Tregona uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tregona, film tableta, 5 mg
Tregona, film tableta, 10 mg
INN: donepezil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tregona, film tableta, 5 mg
1 film tableta sadrži 5 mg donepezil hidrohlorida.
Tregona, film tableta, 10 mg
1 film tableta sadrži 10 mg donepezil hidrohlorida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza bezvodna.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Tregona, film tableta, 5 mg - okrugle, bikonveksne film tablete, bijele
do skoro bijele boje.
Tregona, film tableta, 10 mg - okrugle, bikonveksne film tablete, žute
boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tregona je indikovan za simptomatsko liječenje blagog do umjereno
teškog oblika Alchajmerove demencije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli/starije osobe
Liječenje se započinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno).
Doza od 5 mg dnevno treba da se primjenjuje najmanje mjesec dana da bi
se omogućila procjena najranijih kliničkih odgovora i da bi donepezil
postigao ravnotežne koncentracije u plazmi. Poslije kliničke procjene
jednomjesečne primjene lijeka u dozi od 5 mg dnevno, doza lijeka Tregona
se može povećati na 10 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Maksimalna
preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg dnevno nijesu
ispitivane u kliničkim studijama.
Liječenje treba da započne i kontroliše ljekar koji ima iskustvo u
dijagnostikovanju i lečenju Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba
postaviti na osnovu prihvaćenih smjernica (npr. DSM IV, ICD 10).
Liječenje donepezilom treba započeti samo ako postoji osoba koja se
stara o pacijentu i koja će redovno kontrolisati primjenu lijeka.
Terapija održavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji
terapijska korist za pacijenta. Zbog toga, klinička korist primjene
donepezila mora se procjenjivati u redovnim vremenskim intervalima.
Prekid liječenja treba razmotriti onda kada dokazi o terapijskom dejstvu
lijeka više ne postoje. Individualni odgovor na primjenu donepezila ne
može se predvidjeti. Po prekidu liječenja zapaža se postepeno
smanjivanje povoljnih efekata ovog lijeka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Slični režim doziranja može se primijeniti i kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, pošto se klirens donepezil hidrohlorida ne mijenja u
tim uslovima.
Zbog mogućeg povećanja izloženosti lijeku, u slučajevima blagog do
umjerenog oštećenja jetre (vidjeti dio 5.2.), povećanje doze treba
prilagoditi individualnoj podnošljivosti lijeka. Nema podataka o
primjeni lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena lijeka Tregona kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina.
Način primjene
Lijek Tregona se uzima oralno, uveče, neposredno prije spavanja.
U slučaju poremećaja spavanja uključujući neuobičajene snove, noćne more
ili insomniju (pogledati dio 4.8) može se razmotriti uzimanje lijeka
Tregona ujutru.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Tregona je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću na donepezil hidrohlorid, derivate piperidina ili na
bilo koju pomoćnu supstancu lijeka (vidjeti dio 6.1.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nije ispitivana primjena lijeka Tregona kod pacijenata sa teškim oblikom
Alchajmerove demencije, drugim tipovima demencije ili drugim oblicima
oštećenja memorije (npr. smanjena kognitivna funkcija vezana za
starenje).
Anestezija
Donepezil, kao inhibitor acetilholinesteraze, može da pojača
sukcinilholinom izazvanu mišićnu relaksaciju u toku anestezije.
Kardiovaskularna stanja
Zbog svog farmakološkog dejstva, inhibitori acetilholinesteraze mogu da
djeluju vagotonično na srčanu frekvencu (npr. bradikardija). Ovo može
biti naročito važno za pacijente sa “sindromom bolesnog sinusa” ili
drugim supraventrikularnim poremećajima sprovođenja, kao što su
sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok. Zabilježeni su slučajevi
sinkope i konvulzija. Kod ispitivanja ovih pacijenata treba uzeti u
obzir mogućnost pojave srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.
Bilo je postmarketinških izvještaja o produženju QTc intervala i Torsade
de Pointes (vidjeti djelove 4.5 i 4.8). Savjetuje se oprez kod
pacijenata sa već postojećom ili porodičnom anamnezom produženja QTc
intervala, kod pacijenata liječenih ljekovima koji utiču na QTc interval
ili kod pacijenata sa relevantnom, već postojećom srčanom bolešću (npr.
nekompenzovan zastoj srca, nedavni infarkt miokarda, bradiaritmije) ili
poremećaji elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija). Moguće je da
će biti potrebno kliničko praćenje pacijenta (EKG).
Gastrointestinalna stanja
Potrebno je pratiti pacijente sa povećanim rizikom od pojave ulkusa,
npr. one koji su imali ulkusnu bolest ili one koji su na istovremenoj
terapiji nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL). Međutim,
klinička ispitivanja donepezila nisu pokazala veću incidencu peptičkog
ulkusa ili gastrointestinalnog krvavljenja u odnosu na placebo.
Genitourinarna stanja
Iako nije primjećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila,
holinomimetici mogu da izazovu opstrukciju u pražnjenju mokraćne bešike.
Neurološka stanja
Konvulzije: smatra se da holinomimetici imaju izvjesni potencijal da
izazovu generalizovane konvulzije. Međutim, konvulzivna aktivnost može
biti i manifestacija same Alchajmerove bolesti.
Holinomimetici mogu da pogoršaju ili indukuju ekstrapiramidalne
simptome.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
NMS, potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje karakteriše
hipertermija, mišićni rigiditet, autonomna nestabilnost, poremećaj
svijesti i povišeni nivoi kreatin fosfokinaze u plazmi, prijavljivan je
veoma rijetko u vezi sa primjenom donepezila, naročito kod pacijenata
koji su istovremeno dobijali antipsihotike. Dodatni znaci obuhvataju
mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ukoliko
se kod pacijenta pojave znaci i simptomi koji upućuju na NMS, ili
ukoliko je prisutna povišena tjelesna temperatura nepoznatog uzroka bez
dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, terapiju donepezilom treba
obustaviti.
Respiratorna stanja
Zbog holinomimetičkog djelovanja, inhibitore acetilholinesteraze treba
pažljivo primjenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju astmu ili
hroničnu opstruktivnu bolest pluća. Treba izbjegavati istovremenu
primjenu donepezila sa drugim inhibitorima acetilholinesteraze,
agonistima ili antagonistima holinergičkog sistema.
Teško oštećenje funkcije jetre
Nema podataka o primjeni lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Mortalitet u kliničkim studijama kod vaskularne demencije
Sprovedena su tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci na
pacijentima koji ispunjavaju NINDS-AIREN kriterijume za moguću ili
vjerovatnu vaskularnu demenciju. NINDS-AIREN kriterijumi su dizajnirani
tako da otkriju pacijente kod kojih je demencija uslovljena isključivo
vaskularnim uzrocima i da isključe pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U
prvom ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil hidrohlorid u dozi
od 5 mg mortalitet je bio 2/198 (1%), u grupi koja je primala donepezil
hidrohlorid u dozi od 10 mg - 5/206 (2,4%), a u grupi koja je primala
placebo - 7/199 (3,5%).
U drugom ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil hidrohlorid u
dozi od 5 mg stopa mortaliteta je iznosila 4/208 (1,9%); u grupi koja je
primala donepezil hidrohlorid u dozi od 10 mg - 3/215 (1,4%) i grupi
koja je dobijala placebo - 1/193 (0,5%).
U trećem ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil hidrohlorid u
dozi od 5 mg zabilježena je stopa mortaliteta od 11/648 (1,7%) i 0/326
(0%) u placebo grupi.
Ukupni mortalitet u sva tri ispitivanja je bio veći u grupama koje su
primale donepezil hidrohlorid (1,7%), nego u placebo grupama (1,1%), bez
statistički značajne razlike. Smatra se da je većina smrtnih ishoda,
kako kod pacijenata koji su primali donepezil hidrohlorid tako i kod
pacijenata koji su primali placebo, bila uslovljena vaskularnim
uzrocima, što se može očekivati kod starije populacije sa vaskularnim
bolestima. Analiza incidence svih ozbiljnih nefatalnih i fatalnih
vaskularnih događaja nije pokazala razliku između grupa koje su primale
donepezil hidrohlorid i grupe koja je primala placebo.
Kada se sumiraju rezultati svih ispitivanja kod pacijenata sa
Alchajmerovom bolešću (n = 4146) i kada se oni objedine sa rezultatima
drugih ispitivanja demencije, uključujući pacijente sa vaskularnom
demencijom (ukupno n = 6888), može se zaključiti da je stopa mortaliteta
u placebo grupama bila veća nego u grupama koje su primale donepezil
hidrohlorid.
Tregona, film tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Donepezil hidrohlorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibišu
metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Na
metabolizam donepezil hidrohlorida ne utiče istovremena primjena sa
digoksinom ili cimetidinom. Ispitivanja in vitro su pokazala da u
metabolizmu donepezila učestvuju izoenzimi P 450 3A4 i u manjoj mjeri
2D6. Studije interakcije in vitro su pokazale da ketokonazol i hinidin,
koji su inhibitori izoenzima CYP 3A4, odnosno 2D6, inhibišu metabolizam
donepezila. Zato, ovi i drugi inhibitori CYP 3A4 (kao što su itrakonazol
i eritromicin) i inhibitori CYP 2D6 (kao što je fluoksetin), mogu da
inhibiraju metabolizam donepezila. U studiji na zdravim dobrovoljcima,
ketokonazol je doveo do povećanja srednje vrijednosti koncentracije
donepezila u plazmi za oko 30%.
Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i
alkohol mogu da smanje nivo donepezila. Imajući u vidu da nije poznata
jačina inhibitornog ili induktornog delovanja, treba oprezno koristiti
ove kombinacije ljekova. Donepezil hidrohlorid posjeduje potencijal da
utiče na dejstva ljekova koji imaju antiholinergičku aktivnost.
Isto tako, postoji mogućnost sinergističkog djelovanja kod istovremene
primjene sa ljekovima, kao što su: sukcinilholin, drugi neuromišićni
blokatori, holinergički agonisti ili beta-blokatori koji utiču na srčanu
sprovodljivost.
Za donepezil su zabilježeni slučajevi produženja QTc intervala i Torsade
de Pointes. Savjetuje se oprez kada se donepezil koristi u kombinaciji
sa drugim ljekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval i
moguće je da će biti potrebno kliničko praćenje pacijenta (EKG).
Primjeri uključuju:
- Antiaritmici klase IA (npr. hinidin)
- Antiaritmici klase III (npr. amiodaron, sotalol)
- Određeni antidepresivi (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)
- Drugi antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid,
ziprasidon)
- Određeni antibiotici (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin,
moksifloksacin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni donepezila kod trudnica.
Studije na životinjama nijesu pokazale teratogeno dejstvo donepezila,
ali su pokazale perinatalnu i postnatalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Nije poznat potencijalni rizik po humanu populaciju.
Lijek Tregona ne treba koristiti u trudnoći, osim kada je to krajnje
neophodno.
Dojenje
Donepezil se izlučuje u mlijeko ženki pacova. Nije poznato da li se
donepezil izlučuje u mlijeko dojilje i ne postoje odgovarajuće studije
na dojiljama. Zbog toga žene koje su na terapiji donepezilom ne treba da
doje.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Donepezil ima neznatno do umjereno dejstvo na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Demencija može da oslabi sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja
mašinama. Osim toga, donepezil može da izazove umor, vrtoglavicu i
grčeve u mišićima, uglavnom na početku liječenja ili pri povećanju doze.
Ordinirajući ljekar treba da prati zdravstveno stanje pacijenta i
rutinski provjerava sposobnost pacijenta koji je na ovakvoj terapiji, u
pogledu mogućnosti za upravljanje vozilom i rukovanje složenim mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva su: dijareja, mišićni grčevi, umor, mučnina,
povraćanje i nesanica.
Neželjena dejstva su prikazana tabelarno prema sistemima organa i
učestalosti ispoljavanja.
Prema učestalosti klasifikovana su kao: veoma česta (≥1/10), česta
(≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10000,
<1/1000), veoma rijetka (<1/10000) i nepoznato (ne mogu se procijeniti
na osnovu raspoloživih podataka).
