SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tremfya, 100 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: guselkumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 100 mg guselkumaba u 1 ml
rastvora.
Guselkumab je potpuno humano monoklonsko imunoglobulinsko G1 lambda
(IgG1λ) antitijelo, proizvedeno primjenom rekombinantne DNK
tehnologije iz ćelija jajnika kineskog hrčka.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bistar i bezbojan do svijetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Psorijaza tipa plaka
Lijek Tremfya je indikovan za liječenje umjerene do teške plak
psorijaze kod odraslih koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Psorijatični artritis
Lijek Tremfya, kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom
(MTX), je indikovan za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa kod
odraslih pacijenata koji imaju neadekvatan odgovor ili koji nijesu
podnosili prethodni antireumatski lijek koji modifikuje bolest (engl.
disease-modifying antirheumatic drug - DMARD) (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za primjenu prema uputstvu i pod nadzorom
ljekara koji ima iskustva u postavljanju dijagnoze i liječenju stanja
za koja je indikovan.
Doziranje
Psorijaza tipa plaka
Preporučena doza je 100 mg subkutanom injekcijom u nultoj (0.) i 4.
nedjelji, nakon čega se primjenjuje doza održavanja na svakih 8 nedjelja
(q8w).
Kod pacijenata kod kojih se nije javio odgovor na terapiju nakon 16
nedjelja liječenja potrebno je razmotriti prekid liječenja.
Psorijatični artritis
Preporučena doza je 100 mg primijenjena supkutanom injekcijom u nultoj
(0.) i 4. nedelji, nakon čega se primjenjuje doza održavanja na svakih 8
nedelja. Za pacijente u visokom riziku od oštećenja zglobova, po
kliničkoj procjeni, može se razmotriti i doza od 100mg na svake 4
nedelje (q4w) (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata kod kojih se nije javio odgovor na terapiju posle 24
nedjelje liječenja potrebno je razmotriti prekid liječenja.
Posebne populacije
Pacijenti starijeg životnog doba (≥ 65 godina)
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Postoje ograničene informacije o primjeni lijeka kod ispitanika
starosti ≥ 65 godina i veoma ograničene informacije kod ispitanika
starosti ≥ 75 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Lijek Tremfya nije ispitivan kod ove grupe pacijenata. Ne mogu se dati
preporuke za doziranje. Za dodatne informacije o eliminaciji
guselkumaba vidjeti dio 5.2.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tremfya kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Subkutana primjena. Ukoliko je moguće, površinu kože koja je zahvaćena
psorijazom, treba izbjegavati kao mjesto primjene injekcije.
U slučaju kada ljekar odredi da je primjenljivo, pacijenti mogu sami
sebi dati lijek Tremfya, nakon što su prošli odgovarajuću obuku o
tehnici primjene subkutane injekcije. Međutim, ljekar treba da
obezbijedi odgovarajuće medicinsko praćenje pacijenata. Pacijente
treba obučiti da primijene punu dozu rastvora prema Instrukcijama za
primjenu lijeka koje se nalaze u pakovanju lijeka.
Za uputstva o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Teška preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički važne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio
4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Infekcije
Guselkumab može da poveća rizik od infekcija. Terapija se ne smije se
uvoditi kod pacijenata sa bilo kakvom klinički važnom aktivnom
infekcijom sve dok se ona ne povuče ili ne liječi na odgovarajući
način.
Pacijente na terapiji guselkumabom treba uputiti da potraže pomoć
ljekara ako se pojave znakovi ili simptomi klinički važne hronične ili
akutne infekcije. Ako se kod pacijenta razvije klinički relevantna ili
ozbiljna infekcija ili ako on ne odgovara na standardnu terapiju,
treba ga pažljivo nadzirati, a primjenu terapije prekinuti dok se
infekcija ne povuče.
Testiranje na tuberkulozu prije liječenja
Prije početka terapije, pacijenti se moraju ispitati da li boluju od
tuberkuloze. Pacijente koji primaju guselkumab treba pratiti kako bi
se utvrdili znaci i simptomi aktivne tuberkuloze tokom i nakon
liječenja. Primjenu antituberkulozne terapije je potrebno razmotriti
prije započinjanja terapije kod pacijenata koji u anamnezi imaju
latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a kod kojih se ne može utvrditi da
li je primjenjen odgovarajući terapijski tretman.
Preosjetljivost
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu, su bile
prijavljene u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.8). Nekoliko dana
od primjene terapije guselkumabom dogodili su se slučajevi ozbiljnih
reakcija preosjetljivosti uključujući slučajeve sa urtikarijom i
dispnejom.
U slučaju pojave ozbiljne reakcije preosjetljivosti, treba odmah
prekinuti primjenu guselkumaba i primijeniti odgovarajuću terapiju.
Povišene vrijednosti transaminaza jetre
U kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa zabilježene su
povišene vrijednosti enzima jetre kod pacijenata koji su guselkumab
primali na svake 4 nedjelje, u poređenju sa onima koji su primali
guselkumab na svakih 8 nedjelja ili placebo (vidjeti dio 4.8).
Kada se propisuje primjena guselkumaba na svake 4 nedjelje kod
psorijatičnog artritisa, preporučuje se da se utvrdi početna vrijednost
enzima jetre i da se potom prati u skladu sa uobičajenom praksom
zbrinjavanja pacijenata. Ako se uoče povišeni nivoi alanin
aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] i posumnja na
oštećenje jetre izazvano ovim lijekom, terapiju treba privremeno
obustaviti sve dok se ova dijagnoza ne isključi.
Imunizacija
Prije početka terapije , potrebno je razmotriti završetak primjene
svih potrebnih vakcina u skladu sa važećim smjernicama za imunizaciju.
Pacijenti koji primaju guselkumab ne smiju istovremeno da primaju žive
vakcine. Nema dostupnih podataka o odgovoru na žive ili inaktivisane
vakcine.
Prije imunizacije živom virusnom ili živom bakterijskom vakcinom
potrebno je obustaviti terapiju najmanje 12 nedjelja nakon posljednje
doze, a terapija se može nastaviti najmanje 2 nedjelje nakon
vakcinacije. Potrebno je da ljekari koji propisuju lijek pročitaju
Sažetke karakteristika lijeka za određene vakcine, za dodatne
informacije i smjernice o istovremenoj primjeni imunosupresiva nakon
vakcinacije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije sa supstratima CYP450
U ispitivanju faze I sprovedenom kod ispitanika sa umjerenom do teškom
plak psorijazom promjene u sistemskoj izloženosti (C_(max) i
PIK_(besk)) midazolamu, S-varfarinu, omeprazolu, dekstrometorfanu i
kofeinu nakon jedne doze guselkumaba nijesu bile klinički značajne,
što ukazuje na to da interakcije između guselkumaba i supstrata
različitih CYP enzima (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP1A2)
nijesu vjerovatne. Nije potrebno prilagođavati dozu pri istovremenoj
primjeni guselkumaba i supstrata CYP450.
Istovremena imunosupresivna terapija ili fototerapija
U studijama sa psorijazom nijesu ocjenjivani bezbjednost i efikasnost
guselkumaba u kombinaciji sa imunosupresivima, uključujući biološke
ljekove, ili fototerapijom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciiju
tokom liječenja i još najmanje 12 nedjelja po završetku liječenja.
Plodnost
Efekat guselkumaba na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Ispitivanja
na životinjama ne ukazuju na direktna, a ni na indirektna štetna
dejstva na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni guselkumaba kod trudnica. Studije na
životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na
trudnoću, embriofetalni razvoj, okot ili postnatalni razvoj (vidjeti
dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava primjene
lijeka Tremfya tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se guselkumab izlučuje u majčino mlijeko. Poznato
je da se humani imunoglobulini izlučuju u humano majčino mlijeko tokom
prvih nekoliko dana nakon porođaja, a ubrzo nakon toga im se
koncentracija smanjuje, te se poslijedično ne može iskljuičiti rizik
za odojče tokom ovog perioda. Odluku da se prekine dojenje ili uzdrži
od terapije lijekom Tremfya treba donijeti nakon procjene koristi od
dojenja za dijete i koristi od terapije za dojilju. Vidjeti dio 5.3 za
informacije o izlučivanju guselkumaba u mlijeko životinja (ženki
makaki majmuna).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Guselkumab nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena reakcija ovog lijeka bila je infekcija disajnih
puteva kod približno 14% pacijenata u kliničkim ispitivanjima psorijaze
i psorijatičnog artritisa.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 1 navedena je lista neželjenih reakcija iz kliničkih
ispitivanja sa psorijazom i psorijatičnim artritisom i takođe iz
postmarketinškog perioda. Neželjene reakcije su klasifikovane prema
klasi sistema organa (System Organ Class) i učestalosti, po principu:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000
do <1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
Tabela 1: Pregled neželjenih reakcija
+-------------------------------+------------+------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+:==============================+:===========+:=======================+
| Infekcije i infestacije | veoma | infekcije disajnih |
| | često | puteva |
| +------------+------------------------+
| | | |
| +------------+------------------------+
| | povremeno | herpes simpleks |
| | | infekcije |
| +------------+------------------------+
| | povremeno | gljivične infekcije |
| | | (tinea) |
| +------------+------------------------+
| | povremeno | gastroenteritis |
+-------------------------------+------------+------------------------+
| | | |
| +------------+------------------------+
| | | |
+-------------------------------+------------+------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | povremeno | hipersenzitivnost |
| +------------+------------------------+
| | povremeno | anafilaksa |
+-------------------------------+------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | često | glavobolja |
+-------------------------------+------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | često | dijareja |
| poremećaji | | |
+-------------------------------+------------+------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | povremeno | urtikarija |
| tkiva | | |
| +------------+------------------------+
| | povremeno | osip |
+-------------------------------+------------+------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | često | artralgija |
| sistema i vezivnog tkiva | | |
+-------------------------------+------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | često | reakcije na mjestu |
| na mjestu primjene | | primjene injekcije |
+-------------------------------+------------+------------------------+
| Ispitivanja | često | povišeni nivoi |
| | | transaminaza |
| +------------+------------------------+
| | povremeno | sniženi broj |
| | | neutrofila |
+-------------------------------+------------+------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Povišene vrijednosti transaminaza
U dva klinička ispitivanja faze III u kojima je ispitivan psorijatični
artritis, tokom placebom kontrolisanog perioda, neželjeni događaji
povišene vrijednosti transaminaza (uključujući povišenu vrijednost ALT i
AST, povišene vrijednosti enzima jetre, povišene vrijednosti
transaminaza, abnormalni testovi funkcije jetre, hipertransaminazemija)
bile su češće zabilježeni u grupama koje su primale guselkumab (8,6% u
grupi koja je lijek primala na 4 nedjelje i 8,3% u grupi koja je lijek
primala na 8 nedjelja) nego u grupi koja je primala placebo (4,6%).
Tokom 1 godine, neželjene događaje povišenih vrijednosti transaminaza
(kako su prethodno opisani) prijavilo je 12,9% pacijenata u grupi koja
je lijek primala na 4 nedjelje i 11,7% pacijenata u grupi koja je lijek
primala na 8 nedjelja.
Na osnovu laboratorijskih procjena, najveći broj ovih porasta
vrijednosti transaminaza (ALT i AST) bio je ≤ 3 x gornja granica normale
(GGN). Skok transaminaza rastao je sa > 3 do ≤ 5 x GGN ali su porasti
od > 5 x GGN bili rijetki, i češći u grupi koja je guselkumab primala na
svake 4 nedjelje nego kod onih koji su guselkumab primali na 8 nedjelja
(Tabela 2). Sličan obrazac učestalosti prema ozbiljnosti i grupi koja je
primala terapiju zabilježen je do kraja dvogodišnjeg kliničkog
ispitivanja faze III za psorijazni artritis.
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Učestalost pacijenata sa porastom vrijednosti transaminaza u odnosu na početne u dvije |
| kliničke studije faze III sa psorijatičnim artritisom |
+:===============+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | Tokom 24. nedelje^(a) | Tokom prve godine^(b) |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Placebo | guselkumab | guselkumab | guselkumab | guselkumab |
| | | | | | |
| | N=370^(c) | 100 mg, na | 100 mg na | 100 mg na | 100 mg na |
| | | svakih 8 | svake 4 | svakih 8 | svake 4 |
| | | nedjelja | nedjelje | nedjelja | nedjelje |
| | | | | | |
| | | N=373^(c) | N=371^(c) | N=373^(c) | N=371^(c) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ALT |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| >1 to ≤3 x GGN | 30,0% | 28,2% | 35,0% | 33,5% | 41,2% |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| >3 to ≤ 5 x | 1,4% | 1,1% | 2,7% | 1,6% | 4,6% |
| GGN | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| >5 x GGN | 0,8% | 0,8% | 1,1% | 1,1% | 1,1% |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| AST |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| >1 to ≤3 x GGN | 20,0% | 18,8% | 21,6% | 22,8% | 27,8% |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| >3 to ≤ 5 x | 0,5% | 1,6% | 1,6% | 2,9% | 3,8% |
| GGN | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| >5 x GGN | 1,1% | 0,5% | 1,6% | 0,5% | 1,6% |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(a) placebom kontrolisani period |
| |
| ^(b) nijesu uključeni pacijenti koji su na početku bili randomizovani da primaju placebo, a prešli |
| su na liječenje guselkumabom |
| |
| ^(c) broj pacijenata sa najmanje jednom procjenom specifičnih laboratorijskih ispitivanja tokom |
| vremenskog perioda, nakon početka liječenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
U kliničkim ispitivanjima u kojima je ispitivana psorijaza, tokom jedne
godine, učestalost porasta vrijednosti transminaza (ALT i AST) je bila
slična u grupi koja je guselkumab primala na 8 nedjelja u odnosu na
grupu koja je primala guselkumab na 8 nedelja u kliničkim ispitivanjima
za psorijatični artritis. Tokom 5 godina, incidenca povišenja
transaminaza se nije povećavala u odnosu na godine primjene terapije
guselkumabom. Najveći broj porasta vrijednosti transaminaza je bio ≤ 3 x
GGN.
U najvećem broju slučajeva, porast vrijednosti transaminaza je bio
prolazan i nije dovodio do obustave terapije.
Smanjeni broj neutrofila
U dva klinička ispitivanja III faze u kojima je ispitivan psorijatični
artritis, tokom placebom kontrolisanog perioda neželjeni događaj,
smanjenje broja neutrofila je zabilježen češće u grupama koje su primale
guselkumab (0,9%) nego u grupi koja je primala placebo (0%). Tokom 1
godine neželjeni događaj smanjenje broja neutrofila prijavljen je kod
0,9% pacijenata liječenih guselkumabom. U većini slučajeva, ovo
smanjenje broja neutrofila u krvi bilo je blago i prolazno, ali nije
bilo povezano sa infekcijama i nije dovodilo do obustave terapije.
Gastroenteritis
U dva klinička ispitivanja psorijaze u studijama faze III tokom
placebom kontrolisanog perioda, gastroenteritis se češće javljao u
grupi koja je primala guselkumab (1,1%) nego u onoj koja je primala
placebo (0,7%). Gastoenteritis je prijavljen kod 5,8% pacijenata od
ukupnog broja pacijenata liječenih guselkumabom tokom 264 nedjelja.
Gastroenteritis nije bio ozbiljna neželjena reakcija i nije vodio do
prekida terapije guselkumabom tokom 264 nedjelje. Stope
gastroenteritisa zabilježene u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog
artritisa tokom placebom kontrolisanog perioda bile su slične kao kod
onih u kliničkim ispitivanjima psorijaze.
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U 48 nedjelji, u dva klinička ispitivanja psorijaze faze III, javile
su se neželjene reakcije na mjestu primjene lijeka i to kod 0,7%
primijenjenih injekcija guselkumaba i kod 0,3% primijenjenih injekcija
placeba. Tokom 264 nedelje je 0,4% injekcija guselkumaba povezano sa
reakcijama na mjestu primjene injekcije i bile su uglavnom blage do
umjerene težine, nijedna nije bila ozbiljna i jedna je vodila do
prekida terapije guselkumabom.
U dva klinička ispitivanja psorijatičnog artritisa u studijama III faze
tokom 24. nedjelje broj ispitanika koji su prijavili jednu ili više
reakcija na mjestu primjene injekcije bio je nizak, a samo neznatno viši
u grupi koja je primala guselkumab nego u grupi koja je primala placebo:
5 (1,3%) ispitanika u grupi koji su guselkumab primali na 8 nedjelja, 4
(1,1%) u grupi koji su guselkumab primali na 4 nedjelje, i 1 (0,3%) u
grupi koja je primala placebo. Jedan ispitanik prestao je da uzima
guselkumab zbog reakcije na mjestu primjene tokom placebom kontrolisanog
perioda u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa. Udio
ispitanika koji su prijavili 1 ili više reakcija na mjestu primjene
injekcije tokom 1 godine iznosio je 1,6% u grupi koja je primala
guselkumab svakih 8 nedjelja, odnosno 2,4% u koja je guselkumab primala
na 4 nedjelje. Sveukupno, stopa injekcija povezanih sa reakcijama na
mjestu primjene u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa tokom
placebom kontrolisanog perioda bila je slična kao u studijama sa
psorijazom.
Imunogenost
Imunogenost guselkumaba je evaluirana upotrebom osjetljivog i dobro
podnošljivog imunoeseja.
Prema analizama objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja faze II i
III kod pacijenata sa psorijazom i psorijatičnim artritisom, 5% (n=145)
pacijenata liječenih guselkumabom su razvili antitijela na lijek do 52.
nedjelje liječenja. Među pacijentima kod kojih su se razvila antitijela
na lijek približno 8% (n=12) svih pacijenata koji su primali guselkumab
je imalo antitijela koja su klasifikovana kao neutrališuća, što čini
0,4% svih ispitanika koji su liječeni guselkumabom. Prema analizama
objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja faze III kod pacijenata
sa psorijazom, približno 15% pacijenata liječenih guselkumabom je
razvilo antitijela na lijek do 264-te nedjelje liječenja. Među
pacijentima kod kojih su se razvila antitijela na lijek, približno 5%
pacijenata je imalo antitijela koja su klasifikovana kao neutrališuća,
što čini 0,76% svih pacijenata koji su liječeni guselkumabom. Antitijela
na lijek nijesu bila udružena sa smanjenjem efikasnosti, ili sa razvojem
reakcija na mjestu primjene injekcije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima, pojedinačne intravenske doze guselkumaba do
987 mg (10 mg/kg) primjenjivale su se kod zdravih dobrovoljaca i
pojedinačne subkutane doze guselkumaba do 300 mg kod pacijenata sa plak
psorijazom bez dozno-zavisne toksičnosti. U slučaju predoziranja,
pacijent se mora pratiti na pojavu znakova ili simptoma neželjenih
reakcija odgovarajuća simptomatska terapija se mora odmah primjeniti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina
ATC kod: L04AC16
Mehanizam dejstva
Guselkumab je humano IgG1λ monoklonsko antitijelo koje se selektivno
vezuje za protein interleukin 23 (IL-23) sa velikom specifičnošću i
afinitetom. IL-23 je citokin koji je uključen u inflamatorne i imune
odgovore. Blokirajući IL-23 od vezivanja za njegov receptor,
guselkumab inhibira IL-23 zavisnu ćelijsku signalizaciju i oslobađanje
proinflamatornih citokina
Koncentracije IL-23 su povišene u koži pacijenata sa plak psorijazom.
U in vitro modelima, prikazano je da guselkumab inhibira biološku
aktivnost IL-23 blokiranjem njegove interakcije sa receptorom za IL-23
na površini ćelije, čime ometa signalizaciju, aktivaciju i citokinske
kaskade posredovane IL-23. Guselkumab svoje kliničko dejstvo kod plak
psorijaze i psorijatičnog artritisa ostvaruje blokadom signalnog puta
citokina IL-23.
Farmakodinamska dejstva
U kliničkom ispitivanju faze I, liječenje guselkumabom je smanjilo
ekspresiju gena za signalni put IL-23/Th17 i profile genske ekspresije
povezane sa psorijazom, što su pokazale analize mRNK iz biopsijskih
uzoraka kožnih lezija pacijenata sa plak psorijazom uzetih 12.
nedjelje u odnosu na one uzete na početku ispitivanja. U istom
kliničkom ispitivanju faze I, liječenje guselkumabom je dovelo do
poboljšanja histoloških mjerila psorijaze 12. nedjelje, uključujući
smanjenje debljine epiderma i gustine T-ćelija.
Osim toga, u kliničkim ispitivanjima psorijaze tipa plaka faze II i
III primijećeno je i smanjenje nivoa IL-17A, IL-17F i IL-22 u serumu
pacijenata liječenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali
placebo. Ovi rezultati su u skladu sa kliničkom koristi zabilježenom
kod liječenja plak psorijaze guselkumabom.
U kliničkim ispitivanjima psorijatičkog artritisa III faze, nivoi
C-reaktivnog proteina u akutnoj fazi u serumu, amiloida A, i IL-6, i
Th17 efektorskih citokina IL-17A, IL-17F i IL-22 u serumu bili su
povišeni na početku studija. Guselkumab je vrijednosti ovih proteina
smanjio u roku od 4 nedjelje po započinjanju liječenja. Guselkumab je
dodanto snizio nivoe ovih proteina do 24. nedjelje u poređenju sa
vrijednostima na početku, kao i u poređenju sa placebom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Psorijaza tipa plaka
Efikasnost i bezbjednost guselkumaba je procjenjivana u tri
randomizovana, dvostruko slijepa, aktivno-kontrolisana klinička
ispitivanja faze III koja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa
umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za
fototerapiju ili sistemsku terapiju.
VOYAGE 1 i VOYAGE 2
U dva klinička ispitivanja (VOYAGE 1 i VOYAGE 2) efikasnost i
bezbjednost guselkumaba ispitana je u odnosu na placebo i adalimumab
kod 1829 odraslih pacijenata. Pacijenti randomizovani u grupe koje su
primale guselkumab (N=825), dobijali su 100 mg guselkumaba u 0.
nedjelji i 4. nedjelji, a zatim na svakih 8 nedjelja tokom 48.
nedjelja (VOYAGE 1) odnosno 20. nedjelja (VOYAGE 2). Pacijenti
randomizovani u grupe koje su primale adalimumab (N=582) dobijali su
80 mg adalimumaba u 0. nedjelji i 40 mg adalimumaba u 1. nedjelji, a
zatim 40 mg svake druge nedjelje tokom 48. nedjelja (VOYAGE 1) odnosno
23. nedjelja (VOYAGE 2). U oba ispitivanja pacijenti randomizovani za
primanje placeba (N=422) primili su 100 mg guselkumaba 16. i 20.
nedjelje, a zatim svakih 8 nedjelja nakon toga. U kliničkom
ispitivanju VOYAGE 1 su svi pacijenti, uključujući i one koji su u 0.
nedjelji randomizovani u grupu koja je primala adalimumab, počeli da
primaju guselkumab 52. nedjelje, a zatim svakih 8 nedjelja poslije
toga u otvorenom ispitivanju. Pacijenti randomizovani za primanje
guselkumaba 0. nedjelje ispitivanja VOYAGE 2 koji su 28. nedjelje
postigli odgovor PASI 90 prema indeksu tjelesne mase i raširenosti
psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) bili su
ponovo randomizovani za nastavak terapije guselkumabom svakih 8
nedjelja (terapija održavanja) ili za primanje placeba (povlačenje
terapije). Pacijentima kojima je povučena terapija guselkumabom,
ponovno je započeta primjena guselkumaba (primili su dozu kod ponovnog
započinjanja liječenja, 4 nedjelje nakon toga, a zatim na svakih 8
nedjelja) kada je došlo do gubitka najmanje 50% poboljšanja PASI
rezultata iz 28. nedelje. Pacijenti randomizovani u grupu koja je
primala adalimumab u 0. nedelji koji nijesu postigli odgovor PASI 90
su primili guselkumab u 28. i 32. nedjelji, a zatim svakih 8 nedelja
posle toga. Svi pacijenti ukjlučeni u ispitivanje VOYAGE 2 su u 76.
nedjelji počeli da primaju guselkumab na svakih 8 nedjelja u otvorenom
ispitivanju.
Početne karakteristike bolesti ispitivanih populacija u studijama
VOYAGE 1 i 2 bile su ujednačene, pa je medijana zahvaćene površine
tijela (engl. Body Surface Area, BSA) iznosila 22% odnosno 24%,
medijana početnog PASI rezultata bila je 19 u oba ispitivanja,
medijana početnog rezultata prema indeksu kvaliteta života kod
dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI)
iznosila je 14 odnosno 14,5; tešku bolest na početku ispitivanja prema
opštoj ocjeni ispitivača (engl. Investigator's Global Assessment, IGA)
imalo je 25% odnosno 23% pacijenata, dok je psorijatični artritis u
anamnezi imalo 19% odnosno 18% pacijenata.
Među svim pacijentima uključenim u klinička ispitivanja VOYAGE 1 i 2,
njih 32% odnosno 29% prethodno nije primalo konvencionalnu terapiju,
sistemsku terapiju, ni biološku terapiju, dok je 54% odnosno 57%
pacijenata prethodno je primalo fototerapiju, dok je 62% odnosno 64%
pacijenata prethodno bilo liječeno konvencionalnom sistemskom
terapijom. U oba ispitivanja 21% pacijenata su prethodno primali
biološku terapiju, uključujući 11% njih koji su primili najmanje jedan
inhibitor faktora tumorske nekroze alfa (engl. tumour necrosis factor
alpha, TNFa), dok je približno 10% primalo inhibitor IL-12/IL-23.
Efikasnost guselkumaba procjenjivana je u odnosu na ukupnu kožnu
bolest, regionalnu zahvaćenost (kosmati dio glave, šake i stopala, i
nokti) i na kvalitet života i ishode po ocjeni samih pacijenata.
Ko-primarni parametri praćenja u kliničkim ispitivanjima VOYAGE 1 i 2
su bili udio pacijenata koji su postigli IGA rezultat 0/1 (bez bolesti
ili minimalna bolest) i odgovor PASI 90 16. nedjelje u odnosu na
placebo (vidjeti Tabelu 3).
Sveukupno oboljenje kože
Liječenje guselkumabom dovelo je do značajnih poboljšanja u mjerenjima
aktivnosti bolesti u odnosu na placebo i adalimumab u 16. nedjelji i u
odnosu na adalimumab u 24. i 48. nedjelji. Ključni rezultati za
efikasnost kod primarnih i glavnih sekundarnih parametara praćenja
navedeni su u Tabeli 3 u nastavku.
Tabela 3: Sažeti prikaz rezultata kliničkih odgovora u ispitivanjima
VOYAGE 1 i VOYAGE 2
+----------+-----------------------------------------------------------------------------+
| | Broj pacijenata (%) |
+:=========+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| | VOYAGE1 | VOYAGE2 |
+----------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| | Placebo (N | Guselkumab | Adalimumab | Placebo (N | Guselkumab | Adalimumab |
| | = 174) | | | = 248) | | |
| | | (N = 329) | (N = 334) | | (N = 496) | (N = 248) |
+----------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| 16. | 10 (5,7) | 300 | 244 (73, | 20 (8,1) | 428 | 170 |
| nedjelja | | (91,2)^(a) | 1)^(b) | | (86,3)^(a) | (68,5)^(b) |
| | 5 (2,9) | | | 6 (2,4) | | |
| PASI 75 | | 241 | 166 | | 347 | 116 |
| | 1 (0,6) | (73,3)^(c) | (49,7)^(b) | 2 (0,8) | (70,0)^(c) | (46,8)^(b) |
| PASI 90 | | | | | | |
| | 12 (6,9) | 123 | 57 (17,1 | 21 (8,5) | 169 | 51 |
| PASI 100 | | (37,4)^(a) | )^(d) | | (34,1)^(a) | (20,6)^(d) |
| | 2 (1,1) | | | 2 (0,8) | | |
| IGA 0/1 | | 280 | 220 | | 417 | 168 |
| | | (85,1)^(c) | (65,9)^(b) | | (84,1)^(c) | (67,7)^(b) |
| IGA 0 | | | | | | |
| | | 157 | 88 | | 215 | 71 |
| | | (47,7)^(a) | (26,3)^(d) | | (43,3)^(a) | (28,6)^(d) |
+----------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| 24. | - | 300 (91,2) | 241 | - | 442 (89,1) | 176 |
| nedjelja | | | (72,2)^(e) | | | (71,0)^(e) |
| | - | 264 (80,2) | | - | 373 (75,2) | |
| PASI 75 | | | 177 | | | 136 |
| | - | 146 (44,4) | (53,0)^(b) | - | 219 (44,2) | (54,8)^(b) |
| PASI 90 | | | | | | |
| | - | 277 (84,2) | 83 | - | 414 (83,5) | 66 |
| PASI 100 | | | (24,9)^(e) | | | (26,6)^(e) |
| | - | 173 (52,6) | | - | 257 (51,8) | |
| IGA 0/1 | | | 206 | | | 161 |
| | | | (61,7)^(b) | | | (64,9)^(b) |
| IGA 0 | | | | | | |
| | | | 98 | | | 78 |
| | | | (29,3)^(b) | | | (31,5)^(b) |
+----------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| 48. | - | 289 (87,8) | 209 | - | - | - |
| nedjelja | | | (62,6)^(e) | | | |
| | - | 251 (76,3) | | - | - | - |
| PASI 75 | | | 160 | | | |
| | - | 156 (47,4) | (47,9)^(b) | - | - | - |
| PASI 90 | | | | | | |
| | - | 265 (80,5) | 78 | - | - | - |
| PASI 100 | | | (23,4)^(e) | | | |
| | - | 166 (50,5) | | | | |
| IGA 0/1 | | | 185 | | | |
| | | | (55,4)^(b) | | | |
| IGA 0 | | | | | | |
| | | | 86 | | | |
| | | | (25,7)^(b) | | | |
+----------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
^(a) p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba.
^(b) p < 0,001 za poređenje guselkumaba i adalimumaba kod glavnih
sekundarnih parametara praćenja.
^(c) p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba kod koprimarnih
parametara praćenja.
^(d) Nijesu sprovedena poređenja guselkumaba i adalimumaba.
^(e) p < 0,001 za poređenje guselkumaba i adalimumaba
Odgovor tokom vremena
Guselkumab je pokazao brz početak efikasnosti, uz značajno veći procenat
poboljšanja PASI skora u poređenju sa placebom već u 2. nedjelji (p <
0,001). Procenat pacijenata koji su postigli odgovor PASI 90 bio je
brojčano veći sa guselkumabom nego sa adalimumabom počevši od 8.
nedjelje, a razlika je bila najveća oko 20. nedjelje (VOYAGE 1 i 2) i
održala se do 48. nedjelje (VOYAGE 1) (vidjeti Sliku 1).
Slika 1: Procenat ispitanika koji su postigli odgovor PASI 90 tokom 48.
nedjelje po posjeti (ispitanici randomizovani u 0. nedjelji) u kliničkom
ispitivanju VOYAGE 1
[]
Kod pacijenata koji su kontinuirano liječeni guselkumabom u kliničkom
ispitivanju VOYAGE 1, PASI 90 odgovor je održan od 52. do 252.
nedjelje. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
adalimumab u 0. nedjelji, koji su prešli na guselkumab u 52. nedjelji,
PASI 90 odgovor se povećao od 52. do 76. nedjelje i održan je nakon
toga do 252. nedjelje (vidjeti Sliku 2).
Slika 2: Procenat ispitanika koji su postigli odgovor PASI 90 po
posjeti u otvorenoj fazi ispitivanja VOYAGE 1
[]
na Guselkumab
Efikasnost i bezbjednost guselkumaba dokazana je nezavisno od godina,
pola, rase, tjelesne mase, lokacije lezija, početne težine bolesti
prema rezultatu PASI, istovremenog psorijatičnog artritisa i
prethodnog liječenja biološkom terapijom. Guselkumab je bio efikasan
kod pacijenata koji prethodno nijesu primali konvencionalnu sistemsku
terapiju, onih koji prethodno nijesu primali biološku terapiju i
pacijenata koji su prethodno bili izloženi biološkim ljekovima.
Tokom 48. nedjelje kliničkog ispitivanja VOYAGE 2, odgovor PASI 90
postiglo je 88,6% pacijenata koji su primali guselkumab kao terapiju
održavanja, u poređenju sa 36,8% onih kojima je terapija obustavljena
28. nedjelje (p < 0,001). Gubitak odgovora PASI 90 je zabilježen već 4
nedjelje poslije obustave terapije guselkumabom, a medijana vremena do
gubitka odgovora PASI 90 iznosila je približno 15 nedjelja.Kod
pacijenata kod kojih je primjena guselkumaba bila prekinuta a nakon
toga je primjena guselkumaba ponovo započeta, 80% je ponovo dostiglo
odgovor PASI 90 a prema procjeni u 20-oj nedjelji od započinjanja
ponovne primjene.
U kliničkom ispitivanju VOYAGE 2, od 112 pacijenata randomizovanih u
grupu koja je primala adalimumab koji nijesu uspjeli da postignu
odgovor PASI 90 do 28. nedjelje, njih 66% postiglo je odgovor PASI 90
poslije 20 nedjelja liječenja guselkumabom, a 76% je postiglo ogovor
PASI 90 poslije 44 nedjelje liječenja guselkumabom. Dodatno, od 95
pacijanata radnomizovanih u grupu koja je primala guselkumab koji
nijesu postigli odgovor PASI 90 u 28. nedjelji, 36% je postiglo
odgovor PASI 90 nakon dodatnih 20 nedjelja nastavka liječenja
guselkumabom, a 41% je postiglo odgovor PASI 90 nakon dodatnih 44
nedjelja nastavka liječenja guselkumabom. Kod pacijenata koji su
prešli sa adalimumaba na guselkumab nijesu zabilježeni novi nalazi
vezani za bezbjednost.
Regionalna zahvaćenost
U 16. nedjelji kliničkog ispitivanja VOYAGE 1 i 2 zabilježena su
značajna poboljšanja u psorijazom zahvaćenim djelovima uključujući
kosmati dio glave, šake i stopala, i nokte (što je mjereno opštom
procjenom kosmatog dijela glave od strane ispitivača [engl.
Scalp-specific Investigator Global Assessment, ss-IGA], opštom procjenom
šaka i/ili stopala od strane ljekara [engl. Physician's Global
Assessment of Hands and/or Feet, hf-PGA], opštom procjenom noktiju na
prstima ruku od strane ljekara [engl. Fingernail Physician 's Global
Assessment, f-PGA] odnosno indeksom težine psorijaze noktiju [engl. Nail
Psoriasis Severity Index, NAPSI],) kod pacijenata liječenih guselkumabom
u odnosu na one koji su primali placebo (p < 0,001, Tabela 4).
Guselkumab se pokazao superiornim u odnosu na adalimumab kod psorijaze
kosmatog dijela glave, šaka i stopala u 24. nedjelji (VOYAGE 1 i 2) i
48. nedjelji (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, osim za psorijazu šaka i stopala u
24. nedjelji [VOYAGE 2] i 48. nedjelji [VOYAGE 1], p < 0,05).
Tabela 4: Sažeti prikaz odgovora kod regionalne zahvaćenosti u kliničkim
ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | VOYAGE1 | VOYAGE 2 |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Placebo | Guselkumab | Adalimumab | Placebo | Guselkumab | Adalimumab |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| ss-IGA (N)^(a) | 145 | 277 | 286 | 202 | 408 | 194 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ss-IGA 0/1^(b), n (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 21 (14,5) | 231 (83,4)^(c) | 201 (70,3)^(d) | 22 (10,9) | 329 (80,6)^(c) | 130 (67,0)^(d) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| hf-PGA (N)^(a) | 43 | 90 | 95 | 63 | 114 | 56 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| hf-PGA 0/1^(b), n (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 6 (14,0) | 66 (73,3)^(e) | 53 (55,8)^(d) | 9 (14,3) | 88 (77,2)^(e) | 40 (71,4)^(d) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| f-PGA (N)^(a) | 88 | 174 | 173 | 123 | 246 | 124 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| f-PGA 0/1, n (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 14 (15,9) | 68 (39,1)^(e) | 88 (50,9)^(d) | 18 (14,6) | 128 (52,0)^(e) | 74 (59,7)^(d) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NAPSI (N)^(a) | 99 | 194 | 191 | 140 | 280 | 140 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Procentualno poboljšanje, srednja vrijednost (SD) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | -0,9 (57,9) | 34,4 (42,4)^(e) | 38,0 (53,9)^(d) | 1,8(53,8) | 39,6 (45,6)^(e) | 46,9 (48,1)^(d) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
^(a) Uključuje samo ispitanike koji su na početku ispitivanja imali
ss-IGA, f-PGA ili hf-PGA rezultat ≥ 2 ili NAPSI rezultat > 0
^(b) Uključuje samo ispitanike koji su ostvarili poboljšanje početnog
ss-IGA i/ili hf-PGA rezultata za ≥ 2 stepena.
^(c) p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba kod glavnog
sekundarnog parametra praćenja.
^(d) Nijesu sprovedena poređenja guselkumaba i adalimumaba.
^(e) p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba.
Kvalitet života povezan sa zdravljem / Ishodi po ocjeni samih pacijenata
U oba klinička ispitivanja (VOYAGE 1 i 2), u 16. nedelji, zabilježena su
značajno veća poboljšanja kvaliteta života povezanog sa zdravljem,
mjereno indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (DLQI) i
simptomima psorijaze prijavljenih od strane pacijenta (svrab, bol,
osećaj pečenja, peckanje i zatezanje kože) odnosno znakova psorijaze
prijavljenih od strane pacijenta (suvoća kože, pucanje, ljuspanje,
ljuštenje ili perutanje, crvenilo i krvarenje kože) mjerenih na osnovu
praćenja simptoma i znakova psorijaze (engl. Psoriasis Symptoms and
Signs Diary, PSSD) kod pacijenata liječenih guselkumabom u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo (Tabela 5). Znaci poboljšanja ishoda
po ocjeni samih pacijenata održali su se do 24. nedjelje (VOYAGE 1 i 2)
i 48. nedjelje (VOYAGE 1). Kod pacijenata koji su kontinuirano primali
guselkumab u ispitivanju VOYAGE 1, ova poboljšanja su se održala u
otvorenoj fazi ispitivanja do 252. nedjelje (Tabela 6).
Tabela 5: Sažeti prikaz ishoda prijavljenih od strane pacijenta u 16.
nedjelji u kliničkim ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2
+----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | VOYAGE1 | VOYAGE 2 |
+:=====================+=========+============+============+=========+============+============+
| | Placebo | Guselkumab | Adalimumab | Placebo | Guselkumab | Adalimumab |
+----------------------+---------+------------+------------+---------+------------+------------+
| DLQI, ispitanici sa | 170 | 322 | 328 | 248 | 495 | 247 |
| početnim rezultatom | | | | | | |
+----------------------+---------+------------+------------+---------+------------+------------+
| Promjena od početne | -0,6 | -11,2 | -9,3 | -2,6 | -11,3 | -9,7 |
| vrijednosti, srednja | (6,4) | (7,2)^(c) | (7,8)^(b) | (6,9) | (6,8)^(c) | (6,8)^(b) |
| vrijednost | | | | | | |
| (standardna | | | | | | |
| devijacija) | | | | | | |
| | | | | | | |
| 16. nedjelja | | | | | | |
+----------------------+---------+------------+------------+---------+------------+------------+
| PSSD rezultat za | 129 | 248 | 273 | 198 | 410 | 200 |
| simptome, ispitanici | | | | | | |
| sa početnim | | | | | | |
| rezultatom > 0 | | | | | | |
+----------------------+---------+------------+------------+---------+------------+------------+
| Rezultat za simptome | 1 (0,8) | 67 | 45 | 0 | 112 | 30 |
| = 0, n (%) 16. | | (27,0)^(a) | (16,5)^(b) | | (27,3)^(a) | (15,0)^(b) |
| nedjelja | | | | | | |
+----------------------+---------+------------+------------+---------+------------+------------+
| PSSD rezultat za | 129 | 248 | 274 | 198 | 411 | 201 |
| znakove, ispitanici | | | | | | |
| sa početnim | | | | | | |
| rezultatom > 0 | | | | | | |
+----------------------+---------+------------+------------+---------+------------+------------+
| Rezultat za znakove | 0 | 50 | 32 | 0 | 86 | 21 |
| = 0, n (%) 16. | | (20,2)^(a) | (11,7)^(b) | | (20,9)^(a) | (10,4)^(b) |
| nedjelja | | | | | | |
+----------------------+---------+------------+------------+---------+------------+------------+
^(a) p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba.
^(b) Nijesu sprovedena poređenja guselkumaba i adalimumaba.
^(c) p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba kod glavnih
sekundarnih parametara praćenja
Tabela 6: Sažeti prikaz ishoda prijavljenih od strane pacijenta u
otvorenoj fazi kliničkog ispitivanja VOYAGE 1
+--------------+--------------------------------+-----------------------------------+
| | Guselkumab^(a) | Adalimumab-Guselkumab^(a) |
| +----------+----------+----------+-----------+-----------+-----------+
| | 76. | 156. | 252. | 76. | 156. | 252. |
| | nedjelja | nedjelja | nedelja | nedjelja | nedjelja | nedelja |
+:=============+:=========+:=========+:=========+:==========+:==========+:==========+
| Početni | 445 | 420 | 374 | 264 | 255 | 235 |
| rezultat | | | | | | |
| DLQI > 1, n | | | | | | |
+--------------+----------+----------+----------+-----------+-----------+-----------+
| Ispitanici | 337 | 308 | 272 | 198 | 190 | 174 |
| sa DLQI 0/1 | (75,7%) | (73.3%) | | (75,0%) | (74.5%) | |
| | | | (72.7%) | | | (74.0%) |
+--------------+----------+----------+----------+-----------+-----------+-----------+
| PSSD | 347 | 327 | 297 | 227 | 218 | 200 |
| rezultat za | | | | | | |
| simptome, | | | | | | |
| ispitanici | | | | | | |
| sa početnim | | | | | | |
| rezultatom > | | | | | | |
| 0 | | | | | | |
+--------------+----------+----------+----------+-----------+-----------+-----------+
| Rezultat za | 136 | 130 | 126 | 99 | 96 | 96 |
| simptome = | (39.2%) | (39.8%) | (42.4%) | (43.6%) | | |
| 0, n (%) | | | | | (44.0%) | (48.0%) |
+--------------+----------+----------+----------+-----------+-----------+-----------+
| PSSD | 347 | 327 | 297 | 228 | 219 | 201 |
| rezultat za | | | | | | |
| znakove, | | | | | | |
| ispitanici | | | | | | |
| sa početnim | | | | | | |
| rezultatom > | | | | | | |
| 0 | | | | | | |
+--------------+----------+----------+----------+-----------+-----------+-----------+
| Rezultat za | 102 | 94 | 98 | 71 | 69 | 76 |
| znakove = 0, | (29.4%) | | (33.0%) | (31.1%) | | |
| n (%) | | (28.7%) | | | (31.5%) | (37.8%) |
+--------------+----------+----------+----------+-----------+-----------+-----------+
U kliničkom ispitivanju VOYAGE 2, pacijenti liječeni guselkumabom
ostvarili su, u poređenju sa placebom, značajno veće poboljšanje
rezultata za kvalitet života povezan sa zdravljem, za anksioznost i
depresiju, kao i mjerila ograničenja pri radu od početka ispitivanja do
16. nedjelje, što se mjerilo kratkim upitnikom o zdravstvenom stanju od
36 pitanja (engl. 36-item Short Form, SF-36), Skalom bolničke
anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale,
HADS) odnosno Upitnikom o ograničenjima pri radu (engl. Work Limitations
Questionnaire, WLQ). Poboljšanja rezultata po SF-36, HADS i WLQ održala
su se tokom 48. nedjelja i u otvorenoj fazi tokom 252 nedjelje među
pacijentima randomizovanim da primaju terapiju održavanja 28. nedjelje.
NAVIGATE
U kliničkom ispitivanju NAVIGATE, efikasnost guselkumaba je
procjenjivana kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na ustekinumab
u 16. nedjelji (tj. pacijenata koji nijesu ostvarili odgovor „bez
bolesti“ ili „minimalna bolest“, definisan rezultatom IGA ≥ 2). Svi
pacijenti (N=871) su primili ustekinumab u otvorenom kliničkom
ispitivanju (45 mg ≤ 100 kg i 90 mg > 100 kg) u 0. i 4. nedjelji.
Šesnaeste nedjelje, 268 pacijenata sa rezultatom IGA ≥ 2 bilo je
randomizovano za nastavak terapije ustekinumabom (N=133) na svakih 12
nedjelja ili za početak terapije guselkumabom (N=135), sa primjenom u
16. i 20. nedelji, a zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga. Početne
karakteristike randomizovanih pacijenata bile su slične onima
zabilježenim u ispitivanjima VOYAGE 1 i 2.
Poslije randomizacije, primarni parametar praćenja bio je broj posjeta
poslije randomizacije između 12. i 24. nedjelje pri kojima su pacijenti
postigli rezultat IGA 0/1 i poboljšanje od ≥ 2 stepena. Pacijenti su
procjenjivani na svake četiri nedjelje, tokom ukupno četiri posjete.
Među pacijentima koji su na randomizaciji imali neadekvatan odgovor na
ustekinumab, značajno veće poboljšanje efikasnosti je zabilježeno kod
pacijenata koji su prešli na guselkumab nego kod onih koji su nastavili
terapiju ustekinumabom. Između 12. i 24. nedjelje nakon randomizacije,
pacijenti liječeni guselkumabom postizali su rezultat IGA 0/1 uz
poboljšanje za ≥ 2 stepena dvostruko češće nego pacijenti liječeni
ustekinumabom (srednja vrijednost: 1,5 prema 0,7 posjeta; p < 0,001).
Osim toga, u 12. nedjelji poslije randomizacije veći dio pacijenata
liječenih guselkumabom nego onih koji su primali ustekinumab postigao je
rezultat IGA 0/1 i poboljšanje za ≥ 2 stepena (31,1% naspram 14,3%; p =
0,001) kao i odgovor PASI 90 (48% naspram 23%, p < 0,001). Razlike u
stopama odgovora između pacijenata liječenih guselkumabom i onih koji su
primali ustekinumab bile su uočljive već u 4. nedjelji poslije
randomizacije (11,1% odnosno 9,0%), a najveće su bile u 24. nedjelji
poslije randomizacije (vidjeti Sliku 3). Kod pacijenata koji su prešli
sa ustekinumaba na guselkumab nijesu primjećeni novi nalazi vezani za
bezbjednost.
Slika 3: Procenat ispitanika koji su postigli rezultat IGA „bez bolesti“
(0) ili „minimalna bolest“ (1) kao i poboljšanje IGA rezultata za
najmanje 2 stepena od 0. nedjelje do 24. nedjelje po posjeti poslije
randomizacije u ispitivanju NAVIGATE
[]
ECLIPSE
Efikasnost i bezbjednost guselkumaba u poređenju sa sekukinumabom su
takođe ispitivane u dvostruko slijepom ispitivanju. Pacijenti su
randomizovani u grupu koja je primala guselkumab (N=534; 100 mg u 0. i
4. nedjelji a zatim svakih 8 nedjelja nakon toga) ili u grupu koja je
primala sekukinumab (N=514; 300 mg u 0, 1, 2, 3, i 4. nedjelji i nakon
toga svake 4 nedjelje). Posljednja doza primijenjena je u 44. nedjelji u
obje grupe liječenih pacijenata.
Početne karakteristike bolesti su odgovarale populaciji sa umjerenom do
teškom psorijazom tipa plaka sa medijanom zahvaćene površine tijela
(engl. Body Surface Area, BSA) od 20%, medijanom PASI rezultata od 18 i
rezultatom IGA “teška bolest” kod 24% pacijenata.
Guselkumab je bio superioran u odnosu na sekukinumab mjereno primarnim
ishodom PASI 90 odgovorom u 48. nedjelji (84,5% naspram 70,0%, p <
0,001). Uporedivi PASI odgovori prikazani su u Tabeli 7.
Tabela 7: Odgovor PASI u ispitianju ECLIPSE
+--------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Broj ispitanika (%) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Guselkumab (N=534) | Secukinumab (N=514) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primarni parametar | | |
| praćenja | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 90 odgovor u 48. | 451 (84.5%) ^(a) | 360 (70.0%) |
| nedjelji | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Važni sekundarni | | |
| parametri praćenja | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 75 odgovor u 12. i | 452 (84.6%) ^(b) | 412 (80.2%) |
| 48. nedjelji | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 75 odgovor 12. | 477 (89.3%) ^(c) | 471 (91.6%) |
| nedjelji | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 90 odgovor u 12. | 369 (69.1%) ^(c) | 391 (76.1%) |
| nedjelji | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 100 odgovoru 48. | 311 (58.2%) ^(c) | 249 (48.4%) |
| nedjelji | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) p < 0,001 za superiornost |
| |
| ^(b) p < 0,001 za neinferiornost, p=0,062 za superiornost |
| |
| ^(c) nije urađeno zvanično statitičko ispitivanje |
+------------------------------------------------------------------------------+
PASI 90 odgovor guselkumaba i sekukinumaba tokom 48. nedjelje je
prikazan na Slici 4.
Slika 4: Procenat ispitanika koji su postigli odgovor PASI 90 tokom
48. nedjelje po posjeti (ispitanici randomizovani u 0. nedjelji) u
ispitivanju ECLIPSE
[]
Psorijatični artritis (PsA)
Pokazano je da guselkumab ublažava znake i simptome, poboljšava fizičku
funkciju i kvalitet života povezan sa zdravljem, a smanjuje brzinu
progresivnog oštećenja perifernih zglobova kod odraslih pacijenata sa
aktivnim PsA.
DISCOVER 1 i DISCOVER 2
Dvije randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije
III faze (DISCOVER 1 i DISCOVER 2) procjenjivale su efikasnost i
bezbjednost guselkumaba u poređenju sa placebom kod odraslih pacijenata
sa aktivnim PsA (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolno osjetljiva zgloba, i nivo
C-reaktivnog proteina (CRP) ≥ 0,3 mg/dl u studiji DISCOVER 1, odnosno
≥ 5 otečenih i ≥ 5 bolno osjetljivih zglobova, i nivo C-reaktivnog
proteina ≥ 0,6 mg/dl u studiji DISCOVER 2), uprkos konvencionalnoj
terapiji sintetičkim (engl. conventional synthetic DMARD, csDMARD),
apremilastom, ili nesteroidnim anti‑inflamatornim ljekovima (NSAIL).
Pacijenti u ovim studijama imali su dijagnozu PsA na osnovu Kriterijuma
za klasifikaciju psorijatičnog artritisa (engl. Classification criteria
for Psoriatic Arthritis, CASPAR) sa medijanom trajanja bolesti od
4 godine. Pacijenti sa različitim podtipovima PsA bili su uključivani u
obje studije, uključujući poliartikularni artritis bez reumatoidnih
čvorova (40%), spondilitis sa perifernim artritisom (30%), asimetrični
periferni artritis (23%), distalnu interfalangealnu zahvaćenost (7%) i
artritis mutilans (1%). Na početku studije, preko 65% pacijenata je
imalo entezitis, a preko 42% daktilitis, a, preko 75% pacijenata imalo
je ≥ 3% BSA zahvaćenosti kože psorijazom. U studiji DISCOVER 1
procjenjivan je 381 pacijent, a u DISCOVER 2 procjenjivano je
739 pacijenata, koji su primali terapiju guselkumabom 100 mg
primijenjenu nulte (0.) i 4. nedjelje, a potom na svakih 8 nedjelja ili
guselkumab 100 mg na svake 4. nedjelje, ili placebo. U 24. nedelji
ispitanici iz oba ispitivanja koji su primali placebo prešli su na
guselkumab u dozi od 100 mg na svake 4 nedjelje. Približno 58%
pacijenata u obje studije nastavilo je da prima stabilne doze MTX
(≤ 25 mg/nedjeljno).
U obje studije, preko 90% pacijenata su prethodno koristili csDMARD. U
studiji DISCOVER 1, 31% pacijenata je prethodno primili terapiju
anti-TNFα. U studiji DISCOVER 2, niko od pacijenata nije prethodno
primao biološku terapiju.
Znaci i simptomi
Liječenje guselkumabom je u 24-toj nedjelji dovelo do značajnog
poboljšanja u mjerenjima aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom.
Primarni parametar praćenja u obje studije bio je procenat pacijenata
koji su 24. nedjelje postigli odgovor po kriterijumima Američkog koledža
za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR) 20.
Ključni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 8.
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 8: Klinički odgovori u studijama DISCOVER 1 i DISCOVER 2 |
+:================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | DISCOVER 1 | DISCOVER 2 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Placebo | Guselkumab | guselkumab | Placebo | guselkumab | guselkumab |
| | | 100 mg na 8 | 100 mg na 4 | | 100 mg na 8 | 100 mg na 4 |
| | (N=126) | nedjelja | nedjelje | (N=246) | nedjelja | nedjelje |
| | | | | | | |
| | | (N=127) | (N=128) | | (N=248) | (N=245) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odgovor ACR 20 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedelja | 25,4% | 52,0% ^(b) | 60,2% ^(b) | 33,7% | 55,2% ^(g) | 55,9% ^(c) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika od | - | 26,7 | 34,8 | - | 21,5 | 22,2 |
| placeba (95% | | | | | | |
| CI) | | (15,3; 38,1) | (23,5; 46,0) | | (13,1; 30,0) | (13,7; 30,7) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 22,2% | 52,0% ^(a) | 59,4% ^(a) | 32,9% | 64,1% ^(a) | 63,7% ^(a) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika od | - | 29,8 | 37,1 | - | 31,2 | 30,8 |
| placeba (95% | | | | | | |
| CI) | | (18,6;41,1) | (26,1; 48,2) | | (22,9; 39,5) | (22,4; 39,1) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odgovor ACR 50 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedelja | 12,7% | 22,8% ^(d) | 26,6% ^(c) | 9,3% | 28,6% ^(g) | 20,8% ^(c) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika od | - | 10,2 | 13,9 | - | 19,3 | 11,5 |
| placeba (95% | | | | | | |
| CI) | | (1,0; 19,3) | (4,4; 23,4) | | (12,6; 25,9) | (5,2; 17,7) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 8,7% | 29,9% ^(b) | 35,9% ^(b) | 14,2% | 31,5% ^(g) | 33,1% ^(c) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika od | - | 21,4 | 27,2 | - | 17,2 | 18,8 |
| placeba (95% | | | | | | |
| CI) | | (12,1; 30,7) | (17,6; 36,8) | | (10,0, 24,4) | (11,5; 26,1) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odgovor ACR 70 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 5,6% | 11,8% ^(d) | 20,3% ^(b) | 4,1% | 18,5% ^(g) | 13,1% ^(c) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika od | - | 6,4 | 14,8 | - | 14,5 | 9,0 |
| placeba (95% | | | | | | |
| CI) | | (-0,3; 13,1) | (6,9; 22,7) | | (9,1; 19,9) | (4,1; 13,8) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja vrijednost LS promjene^(i) indeksa aktivnosti bolesti (DAS 28 (CRP)) u odnosu na početnu vrijednost |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | -0,70 | -1,43 ^(b) | -1,61 ^(b) | -0,97 | -1,59 ^(b) | -1,62 ^(b) |
| ^(c) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika od | - | -0,73 | -0,91 | - | -0,61 | -0,65 |
| placeba (95% | | | | | | |
| CI) | | (-0,98; -0,48) | (-1,16; -0,66) | | (-0,80; -0,43) | (-0,83; -0,47) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Minimalna aktivnost bolesti (engl. Minimal Disease Activity - MDA) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 11,1% | 22,8% ^(f) | 30,5% ^(e) | 6,1% | 25,0% ^(e) | 18,8% ^(e) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika od | - | 11,9 | 19,3 | - | 18,9 | 12,7 |
| placeba (95% | | | | | | |
| CI) | | (2,9; 20,9) | (9,7; 28,9) | | (12,8; 25,0) | (7,0; 18,4) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa ≥ 3% BSA i IGA ≥ 2 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | n=78 | n=82 | n=89 | n=183 | n=176 | n=184 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odgovor IGA ^(h) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 15,4% | 57,3% ^(b) | 75,3% ^(b) | 19,1% | 70,5% ^(b) | 68,5% ^(b) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika od | - | 42,0 | 60,0 | - | 50,9 | 49,8 |
| placeba (95% | | | | | | |
| CI) | | (28,9; 55,1) | (48,3; 71,8) | | (42,2; 59,7) | (41,2; 58,4) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odgovor PASI 90 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 16. nedjelja | 10,3% | 45,1% ^(e) | 52,8% ^(e) | 8,2% | 55,1% ^(e) | 53,8% ^(e) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika od | - | 34,9 | 42,6 | - | 46,6 | 45,6 |
| placeba (95% | | | | | | |
| CI) | | (22,2; 47,6) | (30,5; 54,8) | | (38,4, 54,8) | (37,6, 53,6) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 11,5% | 50,0% ^(e) | 62,9% ^(e) | 9,8% | 68,8% ^(e) | 60,9% ^(e) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika od | - | 38,6 | 51,7 | - | 58,6 | 51,3 |
| placeba (95% | | | | | | |
| CI) | | (25,8; 51,4) | (39,7, 63,7) | | (50,6; 66,6) | (43,2; 59,3) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ^(a) p < 0,001 (primarni parametar praćenja) |
| |
| ^(b) p < 0,001 (glavni sekundarni parametar praćenja) |
| |
| ^(c) p = 0,006 (glavni sekundarni parametar praćenja) |
| |
| ^(d) nije statistički značajno p=0,086 (glavni sekundarni parametar praćenja) |
| |
| ^(e) nominalna vrijednost p < 0,001 |
| |
| ^(f) nominalna vrijednost p = 0,012 |
| |
| ^(g) nije formalno testirano u hijerarhijskoj proceduri testiranja; nominalna vrijednost p < 0,001 (glavni sekundarni |
| parametar praćenja) |
| |
| ^(h) definiše se kao Odgovor IGA 0 (bez bolesti) ili 1 (minimalna bolest) i ≥ 2-stepen smanjenja u odnosu na početno stanje |
| na IGA skoru psorijaze |
| |
| ^(i) LS = metoda najmanjih kvadrata |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Klinički odgovor održao se do 52. nedjelje, sudeći prema stopama
odgovora ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA i PASI 90 u DISCOVER 1 i
DISCOVER 2 (vidjeti Tabelu 9).
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tablica 9: Klinički odgovori u ispitivanjima DISCOVER 1 i DISCOVER 2 nakon 52. nedjelje^(a) |
+:================+:===============:+:===============:+:===============:+:================+:==============:+
| | DISCOVER 1 | DISCOVER 2 |
| +-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| | guselkumab | guselkumab | guselkumab | guselkumab |
| | | | | |
| | 100 mg na 8 | 100 mg na 4 | 100 mg na 8 | 100 mg na 4 nedelje |
| | nedelja | nedelje | nedelja | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| ACR 20 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| N^(b) | 112 | 124 | 234 | 228 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| % pacijenata sa | 67,9% | 75,8% | 79,1% | 75,9% |
| odgovorom | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| ACR 50 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| N^(b) | 113 | 124 | 234 | 228 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| % pacijenata sa | 43,4% | 55,6% | 51,3% | 49,1% |
| odgovorom | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| ACR 70 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| N^(b) | 114 | 124 | 234 | 228 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| % pacijenata sa | 28,9% | 29,8% | 29,5% | 28,1% |
| odgovorom | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| DAS 28 (CRP) promjena u odnosu na početnu vrijednost |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| N^(c) | 112 | 123 | 234 | 227 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| Srednja | -2,03 (1,250) | -1,99 (1,062) | -2,08 (1,121) | -2,11 (1,128) |
| vrijednost (SD) | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| MDA |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| N^(b) | 112 | 124 | 234 | 228 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| % odgovora | 33,9% | 40,3% | 32,9% | 36,8% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Pacijenti koji su imali BSA ≥ 3% i IGA rezultat ≥ 2 na početku ispitivanja | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Odgovor prema IGA rezultatu |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| N^(b) | 75 | 88 | 170 | 173 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| % odgovora | 69,3% | 83,0% | 77,1% | 84,4% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| PASI 90 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| N^(b) | 75 | 88 | 170 | 173 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| % pacijenata sa | 66,7% | 76,1% | 77,1% | 81,5% |
| odgovorom | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| ^(a) Nakon 24. nedjelje nije postojala grupa koja je primala placebo. |
| |
| ^(b) Ispitanici pogodni za procjenu čiji je status odgovora bio poznat. |
| |
| ^(c) Ispitanici kod kojih je uočena promjena od početka ispitivanja. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Klinički odgovor održao se do 100. nedjelje, sudeći prema stopama
odgovora ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA i PASI 90 u DISCOVER 1 i
DISCOVER 2 (vidjeti Tabelu 10).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 10: Klinički odgovori u ispitivanju DISCOVER 2 nakon 100 |
| nedjelja^(a) |
+:========================+:========================+:========================+
| | guselkumab | guselkumab |
| | | |
| | 100 mg svakih 8 | 100 mg svakih |
| | nedjelja | 4 nedjelja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 20 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 223 | 219 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa | 82,1% | 84,9% |
| odgovorom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 50 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 224 | 220 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa | 60,7% | 62,3% |
| odgovorom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 70 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 224 | 220 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa | 39,3% | 38,6% |
| odgovorom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| DAS 28 (CRP) promjena u odnosu na početnu vrijednost |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(c) | 223 | 219 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrednost (SD) | -2,37 (1,215) | -2,36 (1,120) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MDA |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 224 | 220 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa | 44,6% | 42,7% |
| odgovorom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su imali BSA ≥ 3% i IGA rezultat ≥ 2 na početku ispitivanja |
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Odgovor prema IGA rezultatu |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 165 | 170 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa | 76,4% | 82,4% |
| odgovorom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 90 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 164 | 170 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa | 75,0% | 80,0% |
| odgovorom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Nakon 24. nedjelje nije postojala grupa koja je primala placebo. |
| |
| b Ispitanici pogodni za procjenu čiji je status odgovora bio poznat. |
| |
| c Ispitanici kod kojih je uočena promjena od početka ispitivanja. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Odgovor tokom vremena
U studiji DISCOVER 2, veći odgovor ACR 20 zabilježen je kod ispitanika u
obje grupe koje su primale guselkumab u odnosu na one koji su primali
placebo već 4. nedjelje, a terapijska razlika je nastavila da se
povećava tokom vremena sve do 24. nedjelje (Slika 5).
Slika 5: Odgovor ACR 20 po posjetama tokom 24. nedjelje u studiji
DISCOVER 2
[]
Nedelje
Procenat ispitanika (%)
U ispitivanju DISCOVER 2 odgovor ACR 20 kod pacijenata koji su
kontinuirano primali guselkumab održao se od 24. do 52. nedjelje
(vidjeti Sliku 6). Kod ispitanika koji su kontinuirano primali
guselkumab tokom 52 nedjelje, odgovor ACR 20 održao se od 52. do 100.
nedjelje (vidjeti Sliku 7).
Slika 6: Odgovor ACR 20 po posjeti od 24. nedjelje do 52. nedjelje u
ispitivanju DISCOVER 2
[]
Slika 7: Odgovor ACR 20 po posjeti od 52. nedjelje do 100. nedjelje u
ispitivanju DISCOVER 2
[]
Odgovori zabilježeni u grupama koje su primale guselkumab bili su slični
nezavisno od istovremene primjene csDMARD uključujući i MTX (DISCOVER 1
i 2). Uz to, pregled po godinama starosti, polu, rasi, tjelesnoj težini
i prethodnoj upotrebi csDMARD (DISCOVER 1 i 2) i prethodnoj upotrebi
anti-TNFα (DISCOVER 1), nije ukazao ni na kakve razlike u odgovoru na
guselkumab između ovih podgrupa.
U studijama DISCOVER 1 i 2, poboljšanje je pokazano po svim komponentama
skorova ACR uključujući i procjenu bola od strane pacijenata. U obje
studije je u 24-toj nedjelji procenat pacijenata koji su postigli
modifikovane kriterijume odgovora PsA (engl. PsA response criteria,
PsARC) bio veći u grupama koje su primale guselkumab u poređenju sa
grupama u kojima je primjenjivan placebo. PsARC odgovori održali su se
od 24. do 52. nedjelje u ispitivanju DISCOVER 1 i do 100. nedjelja u
ispitivanju DISCOVER 2.
Daktilitis i entezitis su procijenjeni na osnovu objedinjenih podataka
iz studija DISCOVER 1 i 2. Među pacijentima koji su na početku studija
imali daktilitis, procenat pacijenata sa izliječenim daktilitisom u
24-toj nedjelji bio je veći u grupi koja je primala guselkumab na svakih
8 nedjelja (59,4%, nominalni p < 0,001) i na svake 4 nedjelje (63,5%,
p = 0,006) u poređenju sa placebom (42,2%). Među pacijentima koji su na
početku studija imali entezitis, procenat pacijenata sa izliječenim
entezitisom u 24-toj nedjelji bio je veći u grupi koja je primala
guselkumab na svakih 8 nedjelja (49,6%, nominalni p < 0,001) i na svake
4 nedjelje (44,9%, p = 0,006) u poređenju sa placebom (29,4%). Udio
ispitanika kod kojih se povukao daktilitis (81,2% u grupi koja je
primala guselkumab na svakih 8 nedjelja i 80,4% u grupi koja je primala
guselkumab na svakih 4 nedjelja) odnosno entezitis (62,7% u grupi koja
je primala guselkumab na svakih 8 nedjelja i 60,9% u grupi koja je
primala guselkumab na svakih 4 nedjelja) održao se do 52. nedjelje. U
ispitivanju DISCOVER 2, među ispitanicima koji su imali daktilitis i
entezitis na početku, procenat pacijenata kod kojih je došlo do
razrješavanja daktilitisa (91,1% u grupi liječenoj na svakih 8 nedjelja
i 82,9% u grupi liječenoj na svake 4 nedjelje) i onih kod kojh je došlo
do povlačenja entezitisa (77,5% u grupi liječenoj na svakih 8 nedjelja i
67,7% u grupi liječenoj na svake 4 nedjelje) održao se do 100. nedjelje.
U studijama DISCOVER 1 i 2, pacijenti liječeni guselkumabom koji su na
prvom pregledu imali spondilitis sa perifernim artritisom kao glavnu
kliničku manifestaciju pokazali su veće poboljšanje u odnosu na početno
stanje u Batovom indeksu aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl.
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI ) u
poređenju sa placebom u 24-toj nedjelji. Poboljšanja BASDAI indeksa
održala su se od 24. do 52. nedjelje u DISCOVER 1 i 100. nedjelji u
DISCOVER 2.
Radiografski odgovor
U studiji DISCOVER 2, inhibicija progresije strukturnog oštećenja
mjerena je radiografski i izražavana kao srednja promjena u odnosu na
početno stanje u ukupnom modifikovanom skoru van der Heijde-Sharp
(vdH-S). Grupa koja je primala guselkumab na svake 4 nedjelje pokazala
je 24. nedjelje statistički signifikantno manju radiografsku progresiju,
a grupa koja je primala guselkumab na svakih 8 nedjelja pokazala je
numerički manju progresiju u poređenju sa placebom (Tabela 11).
Zabilježena korist sa režimom doziranja guselkumaba na svake 4 nedjelje
u inhibiciji radiografske progresije (t.j. manja srednja promjena u
odnosu na početno stanje u ukupnom modifikovanom skoru kada je poređena
grupa koja je lijek primala na 4 nedjelje sa placebom) bila je
najizraženija kod ispitanika koji su na početku studije imali i visoke
vrijednosti C-reaktivnog proteina i veći broj zglobova sa erozijom.
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 11: Promjene u vrijednosti ukupnog modifikovanog skora vdH-S 24. nedjelje u odnosu na |
| početno stanje u studiji DISCOVER 2 |
+:========================+:========================+:===============================================+
| | N | Srednja vrijednost (LS)^(c) (95% CI^(d)) u |
| | | vrijednosti skora vdH-S 24. nedjelje u odnosu |
| | | na početno stanje |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------------------+
| Placebo | 246 | 0,95 (0,61; 1,29) |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------------------+
| Guselkumab 100 mg na 8 | 248 | 0,52 ^(a) (0,18; 0,86) |
| nedjelja | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------------------+
| Guselkumab 100 mg na 4 | 245 | 0,29 ^(b) (-0,05; 0,63) |
| nedjelje | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------------------+
| ^(a) nije statistički značajno p = 0,068 (glavni sekundarni parametar praćenja) |
| |
| ^(b) p = 0,006 (glavni sekundarni parametar praćenja) |
| |
| ^(c) LS (engl. least square) = metoda najmanjih kvadrata |
| |
| ^(d) CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Srednja promjena ukupnog modifikovanog skora vdH-S u 52. nedjelji i u
100. nedjelji bila je slična u grupama koje su primale guselkumab na 8
nedjelja i na 4 nedjelje (Tabela 12).
Tabela 12: Promjene u vrijednosti ukupnog modifikovanog skora vdH-S u
52. nedjelji i u 100. nedjelji u odnosu na početno stanje u studiji
DISCOVER 2
---------------------------------------------------------------------------
N^(a) Srednja promjena (SD^(b)) u vrijednosti skora
vdH-S u odnosu na početno stanje
----------------- ------- -------------------------------------------------
52. nedjelja
guselkumab 100 mg 235 0,97 (3,623)
na 8 nedjelja
guselkumab 100 mg 229 1,07 (3,843)
na 4 nedjelje
100. nedjelja
guselkumab 100 mg 216 1,50 (4,393)
na 8 nedelja
guselkumab 100 mg 211 1,68 (7,018)
na 4 nedelje
---------------------------------------------------------------------------
^(a) Ispitanici pogodni za procjenu imali su zapaženu promjenu u
posmatranom periodu)
^(b) SD = standardna devijacija
Napomena: poslije 24. nedjelje nijedna grupa nije primala placebo
Fizička funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem
U studijama DISCOVER 1 i 2, pacijenti koji su primali guselkumab
pokazali su značajno poboljšanje (p < 0,001) u fizičkom funkcionisanju u
poređenju sa placebom, procijenjeno Indeksom onesposobljenosti na
upitniku o procjeni zdravlja (engl. Health Assessment
Questionnaire-Disability Index - HAQ-DI) 24. nedjelje. Poboljšanja HAQ
DI rezultata održala su se od 24. do 52. nedjelje u ispitivanju DISCOVER
1 i do 100. nedjelje u ispitivanju DISCOVER 2.
Značajno veće poboljšanje u odnosu na početno stanje u skoru Sažetka
fizičke komponente (engl. Physical Component Summary - PCS) SF-36
zabilježeno je kod pacijenata koji su primali guselkumab u poređenju
sa placebom 24. nedjelje u studiji DISCOVER 1 (p < 0,001 za obje dozne
grupe) i DISCOVER 2 (p = 0,006 za grupu koja je lijek primala na 4
nedjelje). U odnosu na početno stanje 24. nedjelje zabilježen je veći
porast skora na Funkcionalnoj procjeni terapije hroničnih bolesti za
parametar zamora (engl. Functional Assessment of Chronic Illness
Therapy-Fatigue - FACIT-F) kod pacijenata koji su primali guselkumab u
odnosu na placebo u obje studije. 24. nedjelje u studiji DISCOVER 2
zabilježeno je veće poboljšanje u kvalitetu života povezanim sa
zdravljem mjereno Dermatološkim indeksom kvaliteta života (DLQI) kod
pacijenata koji su primali guselkumab u odnosu na placebo. Poboljšanja
SF 36 PCS, FACIT F i DLQI rezultata održala su se od 24. do 52.
nedjelje u ispitivanju DISCOVER 1 i do 100. nedjelje u ispitivanju
DISCOVER 2..
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja guselkumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za terapiju plak psorijaze i psorijatičnog artritisa (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije pojedinačne subkutane injekcije guselkumaba od 100 mg kod
zdravih ispitanika, srednja vrijednost (±SD) maksimalnih koncentracija
u serumu (C_(max)) guselkumaba od 8,09 ± 3,68 mikrograma/ml postignuta
je približno 5,5 dana nakon primjene doze.
Nakon subkutane primjene 100 mg guselkumaba u 0. i 4. nedjelji pa
zatim na svakih 8 nedjelja, serumske koncentracije guselkumaba u
stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 20. nedjelje. Srednja
vrijednost (± SD) najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u
stanju dinamičke ravnoteže u dva klinička ispitivanja faze III kod
pacijenata sa psorijazom tipa plaka iznosila je 1,15 ± 0,73
mikrograma/ml odnosno 1,23 ± 0,84 mikrograma/ml.
Farmakokinetika guselkumaba kod ispitanika sa psorijatičnim artritisom
bila je slična kao kod ispitanika sa psorijazom. Po supkutanoj primjeni
100 mg guselkumaba nulte (0.), 4. i na svakih 8. nedjelja poslije toga,
u stanju ravnoteže srednja minimalna (pred narednu dozu) koncentracija
guselkumaba bila je takođe približno 1,2 mikrograma/ml. Po supkutanoj
primjeni 100 mg guselkumaba na svake 4 nedjelje u stanju ravnoteže
srednja minimalna (pred narednu dozu) koncentracija guselkumaba u serumu
bila je približno 3,8 mikrograma/ml.
Procijenjena apsolutna biološka raspoloživost guselkumaba nakon
pojedinačne supkutane injekcije od 100 mg kod zdravih ispitanika
iznosila je približno 49%.
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije tokom terminalne faze (V_(z))
nakon pojedinačne intravenske primjene kod zdravih ispitanika kretala
se u rasponu od približno 7 do 10 litara u svim ispitivanjima.
Biotransformacija
Tačan put kojim se guselkumab metaboliše nije utvrđen. Budući da je
guselkumab humano IgG monoklonsko antitijelo, očekuje se da će se
kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti
način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Srednja vrijednost sistemskog klirensa (CL) nakon pojedinačne
intravenske primjene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od
0,288 do 0,479 l/dan u svim ispitivanjima. Srednja vrijednost
poluvremena eliminacije (T_(1/2)) guselkumaba u svim ispitivanjima
iznosila je približno 17 dana kod zdravih ispitanika, a približno 15
do 18 dana kod pacijenata sa plak psorijazom.
Analize populacione farmakokinetke ukazale su na to da istovremena
primjena NSAIL, oralnih kortikosteroida i csDMARD kao što je metotreksat
ne utiče na klirens guselkumaba.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost guselkumabu (C_(max) i PIK) nakon pojedinačne
supkutane injekcije doza u rasponu od 10 mg do 300 mg kod zdravih
ispitanika ili pacijenata sa plak psorijazom povećavala se približno
proporcionalno dozi.
Stariji pacijenti
Nijesu sprovedena specifična klinička ispitivanja kod starijih
pacijenata. Od 1384 pacijenata sa plak psorijazom koji su bili
izloženi guselkumabu u kliničkim studijama III faze i uključeni u
populacionu farmakokinetičku analizu, 70 pacijenata imalo je 65 ili
više godina, uključujući 4 pacijenta starosti od 75 ili više godina.
Od 746 pacijenata sa psorijatičnim artritisom izloženim guselkumabu u
kliničkim studijama III faze ukupno 38 pacijenata su imali 65 i više
godina, ali nijedan nije bio stariji od 75 godina.
Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa psorijazom tipa
plaka i psorijatičnim artritisom nijesu ukazale na uočljive promjene
procijenjene vrijednosti CL/F kod pacijenata starosti ≥ 65 godina u
odnosu na one mlađe od 65 godina, što ukazuje na to da nije potrebno
prilagođavati dozu kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nije sprovedeno specifično kliničko ispitivanje kojim bi se ocijenio
efekat oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku
guselkumaba. Očekuje se da će eliminacija nepromijenjenog guselkumaba,
koji je IgG monoklonsko antitijelo, preko bubrega biti niska i od
neznatne važnosti. Slično tome, IgG monoklonska antitijela uglavnom se
eliminišu intraćelijskim katabolizmom, pa se ne očekuje da će
oštećenje funkcije jetre da utiče na klirens guselkumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne
toksičnosti kao i prenatalnog i postnatalnog razvoja, ne ukazuju na
posebne rizike za ljude.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima
guselkumab se dobro podnosio i nakon intravenske i nakon subkutane
primjene. Nedjeljna subkutana primjena doze od 50 mg/kg kod majmuna
dovela je do izloženosti (PIK) i vrijednosti C_(max) koje su bile
najmanje 49 puta odnosno > 200 puta veće od onih zabilježenih u
farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom kod ljudi. Osim toga, tokom
ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza ili ciljanog farmakološkog
ispitivanja bezbjednosti za kardiovaskularni sistem sprovedenog na
makaki majmunima nijesu primijećeni štetni imunotoksični ni
kardiovaskularni efekti.
Nijesu zabilježene predneoplastične promjene u histopatološkim
ispitivanjima životinja liječenih do 24 nedjelje kao ni poslije
12-nedjeljnog perioda oporavka tokom koga su nivoi aktivne supstance
bili mjerljivi u serumu.
Nijesu sprovedena ispitivanja mutagenosti i kancerogenosti
guselkumaba.
Guselkumab nije pronađen u mlijeku ženki makaki majmuna pri mjerenju
sprovedenom 28. dana postpartalno.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
histidin
histidin monohidrohlorid monohidrat
polisorbat 80
saharoza
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Napunjeni injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite
od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
1 ml rastvora u napunjenom injekcionom staklenom špricu sa
pričvršćenom iglom i zaštitnikom za iglu u automatskom štitniku za
iglu.
Lijek Tremfya je dostupan u pakovanju od jednog napunjenog injekcionog
šprica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Poslije vađenja iz frižidera napunjeni injekcioni špric treba ostaviti
u kutiji i pričekati 30 minuta da se ugrije do sobne temperature prije
nego što se ubrizga lijek Tremfya. Napunjeni injekcioni špric ne treba
mućkati.
Preporučuje se da se napunjeni injekcioni špric pažljivo pregleda
prije primjene. Rastvor treba da bude bistra i bezbojna do
svijetložuta tečnost, a smije da sadrži i nekoliko malih bijelih ili
prozirnih čestica. Lijek Tremfya se ne treba primijeniti ako je
rastvor mutan, ako je promijenio boju ili ako sadrži velike čestice.
U svakoj kutiji lijeka Tremfya nalaze se “Instrukcije za primjenu
lijeka“, u kojima se detaljno opisuje postupak pripreme i primjene
lijeka napunjenim injekcionim špricem.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tremfya, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 100
mg/ml, napunjeni injekcioni špric, 1x1 ml: 2030/19/40 - 6718
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tremfya, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 100
mg/ml, napunjeni injekcioni špric, 1x1 ml: 21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine