+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 175 mg/ 0,875 ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,875 ml |
| |
| ▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 263 mg/ 1,315 ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 napunjeni injekcioni špric, 1 x 1,315 ml |
| |
| ▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 350 mg/ 1,750 ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 napunjeni injekcioni špric, 1 x 1,750 ml |
| |
| ▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 525 mg/ 2,625 ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 napunjeni injekcioni špric, 1 x 2,625 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Janssen Pharmaceutica N.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
▲ TREVICTA^(®), 175 mg/ 0,875 ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
▲ TREVICTA^(®), 263 mg/ 1,315 ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
▲ TREVICTA^(®), 350 mg/ 1,750 ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
▲ TREVICTA^(®), 525 mg/ 2,625 ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
INN: paliperidon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
175 mg/ 0,875 ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 273 mg paliperidon palmitata što
odgovara 175 mg paliperidona.
263 mg/ 1,315 ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 410 mg paliperidon palmitata što
odgovara 263 mg paliperidona.
350 mg/ 1,750 ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 546 mg paliperidon palmitata što
odgovara 350 mg paliperidona.
525 mg/ 2,625 ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 819 mg paliperidon palmitata što
odgovara 525 mg paliperidona.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem.
Suspenzija je bijele do skoro bijele boje. Suspenzija je pH neutralna
(približno 7,0).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek TREVICTA, 3-mjesečna injekcija (tj. injekcija koja se daje
jednom na svaka 3 mjeseca), je indikovan kao terapija održavanja za
liječenje shizofrenije kod odraslih pacijenata koji su klinički
stabilni na paliperidon palmitatu u obliku 1-mjesečne injekcije (tj.
injekcije koja se daje jednom mjesečno) (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Na lijek TREVICTA mogu biti prebačeni pacijenti koji su na
odgovarajući način liječeni paliperidon palmitatom u obliku 1-mjesečne
injekcije (po mogućnosti četiri ili više mjeseci) i ne zahtijevaju
podešavanje doze.
Liječenje lijekom TREVICTA treba započeti u vrijeme sljedeće zakazane
doze paliperidon palmitata u obliku 1-mjesečne injekcije (± 7 dana).
Doza lijeka TREVICTA treba da se zasniva na prethodnoj dozi
paliperidon palmitata u obliku 1-mjesečne injekcije primjenom 3,5 puta
veće doze kako je prikazano u tabeli niže:
Doze lijeka TREVICTA za pacijente odgovarajuće liječene paliperidon
palmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije
-----------------------------------------------------------------------
Ukoliko je posljednja doza Započeti liječenje lijekom
paliperidon palmitata u obliku TREVICTA u sljedećoj dozi
1-mjesečne injekcije bila
------------------------------------ ----------------------------------
50 mg 175 mg
75 mg 263 mg
100 mg 350 mg
150 mg 525 mg
-----------------------------------------------------------------------
Ne postoji doza lijeka TREVICTA ekvivalentna dozi od 25 mg paliperidon
palmitata u obliku 1- mjesečne injekcije, i to nije ispitivano.
Nakon početne doze lijeka TREVICTA, lijek TREVICTA treba primjenjivati
u vidu intramuskularne injekcije jednom na svaka 3 mjeseca (± 2
nedjelje, vidjeti i odjeljak Propuštene doze).
Ako je potrebno, doza lijeka TREVICTA se može prilagođavati na svaka 3
mjeseca povećanjem doze u rasponu od 175 mg do 525 mg na osnovu
podnošljivosti lijeka kod svakog pojedinog pacijenta i/ili
efikasnosti. Zbog dugodjelujuće prirode lijeka TREVICTA, odgovor
pacijenta na prilagođenu dozu možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci
(vidjeti odjeljak 5.2). Ako pacijent i dalje ima simptome, potrebno ga
je zbrinuti u skladu sa kliničkom praksom.
Prelaz sa drugih antipsihotika
Lijek TREVICTA se primjenjuje samo nakon što je pacijent bio
odgovarajuće liječen paliperidon palmitatom u obliku 1-mjesečne
injekcije i to po mogućnosti u trajanju od četiri ili više mjeseci.
Prelaz sa lijeka TREVICTA na druge antipsihotike
Ako se prekine liječenje lijekom TREVICTA, moraju se uzeti u obzir
njegove karakteristike produženog oslobađanja.
Prelaz sa lijeka TREVICTA na paliperidon palmitat u obliku 1-mjesečne
injekcije
Kod prelaza sa lijeka TREVICTA na paliperidon palmitat u obliku
1-mjesečne injekcije, paliperidon palmitat u obliku 1-mjesečne
injekcije treba primijeniti kada je vrijeme da se primijeni sljedeća
doza lijeka TREVICTA, ali se daje 3,5 puta niža doza kako je prikazano
u tabeli niže. Početno doziranje kako je opisano u Sažetku
karakteristika lijeka za paliperidon palmitat u obliku 1-mjesečne
injekcije nije potrebno. Doziranje paliperidon palmitata u obliku
1-mjesečne injekcije potrebno je nastaviti u mjesečnim intervalima
kako je opisano u njegovom Sažetku karakteristika lijeka.
Doze paliperidon palmitata u obliku 1-mjesečne injekcije kod pacijenata
koji prelaze sa lijeka TREVICTA
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Ako je posljednja doza lijeka | Započeti paliperidon palmitat u |
| TREVICTA | obliku 1- mjesečne injekcije 3 |
| | mjeseca kasnije u sljedećoj dozi |
+:================================:+:=================================:+
| 175 mg | 50 mg |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 263 mg | 75 mg |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 350 mg | 100 mg |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 525 mg | 150 mg |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Prelaz sa lijeka TREVICTA na oralnu terapiju paliperidonom u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem jednom dnevno
Kod prelaza sa lijeka TREVICTA na paliperidon u obliku tableta sa
produženim oslobađanjem, dnevno doziranje paliperidona u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem treba započeti 3 mjeseca nakon
posljednje doze lijeka TREVICTA i nastaviti liječenje paliperidonom u
obliku tableta sa produženim oslobađanjem kako je opisano u tabeli
niže. Sljedeća tabela prikazuje preporučene režime preračunavanja doze
kako bi se pacijentima koji su prethodno stabilizovani različitim
dozama lijeka TREVICTA omogućilo da održe sličnu izloženost
paliperidonu sa paliperidonom u obliku tableta sa produženim
oslobađanjem.
Doze paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem za
pacijente koji prelaze sa lijeka TREVICTA*
+-----------------+--------------------------------------------------------------+
| Posljednja doza | Broj nedjelja poslije posljednje doze lijeka TREVICTA |
| lijeka TREVICTA | |
| | |
| (0. nedjelja) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | 12 do 18 nedjelja, | 19 do 24 nedjelja, | Od 25 nedjelja |
| | uključujući i | uključujući i | nadalje |
| | 18-tu nedjelju | 24-tu nedjelju | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Dnevna doza paliperidona u obliku tableta sa produženim |
| | oslobađanjem |
+:===============:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 175 mg | 3 mg | 3 mg | 3 mg |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 263 mg | 3 mg | 3 mg | 6 mg |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 350 mg | 3 mg | 6 mg | 9 mg |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 525 mg | 6 mg | 9 mg | 12 mg |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Sve dnevne doze paliperidona u obliku tableta sa produženim
oslobađanjem treba individualno prilagoditi svakom pacijentu,
uzimajući u obzir varijabilne karakteristike kao što su razlog za
prelaz, odgovor na prethodno liječenje paliperidonom, težina
psihotičnih simptoma, i/ili tendencija za razvoj neželjenih dejstava.
Propuštene doze
Opseg vremena doziranja
Lijek TREVICTA treba ubrizgavati jednom na svaka 3 mjeseca. Kako bi se
izbjeglo propuštanje doze lijeka TREVICTA, pacijentima se injekcija
može dati do 2 nedjelje prije ili poslije isteka 3 mjeseca.
Propuštene doze
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Ako je zakazana doza propuštena | Aktivnost |
| i vrijeme od posljednje | |
| injekcije iznosi | |
+==================================+===================================+
| > 3 ½ mjeseca do 4 mjeseca | Injekciju treba primijeniti što |
| | je prije moguće i zatim |
| | nastaviti sa rasporedom za |
| | 3-mjesečnu injekciju. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 4 mjeseca do 9 mjeseci | Primijeniti preporučeni režim |
| | za ponovno započinjanje kako je |
| | prikazano u tabeli niže. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| > 9 mjeseci | Ponovno započeti liječenje |
| | paliperidon palmitatom u obliku |
| | 1-mjesečne injekcije kako je |
| | opisano u Sažetku |
| | karakteristika lijeka za taj |
| | lijek. Lijek TREVICTA zatim |
| | može ponovo da se uvede nakon |
| | što je pacijent odgovarajuće |
| | liječen paliperidon palmitatom |
| | u obliku 1-mjesečne injekcije, |
| | po mogućnosti tokom četiri ili |
| | više mjeseci. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Preporučeni režim ponovnog započinjanja liječenja nakon što je davanje
lijeka TREVICTA propušteno tokom 4 do 9 mjeseci
+-----------------+-------------------------------------+----------------+
| Ako je | Primijeniti paliperidon palmitat u | Zatim |
| posljednja | obliku 1- mjesečne injekcije, dvije | primijeniti |
| | doze u razmaku od nedjelju dana (u | lijek TREVICTA |
| doza lijeka | deltoidni mišić) | (u |
| TREVICTA bila | | deltoidni^(a) |
| | | ili glutealni |
| | | mišić) |
| +------------------+------------------+----------------+
| | 1. dan | 8. dan | Mjesec dana |
| | | | nakon 8-og |
| | | | dana |
+:===============:+:================:+:================:+:==============:+
| 175 mg | 50 mg | 50 mg | 175 mg |
+-----------------+------------------+------------------+----------------+
| 263 mg | 75 mg | 75 mg | 263 mg |
+-----------------+------------------+------------------+----------------+
| 350 mg | 100 mg | 100 mg | 350 mg |
+-----------------+------------------+------------------+----------------+
| 525 mg | 100 mg | 100 mg | 525 mg |
+-----------------+------------------+------------------+----------------+
^(a)Vidjeti i Informacije za ljekare ili zdravstvene radnike kako da
odaberete iglu za injekciju u deltoidni mišić na osnovu tjelesne mase.
Posebne populacije
Starije osobe
Efikasnost i bezbjednost primjene kod osoba starijih od 65 godina
nijesu utvrđene.
Uopšteno, preporučeno doziranje lijeka TREVICTA kod pacijenata starije
životne dobi sa normalnom funkcijom bubrega je isto kao i kod mlađih
odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Budući da stariji
pacijenti mogu da imaju oslabljenu funkciju bubrega, vidjeti odjeljak
Oštećenje bubrega niže za preporuke doziranja kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega.
Oštećenje bubrega
Lijek TREVICTA nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega (vidjeti odjeljak 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem
bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min), potrebno je
prilagoditi dozu i pacijente stabilizovati primjenom paliperidon
palmitata u obliku 1-mjesečne injekcije, pa poslije toga preći na
lijek TREVICTA.
Lijek TREVICTA se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min).
Oštećenje jetre
Lijek TREVICTA nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Na
osnovu iskustva sa oralnim oblikom paliperidona, nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre, kod takvih pacijenata se preporučuje oprez (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka TREVICTA kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nijesu utvrđeni. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Lijek TREVICTA je namijenjen samo za intramuskularnu primjenu. Ne
smije se primijeniti ni na jedan drugi način. Svaku injekciju smije da
primijeni isključivo zdravstveni radnik ubrizgavajući punu dozu u
jednoj injekciji. Lijek treba ubrizgavati polako, duboko u deltoidni
ili glutealni mišić. U slučaju neprijatnosti na mjestu ubrizgavanja
treba uzeti u obzir mogućnost prelaska sa glutealnog na deltoidni
mišić (i obrnuto) za naredne injekcije (vidjeti odjeljak 4.8).
Lijek TREVICTA se mora primjenjivati isključivo korišćenjem igala
tankih zidova koje se nalaze u pakovanju lijeka TREVICTA. Igle iz
pakovanja paliperidon palmitata u obliku 1-mjesečne injekcije ili
druge komercijalno dostupne igle ne smiju se upotrebljavati kada se
primenjuje lijek TREVICTA (vidjeti Informacije namijenjene ljekarima
ili zdravstvenim radnicima).
Prije primjene, sadržaj napunjenog injekcionog šprica treba pregledati
kako bi se uočilo eventualno prisustvo stranih čestica i promjena
boje. Važno je snažno protresti špric s vrhom okrenutim prema gore i
olabavljenim ručnim zglobom tokom najmanje 15 sekundi kako bi se
obezbijedilo da suspenzija bude homogena. Lijek TREVICTA treba
ubrizgati najkasnije 5 minuta nakon protresanja. Ako prođe više od 5
minuta prije ubrizgavanja, ponovno snažno protresite tokom najmanje 15
sekundi kako bi se ponovo dobila suspenzija lijeka (vidjeti
Informacije namijenjene ljekarima ili zdravstvenim radnicima).
Primjena u deltoidni mišić
Vrsta igle za primjenu lijeka TREVICTA u deltoidni mišić se određuje
na osnovu tjelesne mase pacijenta.
- Za pacijente tjelesne mase ≥ 90 kg potrebno je koristiti iglu tankih
zidova, dužine 1½ inča, prečnika 22 gauge (G) (0,72 mm x 38,1 mm).
- Za pacijente tjelesne mase < 90 kg potrebno je koristiti iglu tankih
zidova, dužine 1 inča, prečnika 22 gauge (G) (0,72 mm x 25,4 mm).
Injekciju treba dati u sredinu deltoidnog mišića. Deltoidne injekcije
treba primjenjivati naizmjenično u lijevi i desni deltoidni mišić.
Primjena u glutealni mišić
Za primjenu lijeka TREVICTA u glutealni mišić koristi se igla tankih
zidova dužine 1½ inča, prečnika 22 gauge (0,72 mm x 38,1 mm), bez
obzira na tjelesnu masu pacijenta. Injekciju treba primijeniti u
gornji spoljašnji kvadrant glutealnog mišića. Glutealne injekcije
treba davati naizmjenično u lijevi i desni glutealni mišić.
Nepotpuna primjena
Kako bi se izbjegla nepotpuna primjena lijeka TREVICTA, potrebno je
snažno protresati napunjeni injekcioni špric najmanje 15 sekundi u
roku od 5 minuta prije primjene kako bi se obezbijedilo da suspenzija
bude homogena (vidjeti Informacije namijenjene ljekarima ili
zdravstvenim radnicima).
Međutim, u slučaju ubrizgavanja nepotpune doze, preostala doza iz
šprica ne smije se ponovo ubrizgavati i ne smije se dati druga doza
lijeka, budući da je teško procijeniti koliki je dio doze stvarno
primijenjen. Potrebno je pažljivo pratiti pacijenta i zbrinuti ga kako
je klinički primjerno do naredne zakazane 3- mjesečne injekcije lijeka
TREVICTA.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na risperidon ili bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena kod pacijenata u stanju akutne agitacije ili teškom
psihotičnom stanju
Lijek TREVICTA se ne smije koristiti za zbrinjavanje stanja akutne
agitacije ili teških psihotičnih stanja kada je potrebna momentalna
kontrola simptoma.
QT interval
Potreban je oprez kod propisivanja paliperidona pacijentima za koje se
zna da imaju kardiovaskularnu bolest ili porodičnu istoriju produženog
QT intervala, kao i kod istovremene primjene drugih ljekova za koje se
smatra da produžavaju QT interval.
Maligni neuroleptički sindrom
Prilikom primjene paliperidona zabilježena je pojava malignog
neuroleptičkog sindroma (MNS), koji se odlikuje hipertermijom,
rigidnošću mišića, nestabilnošću autonomnog nervnog sistema, promjenom
svijesti i povišenim nivoima kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni
klinički znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu
insuficijenciju bubrega. Ako se kod pacijenta pojave znaci ili
simptomi koji ukazuju na MNS, potrebno je prekinuti primjenu
paliperidona. Potrebno je uzeti u obzir dugodjelujuća priroda lijeka
TREVICTA.
Tardivna diskinezija/ekstrapiramidni simptomi
Ljekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani
su sa indukcijom tardivne diskinezije koja se odlikuje ritmičkim,
nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica. Ako se pojave znaci i
simptomi tardivne diskinezije, treba uzeti u obzir prekid primjene
svih antipsihotika, uključujući i paliperidon. Potrebno je uzeti u
obzir dugodjelujuća priroda lijeka TREVICTA.
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Prilikom primjene paliperidona zabilježeni su slučajevi leukopenije,
neutropenije i agranulocitoze. Pacijente sa klinički značajnim
sniženjem broja leukocita (engl. white blood cell count - WBC) u
istoriji bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana
ljekovima, treba pratiti tokom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na
prvi znak klinički značajnog pada WBC, bez prisustva drugih uzročnih
faktora, u obzir treba uzeti prestanak terapije lijekom TREVICTA.
Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti
zbog groznice ili drugih simptoma ili znakova infekcije i hitno ih
liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Kod pacijenata
sa teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 10⁹/l)
liječenje lijekom TREVICTA treba obustaviti i pratiti im WBC do
oporavka. Potrebno je uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka
TREVICTA.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti mogu da se jave čak i kod pacijenata koji su
prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (vidjeti
odjeljak 4.8).
Hiperglikemija i dijabetes melitus
Tokom liječenja paliperidonom prijavljeni su slučajevi hiperglikemije,
dijabetes melitusa i egzacerbacije već postojećeg dijabetesa,
uključujući dijabetičku komu i ketoacidozu. Savjetuje se odgovarajuće
kliničko praćenje, u skladu sa uobičajenim smjernicama za primjenu
antipsihotika. Pacijente koji se liječe lijekom TREVICTA treba pratiti
da se uoče eventualni simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija,
poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom
treba redovno pratiti da se uoči eventualno pogoršanje kontrole
glukoze.
Povećanje tjelesne mase
Značajno povećanje tjelesne mase je prijavljeno prilikom upotrebe
lijeka TREVICTA. Tjelesnu masu je potrebno redovno pratiti.
Primjena kod pacijenata sa tumorima zavisnim od prolaktina
Ispitivanja kulture tkiva ukazuju na to da prolaktin može da podstakne
rast ćelija tumora dojke kod ljudi. Iako u dosadašnjim kliničkim i
epidemiološkim ispitivanjima nije ustanovljena jasna veza sa primjenom
antipsihotika, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom
istorijom bolesti. Paliperidon treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata koji već imaju tumor koji može da bude zavisan od
prolaktina.
Ortostatska hipotenzija
Pošto djeluje kao alfa-adrenergički blokator, paliperidon može kod
nekih pacijenata da izazove ortostatsku hipotenziju. U kliničkim
ispitivanjima lijeka TREVICTA 0,3% ispitanika je prijavilo neželjenu
reakciju povezanu sa ortostatskom hipotenzijom. Lijek TREVICTA treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poznatom kardiovaskularnom
bolešću (npr. srčana insuficijencija, infarkt miokarda ili ishemija,
smetnje u sprovođenju), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja
su predispozicija za hipotenziju (npr. dehidracija i hipovolemija).
Epileptični napadi (konvulzije)
Lijek TREVICTA treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa
epileptičnim napadima u istoriji bolesti ili drugim stanjima koja mogu
da snize prag za pojavu konvulzija.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega koncentracije paliperidona u
plazmi su povišene. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega
(klirens kreatinina ≥ 50 ml/min do < 80 ml/min) potrebno je
prilagoditi dozu i pacijenta stabilizovati pomoću paliperidon
palmitata u obliku 1-mjesečne injekcije i tek tada preći na lijek
TREVICTA. Lijek TREVICTA se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min).
(Vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Nema dostupnih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa C). Preporučuje se oprez ako se paliperidon
primjenjuje kod takvih pacijenata.
Stariji pacijenti sa demencijom
Lijek TREVICTA nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom.
Lijek TREVICTA se ne preporučuje za liječenje starijih pacijenata sa
demencijom zbog povećanog rizika od ukupnog mortaliteta i
cerebrovaskularnih neželjenih reakcija.
Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona prikazano u tekstu
niže važi i za paliperidon.
Ukupni mortalitet
Meta-analiza 17 kontrolisanih kliničkih ispitivanja pokazala je da su
stariji pacijenti sa demencijom koji su liječeni drugim atipičnim
antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i
kvetiapin imali povećan rizik od smrti u odnosu na placebo. Incidenca
mortaliteta iznosila je 4% kod pacijenata liječenih risperidonom, u
poređenju sa 3,1% kod pacijenata koji su primali placebo.
Cerebrovaskularne neželjene reakcije
U randomizovanim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u
populaciji sa demencijom, zabilježen je oko 3 puta veći rizik od
cerebrovaskularnih neželjenih reakcija sa primjenom nekih atipičnih
antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin.
Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat.
Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim tjelašcima
Ljekari treba da procijene odnos koristi i rizika kada propisuju lijek
TREVICTA pacijentima sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom sa
Levijevim tjelašcima (engl. Dementia with Lewy bodies – DLB) budući da
obje grupe pacijenata mogu da imaju povećan rizik od razvoja malignog
neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike.
Uz ekstrapiramidne simptome, pojava te povećane osjetljivosti može da
uključi i konfuziju, smanjenu budnost i posturalnu nestabilnost sa
čestim padovima.
Prijapizam
Prijavljeno je da antipsihotički ljekovi (uključujući paliperidon)
koji blokiraju alfa-adrenergičke receptore izazivaju prijapizam.
Pacijentima treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć u
slučaju da prijapizam ne prođe u roku od 4 časa.
Regulisanje tjelesne temperature
Antipsihoticima se pripisuje da narušavaju sposobnost organizma da
snizi unutrašnju tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća
njega kada se lijek TREVICTA propisuje pacijentima koji će biti
izloženi uslovima koji mogu da doprinesu povećanju unutrašnje tjelesne
temperature, npr. intenzivnom treningu, ekstremnim vrućinama,
istovremenom uzimanju ljekova sa antiholinergičkim djelovanjem ili
uslovima dehidracije.
Venska tromboembolija
Tokom liječenja antipsihoticima prijavljeni su slučajevi venske
tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti koji se liječe
antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE,
prije i tokom terapije lijekom TREVICTA potrebno je da se utvrde svi
mogući faktori rizika za VTE i preduzmu preventivne mjere.
Antiemetičko dejstvo
U pretkliničkim ispitivanjima sa paliperidonom uočeno je antiemetičko
dejstvo. Ako se javi kod ljudi, to dejstvo može da prikrije znake i
simptome predoziranja nekim ljekovima ili stanja poput opstrukcije
crijeva, Rejovog sindroma i tumora mozga.
Primjena
Mora se paziti da se izbjegne nehotično ubrizgavanje lijeka TREVICTA u
krvni sud.
Intraoperativni sindrom meke dužice
Intraoperativni sindrom meke dužice (engl. Intraoperative Floppy Iris
Syndrome - IFIS), primijećen je tokom operacije katarakte kod
pacijenata na terapiji ljekovima koji djeluju kao alfa 1a-adrenergički
antagonisti, kao što je lijek TREVICTA (vidjeti odjeljak 4.8).
IFIS može da poveća rizik od komplikacija oka tokom i poslije
operacije. Prije hirurške intervencije, oftalmološki hirurg mora da
bude upoznat sa time da li pacijent trenutno uzima ili je ranije
uzimao ljekove koji djeluju kao alfa 1a-adrenergički antagonisti.
Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije
operacije katarakte nije utvrđena, pa se mora procijeniti u odnosu na
rizik od prekida antipsihotične terapije.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Preporučuje se oprez kad se lijek TREVICTA propisuje zajedno sa
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, npr.
antiaritmicima IA grupe (npr. hinidin, dizopiramid) i antiaritmicima
III grupe (npr. amiodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim
antibioticima (npr. fluorohinoloni), nekim drugim antipsihoticima i
nekim antimalaricima (npr. meflokin). Ovaj spisak je samo okvirne
prirode i nije sveobuhvatan.
Potencijal lijeka TREVICTA da djeluje na druge ljekove
Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne
farmakokinetičke interakcije sa ljekovima koji se metabolizuju preko
izoenzima citohroma P450.
S obzirom da paliperidon primarno utiče na centralni nervni sistem
(CNS) (vidjeti odjeljak 4.8), lijek TREVICTA treba primjenjivati uz
oprez u kombinaciji sa drugim ljekovima sa centralnim djelovanjem,
npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima,
itd. ili sa alkoholom.
Paliperidon može da antagonizuje dejstvo levodope i drugih dopaminskih
agonista. Ako se takva kombinacija smatra neophodnom, naročito u
terminalnom stadijumu Parkinsonove bolesti, trebalo bi prepisati
najnižu efikasnu dozu svakog od ovih ljekova.
Zbog svog potencijala da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti
odjeljak 4.4), može se uočiti aditivno dejstvo kad se lijek TREVICTA
primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima koji imaju takav potencijal,
npr. drugim antipsihoticima ili tricikličkim antidepresivima.
Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje zajedno sa drugim
ljekovima koji snižavaju prag za konvulzije (tj. fenotiazinima ili
butirofenonima, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim
inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRIs), tramadolom,
meflokinom itd.).
Istovremena primjena oralnog paliperidona u obliku tableta sa
produženim oslobađanjem u stanju ravnoteže (12 mg jednom dnevno) sa
divalproeks natrijumom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem
(500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije uticala na farmakokinetiku
valproata u stanju ravnoteže.
Ispitivanja interakcija između lijeka TREVICTA i litijuma nijesu
sprovedena; međutim, nije vjerovatna pojava farmakokinetičke
interakcije.
Potencijal djelovanja drugih ljekova na lijek TREVICTA
Ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu da budu
minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza ni in
vitro, ni in vivo da ovi izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu
paliperidona. Istovremena primjena oralnog paliperidona sa
paroksetinom, snažnim inhibitorom CYP2D6, nije pokazala klinički
značajno dejstvo na farmakokinetiku paliperidona.
Istovremena primjena oralnog paliperidona u obliku tableta sa
produženim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg
dva puta dnevno uzrokovala je sniženje srednje vrijednosti C_(max) u
stanju ravnoteže i PIK-a paliperidona za oko 37%. To sniženje je u
znatnoj mjeri uzrokovano porastom bubrežnog klirensa paliperidona za
35%, što je vjerovatno rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina
karbamazepinom. Neznatno smanjenje količine aktivne supstance koja se
u nepromijenjenom obliku izluči u urinu ukazuje na malo dejstvo na
metabolizam putem CYP ili na
bioraspoloživost paliperidona kada se primjenjuje zajedno sa
karbamazepinom. Kod primjene viših doza karbamazepina može da dođe do
većih sniženja koncentracije paliperidona u plazmi. Kad se uvodi
karbamazepin, dozu lijeka TREVICTA trebalo bi ponovno procijeniti i po
potrebi povisiti. I obrnuto, kad se karbamazepin obustavlja, dozu
lijeka TREVICTA trebalo bi ponovno procijeniti i po potrebi sniziti.
Potrebno je da se uzme u obzir dugodelujuća priroda lijeka TREVICTA.
Istovremena primjena jedne doze oralnog paliperidona u obliku tableta
sa produženim oslobađanjem od 12 mg sa divalproeks natrijumom u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom
dnevno) dovela je do povećanja C_(max) i PIK paliperidona za oko 50%,
što je vjerovatno rezultat povećane oralne resorpcije. Budući da nije
uočeno dejstvo na sistemski klirens, ne očekuje se klinički značajna
interakcija između divalproeks natrijuma u obliku tableta sa
produženim oslobađanjem i lijeka TREVICTA u obliku intramuskularne
injekcije. Ova interakcija nije ispitivana kod lijeka TREVICTA.
Istovremena primjena lijeka TREVICTA sa risperidonom ili oralnim
paliperidonom
Budući da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, potreban
je oprez kada se lijek TREVICTA primjenjuje istovremeno sa risperidonom
ili sa oralnim paliperidonom tokom dužih vremenskih perioda. Podaci o
bezbjednosti koji uključuju istovremenu primjenu lijeka TREVICTA i
drugih antipsihotika su ograničeni.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni paliperidona u trudnoći. U
ispitivanjima na životinjama paliperidon palmitat ubrizgavan
intramuskularno i paliperidon primijenjen oralno nijesu bili
teratogeni, ali su zabilježeni drugi tipovi reproduktivne toksičnosti
(vidjeti odjeljak 5.3). Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg
tromjesječja trudnoće bila izložena paliperidonu, poslije rođenja
postoji rizik od neželjenih reakcija koje uključuju ekstrapiramidne
simptome i/ili apstinencijalne simptome, koji mogu da variraju u
težini i trajanju. Prijavljeni su još i agitacija, hipertonija,
hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj
hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati.
Budući da je paliperidon otkriven u plazmi i do 18 mjeseci poslije
primjene jedne doze lijeka TREVICTA, potrebno je uzeti u obzir
dugodelujuću prirodu lijeka TREVICTA, budući da izloženost majke
lijeku TREVICTA prije i tokom trudnoće može da dovede do neželjenih
reakcija kod novorođenčeta.
Dojenje
Paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da je
dejstvo na odojče koje se hrani majčinim mlijekom vjerovatno, ukoliko
dojilja prima terapijske doze. Budući da je paliperidon otkriven u
plazmi i do 18 mjeseci poslije primjene jedne doze lijeka TREVICTA,
potrebno je da se uzme u obzir dugodjelujuća priroda lijeka TREVICTA,
budući da odojčad koja se hrane majčinim mlijekom mogu da budu
izložena riziku čak i ako se lijek TREVICTA primijenio mnogo prije
dojenja. TREVICTA se ne smije primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima nijesu zabilježena relevantna dejstva.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Paliperidon može da ima mali ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog mogućih dejstava na
nervni sistem i vid, poput sedacije, somnolencije, sinkope i
zamagljenog vida (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga pacijentima treba
savjetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama dok se ne
ustanovi njihova individualna osjetljivost na lijek TREVICTA.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće uočene neželjene reakcije na lijek, prijavljene kod ≥ 5 %
pacijenata u dva dvostruko slijepa, kontrolisana klinička ispitivanja
lijeka TREVICTA, su bile povećanje težine, infekcija gornjih disajnih
puteva, anksioznost, glavobolja, nesanica i reakcija na mjestu primjene
injekcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Navedene su sve neželjene reakcije na lijek koje su prijavljene za
paliperidon po kategoriji učestalosti procijenjenoj iz kliničkih
ispitivanja paliperidon-palmitata. Korišćeni su sljedeći termini i
učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena
(≥ 1/1.000 i <1/100), rijetka (≥ 1/10.000 i < 1/1.000), veoma rijetka (<
1/10.000) i nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
+:--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Klasa sistema organa | Neželjena reakcija na lijek | |
| | +------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | Učestalost | |
| | +--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nije poznato^(a) | |
| +:=====================+:=============+:========================+:=====================+:=================+===================+ |
| | Infekcije i | | infekcija gornjih | pneumonija, | infekcija oka, | | |
| | infestacije | | disajnih puteva, | bronhitis, infekcija | akarodermatitis, | | |
| | | | infekcija | | supkutani apsces | | |
| | | | | respiratornog | | | |
| | | | urinarnog trakta, | sistema, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | grip | sinusitis, cistitis, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | infekcija uha, | | | |
| | | | | tonzilitis, | | | |
| | | | | onihomikoza, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | celulitis | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | | | smanjen broj | neutropenija, | agranulocitoza | |
| | limfnog sistema | | | leukocita, | povišen broj | | |
| | | | | trombocitopenija, | eozinofila | | |
| | | | | anemija | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji | | | preosjetljivost | | anafilaktička | |
| | | | | | | reakcija | |
| | imunološkog | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | sistema | | | | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Endokrini poremećaji | | hiperprolaktinemija^(b) | | neodgovarajuća | | |
| | | | | | sekrecija | | |
| | | | | | antidiuretskog | | |
| | | | | | hormona, | | |
| | | | | | prisustvo | | |
| | | | | | glukoze u urinu | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji | | hiperglikemija, | dijabetes | dijabetička | intoksikacija | |
| | | | | melitus^(d), | | | |
| | metabolizma i | | povećanje | | ketoacidoza, | vodom | |
| | | | | hiperinsulinemija, | | | |
| | ishrane | | težine, | pojačan apetit, | hipoglikemija, | | |
| | | | | anoreksija, povišen | | | |
| | | | smanjenje | nivo | polidipsija | | |
| | | | | | | | |
| | | | težine, smanjen apetit | triglicerida u krvi, | | | |
| | | | | povišen nivo | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | holesterola u krvi | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Psihijatrijski | nesanica^(e) | agitacija, | poremećaj spavanja, | stanje | poremećaj ishrane | |
| | | | | manija, | | u vezi sa | |
| | poremećaji | | depresija, | | konfuzije, | spavanjem | |
| | | | | smanjen libido, | somnabulizam, | | |
| | | | anksioznost | | | | |
| | | | | nervoza, noćne | afektivna | | |
| | | | | | tupost, | | |
| | | | | more | | | |
| | | | | | anorgazmija | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji | | parkinsonizam^(c) | tardivna | neuroleptički | dijabetička koma, | |
| | | | | | | | |
| | nervnog sistema | | akatizija^(c), | diskinezija, | maligni | titubacija glave | |
| | | | | | | | |
| | | | sedacija/ somno | sinkopa, | sindrom, | | |
| | | | | | | | |
| | | | lencija, | psihomotorna | cerebralna | | |
| | | | | | | | |
| | | | distonija^(c), | hiperaktivnost, | ishemija, | | |
| | | | | | | | |
| | | | omaglica, | posturalna | neodgovaranje | | |
| | | | | | | | |
| | | | diskinezija^(c), | omaglica, | na nadražaje, | | |
| | | | | | | | |
| | | | tremor, | poremećaj | gubitak | | |
| | | | | | svijesti, | | |
| | | | glavobolja | pažnje, | | | |
| | | | | | snižen nivo | | |
| | | | | dizartrija, | svijesti, | | |
| | | | | | konvulzije^(e), | | |
| | | | | disgeuzija, | | | |
| | | | | | poremećaj | | |
| | | | | hipoestezija, | ravnoteže, | | |
| | | | | | nenormalna | | |
| | | | | parestezija | | | |
| | | | | | koordinacija | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji oka | | | zamagljen vid, | glaukom, | sindrom meke | |
| | | | | | poremećaj | dužice | |
| | | | | konjunktivitis, suvo | pokreta oka, | (intraoperativni) | |
| | | | | oko | kolutanje okom, | | |
| | | | | | fotofobija, | | |
| | | | | | pojačano | | |
| | | | | | suzenje, | | |
| | | | | | hiperemija oka | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji uha i | | | vrtoglavica, | | | |
| | | | | | | | |
| | labirinta | | | tinitus, bol u | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | uhu | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Kardiološki | | tahikardija | atrioventrikularni | fibrilacija | | |
| | | | | blok, poremećaj | pretkomora, | | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | | | | sprovođenja, | sinusna aritmija | | |
| | | | | | | | |
| | | | | produženi QT | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | interval na | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | elektro- | | | |
| | | | | kardiogramu, sindrom | | | |
| | | | | posturalne | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | ortostatske | | | |
| | | | | tahikardije, | | | |
| | | | | bradikardija, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | abnormalnosti u | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | elektro- | | | |
| | | | | kardiogramu, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | palpitacije | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Vaskularni | | hipertenzija | hipotenzija, | venska tromboza, | plućna | |
| | | | | ortostatska | | | |
| | poremećaji | | | | crvenilo uz | embolija, | |
| | | | | hipotenzija | osjećaj vrućine | | |
| | | | | | | ishemija | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji | | kašalj, zapušen nos | dispneja, kongestija | sindrom apneje | hiperventilacija, | |
| | respiratornog | | | | | pneumonija, | |
| | sistema, torakalni, | | | respiratornog | pri spavanju, | aspiracija, | |
| | i medijastinalni | | | | | disfonija | |
| | poremećaji | | | trakta, šištanje, | pulmonalna | | |
| | | | | faringolaringealni | | | |
| | | | | bol, epistaksa | kongestija, zvuk | | |
| | | | | | pucketanja | | |
| | | | | | prilikom | | |
| | | | | | auskultacije | | |
| | | | | | pluća | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji | | bol u | neprijatnost u | pankreatitis, | opstrukcija | |
| | gastro-intestinalnog | | | abdomenu, | | crijeva, ileus | |
| | sistema | | abdomenu, | gastroenteritis, | otečen jezik, | | |
| | | | | disfagija, | | | |
| | | | povraćanje, | | inkontinencija | | |
| | | | | suva usta, | | | |
| | | | mučnina, | flatulencija | stolice, | | |
| | | | | | | | |
| | | | konstipacija, | | fekalom, | | |
| | | | | | | | |
| | | | proliv, | | heilitis | | |
| | | | | | | | |
| | | | dispepsija, | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | zubobolja | | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji jetre i | | povišene transaminaze | povišena gama- | | žutica | |
| | žuči | | | | | | |
| | | | | glutamiltransferaza, | | | |
| | | | | povišeni enzimi | | | |
| | | | | jetre | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji kože i | | | urtikarija, | izbijanje kožnih | angioedem, | |
| | potkožnog tkiva | | | pruritus, osip, | | promjena boje | |
| | | | | alopecija, ekcem, | promjena | kože, seboroični | |
| | | | | suva koža, eritem, | uzrokovano | dermatitis | |
| | | | | akne | lijekom, | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | hiperkeratoza, | | |
| | | | | | perut | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji mišićno- | | mišićno-koštani bol, | povišena kreatin | rabdomioliza, | nenormalno | |
| | | | bol u leđima, | | | | |
| | koštanog sistema i | | artralgija | fosfokinaza u | oticanje | držanje | |
| | vezivnog tkiva | | | | zglobova | | |
| | | | | krvi, mišićni | | | |
| | | | | spazmi, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | ukočenost zglobova, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | mišićna slabost, bol | | | |
| | | | | u vratu | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji bubrega i | | | urinarna | urinarna | | |
| | urinarnog sistema | | | inkontinencija, | retencija | | |
| | | | | polakiurija, | | | |
| | | | | dizurija | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Stanja vezana uz | | | | | neonatalni | |
| | trudnoću, babinje i | | | | | apstinencijalni | |
| | perinatalni period | | | | | sindrom (vidjeti | |
| | | | | | | odjeljak 4.6) | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji | | amenoreja, galaktoreja | erektilna | neprijatnost u | prijapizam | |
| | reproduktivnog | | | disfunkcija, | | | |
| | sistema i dojki | | | | dojkama, | | |
| | | | | poremećaj | | | |
| | | | | ejakulacije, | nabreklost | | |
| | | | | | dojki, | | |
| | | | | poremećaj | | | |
| | | | | menstruacije^(e), | povećanje dojki, | | |
| | | | | | vaginalni sekret | | |
| | | | | ginekomastija, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | seksualna | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | disfunkcija, bol u | | | |
| | | | | dojkama | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Opšti poremećaji | | pireksija, | edem lica, | hipotermija, | snižena tjelesna | |
| | | | | | jeza, žeđ, | | |
| | i stanja na | | astenija, umor, | edem^(e), povišena | apstinencijalni | temperatura, | |
| | | | | tjelesna | sindrom, apsces | | |
| | mjestu primjene | | reakcija na | temperatura, | na | nekroza na mjestu | |
| | | | | | | | |
| | | | mjestu davanja | nenormalan hod, bol | mjestu | ubrizgavanja, | |
| | | | | u | ubrizgavanja, | ulkus | |
| | | | injekcije | | | | |
| | | | | grudima, | celulitis na | na mjestu | |
| | | | | neprijatnost u | mjestu | ubrizgavanja | |
| | | | | grudima, opšta | | | |
| | | | | | ubrizgavanja, | | |
| | | | | slabost, induracija | cista | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | na mjestu | | |
| | | | | | ubrizgavanja, | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | hematom na | | |
| | | | | | mjestu | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | ubrizgavanja | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
| | Povrede, | | | pad | | | |
| | | | | | | | |
| | trovanja i | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | proceduralne | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | komplikacije | | | | | | |
| +----------------------+--------------+-------------------------+----------------------+------------------+-------------------+ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
^(a) Neželjene reakcije učestalosti „nepoznato” su kvalifikovane tako
jer ne potiču iz kliničkih studija sa paliperidon palmitatom. One su
dobijene iz spontanih postmarketinških prijava pa se učestalost ne
može odrediti, ili su dobijene iz kliničih studija sa risperidonom
(sve formulacije) ili oralnim paliperidonom i/ili u postmarketinškim
izvještajima.
^(b) Vidjeti pod „ Hiperprolaktinemija“niže.
^(c) Vidjeti pod „Ekstrapiramidalni simptomi“ niže.
^(d) U placebo kontrolisanim studijama, dijabetes melitus je bio
prijavljen kod 0,32% ispitanika koji su liječeni injekcijom
paliperidon palmitata jednom mjesečno u odnosu na stepen od 0,39% u
placebo grupi. Ukupna incidenca iz svih kliničkih studija je bila
0,65% kod svih ispitanika liječenih injekcijom paliperidon palmitata
jednom mjesečno.
^(e) Nesanica uključuje: inicijalnu insomniju, srednju insomniju;
Konvulzije uključuju: grand mal napade; Edem uključuje: generalizovani
edem, periferni edem, tjestasti edem; Menstrualni poremećaj uključuje:
zakasnjelu menstruaciju, neredovnu menstruaciju, oligomenoreju.
Neželjena dejstva zabilježena sa formulacijama risperidona
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga su profili
neželjenih reakcija na ova jedinjenja (uključujući i oralne
formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezani.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Anafilaktička reakcija
Slučajevi anafilaktičke reakcije poslije ubrizgavanja
paliperidon-palmitata u obliku 1-mjesečne injekcije bili su
prijavljeni rijetko tokom iskustava u post-marketinškom periodu kod
pacijenata koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni
paliperidon (vidjeti odjeljak 4.4).
Reakcije na mjestu ubrizgavanja
U kliničkim ispitivanjima lijeka TREVICTA, 5,3 % ispitanika prijavilo
je neželjenu reakciju vezanu uz mjesto ubrizgavanja. Nijedan od tih
događaja nije bio ozbiljan, niti je doveo do obustave terapije. Na
bazi ocjene ispitivača induracija, crvenilo i otoci ili uopšte nijesu
bili prisutni, ili su bili blagi u ≥ 95% procjena. Bol na mjestu
ubrizgavanja koji su ispitanici ocjenjivali vizuelnom analognom
skalom, bio je nizak, a intenzitet se sa vremenom smanjivao.
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
U kliničkim ispitivanjima lijeka TREVICTA, akatizija je zabilježena
kod 3,9 %, diskinezija kod 0,8%, distonija kod 0,9%, parkinsonizam kod
3,6%, i tremor kod 1,4% ispitanika.
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS) uključivali su objedinjenu analizu
sljedećih izraza: parkinsonizam (koji uključuje ekstrapiramidalni
poremećaj, ekstrapiramidalne simptome, fenomen „on-off'“, Parkinsonovu
bolest, parkinsoničnu krizu, hipersekreciju pljuvačke, mišićno-koštanu
ukočenost, parkinsonizam, obilne bale, rigidnost s fenomenom
zupčanika, bradikineziju, hipokineziju, lica nalik na masku,
stegnutost mišića, akineziju, rigiditet potiljka, rigiditet mišića,
hod tipičan za parkinsonizam, nenormalan glabelarni refleks, i
parkinsoni tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir,
hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija,
horeja, poremećaj kretanja, mišićni trzaji, horeoatetoza, atetoza i
mioklonus), distonija (uključuje distoniju, cervikalni spazam,
emprostotonus, okulogirnu krizu, oromandibularnu distoniju, risus
sardonicus, tetaniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne
kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju,
paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus,
orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus), kao i
tremor.
Porast težine
U dugotrajnom randomizovanom ispitivanju obustave lijeka, kod 10 %
ispitanika u grupi koja je primala lijek TREVICTA i 1 % ispitanika
koji su primali placebo prijavljen je nenormalan porast tjelesne
težine ≥ 7 % od dvostruko slijepe početne vrijednosti do dvostruko
slijepog kraja terapije. S druge strane, nenormalano smanjenje
tjelesne težine (≥ 7 %) od dvostruko slijepe početne vrijednosti do
dvostruko slijepog kraja terapije prijavljeno je kod 1 % ispitanika u
grupi koja je primala lijek TREVICTA i 8 % ispitanika koji su primali
placebo. Srednja vrijednost promjene u tjelesnoj težini od dvostruko
slijepe početne vrijednosti do dvostruko slijepog kraja terapije
iznosila je + 0,94 kg za grupu koja je primala lijek TREVICTA
odnosno - 1,28 kg za grupe koje su primale placebo.
Hiperprolaktinemija
Tokom dvostruko slijepe faze dugotrajnog randomizovanog ispitivanja
obustave lijeka, zabilježen je porast nivoa prolaktina preko
referentnog raspona (> 13,13 ng/ml kod muškaraca i > 26,72 ng/ml kod
žena) u većem procentu kod muškaraca i žena u grupi koja je primala
lijek TREVICTA nego u grupi koja je primala placebo (9 % prema 3 % i
5% prema 1%, redom). U grupi koja je primala lijek TREVICTA, srednja
vrijednost promjene od dvostruko slijepe početne vrijednosti do
dvostruko slijepog kraja liječenja iznosila je +2,90 ng/ml za muškarce
(prema -10,26 ng/ml u grupi koja je primala placebo) i +7,48 ng/ml za
žene (prema -32,93 ng/ml u grupi koja je primala placebo). Jedna žena
(2,4 %) u grupi koja je primala lijek TREVICTA imala je amenoreju kao
neželjenu reakciju, dok kod žena u grupi koja je primala placebo
nijesu zabilježene neželjene reakcije potencijalno vezane uz
prolaktin. Ni u jednoj grupi kod muškaraca nije bilo neželjenih
reakcija potencijalno vezanih uz prolaktin.
Neželjena dejstva karakteristična za ovu grupu ljekova
Kod primjene antipsihotika može doći do produženja QT intervala,
ventrikularnih aritmija (ventrikularna fibrilacija, ventrikularna
tahikardija), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i Torsade de
pointes.
Uz liječenje antipsihoticima prijavljeni su slučajevi venske
tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve
duboke venske tromboze (nepoznata učestalost).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Uopšteno, očekivani znaci i simptomi su oni koji proizlaze iz
prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških dejstava paliperidona,
tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produženje QT
intervala i ekstrapiramidni simptomi. Kod jednog pacijenta poslije
predoziranja oralnim oblikom paliperidona prijavljene su Torsade de
pointes i ventrikularna fibrilacija. U slučaju akutnog predoziranja
mora se uzeti u obzir mogućnost predoziranja većim brojem ljekova.
Zbrinjavanje
Kod procjene potrebnog liječenja i oporavka treba uzeti u obzir
produženo djelovanje lijeka i dugo poluvrijeme eliminacije
paliperidona. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno
je primijeniti opšte potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati
prohodnost disajnih puteva i obezbijediti odgovarajuću oksigenaciju i
ventilaciju.
Potrebno je odmah započeti praćenje kardiovaskularne funkcije što
treba da uključuje kontinuirani elektrokardiografski monitoring kako
bi se uočile moguće aritmije. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba
korigovati odgovarajućim mjerama kao što su intravenska nadoknada
tečnosti i/ili
simpatomimetici. U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma treba
primijeniti antiholinergičke ljekove. Pacijenta je potrebno strogo
nadzirati i monitoring nastaviti sve do oporavka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, drugi antipsihotici
АТC kod: N05AX13
Lijek TREVICTA sadrži racemsku smješu (+)- i (-)-paliperidona.
Mehanizam dejstva
Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina, čija se
farmakološka svojstva razlikuju od svojstava klasičnih neuroleptika.
Paliperidon se snažno vezuje na serotoninske 5-HT2 i dopaminske D2
receptore. Paliperidon takođe blokira i alfa 1 adrenergičke receptore,
i u nešto manjoj mjeri H1 histaminske i alfa 2 adrenergičke receptore.
Farmakološko djelovanje (+)- i (-)- enantiomera paliperidona je
kvalitativno i kvantitativno slično.
Paliperidon se ne vezuje za holinergičke receptore. Iako je
paliperidon snažan antagonist D2 receptora, za šta se vjeruje da
ublažava simptome shizofrenije, on uzrokuje manju katalepsiju i manje
smanjuje motorne funkcije od klasičnih neuroleptika. Dominantni
centralni antagonizam serotonina može da ublaži svojstvo paliperidona
da izaziva ekstrapiramidna neželjena dejstva.
Klinička efikasnost
Efikasnost lijeka TREVICTA u terapiji održavanja za liječenje
shizofrenije kod ispitanika koji su adekvatno liječeni paliperidon
palmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije tokom najmanje četiri mjeseca
pri čemu su dvije posljednje doze bile iste jačine, procijenjena je u
jednom dugotrajnom, randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju obustave lijeka i jednom dugotrajnom,
dvostruko slijepom, aktivno kontrolisanom ispitivanju neinferiornosti.
U oba ispitivanja, primarni ishod zasnivao se na relapsu.
U dugotrajnom randomizovanom ispitivanju obustave lijeka, 506 odraslih
ispitanika koji su zadovoljili DSM-IV kriterijume za shizofreniju bili
su uključeni u otvorenu prelaznu fazu i bili liječeni fleksibilnim
dozama paliperidon palmitata u obliku 1-mjesečne injekcije
primijenjene u deltoidni ili glutealni mišić (50-150 mg) tokom 17
nedjelja (doze su se prilagođavale 5. i 9. nedjelje). Zatim je ukupno
379 ispitanika primilo jednu dozu lijeka TREVICTA ili u deltoidni ili
u glutealni mišić u otvorenoj fazi stabilizacije (doza je bila 3,5
puta veća od posljednje doze paliperidon palmitata u obliku 1-mjesečne
injekcije). Ispitanici, za koje se smatralo da su klinički stabilni,
su zatim na kraju 12. nedjeljne faze stabilizacije bili randomizovani
u odnosu 1:1 u grupe da primaju lijek TREVICTA ili placebo u
različitom trajanju dvostruko slijepe faze (doza lijeka TREVICTA bila
je ista kao posljednja doza primljena tokom faze stabilizacije; ova
doza je ostala nepromijenjena kroz dvostruko slijepu fazu). U tom
periodu, 305 simptomatski stabilnih ispitanika bilo je randomizovano
da nastave liječenje lijekom TREVICTA (n = 160) ili placebom (n = 145)
do relapsa, ranije obustave lijeka, ili kraja ispitivanja. Primarna
promjenljiva efikasnosti bilo je vrijeme do prvog relapsa. Ispitivanje
je završeno na osnovu prethodno planirane među-analize koja je
obavljena pošto je 283 ispitanika randomizovano i nakon što su
zabilježena 42 slučaja relapsa.
Na osnovu završne analize (N=305), 42 ispitanika (29,0 %) u placebi
grupi i 14 ispitanika (8,8%) u grupi koja je primala lijek TREVICTA je
doživelo relaps tokom dvostruko slijepe faze. Koeficijent rizika bio
je 3,81 (95% CI: 2,08, 6,99) što ukazuje na 74 % smanjenje rizika od
relapsa sa lijekom TREVICTA u poređenju sa placebom. Kaplan-Majerov
grafikon vremena do relapsa po terapijskoj grupi prikazan je na
Slici 1. Postojala je značajna razlika (p < 0,0001) u vremenu do
relapsa između dvije terapijske grupe, u korist lijeka
TREVICTA.Vrijeme do relapsa u grupi koja je primala placebo (medijana
395 dana) je bilo značajno kraće nego u grupi koja je primala lijek
TREVICTA (medijana se nije mogla procijeniti zbog niskog procenta
ispitanika sa relapsom [8,8%]).
[Figure2final]
Vrijeme randomizacije (u danima)
Procijenjeni procenat ispitanika bez relapsa
Slika 1: Kaplan-Majerov grafikon vremena do relapsa – Završna analiza
U ispitivanju neinferiornosti, 1429 akutno bolesnih ispitanika
(početni srednji ukupni skor PANSS: 85,7) koji su zadovoljili DSM-IV
kriterijume za shizofreniju bili su uključeni u otvorenu fazu i
liječeni paliperidon palmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije tokom 17
nedjelja. Doza se mogla prilagoditi (tj. 50 mg, 75 mg, 100 mg, ili 150
mg) u 5. i 9. nedjelji davanja injekcija, a mjesto ubrizgavanja moglo
je biti deltoidni ili glutealni mišić. Ispitanici koji su zadovoljili
kriterijume za randomizaciju u 14. i 17. nedjelji, njih 1016 bili su
randomizovani u odnosu 1:1 da nastave sa paliperidon palmitatom u
obliku 1-mjesečne injekcije ili da pređu na lijek TREVICTA sa 3,5 puta
većom dozom od 1-mjesečne injekcije paliperidon palmitata 9. i 13.
nedjelje tokom 48 nedjelja. Ispitanici su primili lijek TREVICTA
jednom na svaka 3 mjeseca i injekciju placeba tokom ostalih mjeseci
kako bi se održala slijepa priroda ispitivanja. Primarna mjera ishoda
za efikasnost u ispitivanju bio je procenat ispitanika koji nijesu
imali relaps na kraju 48-nedjeljne dvostruko slijepe faze na osnovu
Kaplan-Majerove 48-nedjeljne procjene (TREVICTA: 91,2%, paliperidon
palmitat u obliku 1-mjesečne injekcije: 90,0%). Medijana vremena do
relapsa nije se mogla procijeniti ni u jednoj grupi zbog niskog
procenta ispitanika sa relapsom. Razlika (95% CI) između terapijskih
grupa bila je 1,2% (-2,7%, 5,1%), čime se postigao kriterijum
neinferiornosti na osnovu granice od -10%. Prema tome, grupa liječena
lijekom TREVICTA nije bila inferiorna u odnosu na paliperidon palmitat
u obliku 1-mjesečne injekcije. Poboljšanja u funkcioniranju, mjerena
prema skali ličnog i društvenog funkcioniranja (engl. Personal and
Social Performance scale, PSP), koja su zabilježena tokom otvorene
faze stabilizacije bila su održana i tokom dvostruko slijepe faze za
obje terapijske grupe.
[]
Vrijeme od randomizacije (u danima)
Procijenjeni procenat ispitanika bez relapsa
Paliperidon palmitat u obliku injekcija koje se daju jednom mesečno
(N=490)
Slika 2: Kaplan-Majerov grafik vremena do relapsa koji poredi lijek
TREVICTA i paliperidon palmitat u obliku 1-mjesečne injekcije
Rezultati efikasnosti bili su dosljedni između populacijskih podgrupa
(pol, starost i rasa) u oba ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka TREVICTA u svim podgrupama pedijatrijske populacije
sa shizofrenijom. Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Zbog izuzetno slabe rastvorljivosti u vodi, paliperidon palmitat u
obliku 3-mjesečne injekcije se poslije intramuskularne injekcije sporo
rastvara prije nego se hidrolizuje u paliperidon i resorbuje u
sistemsku cirkulaciju. Oslobađanje aktivne supstance počinje već prvog
dana i traje do kraja 18 mjeseci.
Podaci prikazani u ovom odjeljku baziraju se na analizi populacione
farmakokinetike. Poslije pojedinačne doze lijeka TREVICTA date u
obliku intramuskularne injekcije, koncentracije paliperidona u plazmi
postepeno rastu do maksimalnih koncentracija u plazmi pri medijani
T_(max) od 30-33 dana. Poslije intramuskularne injekcije lijeka
TREVICTA u dozama od 175 - 525 mg u deltoidni mišić, zabilježena je
prosječno 11 – 12 % viša C_(max) nego sa injekcijom u glutealni mišić.
Profil oslobađanja i režim doziranja lijeka TREVICTA rezultiraju
održanim terapijskim koncentracijama. Nakon primjene lijeka TREVICTA,
ukupna izloženost paliperidonu bila je proporcionalna dozi u rasponu
doza od 175 - 525 mg i C_(max) je bila približno proporcionalna dozi.
Prosječni odnos najviše i najniže koncentracije lijeka TREVICTA u
stanju ravnoteže iznosio je 1,6 poslije ubrizgavanja u glutealni mišić
i 1,7 poslije ubrizgavanja u deltoidni mišić.
Vezivanje racemičnog paliperidona za proteine plazme iznosi 74%.
Poslije primjene lijeka TREVICTA, (+) i (-) enantiomeri paliperidona
se međusobno pretvaraju jedan u drugi, tako da odnos PIK-ova (+) i (-)
enantiomera iznosi otprilike 1,7-1,8.
Biotransformacija i eliminacija
U ispitivanju oralnog ¹⁴C-paliperidona sa trenutnim oslobađanjem,
nedjelju dana poslije primjene pojedinačne oralne doze od 1 mg
¹⁴C-paliperidona sa trenutnim oslobađanjem, 59% doze izlučeno je u
urinu u nepromijenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se
paliperidon u jetri ne metabolizuje u velikoj mjeri. Otprilike 80%
primijenjene radioaktivne doze izlučeno je u urinu, a 11% u fecesu. In
vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih ni na jedan ne
otpada više od 10% doze: dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija
i razgradnja benzisoksazola. Iako ispitivanja in vitro ukazuju na to
da CYP2D6 i CYP3A4 sudjeluju u metabolizmu paliperidona, nema dokaza
in vivo da ovi izoenzimi igraju važnu ulogu u metabolizmu
paliperidona. Analiza populacione farmakokinetike pokazala je da
poslije oralne primjene paliperdona nema značajne razlike u prividnom
klirensu paliperidona između brzih i sporih metabolizera supstrata
CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su
kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam ljekova koje
metabolizuju izoenzimi citohroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.
In vitro ispitivanja pokazala su kako je paliperidon supstrat
P-glikoproteina i u visokim koncentracijama slab inhibitor
P-glikoproteina. Nema podataka iz in vivo ispitivanja, i nije utvrđena
klinička relevantnost.
Na osnovu analize populacione farmakokinetike, medijana prividnog
poluvremena eliminacije paliperidona poslije primjene lijeka TREVICTA
u rasponu doza od 175 - 525 mg dostiže raspon od 84 - 95 dana poslije
ubrizgavanja u deltoidni mišić, odnosno 118-139 dana poslije
ubrizgavanja u glutealni mišić.
Dugodjelujuća 3-mjesečna injekcija paliperidon palmitata u poređenju
sa drugim oblicima paliperidona
Lijek TREVICTA je dizajniran tako da oslobađa paliperidon tokom
perioda od 3 mjeseca, dok se paliperidon palmitat u obliku 1-mjesečne
injekcije primjenjuje jednom mjesečno. Lijek TREVICTA, kada se
primjenjuje u dozama koje su 3,5 puta više od odgovarajućih doza
paliperidon palmitata u obliku 1-mjesečne injekcije (vidjeti odjeljak
4.2), dovodi do izloženosti paliperidonu sličnoj onoj sa odgovarajućim
mjesečnim dozama paliperidon palmitata u obliku 1-mjesečne injekcije i
odgovarajućim dozama tableta paliperidona sa produženim oslobađanjem
jednom dnevno. Raspon izloženosti lijeku TREVICTA ograničen je
rasponom izloženosti za odobrene jačine doza paliperidon tableta sa
produženim oslobađanjem.
Oštećenje jetre
Paliperidon se u jetri ne metabolizuje u velikoj mjeri. Iako lijek
TREVICTA nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem jetre, nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem jetre. U ispitivanju oralnog paliperidona kod ispitanika sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B),
koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične kao kod
zdravih ispitanika. Paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa
teškom insuficijencijom jetre.
Oštećenje bubrega
Lijek TREVICTA nije sistemski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega. Dispozicija pojedinačne oralne doze od 3 mg tableta
paliperidona sa produženim oslobađanjem ispitivano je kod ispitanika
sa različitim stepenima bubrežne funkcije. Eliminacija paliperidona se
smanjila sa smanjenjem procijenjenog klirensa kreatinina. Kod
ispitanika sa oštećenjem bubrežne funkcije ukupni
klirens paliperidona bio je smanjen za prosječno 32% kod blagog (CrCl
= 50 do < 80 ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i
71% kod teškog (CrCl = 10 do < 30 ml/min) oštećenja bubrega, što
odgovara prosječnom porastu izloženosti (PIC_(beskonačno)) za 1,5; 2,6
i 4,8 puta, redom, u odnosu na zdrave ispitanike.
Starije osobe
Analiza populacione farmakokinetike nije ukazala na razlike u
farmakokinetici povezane sa starošću.
Indeks tjelesne mase (BMI)/ tjelesna masa
Niža C_(max) zabilježena je kod ispitanika sa prekomjernom tjelesnom
masom i gojaznih ispitanika. U prividnom stanju ravnoteže sa lijekom
TREVICTA, najniže koncentracije bile su slične kod ispitanika sa
normalnom tjelesnom masom, sa prekomjernom tjelesnom masom i kod
gojaznih ispitanika.
Rasna pripadnost
Analiza populacione farmakokinetike nije ukazala na razlike u
farmakokinetici povezane sa rasom.
Pol
Analiza populacione farmakokinetike nije ukazala na razlike u
farmakokinetici povezane sa polom.
Pušački status
Na osnovu in vitro ispitivanja u kojima su korišćeni enzimi ljudske
jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje stoga ne bi
trebalo da utiče na farmakokinetiku paliperidona. Dejstvo pušenja na
farmakokinetiku paliperdona nije ispitivano sa lijekom TREVICTA.
Analiza populacione farmakokinetike na osnovu podataka sa oralnim
paliperidonom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem pokazala je
nešto nižu izloženost paliperidonu kod pušača u poređenju sa
nepušačima. Ta razlika vjerovatno nije klinički relevantna.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza paliperidon palmitata
primjenjenog intramuskularnom injekcijom (u obliku 1-mjesečne
injekcije) kao i oralno primijenjenog paliperidona na pacovima i
psima, pokazala su pretežno farmakološka dejstva, poput sedacije i
promjena na mliječnim žlijezdama i genitalijama izazvanih prolaktinom.
Kod životinja liječenih paliperidon palmitatom zabilježena je
zapaljenska reakcija na mjestu primjene intramuskularne injekcije.
Ponekad je dolazilo do stvaranja apscesa.
U ispitivanjima reprodukcije sa oralnim risperidonom, koji se u
velikoj mjeri pretvara u paliperidon kod pacova i ljudi, uočena su
neželjena dejstva na porođajnu masu i preživljavanje mladunčadi. Nakon
intramuskularne primjene paliperidon palmitata skotnim ženkama pacova
u dozama do najviše (160 mg/kg/dan) što odgovara 2,2 puta većem nivou
izloženosti nego kod ljudi uz primjenu najveće preporučene doze od 525
mg, nijesu zabilježeni ni embriotoksičnost, ni malformacije. Drugi
antagonisti dopamina koji su se davali skotnim životinjama uzrokovali
su negativna dejstva na učenje i razvoj motorike kod mladunaca.
Paliperidon palmitat i paliperidon nijesu bili genotoksični. U
ispitivanjima kancerogenosti oralne primjene risperidona na pacovima i
miševima zabilježen je povećan broj adenoma hipofize (kod miševa),
endokrinih adenoma pankreasa (kod pacova) i adenoma mliječnih žlijezda
(u obje vrste). Kancerogeni potencijal intramuskularno ubrizgavanog
paliperidon palmitata ispitan je na pacovima. Utvrđen je statistički
značajan porast broja adenokarcinoma mliječnih žlijezda kod ženki
pacova pri dozama od 10, 30 i 60 mg/ kg/ mjesec. Kod mužjaka pacova je
uočen statistički značajan porast broja adenoma i karcinoma mliječnih
žlijezda pri dozama od 30 i 60 mg/ kg/ mjesec, što je nivo izloženosti
0,6 odnosno 1,2 puta veći od onoga pri najvećoj preporučenoj dozi za
ljude od 525 mg. Ovi tumori mogu biti povezani sa produženim
antagonizmom dopaminskih D2 receptora i hiperprolaktinemijom. Značaj
ovih tumorskih nalaza kod glodara u smislu rizika za ljude nije
poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Polisorbat 20
Polietilenglikol 4000
Limunska kisjelina, monohidrat
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnost
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric (kopolimer cikloolefina) sa klipnim čepom,
graničnikom i zatvaračem vrha (bromobutilna guma) sa sigurnosnom iglom
tankih zidova dimenzija 0,72 mm x 38,1 mm (22G, 1½ inča) i sigurnosnom
iglom tankih zidova dimenzija 0,72 mm x 25,4 mm (22G, 1 inč).
Veličine pakovanja:
Pakovanje sadrži 1 napunjeni injekcioni špric i 2 igle.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u
skladu sa lokalnim propisima.
Potpuna uputstva za upotrebu i rukovanje lijekom TREVICTA nalaze se u
Uputstvu za lijek (vidjeti
Informacije za ljekare ili zdravstvene radnike).
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 175 mg/
0,875 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,875 ml: 2030/18/420 - 426
▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 263 mg/
1,315 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 1,315 ml: 2030/18/421 - 427
▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 350 mg/
1,750 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 1,750 ml: 2030/18/374 - 428
▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 525 mg/
2,625 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 2,625 ml: 2030/18/422 - 429
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 175 mg/
0,875 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,875 ml: 10.09.2018. godine
▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 263 mg/
1,315 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 1,315 ml: 10.09.2018. godine
▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 350 mg/
1,750 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 1,750 ml: 10.09.2018. godine
▲ TREVICTA, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 525 mg/
2,625 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 2,625 ml: 10.09.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Septembar, 2018. godine