Tresiba uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tresiba FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Tresiba FlexTouch, 200 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
INN: insulin degludek
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tresiba FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 300 jedinica insulin degludeka u 3
ml rastvora.
1 ml rastvora sadrži 100 jedinica insulin degludeka* (odgovara 3,66 mg
insulin degludeka).
Tresiba FlexTouch, 200 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 600 jedinica insulin degludeka u 3
ml rastvora.
1 ml rastvora sadrži 200 jedinica insulin degludeka* (odgovara 7,32 mg
insulin degludeka).
*Proizveden na Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu (FlexTouch).
Bistar, bezbojan, neutralan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje diabetes mellitus-a kod odraslih, adolescenata i djece starije
od 1 godine.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Ovaj lijek je bazalni insulin koji se primjenjuje jednom dnevno
subkutanim ubrizgavanjem u bilo koje doba dana, uz preporuku da se
primjenjuje svakog dana u isto vrijeme.
Kod insulinskih analoga, uključujući insulin degludek, potentnost se
izražava u jedinicama. Jedna (1) jedinica insulin degludeka odgovara 1
internacionalnoj jedinici humanog insulina, 1 jedinici insulin glargina
(100 jedinica/ml) ili 1 jedinici insulin detemira.
Kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2, ovaj lijek se može
koristiti sam, ili u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima, agonistima
GLP-1 receptora i bolus insulinom (vidjeti dio 5.1).
Kod diabetes mellitus-a tip 1, lijek Tresiba se mora kombinovati sa
kratko-/brzo djelujućim insulinom radi pokrivanja insulinskih potreba u
vrijeme obroka.
Lijek Tresiba treba dozirati u skladu sa individualnim potrebama
pacijenta. Preporučena je optimizacija glikemijske kontrole podešavanjem
doze na osnovu glukoze u plazmi nakon gladovanja.
Podešavanje doze može biti neophodno ako pacijenti povećaju fizičku
aktivnost, promijene njihov uobičajeni dijetetski režim ishrane ili u
slučaju uporednog oboljenja.
Lijek Tresiba FlexTouch 100 jedinica/ml i lijek Tresiba FlexTouch 200
jedinica/ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Lijek Tresiba je dostupan u dvije jačine. Kod obje jačine, potrebna doza
se odabira u jedinicama. Međutim, dozni podioci se razlikuju između
dvije jačine ovog lijeka.
- Sa lijekom Tresiba 100 jedinica/ml može se primijeniti doza od 1-80
jedinica po injekciji, u podiocima od po 1 jedinice.
- Sa lijekom Tresiba 200 jedinica/ml može se primijeniti doza od 2-160
jedinica po injekciji, u podiocima od po 2 jedinice. Doza se daje u
polovini zapremine bazalnog insulinskog lijeka jačine 100 jedinica/ml.
Brojač doza pokazuje broj jedinica bez obzira na jačinu i ne treba
vršiti konverziju doze prilikom prebacivanja pacijenta na novu jačinu.
Fleksibilnost vremena doziranja
U slučajevima kada primjena nije moguća u ustaljeno vrijeme
ubrizgavanja, primjena lijeka Tresiba omogućava fleksibilnost vremena
doziranja insulina (vidjeti dio 5.1). Uvijek bi trebalo osigurati
vremenski razmak od najmanje 8 časova između ubrizgavanja. Ne postoji
kliničko iskustvo u fleksibilnosti vremena doziranja lijeka Tresiba kod
djece i adolescenata.
Ukoliko pacijent zaboravi da uzme dozu lijeka, savjetuje se da primijeni
sljedeću dozu nakon što ustanovi propust, a da potom nastavi sa
uobičajenim rasporedom doziranja jednom dnevno.
Uvođenje terapije
Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 2
Preporučena je početna doza od 10 jedinica dnevno, nakon koje slijede
individualna prilagođavanja doziranja.
Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 1
Lijek Tresiba treba primjenjivati jednom dnevno u kombinaciji sa
insulinima koji se daju u vrijeme obroka, pri čemu se zahtijeva naknadno
individualno prilagođavanje doziranja.
Prevođenje sa drugih insulina
Preporučuje se strogo praćenje glikemije prilikom prevođenja sa drugih
insulina, kao i u nekoliko narednih nedjelja. Može biti potrebno
podešavanje doze i vremena ubrizgavanja istovremeno primjenjivanih
brzodjelujućih ili kratkodjelujućih insulina, ili druge uporedno
primjenjivane antidijabetičke terapije.
Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 2
Kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2 koji primjenjuju jednom
dnevno bazalnu, bazal-bolusnu, premiks terapiju, ili terapiju mješavinom
insulina koje sami pripremaju, promjena bazalnog insulina u lijek
Tresiba se može obaviti po principu jedinica-za-jedinicu na osnovu doze
prethodno korišćenog bazalnog insulina, nakon čega slijedi individualno
prilagođavanje doze.
Smanjenje doze za 20% na osnovu doze prethodno korišćenog bazalnog
insulina, nakon čega slijedi individualno prilagođavanje doze, treba
razmotriti kada se
- prelazi na lijek Tresiba sa bazalnog insulina koji se primjenjuje dva
puta dnevno
- prelazi na lijek Tresiba sa insulin glargina (300 jedinica/ml).
Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 1
Kod pacijenata sa dijabetesom tip 1, treba razmotriti smanjenje doze za
20% na osnovu doze prethodno korišćenog bazalnog insulina ili bazalne
komponente kontinuiranog subkutanog insulinskog infuzionog režima, nakon
čega slijedi individualno prilagođavanje doze na osnovu glikemijskog
odgovora.
Upotreba lijeka Tresiba u kombinaciji sa agonistima GLP-1 receptora kod
pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2
Kada se lijek Tresiba dodaje terapiji agonistima GLP-1 receptora,
preporučena početna dnevna doza je 10 jedinica uz naknadno individualno
prilagođavanje doziranja.
Kada se agonisti GLP-1 receptora dodaju terapiji lijekom Tresiba,
preporučeno je smanjenje doze lijeka Tresiba za 20% kako bi se smanjio
rizik od hipoglikemije. Doziranje bi potom trebalo individualno
prilagođavati.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina starosti)
Lijek Tresiba se može koristiti kod starijih osoba. Praćenje glukoze
treba intenzivirati, a dozu insulina individualno podešavati (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje bubrega ili jetre
Lijek Tresiba se može koristiti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i
jetre. Praćenje glukoze treba intenzivirati, a dozu insulina
individualno podešavati (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema kliničkog iskustva sa primjenom ovog lijeka kod djece mlađe od 1
godine.
Ovaj lijek se može koristiti kod adolescenata i djece starosti od 1
godine (vidjeti dio 5.1). Kada se bazalni insulin mijenja lijekom
Tresiba, za svakog individualnog pacijenta treba razmotriti smanjenje
doze bazalnog i bolusnog insulina, kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Lijek je namijenjen isključivo za subkutanu primjenu.
Lijek Tresiba se ne smije primijeniti intravenski, jer može uzrokovati
ozbiljnu hipoglikemiju.
Ovaj lijek se ne smije primijeniti intramuskularno, jer resorpcija može
biti izmijenjena.
Ovaj lijek se ne smije koristiti u insulinskim infuzionim pumpama.
Lijek Tresiba se ne smije izvlačiti iz uloška pena u špric (vidjeti dio
4.4).
Lijek Tresiba se ubrizgava potkožnom injekcijom u butinu, nadlakticu ili
abdominalni zid. Potrebno je uvijek kružno mijenjati mjesto ubrizgavanja
u okviru istog predjela tijela kako bi se smanjio rizik od
lipodistrofije i kutane amiloidoze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Pacijente treba uputiti da uvijek upotrijebe novu iglu. Ponovna upotreba
iste igle povećava rizik od začepljenja igle, što može dovesti do
primjene previše male ili prevelike doze lijeka. U slučaju začepljenja
igle, pacijenti moraju da slijede korake navedene u instrukcijama za
upotrebu koje su sadržane u Uputstvu za lijek (vidjeti dio 6.6).
Lijek Tresiba FlexTouch 100 jedinica/ml i Tresiba FlexTouch 200
jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Lijek Tresiba se nalazi u napunjenom injekcionom penu (FlexTouch) koji
je predviđen za upotrebu sa NovoFine ili NovoTwist injekcionim iglama.
- Napunjenim injekcionim penom u jačini 100 jedinica/ml može se
primijeniti 1-80 jedinica u podiocima od po 1 jedinice.
- Napunjenim injekcionim penom u jačini 200 jedinica/ml može se
primijeniti 2-160 jedinica u podiocima od po 2 jedinice.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijenasa
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipoglikemija
Preskakanje obroka ili neplanirana, naporna fizička aktivnost mogu
dovesti do hipoglikemije.
Hipoglikemija može nastati ukoliko je doza insulina suviše velika u
odnosu na potrebe za insulinom (vidjeti djelove 4.5, 4.8 i 4.9).
Kod djece bi trebalo preduzeti mjere predostrožnosti kako bi se doza
insulina (naročito u bazal-bolusnom režimu) usaglasila sa unosom hrane i
fizičkim aktivnostima sa ciljem smanjenja rizika od hipoglikemije.
Kod pacijenata kod kojih se regulacija glukoze u krvi znatno poboljšala
(npr. intenziviranom insulinskom terapijom) uobičajeni upozoravajući
simptomi na hipoglikemiju se mogu promijeniti, te ih stoga treba
posavjetovati da na to obrate pažnju. Uobičajeni upozoravajući simptomi
na hipoglikemiju mogu nestati kod pacijenata sa dugogodišnjim
dijabetesom.
Uporedna oboljenja, posebno infekcije i groznica, obično povećavaju
potrebe pacijenata za insulinom. Uporedna oboljenja bubrega, jetre, ili
ona koja su u vezi sa nadbubrežnom žlijezdom, hipofizom ili tireoidnom
žlijezdom, mogu zahtijevati promjenu doze insulina.
Kao i kod drugih bazalnih insulina, produženi efekat lijeka Tresiba može
usporiti oporavak od hipoglikemije.
Hiperglikemija
Preporučuje se primjena brzodjelujućeg insulina u slučajevima ozbiljne
hiperglikemije.
Neadekvatno doziranje i/ili prekid terapije kod pacijenata kojima je
potreban insulin može dovesti do hiperglikemije i potencijalno do
dijabetičke ketoacidoze. Dodatno, uporedna oboljenja, naročito
infekcije, mogu dovesti do hiperglikemije i time prouzrokovati povećanu
potrebu za insulinom.
Obično prvi simptomi hiperglikemije nastaju postepeno u periodu od
nekoliko sati ili dana. Oni uključuju žeđ, povećanu učestalost mokrenja,
mučninu, povraćanje, pospanost, crvenu suvu kožu, suva usta, gubitak
apetita, kao i acetonski zadah iz usta. Kod diabetes mellitus-a tip 1,
hiperglikemija koja se ne liječi može izazvati dijabetičku ketoacidozu,
potencijalno sa smrtnim ishodom.
Prelazak sa drugih insulinskih ljekova
Prevođenje pacijenta na drugi tip insulina, insulin drugog naziva ili
insulin drugog proizvođača se mora obaviti pod nadzorom ljekara i može
uzrokovati potrebu za promjenom u doziranju.
Promjene na koži i potkožnom tkivu
Pacijenti moraju biti obaviješteni da kontinuirano mijenjaju mjesto
injektovanja kako bi smanjili rizik od nastanka lipodistrofije i kutane
amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odložene apsorpcije insulina i
pogoršanja kontrole glikemije nakon injektovanja insulina na regije sa
ovim reakcijama. Prijavljeno je da iznenadna promjena mjesta
injektovanja na netaknuto područje rezultuje hipoglikemijom.
Preporučeno je praćenje nivoa glukoze nakon promjene mjesta injektovanja
sa korišćenog na netaknuto područje, kao i razmatranje prilagođavanja
doze antidijabetika.
Kombinovana primjena pioglitazona sa insulinskim preparatima
Prijavljeni su slučajevi srčane insuficijencije kada se pioglitazon
koristio u kombinaciji sa insulinom, naročito kod pacijenata koji su
imali faktore rizika za njen razvoj. Ovu činjenicu bi trebalo imati na
umu ako se razmatra kombinovana terapija pioglitazona i lijeka Tresiba.
Ukoliko se kombinovana terapija ovih ljekova primjenjuje, kod pacijenata
bi trebalo pratiti pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije,
povećanja tjelesne mase i edema. Pioglitazon treba ukinuti ako dođe do
bilo kakvog pogoršanja kardioloških simptoma.
Poremećaj vida
Intenziviranje insulinske terapije sa naglim poboljšanjem regulacije
glikemije može se dovesti u vezu sa privremenim pogoršanjem dijabetičke
retinopatije, dok dugotrajno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje
rizik od progresije dijabetičke retinopatije.
Izbjegavanje medicinskih grešaka
Pacijente treba uputiti da uvijek, prije svakog ubrizgavanja,
provjeravaju oznake na insulinu kako bi se izbjegla slučajna zamjena
između dvije različite jačine lijeka Tresiba kao i sa drugim insulinima.
Pacijenti moraju vizuelno verifikovati odabrani broj jedinica na brojaču
doza pena. Stoga je sposobnost očitavanja brojača doza na penu uslov za
samostalnu primjenu od strane pacijenta. Pacijente koji su slijepi ili
slabovidi treba uputiti da uvijek potraže pomoć/podršku od osobe sa
očuvanim vidom koja je obučena za korišćenje insulinskog pena.
Kako bi izbjegli greške pri doziranju i moguće predoziranje, pacijenti i
zdravstveni radnici nikada ne smiju špricem da izvlače lijek iz uloška
koji se nalazi u napunjenom injekcionom penu.
U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po
instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lijek (vidjeti dio
6.6).
Antitijela na insulin
Primjena insulina može uzrokovati formiranje insulinskih antitijela. U
rijetkim slučajevima, prisustvo takvih antitijela na insulin može
zahtijevati prilagođavanje doze insulina kako bi se korigovala
tendencija ka hiperglikemiji ili hipoglikemiji.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi. To znači da
je ovaj lijek suštinski „bez natrijuma“.