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Sistem organa | Veoma | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma rijetka | Nepoznato |
| | česta | | | | | |
+:===================+============+===================+=====================+=====================+===================+=====================+
| Infekcije i | | Prehlada | | | | |
| infestacije | | | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | Anoreksija | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | Halucinacije^(**) | | | | Povećani libido, |
| poremećaji | | | | | | hiperseksu-alnost |
| | | Agitacija^(**) | | | | |
| | | | | | | |
| | | Agresivno | | | | |
| | | ponašanje^(**) | | | | |
| | | | | | | |
| | | Abnormalni snovi | | | | |
| | | i noćne more^(**) | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | | Sinkopa^(*) | Konvulzije^(*) | Ekstrapira-midalni | Neuroleptički | Pleuro-totonus |
| | | | | simptomi | maligni sindrom | (Pisa syndrome) |
| sistema | | Vrtoglavica | | | | |
| | | | | | | |
| | | Nesanica | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Kardiološki | | | Bradikardija | Sino-atrijalni blok | | Polimorfna |
| poremećaji | | | | | | ventrikular-na |
| | | | | Atrioventri-kularni | | tahikardija, |
| | | | | blok | | uključujući Torsade |
| | | | | | | de Pointes; |
| | | | | | | |
| | | | | | | Produžen QT |
| | | | | | | interval |
| | | | | | | elektrokar-diograma |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Povraćanje | Gastrointesti-nalna | | | |
| poremećaji | | | hemoragija | | | |
| | Mučnina | Abdominalne | | | | |
| | | smetnje | Gastrični i | | | |
| | | | | | | |
| | | | duodenalni ulkusi | | | |
| | | | | | | |
| | | | Hipersekreci-ja | | | |
| | | | | | | |
| | | | pljuvačke | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Hepatobilijarni | | | | Disfunkcija jetre, | | |
| poremećaji | | | | uključujući i | | |
| | | | | hepatitis^(***) | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip | | | | |
| | | | | | | |
| potkožnog tkiva | | Svrab | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | Grčevi u mišićima | | | Rabdo-mioliza**** | |
| mošićno-skeletnog, | | | | | | |
| vezivnog i | | | | | | |
| koštanog | | | | | | |
| | | | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega | | Urinarna | | | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | Inkonti-nencija | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Opšti poremećajii | Glavobolja | Umor | | | | |
| reakcije na mestu | | | | | | |
| primene leka | | Bol | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Ispitivanja | | | Malo povećanje | | | |
| | | | koncen-tracije | | | |
| | | | mišićne kreatin | | | |
| | | | kinaze u serumu | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Povrede i trovanja | | Nezgode, | | | | |
| | | uključujući | | | | |
| i proceduralne | | padove | | | | |
| | | | | | | |
| komplikacije | | | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
^(*) Kod pacijenata kod kojih je registrovana pojava sinkope ili
konvulzija mora se razmotriti mogućnost nastanka srčanog bloka, odnosno,
duge sinusne pauze (vidjeti dio 4.4)
^(**) U slučaju pojave halucinacija, abnormalnih snova i noćnih mora,
agitacije ili agresivnog ponašanja treba smanjiti dozu lijeka ili
obustaviti terapiju
^(***) U slučaju pojave disfunkcije jetre nejasne etiologije, terapiju
donepezilom treba obustaviti
^(****) Pojava rabdomiolize je prijavljivana nezavisno od pojave
neuroleptičkog malignog sindroma, i bila je
vremenski blisko povezana sa inicijalnom primjenom donepezila ili
povećanjem njegove doze
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze donepezil hidrohlorida kod miševa
i pacova procijenjena prosječna letalna doza iznosi 45 mg/kg, odnosno 32
mg/kg, što je oko 225 odnosno 160 puta veće od maksimalne preporučene
doze kod ljudi (10 mg/dan). Dozno zavisni znaci holinergičke stimulacije
su primijećeni kod životinja i obuhvataju: ograničene spontane pokrete,
položaj pronacije, teturanje, lakrimaciju, kloničke konvulzije,
respiratornu depresiju, salivaciju, miozu, fascikulacije i smanjenu
tjelesnu temperaturu.
Predoziranje inhibitorima acetilholinesteraze može da izazove
holinergičku krizu, koja se karakteriše teškom mučninom, povraćanjem,
salivacijom, znojenjem, bradikardijom, hipotenzijom, respiratornom
depresijom, kolapsom i konvulzijama. Može doći do izražene slabosti
mišića, koja može rezultirati smrću ukoliko su zahvaćeni respiratorni
mišići.
U slučaju predoziranja treba preduzeti opšte suportivne mjere.
Antiholinergici tercijarne strukture, kao što je atropin, mogu se
koristiti kao antidoti kod predoziranja donepezilom. Preporučuje se
intravenska primjena atropin sulfata titriranjem doze: početna doza je
1,0 - 2,0 mg i.v., a naredne doze baziraju se na kliničkom odgovoru.
Atipični efekti na krvni pritisak i srčanu frekvencu opisani su kod
drugih holinomimetika kada se primijene zajedno sa antiholinergicima
kvaternerne strukture, kao što je glikopirolat. Nije poznato da li se
donepezil hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti procesima
dijalize (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje demencije,
antiholinesteraze
ATC šifra: N06DA02
Mehanizam djelovanja
Donepezil hidrohlorid je specifični i reverzibilni inhibitor
acetilholinesteraze, predominantne holinesteraze u mozgu. Donepezil
hidrohlorid je u in vitro uslovima 1000 puta snažniji inhibitor ovog
enzima nego butirilholinesteraza, enzim koji je uglavnom lokalizovan
izvan centralnog nervnog sistema.
Alchajmerova demencija
Kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom koji su učestvovali u
kliničkim ispitivanjima, primjena pojedinačne dnevne doze od 5 mg ili 10
mg donepezila dovela je do inhibicije aktivnosti acetilholinesteraze
(izmjerene u membranama eritrocita) u stanju ravnoteže za 63,6% (doza od
5 mg), odnosno 77,3% (doza od 10 mg), kada je mjerenje obavljeno poslije
primjene lijeka. Inhibicija acetilholinesteraze (AChE) u eritrocitima,
donepezil hidrohloridom bila je u korelaciji sa promjenama ADAS-cog,
senzitivne skale koja ispituje određene aspekte kognitivnih funkcija.
Potencijal donepezil hidrohlorida da mijenja tok neuropatoloških
promjena nije ispitivan. Stoga se ne može smatrati da donepezil ima
uticaja na progresiju bolesti.
Efikasnost terapije donepezilom u liječenju Alchajmerove demencije je
ispitivana u 4 placebo-kontrolisane kliničke studije: dvije kliničke
studije trajale su 6 mjeseci, a druge dvije studije godinu dana.
U studiji koja je trajala 6 mjeseci, zaključak o liječenju donepezilom
donijet je analizom kombinacije 3 kriterijuma efikasnosti: ADAS-Cog
skala (za mjerenje kognitivnih performansi), Clinician Interview Based
Impression of Change with Caregiver Input (CIBIC) (mjeri se globalno
funkcionisanje), Activities of Daily Living Subscale of Clinical
Dementia Rating Scale (mjeri se sposobnost pacijenta za svakodnevni
život u zajednici, kući, bavljenje hobijima, kao i njegova sposobnost
samostaranja).
Pacijenti koji su ispunili sledeće kriterijume, smatrani su pacijentima
koji su odgovorili na liječenje.
Odgovor na liječenje podrazumijeva:
• Poboljšanje ADAS-cog od najmanje 4 poena
• Nema pogoršanja CIBIC
• Nema pogoršanja Activities of Daily Living Subscale of Clinical
Dementia Rating Scale.
+-----------------+--------------------------------------------------------+
| | (%) odgovora |
+=================+===========================+============================+
| | Pacijenti predviđeni za | Pacijenti predviđeni za |
| | terapiju | evaluaciju |
| +---------------------------+----------------------------+
| | n = 365 | n = 352 |
+-----------------+---------------------------+----------------------------+
| Placebo grupa | 10% | 10% |
+-----------------+---------------------------+----------------------------+
| Donepezil 5 mg | 18%* | 18%* |
| grupa | | |
+-----------------+---------------------------+----------------------------+
| Donepezil 10 mg | 21%* | 22%** |
| grupa | | |
+-----------------+---------------------------+----------------------------+
*p < 0,05
** p < 0,01
Terapija donepezilom je dovela do dozno-zavisnog, statistički značajnog
povećanja procenta pacijenata za koje je procijenjeno da pripadaju grupi
pacijenata koji su odgovorili na liječenje.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu za oko 3 do 4 sata poslije
oralne primjene. Koncentracije u plazmi i površina ispod krive
povećavaju se proporcionalno dozi lijeka.
Terminalno poluvrijeme dispozicije je približno 70 sati, zbog čega
primjena više pojedinačnih dnevnih doza postepeno dovodi do stanja
ravnoteže. Stanje ravnoteže dostiže se otprilike tokom 3 nedjelje od
otpočinjanja terapije. Pri postizanju ravnotežnog stanja, koncentracije
donepezil hidrohlorida u plazmi i odgovarajuća farmakodinamska
aktivnost, malo variraju tokom dana.
Hrana ne utiče na resorpciju donepezil hidrohlorida.
Distribucija
Donepezil hidrohlorid se vezuje za proteine humane plazme oko 95%. Nije
poznato vezivanje za proteine plazme aktivnog metabolita lijeka,
6-O-dezmetildonepezila. Distribucija donepezil hidrohlorida u različitim
tkivima organizma nije definitivno ispitana. Ipak, u posebnoj studiji
(mass balance study) kod zdravih muškaraca-dobrovoljaca, 240 sati
poslije primjene jedne doze od 5 mg radioaktivno-obilježenog donepezil
hidrohlorida (¹⁴C), oko 28% radioaktivnosti nije detektovano. Ovo
ukazuje da donepezil hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu
perzistirati u organizmu više od 10 dana.
Metabolizam/eliminacija
Donepezil hidrohlorid se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku i u
obliku više metabolita koji nastaju pod dejstvom citohroma P450: nijesu
svi metaboliti identifikovani. Poslije primjene jedne doze od 5 mg
radioaktivno-obilježenog donepezil hidrohlorida (¹⁴C), radioaktivnost u
plazmi, izražena kao procent primijenjene doze, bila je u obliku
nepromijenjenog donepezil hidrohlorida (30%), 6-O-demetildonepezila
(11% - to je jedini metabolit lijeka koji ima sličnu aktivnost kao i sam
donepezil hidrohlorid), donepezil-cis N-oksida (9%),
5-O-demetildonepezila (7%) i konjugata 5-O-demetildonepezila sa
glukuronidima (3%). Približno 57% ukupno primijenjene radioaktivnosti
otkriveno je u urinu (17% u obliku nepromijenjenog donepezila), a 14,5%
u fecesu, što ukazuje da su biotransformacija i izlučivanje urinom
primarni putevi eliminacije lijeka. Nema podataka koji bi ukazali na
enterohepatičku cirkulaciju donepezil hidrohlorida i/ili bilo kojeg od
njegovih metabolita.
Koncentracije donepezil hidrohlorida u plazmi se smanjuju proporcionalno
sa poluvremenom eliminacije koje iznosi oko 70 sati.
Pol, rasa i pušenje u anamnezi nemaju značajan klinički uticaj na
koncentracije donepezil hidrohlorida u plazmi. Farmakokinetika
donepezila nije formalno ispitivana kod odraslih zdravih dobrovoljaca
ili kod pacijenata sa demencijom Alchajmerovog ili vaskularnog tipa.
Ipak, srednje vrijednosti koncentracija lijeka u plazmi pacijenata su
slične vrijednostima dobijenim kod mladih zdravih dobrovoljaca.
Pacijenti sa blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre imaju povišene
koncentracije donepezila u stanju ravnoteže; srednja vrijednost PIK
(površine ispod krive) povećana je za 48%, a srednja vrednost maksimalne
koncentracije (C_(max)) za 39% (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Detaljno ispitivanje na eksperimentalnim životinjama je pokazalo da ova
supstanca ima malo drugih dejstava
osim predviđenih farmakoloških, koji su rezultat njenog stimulantnog
holinergičkog dejstva (vidjeti dio 4.9).
Donepezil nije pokazao mutageni efekat u ispitivanjma na ćelijama
bakterija i sisara. Neki klastogeni efekti
zapaženi su u in vitro ispitivanjima pri koncentracijama koje su iznad
toksičnih za ćelije, i veće su 3000 puta
od koncentracija lijeka u plazmi u stanju ravnoteže. Nijesu zapaženi
klastogeni ili drugi genotoksički efekti na in vivo mikronukleusnom
modelu miša. Nije bilo dokaza o onkogenom potencijalu u dugotrajnim
studijama
karcinogenosti kod pacova i miševa.
Donepezil hidrohlorid ne utiče na fertilitet pacova i nije imao
teratogeni potencijal kod pacova ili kunića. Međutim, pokazano je da
može imati neznatan uticaj na rano preživljavanje i preveremeni okot
kada se primjeni kod skotnih ženki pacova u dozama koje su 50 puta veće
od humanih doza (vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (еkscipijenasa)
Tregona, film tableta, 5 mg:
Jezgro:
Laktoza bezvodna;
Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat;
Skrob preželatinizovan;
Talk;
Magnezijum stearat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza;
Hidroksipropil celuloza;
Titan dioksid;
Talk
Tregona, film tableta, 10 mg:
Jezgro:
Laktoza bezvodna;
Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat;
Skrob preželatinizovan;
Talk;
Magnezijum stearat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza;
Hidroksipropil celuloza;
Titan dioksid;
Talk;
Gvožđe (III) oksid, žuti.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
PVC/Al blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm AD Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tregona, film tableta, 5 mg: 2030/24/5135 - 974
Tregona, film tableta, 10 mg: 2030/24/5136 - 973
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
07.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tregona, film tableta, 5 mg
Tregona, film tableta, 10 mg
INN: donepezil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tregona, film tableta, 5 mg
1 film tableta sadrži 5 mg donepezil hidrohlorida.
Tregona, film tableta, 10 mg
1 film tableta sadrži 10 mg donepezil hidrohlorida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza bezvodna.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Tregona, film tableta, 5 mg - okrugle, bikonveksne film tablete, bijele
do skoro bijele boje.
Tregona, film tableta, 10 mg - okrugle, bikonveksne film tablete, žute
boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tregona je indikovan za simptomatsko liječenje blagog do umjereno
teškog oblika Alchajmerove demencije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli/starije osobe
Liječenje se započinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno).
Doza od 5 mg dnevno treba da se primjenjuje najmanje mjesec dana da bi
se omogućila procjena najranijih kliničkih odgovora i da bi donepezil
postigao ravnotežne koncentracije u plazmi. Poslije kliničke procjene
jednomjesečne primjene lijeka u dozi od 5 mg dnevno, doza lijeka Tregona
se može povećati na 10 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Maksimalna
preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg dnevno nijesu
ispitivane u kliničkim studijama.
Liječenje treba da započne i kontroliše ljekar koji ima iskustvo u
dijagnostikovanju i lečenju Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba
postaviti na osnovu prihvaćenih smjernica (npr. DSM IV, ICD 10).
Liječenje donepezilom treba započeti samo ako postoji osoba koja se
stara o pacijentu i koja će redovno kontrolisati primjenu lijeka.
Terapija održavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji
terapijska korist za pacijenta. Zbog toga, klinička korist primjene
donepezila mora se procjenjivati u redovnim vremenskim intervalima.
Prekid liječenja treba razmotriti onda kada dokazi o terapijskom dejstvu
lijeka više ne postoje. Individualni odgovor na primjenu donepezila ne
može se predvidjeti. Po prekidu liječenja zapaža se postepeno
smanjivanje povoljnih efekata ovog lijeka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Slični režim doziranja može se primijeniti i kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, pošto se klirens donepezil hidrohlorida ne mijenja u
tim uslovima.
Zbog mogućeg povećanja izloženosti lijeku, u slučajevima blagog do
umjerenog oštećenja jetre (vidjeti dio 5.2.), povećanje doze treba
prilagoditi individualnoj podnošljivosti lijeka. Nema podataka o
primjeni lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena lijeka Tregona kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina.
Način primjene
Lijek Tregona se uzima oralno, uveče, neposredno prije spavanja.
U slučaju poremećaja spavanja uključujući neuobičajene snove, noćne more
ili insomniju (pogledati dio 4.8) može se razmotriti uzimanje lijeka
Tregona ujutru.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Tregona je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću na donepezil hidrohlorid, derivate piperidina ili na
bilo koju pomoćnu supstancu lijeka (vidjeti dio 6.1.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nije ispitivana primjena lijeka Tregona kod pacijenata sa teškim oblikom
Alchajmerove demencije, drugim tipovima demencije ili drugim oblicima
oštećenja memorije (npr. smanjena kognitivna funkcija vezana za
starenje).
Anestezija
Donepezil, kao inhibitor acetilholinesteraze, može da pojača
sukcinilholinom izazvanu mišićnu relaksaciju u toku anestezije.
Kardiovaskularna stanja
Zbog svog farmakološkog dejstva, inhibitori acetilholinesteraze mogu da
djeluju vagotonično na srčanu frekvencu (npr. bradikardija). Ovo može
biti naročito važno za pacijente sa “sindromom bolesnog sinusa” ili
drugim supraventrikularnim poremećajima sprovođenja, kao što su
sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok. Zabilježeni su slučajevi
sinkope i konvulzija. Kod ispitivanja ovih pacijenata treba uzeti u
obzir mogućnost pojave srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.
Bilo je postmarketinških izvještaja o produženju QTc intervala i Torsade
de Pointes (vidjeti djelove 4.5 i 4.8). Savjetuje se oprez kod
pacijenata sa već postojećom ili porodičnom anamnezom produženja QTc
intervala, kod pacijenata liječenih ljekovima koji utiču na QTc interval
ili kod pacijenata sa relevantnom, već postojećom srčanom bolešću (npr.
nekompenzovan zastoj srca, nedavni infarkt miokarda, bradiaritmije) ili
poremećaji elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija). Moguće je da
će biti potrebno kliničko praćenje pacijenta (EKG).
Gastrointestinalna stanja
Potrebno je pratiti pacijente sa povećanim rizikom od pojave ulkusa,
npr. one koji su imali ulkusnu bolest ili one koji su na istovremenoj
terapiji nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL). Međutim,
klinička ispitivanja donepezila nisu pokazala veću incidencu peptičkog
ulkusa ili gastrointestinalnog krvavljenja u odnosu na placebo.
Genitourinarna stanja
Iako nije primjećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila,
holinomimetici mogu da izazovu opstrukciju u pražnjenju mokraćne bešike.
Neurološka stanja
Konvulzije: smatra se da holinomimetici imaju izvjesni potencijal da
izazovu generalizovane konvulzije. Međutim, konvulzivna aktivnost može
biti i manifestacija same Alchajmerove bolesti.
Holinomimetici mogu da pogoršaju ili indukuju ekstrapiramidalne
simptome.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
NMS, potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje karakteriše
hipertermija, mišićni rigiditet, autonomna nestabilnost, poremećaj
svijesti i povišeni nivoi kreatin fosfokinaze u plazmi, prijavljivan je
veoma rijetko u vezi sa primjenom donepezila, naročito kod pacijenata
koji su istovremeno dobijali antipsihotike. Dodatni znaci obuhvataju
mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ukoliko
se kod pacijenta pojave znaci i simptomi koji upućuju na NMS, ili
ukoliko je prisutna povišena tjelesna temperatura nepoznatog uzroka bez
dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, terapiju donepezilom treba
obustaviti.
Respiratorna stanja
Zbog holinomimetičkog djelovanja, inhibitore acetilholinesteraze treba
pažljivo primjenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju astmu ili
hroničnu opstruktivnu bolest pluća. Treba izbjegavati istovremenu
primjenu donepezila sa drugim inhibitorima acetilholinesteraze,
agonistima ili antagonistima holinergičkog sistema.
Teško oštećenje funkcije jetre
Nema podataka o primjeni lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Mortalitet u kliničkim studijama kod vaskularne demencije
Sprovedena su tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci na
pacijentima koji ispunjavaju NINDS-AIREN kriterijume za moguću ili
vjerovatnu vaskularnu demenciju. NINDS-AIREN kriterijumi su dizajnirani
tako da otkriju pacijente kod kojih je demencija uslovljena isključivo
vaskularnim uzrocima i da isključe pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U
prvom ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil hidrohlorid u dozi
od 5 mg mortalitet je bio 2/198 (1%), u grupi koja je primala donepezil
hidrohlorid u dozi od 10 mg - 5/206 (2,4%), a u grupi koja je primala
placebo - 7/199 (3,5%).
U drugom ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil hidrohlorid u
dozi od 5 mg stopa mortaliteta je iznosila 4/208 (1,9%); u grupi koja je
primala donepezil hidrohlorid u dozi od 10 mg - 3/215 (1,4%) i grupi
koja je dobijala placebo - 1/193 (0,5%).
U trećem ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil hidrohlorid u
dozi od 5 mg zabilježena je stopa mortaliteta od 11/648 (1,7%) i 0/326
(0%) u placebo grupi.
Ukupni mortalitet u sva tri ispitivanja je bio veći u grupama koje su
primale donepezil hidrohlorid (1,7%), nego u placebo grupama (1,1%), bez
statistički značajne razlike. Smatra se da je većina smrtnih ishoda,
kako kod pacijenata koji su primali donepezil hidrohlorid tako i kod
pacijenata koji su primali placebo, bila uslovljena vaskularnim
uzrocima, što se može očekivati kod starije populacije sa vaskularnim
bolestima. Analiza incidence svih ozbiljnih nefatalnih i fatalnih
vaskularnih događaja nije pokazala razliku između grupa koje su primale
donepezil hidrohlorid i grupe koja je primala placebo.
Kada se sumiraju rezultati svih ispitivanja kod pacijenata sa
Alchajmerovom bolešću (n = 4146) i kada se oni objedine sa rezultatima
drugih ispitivanja demencije, uključujući pacijente sa vaskularnom
demencijom (ukupno n = 6888), može se zaključiti da je stopa mortaliteta
u placebo grupama bila veća nego u grupama koje su primale donepezil
hidrohlorid.
Tregona, film tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Donepezil hidrohlorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibišu
metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Na
metabolizam donepezil hidrohlorida ne utiče istovremena primjena sa
digoksinom ili cimetidinom. Ispitivanja in vitro su pokazala da u
metabolizmu donepezila učestvuju izoenzimi P 450 3A4 i u manjoj mjeri
2D6. Studije interakcije in vitro su pokazale da ketokonazol i hinidin,
koji su inhibitori izoenzima CYP 3A4, odnosno 2D6, inhibišu metabolizam
donepezila. Zato, ovi i drugi inhibitori CYP 3A4 (kao što su itrakonazol
i eritromicin) i inhibitori CYP 2D6 (kao što je fluoksetin), mogu da
inhibiraju metabolizam donepezila. U studiji na zdravim dobrovoljcima,
ketokonazol je doveo do povećanja srednje vrijednosti koncentracije
donepezila u plazmi za oko 30%.
Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i
alkohol mogu da smanje nivo donepezila. Imajući u vidu da nije poznata
jačina inhibitornog ili induktornog delovanja, treba oprezno koristiti
ove kombinacije ljekova. Donepezil hidrohlorid posjeduje potencijal da
utiče na dejstva ljekova koji imaju antiholinergičku aktivnost.
Isto tako, postoji mogućnost sinergističkog djelovanja kod istovremene
primjene sa ljekovima, kao što su: sukcinilholin, drugi neuromišićni
blokatori, holinergički agonisti ili beta-blokatori koji utiču na srčanu
sprovodljivost.
Za donepezil su zabilježeni slučajevi produženja QTc intervala i Torsade
de Pointes. Savjetuje se oprez kada se donepezil koristi u kombinaciji
sa drugim ljekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval i
moguće je da će biti potrebno kliničko praćenje pacijenta (EKG).
Primjeri uključuju:
- Antiaritmici klase IA (npr. hinidin)
- Antiaritmici klase III (npr. amiodaron, sotalol)
- Određeni antidepresivi (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)
- Drugi antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid,
ziprasidon)
- Određeni antibiotici (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin,
moksifloksacin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni donepezila kod trudnica.
Studije na životinjama nijesu pokazale teratogeno dejstvo donepezila,
ali su pokazale perinatalnu i postnatalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Nije poznat potencijalni rizik po humanu populaciju.
Lijek Tregona ne treba koristiti u trudnoći, osim kada je to krajnje
neophodno.
Dojenje
Donepezil se izlučuje u mlijeko ženki pacova. Nije poznato da li se
donepezil izlučuje u mlijeko dojilje i ne postoje odgovarajuće studije
na dojiljama. Zbog toga žene koje su na terapiji donepezilom ne treba da
doje.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Donepezil ima neznatno do umjereno dejstvo na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Demencija može da oslabi sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja
mašinama. Osim toga, donepezil može da izazove umor, vrtoglavicu i
grčeve u mišićima, uglavnom na početku liječenja ili pri povećanju doze.
Ordinirajući ljekar treba da prati zdravstveno stanje pacijenta i
rutinski provjerava sposobnost pacijenta koji je na ovakvoj terapiji, u
pogledu mogućnosti za upravljanje vozilom i rukovanje složenim mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva su: dijareja, mišićni grčevi, umor, mučnina,
povraćanje i nesanica.
Neželjena dejstva su prikazana tabelarno prema sistemima organa i
učestalosti ispoljavanja.
Prema učestalosti klasifikovana su kao: veoma česta (≥1/10), česta
(≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10000,
<1/1000), veoma rijetka (<1/10000) i nepoznato (ne mogu se procijeniti
na osnovu raspoloživih podataka).
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Sistem organa | Veoma | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma rijetka | Nepoznato |
| | česta | | | | | |
+:===================+============+===================+=====================+=====================+===================+=====================+
| Infekcije i | | Prehlada | | | | |
| infestacije | | | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | Anoreksija | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | Halucinacije^(**) | | | | Povećani libido, |
| poremećaji | | | | | | hiperseksu-alnost |
| | | Agitacija^(**) | | | | |
| | | | | | | |
| | | Agresivno | | | | |
| | | ponašanje^(**) | | | | |
| | | | | | | |
| | | Abnormalni snovi | | | | |
| | | i noćne more^(**) | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | | Sinkopa^(*) | Konvulzije^(*) | Ekstrapira-midalni | Neuroleptički | Pleuro-totonus |
| | | | | simptomi | maligni sindrom | (Pisa syndrome) |
| sistema | | Vrtoglavica | | | | |
| | | | | | | |
| | | Nesanica | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Kardiološki | | | Bradikardija | Sino-atrijalni blok | | Polimorfna |
| poremećaji | | | | | | ventrikular-na |
| | | | | Atrioventri-kularni | | tahikardija, |
| | | | | blok | | uključujući Torsade |
| | | | | | | de Pointes; |
| | | | | | | |
| | | | | | | Produžen QT |
| | | | | | | interval |
| | | | | | | elektrokar-diograma |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Povraćanje | Gastrointesti-nalna | | | |
| poremećaji | | | hemoragija | | | |
| | Mučnina | Abdominalne | | | | |
| | | smetnje | Gastrični i | | | |
| | | | | | | |
| | | | duodenalni ulkusi | | | |
| | | | | | | |
| | | | Hipersekreci-ja | | | |
| | | | | | | |
| | | | pljuvačke | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Hepatobilijarni | | | | Disfunkcija jetre, | | |
| poremećaji | | | | uključujući i | | |
| | | | | hepatitis^(***) | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip | | | | |
| | | | | | | |
| potkožnog tkiva | | Svrab | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | Grčevi u mišićima | | | Rabdo-mioliza**** | |
| mošićno-skeletnog, | | | | | | |
| vezivnog i | | | | | | |
| koštanog | | | | | | |
| | | | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega | | Urinarna | | | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | Inkonti-nencija | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Opšti poremećajii | Glavobolja | Umor | | | | |
| reakcije na mestu | | | | | | |
| primene leka | | Bol | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Ispitivanja | | | Malo povećanje | | | |
| | | | koncen-tracije | | | |
| | | | mišićne kreatin | | | |
| | | | kinaze u serumu | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
| Povrede i trovanja | | Nezgode, | | | | |
| | | uključujući | | | | |
| i proceduralne | | padove | | | | |
| | | | | | | |
| komplikacije | | | | | | |
+--------------------+------------+-------------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------------+
^(*) Kod pacijenata kod kojih je registrovana pojava sinkope ili
konvulzija mora se razmotriti mogućnost nastanka srčanog bloka, odnosno,
duge sinusne pauze (vidjeti dio 4.4)
^(**) U slučaju pojave halucinacija, abnormalnih snova i noćnih mora,
agitacije ili agresivnog ponašanja treba smanjiti dozu lijeka ili
obustaviti terapiju
^(***) U slučaju pojave disfunkcije jetre nejasne etiologije, terapiju
donepezilom treba obustaviti
^(****) Pojava rabdomiolize je prijavljivana nezavisno od pojave
neuroleptičkog malignog sindroma, i bila je
vremenski blisko povezana sa inicijalnom primjenom donepezila ili
povećanjem njegove doze
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze donepezil hidrohlorida kod miševa
i pacova procijenjena prosječna letalna doza iznosi 45 mg/kg, odnosno 32
mg/kg, što je oko 225 odnosno 160 puta veće od maksimalne preporučene
doze kod ljudi (10 mg/dan). Dozno zavisni znaci holinergičke stimulacije
su primijećeni kod životinja i obuhvataju: ograničene spontane pokrete,
položaj pronacije, teturanje, lakrimaciju, kloničke konvulzije,
respiratornu depresiju, salivaciju, miozu, fascikulacije i smanjenu
tjelesnu temperaturu.
Predoziranje inhibitorima acetilholinesteraze može da izazove
holinergičku krizu, koja se karakteriše teškom mučninom, povraćanjem,
salivacijom, znojenjem, bradikardijom, hipotenzijom, respiratornom
depresijom, kolapsom i konvulzijama. Može doći do izražene slabosti
mišića, koja može rezultirati smrću ukoliko su zahvaćeni respiratorni
mišići.
U slučaju predoziranja treba preduzeti opšte suportivne mjere.
Antiholinergici tercijarne strukture, kao što je atropin, mogu se
koristiti kao antidoti kod predoziranja donepezilom. Preporučuje se
intravenska primjena atropin sulfata titriranjem doze: početna doza je
1,0 - 2,0 mg i.v., a naredne doze baziraju se na kliničkom odgovoru.
Atipični efekti na krvni pritisak i srčanu frekvencu opisani su kod
drugih holinomimetika kada se primijene zajedno sa antiholinergicima
kvaternerne strukture, kao što je glikopirolat. Nije poznato da li se
donepezil hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti procesima
dijalize (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje demencije,
antiholinesteraze
ATC šifra: N06DA02
Mehanizam djelovanja
Donepezil hidrohlorid je specifični i reverzibilni inhibitor
acetilholinesteraze, predominantne holinesteraze u mozgu. Donepezil
hidrohlorid je u in vitro uslovima 1000 puta snažniji inhibitor ovog
enzima nego butirilholinesteraza, enzim koji je uglavnom lokalizovan
izvan centralnog nervnog sistema.
Alchajmerova demencija
Kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom koji su učestvovali u
kliničkim ispitivanjima, primjena pojedinačne dnevne doze od 5 mg ili 10
mg donepezila dovela je do inhibicije aktivnosti acetilholinesteraze
(izmjerene u membranama eritrocita) u stanju ravnoteže za 63,6% (doza od
5 mg), odnosno 77,3% (doza od 10 mg), kada je mjerenje obavljeno poslije
primjene lijeka. Inhibicija acetilholinesteraze (AChE) u eritrocitima,
donepezil hidrohloridom bila je u korelaciji sa promjenama ADAS-cog,
senzitivne skale koja ispituje određene aspekte kognitivnih funkcija.
Potencijal donepezil hidrohlorida da mijenja tok neuropatoloških
promjena nije ispitivan. Stoga se ne može smatrati da donepezil ima
uticaja na progresiju bolesti.
Efikasnost terapije donepezilom u liječenju Alchajmerove demencije je
ispitivana u 4 placebo-kontrolisane kliničke studije: dvije kliničke
studije trajale su 6 mjeseci, a druge dvije studije godinu dana.
U studiji koja je trajala 6 mjeseci, zaključak o liječenju donepezilom
donijet je analizom kombinacije 3 kriterijuma efikasnosti: ADAS-Cog
skala (za mjerenje kognitivnih performansi), Clinician Interview Based
Impression of Change with Caregiver Input (CIBIC) (mjeri se globalno
funkcionisanje), Activities of Daily Living Subscale of Clinical
Dementia Rating Scale (mjeri se sposobnost pacijenta za svakodnevni
život u zajednici, kući, bavljenje hobijima, kao i njegova sposobnost
samostaranja).
Pacijenti koji su ispunili sledeće kriterijume, smatrani su pacijentima
koji su odgovorili na liječenje.
Odgovor na liječenje podrazumijeva:
• Poboljšanje ADAS-cog od najmanje 4 poena
• Nema pogoršanja CIBIC
• Nema pogoršanja Activities of Daily Living Subscale of Clinical
Dementia Rating Scale.
+-----------------+--------------------------------------------------------+
| | (%) odgovora |
+=================+===========================+============================+
| | Pacijenti predviđeni za | Pacijenti predviđeni za |
| | terapiju | evaluaciju |
| +---------------------------+----------------------------+
| | n = 365 | n = 352 |
+-----------------+---------------------------+----------------------------+
| Placebo grupa | 10% | 10% |
+-----------------+---------------------------+----------------------------+
| Donepezil 5 mg | 18%* | 18%* |
| grupa | | |
+-----------------+---------------------------+----------------------------+
| Donepezil 10 mg | 21%* | 22%** |
| grupa | | |
+-----------------+---------------------------+----------------------------+
*p < 0,05
** p < 0,01
Terapija donepezilom je dovela do dozno-zavisnog, statistički značajnog
povećanja procenta pacijenata za koje je procijenjeno da pripadaju grupi
pacijenata koji su odgovorili na liječenje.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu za oko 3 do 4 sata poslije
oralne primjene. Koncentracije u plazmi i površina ispod krive
povećavaju se proporcionalno dozi lijeka.
Terminalno poluvrijeme dispozicije je približno 70 sati, zbog čega
primjena više pojedinačnih dnevnih doza postepeno dovodi do stanja
ravnoteže. Stanje ravnoteže dostiže se otprilike tokom 3 nedjelje od
otpočinjanja terapije. Pri postizanju ravnotežnog stanja, koncentracije
donepezil hidrohlorida u plazmi i odgovarajuća farmakodinamska
aktivnost, malo variraju tokom dana.
Hrana ne utiče na resorpciju donepezil hidrohlorida.
Distribucija
Donepezil hidrohlorid se vezuje za proteine humane plazme oko 95%. Nije
poznato vezivanje za proteine plazme aktivnog metabolita lijeka,
6-O-dezmetildonepezila. Distribucija donepezil hidrohlorida u različitim
tkivima organizma nije definitivno ispitana. Ipak, u posebnoj studiji
(mass balance study) kod zdravih muškaraca-dobrovoljaca, 240 sati
poslije primjene jedne doze od 5 mg radioaktivno-obilježenog donepezil
hidrohlorida (¹⁴C), oko 28% radioaktivnosti nije detektovano. Ovo
ukazuje da donepezil hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu
perzistirati u organizmu više od 10 dana.
Metabolizam/eliminacija
Donepezil hidrohlorid se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku i u
obliku više metabolita koji nastaju pod dejstvom citohroma P450: nijesu
svi metaboliti identifikovani. Poslije primjene jedne doze od 5 mg
radioaktivno-obilježenog donepezil hidrohlorida (¹⁴C), radioaktivnost u
plazmi, izražena kao procent primijenjene doze, bila je u obliku
nepromijenjenog donepezil hidrohlorida (30%), 6-O-demetildonepezila
(11% - to je jedini metabolit lijeka koji ima sličnu aktivnost kao i sam
donepezil hidrohlorid), donepezil-cis N-oksida (9%),
5-O-demetildonepezila (7%) i konjugata 5-O-demetildonepezila sa
glukuronidima (3%). Približno 57% ukupno primijenjene radioaktivnosti
otkriveno je u urinu (17% u obliku nepromijenjenog donepezila), a 14,5%
u fecesu, što ukazuje da su biotransformacija i izlučivanje urinom
primarni putevi eliminacije lijeka. Nema podataka koji bi ukazali na
enterohepatičku cirkulaciju donepezil hidrohlorida i/ili bilo kojeg od
njegovih metabolita.
Koncentracije donepezil hidrohlorida u plazmi se smanjuju proporcionalno
sa poluvremenom eliminacije koje iznosi oko 70 sati.
Pol, rasa i pušenje u anamnezi nemaju značajan klinički uticaj na
koncentracije donepezil hidrohlorida u plazmi. Farmakokinetika
donepezila nije formalno ispitivana kod odraslih zdravih dobrovoljaca
ili kod pacijenata sa demencijom Alchajmerovog ili vaskularnog tipa.
Ipak, srednje vrijednosti koncentracija lijeka u plazmi pacijenata su
slične vrijednostima dobijenim kod mladih zdravih dobrovoljaca.
Pacijenti sa blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre imaju povišene
koncentracije donepezila u stanju ravnoteže; srednja vrijednost PIK
(površine ispod krive) povećana je za 48%, a srednja vrednost maksimalne
koncentracije (C_(max)) za 39% (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Detaljno ispitivanje na eksperimentalnim životinjama je pokazalo da ova
supstanca ima malo drugih dejstava
osim predviđenih farmakoloških, koji su rezultat njenog stimulantnog
holinergičkog dejstva (vidjeti dio 4.9).
Donepezil nije pokazao mutageni efekat u ispitivanjma na ćelijama
bakterija i sisara. Neki klastogeni efekti
zapaženi su u in vitro ispitivanjima pri koncentracijama koje su iznad
toksičnih za ćelije, i veće su 3000 puta
od koncentracija lijeka u plazmi u stanju ravnoteže. Nijesu zapaženi
klastogeni ili drugi genotoksički efekti na in vivo mikronukleusnom
modelu miša. Nije bilo dokaza o onkogenom potencijalu u dugotrajnim
studijama
karcinogenosti kod pacova i miševa.
Donepezil hidrohlorid ne utiče na fertilitet pacova i nije imao
teratogeni potencijal kod pacova ili kunića. Međutim, pokazano je da
može imati neznatan uticaj na rano preživljavanje i preveremeni okot
kada se primjeni kod skotnih ženki pacova u dozama koje su 50 puta veće
od humanih doza (vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (еkscipijenasa)
Tregona, film tableta, 5 mg:
Jezgro:
Laktoza bezvodna;
Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat;
Skrob preželatinizovan;
Talk;
Magnezijum stearat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza;
Hidroksipropil celuloza;
Titan dioksid;
Talk
Tregona, film tableta, 10 mg:
Jezgro:
Laktoza bezvodna;
Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat;
Skrob preželatinizovan;
Talk;
Magnezijum stearat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza;
Hidroksipropil celuloza;
Titan dioksid;
Talk;
Gvožđe (III) oksid, žuti.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
PVC/Al blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm AD Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tregona, film tableta, 5 mg: 2030/24/5135 - 974
Tregona, film tableta, 10 mg: 2030/24/5136 - 973
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
07.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine