
terapije koja dovodi do kontakta krvi sa površinama negativnog
naelektrisanja, jer može dovesti do teških anafilaktičkih reakcija.
Vantjelesne terapijske procedure obuhvataju dijalizu ili hemofiltraciju
za koje se koriste određene visokofluksne membrane (npr.
poliakrilonitril), kao i aferezu lipoproteina male gustine sa dekstran
sulfatom.
Terapija desenzibilizacije
Kao i kod primjene ostalih inhibitora ACE povećava se vjerovatnoća i
intenzitet anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije na otrov insekata
(npr. pčele i ose).
Trudnoća:
Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju ljekovima koji imaju ustanovljen
bezbijednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se ustanovi trudnoća,
treba
odmah prekinuti lječenje ACE inhibitorima, i, ukoliko je potrebno,
početi sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Rasne razlike
Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, i ramipril je
uočljivo manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne
rase nego kod ljudi drugih rasa, vjerovatno zbog veće zastupljenosti
stanja niskog nivoa renina u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne
rase.
Djeca, pacijenti sa klirensom kreatinina manjim od 20 mL/min i pacijenti
na dijalizi
Iskustava sa primjenom kod ovih pacijenata nema. Triapin se ne smije
davati ovim grupama pacijenata.
Uvećanje gingiva
Blago uvećanje gingiva prijavljivano je kod pacijenata na terapiji
felodipinom sa izraženim gingivitisom/periodontitisom. Uvećanje se može
izbeći ili povući pažljivim održavanjem dentalne higijene.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemom
netolerancije galaktoze ili lošom glukozno-galaktoznom apsorpcijom ne
smijeju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću kombinovane upotrebe ACE
inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega) u odnosu na upotrebu jednog agensa koji deluje
na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Kombinacije koje se ne preporučuju
Felodipin je supstrat CYP3A4. Ljekovi koji indukuju ili inhibišu CYP3A4
imaće veliki uticaj na koncentraciju felodipina u plazmi.
Ljekovi koji, indukcijom citohroma P450 3A4, povećavaju metabolizam
felodipina su karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i rifampicin, kao i
kantarion (Hypericum perforatum). Pri istovremenoj primjeni felodipina i
karbamazepina, fenitoina ili fenobarbitona, AUC (PIK) se smanjuje za čak
93%, a C_(max) za 82%. Sličan efekat se može očekivati i sa istovremenom
primjenom kantariona. Kombinovanje lijeka sa induktorima CYP3A4 mora se
izbjegavati.
Snažni inhibitoru citohroma P450 3A4 obuhvataju azolne antimikotike,
makrolidne antibiotike, telitromicin i inhibitore HIV proteaze. Tokom
istovremene primjene felodipina i itrakonazola, došlo je do osmostrukog
povećanja C_(max), odnosno do šestostrukog povećanja AUC (PIK).
Istovremena primjena felodipina i eritromicina imala je za posljedicu
povećanje C_(max) i AUC za približno 2,5 puta. Kombinovanje lijeka sa
snažnim inhibitorima CYP3A4 mora se izbjegavati.
Sok od grejpfruta inhibira citohrom P450 3A4. Istovremena primjena
felodipina i soka od grejpfruta povećava C_(max) i AUC felodipina
približno 2 puta. Ovu kombinaciju treba izbjegavati.
Zabilježena je povećana incidence angioedema kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ACE inhibitore i vildagliptin.
Pri istovremenoj primjeni preporučuje se poseban oprez
Litijum
Inhibitori ACE mogu da smanje ekskreciju litijuma, dovodeći do
litijumske toksičnosti. Zbog toga se koncentracije litijuma moraju
pažljivo pratiti.
Antihipertenzivni ljekovi i druge supstance koje mogu da smanje krvni
pritisak (npr. nitrati, antipsihotici, narkotici, anestetici)
Može se očekivati pojačavanje antihipertenzivnog efekta Triapina.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
druge sopstance koje mogu da utiču na promjenu krvne slike
Povećana vjerovatnoća pojave hematoloških reakcija.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)
Može se očekivati slabljenje dejstva ramiprila. Osim toga, istovremena
primjena sa inhibitorima ACE i sličnim ljekovima može povećati rizik od
pogoršanja funkcije bubrega i povećanja koncentracije kalijuma u serumu.
Vazopresorni simpatikomimetici
Ovi ljekovi mogu da umanje antihipertenzivnno dejstvo lijeka Triapin.
Savjetuje se posebno pažljivo praćenje krvnog pritiska.
mTOR inhibitori ili vidagliptin
Povećan rizik od pojave angioedema je moguć kod pacijenata koji su
istovremeno uzimali ljekove kao što su mTOR inhibitori (npr.
temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin. Oprez je potreban
na početku terapije (vidjeti dio 4.4).
Insulin, metformin, sulfonilurea
Istovremena primjena inhibitora ACE i antidijabetika može da da izazove
pojačani hipoglikemijski efekat sa rizikom od hipoglikemije. Ovaj efekat
je najjače izražen na početku terapije.
Teofilin
Istovremena primjena felodipina i oralnih preparata teofilina smanjuje
resorpciju teofilina za oko 20%. Ova pojava je, vjerovatno, malog
kliničkog značaja.
Takrolimus
Felodipin može da poveća koncentraciju takrolimusa. Pri istovremenoj
upotrebi ova dva lijeka moraju se pratiti koncentracije takrolimusa u
serumu i može biti potrebno da se doza takrolimusa prilagodi.
Ljekovi koji dovode do hiperkalijemije
Kalijumove soli, heparin, diuretici koji čuvaju kalijum i druge aktivne
supstance koje dovode do hiperkalijemije (npr. trimetoprim, takrolimus,
ciklosporin). Moguća je pojava hiperkalijemije, stoga je potrebno
pažljivo praćenje nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).
So
Povećani unos soli u ishrani može da umanji antihipertenzivno dejstvo
lijeka Triapin.
Alkohol
Povećana vazodilatacija. Može doći do povećanja antihipertenzivnog
dejstva lijeka Triapin.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Triapin je kontraindikovan u toku trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Kalcijumski antagonisti mogu da inhibiraju kontrakcije materice u toku
porođaja. Nema čvrstih dokaza o produžavanju porođaja kod iznesene
trudnoće. Kod hipotenzivne majke postoji rizik od hipoksije fetusa jer
se vrši redistribucija protoka krvi usljed periferne vazodilatacije, pa
je perfuzja uterusa redukovana. U eksperimentima na životinjama, kod
nekoliko životinjskih vrsta, kalcijumski antagonisti su prouzrokovali
embriotoksične i/ili teratogene defekte, naročito u vidu distalnih
malformacija skeleta.
Odgovarajućih i dobro kontrolisanih studija o primjeni ramiprila u
trudnoći kod ljudi nema. Inhibitori ACE prolaze placentu i mogu izazvati
morbiditet i smrtnost ploda i novorođenčeta ako se primjenjuju kod
trudnica. Kada se ustanovi trudnoća, treba odmah prekinuti lječenje ACE
inhibitorima, i, ukoliko je potrebno, početi sa alternativnom terapijom.
Poznato je da izloženost ACE inhibitoru/ antagonisti receptora
angiotenzina II (AIIRA) u drugom i trećem trimestru trudnoće dovodi do
humane fetotoksičnosti (smanjena funkcije bubrega, oligohidramnion,
usporeno okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti
(insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti takođe
dio 5.3). Ukoliko je do izlaganja ACE inhibitoru došlo od drugog
trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i
lobanje. Novorođenčad čije majke su uzimale ACE inhibitore treba
pažljivo pratiti zbog hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti
takođe djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
Kod životinja se ramipril izlučuje u mlijeko. Nema saznanja o tome da li
se ramipril izlučuje u mlijeko dojilje. Felodipin se izlučuje u mlijeko
dojilje.
Dok su na terapiji lijekom Triapin, žene ne smiju da doje (vidjeti dio
4.3).
Plodnost
Nisu dostupni podaci o uticaju lijeka na fertilitet pacijenata oba pola
(vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Neka od neželjenih dejstava (npr. neki simptomi pada krvnog pritiska kao
što je vrtoglavica) mogu prouzrokovati smanjenje sposobnost
koncentracije i reagovanja. To može da bude rizično u situacijama, u
kojima su te sposobnosti posebno značajne, npr. prilikom upravljanja
motornim vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
+:-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Učestalost neželjenih dejstava koja se koristi u tabelama u ovom dijelu je definisana kao: |
| |
| Veoma česta (>1/10); česta: (>1/100 do <1/10); povremena (>1/1,000 do <1/100); rijetka (>1/10,000 do <1/1,000); veoma |
| rijetka (<1/10,000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| Tokom terapijske primjene felodipina mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva |
| |
| -------------------- ----------- ------------ -------------- -------------- -------------------- |
| Učestalost/ Sistem Veoma često Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko |
| organa |
| |
| Poremećaji imunog reakcije |
| sistema preosjetljivosti |
| |
| Poremećaji hiperglikemija |
| metabolizma i |
| ishrane |
| |
| Psihijatrijski impotencija/ |
| poremećaji seksualna |
| disfunkcija |
| |
| Poremećaji nervnog glavobolja vrtoglavica, sinkopa |
| sistema parestezija |
| |
| Srčani poremećaji tahikardija, |
| palpitacije |
| |
| Vaskularni napadi hipotenzija leukocitoklastni |
| poremećaji crvenila vaskulitis |
| |
| Gastrointestinalni mučnina, bol u povraćanje hiperplazija |
| poremećaji abdomenu gingive, gingivitis |
| |
| Hepatobilijarni povećane vrijednosti |
| poremećaji enzima jetre |
| |
| Poremećaji kože i ospa, pruritus urtikarija reakcije |
| potkožnog tkiva fotosenzitivnosti, |
| angioedem |
| |
| Poremećaji artralgija, |
| koštano-mišićnog mijalgija |
| sistema i vezivnog |
| tkiva |
| |
| Renalni i urinarni polakisurija |
| poremećaji |
| |
| Opšti poremećaji i periferni zamor groznica |
| poremećaji na mjestu edem |
| primjene |
| -------------------- ----------- ------------ -------------- -------------- -------------------- |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tokom terapijske primjene ramiprila mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva |
| |
| -------------------- --------------------- ------------------ ------------------ ---------------- ------------------ |
| Učestalost/ Sistem Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko Nepoznato |
| organa |
| |
| Poremećaji krvnog i eozinofilija smanjenje broja insuficijencija |
| limfnog sistema bijelih krvnih koštane srži, |
| ćelija pancitopenija, |
| (uključujući hemolitička |
| neutropeniju ili anemija |
| agranulocitozu), |
| smanjenje broja |
| crvenih krvnih |
| ćelija i sadržaja |
| hemoglobina, |
| smanjenje broja |
| trombocita |
| |
| Poremećaji imunog anafilaktičke ili |
| sistema anafilaktoidne |
| reakcije, |
| povećanje titra |
| antinuklearnih |
| antitijela |
| |
| Poremećaji povišene vrijednosti anoreksija, snižene |
| metabolizma i kalijuma u serumu gubitak apetita vrijednosti |
| ishrane natrijuma u serumu |
| |
| Psihijatrijski depresivno konfuzno stanje poremećaj pažnje |
| poremećaji raspoloženje, |
| anksioznost, |
| nervoza, |
| uznemirenost, |
| poremećaji |
| spavanja |
| uključujući |
| somnolenciju |
| |
| Poremećaji nervnog glavobolja, vrtoglavica, tremor, poremećaji cerebralna |
| sistema ošamućenost parestezija, ravnoteže ishemija |
| ageuzija, uključujući |
| disgeuzija ishemijski CVI i |
| tranzitorni |
| ishemijski napad, |
| oštećenje |
| psihomotornih |
| sposobnosti, |
| osjećaj žarenja, |
| parosmija |
| |
| Poremećaji oka poremećaj vida konjuktivitis |
| uključujući |
| zamagljen vid |
| |
| Poremećaji uha i poremećaji sluha, |
| labirinta tinitus |
| |
| Srčani poremećaji ishemija miokarda |
| uključujući anginu |
| pectoris ili |
| infarkt miokarda, |
| tahikardija, |
| aritmija, |
| palpitacije, |
| periferni edem |
| |
| Vaskularni hipotenzija, napadi crvenila vaskularna Reynaud-ov fenomen |
| poremećaji smanjenje stenoza, |
| ortostatskog krvnog hipoperfuzija, |
| pritiska, sinkopa vaskulitis |
| |
| Respirstorni, suvi kašalj sa bronhospazam |
| torakalni i golicanjem u grlu, uključujući |
| medijastinalni bronhitis, sinusitis, pogoršanje astme, |
| poremećaji dispnea nazalna kongestija |
| |
| Gastrointestinalni zapaljenjske reakcije pankreatitis glositis aftozni stomatitis |
| poremećaji gastrointestinalnog (slučajevi |
| trakta, digestivni fatalnog ishoda sa |
| poremećaji, ACE inhibitorima |
| abdominalne tegobe, su prijavljivani |
| dispepsija, dijareja, izuzetno) |
| nauzeja, povraćanje povećanje enzima |
| pankreasa, |
| angioedem tankog |
| crijeva, bol u |
| gornjem dijelu |
| abdomena |
| uključujući |
| gastritis, |
| konstipacija, suva |
| usta |
| |
| Hepatobilijarni povećanje holestatska akutna hepatička |
| poremećaji serumskih žutica, insuficijencija, |
| koncentracija hepatocelularno holestatski ili |
| enzima jetre i/ili oštećenje citolitički |
| konjugovanog hepatitis (do |
| bilirubina fatalnog ishoda |
| dolazi izuzetno) |
| |
| Poremećaji kože i ospa naročito angioedem; veoma eksfolijativni fotosenzitivne toksična |
| potkožnog tkiva makulopapularna izuzetno dermatitis, reakcije epidermalna |
| opstrukcija urtikarija, nekroliza, |
| disajnih puteva onhioliza Stevens-Johnson |
| usled angioedema sindrom, eritema |
| može imati fatalan multiforme, |
| ishod, pruritus, pemfigus, |
| hiperhidroza pogoršanje |
| psorijaze, |
| psorijaziformni |
| dermatitis, |
| pemfigoidni ili |
| lihenoidni |
| egzantem ili |
| enantem, alopecija |
| |
| Poremećaji spazam mišića, artralgija |
| koštano-mišićnog mijalgija |
| sistema i vezivnog |
| tkiva |
| |
| Poremećaji Sindrom |
| endokrinog sistema neodgovarajućeg |
| oslobađanja |
| antidiuretskog |
| hormona (SIADH) |
| |
| Renalni i urinarni oštećenje funkcije |
| poremećaji bubrega |
| uključujući akutnu |
| renalnu |
| insuficijenciju, |
| povećana |
| eliminacija urina, |
| pogoršanje |
| postojeće |
| proteinurije, |
| povećanje |
| vrijednosti uree i |
| kreatinina u krvi |
| |
| Poremećaji prolazna erektilna ginekomastija |
| reproduktivnog disfunkcija, |
| sistema i dojki gubitak libida |
| |
| Opšti poremećaji i bol u grudima, zamor povišena tjelesna astenija |
| poremećaji na mjestu temperatura |
| primjene |
| -------------------- --------------------- ------------------ ------------------ ---------------- ------------------ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Predoziranje lijekom može dovesti do ekscesivne periferne vazodilatacije
sa izrazitom hipotenzijom, bradikardijom, šokom, poremećajem elektrolita
i insuficijencijom bubrega.
Postupak u slučaju predoziranja
Primarna detoksikacija putem, npr. ispiranja želuca, primjena
adsorbenasa i/ili natrijum sulfata (ako je moguće u prvih 30 minuta). U
slučaju hipotenzije, pored nadoknade volumena i soli, treba uzeti u
obzir i
davanje α‑adrenergičkih agonista i angiotenzina II. Bradikardiju i
ekstenzivne vagusne reakcije treba tretirati primjenom atropina.
Nema iskustava u pogledu efikasnosti forsirane diureze, modifikovanja pH
urina, hemofiltracije ili dijalize u cilju ubrzavanja eliminacije
ramiprila ili ramiprilata. Ukoliko se, i pored toga, razmišlja o
uključivanju dijalize i hemofiltracije, vidjeti dio 4.4.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala
ATC kod: C09B B05
Obe komponente lijeka, i kalcijumski antagonist felodipin i inhibitor
ACE ramipril, snižavaju krvni pritisak dilatacijom perifernih krvnih
sudova. Kalcijumski antagonisti šire arterijske krvne sudove, dok
inhibitori ACE šire i arterijske i venske sudove. Vazodilatacija, a time
i redukcija krvnog pritiska, mogu voditi aktiviranju simpatičkog nervnog
sistema i sistema renin-angiotenzin. Inhibicija ACE za posljedicu ima
smanjenje koncentracije angiotenzina II u plazmi.
Antihipertenzivni efekat jednokratne doze lijeka Triapin nastaje za 1 do
2 sata. Maksimalni antihipertenzivni efekat se dostiže u roku od 2-4
nedjelje i održava se pri dugotrajnoj terapiji. Redukcija krvnog
pritiska se održava tokom cjelokupnog 24-satnog intervala doziranja.
Podaci o morbiditetu i mortalitetu nijesu dostupni.
Felodipin je vaskularno selektivni antagonist kalcijuma, koji snižava
arterijski krvni pritisak tako što smanjuje periferni vaskularni otpor
putem direktnog relaksantnog dejstva na vaskularnu glatku muskulaturu.
Zbog svoje selektivnosti za glatku muskulaturu arteriola, u terapijskim
dozama felodipin ne djeluje direktno na srčanu kontraktilnost ili
provodljivost. Felodipin smanjuje i renalni vaskularni otpor, ne utičući
na normalnu brzinu glomerularne filtracije. Kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom može doći do povećanja brzine glomerularne filtracije.
Felodipin ispoljava blagi natriuretički/diuretički efekat pa ne dolazi
do retencije tečnosti.
Ramipril je prolijek koji se hidrolizuje do aktivnog metabolita
ramiprilata, koji je snažan inhibitor ACE (angiotenzin konvertujućeg
enzima) dugog dejstva. U plazmi i tkivima ACE katalizuje konverziju
angiotenzina I do vazokonstriktora angiotenzina II, kao i razlaganje
vazodilatatora bradikinina. Vazodilatacija indukovana inhibitorom ACE
smanjuje krvni pritisak, i prethodno i naknadno opterećenje. Pošto
angiotenzin II stimuliše i oslobađanje aldosterona, ramiprilat smanjuje
sekreciju aldosterona. Ramipril smanjuje periferni arterijski otpor bez
značajnijih promjena renalnog protokoa plazme ili brzine glomerularne
filtracije. Kod hipertenzivnih pacijenata, primjena ramiprila dovodi do
snižavanja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju, a bez
kompenzatornog ubrzavanja srčane radnje.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
U dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) su ispitivane upotrebe kombinacije ACE
inhibitora sa blokatorima receptora angiotenzina II.
ONTARGET studija je sprovedena na pacijentima koji u anamnezi imaju
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili dijabetes tipa 2 koji
imaju oštećenja ciljnih organa. Studija VA NEPHRON-D je sprovedena na
pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Studije nijesu pokazale značajno pozitivno dejstvo u poređenju sa
monoterapijom, na razvoj oštećenja bubrega i / ili kardiovaskularne
smrtnosti ali je uočen povećan rizik za pojavu hipokalijemije, akutne
bubrežne insuficijencije i / ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju.
Ovi rezultati su takođe primjenljivi i za druge ACE inhibitore i ARB, s
obzirom na sličnosti njihovih farmakodinamičkih svojstva. ACE inhibitore
i ARB zato ne bi trebalo istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa
dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE studija (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) sprovedena je kako bi se
procijenila korist dodavanja aliskirena na standardnu terapiju sa ACE
inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, sa ili bez
kardiovaskularnih poremećaja. Ova studija je prekinuta prije vremena
zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar bili su češći u grupi koja je uzimala aliskiren nego u
placebo grupi; Ista neželjena dejstva i neka ozbiljna neželjena dejstva
(hiperkalijemija, hipotenzija i insuficijencija bubrega) prijavljena su
češće u aliskiren grupi nego u placebo grupi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte karakteristike aktivnih supstanci
Felodipin ER (formulacija sa produženim oslobađanjem):
Bioraspoloživost felodipina je približno 15%, a istovremeni unos hrane
ne utiče na bioraspoloživost. Maksimalna koncentracija u plazmi se
dostiže posle 3 do 5 sati. Vezivanje za proteine plazme je više od 99%.
Volumen distribucije u ravnotežnom stanju je 10 L/kg. Poluvrijeme
eliminacije felodipina u fazi eliminacije je oko 25 sati, a ravnotežno
stanje se dostiže posle 5 dana. Tokom dugotrajne terapije ne postoji
rizik od akumulacije lijeka. Srednja vrijednost klirensa je 1200 mL/min.
Smanjeni klirens kod pacijenata starije životne dobi ima za posljedicu
više koncentracije felodipina u plazmi. Ipak, starost pacijenata je samo
djelimično objašnjenje za inter-individualne razlike u koncentracijama
lijeka u plazmi. Felodipin se metaboliše u jetri, a ni jedan od
identifikovanih metabolita ne posjeduje vazodilatatorna svojstva. Oko
70% date doze se izluči u obliku metabolita u urinu, a oko 10% stolicom.
Manje od 0,5% unete doze izluči se u urinu u nepromijenjenom obliku.
Oštećenje funkcije bubrega nema uticaja na koncentraciju felodipina u
plazmi.
Ramipril:
Farmakokinetički parametri ramiprilata računaju se poslije intravenske
primjene ramiprila. Ramipril se metaboliše u jetri, a pored aktivnog
metabolita, ramiprilata, identifikovani su i farmakološki neaktivni
metaboliti. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre stvaranje
aktivnog metabolite, ramiprilata, može biti smanjeno. Metaboliti se
izlučuju uglavnom putem bubrega. Bioraspoloživost ramiprilata posle
oralne primjene ramiprila je oko 28%. Nakon intravenske primjene 2,5 mg
ramiprila, oko 53% date doze se
konvertuje u ramiprilat. Maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu
dostiže se poslije 2 do 4 sata. Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju i
bioraspoloživost. Oko 55% ramiprilata se vezuje za proteine plazme.
Volumen distribucije je oko 500 l. Poslije ponovljenih dnevnih doza od 5
do 10 mg efektivni poluživot je 13 do 17 sati. Ravnotežno stanje se
dostiže posle oko 4 dana. Renalni klirens je 70-100 ml/min, a ukupni
klirens iznosi približno 380 ml/min. Oštećenje funkcije bubrega usporava
eliminaciju ramiprilata, uz smanjeno izlučivanje u urinu.
Karakteristike kombinacije
Farmakokinetika ramiprila, ramiprilata i felodipina iz lijeka Triapin
je, u suštini, nepromijenjena u odnosu na odgovarajuće monokomponentne
ljekove, felodipin ER tablete (sa produženim oslobađanjem) i ramipril
tablete. Felodipin nema uticaja na inhibiciju ACE pod dejstvom
ramiprilata. Tablete sa ovom fiksnom kombinacijom se, stoga, smatraju
bioekvivalentnim sa odgovarajućom kombinacijom monokomponentnih ljekova.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije toksičnosti ponovljenih doza kombinacije kod pacova i majmuna
nisu pokazala postojanje sinergistričkih efekata.
Predklinički podaci za felodipin i ramipril, dobijeni na osnovu
konvencionalnih studija genotoksičnosti i kancerogenog potencijala, ne
ukazuju na postojanje rizika za čovjeka.
Reproduktivna toksičnost
Felodipin: U ispitivanjima o uticaju na fertilitet i opšte reproduktivne
karakteristike kod pacova, registrovano je produžavanje trajanja
porođaja, što je za posljedicu imalo težak porođaj/veću smrtnost ploda i
novorođenih jedinki ubrzo po rođenju. Istraživanja reproduktivne
toksičnosti kod kunića pokazala su da postoji dozno-zavisno,
reverzibilno uvećanje mliječnih žlijezda roditelja i dozno-zavisne
anomalije prstiju ploda.
Ramipril: Istraživanja na pacovima, kunićima i majmunima nisu otkrila
teratogena svojstva lijeka. Dnevne doze lijeka u toku trudnoće i dojenja
su, kod pacova, za posljedicu imale ireverzibilnu dilataciju bubrežne
čašice kod potomstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Celuloza, mikrokristalna;
Hidroksipropilceluloza;
Hipromeloza;
Gvožđe(III) oksid, žuti (E172);
Gvožđe(III) oksid, crveni (E172);
Laktoza, bezvodna;
Makrogol 6000;
Polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje;
Skrob, kukuruzni, preželatinizovani;
Parafin, sintetički;
Propilgalat;
Natrijum aluminijum silikat;
Natrijum stearilfumarat;
Titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nijesu poznate.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25^(o)C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
U spoljnjem pakovanju (kartonska kutija) nalaze se dva PVC/PVDC blistera
a sa po 14 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d.
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81 000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Triapin^(®) Mite, tablete sa produženim oslobađanjem, 2.5 mg + 2.5 mg,
blister, 2x14: 2030/15/514 - 1358
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Triapin^(®) Mite, tablete sa produženim oslobađanjem, 2.5 mg + 2.5 mg,
blister, 2x14: 15.07.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jul, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Triapin^(®) Mite, tablete sa produženim oslobađanjem, 2.5 mg + 2.5 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 2x14 kom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Co. LTD |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Levai u. 5, 2112 Veresegyhaz, Mađarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81 000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
+:------------------------------------+:----------------------------------------------------------------+
| Triapin^(®) Mite, tablete sa produženim oslobađanjem, 2.5 mg/2.5 mg |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| INN: | felodipin/ ramipril |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 2.5 mg felodipina i 2.5
mg ramiprila.
Pomoćne supstance: svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 52 mg
laktoze, bezvodne kao i polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje 2.5
mg.
Za potpunu listu pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete sa produženim oslobađanjem.
Triapin: žuto-narandžasta, okrugla, bikonveksna, tableta sa produženim
oslobađanjem, sa utisnutom oznakom H/OD na jednoj i 2.5 na drugoj
strani, prečnika oko 9 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije. Lijek Triapin, sa fiksnom
kombinacijom doza, indikovan je kod pacijenata kod kojih se krvni
pritisak ne može adekvatno kontrolisati primjenom samo felodipina ili
ramiprila.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli, uključujući stare osobe
Jedna tableta lijeka Triapin dnevno, što je i maksimalna dnevna doza
lijeka Triapin.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Vidjeti djelove 4.3 i 4.4.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili Pacijenti koji su već na
terapiji diureticima
Vidjeti djelove 4.3 i 4.4.
Može se savjetovati individualno titriranje doze za komponente i, kad je
to klinički prihvatljivo, može se razmotriti direktan prelazak sa
monoterapije na primjenu fiksne kombinacije.
Pedijatrijska populacija
Lijek Triapin mite se zbog nedostatka podataka ne preporučuje za
upotrebu kod djece.
Način primjene
Tablete treba progutati cijele sa dovoljno tečnosti. Tablete se ne smiju
dijeliti, mrviti, niti žvakati.
Tableta se može uzeti nezavisno od hrane ili nakon laganog obroka sa
niskim sadržajem masti ili ugljenih hidrata.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na felodipin (ili druge dihidropiridine), ramipril ili
druge inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (inhibitore ACE) ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka
- istorija angioedema
- nestabilno hemodinamsko stanje: kardiovaskularni šok, neliječena
srčana insuficijencija, akutni infarkt miokarda, nestabilna angina
pektoris, moždani udar
- hemodinamski značajne srčane valvularne opstrukcije
- dinamička opstrukcija srčanog outflow-a
- AV blok II ili III stepena
- teška insuficijencija jetre
- teška insuficijencija bubrega (klirens kreatinina manji od 20 mL/min)
i kod pacijenata na dijalizi
- trudnoća
- dojenje
- istovremena primjena lijeka Triapin i ljekova koji sadrže aliskiren je
kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitus-om ili sa
insuficijencijom bubrega (GFR ˂ 60 ml/min/1.73 m2) (vidjeti dio 4.5 i
5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Angioedem
Pojava angioedema tokom upotrebe inhibitora ACE zahtijeva momentalni
prestanak terapije lijekom. Angioedem može zahvatiti jezik, glotis ili
larinks i u tom slučaju neophodna je primjena urgentnih mjera.
Kod pacijenata koji su bili na terapiji inhibitorima ACE registrovani su
slučajevi angioedema lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa ili
larinksa. U tom slučaju potrebna je primjena urgentnih mjera,
uključujući subkutanu injekciju adrenalina 1:1000 (0,3 do 0,5 ml) ili
sporu intravensku injekciju adrenalina 1 mg/ml (pridržavati se uputstva
o razblaživanju) uz kontrolu EKG-a i krvnog pritiska, kao i ostale
potrebne mjere. Pacijenta treba hospitalizovati i zadržati na
posmatranju najmanje 12-24 sata i ne treba ga otpustiti sve do potpunog
povlačenja svih simptoma.
Kod pacijenata na terapiji inhibitorima ACE registrovani su slučajevi
intestinalnog angioedema. Kod ovih pacijenata javljao se abdominalni bol
(sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nema podataka o
prethodnom facijalnom angioedemu, a vrijednosti C1-esteraze bile su
normalne. Angioedem je
dijagnostikovan primjenom CT-a ili ultrazvuka abdomena ili pri hirurškoj
intervenciji. Simptomi su se povlačili nakon obustave primjene
inhibitora ACE. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu
dijagnozu kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima ACE, a
prijavljuju abdominalni bol.
Veća učestalost pojave angioedema pri primjeni inhibitora ACE javlja se
kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa.
Ovaj rizik može biti povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
ljekove, kao što su mTOR (ciljno mjesto rapamicina kod sisara)
inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik za pojavu
hipertenzije, hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega). Zbog dvostruke blokade RAAS kombinovana
upotreba ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili
aliskirena se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija koja dovodi do dvostruke blokade smatra apsolutno
neophodnom, trebalo bi je primjenjivati samo uz stručni nadzor
specijaliste i strogim i čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita
i krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II
se ne smiju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom
nefropatijom.
Renalna funkcija
Tokom terapije inhibitorima ACE treba pratiti renalnu funkciju, posebno
u prvim nedjeljama terapije. Kod pacijenata sa aktiviranim sistemom
renin-angiotenzin primena ovih ljekova zahtjeva poseban oprez.
Pacijenti sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina 20-60 ml/min) i pacijenti koji su već na terapiji
diureticima. Preporuke za doziranje se nalaze u preporukama za doziranje
za svaku od komponenti lijeka.
Praćenje elektrolitnog statusa: Hiperkalijemija
Kod nekih pacijenata lječenih inhibitorima ACE, uključujući i ramipril,
registrovane su povećane koncentracije kalijuma u serumu. Rizik od
pojave hiperkalijemije javlja se kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega, kod starijih (>70 godina), nekontrolisanim dijabetes melitusom,
ili pacijenta koji uzimaju diuretike koji štede kalijum, dopunski
kalijum ili zamjene za so koje sadrže kalijum; kao i kod pacijenata koji
uzimaju druge ljekove koje prati povećanje nivoa kalijuma u serumu (npr.
heparin, trimethoprim, takrolimus, ciklosporin); stanja kao što je
dehidratacija, akutna kardijalna dekompenzacija, metabolička acidoza.
Ukoliko se smatra da je potrebna istovremena primjena navedenih ljekova,
preporučuje se redovno praćenje nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio
4.5).
Praćenje elektrolitnog statusa: Hiponatrijemija
Pojava sindroma neodgovarajućeg oslobađanja antidiuretskog hormona
(SIADH) i posljedična pojava hiponatrijemije registrovani su kod nekih
pacijenata na terapiji ramiprilom. Preporučuje se redovna kontrola
vrijednosti natrijuma u serumu kod starijih osoba i kod pacijenata koji
su pod rizikom za pojavu hiponatriemije.
Proteinurija
Može se javiti posebno kod pacijenata kod kojih već postoji renalna
insuficijencija ili pri primjeni relativno visokih doza inhibitora ACE.
Renovaskularna hipertenzija/stenoza renalne arterije
Kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom i već postojećom
obostranom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije za usamljeni
bubreg koji su na terapiji inhibitorima ACE postoji povećan rizik od
pojave teške hipotenzije i renalne insuficijencije. Do gubitka funkcije
bubrega može doći i sa neznatnim promenama nivoa serumskog kreatinina,
čak i kod pacijenata sa jednostranom stenozom renalne arterije.
Nema iskustava sa primenom Triapina kod pacijenata kod kojih je nedavno
izvršena transplantacija bubrega.
Insuficijencija jetre
Rijetko, primjena inhibitora ACE bila je praćena sindromom koji počinje
holestatskom žuticom i progredira do fulminantne nekroze jetre i (u
nekim slučajevima) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije proučen. Kod
pacijenata na terapiji inhibitorima ACE kod kojih se javi žutica ili
znatno povećanje vrednosti hepatičkih enzima, terapiju inhibitorom ACE
treba obustaviti, a pacijenta adekvatno zbrinuti i pratiti.
Pacijenti sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre
Preporuke za doziranje se nalaze u preporukama za doziranje za svaku od
komponenti lijeka.
Operacije/anestezija
Kod pacijenata podvrgnutih većim hirurškim zahvatima ili pri primjeni
anestetika koji snižavaju krvni pritisak, može doći do pojave
hipotenzije. Ukoliko se hipotenzija javi, može se korigovati ekspanzijom
volumena.
Stenoza aorte/hipertrofična kardiomiopatija
Terapiju inhibitorima ACE treba sprovoditi sa oprezom kod pacijenata sa
hemodinamski značajnim smetnjama protoka kroz levu komoru (npr. stenoza
aortnog ili mitralnog zaliska, opstruktivna kardiomiopatija). Inicijalna
faza terapije mora da se sprovodi pod posebnim nadzorom ljekara.
Simptomatska hipotenzija
Poslije primjene inicijalne doze kod nekih pacijenata se može
registrovati simptomatska hipotenzija, uglavnom kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom (sa ili bez insuficijencije bubrega) koji
dobijaju visoke doze diuretika Henleove petlje, kod hiponatrijemije ili
smanjene funkcije bubrega. Zbog toga se Triapin kod ovih pacijenata može
davati tek nakon specijalnog razmatranja i pošto se izvrši pažljivo
titriranje doza individualnih komponenti. Triapin se smije dati samo ako
je pacijent u stabilnom cirkulatornom stanju (vidjeti dio 4.3). Kod
hipertenzivnih pacijenata bez srčane i renalne insuficijencije,
hipotenzija se može javiti posebno kod pacijenata sa smanjenim volumenom
krvi, kao posljedicom terapije diureticima, ograničenog unosa soli,
dijareje ili povraćanja.
Kod pacijenata kod kojih postoji posebna opasnost od neželjenog
značajnog smanjenja krvnog pritiska (npr. kod pacijenata sa koronarnom
ili cerebrovaskularnom insuficijencijom), ramipril i felodipin treba
davati kao kombinaciju monokomponentnih ljekova. Ukoliko se postigne
zadovoljavajuća i stabilna
kontrola krvnog pritiska primjenom doza ramiprila i felodipina, koje su
sadržane u lijeku Triapin, pacijent se može prevesti na terapiju ovom
fiksnom kombinacijom. U nekim slučajevima, felodipin može da izazove
hipotenziju sa tahikardijom, što može da intenzivira anginu pektoris.
Neutropenija/agranulocitoza
Triapin može da izazove agranulocitozu i neutropeniju. Ova neželjena
dejstva javljaju se i kod drugih inhibitora ACE, rijetko kod pacijenata
bez komplikacija, ali znatno češće kod pacijenata sa izvjesnim stepenom
oštećenja bubrega, posebno u kombinaciji sa kolagenskim vaskularnim
oboljenjem (npr. sistemski lupus eritematosus, sklerodermija) i
terapijom imunosupresivnim ljekovima. Kod pacijenata sa kolagenskim
vaskularnim oboljenjem mora se pratiti broj bijelih krvnih ćelija, a
posebno u slučaju kada je bolest udružena sa renalnom insuficijencijom.
Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne i povlače se po prekidu
primj ene inhibitora ACE. Ukoliko se u toku terapije Triapinom pojave
simptomi kao što su povišena tjelesna temperatura, oticanje limfnih
čvorova i/ili zapaljenje grla, pacijent se mora javiti svom ljekaru i
bijela krvna loza se mora prekontrolisati bez odlaganja.
Kašalj
Tokom terapije inhibitorom ACE može se pojaviti suvi kašalj, koji
nestaje po prekidu primjene lijeka.
Istovremena primjena inhibitora ACE i antidijabetičkh ljekova
Inhibitora ACE i antidijabetičkh ljekova (insulin i oralni
antidijabetici) može dovesti do povećanja hipoglikemijskog efekta uz
rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj efekat može da bude najizraženiji na
početku terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Felodipin se metaboliše putem CYP3A4, pa treba izbegavati kombinovanje
ovog lijeka sa ljekovima koju su snažni inhibitori ili induktori CYP3A4.
Iz istog razloga mora se izbjegavati i istovremeno konzumiranje soka od
grejpfruta (vidjeti dio 4.5).
Litijum
Ne savjetuje se istovremena primjena litijuma i inhibitora ACE (vidjeti
dio 4.5).
LDL-afereza
Treba izbjegavati istovremena primena inhibitora ACE i vantelesne
terapije koja dovodi do kontakta krvi sa površinama negativnog
naelektrisanja, jer može dovesti do teških anafilaktičkih reakcija.
Vantjelesne terapijske procedure obuhvataju dijalizu ili hemofiltraciju
za koje se koriste određene visokofluksne membrane (npr.
poliakrilonitril), kao i aferezu lipoproteina male gustine sa dekstran
sulfatom.
Terapija desenzibilizacije
Kao i kod primjene ostalih inhibitora ACE povećava se vjerovatnoća i
intenzitet anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije na otrov insekata
(npr. pčele i ose).
Trudnoća:
Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju ljekovima koji imaju ustanovljen
bezbijednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se ustanovi trudnoća,
treba
odmah prekinuti lječenje ACE inhibitorima, i, ukoliko je potrebno,
početi sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Rasne razlike
Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, i ramipril je
uočljivo manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne
rase nego kod ljudi drugih rasa, vjerovatno zbog veće zastupljenosti
stanja niskog nivoa renina u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne
rase.
Djeca, pacijenti sa klirensom kreatinina manjim od 20 mL/min i pacijenti
na dijalizi
Iskustava sa primjenom kod ovih pacijenata nema. Triapin se ne smije
davati ovim grupama pacijenata.
Uvećanje gingiva
Blago uvećanje gingiva prijavljivano je kod pacijenata na terapiji
felodipinom sa izraženim gingivitisom/periodontitisom. Uvećanje se može
izbeći ili povući pažljivim održavanjem dentalne higijene.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemom
netolerancije galaktoze ili lošom glukozno-galaktoznom apsorpcijom ne
smijeju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću kombinovane upotrebe ACE
inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega) u odnosu na upotrebu jednog agensa koji deluje
na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Kombinacije koje se ne preporučuju
Felodipin je supstrat CYP3A4. Ljekovi koji indukuju ili inhibišu CYP3A4
imaće veliki uticaj na koncentraciju felodipina u plazmi.
Ljekovi koji, indukcijom citohroma P450 3A4, povećavaju metabolizam
felodipina su karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i rifampicin, kao i
kantarion (Hypericum perforatum). Pri istovremenoj primjeni felodipina i
karbamazepina, fenitoina ili fenobarbitona, AUC (PIK) se smanjuje za čak
93%, a C_(max) za 82%. Sličan efekat se može očekivati i sa istovremenom
primjenom kantariona. Kombinovanje lijeka sa induktorima CYP3A4 mora se
izbjegavati.
Snažni inhibitoru citohroma P450 3A4 obuhvataju azolne antimikotike,
makrolidne antibiotike, telitromicin i inhibitore HIV proteaze. Tokom
istovremene primjene felodipina i itrakonazola, došlo je do osmostrukog
povećanja C_(max), odnosno do šestostrukog povećanja AUC (PIK).
Istovremena primjena felodipina i eritromicina imala je za posljedicu
povećanje C_(max) i AUC za približno 2,5 puta. Kombinovanje lijeka sa
snažnim inhibitorima CYP3A4 mora se izbjegavati.
Sok od grejpfruta inhibira citohrom P450 3A4. Istovremena primjena
felodipina i soka od grejpfruta povećava C_(max) i AUC felodipina
približno 2 puta. Ovu kombinaciju treba izbjegavati.
Zabilježena je povećana incidence angioedema kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ACE inhibitore i vildagliptin.
Pri istovremenoj primjeni preporučuje se poseban oprez
Litijum
Inhibitori ACE mogu da smanje ekskreciju litijuma, dovodeći do
litijumske toksičnosti. Zbog toga se koncentracije litijuma moraju
pažljivo pratiti.
Antihipertenzivni ljekovi i druge supstance koje mogu da smanje krvni
pritisak (npr. nitrati, antipsihotici, narkotici, anestetici)
Može se očekivati pojačavanje antihipertenzivnog efekta Triapina.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
druge sopstance koje mogu da utiču na promjenu krvne slike
Povećana vjerovatnoća pojave hematoloških reakcija.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)
Može se očekivati slabljenje dejstva ramiprila. Osim toga, istovremena
primjena sa inhibitorima ACE i sličnim ljekovima može povećati rizik od
pogoršanja funkcije bubrega i povećanja koncentracije kalijuma u serumu.
Vazopresorni simpatikomimetici
Ovi ljekovi mogu da umanje antihipertenzivnno dejstvo lijeka Triapin.
Savjetuje se posebno pažljivo praćenje krvnog pritiska.
mTOR inhibitori ili vidagliptin
Povećan rizik od pojave angioedema je moguć kod pacijenata koji su
istovremeno uzimali ljekove kao što su mTOR inhibitori (npr.
temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin. Oprez je potreban
na početku terapije (vidjeti dio 4.4).
Insulin, metformin, sulfonilurea
Istovremena primjena inhibitora ACE i antidijabetika može da da izazove
pojačani hipoglikemijski efekat sa rizikom od hipoglikemije. Ovaj efekat
je najjače izražen na početku terapije.
Teofilin
Istovremena primjena felodipina i oralnih preparata teofilina smanjuje
resorpciju teofilina za oko 20%. Ova pojava je, vjerovatno, malog
kliničkog značaja.
Takrolimus
Felodipin može da poveća koncentraciju takrolimusa. Pri istovremenoj
upotrebi ova dva lijeka moraju se pratiti koncentracije takrolimusa u
serumu i može biti potrebno da se doza takrolimusa prilagodi.
Ljekovi koji dovode do hiperkalijemije
Kalijumove soli, heparin, diuretici koji čuvaju kalijum i druge aktivne
supstance koje dovode do hiperkalijemije (npr. trimetoprim, takrolimus,
ciklosporin). Moguća je pojava hiperkalijemije, stoga je potrebno
pažljivo praćenje nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).
So
Povećani unos soli u ishrani može da umanji antihipertenzivno dejstvo
lijeka Triapin.
Alkohol
Povećana vazodilatacija. Može doći do povećanja antihipertenzivnog
dejstva lijeka Triapin.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Triapin je kontraindikovan u toku trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Kalcijumski antagonisti mogu da inhibiraju kontrakcije materice u toku
porođaja. Nema čvrstih dokaza o produžavanju porođaja kod iznesene
trudnoće. Kod hipotenzivne majke postoji rizik od hipoksije fetusa jer
se vrši redistribucija protoka krvi usljed periferne vazodilatacije, pa
je perfuzja uterusa redukovana. U eksperimentima na životinjama, kod
nekoliko životinjskih vrsta, kalcijumski antagonisti su prouzrokovali
embriotoksične i/ili teratogene defekte, naročito u vidu distalnih
malformacija skeleta.
Odgovarajućih i dobro kontrolisanih studija o primjeni ramiprila u
trudnoći kod ljudi nema. Inhibitori ACE prolaze placentu i mogu izazvati
morbiditet i smrtnost ploda i novorođenčeta ako se primjenjuju kod
trudnica. Kada se ustanovi trudnoća, treba odmah prekinuti lječenje ACE
inhibitorima, i, ukoliko je potrebno, početi sa alternativnom terapijom.
Poznato je da izloženost ACE inhibitoru/ antagonisti receptora
angiotenzina II (AIIRA) u drugom i trećem trimestru trudnoće dovodi do
humane fetotoksičnosti (smanjena funkcije bubrega, oligohidramnion,
usporeno okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti
(insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti takođe
dio 5.3). Ukoliko je do izlaganja ACE inhibitoru došlo od drugog
trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i
lobanje. Novorođenčad čije majke su uzimale ACE inhibitore treba
pažljivo pratiti zbog hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti
takođe djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
Kod životinja se ramipril izlučuje u mlijeko. Nema saznanja o tome da li
se ramipril izlučuje u mlijeko dojilje. Felodipin se izlučuje u mlijeko
dojilje.
Dok su na terapiji lijekom Triapin, žene ne smiju da doje (vidjeti dio
4.3).
Plodnost
Nisu dostupni podaci o uticaju lijeka na fertilitet pacijenata oba pola
(vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Neka od neželjenih dejstava (npr. neki simptomi pada krvnog pritiska kao
što je vrtoglavica) mogu prouzrokovati smanjenje sposobnost
koncentracije i reagovanja. To može da bude rizično u situacijama, u
kojima su te sposobnosti posebno značajne, npr. prilikom upravljanja
motornim vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
+:-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Učestalost neželjenih dejstava koja se koristi u tabelama u ovom dijelu je definisana kao: |
| |
| Veoma česta (>1/10); česta: (>1/100 do <1/10); povremena (>1/1,000 do <1/100); rijetka (>1/10,000 do <1/1,000); veoma |
| rijetka (<1/10,000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| Tokom terapijske primjene felodipina mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva |
| |
| -------------------- ----------- ------------ -------------- -------------- -------------------- |
| Učestalost/ Sistem Veoma često Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko |
| organa |
| |
| Poremećaji imunog reakcije |
| sistema preosjetljivosti |
| |
| Poremećaji hiperglikemija |
| metabolizma i |
| ishrane |
| |
| Psihijatrijski impotencija/ |
| poremećaji seksualna |
| disfunkcija |
| |
| Poremećaji nervnog glavobolja vrtoglavica, sinkopa |
| sistema parestezija |
| |
| Srčani poremećaji tahikardija, |
| palpitacije |
| |
| Vaskularni napadi hipotenzija leukocitoklastni |
| poremećaji crvenila vaskulitis |
| |
| Gastrointestinalni mučnina, bol u povraćanje hiperplazija |
| poremećaji abdomenu gingive, gingivitis |
| |
| Hepatobilijarni povećane vrijednosti |
| poremećaji enzima jetre |
| |
| Poremećaji kože i ospa, pruritus urtikarija reakcije |
| potkožnog tkiva fotosenzitivnosti, |
| angioedem |
| |
| Poremećaji artralgija, |
| koštano-mišićnog mijalgija |
| sistema i vezivnog |
| tkiva |
| |
| Renalni i urinarni polakisurija |
| poremećaji |
| |
| Opšti poremećaji i periferni zamor groznica |
| poremećaji na mjestu edem |
| primjene |
| -------------------- ----------- ------------ -------------- -------------- -------------------- |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tokom terapijske primjene ramiprila mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva |
| |
| -------------------- --------------------- ------------------ ------------------ ---------------- ------------------ |
| Učestalost/ Sistem Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko Nepoznato |
| organa |
| |
| Poremećaji krvnog i eozinofilija smanjenje broja insuficijencija |
| limfnog sistema bijelih krvnih koštane srži, |
| ćelija pancitopenija, |
| (uključujući hemolitička |
| neutropeniju ili anemija |
| agranulocitozu), |
| smanjenje broja |
| crvenih krvnih |
| ćelija i sadržaja |
| hemoglobina, |
| smanjenje broja |
| trombocita |
| |
| Poremećaji imunog anafilaktičke ili |
| sistema anafilaktoidne |
| reakcije, |
| povećanje titra |
| antinuklearnih |
| antitijela |
| |
| Poremećaji povišene vrijednosti anoreksija, snižene |
| metabolizma i kalijuma u serumu gubitak apetita vrijednosti |
| ishrane natrijuma u serumu |
| |
| Psihijatrijski depresivno konfuzno stanje poremećaj pažnje |
| poremećaji raspoloženje, |
| anksioznost, |
| nervoza, |
| uznemirenost, |
| poremećaji |
| spavanja |
| uključujući |
| somnolenciju |
| |
| Poremećaji nervnog glavobolja, vrtoglavica, tremor, poremećaji cerebralna |
| sistema ošamućenost parestezija, ravnoteže ishemija |
| ageuzija, uključujući |
| disgeuzija ishemijski CVI i |
| tranzitorni |
| ishemijski napad, |
| oštećenje |
| psihomotornih |
| sposobnosti, |
| osjećaj žarenja, |
| parosmija |
| |
| Poremećaji oka poremećaj vida konjuktivitis |
| uključujući |
| zamagljen vid |
| |
| Poremećaji uha i poremećaji sluha, |
| labirinta tinitus |
| |
| Srčani poremećaji ishemija miokarda |
| uključujući anginu |
| pectoris ili |
| infarkt miokarda, |
| tahikardija, |
| aritmija, |
| palpitacije, |
| periferni edem |
| |
| Vaskularni hipotenzija, napadi crvenila vaskularna Reynaud-ov fenomen |
| poremećaji smanjenje stenoza, |
| ortostatskog krvnog hipoperfuzija, |
| pritiska, sinkopa vaskulitis |
| |
| Respirstorni, suvi kašalj sa bronhospazam |
| torakalni i golicanjem u grlu, uključujući |
| medijastinalni bronhitis, sinusitis, pogoršanje astme, |
| poremećaji dispnea nazalna kongestija |
| |
| Gastrointestinalni zapaljenjske reakcije pankreatitis glositis aftozni stomatitis |
| poremećaji gastrointestinalnog (slučajevi |
| trakta, digestivni fatalnog ishoda sa |
| poremećaji, ACE inhibitorima |
| abdominalne tegobe, su prijavljivani |
| dispepsija, dijareja, izuzetno) |
| nauzeja, povraćanje povećanje enzima |
| pankreasa, |
| angioedem tankog |
| crijeva, bol u |
| gornjem dijelu |
| abdomena |
| uključujući |
| gastritis, |
| konstipacija, suva |
| usta |
| |
| Hepatobilijarni povećanje holestatska akutna hepatička |
| poremećaji serumskih žutica, insuficijencija, |
| koncentracija hepatocelularno holestatski ili |
| enzima jetre i/ili oštećenje citolitički |
| konjugovanog hepatitis (do |
| bilirubina fatalnog ishoda |
| dolazi izuzetno) |
| |
| Poremećaji kože i ospa naročito angioedem; veoma eksfolijativni fotosenzitivne toksična |
| potkožnog tkiva makulopapularna izuzetno dermatitis, reakcije epidermalna |
| opstrukcija urtikarija, nekroliza, |
| disajnih puteva onhioliza Stevens-Johnson |
| usled angioedema sindrom, eritema |
| može imati fatalan multiforme, |
| ishod, pruritus, pemfigus, |
| hiperhidroza pogoršanje |
| psorijaze, |
| psorijaziformni |
| dermatitis, |
| pemfigoidni ili |
| lihenoidni |
| egzantem ili |
| enantem, alopecija |
| |
| Poremećaji spazam mišića, artralgija |
| koštano-mišićnog mijalgija |
| sistema i vezivnog |
| tkiva |
| |
| Poremećaji Sindrom |
| endokrinog sistema neodgovarajućeg |
| oslobađanja |
| antidiuretskog |
| hormona (SIADH) |
| |
| Renalni i urinarni oštećenje funkcije |
| poremećaji bubrega |
| uključujući akutnu |
| renalnu |
| insuficijenciju, |
| povećana |
| eliminacija urina, |
| pogoršanje |
| postojeće |
| proteinurije, |
| povećanje |
| vrijednosti uree i |
| kreatinina u krvi |
| |
| Poremećaji prolazna erektilna ginekomastija |
| reproduktivnog disfunkcija, |
| sistema i dojki gubitak libida |
| |
| Opšti poremećaji i bol u grudima, zamor povišena tjelesna astenija |
| poremećaji na mjestu temperatura |
| primjene |
| -------------------- --------------------- ------------------ ------------------ ---------------- ------------------ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Predoziranje lijekom može dovesti do ekscesivne periferne vazodilatacije
sa izrazitom hipotenzijom, bradikardijom, šokom, poremećajem elektrolita
i insuficijencijom bubrega.
Postupak u slučaju predoziranja
Primarna detoksikacija putem, npr. ispiranja želuca, primjena
adsorbenasa i/ili natrijum sulfata (ako je moguće u prvih 30 minuta). U
slučaju hipotenzije, pored nadoknade volumena i soli, treba uzeti u
obzir i
davanje α‑adrenergičkih agonista i angiotenzina II. Bradikardiju i
ekstenzivne vagusne reakcije treba tretirati primjenom atropina.
Nema iskustava u pogledu efikasnosti forsirane diureze, modifikovanja pH
urina, hemofiltracije ili dijalize u cilju ubrzavanja eliminacije
ramiprila ili ramiprilata. Ukoliko se, i pored toga, razmišlja o
uključivanju dijalize i hemofiltracije, vidjeti dio 4.4.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala
ATC kod: C09B B05
Obe komponente lijeka, i kalcijumski antagonist felodipin i inhibitor
ACE ramipril, snižavaju krvni pritisak dilatacijom perifernih krvnih
sudova. Kalcijumski antagonisti šire arterijske krvne sudove, dok
inhibitori ACE šire i arterijske i venske sudove. Vazodilatacija, a time
i redukcija krvnog pritiska, mogu voditi aktiviranju simpatičkog nervnog
sistema i sistema renin-angiotenzin. Inhibicija ACE za posljedicu ima
smanjenje koncentracije angiotenzina II u plazmi.
Antihipertenzivni efekat jednokratne doze lijeka Triapin nastaje za 1 do
2 sata. Maksimalni antihipertenzivni efekat se dostiže u roku od 2-4
nedjelje i održava se pri dugotrajnoj terapiji. Redukcija krvnog
pritiska se održava tokom cjelokupnog 24-satnog intervala doziranja.
Podaci o morbiditetu i mortalitetu nijesu dostupni.
Felodipin je vaskularno selektivni antagonist kalcijuma, koji snižava
arterijski krvni pritisak tako što smanjuje periferni vaskularni otpor
putem direktnog relaksantnog dejstva na vaskularnu glatku muskulaturu.
Zbog svoje selektivnosti za glatku muskulaturu arteriola, u terapijskim
dozama felodipin ne djeluje direktno na srčanu kontraktilnost ili
provodljivost. Felodipin smanjuje i renalni vaskularni otpor, ne utičući
na normalnu brzinu glomerularne filtracije. Kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom može doći do povećanja brzine glomerularne filtracije.
Felodipin ispoljava blagi natriuretički/diuretički efekat pa ne dolazi
do retencije tečnosti.
Ramipril je prolijek koji se hidrolizuje do aktivnog metabolita
ramiprilata, koji je snažan inhibitor ACE (angiotenzin konvertujućeg
enzima) dugog dejstva. U plazmi i tkivima ACE katalizuje konverziju
angiotenzina I do vazokonstriktora angiotenzina II, kao i razlaganje
vazodilatatora bradikinina. Vazodilatacija indukovana inhibitorom ACE
smanjuje krvni pritisak, i prethodno i naknadno opterećenje. Pošto
angiotenzin II stimuliše i oslobađanje aldosterona, ramiprilat smanjuje
sekreciju aldosterona. Ramipril smanjuje periferni arterijski otpor bez
značajnijih promjena renalnog protokoa plazme ili brzine glomerularne
filtracije. Kod hipertenzivnih pacijenata, primjena ramiprila dovodi do
snižavanja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju, a bez
kompenzatornog ubrzavanja srčane radnje.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
U dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) su ispitivane upotrebe kombinacije ACE
inhibitora sa blokatorima receptora angiotenzina II.
ONTARGET studija je sprovedena na pacijentima koji u anamnezi imaju
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili dijabetes tipa 2 koji
imaju oštećenja ciljnih organa. Studija VA NEPHRON-D je sprovedena na
pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Studije nijesu pokazale značajno pozitivno dejstvo u poređenju sa
monoterapijom, na razvoj oštećenja bubrega i / ili kardiovaskularne
smrtnosti ali je uočen povećan rizik za pojavu hipokalijemije, akutne
bubrežne insuficijencije i / ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju.
Ovi rezultati su takođe primjenljivi i za druge ACE inhibitore i ARB, s
obzirom na sličnosti njihovih farmakodinamičkih svojstva. ACE inhibitore
i ARB zato ne bi trebalo istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa
dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE studija (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) sprovedena je kako bi se
procijenila korist dodavanja aliskirena na standardnu terapiju sa ACE
inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, sa ili bez
kardiovaskularnih poremećaja. Ova studija je prekinuta prije vremena
zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar bili su češći u grupi koja je uzimala aliskiren nego u
placebo grupi; Ista neželjena dejstva i neka ozbiljna neželjena dejstva
(hiperkalijemija, hipotenzija i insuficijencija bubrega) prijavljena su
češće u aliskiren grupi nego u placebo grupi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte karakteristike aktivnih supstanci
Felodipin ER (formulacija sa produženim oslobađanjem):
Bioraspoloživost felodipina je približno 15%, a istovremeni unos hrane
ne utiče na bioraspoloživost. Maksimalna koncentracija u plazmi se
dostiže posle 3 do 5 sati. Vezivanje za proteine plazme je više od 99%.
Volumen distribucije u ravnotežnom stanju je 10 L/kg. Poluvrijeme
eliminacije felodipina u fazi eliminacije je oko 25 sati, a ravnotežno
stanje se dostiže posle 5 dana. Tokom dugotrajne terapije ne postoji
rizik od akumulacije lijeka. Srednja vrijednost klirensa je 1200 mL/min.
Smanjeni klirens kod pacijenata starije životne dobi ima za posljedicu
više koncentracije felodipina u plazmi. Ipak, starost pacijenata je samo
djelimično objašnjenje za inter-individualne razlike u koncentracijama
lijeka u plazmi. Felodipin se metaboliše u jetri, a ni jedan od
identifikovanih metabolita ne posjeduje vazodilatatorna svojstva. Oko
70% date doze se izluči u obliku metabolita u urinu, a oko 10% stolicom.
Manje od 0,5% unete doze izluči se u urinu u nepromijenjenom obliku.
Oštećenje funkcije bubrega nema uticaja na koncentraciju felodipina u
plazmi.
Ramipril:
Farmakokinetički parametri ramiprilata računaju se poslije intravenske
primjene ramiprila. Ramipril se metaboliše u jetri, a pored aktivnog
metabolita, ramiprilata, identifikovani su i farmakološki neaktivni
metaboliti. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre stvaranje
aktivnog metabolite, ramiprilata, može biti smanjeno. Metaboliti se
izlučuju uglavnom putem bubrega. Bioraspoloživost ramiprilata posle
oralne primjene ramiprila je oko 28%. Nakon intravenske primjene 2,5 mg
ramiprila, oko 53% date doze se
konvertuje u ramiprilat. Maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu
dostiže se poslije 2 do 4 sata. Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju i
bioraspoloživost. Oko 55% ramiprilata se vezuje za proteine plazme.
Volumen distribucije je oko 500 l. Poslije ponovljenih dnevnih doza od 5
do 10 mg efektivni poluživot je 13 do 17 sati. Ravnotežno stanje se
dostiže posle oko 4 dana. Renalni klirens je 70-100 ml/min, a ukupni
klirens iznosi približno 380 ml/min. Oštećenje funkcije bubrega usporava
eliminaciju ramiprilata, uz smanjeno izlučivanje u urinu.
Karakteristike kombinacije
Farmakokinetika ramiprila, ramiprilata i felodipina iz lijeka Triapin
je, u suštini, nepromijenjena u odnosu na odgovarajuće monokomponentne
ljekove, felodipin ER tablete (sa produženim oslobađanjem) i ramipril
tablete. Felodipin nema uticaja na inhibiciju ACE pod dejstvom
ramiprilata. Tablete sa ovom fiksnom kombinacijom se, stoga, smatraju
bioekvivalentnim sa odgovarajućom kombinacijom monokomponentnih ljekova.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije toksičnosti ponovljenih doza kombinacije kod pacova i majmuna
nisu pokazala postojanje sinergistričkih efekata.
Predklinički podaci za felodipin i ramipril, dobijeni na osnovu
konvencionalnih studija genotoksičnosti i kancerogenog potencijala, ne
ukazuju na postojanje rizika za čovjeka.
Reproduktivna toksičnost
Felodipin: U ispitivanjima o uticaju na fertilitet i opšte reproduktivne
karakteristike kod pacova, registrovano je produžavanje trajanja
porođaja, što je za posljedicu imalo težak porođaj/veću smrtnost ploda i
novorođenih jedinki ubrzo po rođenju. Istraživanja reproduktivne
toksičnosti kod kunića pokazala su da postoji dozno-zavisno,
reverzibilno uvećanje mliječnih žlijezda roditelja i dozno-zavisne
anomalije prstiju ploda.
Ramipril: Istraživanja na pacovima, kunićima i majmunima nisu otkrila
teratogena svojstva lijeka. Dnevne doze lijeka u toku trudnoće i dojenja
su, kod pacova, za posljedicu imale ireverzibilnu dilataciju bubrežne
čašice kod potomstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Celuloza, mikrokristalna;
Hidroksipropilceluloza;
Hipromeloza;
Gvožđe(III) oksid, žuti (E172);
Gvožđe(III) oksid, crveni (E172);
Laktoza, bezvodna;
Makrogol 6000;
Polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje;
Skrob, kukuruzni, preželatinizovani;
Parafin, sintetički;
Propilgalat;
Natrijum aluminijum silikat;
Natrijum stearilfumarat;
Titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nijesu poznate.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25^(o)C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
U spoljnjem pakovanju (kartonska kutija) nalaze se dva PVC/PVDC blistera
a sa po 14 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d.
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81 000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Triapin^(®) Mite, tablete sa produženim oslobađanjem, 2.5 mg + 2.5 mg,
blister, 2x14: 2030/15/514 - 1358
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Triapin^(®) Mite, tablete sa produženim oslobađanjem, 2.5 mg + 2.5 mg,
blister, 2x14: 15.07.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jul, 2015. godine