Praćenje
Kako bi se olakšalo praćenje bioloških medicinskih proizvoda, treba
jasno zabilježiti ime i serijski broj primijenjenog proizvoda.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poznato je da mnogi ljekovi utiču na metabolizam glukoze.
Sljedeće supstance mogu smanjiti potrebe za insulinom
Oralni antidijabetički ljekovi, agonisti GLP-1 receptora, inhibitori
monoamino oksidaze (MAOI), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE), salicilati, anabolički steroidi i
sulfonamidi.
Sljedeće supstance mogu povećati potrebe za insulinom
Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, tireoidni hormoni,
simpatomimetici, hormon rasta i danazol.
Beta-blokatori mogu maskirati simptome hipoglikemije.
Oktreotid/lanreotid mogu i povećati i smanjiti potrebu za insulinom.
Alkohol može pojačati, ali i smanjiti hipoglikemijski efekat insulina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena lijeka Tresiba kod trudnica sa dijabetesom ispitivana je u
intervencijskom ispitivanju (vidjeti dio 5.1). Ograničeni podaci kod
trudnica (više od 400 ishoda trudnoća) iz kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja ne ukazuju da insulin degludek uzrokuje
malformacije ili da ima feto/neonatalni toksičan efekat. Ispitivanja
uticaja na reprodukciju sprovedena na životinjama nijesu pokazala
nikakvu razliku između insulin degludeka i humanog insulina u odnosu na
embriotoksičnost i teratogenost.
Može se razmotriti liječenje lijekom Tresiba tokom trudnoće, ukoliko je
to klinički potrebno.
Uopšteno, preporučuju se češća kontrola glikemije i praćenje trudnica sa
dijabetesom tokom cijele trudnoće ili prilikom planiranja trudnoće.
Potreba za insulinom se obično smanjuje u toku prvog trimestra trudnoće,
a povećava se potom u toku drugog i trećeg trimestra. Poslije porođaja,
potreba za insulinom se obično brzo vraća na nivo prije trudnoće.
Preporučuje se pažljivo praćenje regulacije glikemije, a dozu insulina
je potrebno individualno prilagoditi.
Dojenje
Ne postoji kliničko iskustvo u korišćenju lijeka Tresiba tokom dojenja.
Kod pacova, insulin degludek se izlučivao u mlijeko; koncentracija u
mlijeku je bila niža od koncentracije u plazmi.
Nije poznato da li se insulin degludek izlučuje u humano mlijeko.
Metabolički efekti kod dojenog novorođenčeta/odojčeta se ne očekuju.
Plodnost
Rezultati animalnih reproduktivnih studija sa insulin degludekom nijesu
ukazali na bilo kakve neželjene efekte na fertilitet.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ovaj lijek nema efekta ili ima neznatan efekat na upravljanje motornim
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, sposobnost koncentracije i
reagovanja pacijenta može biti narušena usljed hipoglikemije. Ovo može
predstavljati rizik u situacijama kada su ove sposobnosti naročito važne
(npr. prilikom upravljanja motornim vozilima ili rada na mašinama).
Pacijentima se mora skrenuti pažnja da budu oprezni kako bi izbjegli
hipoglikemiju u toku vožnje. Ovo je posebno važno kod osoba sa
smanjenjem ili odsustvom sposobnosti prepoznavanja upozoravajućih
znakova hipoglikemije ili onih koji imaju česte epizode hipoglikemije. U
ovim slučajevima bi trebalo razmotriti opravdanost upravljanja vozilom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbijednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija tokom liječenja bila je
hipoglikemija (vidjeti dio ‘Opis odabranih neželjenih reakcija’ dalje u
tekstu).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu su zasnovane na podacima iz
kliničkih studija i klasifikovane su prema MedDRA klasifikaciji
organskih sistema. Kategorije učestalosti definisane su prema sljedećoj
konvenciji: vrlo česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena
(≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetka (<1/10
000) i nepoznata (ne mogu se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+-------------------------+------------------+------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+=========================+==================+========================+
| Poremećaji imunog | Rijetko | Hipersenzitivnost |
| sistema | | |
| | +------------------------+
| | | Urtikarija |
+-------------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Vrlo često | Hipoglikemija |
| i nutritivni poremećaji | | |
+-------------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Lipodistrofija |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Kutana amiloidoza† |
+-------------------------+------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Reakcije na mjestu |
| promjene na mjestu | | ubrizgavanja |
| ubrizgavanja | | |
| +------------------+------------------------+
| | Povremeno | Periferni edemi |
+-------------------------+------------------+------------------------+
† neželjena reakcija iz postmarketinških izvora.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji imunog sistema
Prilikom primjene insulina, mogu se javiti alergijske reakcije. Trenutne
alergijske reakcije, bilo na sam insulin ili neku od pomoćnih supstanci,
mogu biti životno ugrožavajuće.
Prilikom primjene lijeka Tresiba, hipersenzitivnost (ispoljena oticanjem
jezika i usana, dijarejom, mučninom, zamorom i svrabom) i urtikarija su
bili rijetko prijavljivani.
Hipoglikemija
Hipoglikemija se može javiti ukoliko je doza insulina suviše velika u
odnosu na potrebe za insulinom. Ozbiljna hipoglikemija može izazvati
gubitak svijesti i/ili konvulzije i prouzrokovati privremena ili trajna
oštećenja funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije se
obično javljaju iznenada. Oni uključuju hladan znoj, hladnu blijedu
kožu, malaksalost, nervozu ili drhtavicu, anksioznost, neuobičajeni umor
ili slabost, konfuziju, teškoće u koncentraciji, pospanost, izrazitu
glad, poremećaj vida, glavobolju, mučninu i palpitaciju.
Promjene na koži i potkožnom tkivu
Lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju, lipoatrofiju) i kutana
amiloidoza se mogu javiti na mjestu ubrizgavanja i odložiti lokalnu
apsorpciju insulina. Stalno kružno mijenjanje mjesta ubrizgavanja u
okviru datog predjela tijela predviđenog za ubrizgavanje može
doprinijeti smanjenu ili prevenciji ovih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu ubrizgavanja
Reakcije na mjestu ubrizgavanja (uključujući hematom na mjestu
ubrizgavanja, bol, krvarenje, crvenilo, čvoriće, otok, promjenu boje,
pruritus, toplotu i otok na mjestu ubrizgavanja) su se javljale kod
pacijenata liječenih lijekom Tresiba. Ove reakcije su obično blage,
prolazne prirode i najčešće nestaju tokom kontinuiranog liječenja.
Pedijatrijska populacija
Lijek Tresiba je primjenjivan kod djece i adolescenata do 18 godina
starosti radi ispitivanja farmakokinetičkih osobina (vidjeti dio 5.2).
Bezbjednost i efikasnost su potvrđeni u dugotrajnom ispitivanju kod
djece od 1 do 18 godina starosti. Učestalost, tip i ozbiljnost
neželjenih reakcija kod pedijatrijske populacije nijesu ukazivali na
razlike u odnosu na iskustvo u opštoj populaciji osoba sa dijabetesom
(vidjeti dio 5.1).
Ostale posebne populacije
Rezultati kliničkih studija ne ukazuju na postojanje razlike u pogledu
učestalosti, tipa i ozbiljnosti neželjenih reakcija zapaženih kod
starijih osoba i pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre u odnosu na
šire iskustvo u opštoj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Specifično predoziranje se ne može definisati za insulin. Međutim,
hipoglikemija se može razviti kroz sljedeće stadijume ukoliko je
pacijent primio veću dozu insulina nego što je potrebno:
- Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti oralnom primjenom glukoze
ili drugih proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se preporučuje da
pacijent uvijek sa sobom nosi proizvode koji sadrže glukozu.
- Epizode teške hipoglikemije, kada pacijent nije u mogućnosti da
pomogne sam sebi, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji
intramuskularno ili potkožno daje osoba koja je prethodno dobila
odgovarajuća uputstva, ili glukozom koju intravenski primjenjuje
medicinsko osoblje. Glukoza se takođe mora primijeniti intravenski
ukoliko pacijent ne reaguje na glukagon u roku od 10 do 15 minuta.
Nakon vraćanja svijesti, pacijentu se preporučuje oralna primjena
ugljenih hidrata radi sprječavanja ponovne pojave hipoglikemije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje dijabetesa. Insulini i
analozi, parenteralni, dugog dejstva.
ATC kod: A10AE06
Mehanizam dejstva
Insulin degludek se ciljano vezuje za receptor za humani insulin što
dovodi do ispoljavanja istog farmakološkog efekta poput humanog
insulina.
Efekat lijeka na snižavanje nivoa glukoze u krvi se zasniva na olakšanom
preuzimanju glukoze zbog vezivanja insulina za receptore mišićnih i
masnih ćelija, kao i simultanoj inhibiciji otpuštanja glukoze iz jetre.
Farmakodinamski efekti
Lijek Tresiba je bazalni insulin koji, nakon subkutanog ubrizgavanja,
formira rastvorljive multi-heksamere, obrazujući depo iz koga se insulin
degludek kontinuirano i lagano resorbuje u cirkulaciju, ispoljavajući
ravnomjeran i stabilan efekat na snižavanje glukoze u krvi (vidjeti
sliku 1). Tokom vremenskog perioda od 24 časa, primjenom lijeka Tresiba
jednom dnevno, efekat snižavanja glukoze bio je nasuprot insulin
glarginu, podjednako distribuiran tokom prvih, kao i drugih 12 časova
(AUC_(GIR), _(0-12h, SS)/AUC_(GIR), _(total, SS) = 0,5).
[]
Slika 1. Profil brzine infuzije glukoze, ujednačen, stanje ravnoteže –
Prosječni profil 0-24 časa – IDeg 100 jedinica/ml 0,6 jedinica/kg –
Studija 1987
Trajanje dejstva lijeka Tresiba je duže od 42 časa u okviru terapijskog
opsega doza.
Stanje ravnoteže se uspostavlja nakon 2-3 dana primjene doze.
Svakodnevna promjenljivost, izražena kao koeficijent promjenljivosti, u
efektu na snižavanje koncentracije glukoze tokom jednog intervala
doziranja u periodu od 0-24 sata u stanju ravnoteže (AUC_(GIR,τ,SS)) je
20% za insulin degludek, što je značajno niže nego za insulin glargin
(100 jedinica/ml).
Ukupni efekat sniženja glukoze lijekom Tresiba povećava se linearno sa
povećanjem doze.
Ukupni efekat sniženja glukoze za ljekove Tresiba 100 jedinica/ml i 200
jedinica/ml je uporediv nakon primjena istih doza.
Ne postoji klinički značajna razlika u farmakodinamici ovog lijeka kod
starijih i mlađih odraslih pacijenata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
11 multinacionalnih kliničkih ispitivanja u trajanju od 26 ili 52
nedjelje sprovedenih sa lijekom Tresiba kao kontrolisane, otvorene,
randomizovane, paralelne, sa titriranjem do postizanja ciljnih
vrijednosti obuhvatile su 4275 pacijenata (1102 sa diabetes mellitus-om
tip 1 i 3173 sa diabetes mellitus-om tip 2).
U otvorenom kliničkom ispitivanju efekat lijeka Tresiba je ispitivan kod
pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 1 (Tabela 2), kod pacijenata koji
nijesu prethodno primali insulin (uvođenje insulina u diabetes
mellitus-u tip 2, Tabela 3) i kod pacijenata koji su prethodno koristili
insulin (intenzivirana insulinska terapija u diabetes mellitus-u tip 2,
Tabela 4) sa fiksnim, kao i fleksibilnim vremenom doziranja (Tabela 5),
a kod kojih je potvrđeno neinferiorno smanjenje HbA_(1c) na kraju
studija u odnosu na polazni nivo u poređenju sa svim komparatorima
(insulin detemirom i insulin glarginom (100 jedinica/ml)). Dok je
poboljšanje HbA_(1c) bilo neinferiorno u poređenju sa drugim insulinskim
proizvodima, naspram sitagliptina lijek Tresiba je bio statistički
značajno superioran u smanjenju HbA_(1c) (Tabela 4).
U prospektivno planiranoj meta-analizi sedam otvorenih kliničkih
ispitivanja sprovedenih do postizanja potvrđenih ciljnih vrijednosti,
kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 1 i 2, lijek Tresiba je bio
superioran u pogledu manjeg broja liječenja potvrđenih, hitnih
hipoglikemijskih epizoda (s obzirom na korist u diabetes mellitus-u tip
2, vidjeti Tabelu 1) i potvrđenih noćnih hipoglikemijskih epizoda u
poređenju sa insulin glarginom (100 jedinica/ml) (primijenjenim u skladu
sa informacijama o proizvodu). Smanjenje hipoglikemija je bilo
postignuto na nižem prosječnom nivou FPG sa lijekom Tresiba nego sa
insulin glarginom.
Tabela 1. Rezultati meta-analize hipoglikemija
+----------------------------------------------------+-----------------------+
| Procijenjeni odnos rizika (Insulin | Potvrđena |
| degludek/Insulin glargin) | hipoglikemija^(a) |
| +-----------+-----------+
| | Ukupna | Noćna |
+:===================================================+:=========:+:=========:+
| Diabetes mellitus tip 1 + tip 2 (pul/zajedno) | 0,91^(*) | 0,74^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Period održavanja^(b) | 0,84^(*) | 0,68^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Gerijatrijski pacijenti ≥ 65 godina | 0,82 | 0,65^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Diabetes mellitus tip 1 | 1,10 | 0,83 |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Period održavanja^(b) | 1,02 | 0,75^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Diabetes mellitus tip 2 | 0,83^(*) | 0,68^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Period održavanja^(b) | 0,75^(*) | 0,62^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Samo bazalna terapija kod pacijenata koji | 0,83^(*) | 0,64^(*) |
| prethodno nijesu primali insulin | | |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
^(*)Statistički značajno
^(a)Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode koje su
potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1 mmol/l ili potrebom
pacijenta za pomoći druge osobe. Potvrđene noćne hipoglikemije su bile
definisane kao epizode između ponoći i 6 h ujutru.
^(b)Epizode od 16. nedjelje.
Nije utvrđen klinički značajan razvoj insulinskih antitijela nakon
dugotrajne terapije lijekom Tresiba.
Tabela 2. Rezultati otvorenih kliničkih ispitivanja u diabetes
mellitus-u tip 1
+----------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+
| | 52 nedjelje liječenja | 26 nedjelja liječenja |
+:===============+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | Tresiba¹ | Insulin | Tresiba¹ | Insulin |
| | | glargin | | detemir¹ |
| | | | | |
| | | (100 | | |
| | | jedinica/ml)¹ | | |
+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+
| N | 472 | 157 | 302 | 153 |
+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+
| HbA_(1c) (%) |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Kraj studije | 7,3 | 7,3 | 7,3 | 7,3 |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Prosječna | -0,40 | -0,39 | -0,73 | -0,65 |
| promjena | | | | |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| | Razlika: -0,01 [-0,14; 0,11] | Razlika: -0,09 [-0,23; 0,05] |
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| FPG (mmol/l) |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Kraj studije | 7,8 | 8,3 | 7,3 | 8,9 |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Prosječna | -1,27 | -1,39 | -2,60 | -0,62 |
| promjena | | | | |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| | Razlika: -0,33 [-1,03; 0,36] | Razlika: -1,66 [-2,37; -0,95] |
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| Stopa hipoglikemije (izloženost po pacijent-godina) |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Ozbiljna | 0,21 | 0,16 | 0,31 | 0,39 |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Potvrđena² | 42,54 | 40,18 | 45,83 | 45,69 |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| | Odnos: 1,07 [0,89; 1,28] | Odnos: 0,98 [0,80; 1,20] |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Potvrđena | 4,41 | 5,86 | 4,14 | 5,93 |
| noćna² | | | | |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| | Odnos: 0,75 [0,59; 0,96] | Odnos: 0,66 [0,49; 0,88] |
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
¹ U režimu primjene jednom dnevno + insulin aspart radi zadovoljenja
insulinskih potreba u vrijeme obroka.
² Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode koje su
potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1 mmol/l ili potrebom
pacijenta za pomoći druge osobe. Potvrđene noćne hipoglikemije su bile
definisane kao epizode između ponoći i 6 h ujutru.
Tabela 3. Rezultati otvorenih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa
dijabetes melitus-om tip 2 koji nijesu prethodno primali insulin
(uvođenje insulina)
+-------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+
| | 52 nedjelje liječenja | 26 nedjelja liječenja |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:======================:+
| | Tresiba¹ | Insulin glargin | Tresiba¹ | Insulin glargin (100 |
| | | | | jedinica/ml)¹ |
| | | (100 | | |
| | | jedinica/ml)¹ | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| N | 773 | 257 | 228 | 229 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| HbA_(1c) (%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Kraj studije | 7,1 | 7,0 | 7,0 | 6,9 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Prosječna | -1,06 | -1,19 | -1,30 | -1,32 |
| promjena | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| | Razlika: 0,09 [-0,04; 0,22] | Razlika: 0,04 [-0,11; 0,19] |
+-------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+
| FPG (mmol/l) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Kraj studije | 5,9 | 6,4 | 5,9 | 6,3 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Prosječna | -3,76 | -3,30 | -3,70 | -3,38 |
| promjena | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| | Razlika: -0,43 [-0,74; -0,13] | Razlika: -0,42 [-0,78; -0,06] |
+-------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+
| Stopa hipoglikemija (izloženost po pacijent-godina) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Ozbiljna | 0 | 0,02 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Potvrđena² | 1,52 | 1,85 | 1,22 | 1,42 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| | Odnos: 0,82 [0,64; 1,04] | Odnos: 0,86 [0,58; 1,28] |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Potvrđena noćna² | 0,25 | 0,39 | 0,18 | 0,28 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| | Odnos: 0,64 [0,42; 0,98] | Odnos: 0,64 [0,30; 1,37] |
+-------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+
¹ U režimu primjene jednom dnevno + metformin ± DPP-IV inhibitor
² Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode koje su
potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1 mmol/l ili potrebom
pacijenta za pomoći druge osobe. Potvrđene noćne hipoglikemije su bile
definisane kao epizode između ponoći i 6 h ujutru.
Tabela 4. Rezultati otvorenih kliničkih ispitivanja pacijenata sa
dijabetes melitus-om tip 2: lijevo – oni koji su prethodno koristili
bazalni insulin, desno – oni koji nijesu prethodno primali insulin
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | 52 nedjelje liječenja | 26 nedjelja liječenja |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Tresiba¹ | Insulin glargin | Tresiba² | Sitagliptin² |
| | | | | |
| | | (100 | | |
| | | jedinica/ml)¹ | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N | 744 | 248 | 225 | 222 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HbA_(1c) (%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kraj studije | 7,1 | 7,1 | 7,2 | 7,7 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prosječna | -1,17 | -1,29 | -1,56 | -1,22 |
| promjena | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Razlika: 0,08 [-0,05; 0,21] | Razlika: -0,43 [-0,61; -0,24] |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| FPG (mmol/l) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kraj studije | 6,8 | 7,1 | 6,2 | 8,5 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prosječna | -2,44 | -2,14 | -3,22 | -1,39 |
| promjena | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Razlika: -0,29 [-0,65; 0,06] | Razlika: -2,17 [-2,59; -1,74] |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stopa hipoglikemije (izloženosti po pacijent-godina) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ozbiljna | 0,06 | 0,05 | 0,01 | 0 |
| hipoglikemija | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potvrđena³ | 11,09 | 13,63 | 3,07 | 1,26 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Odnos: 0,82 [0,69; 0,99] | Odnos: 3,81 [2,40; 6,05] |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potvrđena noćna³ | 1,39 | 1,84 | 0,52 | 0,30 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Odnos: 0,75 [0,58; 0,99] | Odnos: 1,93 [0,90; 4,10] |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
¹ U režimu primjene jednom dnevno + insulin aspart radi zadovoljenja
insulinskih potreba u vrijeme obroka ± metformin ± pioglitazon
² U režimu primjene jednom dnevno ± metformin SU/glinid ± pioglitazon
³ Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode koje su
potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1 mmol/l ili potrebom
pacijenta za pomoći druge osobe. Potvrđene noćne hipoglikemije su bile
definisane kao epizode u vremenu od ponoći do 6 h ujutru.
Tabela 5. Rezultati otvorenog kliničkog ispitivanja fleksibilnog
doziranja lijeka Tresiba u dijabetes melitus-u tip 2
+----------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | 26 nedjelja liječenja |
+:===========================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| | Tresiba¹ | Tresiba Flex² | Insulin glargin |
| | | | |
| | | | (100 |
| | | | jedinica/ml)³ |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| N | 228 | 229 | 230 |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| HbA_(1c) (%) |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Kraj studije | 7,3 | 7,2 | 7,1 |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Prosječna promjena | -1,07 | -1,28 | -1,26 |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Razlika: -0,13 [-0,29; 0,03]⁵ | Razlika: 0,04 [-0,12; 0,20] |
+----------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| FPG (mmol/l) |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Kraj studije | 5,8 | 5,8 | 6,2 |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Prosječna promjena od | -2,91 | -3,15 | -2,78 |
| polazne vrijednosti | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Razlika: -0,05 [-0,45; 0,35]⁵ | Razlika: -0,42 [-0,82; -0,02] |
+----------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stopa hipoglikemije (izloženost po pacijent-godina) |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Ozbiljna | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Potvrđena³ | 3,63 | 3,64 | 3,48 |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Odnos: 1,10 [0,79; 1,52]⁶ | Odnos: 1,03 [0,75; 1,40] |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potvrđena noćna³ | 0,56 | 0,63 | 0,75 |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Odnos: 1,18 [0,66; 2,12]⁶ | Odnos: 0,77 [0,44; 1,35] |
+----------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
¹ U režimu primjene jednom dnevno (uz glavni večernji obrok) + jedan ili
dva od sljedećih oralnih antidijabetika: SU, metformin ili DPP-4
inhibitor
² Fleksibilan režim primjene jednom dnevno (intervali između doza od
približno 8-40 časova) + jedan ili dva od sljedećih oralnih
antidijabetika: SU, metformin ili DPP-4 inhibitor
³ U režimu primjene jednom dnevno + jedan ili dva od sljedećih oralnih
antidijabetika: SU, metformin ili DPP-4 inhibitor
⁴ Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode koje su
potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1 mmol/l ili potrebom
pacijenta za pomoći druge osobe. Potvrđene noćne hipoglikemije su bile
definisane kao epizode u vremenu od ponoći do 6 h ujutru.
⁵ Razlika je za Tresiba Flex - Tresiba
⁶ Odnos je za Tresiba Flex/Tresiba
U kliničkom ispitivanju u trajanju od 104 nedjelje, 57% pacijenata sa
dijabetesom tip 2 koji su bili lječeni lijekom Tresiba (insulin
degludek) u kombinaciji sa metforminom je postiglo ciljani HbA_(1c)
<7.0%, dok su ostali pacijenti produžili ispitivanje u otvorenoj studiji
u trajanju od 26 nedjelja, pri čemu su bili randomizovani na dodavanje
liraglutida ili jedne doze insulin asparta (uz najobilniji obrok). U
insulin degludek + liraglutid grupi, doza insulina je bila smanjena za
20% sa ciljem smanjenja rizika od hipoglikemije. Dodavanje liraglutida
je za rezultat imalo statistički značajno veće smanjenje HbA_(1c)
(-0,73% za liraglutid naspram -0,40% za komparator, procijenjene srednje
vrijednosti) i tjelesne težine (-3,03 naspram 0,72 kg, procijenjene
srednje vrijednosti)). Stopa hipoglikemijskih epizoda (za izloženost po
pacijent-godini) je bila statistički značajno niža kada je bio dodat
liraglutid u poređenju sa dodavanjem jedne doze insulin asparta (1,0
naspram 8,15; odnos: 0,13; 95% CI: 0,08 do 0,21).
Dodatno, dva 64-nedjeljna kontrolisana, dvostruko slijepa,
randomizovana, ukrštena ispitivanja sa titriranjem do postizanja ciljnih
vrijednosti sprovedena su kod pacijenata sa najmanje jednim faktorom
rizika za razvoj hipoglikemije i sa dijabetes melitusom tip 1 (501
pacijent) ili sa dijabetes melitusom tip 2 (721 pacijent). Pacijenti su
randomizovani ili u grupi koja je primala lijek Tresiba ili u grupi koja
je primala insulin glargin (100 jedinica/ml) nakon čega su ukršteni.
Ispitivanja su ocijenila stopu hipoglikemije kod liječenja lijekom
Tresiba u poređenju sa insulin glarginom (100 jedinica/ml) (vidjeti
Tabelu 6).
Tabela 6. Rezultati dvostruko slijepih, ukrštenih kliničkih ispitivanja
kod dijabetes melitusa tip 1 i tip 2
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| | Dijabetes melitus tip 1 | Dijabetes melitus tip 2 |
+===================+:=================:+:==================:+:=================:+:==================:+
| | Tresiba¹ | Insulin glargin | Tresiba² | Insulin glargin |
| | | (100 jedinica/ml)¹ | | (100 jedinica/ml)² |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| N | 501 | 721 |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| HbA_(1c) (%) |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| Polazna | 7,6 | 7,6 |
| vrijednost | | |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Kraj terapije | 6,9 | 6,9 | 7,1 | 7,0 |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| FPG natašte (mmol/l) |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| Polazna | 9,4 | 7,6 |
| vrijednost | | |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Kraj terapije | 7,5 | 8,4 | 6,0 | 6,1 |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Stopa ozbiljne hipoglikemije³ |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Period | 0,69 | 0,92 | 0,05 | 0,09 |
| održavanja⁴ | | | | |
| +-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| | Odnos: 0,65 [0,48; 0,89] | Odnos: 0,54 [0,21; 1,42] |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| Stopa ozbiljne hipoglikemije ili simptomatske hipoglikemije potvrđene nivoom glukoze u krvi^(3,5) |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Period | 22,01 | 24,63 | 1,86 | 2,65 |
| održavanja⁴ | | | | |
| +-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| | Odnos: 0,89 [0,85; 0,94] | Odnos: 0,70 [0,61; 0,80] |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| Stopa ozbiljne hipoglikemije ili simptomatske noćne hipoglikemije potvrđene nivoom glukoze u |
| krvi^(3.5) |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Period | 2,77 | 4,29 | 0,55 | 0,94 |
| održavanja⁴ | | | | |
| +-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| | Odnos: 0,64 [0,56; 0,73] | Odnos: 0,58 [0,46; 0,74] |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
¹ U režimu primjene jednom dnevno + insulin aspart radi zadovoljenja
insulinskih potreba u vrijeme obroka
² U režimu primjene jednom dnevno ± oralni antidijabetici (bilo koja
kombinacija sa metforminom, inhibitorima dipeptidil peptidaze-4,
inhibitorima alfa-glukozidaze, tiazolidindionima, i inhibitorima
kotransportera-2 natrijum glukoze)
³ Po izloženosti pacijent-godina
⁴ Epizode od 16. nedjelje u svakom periodu terapije
⁵ Simptomatska hipoglikemija potvrđena nivoom glukoze u krvi definisana
je kao epizoda potvrđena vrijednostima glukoze u plazmi nižim od 3,1
mmol/l, sa simptomima koji su u skladu sa hipoglikemijom. Noćna
potvrđena hipoglikemija definisana je kao epizoda u periodu između
ponoći i 6 sati ujutru.
Kardiovaskularna procjena
DEVOTE studija podrazumijevala je randomizovano, dvostruko slijepo
kliničko ispitivanje s ciljem utvrđivanja događaja, sa medijanom
trajanja od 2 godine, u kome je upoređivana kardiovaskularna bezbjednost
lijeka Tresiba u odnosu na insulin glargin (100 jedinica/ml) kod 7637
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim rizikom od
kardiovaskularnih događaja.
U primarnoj analizi ocjenjivalo se vrijeme od randomizovanja do prve
pojave velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major
adverse cardiovascular event, MACE) koji je obuhvatao 3 komponente –
smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda
i moždani udar bez smrtnog ishoda. Ispitivanje je bilo dizajnirano kao
ispitivanje neinferiornosti kako bi se isključila unaprijed određena
granica rizika od 1,3 za odnos rizika (hazard ratio) za MACE za lijek
Tresiba u odnosu na insulin glargin. Potvrđena je kardiovaskularna
bezbjednost lijeka Tresiba u odnosu na insulin glargin (odnos rizika
0,91 [0,78; 1,06]) (Slika 2).
Rezultati analiza po podgrupama (npr. pol, trajanje dijabetesa, grupa sa
KV rizikom i prethodni insulinski režim) u skladu su sa primarnom
analizom.
[]
N: Broj ispitanika sa prvim događajem tokom ispitivanja koji je potvrdio
Komitet za ocjenu događaja (EAC, Event adjudication committee). %:
Procenat ispitanika sa prvim događajem koji je potvrdio Komitet za
ocjenu događaja u odnosu na broj randomizovanih ispitanika. EAC: Komitet
za ocjenu događaja. KV: kardiovaskularni. MI: infarkt miokarda. CI: 95%
interval pouzdanosti.
Slika 2 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za analizu
objedinjenih trokomponentnih MACE događaja i pojedinačnih
kardiovaskularnih mjera ishoda u ispitivanju DEVOTE
Na početku ispitivanja, vrijednost HbA_(1c) iznosila je 8,4% u obje
grupe, a nakon 2 godine 7,5% i za lijek Tresiba i za insulin glargin.
Tresiba je bila superiorna u odnosu na insulin glargin s obzirom na nižu
stopu epizoda ozbiljne hipoglikemije i manji udio ispitanika koji su
doživjeli ozbiljnu hipoglikemiju. Stopa ozbiljnih noćnih hipoglikemija
bila je značajno niža uz lijek Tresiba nego uz insulin glargin (Tabela
7).
Tabela 7. Rezultati iz ispitivanja DEVOTE
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Tresiba¹ | Insulin glargin |
| | | |
| | | (100 jedinica/ml)¹ |
+:==========================+:========================+:========================+
| N | 3,818 | 3,819 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa hipoglikemije (izloženost na 100 pacijent-godina) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna hipoglikemija | 3,70 | 6,25 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Odnos vrijednosti: 0,60 [0,48; 0,76] |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna noćna | 0,65 | 1,40 |
| hipoglikemija² | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Odnos vrijednosti: 0,47 [0,31; 0,73] |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Udio pacijenata sa hipoglikemijom (procenat pacijenata) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna hipoglikemija | 4,9 | 6,6 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Odnos vrijednosti: 0,73 [0,60; 0,89] |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Kao dodatak standardnom liječenju dijabetesa i kardiovaskularnih
bolesti
² Ozbiljna noćna hipoglikemija definisana je kao: epizode u periodu od
ponoći do 6 sati ujutru.
Trudnoća
Primjena lijeka Tresiba ispitivana je u otvorenom, randomizovanom,
aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju u kome su trudnice sa
dijabetes melitusom tip 1 liječene unutar bazal-bolus režima liječenja
lijekom Tresiba (92 žene) ili insulin detemirom (96 žena) kao bazalnim
insulinom, u oba slučaja u kombinaciji sa insulin aspartom kao insulinom
koji se koristi za vrijeme obroka (EXPECT).
Lijek Tresiba nije bio inferioran u odnosu na insulin detemir što je
izmjereno vrijednošću HbA_(1c) pri posljednjoj planiranoj posjeti za
određivanje HbA_(1c) prije porođaja, a nakon 16. nedjelje gestacije.
Dodatno, nije uočena razlika između liječenih grupa u pogledu kontrole
glikemije (promjena HbA_(1c), FPG natašte i postprandijalno) tokom
trudnoće.
Nijesu uočene klinički značajne razlike između lijeka Tresiba i insulin
detemira u pogledu mjera ishoda bezbjednosti majke: hipoglikemija,
prijevremeni porođaj i neželjene reakcije tokom trudnoće. Preeklampsija
je prijavljena kod 12 ispitanica liječenih lijekom Tresiba (13,2%) i 7
ispitanica (7,4%) liječenih insulin detemirom. Neplanirani carski rez
prijavljen je kod 23 ispitanice (25,3%) liječene lijekom Tresiba i 15
ispitanica (16,0%) liječenih insulin detemirom. Većina neželjenih
reakcija prijavljenih u obje grupe nije bilo ozbiljnog karaktera, već su
bile blage, malo vjerovatno povezane sa primjenom ispitivanog lijeka i
imale su ishod „oporavak/povlačenje”. Nije prijavljen nijedan smrtni
slučaj kod ispitanica koje su randomizovane u ispitivanju.
Nije bilo prijavljenih slučajeva perinatalne ili neonatalne smrti.
Nijesu uočene klinički značajne razlike između lijeka Tresiba i insulin
detemira u pogledu mjera ishoda trudnoće (rana smrt fetusa, prisutnost
velikih abnormalnosti, neonatalna hipoglikemija, perinatalni mortalitet,
neonatalni mortalitet, fetalna makrosomija, novorođenče veliko za
gestaciono doba i neželjene reakcije kod dojenčeta tokom 30 dana nakon
rođenja).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
kliničkih ispitivanja sa lijekom Tresiba kod:
- Novorođenčadi i odojčadi od rođenja do manje od 12 mjeseci starosti sa
diabetes mellitus-om tip 1 i djece od rođenja do 10 godina starosti sa
diabetes mellitus-om tip 2 po osnovi da se oboljenje ili stanje za
koje je specifični lijek namijenjen ne javljaju u određenoj
pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Efikasnost i bezbjednost lijeka Tresiba su ispitane u 1:1
randomizovanom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju trajanja 26 nedjelja
(n=350) kod djece i adolescenata sa diabetes mellitus-om tip 1, a koje
je bilo praćeno 26-nedjeljnim produžetkom ispitivanja (n=280). Grupa
pacijenata koja je primala lijek Tresiba je obuhvatala 43 djece uzrasta
1-5 godina starosti, 70 djece starosti 6-11 godina i 61 adolescenta
starosti 12-17 godina. Tresiba primjenjivana jednom dnevno je pokazala
slično smanjenje HbA_(1c) nakon 52 nedjelje i veće smanjenje FPG od
polazne vrijednosti u poređenju sa komparatorom insulin detemirom
primjenjivanim jednom ili dva puta dnevno. Ovo je postignuto sa 30%
nižom dnevnom dozom lijeka Tresiba u poređenju sa insulin detemirom.
Stope (događaj po pacijent godini izloženosti) ozbiljne hipoglikemije
(ISPAD definicija; 0,51 naspram 0,33), potvrđene hipoglikemije (57,71
naspram 54,05) i potvrđene noćne hipoglikemije (6,03 naspram 7,60) su
bile uporedive kod lijeka Tresiba u odnosu na insulin detemirom. U oba
ispitivana terapijska režima, djeca uzrasta 6-11 godina su imala
brojčano višu stopu potvrđenih hipoglikemija u poređenju sa ostalim
starosnim grupama. Primijećena je brojčano veća stopa ozbiljnih
hipoglikemija kod djece uzrasta 6-11 godina u grupi koja je primala
lijek Tresiba. Stopa hiperglikemijskih epizoda sa ketozom je bila
značajno niža sa lijekom Tresiba u poređenju sa insulin detemirom, 0,68
i 1,09. Nijesu identifikovana nikakva bezbjednosna pitanja sa lijekom
Tresiba u odnosu na neželjene događaje i standardne bezbjednosne
parametre. Razvijanje antitijela se rijetko javljalo i nije imalo
klinički značaj. Podaci o efikasnosti i bezbjednosti za adolescente sa
diabetes mellitus-om tip 2 su dobijeni ekstrapolacijom iz podataka za
adolescente i odrasle pacijente sa diabetes mellitus-om tip 1 i odrasle
pacijente sa diabetes mellitus-om tip 2. Rezultati podržavaju upotrebu
lijeka Tresiba kod adolescenata sa diabetes mellitus-om tip 2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutanog ubrizgavanja, formiraju se stabilni, rastvorljivi
multi-heksameri koji obrazuju depo insulina u potkožnom tkivu. Monomeri
insulin degludeka se postepeno izdvajaju iz multi-heksamera što
rezultuje sporim i kontinuiranim prelaskom insulin degludeka u
cirkulaciju.
Stanje dinamičke ravnoteže u serumu se postiže nakon 2-3 dana
svakodnevne primjene lijeka Tresiba.
Tokom perioda od 24 časa, uz primjenu jednom dnevno, ekspozicija insulin
degludeka je bila ravnomjerno distribuirana između prvih i drugih 12
časova. Odnos između AUC_(IDeg), _(0-12h, SS) i AUC_(IDeg),_(τ, SS) je
iznosio 0,5.
Distribucija
Afinitet insulin degludeka za serumski albumin odgovara vezivanju za
proteine plazme > 99% u humanoj plazmi.
Biotransformacija
Degradacija insulin degludeka je slična degradaciji humanog insulina;
svi formirani metaboliti su inaktivni.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije nakon potkožne primjene lijeka Tresiba određeno
je brzinom resorpcije iz potkožnog tkiva. Poluvrijeme eliminacije lijeka
Tresiba približno iznosi 25 časova, nezavisno od doze.
Linearnost
Zapažena je proporcionalnost doze u ukupnoj izloženosti nakon subkutane
primjene u terapijskom opsegu doza. U direktnom poređenju, zahtjevi
bioekvivalencije su ispunjeni za ljekove Tresiba 100 j./ml i Tresiba 200
j./ml (na osnovu AUC_(IDeg,τ,SS) i C_(max,IDeg,SS)).
Pol
Ne postoji razlika u farmakokinetičkim osobinama ovog lijeka između
polova.
Stariji osobe, rasna pripadnost, oštećenje bubrega i jetre
Ne postoji razlika u farmakokinetici insulin degludeka između starijih i
mlađih odraslih pacijenata, među rasama ili između zdravih subjekata i
pacijenata sa bubrežnim ili hepatičnim oštećenjem.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetičke karakteristike insulin degludeka kod djece (1-11
godina) i adolescenata (12-18 godina) u stanju dinamičke ravnoteže bile
su uporedive sa onim zapaženim kod odraslih sa diabetes mellitus-om
tip 1. Ukupna izloženost nakon jedne doze je, međutim, veća kod djece i
adolescenata nego kod odraslih sa diabetes mellitus-om tip 1.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu farmakoloških ispitivanja
bezbjednosti, toksičnosti poslije ponovljenih doza, karcinogenog
potencijala i toksičnosti na reprodukciju, ne ukazuju na bezbjednosni
rizik za humanu primjenu.
Odnos mitogenog i metaboličkog potencijala za insulin degludek je
uporediv sa humanim insulinom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Glicerol
Metakrezol
Fenol
Cink acetat
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
Supstance dodate lijeku Tresiba mogu izazvati razgradnju insulin
degludeka.
Lijek Tresiba se ne smije dodavati infuzionim rastvorima.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
Nakon prvog otvaranja ili ako se nosi kao rezervni, lijek se smije
čuvati najduže 8 nedjelja na temperaturi do 30ºC ili u frižideru na
temperaturi od 2ºC do 8ºC. Pen čuvati sa postavljenim poklopcem u cilju
zaštite od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prije prve upotrebe:
Lijek čuvati u frižideru na temperaturi 2ºC - 8ºC. Ne zamrzavati.
Čuvati udaljeno od komore za zamrzavanje.
Pen čuvati sa postavljenim poklopcem u cilju zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka pogledajte u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je višedozni napunjeni injekcioni pen (koji
se nakon što se potroši baca) od
polipropilena, sa napunjenim ugrađenim uloškom od stakla tip I, koji
sadrži 3 ml rastvora za injekciju, zatvoren klipom od halobutil gume i
laminiranim gumenim zatvaračem od halobutil/poliizoprena.
Tresiba FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Spoljašnje pakovanje lijeka sadrži 5 napunjenih injekcionih penova (bez
igala) i Uputstvo za lijek.
Tresiba FlexTouch, 200 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Spoljašnje pakovanje lijeka sadrži 3 napunjena injekciona pena (bez
igala) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek je namijenjen za upotrebu isključivo od strane jedne osobe.
Ne smije se ponovo puniti.
Lijek Tresiba se ne smije koristiti ako rastvor nije bistar i bezbojan.
Lijek Tresiba koji je bio zamrznut se ne smije koristiti.
Prije svake primjene uvijek se mora postaviti nova igla. Ista igla se ne
smije ponovo upotrijebiti.
Pacijent treba da baci iglu poslije svakog ubrizgavanja.
U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po
instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lijek.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Za detaljna uputstva za upotrebu, pogledajte Uputstvo za lijek.
Lijek Tresiba u napunjenom injekcionom penu je dostupan u dvije jačine.
Na naljepnici pena i pakovanju jasno je navedeno „Tresiba 100
jedinica/mL“ ili „Tresiba 200 jedinica/mL“.
Tresiba FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Pakovanje i naljepnica lijeka Tresiba 100 jedinica/mL su svijetlozelene
boje.
Napunjeni injekcioni pen (FlexTouch) je predviđen za primjenu sa
NovoFine/NovoTwist injekcionim iglama dužine do 8 mm. Može se
primijeniti 1-80 jedinica u podiocima od po 1 jedinice. Mora se strogo
pridržavati detaljnih uputstava priloženih uz napunjeni injekcioni pen.
Tresiba FlexTouch, 200 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Pakovanje i naljepnica lijeka Tresiba 200 jedinica/mL su tamnozelene
boje sa prugama, a jačina formulacije je istaknuta crvenim okvirom.
Napunjeni injekcioni pen (FlexTouch) je predviđen za primjenu sa
NovoFine/NovoTwist injekcionim iglama dužine do 8 mm. Može se
primijeniti 2-160 jedinica u podiocima od po 2 jedinice. Mora se strogo
pridržavati detaljnih uputstava priloženih uz napunjeni injekcioni pen.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora
Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tresiba FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 5x3 ml:
2030/24/4806 - 4853
Tresiba FlexTouch, 200 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 3x3 ml:
2030/24/4810 - 4854
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 06.03.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 23.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tresiba FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Tresiba FlexTouch, 200 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
INN: insulin degludek
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tresiba FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 300 jedinica insulin degludeka u 3
ml rastvora.
1 ml rastvora sadrži 100 jedinica insulin degludeka* (odgovara 3,66 mg
insulin degludeka).
Tresiba FlexTouch, 200 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 600 jedinica insulin degludeka u 3
ml rastvora.
1 ml rastvora sadrži 200 jedinica insulin degludeka* (odgovara 7,32 mg
insulin degludeka).
*Proizveden na Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu (FlexTouch).
Bistar, bezbojan, neutralan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje diabetes mellitus-a kod odraslih, adolescenata i djece starije
od 1 godine.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Ovaj lijek je bazalni insulin koji se primjenjuje jednom dnevno
subkutanim ubrizgavanjem u bilo koje doba dana, uz preporuku da se
primjenjuje svakog dana u isto vrijeme.
Kod insulinskih analoga, uključujući insulin degludek, potentnost se
izražava u jedinicama. Jedna (1) jedinica insulin degludeka odgovara 1
internacionalnoj jedinici humanog insulina, 1 jedinici insulin glargina
(100 jedinica/ml) ili 1 jedinici insulin detemira.
Kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2, ovaj lijek se može
koristiti sam, ili u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima, agonistima
GLP-1 receptora i bolus insulinom (vidjeti dio 5.1).
Kod diabetes mellitus-a tip 1, lijek Tresiba se mora kombinovati sa
kratko-/brzo djelujućim insulinom radi pokrivanja insulinskih potreba u
vrijeme obroka.
Lijek Tresiba treba dozirati u skladu sa individualnim potrebama
pacijenta. Preporučena je optimizacija glikemijske kontrole podešavanjem
doze na osnovu glukoze u plazmi nakon gladovanja.
Podešavanje doze može biti neophodno ako pacijenti povećaju fizičku
aktivnost, promijene njihov uobičajeni dijetetski režim ishrane ili u
slučaju uporednog oboljenja.
Lijek Tresiba FlexTouch 100 jedinica/ml i lijek Tresiba FlexTouch 200
jedinica/ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Lijek Tresiba je dostupan u dvije jačine. Kod obje jačine, potrebna doza
se odabira u jedinicama. Međutim, dozni podioci se razlikuju između
dvije jačine ovog lijeka.
- Sa lijekom Tresiba 100 jedinica/ml može se primijeniti doza od 1-80
jedinica po injekciji, u podiocima od po 1 jedinice.
- Sa lijekom Tresiba 200 jedinica/ml može se primijeniti doza od 2-160
jedinica po injekciji, u podiocima od po 2 jedinice. Doza se daje u
polovini zapremine bazalnog insulinskog lijeka jačine 100 jedinica/ml.
Brojač doza pokazuje broj jedinica bez obzira na jačinu i ne treba
vršiti konverziju doze prilikom prebacivanja pacijenta na novu jačinu.
Fleksibilnost vremena doziranja
U slučajevima kada primjena nije moguća u ustaljeno vrijeme
ubrizgavanja, primjena lijeka Tresiba omogućava fleksibilnost vremena
doziranja insulina (vidjeti dio 5.1). Uvijek bi trebalo osigurati
vremenski razmak od najmanje 8 časova između ubrizgavanja. Ne postoji
kliničko iskustvo u fleksibilnosti vremena doziranja lijeka Tresiba kod
djece i adolescenata.
Ukoliko pacijent zaboravi da uzme dozu lijeka, savjetuje se da primijeni
sljedeću dozu nakon što ustanovi propust, a da potom nastavi sa
uobičajenim rasporedom doziranja jednom dnevno.
Uvođenje terapije
Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 2
Preporučena je početna doza od 10 jedinica dnevno, nakon koje slijede
individualna prilagođavanja doziranja.
Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 1
Lijek Tresiba treba primjenjivati jednom dnevno u kombinaciji sa
insulinima koji se daju u vrijeme obroka, pri čemu se zahtijeva naknadno
individualno prilagođavanje doziranja.
Prevođenje sa drugih insulina
Preporučuje se strogo praćenje glikemije prilikom prevođenja sa drugih
insulina, kao i u nekoliko narednih nedjelja. Može biti potrebno
podešavanje doze i vremena ubrizgavanja istovremeno primjenjivanih
brzodjelujućih ili kratkodjelujućih insulina, ili druge uporedno
primjenjivane antidijabetičke terapije.
Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 2
Kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2 koji primjenjuju jednom
dnevno bazalnu, bazal-bolusnu, premiks terapiju, ili terapiju mješavinom
insulina koje sami pripremaju, promjena bazalnog insulina u lijek
Tresiba se može obaviti po principu jedinica-za-jedinicu na osnovu doze
prethodno korišćenog bazalnog insulina, nakon čega slijedi individualno
prilagođavanje doze.
Smanjenje doze za 20% na osnovu doze prethodno korišćenog bazalnog
insulina, nakon čega slijedi individualno prilagođavanje doze, treba
razmotriti kada se
- prelazi na lijek Tresiba sa bazalnog insulina koji se primjenjuje dva
puta dnevno
- prelazi na lijek Tresiba sa insulin glargina (300 jedinica/ml).
Pacijenti sa diabetes mellitus-om tip 1
Kod pacijenata sa dijabetesom tip 1, treba razmotriti smanjenje doze za
20% na osnovu doze prethodno korišćenog bazalnog insulina ili bazalne
komponente kontinuiranog subkutanog insulinskog infuzionog režima, nakon
čega slijedi individualno prilagođavanje doze na osnovu glikemijskog
odgovora.
Upotreba lijeka Tresiba u kombinaciji sa agonistima GLP-1 receptora kod
pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 2
Kada se lijek Tresiba dodaje terapiji agonistima GLP-1 receptora,
preporučena početna dnevna doza je 10 jedinica uz naknadno individualno
prilagođavanje doziranja.
Kada se agonisti GLP-1 receptora dodaju terapiji lijekom Tresiba,
preporučeno je smanjenje doze lijeka Tresiba za 20% kako bi se smanjio
rizik od hipoglikemije. Doziranje bi potom trebalo individualno
prilagođavati.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina starosti)
Lijek Tresiba se može koristiti kod starijih osoba. Praćenje glukoze
treba intenzivirati, a dozu insulina individualno podešavati (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje bubrega ili jetre
Lijek Tresiba se može koristiti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i
jetre. Praćenje glukoze treba intenzivirati, a dozu insulina
individualno podešavati (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema kliničkog iskustva sa primjenom ovog lijeka kod djece mlađe od 1
godine.
Ovaj lijek se može koristiti kod adolescenata i djece starosti od 1
godine (vidjeti dio 5.1). Kada se bazalni insulin mijenja lijekom
Tresiba, za svakog individualnog pacijenta treba razmotriti smanjenje
doze bazalnog i bolusnog insulina, kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Lijek je namijenjen isključivo za subkutanu primjenu.
Lijek Tresiba se ne smije primijeniti intravenski, jer može uzrokovati
ozbiljnu hipoglikemiju.
Ovaj lijek se ne smije primijeniti intramuskularno, jer resorpcija može
biti izmijenjena.
Ovaj lijek se ne smije koristiti u insulinskim infuzionim pumpama.
Lijek Tresiba se ne smije izvlačiti iz uloška pena u špric (vidjeti dio
4.4).
Lijek Tresiba se ubrizgava potkožnom injekcijom u butinu, nadlakticu ili
abdominalni zid. Potrebno je uvijek kružno mijenjati mjesto ubrizgavanja
u okviru istog predjela tijela kako bi se smanjio rizik od
lipodistrofije i kutane amiloidoze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Pacijente treba uputiti da uvijek upotrijebe novu iglu. Ponovna upotreba
iste igle povećava rizik od začepljenja igle, što može dovesti do
primjene previše male ili prevelike doze lijeka. U slučaju začepljenja
igle, pacijenti moraju da slijede korake navedene u instrukcijama za
upotrebu koje su sadržane u Uputstvu za lijek (vidjeti dio 6.6).
Lijek Tresiba FlexTouch 100 jedinica/ml i Tresiba FlexTouch 200
jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Lijek Tresiba se nalazi u napunjenom injekcionom penu (FlexTouch) koji
je predviđen za upotrebu sa NovoFine ili NovoTwist injekcionim iglama.
- Napunjenim injekcionim penom u jačini 100 jedinica/ml može se
primijeniti 1-80 jedinica u podiocima od po 1 jedinice.
- Napunjenim injekcionim penom u jačini 200 jedinica/ml može se
primijeniti 2-160 jedinica u podiocima od po 2 jedinice.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijenasa
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipoglikemija
Preskakanje obroka ili neplanirana, naporna fizička aktivnost mogu
dovesti do hipoglikemije.
Hipoglikemija može nastati ukoliko je doza insulina suviše velika u
odnosu na potrebe za insulinom (vidjeti djelove 4.5, 4.8 i 4.9).
Kod djece bi trebalo preduzeti mjere predostrožnosti kako bi se doza
insulina (naročito u bazal-bolusnom režimu) usaglasila sa unosom hrane i
fizičkim aktivnostima sa ciljem smanjenja rizika od hipoglikemije.
Kod pacijenata kod kojih se regulacija glukoze u krvi znatno poboljšala
(npr. intenziviranom insulinskom terapijom) uobičajeni upozoravajući
simptomi na hipoglikemiju se mogu promijeniti, te ih stoga treba
posavjetovati da na to obrate pažnju. Uobičajeni upozoravajući simptomi
na hipoglikemiju mogu nestati kod pacijenata sa dugogodišnjim
dijabetesom.
Uporedna oboljenja, posebno infekcije i groznica, obično povećavaju
potrebe pacijenata za insulinom. Uporedna oboljenja bubrega, jetre, ili
ona koja su u vezi sa nadbubrežnom žlijezdom, hipofizom ili tireoidnom
žlijezdom, mogu zahtijevati promjenu doze insulina.
Kao i kod drugih bazalnih insulina, produženi efekat lijeka Tresiba može
usporiti oporavak od hipoglikemije.
Hiperglikemija
Preporučuje se primjena brzodjelujućeg insulina u slučajevima ozbiljne
hiperglikemije.
Neadekvatno doziranje i/ili prekid terapije kod pacijenata kojima je
potreban insulin može dovesti do hiperglikemije i potencijalno do
dijabetičke ketoacidoze. Dodatno, uporedna oboljenja, naročito
infekcije, mogu dovesti do hiperglikemije i time prouzrokovati povećanu
potrebu za insulinom.
Obično prvi simptomi hiperglikemije nastaju postepeno u periodu od
nekoliko sati ili dana. Oni uključuju žeđ, povećanu učestalost mokrenja,
mučninu, povraćanje, pospanost, crvenu suvu kožu, suva usta, gubitak
apetita, kao i acetonski zadah iz usta. Kod diabetes mellitus-a tip 1,
hiperglikemija koja se ne liječi može izazvati dijabetičku ketoacidozu,
potencijalno sa smrtnim ishodom.
Prelazak sa drugih insulinskih ljekova
Prevođenje pacijenta na drugi tip insulina, insulin drugog naziva ili
insulin drugog proizvođača se mora obaviti pod nadzorom ljekara i može
uzrokovati potrebu za promjenom u doziranju.
Promjene na koži i potkožnom tkivu
Pacijenti moraju biti obaviješteni da kontinuirano mijenjaju mjesto
injektovanja kako bi smanjili rizik od nastanka lipodistrofije i kutane
amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odložene apsorpcije insulina i
pogoršanja kontrole glikemije nakon injektovanja insulina na regije sa
ovim reakcijama. Prijavljeno je da iznenadna promjena mjesta
injektovanja na netaknuto područje rezultuje hipoglikemijom.
Preporučeno je praćenje nivoa glukoze nakon promjene mjesta injektovanja
sa korišćenog na netaknuto područje, kao i razmatranje prilagođavanja
doze antidijabetika.
Kombinovana primjena pioglitazona sa insulinskim preparatima
Prijavljeni su slučajevi srčane insuficijencije kada se pioglitazon
koristio u kombinaciji sa insulinom, naročito kod pacijenata koji su
imali faktore rizika za njen razvoj. Ovu činjenicu bi trebalo imati na
umu ako se razmatra kombinovana terapija pioglitazona i lijeka Tresiba.
Ukoliko se kombinovana terapija ovih ljekova primjenjuje, kod pacijenata
bi trebalo pratiti pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije,
povećanja tjelesne mase i edema. Pioglitazon treba ukinuti ako dođe do
bilo kakvog pogoršanja kardioloških simptoma.
Poremećaj vida
Intenziviranje insulinske terapije sa naglim poboljšanjem regulacije
glikemije može se dovesti u vezu sa privremenim pogoršanjem dijabetičke
retinopatije, dok dugotrajno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje
rizik od progresije dijabetičke retinopatije.
Izbjegavanje medicinskih grešaka
Pacijente treba uputiti da uvijek, prije svakog ubrizgavanja,
provjeravaju oznake na insulinu kako bi se izbjegla slučajna zamjena
između dvije različite jačine lijeka Tresiba kao i sa drugim insulinima.
Pacijenti moraju vizuelno verifikovati odabrani broj jedinica na brojaču
doza pena. Stoga je sposobnost očitavanja brojača doza na penu uslov za
samostalnu primjenu od strane pacijenta. Pacijente koji su slijepi ili
slabovidi treba uputiti da uvijek potraže pomoć/podršku od osobe sa
očuvanim vidom koja je obučena za korišćenje insulinskog pena.
Kako bi izbjegli greške pri doziranju i moguće predoziranje, pacijenti i
zdravstveni radnici nikada ne smiju špricem da izvlače lijek iz uloška
koji se nalazi u napunjenom injekcionom penu.
U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po
instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lijek (vidjeti dio
6.6).
Antitijela na insulin
Primjena insulina može uzrokovati formiranje insulinskih antitijela. U
rijetkim slučajevima, prisustvo takvih antitijela na insulin može
zahtijevati prilagođavanje doze insulina kako bi se korigovala
tendencija ka hiperglikemiji ili hipoglikemiji.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi. To znači da
je ovaj lijek suštinski „bez natrijuma“.
Praćenje
Kako bi se olakšalo praćenje bioloških medicinskih proizvoda, treba
jasno zabilježiti ime i serijski broj primijenjenog proizvoda.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poznato je da mnogi ljekovi utiču na metabolizam glukoze.
Sljedeće supstance mogu smanjiti potrebe za insulinom
Oralni antidijabetički ljekovi, agonisti GLP-1 receptora, inhibitori
monoamino oksidaze (MAOI), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE), salicilati, anabolički steroidi i
sulfonamidi.
Sljedeće supstance mogu povećati potrebe za insulinom
Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, tireoidni hormoni,
simpatomimetici, hormon rasta i danazol.
Beta-blokatori mogu maskirati simptome hipoglikemije.
Oktreotid/lanreotid mogu i povećati i smanjiti potrebu za insulinom.
Alkohol može pojačati, ali i smanjiti hipoglikemijski efekat insulina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena lijeka Tresiba kod trudnica sa dijabetesom ispitivana je u
intervencijskom ispitivanju (vidjeti dio 5.1). Ograničeni podaci kod
trudnica (više od 400 ishoda trudnoća) iz kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja ne ukazuju da insulin degludek uzrokuje
malformacije ili da ima feto/neonatalni toksičan efekat. Ispitivanja
uticaja na reprodukciju sprovedena na životinjama nijesu pokazala
nikakvu razliku između insulin degludeka i humanog insulina u odnosu na
embriotoksičnost i teratogenost.
Može se razmotriti liječenje lijekom Tresiba tokom trudnoće, ukoliko je
to klinički potrebno.
Uopšteno, preporučuju se češća kontrola glikemije i praćenje trudnica sa
dijabetesom tokom cijele trudnoće ili prilikom planiranja trudnoće.
Potreba za insulinom se obično smanjuje u toku prvog trimestra trudnoće,
a povećava se potom u toku drugog i trećeg trimestra. Poslije porođaja,
potreba za insulinom se obično brzo vraća na nivo prije trudnoće.
Preporučuje se pažljivo praćenje regulacije glikemije, a dozu insulina
je potrebno individualno prilagoditi.
Dojenje
Ne postoji kliničko iskustvo u korišćenju lijeka Tresiba tokom dojenja.
Kod pacova, insulin degludek se izlučivao u mlijeko; koncentracija u
mlijeku je bila niža od koncentracije u plazmi.
Nije poznato da li se insulin degludek izlučuje u humano mlijeko.
Metabolički efekti kod dojenog novorođenčeta/odojčeta se ne očekuju.
Plodnost
Rezultati animalnih reproduktivnih studija sa insulin degludekom nijesu
ukazali na bilo kakve neželjene efekte na fertilitet.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ovaj lijek nema efekta ili ima neznatan efekat na upravljanje motornim
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, sposobnost koncentracije i
reagovanja pacijenta može biti narušena usljed hipoglikemije. Ovo može
predstavljati rizik u situacijama kada su ove sposobnosti naročito važne
(npr. prilikom upravljanja motornim vozilima ili rada na mašinama).
Pacijentima se mora skrenuti pažnja da budu oprezni kako bi izbjegli
hipoglikemiju u toku vožnje. Ovo je posebno važno kod osoba sa
smanjenjem ili odsustvom sposobnosti prepoznavanja upozoravajućih
znakova hipoglikemije ili onih koji imaju česte epizode hipoglikemije. U
ovim slučajevima bi trebalo razmotriti opravdanost upravljanja vozilom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbijednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija tokom liječenja bila je
hipoglikemija (vidjeti dio ‘Opis odabranih neželjenih reakcija’ dalje u
tekstu).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu su zasnovane na podacima iz
kliničkih studija i klasifikovane su prema MedDRA klasifikaciji
organskih sistema. Kategorije učestalosti definisane su prema sljedećoj
konvenciji: vrlo česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena
(≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetka (<1/10
000) i nepoznata (ne mogu se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+-------------------------+------------------+------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+=========================+==================+========================+
| Poremećaji imunog | Rijetko | Hipersenzitivnost |
| sistema | | |
| | +------------------------+
| | | Urtikarija |
+-------------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Vrlo često | Hipoglikemija |
| i nutritivni poremećaji | | |
+-------------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Lipodistrofija |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Kutana amiloidoza† |
+-------------------------+------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Reakcije na mjestu |
| promjene na mjestu | | ubrizgavanja |
| ubrizgavanja | | |
| +------------------+------------------------+
| | Povremeno | Periferni edemi |
+-------------------------+------------------+------------------------+
† neželjena reakcija iz postmarketinških izvora.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji imunog sistema
Prilikom primjene insulina, mogu se javiti alergijske reakcije. Trenutne
alergijske reakcije, bilo na sam insulin ili neku od pomoćnih supstanci,
mogu biti životno ugrožavajuće.
Prilikom primjene lijeka Tresiba, hipersenzitivnost (ispoljena oticanjem
jezika i usana, dijarejom, mučninom, zamorom i svrabom) i urtikarija su
bili rijetko prijavljivani.
Hipoglikemija
Hipoglikemija se može javiti ukoliko je doza insulina suviše velika u
odnosu na potrebe za insulinom. Ozbiljna hipoglikemija može izazvati
gubitak svijesti i/ili konvulzije i prouzrokovati privremena ili trajna
oštećenja funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije se
obično javljaju iznenada. Oni uključuju hladan znoj, hladnu blijedu
kožu, malaksalost, nervozu ili drhtavicu, anksioznost, neuobičajeni umor
ili slabost, konfuziju, teškoće u koncentraciji, pospanost, izrazitu
glad, poremećaj vida, glavobolju, mučninu i palpitaciju.
Promjene na koži i potkožnom tkivu
Lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju, lipoatrofiju) i kutana
amiloidoza se mogu javiti na mjestu ubrizgavanja i odložiti lokalnu
apsorpciju insulina. Stalno kružno mijenjanje mjesta ubrizgavanja u
okviru datog predjela tijela predviđenog za ubrizgavanje može
doprinijeti smanjenu ili prevenciji ovih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu ubrizgavanja
Reakcije na mjestu ubrizgavanja (uključujući hematom na mjestu
ubrizgavanja, bol, krvarenje, crvenilo, čvoriće, otok, promjenu boje,
pruritus, toplotu i otok na mjestu ubrizgavanja) su se javljale kod
pacijenata liječenih lijekom Tresiba. Ove reakcije su obično blage,
prolazne prirode i najčešće nestaju tokom kontinuiranog liječenja.
Pedijatrijska populacija
Lijek Tresiba je primjenjivan kod djece i adolescenata do 18 godina
starosti radi ispitivanja farmakokinetičkih osobina (vidjeti dio 5.2).
Bezbjednost i efikasnost su potvrđeni u dugotrajnom ispitivanju kod
djece od 1 do 18 godina starosti. Učestalost, tip i ozbiljnost
neželjenih reakcija kod pedijatrijske populacije nijesu ukazivali na
razlike u odnosu na iskustvo u opštoj populaciji osoba sa dijabetesom
(vidjeti dio 5.1).
Ostale posebne populacije
Rezultati kliničkih studija ne ukazuju na postojanje razlike u pogledu
učestalosti, tipa i ozbiljnosti neželjenih reakcija zapaženih kod
starijih osoba i pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre u odnosu na
šire iskustvo u opštoj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Specifično predoziranje se ne može definisati za insulin. Međutim,
hipoglikemija se može razviti kroz sljedeće stadijume ukoliko je
pacijent primio veću dozu insulina nego što je potrebno:
- Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti oralnom primjenom glukoze
ili drugih proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se preporučuje da
pacijent uvijek sa sobom nosi proizvode koji sadrže glukozu.
- Epizode teške hipoglikemije, kada pacijent nije u mogućnosti da
pomogne sam sebi, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji
intramuskularno ili potkožno daje osoba koja je prethodno dobila
odgovarajuća uputstva, ili glukozom koju intravenski primjenjuje
medicinsko osoblje. Glukoza se takođe mora primijeniti intravenski
ukoliko pacijent ne reaguje na glukagon u roku od 10 do 15 minuta.
Nakon vraćanja svijesti, pacijentu se preporučuje oralna primjena
ugljenih hidrata radi sprječavanja ponovne pojave hipoglikemije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje dijabetesa. Insulini i
analozi, parenteralni, dugog dejstva.
ATC kod: A10AE06
Mehanizam dejstva
Insulin degludek se ciljano vezuje za receptor za humani insulin što
dovodi do ispoljavanja istog farmakološkog efekta poput humanog
insulina.
Efekat lijeka na snižavanje nivoa glukoze u krvi se zasniva na olakšanom
preuzimanju glukoze zbog vezivanja insulina za receptore mišićnih i
masnih ćelija, kao i simultanoj inhibiciji otpuštanja glukoze iz jetre.
Farmakodinamski efekti
Lijek Tresiba je bazalni insulin koji, nakon subkutanog ubrizgavanja,
formira rastvorljive multi-heksamere, obrazujući depo iz koga se insulin
degludek kontinuirano i lagano resorbuje u cirkulaciju, ispoljavajući
ravnomjeran i stabilan efekat na snižavanje glukoze u krvi (vidjeti
sliku 1). Tokom vremenskog perioda od 24 časa, primjenom lijeka Tresiba
jednom dnevno, efekat snižavanja glukoze bio je nasuprot insulin
glarginu, podjednako distribuiran tokom prvih, kao i drugih 12 časova
(AUC_(GIR), _(0-12h, SS)/AUC_(GIR), _(total, SS) = 0,5).
[]
Slika 1. Profil brzine infuzije glukoze, ujednačen, stanje ravnoteže –
Prosječni profil 0-24 časa – IDeg 100 jedinica/ml 0,6 jedinica/kg –
Studija 1987
Trajanje dejstva lijeka Tresiba je duže od 42 časa u okviru terapijskog
opsega doza.
Stanje ravnoteže se uspostavlja nakon 2-3 dana primjene doze.
Svakodnevna promjenljivost, izražena kao koeficijent promjenljivosti, u
efektu na snižavanje koncentracije glukoze tokom jednog intervala
doziranja u periodu od 0-24 sata u stanju ravnoteže (AUC_(GIR,τ,SS)) je
20% za insulin degludek, što je značajno niže nego za insulin glargin
(100 jedinica/ml).
Ukupni efekat sniženja glukoze lijekom Tresiba povećava se linearno sa
povećanjem doze.
Ukupni efekat sniženja glukoze za ljekove Tresiba 100 jedinica/ml i 200
jedinica/ml je uporediv nakon primjena istih doza.
Ne postoji klinički značajna razlika u farmakodinamici ovog lijeka kod
starijih i mlađih odraslih pacijenata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
11 multinacionalnih kliničkih ispitivanja u trajanju od 26 ili 52
nedjelje sprovedenih sa lijekom Tresiba kao kontrolisane, otvorene,
randomizovane, paralelne, sa titriranjem do postizanja ciljnih
vrijednosti obuhvatile su 4275 pacijenata (1102 sa diabetes mellitus-om
tip 1 i 3173 sa diabetes mellitus-om tip 2).
U otvorenom kliničkom ispitivanju efekat lijeka Tresiba je ispitivan kod
pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 1 (Tabela 2), kod pacijenata koji
nijesu prethodno primali insulin (uvođenje insulina u diabetes
mellitus-u tip 2, Tabela 3) i kod pacijenata koji su prethodno koristili
insulin (intenzivirana insulinska terapija u diabetes mellitus-u tip 2,
Tabela 4) sa fiksnim, kao i fleksibilnim vremenom doziranja (Tabela 5),
a kod kojih je potvrđeno neinferiorno smanjenje HbA_(1c) na kraju
studija u odnosu na polazni nivo u poređenju sa svim komparatorima
(insulin detemirom i insulin glarginom (100 jedinica/ml)). Dok je
poboljšanje HbA_(1c) bilo neinferiorno u poređenju sa drugim insulinskim
proizvodima, naspram sitagliptina lijek Tresiba je bio statistički
značajno superioran u smanjenju HbA_(1c) (Tabela 4).
U prospektivno planiranoj meta-analizi sedam otvorenih kliničkih
ispitivanja sprovedenih do postizanja potvrđenih ciljnih vrijednosti,
kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip 1 i 2, lijek Tresiba je bio
superioran u pogledu manjeg broja liječenja potvrđenih, hitnih
hipoglikemijskih epizoda (s obzirom na korist u diabetes mellitus-u tip
2, vidjeti Tabelu 1) i potvrđenih noćnih hipoglikemijskih epizoda u
poređenju sa insulin glarginom (100 jedinica/ml) (primijenjenim u skladu
sa informacijama o proizvodu). Smanjenje hipoglikemija je bilo
postignuto na nižem prosječnom nivou FPG sa lijekom Tresiba nego sa
insulin glarginom.
Tabela 1. Rezultati meta-analize hipoglikemija
+----------------------------------------------------+-----------------------+
| Procijenjeni odnos rizika (Insulin | Potvrđena |
| degludek/Insulin glargin) | hipoglikemija^(a) |
| +-----------+-----------+
| | Ukupna | Noćna |
+:===================================================+:=========:+:=========:+
| Diabetes mellitus tip 1 + tip 2 (pul/zajedno) | 0,91^(*) | 0,74^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Period održavanja^(b) | 0,84^(*) | 0,68^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Gerijatrijski pacijenti ≥ 65 godina | 0,82 | 0,65^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Diabetes mellitus tip 1 | 1,10 | 0,83 |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Period održavanja^(b) | 1,02 | 0,75^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Diabetes mellitus tip 2 | 0,83^(*) | 0,68^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Period održavanja^(b) | 0,75^(*) | 0,62^(*) |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
| Samo bazalna terapija kod pacijenata koji | 0,83^(*) | 0,64^(*) |
| prethodno nijesu primali insulin | | |
+----------------------------------------------------+-----------+-----------+
^(*)Statistički značajno
^(a)Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode koje su
potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1 mmol/l ili potrebom
pacijenta za pomoći druge osobe. Potvrđene noćne hipoglikemije su bile
definisane kao epizode između ponoći i 6 h ujutru.
^(b)Epizode od 16. nedjelje.
Nije utvrđen klinički značajan razvoj insulinskih antitijela nakon
dugotrajne terapije lijekom Tresiba.
Tabela 2. Rezultati otvorenih kliničkih ispitivanja u diabetes
mellitus-u tip 1
+----------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+
| | 52 nedjelje liječenja | 26 nedjelja liječenja |
+:===============+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | Tresiba¹ | Insulin | Tresiba¹ | Insulin |
| | | glargin | | detemir¹ |
| | | | | |
| | | (100 | | |
| | | jedinica/ml)¹ | | |
+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+
| N | 472 | 157 | 302 | 153 |
+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+
| HbA_(1c) (%) |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Kraj studije | 7,3 | 7,3 | 7,3 | 7,3 |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Prosječna | -0,40 | -0,39 | -0,73 | -0,65 |
| promjena | | | | |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| | Razlika: -0,01 [-0,14; 0,11] | Razlika: -0,09 [-0,23; 0,05] |
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| FPG (mmol/l) |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Kraj studije | 7,8 | 8,3 | 7,3 | 8,9 |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Prosječna | -1,27 | -1,39 | -2,60 | -0,62 |
| promjena | | | | |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| | Razlika: -0,33 [-1,03; 0,36] | Razlika: -1,66 [-2,37; -0,95] |
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| Stopa hipoglikemije (izloženost po pacijent-godina) |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Ozbiljna | 0,21 | 0,16 | 0,31 | 0,39 |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Potvrđena² | 42,54 | 40,18 | 45,83 | 45,69 |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| | Odnos: 1,07 [0,89; 1,28] | Odnos: 0,98 [0,80; 1,20] |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Potvrđena | 4,41 | 5,86 | 4,14 | 5,93 |
| noćna² | | | | |
+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| | Odnos: 0,75 [0,59; 0,96] | Odnos: 0,66 [0,49; 0,88] |
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
¹ U režimu primjene jednom dnevno + insulin aspart radi zadovoljenja
insulinskih potreba u vrijeme obroka.
² Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode koje su
potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1 mmol/l ili potrebom
pacijenta za pomoći druge osobe. Potvrđene noćne hipoglikemije su bile
definisane kao epizode između ponoći i 6 h ujutru.
Tabela 3. Rezultati otvorenih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa
dijabetes melitus-om tip 2 koji nijesu prethodno primali insulin
(uvođenje insulina)
+-------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+
| | 52 nedjelje liječenja | 26 nedjelja liječenja |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:======================:+
| | Tresiba¹ | Insulin glargin | Tresiba¹ | Insulin glargin (100 |
| | | | | jedinica/ml)¹ |
| | | (100 | | |
| | | jedinica/ml)¹ | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| N | 773 | 257 | 228 | 229 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| HbA_(1c) (%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Kraj studije | 7,1 | 7,0 | 7,0 | 6,9 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Prosječna | -1,06 | -1,19 | -1,30 | -1,32 |
| promjena | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| | Razlika: 0,09 [-0,04; 0,22] | Razlika: 0,04 [-0,11; 0,19] |
+-------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+
| FPG (mmol/l) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Kraj studije | 5,9 | 6,4 | 5,9 | 6,3 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Prosječna | -3,76 | -3,30 | -3,70 | -3,38 |
| promjena | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| | Razlika: -0,43 [-0,74; -0,13] | Razlika: -0,42 [-0,78; -0,06] |
+-------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+
| Stopa hipoglikemija (izloženost po pacijent-godina) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Ozbiljna | 0 | 0,02 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Potvrđena² | 1,52 | 1,85 | 1,22 | 1,42 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| | Odnos: 0,82 [0,64; 1,04] | Odnos: 0,86 [0,58; 1,28] |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| Potvrđena noćna² | 0,25 | 0,39 | 0,18 | 0,28 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+------------------------+
| | Odnos: 0,64 [0,42; 0,98] | Odnos: 0,64 [0,30; 1,37] |
+-------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+
¹ U režimu primjene jednom dnevno + metformin ± DPP-IV inhibitor
² Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode koje su
potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1 mmol/l ili potrebom
pacijenta za pomoći druge osobe. Potvrđene noćne hipoglikemije su bile
definisane kao epizode između ponoći i 6 h ujutru.
Tabela 4. Rezultati otvorenih kliničkih ispitivanja pacijenata sa
dijabetes melitus-om tip 2: lijevo – oni koji su prethodno koristili
bazalni insulin, desno – oni koji nijesu prethodno primali insulin
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | 52 nedjelje liječenja | 26 nedjelja liječenja |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Tresiba¹ | Insulin glargin | Tresiba² | Sitagliptin² |
| | | | | |
| | | (100 | | |
| | | jedinica/ml)¹ | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N | 744 | 248 | 225 | 222 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HbA_(1c) (%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kraj studije | 7,1 | 7,1 | 7,2 | 7,7 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prosječna | -1,17 | -1,29 | -1,56 | -1,22 |
| promjena | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Razlika: 0,08 [-0,05; 0,21] | Razlika: -0,43 [-0,61; -0,24] |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| FPG (mmol/l) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kraj studije | 6,8 | 7,1 | 6,2 | 8,5 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prosječna | -2,44 | -2,14 | -3,22 | -1,39 |
| promjena | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Razlika: -0,29 [-0,65; 0,06] | Razlika: -2,17 [-2,59; -1,74] |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stopa hipoglikemije (izloženosti po pacijent-godina) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ozbiljna | 0,06 | 0,05 | 0,01 | 0 |
| hipoglikemija | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potvrđena³ | 11,09 | 13,63 | 3,07 | 1,26 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Odnos: 0,82 [0,69; 0,99] | Odnos: 3,81 [2,40; 6,05] |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potvrđena noćna³ | 1,39 | 1,84 | 0,52 | 0,30 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Odnos: 0,75 [0,58; 0,99] | Odnos: 1,93 [0,90; 4,10] |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
¹ U režimu primjene jednom dnevno + insulin aspart radi zadovoljenja
insulinskih potreba u vrijeme obroka ± metformin ± pioglitazon
² U režimu primjene jednom dnevno ± metformin SU/glinid ± pioglitazon
³ Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode koje su
potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1 mmol/l ili potrebom
pacijenta za pomoći druge osobe. Potvrđene noćne hipoglikemije su bile
definisane kao epizode u vremenu od ponoći do 6 h ujutru.
Tabela 5. Rezultati otvorenog kliničkog ispitivanja fleksibilnog
doziranja lijeka Tresiba u dijabetes melitus-u tip 2
+----------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | 26 nedjelja liječenja |
+:===========================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| | Tresiba¹ | Tresiba Flex² | Insulin glargin |
| | | | |
| | | | (100 |
| | | | jedinica/ml)³ |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| N | 228 | 229 | 230 |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| HbA_(1c) (%) |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Kraj studije | 7,3 | 7,2 | 7,1 |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Prosječna promjena | -1,07 | -1,28 | -1,26 |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Razlika: -0,13 [-0,29; 0,03]⁵ | Razlika: 0,04 [-0,12; 0,20] |
+----------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| FPG (mmol/l) |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Kraj studije | 5,8 | 5,8 | 6,2 |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Prosječna promjena od | -2,91 | -3,15 | -2,78 |
| polazne vrijednosti | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Razlika: -0,05 [-0,45; 0,35]⁵ | Razlika: -0,42 [-0,82; -0,02] |
+----------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stopa hipoglikemije (izloženost po pacijent-godina) |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Ozbiljna | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
+----------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Potvrđena³ | 3,63 | 3,64 | 3,48 |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Odnos: 1,10 [0,79; 1,52]⁶ | Odnos: 1,03 [0,75; 1,40] |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potvrđena noćna³ | 0,56 | 0,63 | 0,75 |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Odnos: 1,18 [0,66; 2,12]⁶ | Odnos: 0,77 [0,44; 1,35] |
+----------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
¹ U režimu primjene jednom dnevno (uz glavni večernji obrok) + jedan ili
dva od sljedećih oralnih antidijabetika: SU, metformin ili DPP-4
inhibitor
² Fleksibilan režim primjene jednom dnevno (intervali između doza od
približno 8-40 časova) + jedan ili dva od sljedećih oralnih
antidijabetika: SU, metformin ili DPP-4 inhibitor
³ U režimu primjene jednom dnevno + jedan ili dva od sljedećih oralnih
antidijabetika: SU, metformin ili DPP-4 inhibitor
⁴ Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode koje su
potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1 mmol/l ili potrebom
pacijenta za pomoći druge osobe. Potvrđene noćne hipoglikemije su bile
definisane kao epizode u vremenu od ponoći do 6 h ujutru.
⁵ Razlika je za Tresiba Flex - Tresiba
⁶ Odnos je za Tresiba Flex/Tresiba
U kliničkom ispitivanju u trajanju od 104 nedjelje, 57% pacijenata sa
dijabetesom tip 2 koji su bili lječeni lijekom Tresiba (insulin
degludek) u kombinaciji sa metforminom je postiglo ciljani HbA_(1c)
<7.0%, dok su ostali pacijenti produžili ispitivanje u otvorenoj studiji
u trajanju od 26 nedjelja, pri čemu su bili randomizovani na dodavanje
liraglutida ili jedne doze insulin asparta (uz najobilniji obrok). U
insulin degludek + liraglutid grupi, doza insulina je bila smanjena za
20% sa ciljem smanjenja rizika od hipoglikemije. Dodavanje liraglutida
je za rezultat imalo statistički značajno veće smanjenje HbA_(1c)
(-0,73% za liraglutid naspram -0,40% za komparator, procijenjene srednje
vrijednosti) i tjelesne težine (-3,03 naspram 0,72 kg, procijenjene
srednje vrijednosti)). Stopa hipoglikemijskih epizoda (za izloženost po
pacijent-godini) je bila statistički značajno niža kada je bio dodat
liraglutid u poređenju sa dodavanjem jedne doze insulin asparta (1,0
naspram 8,15; odnos: 0,13; 95% CI: 0,08 do 0,21).
Dodatno, dva 64-nedjeljna kontrolisana, dvostruko slijepa,
randomizovana, ukrštena ispitivanja sa titriranjem do postizanja ciljnih
vrijednosti sprovedena su kod pacijenata sa najmanje jednim faktorom
rizika za razvoj hipoglikemije i sa dijabetes melitusom tip 1 (501
pacijent) ili sa dijabetes melitusom tip 2 (721 pacijent). Pacijenti su
randomizovani ili u grupi koja je primala lijek Tresiba ili u grupi koja
je primala insulin glargin (100 jedinica/ml) nakon čega su ukršteni.
Ispitivanja su ocijenila stopu hipoglikemije kod liječenja lijekom
Tresiba u poređenju sa insulin glarginom (100 jedinica/ml) (vidjeti
Tabelu 6).
Tabela 6. Rezultati dvostruko slijepih, ukrštenih kliničkih ispitivanja
kod dijabetes melitusa tip 1 i tip 2
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| | Dijabetes melitus tip 1 | Dijabetes melitus tip 2 |
+===================+:=================:+:==================:+:=================:+:==================:+
| | Tresiba¹ | Insulin glargin | Tresiba² | Insulin glargin |
| | | (100 jedinica/ml)¹ | | (100 jedinica/ml)² |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| N | 501 | 721 |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| HbA_(1c) (%) |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| Polazna | 7,6 | 7,6 |
| vrijednost | | |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Kraj terapije | 6,9 | 6,9 | 7,1 | 7,0 |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| FPG natašte (mmol/l) |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| Polazna | 9,4 | 7,6 |
| vrijednost | | |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Kraj terapije | 7,5 | 8,4 | 6,0 | 6,1 |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Stopa ozbiljne hipoglikemije³ |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Period | 0,69 | 0,92 | 0,05 | 0,09 |
| održavanja⁴ | | | | |
| +-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| | Odnos: 0,65 [0,48; 0,89] | Odnos: 0,54 [0,21; 1,42] |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| Stopa ozbiljne hipoglikemije ili simptomatske hipoglikemije potvrđene nivoom glukoze u krvi^(3,5) |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Period | 22,01 | 24,63 | 1,86 | 2,65 |
| održavanja⁴ | | | | |
| +-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| | Odnos: 0,89 [0,85; 0,94] | Odnos: 0,70 [0,61; 0,80] |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
| Stopa ozbiljne hipoglikemije ili simptomatske noćne hipoglikemije potvrđene nivoom glukoze u |
| krvi^(3.5) |
+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Period | 2,77 | 4,29 | 0,55 | 0,94 |
| održavanja⁴ | | | | |
| +-------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| | Odnos: 0,64 [0,56; 0,73] | Odnos: 0,58 [0,46; 0,74] |
+-------------------+----------------------------------------+----------------------------------------+
¹ U režimu primjene jednom dnevno + insulin aspart radi zadovoljenja
insulinskih potreba u vrijeme obroka
² U režimu primjene jednom dnevno ± oralni antidijabetici (bilo koja
kombinacija sa metforminom, inhibitorima dipeptidil peptidaze-4,
inhibitorima alfa-glukozidaze, tiazolidindionima, i inhibitorima
kotransportera-2 natrijum glukoze)
³ Po izloženosti pacijent-godina
⁴ Epizode od 16. nedjelje u svakom periodu terapije
⁵ Simptomatska hipoglikemija potvrđena nivoom glukoze u krvi definisana
je kao epizoda potvrđena vrijednostima glukoze u plazmi nižim od 3,1
mmol/l, sa simptomima koji su u skladu sa hipoglikemijom. Noćna
potvrđena hipoglikemija definisana je kao epizoda u periodu između
ponoći i 6 sati ujutru.
Kardiovaskularna procjena
DEVOTE studija podrazumijevala je randomizovano, dvostruko slijepo
kliničko ispitivanje s ciljem utvrđivanja događaja, sa medijanom
trajanja od 2 godine, u kome je upoređivana kardiovaskularna bezbjednost
lijeka Tresiba u odnosu na insulin glargin (100 jedinica/ml) kod 7637
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim rizikom od
kardiovaskularnih događaja.
U primarnoj analizi ocjenjivalo se vrijeme od randomizovanja do prve
pojave velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major
adverse cardiovascular event, MACE) koji je obuhvatao 3 komponente –
smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda
i moždani udar bez smrtnog ishoda. Ispitivanje je bilo dizajnirano kao
ispitivanje neinferiornosti kako bi se isključila unaprijed određena
granica rizika od 1,3 za odnos rizika (hazard ratio) za MACE za lijek
Tresiba u odnosu na insulin glargin. Potvrđena je kardiovaskularna
bezbjednost lijeka Tresiba u odnosu na insulin glargin (odnos rizika
0,91 [0,78; 1,06]) (Slika 2).
Rezultati analiza po podgrupama (npr. pol, trajanje dijabetesa, grupa sa
KV rizikom i prethodni insulinski režim) u skladu su sa primarnom
analizom.
[]
N: Broj ispitanika sa prvim događajem tokom ispitivanja koji je potvrdio
Komitet za ocjenu događaja (EAC, Event adjudication committee). %:
Procenat ispitanika sa prvim događajem koji je potvrdio Komitet za
ocjenu događaja u odnosu na broj randomizovanih ispitanika. EAC: Komitet
za ocjenu događaja. KV: kardiovaskularni. MI: infarkt miokarda. CI: 95%
interval pouzdanosti.
Slika 2 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za analizu
objedinjenih trokomponentnih MACE događaja i pojedinačnih
kardiovaskularnih mjera ishoda u ispitivanju DEVOTE
Na početku ispitivanja, vrijednost HbA_(1c) iznosila je 8,4% u obje
grupe, a nakon 2 godine 7,5% i za lijek Tresiba i za insulin glargin.
Tresiba je bila superiorna u odnosu na insulin glargin s obzirom na nižu
stopu epizoda ozbiljne hipoglikemije i manji udio ispitanika koji su
doživjeli ozbiljnu hipoglikemiju. Stopa ozbiljnih noćnih hipoglikemija
bila je značajno niža uz lijek Tresiba nego uz insulin glargin (Tabela
7).
Tabela 7. Rezultati iz ispitivanja DEVOTE
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Tresiba¹ | Insulin glargin |
| | | |
| | | (100 jedinica/ml)¹ |
+:==========================+:========================+:========================+
| N | 3,818 | 3,819 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa hipoglikemije (izloženost na 100 pacijent-godina) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna hipoglikemija | 3,70 | 6,25 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Odnos vrijednosti: 0,60 [0,48; 0,76] |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna noćna | 0,65 | 1,40 |
| hipoglikemija² | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Odnos vrijednosti: 0,47 [0,31; 0,73] |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Udio pacijenata sa hipoglikemijom (procenat pacijenata) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna hipoglikemija | 4,9 | 6,6 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Odnos vrijednosti: 0,73 [0,60; 0,89] |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Kao dodatak standardnom liječenju dijabetesa i kardiovaskularnih
bolesti
² Ozbiljna noćna hipoglikemija definisana je kao: epizode u periodu od
ponoći do 6 sati ujutru.
Trudnoća
Primjena lijeka Tresiba ispitivana je u otvorenom, randomizovanom,
aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju u kome su trudnice sa
dijabetes melitusom tip 1 liječene unutar bazal-bolus režima liječenja
lijekom Tresiba (92 žene) ili insulin detemirom (96 žena) kao bazalnim
insulinom, u oba slučaja u kombinaciji sa insulin aspartom kao insulinom
koji se koristi za vrijeme obroka (EXPECT).
Lijek Tresiba nije bio inferioran u odnosu na insulin detemir što je
izmjereno vrijednošću HbA_(1c) pri posljednjoj planiranoj posjeti za
određivanje HbA_(1c) prije porođaja, a nakon 16. nedjelje gestacije.
Dodatno, nije uočena razlika između liječenih grupa u pogledu kontrole
glikemije (promjena HbA_(1c), FPG natašte i postprandijalno) tokom
trudnoće.
Nijesu uočene klinički značajne razlike između lijeka Tresiba i insulin
detemira u pogledu mjera ishoda bezbjednosti majke: hipoglikemija,
prijevremeni porođaj i neželjene reakcije tokom trudnoće. Preeklampsija
je prijavljena kod 12 ispitanica liječenih lijekom Tresiba (13,2%) i 7
ispitanica (7,4%) liječenih insulin detemirom. Neplanirani carski rez
prijavljen je kod 23 ispitanice (25,3%) liječene lijekom Tresiba i 15
ispitanica (16,0%) liječenih insulin detemirom. Većina neželjenih
reakcija prijavljenih u obje grupe nije bilo ozbiljnog karaktera, već su
bile blage, malo vjerovatno povezane sa primjenom ispitivanog lijeka i
imale su ishod „oporavak/povlačenje”. Nije prijavljen nijedan smrtni
slučaj kod ispitanica koje su randomizovane u ispitivanju.
Nije bilo prijavljenih slučajeva perinatalne ili neonatalne smrti.
Nijesu uočene klinički značajne razlike između lijeka Tresiba i insulin
detemira u pogledu mjera ishoda trudnoće (rana smrt fetusa, prisutnost
velikih abnormalnosti, neonatalna hipoglikemija, perinatalni mortalitet,
neonatalni mortalitet, fetalna makrosomija, novorođenče veliko za
gestaciono doba i neželjene reakcije kod dojenčeta tokom 30 dana nakon
rođenja).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
kliničkih ispitivanja sa lijekom Tresiba kod:
- Novorođenčadi i odojčadi od rođenja do manje od 12 mjeseci starosti sa
diabetes mellitus-om tip 1 i djece od rođenja do 10 godina starosti sa
diabetes mellitus-om tip 2 po osnovi da se oboljenje ili stanje za
koje je specifični lijek namijenjen ne javljaju u određenoj
pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Efikasnost i bezbjednost lijeka Tresiba su ispitane u 1:1
randomizovanom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju trajanja 26 nedjelja
(n=350) kod djece i adolescenata sa diabetes mellitus-om tip 1, a koje
je bilo praćeno 26-nedjeljnim produžetkom ispitivanja (n=280). Grupa
pacijenata koja je primala lijek Tresiba je obuhvatala 43 djece uzrasta
1-5 godina starosti, 70 djece starosti 6-11 godina i 61 adolescenta
starosti 12-17 godina. Tresiba primjenjivana jednom dnevno je pokazala
slično smanjenje HbA_(1c) nakon 52 nedjelje i veće smanjenje FPG od
polazne vrijednosti u poređenju sa komparatorom insulin detemirom
primjenjivanim jednom ili dva puta dnevno. Ovo je postignuto sa 30%
nižom dnevnom dozom lijeka Tresiba u poređenju sa insulin detemirom.
Stope (događaj po pacijent godini izloženosti) ozbiljne hipoglikemije
(ISPAD definicija; 0,51 naspram 0,33), potvrđene hipoglikemije (57,71
naspram 54,05) i potvrđene noćne hipoglikemije (6,03 naspram 7,60) su
bile uporedive kod lijeka Tresiba u odnosu na insulin detemirom. U oba
ispitivana terapijska režima, djeca uzrasta 6-11 godina su imala
brojčano višu stopu potvrđenih hipoglikemija u poređenju sa ostalim
starosnim grupama. Primijećena je brojčano veća stopa ozbiljnih
hipoglikemija kod djece uzrasta 6-11 godina u grupi koja je primala
lijek Tresiba. Stopa hiperglikemijskih epizoda sa ketozom je bila
značajno niža sa lijekom Tresiba u poređenju sa insulin detemirom, 0,68
i 1,09. Nijesu identifikovana nikakva bezbjednosna pitanja sa lijekom
Tresiba u odnosu na neželjene događaje i standardne bezbjednosne
parametre. Razvijanje antitijela se rijetko javljalo i nije imalo
klinički značaj. Podaci o efikasnosti i bezbjednosti za adolescente sa
diabetes mellitus-om tip 2 su dobijeni ekstrapolacijom iz podataka za
adolescente i odrasle pacijente sa diabetes mellitus-om tip 1 i odrasle
pacijente sa diabetes mellitus-om tip 2. Rezultati podržavaju upotrebu
lijeka Tresiba kod adolescenata sa diabetes mellitus-om tip 2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutanog ubrizgavanja, formiraju se stabilni, rastvorljivi
multi-heksameri koji obrazuju depo insulina u potkožnom tkivu. Monomeri
insulin degludeka se postepeno izdvajaju iz multi-heksamera što
rezultuje sporim i kontinuiranim prelaskom insulin degludeka u
cirkulaciju.
Stanje dinamičke ravnoteže u serumu se postiže nakon 2-3 dana
svakodnevne primjene lijeka Tresiba.
Tokom perioda od 24 časa, uz primjenu jednom dnevno, ekspozicija insulin
degludeka je bila ravnomjerno distribuirana između prvih i drugih 12
časova. Odnos između AUC_(IDeg), _(0-12h, SS) i AUC_(IDeg),_(τ, SS) je
iznosio 0,5.
Distribucija
Afinitet insulin degludeka za serumski albumin odgovara vezivanju za
proteine plazme > 99% u humanoj plazmi.
Biotransformacija
Degradacija insulin degludeka je slična degradaciji humanog insulina;
svi formirani metaboliti su inaktivni.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije nakon potkožne primjene lijeka Tresiba određeno
je brzinom resorpcije iz potkožnog tkiva. Poluvrijeme eliminacije lijeka
Tresiba približno iznosi 25 časova, nezavisno od doze.
Linearnost
Zapažena je proporcionalnost doze u ukupnoj izloženosti nakon subkutane
primjene u terapijskom opsegu doza. U direktnom poređenju, zahtjevi
bioekvivalencije su ispunjeni za ljekove Tresiba 100 j./ml i Tresiba 200
j./ml (na osnovu AUC_(IDeg,τ,SS) i C_(max,IDeg,SS)).
Pol
Ne postoji razlika u farmakokinetičkim osobinama ovog lijeka između
polova.
Stariji osobe, rasna pripadnost, oštećenje bubrega i jetre
Ne postoji razlika u farmakokinetici insulin degludeka između starijih i
mlađih odraslih pacijenata, među rasama ili između zdravih subjekata i
pacijenata sa bubrežnim ili hepatičnim oštećenjem.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetičke karakteristike insulin degludeka kod djece (1-11
godina) i adolescenata (12-18 godina) u stanju dinamičke ravnoteže bile
su uporedive sa onim zapaženim kod odraslih sa diabetes mellitus-om
tip 1. Ukupna izloženost nakon jedne doze je, međutim, veća kod djece i
adolescenata nego kod odraslih sa diabetes mellitus-om tip 1.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu farmakoloških ispitivanja
bezbjednosti, toksičnosti poslije ponovljenih doza, karcinogenog
potencijala i toksičnosti na reprodukciju, ne ukazuju na bezbjednosni
rizik za humanu primjenu.
Odnos mitogenog i metaboličkog potencijala za insulin degludek je
uporediv sa humanim insulinom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Glicerol
Metakrezol
Fenol
Cink acetat
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
Supstance dodate lijeku Tresiba mogu izazvati razgradnju insulin
degludeka.
Lijek Tresiba se ne smije dodavati infuzionim rastvorima.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
Nakon prvog otvaranja ili ako se nosi kao rezervni, lijek se smije
čuvati najduže 8 nedjelja na temperaturi do 30ºC ili u frižideru na
temperaturi od 2ºC do 8ºC. Pen čuvati sa postavljenim poklopcem u cilju
zaštite od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prije prve upotrebe:
Lijek čuvati u frižideru na temperaturi 2ºC - 8ºC. Ne zamrzavati.
Čuvati udaljeno od komore za zamrzavanje.
Pen čuvati sa postavljenim poklopcem u cilju zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka pogledajte u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je višedozni napunjeni injekcioni pen (koji
se nakon što se potroši baca) od
polipropilena, sa napunjenim ugrađenim uloškom od stakla tip I, koji
sadrži 3 ml rastvora za injekciju, zatvoren klipom od halobutil gume i
laminiranim gumenim zatvaračem od halobutil/poliizoprena.
Tresiba FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Spoljašnje pakovanje lijeka sadrži 5 napunjenih injekcionih penova (bez
igala) i Uputstvo za lijek.
Tresiba FlexTouch, 200 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Spoljašnje pakovanje lijeka sadrži 3 napunjena injekciona pena (bez
igala) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek je namijenjen za upotrebu isključivo od strane jedne osobe.
Ne smije se ponovo puniti.
Lijek Tresiba se ne smije koristiti ako rastvor nije bistar i bezbojan.
Lijek Tresiba koji je bio zamrznut se ne smije koristiti.
Prije svake primjene uvijek se mora postaviti nova igla. Ista igla se ne
smije ponovo upotrijebiti.
Pacijent treba da baci iglu poslije svakog ubrizgavanja.
U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po
instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lijek.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Za detaljna uputstva za upotrebu, pogledajte Uputstvo za lijek.
Lijek Tresiba u napunjenom injekcionom penu je dostupan u dvije jačine.
Na naljepnici pena i pakovanju jasno je navedeno „Tresiba 100
jedinica/mL“ ili „Tresiba 200 jedinica/mL“.
Tresiba FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Pakovanje i naljepnica lijeka Tresiba 100 jedinica/mL su svijetlozelene
boje.
Napunjeni injekcioni pen (FlexTouch) je predviđen za primjenu sa
NovoFine/NovoTwist injekcionim iglama dužine do 8 mm. Može se
primijeniti 1-80 jedinica u podiocima od po 1 jedinice. Mora se strogo
pridržavati detaljnih uputstava priloženih uz napunjeni injekcioni pen.
Tresiba FlexTouch, 200 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Pakovanje i naljepnica lijeka Tresiba 200 jedinica/mL su tamnozelene
boje sa prugama, a jačina formulacije je istaknuta crvenim okvirom.
Napunjeni injekcioni pen (FlexTouch) je predviđen za primjenu sa
NovoFine/NovoTwist injekcionim iglama dužine do 8 mm. Može se
primijeniti 2-160 jedinica u podiocima od po 2 jedinice. Mora se strogo
pridržavati detaljnih uputstava priloženih uz napunjeni injekcioni pen.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora
Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tresiba FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 5x3 ml:
2030/24/4806 - 4853
Tresiba FlexTouch, 200 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu, 3x3 ml:
2030/24/4810 - 4854
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 06.03.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 23.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine