Trazimera uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
NAZIV LIJEKA
Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: Trastuzumab
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 150 mg trastuzumaba, humanizovanog IgG1 monoklonskog
antitijela proizvedenog u kulturi ćelija sisara u suspenziji (ćelije
jajnika kineskog hrčka) koje je pročišćeno hromatografijom, uključujući
specifične postupke inaktivacije i uklanjanja virusa.
Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 420 mg trastuzumaba, humanizovanog IgG1 monoklonskog
antitijela proizvedenog u kulturi ćelija sisara u suspenziji (ćelije
jajnika kineskog hrčka) koje je pročišćeno hromatografijom, uključujući
specifične postupke inaktivacije i uklanjanja virusa.
Rekonstituisani rastvor lijeka Trazimera sadrži 21 mg/ml trastuzumaba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Liofilizovani prašak ili kolačić bijele boje.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Karcinom dojke
Metastatski karcinom dojke
Lijek Trazimera je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke:
- kao monoterapija u liječenju pacijenata koji su primili najmanje dva
ciklusa hemoterapije za metastatsku bolest. Prethodna hemoterapija
morala je da uključuje najmanje antraciklin i taksan, osim kod
pacijenata koji nijesu podobni za liječenje tom terapijom. Indikovan
je kod pacijenata sa pozitivnim hormonskim receptorima kod kojih
hormonska terapija nije uspjela, osim ako pacijenti nijesu podobni za
liječenje navedenom terapijom.
- u kombinaciji sa paklitakselom za liječenje pacijenata koji prethodno
nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest i onih koji nijesu
podobni za liječenje antraciklinom;
- u kombinaciji sa docetakselom za liječenje pacijenata koji prethodno
nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest;
- u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za liječenje postmenopauzalnih
pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na hormonske
receptore, koje nijesu prethodno liječene trastuzumabom.
Rani karcinom dojke
Lijek Trazimera je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
HER2-pozitivnim ranim karcinomom dojke:
- nakon operacije, hemoterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i
radioterapije (ako je to primjenljivo) (vidjeti dio 5.1);
- nakon adjuvantne hemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom u
kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom;
- u kombinaciji sa adjuvantnom hemoterapijom koja uključuje docetaksel i
karboplatin;
- u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemoterapijom nakon koje slijedi
adjuvantna terapija lijekom Trazimera za lokalno uznapredovalu
(uključujući upalnu) bolest ili tumore prečnika > 2 cm (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Lijek Trazimera treba davati samo pacijentima sa metastatskim ili ranim
karcinomom dojke, čiji tumori pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili
gensku amplifikaciju HER2, što je potvrđeno preciznim i potvrđenim
testom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Metastatski karcinom želuca
Lijek Trazimera je u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i
cisplatinom indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili
gastroezofagealnog spoja, koji prethodno nijesu primali terapiju protiv
karcinoma za metastatsku bolest.
Lijek Trazimera treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim
karcinomom želuca, čiji tumori pokazuju povećanu ekspresiju HER2, što je
određeno rezultatom IHC2+ i potvrđeno rezultatom SISH ili FISH, ili
rezultatom IHC3+. Treba koristiti precizne i potvrđene metode testiranja
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Doziranje i način primjene
Testiranje ekspresije HER2 je obavezno prije početka liječenja (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1). Liječenje lijekom Trazimera smije da započne samo
ljekar sa iskustvom u primjeni citotoksične hemoterapije (vidjeti dio
4.4), a lijek smije da primijeni samo zdravstveni radnik.
Lijek Trazimera u intravenskoj formulaciji nije namijenjen za supkutanu
primjenu i smije da se primijeni samo intravenskom infuzijom.
Da bi se spriječile greške pri medikaciji, važno je provjeriti
naljepnice na bočicama da biste bili sigurni da je lijek koji se
priprema i primjenjuje Trazimera (trastuzumab), a ne neki drugi lijek
koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab
derukstekan).
Doziranje
Metastatski karcinom dojke
Tronedjeljni ciklus
Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne mase.
Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u tronedjeljnim
intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje da se primjenjuje 3
nedjelje nakon udarne doze.
Nedjeljni ciklus
Preporučena početna udarna doza iznosi 4 mg/kg tjelesne mase.
Preporučena nedjeljna doza održavanja iznosi 2 mg/kg tjelesne mase, a
počinje da se primjenjuje nedjelju dana nakon udarne doze.
Primjena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom
U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili
docetaksel primjenjivan je dan nakon prve doze trastuzumaba (za dozu
vidjeti sažetak karakteristika lijeka za paklitaksel ili docetaksel) i
neposredno nakon sljedećih doza trastuzumaba, ako je pacijent prethodnu
dozu trastuzumaba dobro podnio.
Primjena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze
U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO16216), trastuzumab i anastrozol
primjenjivani su od 1. dana. Nije bilo ograničenja u vezi sa relativnim
vremenom primjene trastuzumaba i anastrozola (za dozu vidjeti sažetak
karakteristika lijeka za anastrozol ili ostale inhibitore aromataze).
Rani karcinom dojke
Tronedjeljni ciklus ili nedjeljni ciklus
U tronedjeljnim ciklusima preporučena početna udarna doza lijeka
Trazimera iznosi 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja
lijeka Trazimera koja se primjenjuje u tronedjeljnim intervalima iznosi
6 mg/kg tjelesne mase, a počinje da se primjenjuje 3 nedjelje nakon
udarne doze.
U nedjeljnim ciklusima (početna udarna doza od 4 mg/kg nakon koje
slijedi doza od 2 mg/kg svake nedjelje) istovremeno sa paklitakselom
nakon hemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom.
Vidjeti dio 5.1 za doziranje u kombinaciji sa hemoterapijom.
Metastatski karcinom želuca
Tronedjeljni ciklus
Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne mase.
Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u tronedjeljnim
intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje da se primjenjuje 3
nedjelje nakon udarne doze.
Karcinom dojke i karcinom želuca
Trajanje liječenja
Pacijente sa metastatskim karcinomom dojke ili metastatskim karcinomom
želuca treba liječiti lijekom Trazimera do progresije bolesti. Pacijente
sa ranim karcinomom dojke treba liječiti lijekom Trazimera godinu dana
ili do povratka bolesti, šta god da nastupi ranije; ne preporučuje se
produžavanje liječenja ranog karcinoma dojke duže od jedne godine
(vidjeti dio 5.1).
Smanjenje doze
Doza trastuzumaba nije smanjivana tokom kliničkih ispitivanja. Liječenje
može da se nastavi tokom perioda reverzibilne, hemoterapijom izazvane
mijelosupresije, ali je potrebno pažljivo nadgledati pacijente tokom tog
perioda kako bi se zapazile komplikacije neutropenije. Za informacije o
smanjenju ili odlaganju doze paklitaksela, docetaksela ili inhibitora
aromataze pogledajte sažetke karakteristika tih ljekova.
Ako procenat ejekcione frakcije lijeve komore (eng. left ventricular
ejection fraction, LVEF) padne za ≥10 bodova od početne vrijednosti I na
manje od 50%, potrebno je da se prekine terapija i ponovi procjena
LVEF-a u periodu od oko 3 nedjelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još
više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna insuficijencija
srca (engl. congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno
razmotriti mogućnost prekida liječenja lijekom Trazimera, osim u slučaju
kada koristi za konkretnog pacijenta nadmašuju rizike. Svi takvi
pacijenti treba da se upute na kardiološki pregled i prate.
Propuštene doze
Ako je pacijent propustio dozu lijeka Trazimera za nedjelju dana ili
manje, onda je neophodno što prije primijeniti uobičajenu dozu
održavanja (nedjeljni ciklus: 2 mg/kg; tronedjeljni ciklus: 6 mg/kg).
Pacijent ne smije da čeka sljedeći planirani ciklus. Sljedeću dozu
održavanja treba primijeniti 7 dana nakon toga, ako pacijent prima
terapiju prema nedjeljnom ciklusu, ili 21 dan nakon toga, ako pacijent
prima terapiju prema tronedjeljnom ciklusu.
Ako je pacijent propustio da primi dozu lijeka Trazimera za više od
nedjelju dana, potrebno je da se što je prije moguće ponovi udarna doza
lijeka Trazimera u infuziji u trajanju od približno 90 minuta (nedjeljni
ciklus: 4 mg/kg; tronedjeljni ciklus: 8 mg/kg). Sljedeća doza održavanja
lijeka Trazimera (nedjeljni ciklus: 2 mg/kg; tronedjeljni ciklus: 6
mg/kg) treba da se primijeni 7 dana nakon toga, ako pacijent prima
terapiju prema nedjeljnom ciklusu, ili 21 dan nakon toga, ako pacijent
prima terapiju prema tronedjeljnom ciklusu.
Posebne populacije
Posebna farmakokinetička ispitivanja nijesu sprovedena kod starijih
osoba niti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Analizom populacijske farmakokinetike nije dokazano da uzrast i
oštećenje funkcije bubrega utiču na raspoloživost trastuzumaba.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Trazimera kod pedijatrijske populacije.
Način primjene
Lijek Trazimera je namijenjen za intravensku primjenu. Udarna doza treba
da se primijeni u intravenskoj infuziji u trajanju od 90 minuta. Ne
smije se primjenjivati kao intravenska injekcija ili bolus. Intravensku
infuziju lijeka Trazimera treba da daje stručni zdravstveni radnik
obučen za liječenje anafilaksije, a osim toga, oprema za hitne slučajeve
treba da je na raspolaganju. Pacijenti treba da se nadgledaju najmanje
šest sati nakon početka prve infuzije i dva sata nakon početka svake
sljedeće infuzije kako bi se uočili simptomi poput groznice i drhtavice
ili drugi simptomi u vezi sa primanjem infuzije (vidjeti djelove 4.4 i
4.8). Prekid ili usporavanje infuzije može da pomogne pri kontroli
takvih simptoma. Infuzija može da se nastavi nakon povlačenja simptoma.
Ako je pacijent dobro podnio početnu udarnu dozu, sljedeće doze mogu da
se primjenjuju u infuziji u trajanju od 30 minuta.
Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije lijeka Trazimera
prije primjene, vidjeti dio 6.6.
Kontraindikacije
- Preosjetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili neku od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Teška dispneja u mirovanju zbog komplikacija od uznapredovale maligne
bolesti ili potreba za dodatnom terapijom kiseonikom.
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je da se
jasno evidentira registrovani naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Testiranje ekspresije HER2 mora da se sprovede u specijalizovanoj
laboratoriji u kojoj može da se osigura odgovarajuća provjera valjanosti
postupaka testiranja (vidjeti dio 5.1).
Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o ponovnom
liječenju pacijenata koji su prethodno adjuvantno liječeni
trastuzumabom.
Disfunkcija srca
Opšta razmatranja
Kod pacijenata liječenih lijekom Trazimera postoji povećan rizik od
razvoja kongestivne insuficijencije srca (CHF) (klase II-IV prema New
York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske disfunkcije srca. Ti
događaji su primijećeni kod pacijenata koji su primali monoterapiju
trastuzumabom ili trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom ili
docetakselom, naročito nakon hemoterapije koja je sadržala antraciklin
(doksorubicin ili epirubicin). Oni mogu biti umjereni do teški i u nekim
slučajevima su bili povezani sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Osim
toga, neophodan je oprez pri liječenju pacijenata kod kojih postoji
povećan rizik od srčanih bolesti, npr. hipertenzija, dokumentovana
bolest koronarnih arterija, CHF, LVEF < 55%, stariji uzrast.
Svi kandidati za liječenje lijekom Trazimera, naročito oni koji su
prethodno liječeni antraciklinom i ciklofosfamidom (AC protokol), prije
početka liječenja moraju obaviti osnovni kardiološki pregled, koji
uključuje uzimanje anamneze, fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG),
ehokardiogram i/ili snimanje višekanalnom radionuklidnom angiografijom
(MUGA) ili snimanje magnetnom rezonancom. Praćenjem je moguće uočiti
pacijente kod kojih se razvila disfunkcija srca. Kardiološke preglede
identične onima koji su obavljeni u sklopu početne procjene treba
ponavljati na svaka 3 mjeseca tokom liječenja i na svakih 6 mjeseci
nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka
Trazimera. Potrebna je pažljiva procjena rizika i koristi liječenja
prije donošenja odluke o liječenju lijekom Trazimera.
Trastuzumab može da bude prisutan u cirkulaciji do 7 mjeseci nakon
završetka liječenja, prema farmakokinetičkoj analizi populacije svih
dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2). Pacijenti koji nakon završetka
liječenja trastuzumabom počnu da uzimaju antraciklin izloženi su
povećanom riziku od disfunkcije srca. Ako je to moguće, ljekari treba da
izbjegavaju primjenu antraciklinske terapije do 7 mjeseci nakon
završetka primjene trastuzumaba. Ako se ipak primijene antraciklini,
potrebno je pažljivo pratiti srčanu funkciju pacijenta.
Potrebno je razmotriti formalnu kardiološku procjenu kod pacijenata kod
kojih nakon početnog skrininga postoji sumnja na kardiovaskularnu
bolest. Kod svih pacijenata treba da se prati funkcija srca tokom
liječenja (npr. na svakih 12 nedjelja). Praćenjem je moguće uočiti
pacijente kod kojih se razvila disfunkcija srca. Pacijentima kod kojih
se javi asimptomatska disfunkcija srca mogli bi da koriste češći
pregledi (npr. na svakih 6 - 8 nedjelja). Ako se kod pacijenta javi
kontinuirano smanjenje funkcije lijeve komore, ali koje ostaje
asimptomatsko, ljekar treba da razmotri prekid terapije trastuzumabom
ako nije zapažena nikakva klinička korist.
Bezbjednost kontinuirane ili ponovne primjene trastuzumaba kod
pacijenata kod kojih se razvila disfunkcija srca nije prospektivno
ispitana. Ako LVEF padne za ≥ 10 bodova od početne vrijednosti I na
manje od 50%, potrebno je da se prekine terapija i ponovi procjena
LVEF-a u periodu od oko 3 nedjelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još
više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna insuficijencija
srca, potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida liječenja
trastuzumabom, osim u slučaju kada koristi za konkretnog pacijenta
nadmašuju rizike. Svi takvi pacijenti treba da se upute na kardiološki
pregled i prate.
Ako se tokom liječenja lijekom Trazimera razvije simptomatska
insuficijencija srca, potrebno je primijeniti standardne ljekove koji se
propisuju za CHF. Kod većine pacijenata kod kojih se razvio CHF ili
asimptomatska disfunkcija srca tokom pivotalnih kliničkih ispitivanja,
stanje se poboljšalo nakon standardnog liječenja CHF-a primjenom
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokatora
angiotenzinskih receptora (ARB) i beta-blokatora. Većina pacijenata sa
simptomima srčane bolesti i dokazanom kliničkom koristi od liječenja
trastuzumabom nastavila je liječenje bez dodatnih kliničkih srčanih
događaja.
Metastatski karcinom dojke
Lijek Trazimera i antraciklini ne smiju da se primjenjuju istovremeno u
kombinaciji pri liječenju metastatskog karcinoma dojke.
Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su prethodno
primali antracikline takođe je povećan rizik od disfunkcije srca pri
liječenju lijekom Trazimera, iako je on manji od rizika pri istovremenoj
primjeni lijeka Trazimera i antraciklina.
Rani karcinom dojke
Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, kardiološke preglede identične
onima koji su obavljeni u sklopu početne procjene treba ponavljati na
svaka 3 mjeseca tokom liječenja i na svakih 6 mjeseci nakon završetka
liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Trazimera. Kod
pacijenata koji primaju hemoterapiju koja sadrži antraciklin preporučuje
se dalje praćenje jednom godišnje do 5 godina od posljednje primjene
lijeka Trazimera ili duže, ako je uočeno kontinuirano smanjenje LVEF-a.
Pacijenti koji su imali infarkt miokarda (IM) u anamnezi, anginu
pektoris koju treba liječiti, raniju ili postojeću kongestivnu
insuficijenciju srca (NYHA klase II-IV), LVEF < 55%, neku drugu
kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koju treba liječiti, klinički značajnu
bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija
kontrolisana standardnim liječenjem je adekvatna) i hemodinamski
značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih
ispitivanja adjuvantnog i neoadjuvantnog liječenja ranog karcinoma dojke
trastuzumabom, pa se liječenje ne može preporučiti kod tih pacijenata.
Adjuvantno liječenje
Lijek Trazimera i antraciklini ne smiju da se primjenjuju istovremeno u
kombinaciji pri adjuvantnom liječenju.
Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke zabilježeno je povećanje
incidence simptomatskih i asimptomatskih srčanih događaja pri primjeni
trastuzumaba nakon hemoterapije antraciklinom, u odnosu na njegovu
primjenu nakon neantraciklinskog režima sa docetakselom i karboplatinom,
pri čemu je rast incidence bio izraženiji kada se trastuzumab
primjenjivao istovremeno sa taksanima, nego kada se primjenjivao nakon
terapije taksanima. Bez obzira na režim primjene, većina simptomatskih
srčanih događaja zabilježena je u prvih 18 mjeseci. U jednom od 3
sprovedena pivotalna ispitivanja sa raspoloživom medijanom vremena
praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), zapažen je kontinuirani porast
kumulativne stope simptomatskih srčanih događaja ili LVEF događaja kod
pacijenata koji su primali trastuzumab sa taksanom nakon antraciklinske
terapije – do 2,37% u odnosu na oko 1% u dvije uporedne grupe
(antraciklin plus ciklofosfamid, uz nastavak liječenja taksanima, kao i
kombinacija taksana, karboplatina i trastuzumaba).
Faktori rizika za srčani događaj utvrđeni u četiri velika ispitivanja
adjuvantnog liječenja obuhvatali su stariji uzrast (> 50 godina), nizak
LVEF (< 55%) na početku liječenja, prije ili nakon početka liječenja
paklitakselom, pad LVEF-a za 10 - 15 bodova, kao i prethodnu ili
istovremenu primjenu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su
trastuzumab primali nakon završetka adjuvantne hemoterapije, rizik od
disfunkcije srca povezivao se sa većom kumulativnom dozom antraciklina
koja je primijenjena prije početka liječenja trastuzumabom, i indeksom
tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) >25 kg/m2.
Neoadjuvantno-adjuvantno liječenje
Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke koji su podobni za
neoadjuvantno-adjuvantno liječenje, lijek Trazimera smije da se daje
istovremeno sa antraciklinima samo kod pacijenata koji prije nijesu
primali hemoterapiju i samo uz protokole sa niskim dozama antraciklina,
tj. onih sa maksimalnom kumulativnom dozom doksorubicina od 180 mg/m2
ili epirubicina od 360 mg/m2.
Ako su pacijenti u okviru neoadjuvantnog liječenja istovremeno primali
antracikline u niskim dozama i lijek Trazimera, oni nakon operacije ne
smiju da primaju nikakvu drugu citotoksičnu hemoterapiju. U drugim
situacijama, odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemoterapijom
donosi se na osnovu individualnih faktora.
Iskustvo sa istovremenom primjenom trastuzumaba i protokola sa niskim
dozama antraciklina trenutno je ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 i
BO22227).
U pivotalnom ispitivanju MO16432, trastuzumab se primjenjivao
istovremeno sa neoadjuvantnom hemoterapijom koja je obuhvatala tri
ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m2).
Incidenca simptomatske disfunkcije srca u grupi koja je primala
trastuzumab iznosila je 1,7%.
U pivotalnom ispitivanju BO22227, trastuzumab se primjenjivao
istovremeno sa neoadjuvantnom hemoterapijom koja se sastojala od četiri
ciklusa epirubicina (kumulativna doza 300 mg/m2); nakon medijane
praćenja od više od 70 mjeseci, incidenca insuficijencije
srca/kongestivne insuficijencije srca iznosila je 0,3% u grupi koja je
intravenski primala trastuzumab.
Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina.
Infuzijske reakcije i preosjetljivost
Zabilježene su ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom trastuzumaba,
uključujući dispneju, hipotenziju, šištanje, hipertenziju, bronhospazam,
supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom,
anafilaksiju, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (vidjeti dio
4.8). Premedikacija se može koristiti kako bi se smanjio rizik od pojave
reakcija na primjenu lijeka. Većina tih neželjenih dejstava javlja se u
roku od 2,5 sata od početka prve infuzije. U slučaju pojave infuzijske
reakcije, infuziju je potrebno prekinuti ili usporiti, a pacijenta treba
nadzirati sve do povlačenja svih zapaženih simptoma (vidjeti dio 4.2).
Ovi simptomi mogu da se liječe analgeticima/antipireticima, poput
meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput
difenhidramina. Kod većine pacijenata dolazi do povlačenja simptoma,
nakon čega se nastavilo sa daljim infuzijama trastuzumaba. Ozbiljne
reakcije su uspješno liječene suportivnom terapijom, na primjer,
kiseonikom, beta-agonistima i kortikosteroidima. U rijetkim slučajevima
su ove reakcije bile povezane sa kliničkim tokom koji je izazvao smrtni
ishod. Pacijenti sa dispnejom u stanju mirovanja usljed komplikacija od
uznapredovale maligne bolesti i komorbiditeta mogu imati povećan rizik
od infuzijskih reakcija sa smrtnim ishodom. Dakle, ti pacijenti se ne
smiju liječiti trastuzumabom (vidjeti dio 4.3).
Zabilježeni su i slučajevi početnog poboljšanja praćenog kliničkim
pogoršanjem i odloženim reakcijama sa brzim kliničkim pogoršanjem nakon
početnog poboljšanja. Smrtni ishod nastupio je u periodu od nekoliko
sati do jedne nedjelje nakon infuzije. U vrlo rijetkim slučajevima,
infuzijski i plućni simptomi pojavili su se kod pacijenata nakon više od
6 sati od početka infuzije trastuzumaba. Pacijente je potrebno upozoriti
na mogućnost kasne pojave simptoma i uputiti ih da se obrate ljekaru ako
se ti simptomi pojave.
Plućni događaji
Teški plućni događaji pri primjeni trastuzumaba su prijavljeni u periodu
nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Ti događaji su
ponekad imali smrtni ishod. Osim toga, prijavljeni su slučajevi
intersticijalne bolesti pluća, uključujući plućne infiltrate, sindroma
akutnog respiratornog distresa, upale pluća, pneumonitisa, pleuralnog
izliva, respiratornog distresa, akutnog plućnog edema i respiratorne
insuficijencije. Faktori rizika povezani sa intersticijalnom bolešću
pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju drugim
antineoplastičnim ljekovima, koji se povezuju sa intersticijalnom
bolešću pluća, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i terapija
zračenjem. Ti događaji se mogu javiti u sklopu infuzijskih reakcija ili
naknadno. Pacijenti sa dispnejom u stanju mirovanja usljed komplikacija
od uznapredovale maligne bolesti i komorbiditeta mogu imati povećan
rizik od plućnih događaja. Dakle, ti pacijenti se ne smiju liječiti
trastuzumabom (vidjeti dio 4.3). Potreban je oprez u slučaju
pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim ljekovima.
Nijesu primijećene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i
istovremeno primijenjenih ljekova koji su se koristili u kliničkim
ispitivanjima.
Dejstvo trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena sa
HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke ukazali su na to da
prisustvo trastuzumaba (intravenska udarna doza od 8 mg/kg, odnosno 4
mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg na svake 3
nedjelje, odnosno 2 mg/kg jednom nedjeljno) nije promijenila izloženost
paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α
hidroksil-paklitakselu, POH i doksorubicinolu, DOL). Međutim,
trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita
doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Nije bila jasna
bioaktivnost metabolita D7D, niti klinički značaj povećanih
koncentracija tog metabolita.
Podaci iz ispitivanja JP16003, ispitivanja trastuzumaba (intravenska
udarna doza od 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 2 mg/kg
jednom nedjeljno) i docetaksela (60 mg/m2 intravenski) kod jedne grupe
žena japanskog porijekla sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom
dojke, ukazali su na to da istovremena primjena trastuzumaba ne utiče na
farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Ispitivanje JP19959 bilo
je podispitivanje ispitivanja BO18255 (ToGA) koje je sprovedeno kod
muškaraca i žena japanskog porijekla sa uznapredovalim karcinomom
želuca, u kojem se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina
primijenjenih u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega. Rezultati
ovog podispitivanja ukazali su na to da istovremena primjena cisplatina
ili istovremena primjena cisplatina i trastuzumaba ne utiče na
izloženost bioaktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim,
koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a poluvrijeme
eliminacije produženo kod istovremene primjene sa trastuzumabom. Podaci
su takođe ukazali na to da na farmakokinetiku cisplatina ne utiče
istovremena primjena kapecitabina ili istovremena primjena kapecitabina
i trastuzumaba.
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 kodd pacijenata sa
metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2-pozitivnim
karcinomom ukazali su na to da trastuzumab nije uticao na
farmakokinetiku karboplatina.
Dejstvo antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba
Upoređivanjem simuliranih koncentracija trastuzumaba u serumu nakon
monoterapije trastuzumabom (udarna doza od 4 mg/kg intravenski/2 mg/kg
intravenski jednom nedjeljno) i zapaženih koncentracija u serumu žena
japanskog porijekla sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke
(ispitivanje JP16003), nijesu pronađeni dokazi farmakokinetičkog dejstva
istovremene primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.
Upoređivanjem farmakokinetičkih rezultata iz dva ispitivanja faze II
(BO15935 i M77004), jednog ispitivanja faze III (H0648g) u kojem su
pacijenti istovremeno liječeni trastuzumabom i paklitakselom, kao i dva
ispitivanja faze II u kojima je trastuzumab primjenjivan u monoterapiji
(W016229 i MO16982) kod žena sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom
dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje najniže koncentracije
trastuzumaba u serumu variraju unutar svakog ispitivanja i između svih
ispitivanja, ali nije utvrđeno jasno dejstvo istovremene primjene
paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Upoređivanje podataka o
farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja M77004, u kojem su žene sa
HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke bile istovremeno liječene
trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o
farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja u kojima se trastuzumab
primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom
plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazalo je
na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaja na farmakokinetiku
trastuzumaba.
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su na to
da karboplatin ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.
Čini se da istovremena primjena anastrozola ne utiče na farmakokinetiku
trastuzumaba.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o plodnosti.
Trudnoća
Sprovedena su ispitivanja uticaja na reprodukciju nad makaki majmunima
sa dozama intravenske formulacije trastuzumaba do 25 puta većim od
nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg, pri kojima nije dokazano
smanjenje plodnosti niti opasnost za fetus. Primijećeno je da
trastuzumab prolazi kroz posteljicu za vrijeme ranog (20 – 50. dan
gestacije) i kasnog (120 – 150. dan gestacije) perioda fetalnog razvoja.
Nije poznato da li primjena trastuzumaba može da utiče na sposobnost
reprodukcije. Budući da se na osnovu ispitivanja sprovedenih nad
životinjama ne može pouzdano predvidjeti odgovor kod ljudi, primjenu
trastuzumaba u trudnoći treba izbjegavati, osim ako je moguća korist za
majku veća od moguće opasnosti za fetus.
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet, kod trudnica koje su primale
trastuzumab prijavljeni su slučajevi ugroženog rasta i/ili funkcije
bubrega kod fetusa koji su povezani sa oligohidramnionom, od kojih su
neki bili povezani sa fatalnom pulmonalnom hipoplazijom fetusa. Žene
koje zatrudne potrebno je upozoriti na mogućnost štetnog uticaja na
fetus. Ako se trudnica liječi trastuzumabom, ili ako pacijentkinja
zatrudni tokom liječenja trastuzumabom ili u periodu od 7 mjeseci nakon
posljednje doze trastuzumaba, poželjno je pažljivo praćenje od strane
multidisciplinarnog tima.
Dojenje
Sprovedena su ispitivanja nad makaki majmunima kojima su od 120. do 150.
dana graviditeta davane doze intravenske formulacije trastuzumaba 25
puta veće od nedjeljnih doza održavanja kod ljudi od 2 mg/kg, a koja su
pokazala da se trastuzumab izlučuje u mlijeko u postporođajnom periodu.
Izlaganje trastuzumabu u materici i prisustvo trastuzumaba u serumu
novorođenih majmuna nije bila povezana sa štetnim dejstvom na rast i
razvoj od rođenja do 1 mjeseca života. Nije poznato da li se trastuzumab
izlučuje u humano majčino mlijeko. Budući da se humani IgG1 izlučuje u
humano majčino mlijeko, a nema saznanja o mogućem štetnom dejstvu na
novorođenče, žene ne bi smjele da doje tokom liječenja lijekom
Trazimera, kao ni 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti efikasnu kontracepciju
tokom terapije lijekom Trazimera i 7 mjeseci nakon završetka liječenja
(vidjeti dio 5.2).
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Trazimera ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8). Tokom liječenja lijekom Trazimera
mogu se javiti vrtoglavica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). Pacijentima
kod kojih su se razvili simptomi izazvani infuzijskom reakcijom (vidjeti
dio 4.4) treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i mašinama dok se
simptomi ne povuku.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Među najozbiljnija i/ili najčešća neželjena dejstva koja su do sada
prijavljena pri primjeni trastuzumaba (u intravenskoj i supkutanoj
formulaciji) spadaju disfunkcija srca, reakcije povezane sa infuzijom,
hematotoksičnost (naročito neutropenija), infekcije i plućne neželjene
reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U ovom dijelu, učestalost je definisana na sljedeći način: veoma česta (
≥ 1/10), česta ( ≥ 1/100 do < 1/10), povremena ( ≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetka ( ≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10.000), nepoznata
(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
U Tabeli 1 su prikazana neželjena dejstva povezana sa primjenom
intravenske formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa
hemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja
lijeka u promet.
Sva uključena neželjena dejstva se zasnivaju na najvišim zabilježenim
procentima iz pivotalnih kliničkih ispitivanja. Osim toga, u Tabeli 1 su
navedena i neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja lijeka u
promet.
Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena kod primjene intravenske
formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa
hemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon
stavljanja lijeka u promet
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Klasifikacija | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| organskih | | |
| sistema | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Infekcije i | Infekcija | Veoma često |
| infestacije | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Nazofaringitis | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Neutropenijska sepsa | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Cistitis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Grip | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Sinuzitis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Infekcija kože | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Rinitis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Infekcija gornjih disajnih | Često |
| | puteva | |
| +------------------------------+------------------+
| | Infekcija urinarnog trakta | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Faringitis | Često |
+--------------------+------------------------------+------------------+
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Klasifikacija | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| organskih | | |
| sistema | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Benigne, maligne | Progresija malignih | Nepoznato |
| i nespecifične | neoplazmi | |
| neoplazme | | |
| (uključujući | | |
| ciste i polipe) | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Progresija neoplazmi | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji krvi | Febrilna neutropenija | Veoma često |
| i limfnog | | |
| sistema | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Anemija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Neutropenija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Smanjen broj bijelih | Veoma često |
| | krvnih zrnaca/leukopenija | |
| +------------------------------+------------------+
| | Trombocitopenija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Hipoprotrombinemija | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Imunska trombocitopenija | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | Preosjetljivost | Često |
| imunog sistema | | |
| +------------------------------+------------------+
| | +Anafilaktička reakcija | Rijetko |
| +------------------------------+------------------+
| | +Anafilaktički šok | Rijetko |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | Smanjenjenje mase/gubitak | Veoma često |
| metabolizma i | mase | |
| ishrane | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Anoreksija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Sindrom tumorske lize | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Hiperkalemija | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Psihijatrijski | Insomnija | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Anksioznost | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Depresija | Često |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | 1Tremor | Veoma često |
| nervnog sistema | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Vrtoglavica | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Glavobolja | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Parestezija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Disgeuzija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Periferna neuropatija | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Hipertonija | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Pospanost | Često |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji oka | Konjunktivitis | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Pojačano suzenje | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Suvoća oka | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Papiloedem | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Krvarenje u mrežnjači | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | Gluvoća | Povremeno |
| lavirinta | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Srčani | 1Snižen krvni pritisak | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Povišen krvni pritisak | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Nepravilan srčani ritam | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Treperenje srca | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Smanjena ejekciona | Veoma često |
| | frakcija* | |
| +------------------------------+------------------+
| | +(Kongestivna) | Često |
| | insuficijencija srca | |
| +------------------------------+------------------+
| | +1Supraventrikularna | Često |
| | tahiaritmija | |
| +------------------------------+------------------+
| | Kardiomiopatija | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Palpitacije | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Perikardijalni izliv | Povremeno |
| +------------------------------+------------------+
| | Kardiogeni šok | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Galopski ritam | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Klasifikacija | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| organskih sistema | | |
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Vaskularni | Valunzi | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | +1Hipotenzija | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Vazodilatacija | Često |
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Respiratorni, | +Dispneja | Veoma često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Kašalj | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Epistaksa | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Rinoreja | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | +Pneumonija | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Astma | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Poremećaj funcije pluća | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | +Pleuralni izliv | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | ⁺¹Zviždanje | Povremeno |
| +------------------------------+------------------+
| | Pneumonitis | Povremeno |
| +------------------------------+------------------+
| | +Plućna fibroza | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Respiratorni distres | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Respiratorna | Nepoznato |
| | insuficijencija | |
| +------------------------------+------------------+
| | +Infiltracija pluća | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Akutni plućni edem | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Akutni respiratorni | Nepoznato |
| | distres sindrom | |
| +------------------------------+------------------+
| | +Bronhospazam | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Hipoksija | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Smanjeno zasićenje | Nepoznato |
| | kiseonikom | |
| +------------------------------+------------------+
| | Edem larinksa | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Ortopneja | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Plućni edem | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Intersticijalna bolest | Nepoznato |
| | pluća | |
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Proliv | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Povraćanje | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Mučnina | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Otok usana | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u stomaku | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Dispepsija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Zatvor | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Stomatitis | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Hemoroidi | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Suvoća usta | Često |
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | Hepatocelularna povreda | Često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Hepatitis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Osjetljivost jetre | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Žutica | Rijetko |
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji kože | Eritem | Veoma često |
| | | |
| i potkožnog tkiva | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Osip | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Otok lica | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Alopecija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Poremećaj noktiju | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Sindrom palmarno-plantarne | Veoma često |
| | eritrodizestezije | |
| +------------------------------+------------------+
| | Akne | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Suvoća kože | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Ekhimoza | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Hiperhidroza | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Makulopapularni osip | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Pruritus | Često |
+----------------------+------------------------------+------------------+
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Klasifikacija | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| organskih | | |
| sistema | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| | Onihoklaza | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Dermatitis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Urtikarija | Povremeno |
| +------------------------------+------------------+
| | Angioedem | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | Artralgija | Veoma često |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i | | |
| vezivnog tkiva | | |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Napetost mišića | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Mijalgija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Artritis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u leđima | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u kostima | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Mišićni spazam | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u vratu | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u ekstremitetima | Često |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | Poremećaj funkcije bubrega | Često |
| bubrega i | | |
| urinarnog | | |
| sistema | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Membranski | Nepoznato |
| | glomerulonefritis | |
| +------------------------------+------------------+
| | Glomerulonefropatija | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Insuficijencija bubrega | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Stanja u vezi sa | Oligohidramnion | Nepoznato |
| trudnoćom, | | |
| babinjama i | | |
| perinatalnim | | |
| periodom | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Bubrežna hipoplazija | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Plućna hipoplazija | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | Upala dojke/mastitis | Često |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Opšti poremećaji | Astenija | Veoma često |
| i reakcije na | | |
| mjestu primjene | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u grudima | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Drhtavica | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Umor | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Simptomi nalik gripu | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Infuzijska reakcija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Povišena temperatura | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Upala sluznice | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Periferni edem | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Slabost | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Edem | Često |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Povrede, | Kontuzija | Često |
| trovanja i | | |
| komplikacije | | |
| povezane s | | |
| postupcima | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
+ Označava neželjena dejstva povezana sa smrtnim ishodom.
1 Označava neželjena dejstva koja su uglavnom prijavljivana u vezi sa
infuzijskim reakcijama. Nema podataka o tačnim procentima za njih.
* Zapaženo u kombinovanoj terapiji nakon antraciklina i u kombinaciji sa
taksanima.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Disfunkcija srca
Kongestivna insuficijencija srca (NYHA klase II–IV) je često neželjeno
dejstvo kod primjene trastuzumaba, a ponekad je povezana i sa smrtnim
ishodom (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata liječenih trastuzumabom
primijećeni su znakovi i simptomi disfunkcije srca, poput dispneje,
ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, S3-galopa ili smanjene
ejekcione frakcije komore (vidjeti dio 4.4).
U 3 pivotalna klinička ispitivanja adjuvantne primjene trastuzumaba u
kombinaciji sa hemoterapijom, incidenca disfunkcije srca nivoa 3/4
(naročito simptomatska kongestivna insuficijencija srca) bila je slična
kod pacijenata koji su primili samo hemoterapiju (tj. nijesu primili
trastuzumab) i kod pacijenata koji su primili trastuzumab nakon taksana
(0,3 - 0,4%).
Učestalost je bila najviša kod pacijenata koji su trastuzumab primali
istovremeno sa taksanima (2,0%). Pri neoadjuvantnom liječenju,
iskustvo sa istovremenom primjenom trastuzumaba i niske doze
antraciklina je ograničeno (vidjeti dio 4.4).
Kada se trastuzumab primjenjivao nakon završetka adjuvantne
hemoterapije, insuficijencija srca NYHA klase III - IV primijećena je
kod 0,6% pacijenata iz grupe liječene godinu dana nakon medijane od 12
mjeseci praćenja. Pri ispitivanju BO16348, nakon medijane praćenja od 8
godina, incidenca teške kongestivne insuficijencije srca (NYHA klase III
i IV) u grupi liječenoj 1 godinu trastuzumabom iznosila je 0,8%, dok je
stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve komore
iznosila 4,6%.
Reverzibilnost teške kongestivne insufucijencije srca (definisana kao
sekvenca od najmanje dvije uzastopne vrijednosti LVEF > 50% nakon
događaja) bila je primjetna kod 71,4% pacijenata liječenih
trastuzumabom. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske
disfunkcije lijeve komore dokazana je kod 79,5% pacijenata liječenih
trastuzumabom. Približno 17% događaja povezanih sa disfunkcijom srca
desilo se nakon završetka liječenja trastuzumabom.
U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije trastuzumaba kod
metastatske bolesti, incidenca srčane disfunkcije kretala se između 9% i
12% kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1% – 4%
kod primjene samo paklitaksela. Kod primjene u monoterapiji, stopa je
iznosila 6% – 9%. Najviša stopa srčane disfunkcije zabilježena je kod
pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa
antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je bilo značajno više nego kod
primjene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem
ispitivanju u kom se prospektivno pratila srčana funkcija, incidenca
simptomatske kongestivne insuficijencije srca bila je 2,2% kod
pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0%
kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata
(79%) kod kojih se u tim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo
je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za
kongestivnu insuficijenciju srca.
Infuzijske reakcije, reakcije slične alergijama i preosjetljivost
Procjenjuje se da će otprilike 40% pacijenata tokom liječenja
trastuzumabom razviti neki oblik infuzijske reakcije. Međutim, većina
infuzijskih reakcija je blagog do umjerenog intenziteta (prema skali
NCI-CTC) i uglavnom se javlja na početku liječenja, tj. za vrijeme prve,
druge i treće infuzije, nakon čega se učestalost smanjuje sa svakom
sljedećom infuzijom. U reakcije spadaju drhtavica, groznica, dispneja,
hipotenzija, šištanje pri disanju, bronhospazam, tahikardija, smanjena
zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučnina, povraćanje i
glavobolja (vidjeti dio 4.4). Stopa reakcija svih nivoa povezanih sa
infuzijom lijeka varirala je od ispitivanja do ispitivanja, zavisno od
indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se
trastuzumab primjenjivao u kombinaciji sa hemoterapijom ili kao
monoterapija.
Teške anafilaktičke reakcije koje zahtijevaju dodatnu hitnu intervenciju
obično se javljaju tokom prve ili druge infuzije trastuzumaba (vidjeti
dio 4.4) i mogu da imaju smrtni ishod.
U izolovanim slučajevima su primijećene anafilaktoidne reakcije.
Hematotoksičnost
Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i
neutropenija su vrlo česte. Učestalost hipoprotrombinemije nije poznata.
Rizik od pojave neutropenije neznatno je veći kada se trastuzumab
primjenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.
Plućni događaji
Pri primjeni trastuzumaba uočena su teška plućna neželjena dejstva, koja
su ponekad povezana sa smrtnim ishodom. Ovdje spadaju, između ostalih,
plućni infiltrati, akutni respiratorni distres sindrom, upala pluća,
pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i
respiratorna insuficijencija (vidjeti dio 4.4).
Detaljne informacije o mjerama za smanjenje rizika u skladu sa Evropskim
planom upravljanja rizicima navedene su dijelu „Upozorenja i mjere
opreza“ (dio 4.4).
Imunogenost
U sklopu ispitivanja neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja ranog
karcinoma dojke (BO22227), nakon medijane praćenja od više od 70
mjeseci, kod 10,1% (30/296) pacijenata liječenih trastuzumabom za
intravensku primjenu razvila su se antitijela na trastuzumab.
Neutrališuća antitijela na trastuzumab pronađena su u uzorcima
prikupljenima nakon početka ispitivanja kod 2 od 30 pacijenata u grupi
liječenoj trastuzumabom za intravensku primjenu.
Klinički značaj ovih antitijela nije poznat. Prisustvo antitijela na
trastuzumab nije uticalo na farmakokinetiku, efikasnost (određenu
potpunim patološkim odgovorom (engl. pathological complete response,
pCR) i preživljavanje bez događaja (engl. event-free survival, EFS)),
niti na sigurnost određenu na osnovu pojave reakcija povezanih sa
primjenom trastuzumaba za intravensku primjenu.
Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod karcinoma
želuca.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za online prijavu sumnje na neželjena dejstva lijeka:
[]
Predoziranje
Nema iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima kod ljudi.
Nijesu ispitivane pojedinačne doze trastuzumaba veće od 10 mg/kg; doza
održavanja od 10 mg/kg na svake 3 nedjelje nakon udarne doze od 8 mg/kg
ispitivana je u kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa metastatskim
karcinomom želuca. Doze do te vrijednosti su se dobro podnosile.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska antitijela.
ATC kod: L01FD01
Lijek Trazimera je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na
internet stranici Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu.
Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo za
receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Povećana
ekspresija HER2 uočena je kod 20% - 30% primarnih karcinoma dojke.
Ispitivanja stopa ekspresije HER2 kod pacijenata sa karcinomom želuca
primjenom imunohistohemije (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije
(FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazala su veliku
varijabilnost ekspresije HER2 u opsegu od 6,8% do 34,0% kod IHC-a, i od
7,1% do 42,6% kod FISH-a. Ispitivanja su pokazala da pacijenti sa
karcinomom dojke čije tumorske ćelije pokazuju povećanu ekspresiju HER2
imaju kraće vrijeme preživljavanja bez simptoma bolesti nego pacijenti
sa tumorom koji nemaju povećanu ekspresiju HER2.
Vanćelijski domen receptora (ECD, p105) može da se otpusti u krvotok i
mjeri u uzorcima seruma. Mehanizam djelovanja
Trastuzumab se vezuje visokim afinitetom i specifičnošću za poddomen IV
jukstamembranske regije ekstracelularnog domena HER2. Vezivanje
trastuzumaba za HER2 inhibira HER2 signalni put nezavisan od liganda i
sprečava proteolitičko cijepanje njegovog ekstracelularnog domena, koji
predstavlja aktivacioni mehanizam HER2. Usljed toga, trastuzumab je i u
testovima in vitro i na životinjama inhibirao proliferaciju ljudskih
tumorskih ćelija koje imaju povećanu ekspresiju HER2. Osim toga,
trastuzumab je snažan medijator ćelijske citotoksičnosti koja zavisi od
antitijela. In vitro je pokazano da se ćelijska citotoksičnost zavisna
od antitijela koja je posredovana trastuzumabom odvija sa većim
afinitetom na ćelijama karcinoma koje imaju povećanu ekspresiju HER2 u
poređenju sa ćelijama karcinoma koje nemaju povećanu ekspresiju HER2.
Detekcija povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2
Detekcija povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod
karcinoma dojke
Lijek Trastuzumab treba davati samo pacijentima čiji tumori pokazuju
povećanu ekspresiju HER2 ili gensku amplifikaciju HER2, što je potvrđeno
preciznim i potvrđenim testom. Povećana ekspresija HER2 treba da se
utvrdi imunohistohemijskom metodom (IHC) određivanja fiksiranih blokova
tumorskog tkiva (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se
utvrdi fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) ili hromogenom in
situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih blokova tumorskog tkiva. Pacijenti
su podobni za liječenje lijekom Trazimera ako imaju izraženo povećanu
ekspresiju HER2 opisanu rezultatom 3+ prema IHC-u, ili pozitivan FISH
ili CISH rezultat.
Da bi se dobili tačni i ponovljivi rezultati, ispitivanje se mora
sprovesti u specijalizovanoj laboratoriji u kojoj se može osigurati
primjena potvrđenih postupaka ispitivanja.
Preporučeni sistem bodovanja za procjenu bojenja preparata po IHC metodi
nalazi se u Tabeli 2:
Tabela 2 Preporučeni sistem bodovanja za procjenu bojenja preparata po
IHC metodi kod karcinoma dojke
+----------+:-----------------------------------------+-------------------+
| Rezultat | Intenzitet obojenosti | Procjena |
| | | povećane |
| | | ekspresije HER2 |
+----------+------------------------------------------+-------------------+
| 0 | Nema vidljive obojenosti ili se | Negativno |
| | obojenost membrane primjećuje kod < | |
| | 10% ćelija tumora. | |
+----------+------------------------------------------+-------------------+
| 1+ | Detektovana je blaga/jedva vidljiva | Negativno |
| | obojenost membrane kod > 10% ćelija | |
| | tumora. Obojeni su samo djelovi | |
| | ćelijske membrane. | |
+----------+------------------------------------------+-------------------+
| 2+ | Detektovana je slaba do umjerena | Nepouzdan |
| | kompletna obojenost membrane kod > 10% | rezultat |
| | ćelija tumora. | |
+----------+------------------------------------------+-------------------+
| 3+ | Detektovana je izražena kompletna | Pozitivno |
| | obojenost membrane kod > 10% ćelija | |
| | tumora. | |
+----------+------------------------------------------+-------------------+
Uopšteno posmatrano, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja
genskih kopija HER2 po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći
ili jednak 2, ili ako postoji više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj
ćeliji ako se ne koristi hromozom 17 kao kontrola.
Uopšteno posmatrano, CISH se smatra pozitivnim ako postoji više od pet
kopija HER2 gena po jezgru u više od 50% tumorskih ćelija.
Kompletna uputstva o izvođenju testa i tumačenju rezultata potražiti u
pakovanjima potvrđenih FISH i CISH testova. Mogu se primijeniti i
službene preporuke za testiranje HER2.
Što se tiče ostalih metoda koje se mogu koristiti za procjenu ekspresije
HER2 proteina ili gena, analize treba da se sprovode isključivo u
laboratorijama koje raspolažu odgovarajućim, savremenim potvrđenim
metodama. Takve metode moraju da budu dovoljno precizne i tačne pri
procjeni povećane ekspresije HER2 i moraju da budu u stanju da razlikuju
umjereno (jednako 2+) i izraženo (jednako 3+) povećanu ekspresiju HER2.
Detekcija povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod
karcinoma želuca
Potrebno je da se primjenjuju samo precizni i potvrđeni testovi za
otkrivanje povećane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije. IHC
se preporučuje kao prvi način testiranja, a u slučajevima kod kojih je
potreban i status HER2 genske amplifikacije, treba da se primijeni ili
srebrom povećana in situ hibridizacija (SISH) ili FISH tehnika. Međutim,
SISH tehnologija se preporučuje u svrhu istovremene procjene histologije
i morfologije tumora. Kako bi se osigurala primjena potvrđenih postupaka
testiranja i dobijanje preciznih i ponovljivih rezultata, ispitivanje
HER2 mora da sprovede laboratorija sa primjereno obučenim osobljem.
Kompletna uputstva o izvođenju testa i tumačenju rezultata treba da se
potraže u uputstvima za upotrebu koja su priložena uz testove za
ispitivanje HER2.
U ToGA studiju (BO18255) bili su uključeni pacijenti sa tumorima čije su
tumorske ćelije bile ili IHC3+ ili FISH pozitivne, i koji su ocijenjeni
HER2-pozitivni. Na osnovu rezultata kliničke studije, povoljna dejstva
su bila ograničeni na pacijente sa najvišim nivoom povećane ekspresije
HER2, definisanim kao IHC3+ ili kao IHC2+ sa pozitivnim FISH rezultatom.
U ispitivanju upoređivanja metoda (ispitivanje D008548) kod pacijenata
sa karcinomom želuca ustanovljen je visok stepen podudarnosti (> 95%) za
SISH i FISH tehnike utvrđivanja genske amplifikacije HER2.
Povećana ekspresija HER2 se utvrđuje imunohistohemijskom (IHC) metodom
procjene fiksiranih blokova tumorskog tkiva; HER2 genska amplifikacija
utvrđuje se hibridizacijom in situ, npr. SISH ili FISH na fiksiranim
blokovima tumorskog tkiva.
Preporučeni sistem bodovanja za procjenu bojenja preparata po IHC metodi
nalazi se u Tabeli 3:
Tabela 3 Preporučeni sistem bodovanja za procjenu intenziteta bojenja po
IHC metodi kod karcinoma želuca
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
| Rezultat | Hirurški uzorak – | Uzorak biopsije – | Procjena |
| | intenzitet | intenzitet obojenosti | povećane |
| | obojenosti | | ekspresije |
| | | | HER2 |
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
| 0 | Nema reaktivnosti | Nema reaktivnosti ili | Negativno |
| | ili membranske | membranske | |
| | reaktivnosti kod | reaktivnosti ni u | |
| | | jednoj tumorskoj | |
| | < 10% tumorskih | ćeliji | |
| | ćelija | | |
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
| 1+ | Vrlo slaba/jedva | Skup tumorskih ćelija | Negativno |
| | primjetna | sa vrlo slabom/jedva | |
| | membranska | primjetnom | |
| | reaktivnost kod | membranskom | |
| | | reaktivnošću bez | |
| | ≥ 10% tumorskih | obzira na procenat | |
| | ćelija; ćelije su | obojenih tumorskih | |
| | reaktivne samo u | ćelija | |
| | dijelu membrane | | |
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
| 2+ | Slaba do umjereno | Skup tumorskih ćelija | Nepouzdan |
| | potpuna, | sa slabom do umjereno | rezultat |
| | bazolateralna ili | potpunom, | |
| | lateralna | bazolateralnom ili | |
| | membranska | lateralnom | |
| | reaktivnost kod | membranskom | |
| | | reaktivnošću bez | |
| | ≥ 10% tumorskih | obzira na procenat | |
| | ćelija | obojenih tumorskih | |
| | | ćelija | |
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
| 3+ | Jaka, potpuna, | Skup tumorskih ćelija | Pozitivno |
| | bazolateralna ili | sa jakom, potpunom, | |
| | lateralna | bazolateralnom ili | |
| | membranska | lateralnom | |
| | reaktivnost kod ≥ | membranskom | |
| | 10% tumorskih | reaktivnošću bez | |
| | ćelija | obzira na procenat | |
| | | obojenih tumorskih | |
| | | ćelija | |
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
Uopšteno, SISH ili FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja
genskih kopija HER2 po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17
veći ili jednak 2.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Metastatski karcinom dojke
Trastuzumab je u kliničkim studijama primjenjivan kao monoterapija u
liječenju pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji pokazuje
povećanu ekspresiju HER2 i progresiju bolesti nakon jedne ili više
hemoterapijskih linija liječenja metastatske bolesti (samo trastuzumab).
Trastuzumab je ujedno primijenjen u kombinaciji sa paklitakselom ili
docetakselom za liječenje pacijenata koji prethodno nijesu primali
hemoterapiju za metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali
antraciklinsku adjuvantnu hemoterapiju liječeni su paklitakselom (175
mg/m2 u infuziji u trajanju od 3 sata) u kombinaciji sa trastuzumabom
ili bez njega. U pivotalnoj studiji docetaksela (100 mg/m2 u infuziji u
trajanju od 1 sata) u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega, 60%
pacijenata prethodno je liječeno antraciklinskom adjuvantnom
hemoterapijom. Pacijenti su primali trastuzumab sve do progresije
bolesti.
Nije ispitana efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod
pacijenata koji prethodno nijesu primili adjuvantnu terapiju
antraciklinima. Međutim, kombinacija trastuzumaba i docetaksela bila je
djelotvorna bez obzira na to da li su pacijenti prethodno primali
adjuvantnu antraciklinsku terapiju.
Metoda testiranja povećane ekspresije HER2, primijenjena u pivotalnim
kliničkim studijama u svrhu izbora pacijenata podobnih za monoterapiju
trastuzumabom ili liječenje kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela,
uključivalo je imunohistohemijske metode određivanja HER2 u materijalu
iz tumora dojke pomoću CB11 i 4D5 mišjih monoklonskih antitijela. To
tkivo je bilo fiksirano u formalinu ili Buinovom fiksativu. Navedeni
testovi sprovedeni su u centralnoj laboratoriji, a rezultat je
procjenjivan na skali od 0 do 3+. Pacijenti sa tumorima intenziteta
bojenja od 2+ do 3+ uključeni su u studiju, a oni sa 0 do 1+ nijesu.
Više od 70% uključenih pacijenata imalo je povećanu ekspresiju od 3+.
Podaci upućuju na to da je povoljan učinak bio izraženiji kod pacijenata
sa većim nivoom povećane ekspresije HER2 (3+).
Glavna metoda testiranja povećane ekspresije HER2 primijenjena u
pivotalnoj kliničkoj studiji docetaksela u monoterapiji ili kombinaciji
sa trastuzumabom bila je imunohistohemija. Kod manjeg broja pacijenata
korišćena je metoda fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovoj
studiji, 87% pacijenata je bilo IHC3+, a 95% njih je bilo IHC3+ i/ili
FISH pozitivno.
Nedjeljno doziranje pri liječenju metastatskog karcinoma dojke
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije trastuzumabom i
kombinovane terapije predstavljeni su u Tabeli 4:
Tabela 4 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane
terapije
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| Parametar | Monoterapija | Kombinovana terapija |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| | Trastuzumab¹ | Trastuzumab | Paklitaksel2 | Trastuzumab | Docetaksel3 |
| | | plus | | plus | |
| | N=172 | paklitaksel2 | N=77 | docitaksel3 | N=94 |
| | | N=68 | | N=92 | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| Stopa | 18% | 49% | 17% | 61% | 34% |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| odgovora | (13-25) | (36-61) | (9-27) | (50-71) | (25-45) |
+------------------+ | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| Medijana | 9,1 | 8,3 | 4,6 | 11,7 | 5,7 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| trajanja | (5,6-10,3) | (7,3-8,8) | (3,7-7,4) | (9,3-15,0) | (4,6-7,6) |
+------------------+ | | | | |
| odgovora | | | | | |
+------------------+ | | | | |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+ | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| Medijana | 3,2 | 7,1 | 3,0 | 11,7 | 6,1 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| TTP (mjeseci) | (2,6-3,5) | (6,2-12,0) | (2,0-4,4) | (9,2-13,5) | (5,4-7,2) |
+------------------+ | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| Medijana | 16,4 | 24,8 | 17,9 | 31,2 | 22,74 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| preživljavanja | (12,3-ne) | (18,6-33,7) | (11,2-23,8) | (27,3-40,8) | (19,1-30,8) |
+------------------+ | | | | |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+ | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
TTP = vrijeme do progresije; „ne“ označava da nije bilo moguće
procijeniti ili da još uvijek nije dostignuto.
1. Ispitivanje H0649g: IHC3+ podskup pacijenata
2. Ispitivanje H0648g: IHC3+ podskup pacijenata
3. Ispitivanje M77001: potpuni skup analiza (pacijenti predviđeni za
liječenje), rezultati nakon 24 mjeseca
Kombinovano liječenje trastuzumabom i anastrozolom
Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom u prvoj liniji
liječenja postmenopauzalnih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke
pozitivnim na povećanu ekspresiju HER2 i hormonske receptore (tj.
estrogenske (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje
bez progresije bolesti je udvostručeno u grupi koja je primala
trastuzumab u kombinaciji sa anastrozolom u odnosu na grupu koja je
primala samo anastrozol (4,8 mjeseci u odnosu na 2,4 mjeseca). Od
ostalih parametara, pri primjeni kombinovane terapije uočeno je
poboljšanje ukupne stope odgovora na liječenje (16,5% u odnosu na 6,7%),
stope kliničke koristi (42,7% u odnosu na 27,9%), vremena do progresije
bolesti (4,8 mjeseci u odnosu na 2,4 mjeseca). Kod ispitivanih grupa
nije uočena razlika u vremenu potrebnom za postizanje odgovora niti u
trajanju odgovora. Medijana ukupnog preživljavanja je produžena za 4,6
mjeseci u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Razlika nije bila
statistički značajna, ali je više od polovine pacijenata koji su primali
samo anastrozol nakon progresije bolesti počelo da prima terapiju koja
je uključivala trastuzumab.
Doziranje u trajanju od tri nedjelje pri liječenju metastatskog
karcinoma dojke
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije
trastuzumabom bez kontrolnih grupa predstavljeni su u Tabeli 5:
Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane
terapije bez kontrolnih grupa
+:------------+:--------------+:--------------+:---------------+:--------------+
| Parametar | Monoterapija | Kombinovana terapija |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
| | Trastuzumab1 | Trastuzumab2 | Trastuzumab | Trastuzumab |
| | | | plus | plus |
| | N=105 | N=72 | paklitaksel3 | docetaksel4 |
| | | | | |
| | | | N=32 | N=110 |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
| Stopa | 24% | 27% | 59% | 73% |
| odgovora | | | | |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
| (95% CI) | (15-35) | (14-43) | (41-76) | (63-81) |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
| Medijana | 10,1 | 7,9 | 10,5 | 13,4 |
| trajanja | | | | |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
| odgovora | (2,8-35,6) | (2,1-18,8) | (1,8-21) | (2,1-55,1) |
+-------------+ | | | |
| (mjeseci) | | | | |
| (opseg) | | | | |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
+:----------------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+
| Medijana TTP | 3,4 | 7,7 | 12,2 | 13,6 |
| (mjeseci) | | | | |
| | (2,8-4,1) | (4,2-8,3) | (6,2-ne) | (11-16) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Medijana | ne | ne | ne | 47,3 |
| preživljavanja | | | | |
| (mjeseci) | | | | (32-ne) |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
TTP = vrijeme do progresije; „ne“ označava da nije bilo moguće
procijeniti ili da još uvijek nije dostignuto.
1. Ispitivanje WO16229: udarna doza 8 mg/kg, zatim 6 mg/kg u
tronedjeljnom ciklusu
2. Ispitivanje MO16982: udarna doza 6 mg/kg nedjeljno x 3; zatim 6
mg/kg u tronedjeljnom ciklusu
3. Ispitivanje BO15935
4. Ispitivanje MO16419
Mjesta progresije bolesti
Učestalost pojave metastaza u jetri bila je značajno smanjena kod
pacijenata liječenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela u
poređenju sa samim paklitakselom (21,8% u odnosu na 45,7%; p=0,004).
Pojava metastaza u centralnom nervnom sistemu bila je češća kod
pacijenata liječenih trastuzumabom i paklitakselom u odnosu na one
liječene samo paklitakselom (12,6% u odnosu na 6,5%; p=0,377).
Rani karcinom dojke (adjuvantno liječenje)
Rani karcinom dojke se definiše kao primarni invazivni karcinom dojke
bez metastaza. U adjuvantnom liječenju trastuzumab je ispitivan u 4
velike multicentrične, randomizovane studije.
- Ispitivanje BO16348 sa ciljem poređenja liječenja trastuzumabom u
ciklusima u trajanju od tri nedjelje tokom jedne i dvije godine i
opservacije kod pacijenata sa HER2-pozitivnim tumorom dojke u ranom
stadijumu nakon hirurškog zahvata, uvođenja hemoterapije i
radioterapije (ako je primjenjivo). Osim toga, napravljeno je
poređenje dvogodišnjeg liječenja trastuzumabom i jednogodišnjeg
liječenja trastuzumabom. Trastuzumab je kod podobnih pacijenata
primjenjivan u početnoj udarnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6
mg/kg na svake tri nedjelje u trajanju od jedne ili dvije godine.
- Ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, koja su obuhvaćena zajedničkom
analizom, sa ciljem istraživanja kliničke koristi kombinovanog
liječenja trastuzumabom i paklitakselom nakon AC hemoterapije, a u
ispitivanju NCCTG N9831 dodatno je istraživana sekvenciona terapija
trastuzumabom nakon AC→P hemoterapije, kod pacijenata sa
HER2-pozitivnim ranim karcinomom dojke nakon hirurškog zahvata.
- Ispitivanje BCIRG 006 sa ciljem istraživanja kombinovanog liječenja
trastuzumabom i docetakselom nakon AC hemoterapije ili u kombinaciji
sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim
ranim karcinomom dojke nakon hirurškog zahvata.
Rani karcinom dojke u studiji HERA bio je ograničen isključivo na
operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim ili
negativnim aksilarnim čvorovima ako je prečnik tumora iznosio najmanje 1
cm.
U zajedničkoj analizi ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani
karcinom dojke je bio ograničen isključivo na žene sa operabilnim
karcinomom dojke visokog rizika, definisanim kao HER2-pozitivan sa
pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan sa negativnim
aksilarnim limfnim čvorovima sa karakteristikama visokog rizika
(veličina tumora > 1 cm i ER negativan ili veličina tumora > 2 cm, bez
obzira na hormonski status).
U ispitivanju BCIRG 006 HER2-pozitivni rani karcinom dojke bio je
definisan bilo kao tumor sa pozitivnim limfnim čvorovima ili kao
visokorizični tumor sa negativnim limfnim čvorovima (pN0) i barem jednim
od sljedećih faktora: tumor veći od 2 cm, negativni estrogenski i
progesteronski receptori, histološki i/ili nuklearni stepen 2 do 3 ili
uzrast < 35 godina.
Rezultati efikasnosti iz studije BO16348, nakon medijane praćenja od 12
mjeseci* i 8 godina** predstavljeni su u Tabeli 6:
Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BO16348
+--------------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+
| | Medijana praćenja | Medijana praćenja |
| | | |
| | 12 mjeseci* | 8 godina** |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Parametar | Opservacija | Trastuzumab | Opservacija | Trastuzumab |
| | | 1 godina | | 1 godina |
| | N=1693 | | N=1697*** | N=1702*** |
| | | N=1693 | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Preživljavanje | 219 (12,9%) 127 (7,5%) | 570 (33,6%) 471 (27,7%) |
| bez bolesti | | |
+--------------------+ | |
| - br. pacijenata | | |
| sa događajem | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| - br. pacijenata | 1474 (87,1%) 1566 | 1127 (66,4%) 1231 (72,3%) |
| bez događaja | | |
| | (92,5%) | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| P-vrijednost u | < 0,0001 | < 0,0001 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika u | 0,54 | 0,76 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Preživljavanje | 208 (12,3%) 113 (6,7%) | 506 (29,8%) 399 (23,4%) |
| bez povratka | | |
| bolesti | | |
+--------------------+ | |
| - br. pacijenata | | |
| sa događajem | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| - br. pacijenata | 1485 (87,7%) 1580 | 1191 (70,2%) 1303 (76,6%) |
| bez događaja | | |
| | (93,3%) | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| P-vrijednost u | < 0,0001 | < 0,0001 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika u | 0,51 | 0,73 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Preživljavanje | 184 (10,9%) 99 (5,8%) | 488 (28,8%) 399 (23,4%) |
| bez udaljenih | | |
| metastaza | | |
+--------------------+ | |
| - br. pacijenata | | |
| sa događajem | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| - br. pacijenata | 1508 (89,1%) 1594 | 1209 (71,2%) 1303 (76,6%) |
| bez događaja | | |
| | (94,6%) | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| P-vrijednost u | < 0,0001 | < 0,0001 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika u | 0,50 | 0,76 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Ukupno | 40 (2,4%) 31 (1,8%) | 350 (20,6%) 278 (16,3%) |
| preživljavanje | | |
| (smrt) | | |
+--------------------+ | |
| - br. pacijenata | | |
| sa događajem | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| - br. pacijenata | 1653 (97,6%) 1662 | 1347 (79,4%) 1424 (83,7%) |
| bez događaja | | |
| | (98,2%) | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| P-vrijednost u | 0,24 | 0,0005 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika u | 0,75 | 0,76 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
*Jedan od dva primarna parametra praćenja ishoda, preživljavanje bez
simptoma bolesti tokom jedne godine naspram opservacije, dostigao je
prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost.
**Završna analiza (uključujući prijelaz 52% pacijenata iz opservacijske
grupe na trastuzumab)
***Postoji odstupanje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja
pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu
medijane praćenja od 12 mjeseci.
Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su
prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje grupe
liječene trastuzumabom tokom 1 godine u odnosu na opservaciju. Nakon
medijane praćenja od 12 mjeseci, odnos rizika (engl. hazard ratio, HR)
za preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio
je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što znači da je apsolutno povoljan u smislu
dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti, sa razlikom od 7,6
procentualnih bodova (85,8% u odnosu na 78,2%) u korist grupe liječene
trastuzumabom.
Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala
je na smanjenje rizika od 24% u grupi liječenoj trastuzumabom tokom 1
godine u poređenju sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To
ukazuje na apsolutnu povoljnost u smislu preživljavanja bez bolesti u
periodu od 8 godina sa razlikom od 6,4 procentualnih bodova u korist
grupe liječene trastuzumabom tokom 1 godine.
U toj završnoj analizi produženje liječenja trastuzumabom na dvije
godine nije pokazalo dodatne koristi u odnosu na jednogodišnje liječenje
[odnos rizika za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji koja
je trebalo da se liječi (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99
(95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost=0,90 i odnos rizika za ukupno
preživljavanje (OS HR)=0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost=0,78].
Stopa asimptomatske disfunkcije srca bila je povećana u grupi liječenoj
tokom 2 godine (8,1% u odnosu na 4,6% u grupi liječenoj tokom 1 godine).
Barem jedan štetan događaj stepena 3 ili 4 pojavio se kod više
pacijenata u grupi liječenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa
grupom liječenom tokom 1 godine (16,3%).
U sklopu ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, trastuzumab je
primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom nakon AC hemoterapije.
Doksorubicin i ciklofosfamid su primijenjeni istovremeno na sljedeći
način:
- brza intravenska injekcija doksorubicina u dozi od 60 mg/m2, na svake
3 nedjelje, u 4 ciklusa.
- intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m2 tokom 30 minuta, na
svake 3 nedjelje, u 4 ciklusa.
Paklitaksel je u kombinaciji sa trastuzumabom primjenjivan na sljedeći
način:
- intravenski paklitaksel – 80 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj
infuziji, jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja,
ili
- intravenski paklitaksel – 175 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj
infuziji, na svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (1. dan svakog ciklusa).
Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG
9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti*
predstavljeni su u Tabeli 7. Medijana trajanja praćenja iznosila je 1,8
godina za pacijente u grupi koja je primila AC→P hemoterapiju, i 2,0
godine za pacijente u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju.
Tabela 7 Sažetak rezultata efikasnosti iz zajedničke analize studija
NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez
bolesti*
+------------------------+:-----------+:-------------+:--------------:+
| Parametar | AC→P | AC→PH | Odnos rizika |
| | (n=1679) | (n=1672) | u odnosu na |
| | | | AC→P (95% |
| | | | CI) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost |
+------------------------+------------+--------------+----------------+
| Preživljavanje bez | 261 | 133 (8,0) | 0,48 (0,39; |
| bolesti: | (15,5) | | 0,59) |
+------------------------+ | | |
| Br. pacijenata sa | | | |
| događajem (%) | | | |
+------------------------+------------+--------------+----------------+
| | | | p<0,0001 |
+------------------------+------------+--------------+----------------+
| Pojava udaljenih | | | |
| metastaza: | | | |
| | | | |
| : | | | |
+------------------------+------------+--------------+----------------+
| Br. pacijenata sa | 193 | 96 (5,7) | 0,47 (0,37; |
| događajem | (11,5) | | 0,60) |
+------------------------+ | +----------------+
| | | | p<0,0001 |
+------------------------+ | | |
| Smrt (događaj | | | |
| ukupnog | | | |
+------------------------+ | | |
| preživljavanja): | | | |
+------------------------+------------+--------------+----------------+
Br. pacijenata sa događajem
92 (5,5)
62 (3,7)
0,67 (0,48; 0,92)
p=0,014**
A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
*Pri medijani trajanja praćenja od 1,8 godina za pacijente u grupi koja
je primila AC→P hemoterapiju i 2,0 godine za pacijente u grupi koja je
primala AC→PH hemoterapiju
**p-vrijednost za ukupno preživljavanje nije nadmašila prethodno
definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje AC→PH
hemoterapije u odnosu na AC→P hemoterapiju
Za primarni parametar praćenja ishoda, preživljavanje bez bolesti,
dodavanje trastuzumaba hemoterapiji paklitakselom dovelo je do smanjenja
rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Odnos rizika je apsolutno
povoljan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od
11,8 procentualnih bodova (87,2% naspram 75,4%) u korist grupe liječene
AC→PH hemoterapijom (trastuzumabom).
U vrijeme kontrole bezbjednosti primjene nakon medijane praćenja 3,5 -
3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti ponovo je potvrdila
značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi preživljavanja bez bolesti.
Uprkos prelasku na liječenje trastuzumabom u kontrolnoj grupi, dodavanje
trastuzumaba hemoterapiji paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od
ponovne pojave bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba hemoterapiji
paklitakselom dovelo je i do smanjenja rizika od smrti za 37%.
Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke
analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707
smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je
primala AC→PH hemoterapiju). Liječenje AC→PH hemoterapijom dovelo je do
statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa
liječenjem AC→P hemoterapijom (stratifikovani odnos rizika = 0,64; 95%
CI [0,55; 0,74]; log-rank p-vrijednost < 0,0001). Procijenjena stopa
preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi liječenoj AC→PH
hemoterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju, što
ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).
Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize
ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 predstavljeni su u Tabeli 8 u
nastavku:
Tabela 8 Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize
studija NSABP B-31 i NCCTG N9831
+:--------------------+:----------:+:----------:+:--------------:+:---------------:+
| Parametar | AC→P | AC→PH | p-vrijednost | Odnos rizika |
| | (N=2032) | (N=2031) | u odnosu na | u odnosu na |
| | | | AC→P | AC→P (95% CI) |
+---------------------+------------+------------+----------------+-----------------+
| Smrt (događaj | 418 | 289 | < 0,0001 | 0,64 (0,55, |
| ukupnog | (20,6%) | (14,2%) | | 0,74) |
| preživljavanja): | | | | |
| | | | | |
| Br. pacijenata sa | | | | |
| događajem (%) | | | | |
+---------------------+------------+------------+----------------+-----------------+
A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne
analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP
B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez
bolesti (stratifikovani odnos rizika = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69])
pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna
primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelasku 24,8%
pacijenata iz grupe liječene AC→P hemoterapijom u grupu koja je primala
trastuzumab. Nakon 8 godina, procijenjena stopa preživljavanja bez
bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi liječenoj AC→PH
hemoterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa
liječenjem AC→P hemoterapijom.
U sklopu ispitivanja BCIRG 006, trastuzumab je primjenjivan u
kombinaciji sa docetakselom nakon AC hemoterapije (AC→DH), ili u
kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).
Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:
- intravenski docetaksel – 100 mg/m2 u intravenskoj infuziji tokom 1
sata, na svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (2. dan prvog ciklusa
docetaksela, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)
ili
- intravenski docetaksel – 75 mg/m2 u intravenskoj infuziji tokom 1
sata, na svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (2. dan prvog ciklusa, a
potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)
nakon čega je slijedio:
- karboplatin – pri ciljnom AUC=6 mg/ml/min, primijenjen u intravenskoj
infuziji tokom 30-60 minuta, na svake 3 nedjelje tokom ukupno 6
ciklusa.
Trastuzumab je primjenjivan nedjeljno uz hemoterapiju i na svake 3
nedjelje nakon toga, ukupno 52 nedjelje.
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BCIRG 006 predstavljeni su u
Tabelama 9 i 10. Medijana praćenja iznosila je 2,9 godina u AC→D
grupi, i 3,0 godine u grupama AC→DH i DCarbH.
Tabela 9 Pregled analiza efikasnosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D u
odnosu na AC→DH
+----------------------------+:----------:+:---------:+:-------------:+
| Parametar | AC→D | AC→DH | Odnos rizika |
| | (n=1073) | (n=1074) | u odnosu na |
| | | | AC→D (95% CI) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost |
+----------------------------+------------+-----------+---------------+
| Preživljavanje bez | 195 | 134 | 0,61 (0,49; |
| bolesti: | | | 0,77) |
| | | | p<0,0001 |
| Br. pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+-----------+---------------+
| Povratak udaljene | 144 | 95 | 0,59 (0,46; |
| bolesti: | | | 0,77) |
| | | | p<0,0001 |
| Br. pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+-----------+---------------+
| Smrt (događaj ukupnog | 80 | 49 | 0,58 (0,40; |
| preživljavanja): | | | 0,83) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | p=0,0024 |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+-----------+---------------+
AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel;
AC→DH = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijede docetaksel i
trastuzumab; CI = interval pouzdanosti
Tabela 10 Pregled analiza efikasnosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D u
odnosu na DCarbH
+----------------------------+:----------:+:--------:+:--------------:+
| Parametar | AC→D | DCarbH | Odnos rizika u |
| | (n=1073) | (n=1074) | odnosu na AC→D |
| | | | |
| | | | (95% CI) |
+----------------------------+------------+----------+----------------+
| Preživljavanje bez | 195 | 145 | 0,67 (0,54; |
| bolesti: | | | 0,83) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | p=0,0003 |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+----------+----------------+
| Povratak udaljene | 144 | 103 | 0,65 (0,50; |
| bolesti: | | | 0,84) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | p=0,0008 |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+----------+----------------+
| Smrt (događaj ukupnog | 80 | 56 | 0,66 (0,47; |
| preživljavanja) | | | 0,93) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | p=0,0182 |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+----------+----------------+
AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel;
DCarbH = docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval
pouzdanosti
Za primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja BCIRG 006,
preživljavanje bez bolesti, odnos rizika je apsolutno povoljan u
smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 5,8
procentualnih bodova (86,7% u odnosu na 80,9%) u korist AC→DH grupe
(trastuzumab) i 4,6 procentualnih bodova (85,5% u odnosu na 80,9%) u
korist DCarbH grupe (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.
U ispitivanju BCIRG 006 je 213/1075 pacijenata u grupi DCarbH (TCH),
221/1074 pacijenata u grupi AC→DH (AC→TH) i 217/1073 pacijenata u grupi
AC→D (AC→T) imalo Karnofsky status < 90 (bilo 80 ili 90). Nije
primijećena prednost u pogledu preživljavanja bez bolesti u toj podgrupi
pacijenata (odnos rizika =1,16; 95% CI [0,73; 1,83] za grupu DCarbH
(TCH), u odnosu na AC→D (AC→T); odnos rizika od 0,97; 95% CI [0,60;
1,55] za AC→DH (AC→TH) u odnosu na AC→D).
Dodatno je sprovedena post-hoc eksplorativna analiza podataka dobijenih
iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i
BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske
srčane događaje. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 11:
Tabela 11 Rezultati post-hoc eksplorativne analize podataka dobijenih iz
zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i
BCIRG006, koja uključuje događaje preživljavanja bez simptoma bolesti i
simptomatske srčane događaje
+:--------------------+:-------------:+:-------------:+:--------------:+
| | AC→PH | AC→DH | DCarbH |
| | | | |
| | (u odnosu | (u odnosu na | (u odnosu na |
| | na AC→P) | AC→D) | AC→D) |
| | (NSABP B-31 | | |
| | i NCCTG | (BCIRG 006) | (BCIRG 006) |
| | N9831)* | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| Primarna analiza | 0,48 | 0,61 | 0,67 |
| efikasnosti | | | |
+---------------------+ | | |
| Odnosi rizika za | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| preživljavanje | (0,39; | (0,49; | (0,54; 0,83) |
| bez bolesti | 0,59) | 0,77) | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| (95% CI) | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0003 |
+---------------------+ | | |
| p-vrijednost | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| Analiza | 0,61 | 0,72 | 0,77 |
| efikasnosti tokom | | | |
+---------------------+ | | |
| dugoročnog | | | |
| praćenja** | | | |
+---------------------+ | | |
| Odnosi rizika za | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| preživljavanje | (0,54; | (0,61; | (0,65; 0,90) |
| bez bolesti | 0,69) | 0,85) | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| (95% CI) | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0011 |
| | | | |
| p-vrijednost | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| Post-hoc | 0,67 | 0,77 | 0,77 |
| eksplorativna | | | |
+---------------------+ | | |
| analiza sa | | | |
| preživljavanjem | | | |
+---------------------+ | | |
| bez bolesti i | | | |
| simptomatskim | | | |
+---------------------+ | | |
| srčanim | | | |
| događajima | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| Dugoročno | (0,60; | (0,66; | (0,66; 0,90) |
| praćenje** | 0,75) | 0,90) | |
+---------------------+ | | |
| Odnosi rizika | | | |
+---------------------+ | | |
| (95% CI) | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb:
karboplatin; H: trastuzumab CI = interval pouzdanosti
*U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana
trajanja praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi koja je primala AC→P
hemoterapiju i 2,0 godine u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju.
**Medijana trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja
obuhvaćena zajedničkom analizom iznosila je 8,3 godine (opseg: od 0,1 do
12,1) u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju i 7,9 godina (opseg: od
0,0 do 12,2) u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju; medijana
trajanja dugoročnog praćenja za ispitivanje BCIRG 006 iznosila je 10,3
godine i u grupi koja je primala AC→D (opseg: od 0,0 do 12,6) i u onoj
koja je primala DCarbH hemoterapiju (opseg: od 0,0 do 13,1), dok je u
grupi koja je primala AC→DH hemoterapiju iznosila 10,4 godine (opseg: od
0,0 do 12,7).
Rani karcinom dojke (neoadjuvantno-adjuvantno liječenje)
Za sada nema rezultata poređenja efikasnosti trastuzumaba koji je
primijenjen u okviru hemoterapije kao adjuvantno liječenje i kao
neoadjuvantno/adjuvantno liječenje.
U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja, multicentrično,
randomizovano ispitivanje MO16432 osmišljeno je da ispita kliničku
efikasnost istovremene primjene trastuzumaba sa neoadjuvantnom
hemoterapijom, koja je uključivala i antraciklin i taksan, nakon čega je
slijedilo adjuvantno liječenje trastuzumabom do ukupno 1 godine
liječenja. U ispitivanje su uključivani pacijenti sa nedavno
dijagnostikovanim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke (stadijuma
III) ili upalnim ranim karcinomom dojke. Pacijenti sa HER2+ tumorima
randomizovani su da primaju bilo neoadjuvantnu hemoterapiju istovremeno
sa neoadjuvantnim-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu
hemoterapiju.
U ispitivanju MO16432, trastuzumab (udarna doza od 8 mg/kg, zatim doza
održavanja od 6 mg/kg na svake 3 nedjelje) je primjenjivan istovremeno
sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemoterapije, na sljedeći način:
- Doksorubicin 60 mg/m2 plus paklitaksel 150 mg/m2, na svake 3 nedjelje
u 3 ciklusa,
a zatim
- paklitaksel 175 mg/m2, na svake 3 nedjelje u 4 ciklusa,
a zatim
- CMF 1. i 8. dana na svake 4 nedjelje u 3 ciklusa,
a zatim nakon hirurškog zahvata
- dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (do kraja 1 godine
liječenja).
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja MO16432 predstavljeni su u Tabeli
12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab
iznosila je 3,8 godina.
Tabela 12 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja MO16432
+----------------------+:--------------:+:-------------:+:--------------:+
| Parametar | Hemoterapija + | Samo | |
| | trastuzumab | hemoterapija | |
| | (n=115) | (n=116) | |
+----------------------+----------------+---------------+----------------+
| Preživljavanje bez | 46 | 59 | Odnos rizika |
| štetnih događaja: | | | (95% CI) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | 0,65 (0,44; |
| događajem | | | 0,96) |
| | | | |
| | | | p=0,0275 |
+----------------------+----------------+---------------+----------------+
| Ukupan potpuni | 40% | 20,7% | p=0,0014 |
| patološki odgovor* | | | |
| (95% CI) | (31,0, 49,6) | (13,7, | |
| | | 29,2) | |
+----------------------+----------------+---------------+----------------+
| Ukupno | 22 | 33 | Odnos rizika |
| preživljavanje: | | | (95% CI) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | 0,59 (0,35; |
| događajem | | | 1,02) |
| | | | |
| | | | p=0,0555 |
+----------------------+----------------+---------------+----------------+
*definisan kao izostanak invazivnog karcinoma i u dojci i u aksilarnim
čvorovima
Za grupu koja je primala trastuzumab procijenjena je apsolutna korist od
13 procentualnih bodova za stopu trogodišnjeg preživljavanja bez štetnih
događaja (65% u odnosu na 52%).
Metastatski karcinom želuca
Trastuzumab je u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III ToGA
(BO18255), u kombinaciji sa hemoterapijom upoređivan sa samom
hemoterapijom.
Hemoterapija je primjenjivana na sljedeći način:
- kapecitabin – 1000 mg/m2 peroralno, dvaput dnevno, tokom 14 dana na
svake 3 nedjelje u 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana
svakog ciklusa)
ili
- intravenski 5-fluorouracil – 800 mg/m2/dnevno u kontinuiranoj
intravenskoj infuziji tokom 5 dana, na svake 3 nedjelje tokom 6
ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa).
Bilo koja od navedenih terapija primjenjivana je uz:
- cisplatin – 80 mg/m2 na svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa 1. dana
svakog ciklusa.
-
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BO18225 predstavljeni su u Tabeli
13:
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Parametar | FP | FP + | HR (95% CI) | p-vrijednost |
| | N=290 | H | | |
| | | N=294 | | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Ukupno preživljavanje, | 11,1 | 13,8 | 0,74 | 0,0046 |
| medijana u mjesecima | | | (0,60-0,91) | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Preživljavanje bez | 5,5 | 6,7 | 0,71 | 0,0002 |
| progresije, medijana u | | | (0,59-0,85) | |
| mjesecima | | | | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Vrijeme do progresije | 5,6 | 7,1 | 0,70 | 0,0003 |
| bolesti, medijana u | | | (0,58-0,85) | |
| mjesecima | | | | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Stopa ukupnog | 34,5% | 47,3% | 1,70a | 0,0017 |
| odgovora, % | | | (1,22; | |
| | | | 2,38) | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Trajanje odgovora, | 4,8 | 6,9 | 0,54 | < 0,0001 |
| medijana u mjesecima | | | (0,40-0,73) | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
Tabela 13 Rezultati efikasnosti iz studije BO18225
FP + H: fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab
FP: fluoropirimidin/cisplatin
A Odnos vjerovatnoće
U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nijesu bili liječeni
zbog HER2-pozitivnog inoperabilnog lokalno uznapredovalog ili
rekurentnog i/ili metastatskog adenokarcinoma želuca ili
gastroezofagealnog spoja koji nije pogodan za kurativno liječenje.
Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja bio je ukupno
preživljavanje, utvrđeno kao vrijeme od dana randomizacije do dana smrti
zbog bilo kog uzroka. U vrijeme analize umrlo je 349 od ukupnog broja
randomizovanih pacijenata: 182 pacijenta (62,8%) u kontrolnoj grupi i
167 pacijenata (56,8%) u ispitivanoj grupi. Većina smrtnih slučajeva
bila je posljedica komplikacija postojećeg tumora.
Rezultati post hoc analiza podgrupa pokazuju da su pozitivna dejstva
liječenja ograničena na tumore sa višim nivoom HER2 proteina
(IHC2+/FISH+ ili IHC3+). Medijana ukupnog preživljavanja u grupi sa
visokom ekspresijom proteina HER2 iznosila je 11,8 mjeseci, u odnosu na
16 mjeseci, odnos rizika (HR) bio je 0,65 (95% CI 0,51 - 0,83), dok je
medijana preživljavanja bez napredovanja bolesti iznosila 5,5 mjeseci, u
odnosu na 7,6 mjeseci, HR 0,64 (95% CI 0,51 - 0,79). Za ukupno
preživljavanje HR je iznosio 0,75 (95% CI 0,51 - 1,11) u grupi
IHC2+/FISH+ i 0,58 (95% CI 0,41 - 0,81) u grupi IHC3+/FISH+.
U eksplorativnoj analizi podgrupa sprovedenoj u studiji TOGA (BO18255)
nije bilo vidljive koristi u ukupnom preživljavanju od uključivanja
trastuzumaba u terapiju pacijenata sa ECOG 2 statusom na početku
liječenja [HR 0,96 (95% CI 0,51 - 1,79)], kod pacijenata sa nemjerljivom
[HR 1,78 (95% CI 0,87 - 3,66)] i lokalno uznapredovalom bolešću [HR 1,20
(95% CI 0,29 - 4,97)].
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja trastuzumaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom dojke i želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika trastuzumaba ocjenjivala se u analizi populacijskog
farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci
prikupljeni od 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2-pozitivnim
metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke, uznapredovalim
karcinomom želuca ili drugim vrstama tumora, i zdrave dobrovoljce koji
su primali intravensku formulaciju trastuzumaba u 18 ispitivanja faze I,
II i III. Model sa dva odjeljka i paralelnom linearnom i nelinearnom
eliminacijom iz središnjeg odjeljka opisivao je profil koncentracije
trastuzumaba kroz vrijeme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan klirens
se povećavao sa smanjenjem koncentracije. Zato se ne može izdvojiti
konstantna vrijednost poluvremena trastuzumaba. Poluvrijeme (t1/2) se
smanjuje sa padom koncentracija unutar jednog intervala doziranja
(vidjeti Tabelu 16). Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke i ranim
karcinomom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (npr.
klirens, volumen središnjeg odjeljka [Vc]) i nivoe izloženosti u stanju
dinamičke ravnoteže (Cmin, Cmax i AUC) predviđene za tu populaciju.
Linearni klirens iznosio je 0,136 l/dan za metastatski karcinom dojke,
0,112 l/dan za rani karcinom dojke i 0,176 l/dan za uznapredovali
karcinom želuca. Vrijednosti parametara nelinearne eliminacije bile su
8,81 mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 μg/ml za
Michaelis-Menten-ovu konstantu (Km) kod pacijenata sa metastatskim
karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomom
želuca. Volumen središnjeg odjeljka iznosio je 2,62 l kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke i ranim karcinomom dojke, i 3,63 l kod
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca.
U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu, kao statistički
značajne kovarijante koje utiču na izloženost trastuzumabu, uz primarnu
vrstu tumora, identifikovane su i tjelesna masa i nivo aspartat
aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, veličina učinka tih
kovarijanti na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije vjerovatno
da bi te kovarijante klinički značajno uticale na koncentracije
trastuzumaba.
Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju
(medijana i 5. do 95. percentil) i vrijednosti farmakokinetičkih
parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za
pacijente sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i
uznapredovalim karcinomom želuca koji se liječe odobrenim režimima
doziranja jedanput nedjeljno i jedanput na svake 3 nedjelje prikazane su
u nastavku, u Tabeli 14 (1. ciklus), Tabeli 15 (stanje dinamičke
ravnoteže) i Tabeli 16 (farmakokinetički parametri).
Tabela 14 Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za
populaciju u 1. ciklusu (medijana i 5. do 95. percentil) uz režime
doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim
karcinomom želuca
+-------------+-----------------+:-----:+-----------+-----------+---------------+
| Režim | Primarni tip | N | Cmin | Cmax | AUC0-21dan |
| doziranja | tumora | | (µg/ml) | (µg/ml) | (µg.dan/ml) |
+-------------+-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
| 8 mg/kg + | Metastatski | 805 | 28,7 | 182 | 1376 |
| | karcinom | | | | |
| 6 mg/kg | dojke | | (2,9 - | (134 - | (728 - |
| na 3 | | | 46,3) | 280) | 1998) |
| nedjelje | | | | | |
| +-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
| | Rani karcinom | 390 | 30,9 | 176 | 1390 |
| | dojke | | | | |
| | | | (18,7 - | (127 - | (1039 - |
| | | | 45,5) | 227) | 1895) |
| +-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
| | Uznapredovali | 274 | 23,1 | 132 | 1109 |
| | karcinom | | | | |
| | želuca | | (6,1 - | (84,2 - | (588 - |
| | | | 50,3) | 225) | 1938) |
+-------------+-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
| 4 mg/kg + | Metastatski | 805 | 37,4 | 76,5 | 1073 |
| | karcinom | | | | |
| 2 mg/kg | dojke | | (8,7 - | (49,4 - | (597 - |
| jednom | | | 58,9) | 114) | 1584) |
| nedjeljno | | | | | |
| +-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
| | Rani karcinom | 390 | 38,9 | 76,0 | 1074 |
| | dojke | | | | |
| | | | (25,3 - | (54,7 - | (783 - |
| | | | 58,8) | 104) | 1502) |
+-------------+-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
Tabela 15 Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za
populaciju u stanju dinamičke ravnoteže (medijana i 5. do 95. percentil)
uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata
sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i
uznapredovalim karcinomom želuca
+-------------+---------------+-----+------------+-------------+-------------+:---------------:+
| Režim | Primarni | N | Cmin,ss* | Cmax,ss** | AUCss, | Vrijeme do |
| doziranja | tip tumora | | (µg/ml) | (µg/ml) | 0-21dan | stanja |
| | | | | | | dinamičke |
| | | | | | (µg.dan/ml) | ravnoteže^(***) |
| | | | | | | |
| | | | | | | (nedjelja) |
+-------------+---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
| 8 mg/kg + | Metastatski | 805 | 44,2 | 179 | 1736 | 12 |
| | karcinom | | | | | |
| 6 mg/kg | dojke | | (1,8 - | (123 - 266) | (618 - | |
| | | | 85,4) | | 2756) | |
| na 3 | | | | | | |
| nedjelje | | | | | | |
| +---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
| | Rani karcinom | 390 | 53,8 | 184 | 1927 | 15 |
| | dojke | | | | | |
| | | | (28,7 - | (134 - 247) | (1332 - | |
| | | | 85,8) | | 2771) | |
| +---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
| | Uznapredovali | 274 | 32,9 | 131 | 1338 | 9 |
| | karcinom | | | | | |
| | želuca | | (6,1 - | (72,5 - | (557 - | |
| | | | 88,9) | 251) | 2875) | |
+-------------+---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
| 4 mg/kg + | Metastatski | 805 | 63,1 | 107 | 1710 | 12 |
| | karcinom | | | | | |
| 2 mg/kg | dojke | | (11,7 - | (54,2 - | (581 - | |
| jednom | | | 107) | 164) | 2715) | |
| nedjeljno | | | | | | |
| +---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
| | Rani karcinom | 390 | 72,6 | 115 | 1893 | 14 |
| | dojke | | | | | |
| | | | (46 - 109) | (82,6 - | (1309 - | |
| | | | | 160) | 2734) | |
+-------------+---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
*Cmin,ss = Cmin u stanju dinamičke ravnoteže
**Cmax,ss = Cmax u stanju dinamičke ravnoteže
***vrijeme do postizanja 90% stanja dinamičke ravnoteže
Tabela 16 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke
ravnoteže predviđene za populaciju uz režime doziranja intravenske
formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomom želuca
+:-------------+:---------------:+:------+:-------------:+:------------------:+
| Režim | Primarni tip | N | Ukupni CL | t_(1/2) opseg |
| doziranja | tumora | | opseg | |
| | | | | od C_(max,ss) do |
| | | | od Cmax,ss | C_(min,ss) |
| | | | do Cmin,ss | |
| | | | (l/dan) | (dan) |
+--------------+-----------------+-------+---------------+--------------------+
| 8 mg/kg + 6 | Metastatski | 805 | 0,183 - | 15,1 - 23,3 |
| mg/kg | karcinom | | 0,302 | |
| | dojke | | | |
| na 3 | | | | |
| nedjelje | | | | |
| +-----------------+-------+---------------+--------------------+
| | Rani karcinom | 390 | 0,158 - | 17,5 - 26,6 |
| | dojke | | 0,253 | |
| +-----------------+-------+---------------+--------------------+
| | Uznapredovali | 274 | 0,189 - | 12,6 - 20,6 |
| | karcinom | | 0,337 | |
| | želuca | | | |
+--------------+-----------------+-------+---------------+--------------------+
| 4 mg/kg + | Metastatski | 805 | 0,213 - | 17,2 - 20,4 |
| 2 mg/kg | karcinom | | 0,259 | |
| jednom | dojke | | | |
| nedjeljno | | | | |
| +-----------------+-------+---------------+--------------------+
| | Rani karcinom | 390 | 0,184 - | 19,7 - 23,2 |
| | dojke | | 0,221 | |
+--------------+-----------------+-------+---------------+--------------------+
Ispiranje trastuzumaba
Period ispiranja trastuzumaba procijenjen je nakon intravenske primjene
lijeka jedanput nedjeljno ili jedanput na svake 3 nedjelje pomoću
populacijskog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija ukazuju
da će najmanje 95% pacijenata postići koncentracije <1 μg/ml (približno
3% vrijednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili ispiranje od
približno 97%) do 7. mjeseca.
Odvojeni HER2-ECD u cirkulaciji
Eksplorativne analize kovarijanti na osnovu podataka prikupljenih samo u
jednoj podgrupi pacijenata pokazale su da su pacijenti sa višim nivoom
odvajanja HER2-ECD-a imali brži nelinearni klirens (niži Km) (P<0,001).
Postojala je korelacija između odvojenog antigena i nivoa SGOT-a/AST-a;
dio uticaja odvojenog antigena na klirens možda bi mogao da se objasni
nivoima SGOT-a/AST-a.
Opaženi nivoi odvojenog HER2-ECD-a na početku liječenja pacijenata sa
metastatskim karcinomom želuca bili su uporedivi sa onima kod pacijenata
sa metastatskim karcinomom dojke i ranim karcinomom dojke, a vidljivi
uticaj na klirens trastuzumaba nije opažen.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije bilo dokaza akutne toksičnosti niti toksičnosti povezane sa
višekratnim dozama u ispitivanjima trajanja do 6 mjeseci, kao ni dokaza
reproduktivne toksičnosti u teratološkim ispitivanjima, ispitivanjima
ženske plodnosti ili ispitivanjima kasne gestacione toksičnosti/prolaza
kroz placentu. Trastuzumab nije genotoksičan.
Nijesu sprovedena dugoročna ispitivanja nad životinjama sa ciljem
utvrđivanja karcinogenog potencijala trastuzumaba ili njegovih učinaka
na plodnost muškaraca.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- L-histidin hidrohlorid monohidrat;
- L-histidin;
- saharoza;
- polisorbat 20 (E 432).
Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati niti razrjeđivati drugim ljekovima, osim
onima koji su navedeni u dijelu 6.6.
Ne smije da se razrjeđuje rastvorom glukoze.
Rok upotrebe
Neotvorena bočica
4 godine.
Aseptična rekonstitucija i razrjeđivanje
Nakon aseptične rekonstitucije sa sterilnom vodom za injekcije,
rekonstituisani rastvor je fizički i hemijski stabilan 48 sati na
temperaturi 2°C - 8°C. Neupotrijebljeni ostatak rekonstituisanog
rastvora treba odbaciti.
Nakon aseptičnog razrjeđivanja 0,9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida
za injekciju, rastvor lijeka Trazimera za intravensku infuziju u
polivinilhloridnoj, polietilenskoj, polipropilenskoj ili
etilenvinilacetatnoj kesi, odnosno staklenoj boci za infuziju, fizički i
hemijski je stabilan do 30 dana na temperaturi od 2 °C - 8 °C i 24 sata
na temperaturama ispod 30 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor i rastvor za
infuziju lijeka Trazimera treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika
i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C,
osim ukoliko rekonstitucija i razblaživanje nijesu izvršeni u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C).
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Neotvorene bočice lijeka Trazimera mogu se čuvati na temperaturi do 30
°C tokom neprekinutog perioda od najviše 3 mjeseca. Nakon što se izvadi
iz frižidera, lijek Trazimera se ne smije vratiti u frižider. Bacite
lijek nakon isteka ovog perioda od 3 mjeseca ili roka upotrebe navedenog
na bočici, šta god da nastupi ranije. Zabilježite datum kada je potrebno
odložiti lijek u otpad u polje za datum na kutiji.
Uslove čuvanja rekonstituisanog lijeka vidjeti u djelovima 6.3 i 6.6.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Staklena bočica od 15 ml - bezbojno staklo tipa I, sa butilnim gumenim
čepom presvučenim slojem fluorosmole sadrži 150 mg trastuzumaba.
Jedna kutija sadrži jednu bočicu.
Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Staklena bočica od 30 ml - bezbojno staklo tipa I, sa butilnim gumenim
čepom presvučenim slojem fluorosmole sadrži 420 mg trastuzumaba.
Jedna kutija sadrži jednu bočicu.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Trazimera dostupan je u sterilnim, nepirogenim bočicama za
jednokratnu upotrebu koje ne sadrže konzervans.
Tokom postupaka rekonstitucije i razrjeđivanja potrebno je primijeniti
odgovarajuću aseptičnu tehniku. Potrebna je posebna pažnja kako bi se
osigurala sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lijek ne sadrži
antimikrobne konzervanse niti bakteriostatska sredstva, neophodno je
primijeniti aseptičnu tehniku.
Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje
Aseptični uslovi moraju da se obezbijede prilikom pripreme infuzije.
Priprema mora da bude:
- obavljena u aseptičnim uslovima od strane obučene osobe u skladu sa
pravilima dobre prakse, naročito pri aseptičnoj primjeni parenteralnih
rastvora,
- praćena adekvatnim čuvanjem pripremljenog rastvora za intravensku
infuziju da bi se osiguralo očuvanje aseptičnih uslova.
Ako je predviđeno da se pripremljen rastvor čuva duže od 24 sata prije
primjene, onda postupak rekonstitucije i razrjeđivanja treba obaviti u
kabinetu sa laminarnim strujanjem vazduha ili u kabinetu koji je
biološki osiguran, koristeći standardne mjere opreza za bezbjedno
rukovanje ljekovima za intravensku primjenu.
Treba pažljivo rukovati lijekom Trazimera tokom rekonstitucije.
Stvaranje prevelike količine pjene tokom rekonstitucije ili prejako
protresanje rekonstituisanog rastvora može da uzrokuje poteškoće sa
izvlačenjem odgovarajuće količine lijeka Trazimera iz bočice.
Rekonstituisani rastvor se ne smije zamrzavati.
Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Potrebno je primjeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne
bočice lijeka Trazimera od 150 mg se rekonstituiše pomoću 7,2 ml
sterilne vode za injekcije (nije priložena u pakovanju). Druge rastvore
za rekonstituciju treba izbjegavati.
Na taj način se dobija 7,4 ml rastvora za jednokratnu primjenu, koji
sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba, čiji je pH približno 6,0. Višak
od 4% osigurava da naznačena doza od 150 mg može da se izvuče iz svake
bočice.
Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Potrebno je primjeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne
bočice lijeka Trazimera od 420 mg se rekonstituiše pomoću 20 ml sterilne
vode za injekcije (nije priložena u pakovanju). Druge rastvore za
rekonstituciju treba izbjegavati.
Na taj način se dobija 20,6 ml rastvora za jednokratnu primjenu, koji
sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba, čiji je pH približno 6,0. Višak
od 5% osigurava da naznačena doza od 420 mg može da se izvuče iz svake
bočice.
----------------- ----- -------------------- ----- ----------------------
Bočica lijeka Zapremina sterilne Konačna koncentracija
Trazimera vode za injekcije
Bočica od 150 mg + 7,2 ml = 21 mg/ml
Bočica od 420 mg + 20 ml = 21 mg/ml
----------------- ----- -------------------- ----- ----------------------
Uputstva za aseptičnu rekonstituciju
1) Sterilnim špricom polagano ubrizgajte odgovarajuću zapreminu (kao
što je navedeno u prethodnom tekstu) sterilne vode za injekcije u
bočicu koja sadrži liofilizovani lijek Trazimera, usmjeravajući mlaz
u liofilizovani kolačić.
2) Pažljivo vrtite bočicu kako bi se pospiješila rekonstitucija. NE
TRESITE BOČICU!
Nakon rekonstitucije je moguća pojava male količine pjene, što nije
neobično. Ostavite bočicu da odstoji približno 5 minuta. Rekonstituisani
lijek Trazimera je bezbojan do blijedo smeđkasto-žuti prozirni rastvor
bez vidljivih čestica.
Odredite potrebnu zapreminu rastvora:
- za udarnu dozu trastuzumaba od 4 mg/kg tjelesne mase ili naredne
nedjeljne doze održavanja od 2 mg/kg tjelesne mase na sljedeći način:
Zapremina (ml) = tjelesna masa (kg) x doza (4 mg/kg udarna doza ili 2
mg/kg doza održavanja)
21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)
- za udarnu dozu trastuzumaba od 8 mg/kg tjelesne mase ili naredne
tronedjeljne doze održavanja od 6 mg/kg tjelesne mase na sljedeći
način:
Zapremina (ml) = tjelesna masa (kg) x doza (8 mg/kg udarna doza ili 6
mg/kg doza održavanja)
21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)
Odgovarajuću količinu rastvora treba izvući iz bočice koristeći sterilnu
iglu i špric i dodati u kesu za infuziju ili bocu za infuziju koja
sadrži 250 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju. Ne
smijete da koristite rastvore koji sadrže glukozu (vidjeti dio 6.2).
Kesu ili bocu lagano okretati kako bi se rastvor izmiješao bez stvaranja
pjene.
Parenteralne ljekove treba vizuelno pregledati prije primjene zbog
mogućeg postojanja čestica ili promjene boje.
Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Trazimera i
polivinilhloridnih, polietilenskih, polipropilenskih ili
etilenvinilacetatnih kesa, odnosno staklenih boca za intravensku
infuziju.
Lijek Trazimera je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži
konzervanse. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala
nakon njegove upotrebe treba zbrinuti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Trazimera, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 150mg, bočica,
staklena, 1x150mg: 2030/21/1094 - 4481
Trazimera, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 420mg, bočica,
staklena, 1x420mg: 2030/21/1100 - 4482
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.11.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
NAZIV LIJEKA
Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: Trastuzumab
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 150 mg trastuzumaba, humanizovanog IgG1 monoklonskog
antitijela proizvedenog u kulturi ćelija sisara u suspenziji (ćelije
jajnika kineskog hrčka) koje je pročišćeno hromatografijom, uključujući
specifične postupke inaktivacije i uklanjanja virusa.
Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 420 mg trastuzumaba, humanizovanog IgG1 monoklonskog
antitijela proizvedenog u kulturi ćelija sisara u suspenziji (ćelije
jajnika kineskog hrčka) koje je pročišćeno hromatografijom, uključujući
specifične postupke inaktivacije i uklanjanja virusa.
Rekonstituisani rastvor lijeka Trazimera sadrži 21 mg/ml trastuzumaba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Liofilizovani prašak ili kolačić bijele boje.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Karcinom dojke
Metastatski karcinom dojke
Lijek Trazimera je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke:
- kao monoterapija u liječenju pacijenata koji su primili najmanje dva
ciklusa hemoterapije za metastatsku bolest. Prethodna hemoterapija
morala je da uključuje najmanje antraciklin i taksan, osim kod
pacijenata koji nijesu podobni za liječenje tom terapijom. Indikovan
je kod pacijenata sa pozitivnim hormonskim receptorima kod kojih
hormonska terapija nije uspjela, osim ako pacijenti nijesu podobni za
liječenje navedenom terapijom.
- u kombinaciji sa paklitakselom za liječenje pacijenata koji prethodno
nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest i onih koji nijesu
podobni za liječenje antraciklinom;
- u kombinaciji sa docetakselom za liječenje pacijenata koji prethodno
nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest;
- u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za liječenje postmenopauzalnih
pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na hormonske
receptore, koje nijesu prethodno liječene trastuzumabom.
Rani karcinom dojke
Lijek Trazimera je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
HER2-pozitivnim ranim karcinomom dojke:
- nakon operacije, hemoterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i
radioterapije (ako je to primjenljivo) (vidjeti dio 5.1);
- nakon adjuvantne hemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom u
kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom;
- u kombinaciji sa adjuvantnom hemoterapijom koja uključuje docetaksel i
karboplatin;
- u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemoterapijom nakon koje slijedi
adjuvantna terapija lijekom Trazimera za lokalno uznapredovalu
(uključujući upalnu) bolest ili tumore prečnika > 2 cm (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Lijek Trazimera treba davati samo pacijentima sa metastatskim ili ranim
karcinomom dojke, čiji tumori pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili
gensku amplifikaciju HER2, što je potvrđeno preciznim i potvrđenim
testom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Metastatski karcinom želuca
Lijek Trazimera je u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i
cisplatinom indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili
gastroezofagealnog spoja, koji prethodno nijesu primali terapiju protiv
karcinoma za metastatsku bolest.
Lijek Trazimera treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim
karcinomom želuca, čiji tumori pokazuju povećanu ekspresiju HER2, što je
određeno rezultatom IHC2+ i potvrđeno rezultatom SISH ili FISH, ili
rezultatom IHC3+. Treba koristiti precizne i potvrđene metode testiranja
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Doziranje i način primjene
Testiranje ekspresije HER2 je obavezno prije početka liječenja (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1). Liječenje lijekom Trazimera smije da započne samo
ljekar sa iskustvom u primjeni citotoksične hemoterapije (vidjeti dio
4.4), a lijek smije da primijeni samo zdravstveni radnik.
Lijek Trazimera u intravenskoj formulaciji nije namijenjen za supkutanu
primjenu i smije da se primijeni samo intravenskom infuzijom.
Da bi se spriječile greške pri medikaciji, važno je provjeriti
naljepnice na bočicama da biste bili sigurni da je lijek koji se
priprema i primjenjuje Trazimera (trastuzumab), a ne neki drugi lijek
koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab
derukstekan).
Doziranje
Metastatski karcinom dojke
Tronedjeljni ciklus
Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne mase.
Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u tronedjeljnim
intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje da se primjenjuje 3
nedjelje nakon udarne doze.
Nedjeljni ciklus
Preporučena početna udarna doza iznosi 4 mg/kg tjelesne mase.
Preporučena nedjeljna doza održavanja iznosi 2 mg/kg tjelesne mase, a
počinje da se primjenjuje nedjelju dana nakon udarne doze.
Primjena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom
U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili
docetaksel primjenjivan je dan nakon prve doze trastuzumaba (za dozu
vidjeti sažetak karakteristika lijeka za paklitaksel ili docetaksel) i
neposredno nakon sljedećih doza trastuzumaba, ako je pacijent prethodnu
dozu trastuzumaba dobro podnio.
Primjena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze
U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO16216), trastuzumab i anastrozol
primjenjivani su od 1. dana. Nije bilo ograničenja u vezi sa relativnim
vremenom primjene trastuzumaba i anastrozola (za dozu vidjeti sažetak
karakteristika lijeka za anastrozol ili ostale inhibitore aromataze).
Rani karcinom dojke
Tronedjeljni ciklus ili nedjeljni ciklus
U tronedjeljnim ciklusima preporučena početna udarna doza lijeka
Trazimera iznosi 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja
lijeka Trazimera koja se primjenjuje u tronedjeljnim intervalima iznosi
6 mg/kg tjelesne mase, a počinje da se primjenjuje 3 nedjelje nakon
udarne doze.
U nedjeljnim ciklusima (početna udarna doza od 4 mg/kg nakon koje
slijedi doza od 2 mg/kg svake nedjelje) istovremeno sa paklitakselom
nakon hemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom.
Vidjeti dio 5.1 za doziranje u kombinaciji sa hemoterapijom.
Metastatski karcinom želuca
Tronedjeljni ciklus
Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne mase.
Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u tronedjeljnim
intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje da se primjenjuje 3
nedjelje nakon udarne doze.
Karcinom dojke i karcinom želuca
Trajanje liječenja
Pacijente sa metastatskim karcinomom dojke ili metastatskim karcinomom
želuca treba liječiti lijekom Trazimera do progresije bolesti. Pacijente
sa ranim karcinomom dojke treba liječiti lijekom Trazimera godinu dana
ili do povratka bolesti, šta god da nastupi ranije; ne preporučuje se
produžavanje liječenja ranog karcinoma dojke duže od jedne godine
(vidjeti dio 5.1).
Smanjenje doze
Doza trastuzumaba nije smanjivana tokom kliničkih ispitivanja. Liječenje
može da se nastavi tokom perioda reverzibilne, hemoterapijom izazvane
mijelosupresije, ali je potrebno pažljivo nadgledati pacijente tokom tog
perioda kako bi se zapazile komplikacije neutropenije. Za informacije o
smanjenju ili odlaganju doze paklitaksela, docetaksela ili inhibitora
aromataze pogledajte sažetke karakteristika tih ljekova.
Ako procenat ejekcione frakcije lijeve komore (eng. left ventricular
ejection fraction, LVEF) padne za ≥10 bodova od početne vrijednosti I na
manje od 50%, potrebno je da se prekine terapija i ponovi procjena
LVEF-a u periodu od oko 3 nedjelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još
više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna insuficijencija
srca (engl. congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno
razmotriti mogućnost prekida liječenja lijekom Trazimera, osim u slučaju
kada koristi za konkretnog pacijenta nadmašuju rizike. Svi takvi
pacijenti treba da se upute na kardiološki pregled i prate.
Propuštene doze
Ako je pacijent propustio dozu lijeka Trazimera za nedjelju dana ili
manje, onda je neophodno što prije primijeniti uobičajenu dozu
održavanja (nedjeljni ciklus: 2 mg/kg; tronedjeljni ciklus: 6 mg/kg).
Pacijent ne smije da čeka sljedeći planirani ciklus. Sljedeću dozu
održavanja treba primijeniti 7 dana nakon toga, ako pacijent prima
terapiju prema nedjeljnom ciklusu, ili 21 dan nakon toga, ako pacijent
prima terapiju prema tronedjeljnom ciklusu.
Ako je pacijent propustio da primi dozu lijeka Trazimera za više od
nedjelju dana, potrebno je da se što je prije moguće ponovi udarna doza
lijeka Trazimera u infuziji u trajanju od približno 90 minuta (nedjeljni
ciklus: 4 mg/kg; tronedjeljni ciklus: 8 mg/kg). Sljedeća doza održavanja
lijeka Trazimera (nedjeljni ciklus: 2 mg/kg; tronedjeljni ciklus: 6
mg/kg) treba da se primijeni 7 dana nakon toga, ako pacijent prima
terapiju prema nedjeljnom ciklusu, ili 21 dan nakon toga, ako pacijent
prima terapiju prema tronedjeljnom ciklusu.
Posebne populacije
Posebna farmakokinetička ispitivanja nijesu sprovedena kod starijih
osoba niti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Analizom populacijske farmakokinetike nije dokazano da uzrast i
oštećenje funkcije bubrega utiču na raspoloživost trastuzumaba.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Trazimera kod pedijatrijske populacije.
Način primjene
Lijek Trazimera je namijenjen za intravensku primjenu. Udarna doza treba
da se primijeni u intravenskoj infuziji u trajanju od 90 minuta. Ne
smije se primjenjivati kao intravenska injekcija ili bolus. Intravensku
infuziju lijeka Trazimera treba da daje stručni zdravstveni radnik
obučen za liječenje anafilaksije, a osim toga, oprema za hitne slučajeve
treba da je na raspolaganju. Pacijenti treba da se nadgledaju najmanje
šest sati nakon početka prve infuzije i dva sata nakon početka svake
sljedeće infuzije kako bi se uočili simptomi poput groznice i drhtavice
ili drugi simptomi u vezi sa primanjem infuzije (vidjeti djelove 4.4 i
4.8). Prekid ili usporavanje infuzije može da pomogne pri kontroli
takvih simptoma. Infuzija može da se nastavi nakon povlačenja simptoma.
Ako je pacijent dobro podnio početnu udarnu dozu, sljedeće doze mogu da
se primjenjuju u infuziji u trajanju od 30 minuta.
Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije lijeka Trazimera
prije primjene, vidjeti dio 6.6.
Kontraindikacije
- Preosjetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili neku od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Teška dispneja u mirovanju zbog komplikacija od uznapredovale maligne
bolesti ili potreba za dodatnom terapijom kiseonikom.
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je da se
jasno evidentira registrovani naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Testiranje ekspresije HER2 mora da se sprovede u specijalizovanoj
laboratoriji u kojoj može da se osigura odgovarajuća provjera valjanosti
postupaka testiranja (vidjeti dio 5.1).
Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o ponovnom
liječenju pacijenata koji su prethodno adjuvantno liječeni
trastuzumabom.
Disfunkcija srca
Opšta razmatranja
Kod pacijenata liječenih lijekom Trazimera postoji povećan rizik od
razvoja kongestivne insuficijencije srca (CHF) (klase II-IV prema New
York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske disfunkcije srca. Ti
događaji su primijećeni kod pacijenata koji su primali monoterapiju
trastuzumabom ili trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom ili
docetakselom, naročito nakon hemoterapije koja je sadržala antraciklin
(doksorubicin ili epirubicin). Oni mogu biti umjereni do teški i u nekim
slučajevima su bili povezani sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Osim
toga, neophodan je oprez pri liječenju pacijenata kod kojih postoji
povećan rizik od srčanih bolesti, npr. hipertenzija, dokumentovana
bolest koronarnih arterija, CHF, LVEF < 55%, stariji uzrast.
Svi kandidati za liječenje lijekom Trazimera, naročito oni koji su
prethodno liječeni antraciklinom i ciklofosfamidom (AC protokol), prije
početka liječenja moraju obaviti osnovni kardiološki pregled, koji
uključuje uzimanje anamneze, fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG),
ehokardiogram i/ili snimanje višekanalnom radionuklidnom angiografijom
(MUGA) ili snimanje magnetnom rezonancom. Praćenjem je moguće uočiti
pacijente kod kojih se razvila disfunkcija srca. Kardiološke preglede
identične onima koji su obavljeni u sklopu početne procjene treba
ponavljati na svaka 3 mjeseca tokom liječenja i na svakih 6 mjeseci
nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka
Trazimera. Potrebna je pažljiva procjena rizika i koristi liječenja
prije donošenja odluke o liječenju lijekom Trazimera.
Trastuzumab može da bude prisutan u cirkulaciji do 7 mjeseci nakon
završetka liječenja, prema farmakokinetičkoj analizi populacije svih
dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2). Pacijenti koji nakon završetka
liječenja trastuzumabom počnu da uzimaju antraciklin izloženi su
povećanom riziku od disfunkcije srca. Ako je to moguće, ljekari treba da
izbjegavaju primjenu antraciklinske terapije do 7 mjeseci nakon
završetka primjene trastuzumaba. Ako se ipak primijene antraciklini,
potrebno je pažljivo pratiti srčanu funkciju pacijenta.
Potrebno je razmotriti formalnu kardiološku procjenu kod pacijenata kod
kojih nakon početnog skrininga postoji sumnja na kardiovaskularnu
bolest. Kod svih pacijenata treba da se prati funkcija srca tokom
liječenja (npr. na svakih 12 nedjelja). Praćenjem je moguće uočiti
pacijente kod kojih se razvila disfunkcija srca. Pacijentima kod kojih
se javi asimptomatska disfunkcija srca mogli bi da koriste češći
pregledi (npr. na svakih 6 - 8 nedjelja). Ako se kod pacijenta javi
kontinuirano smanjenje funkcije lijeve komore, ali koje ostaje
asimptomatsko, ljekar treba da razmotri prekid terapije trastuzumabom
ako nije zapažena nikakva klinička korist.
Bezbjednost kontinuirane ili ponovne primjene trastuzumaba kod
pacijenata kod kojih se razvila disfunkcija srca nije prospektivno
ispitana. Ako LVEF padne za ≥ 10 bodova od početne vrijednosti I na
manje od 50%, potrebno je da se prekine terapija i ponovi procjena
LVEF-a u periodu od oko 3 nedjelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još
više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna insuficijencija
srca, potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida liječenja
trastuzumabom, osim u slučaju kada koristi za konkretnog pacijenta
nadmašuju rizike. Svi takvi pacijenti treba da se upute na kardiološki
pregled i prate.
Ako se tokom liječenja lijekom Trazimera razvije simptomatska
insuficijencija srca, potrebno je primijeniti standardne ljekove koji se
propisuju za CHF. Kod većine pacijenata kod kojih se razvio CHF ili
asimptomatska disfunkcija srca tokom pivotalnih kliničkih ispitivanja,
stanje se poboljšalo nakon standardnog liječenja CHF-a primjenom
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokatora
angiotenzinskih receptora (ARB) i beta-blokatora. Većina pacijenata sa
simptomima srčane bolesti i dokazanom kliničkom koristi od liječenja
trastuzumabom nastavila je liječenje bez dodatnih kliničkih srčanih
događaja.
Metastatski karcinom dojke
Lijek Trazimera i antraciklini ne smiju da se primjenjuju istovremeno u
kombinaciji pri liječenju metastatskog karcinoma dojke.
Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su prethodno
primali antracikline takođe je povećan rizik od disfunkcije srca pri
liječenju lijekom Trazimera, iako je on manji od rizika pri istovremenoj
primjeni lijeka Trazimera i antraciklina.
Rani karcinom dojke
Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, kardiološke preglede identične
onima koji su obavljeni u sklopu početne procjene treba ponavljati na
svaka 3 mjeseca tokom liječenja i na svakih 6 mjeseci nakon završetka
liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Trazimera. Kod
pacijenata koji primaju hemoterapiju koja sadrži antraciklin preporučuje
se dalje praćenje jednom godišnje do 5 godina od posljednje primjene
lijeka Trazimera ili duže, ako je uočeno kontinuirano smanjenje LVEF-a.
Pacijenti koji su imali infarkt miokarda (IM) u anamnezi, anginu
pektoris koju treba liječiti, raniju ili postojeću kongestivnu
insuficijenciju srca (NYHA klase II-IV), LVEF < 55%, neku drugu
kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koju treba liječiti, klinički značajnu
bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija
kontrolisana standardnim liječenjem je adekvatna) i hemodinamski
značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih
ispitivanja adjuvantnog i neoadjuvantnog liječenja ranog karcinoma dojke
trastuzumabom, pa se liječenje ne može preporučiti kod tih pacijenata.
Adjuvantno liječenje
Lijek Trazimera i antraciklini ne smiju da se primjenjuju istovremeno u
kombinaciji pri adjuvantnom liječenju.
Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke zabilježeno je povećanje
incidence simptomatskih i asimptomatskih srčanih događaja pri primjeni
trastuzumaba nakon hemoterapije antraciklinom, u odnosu na njegovu
primjenu nakon neantraciklinskog režima sa docetakselom i karboplatinom,
pri čemu je rast incidence bio izraženiji kada se trastuzumab
primjenjivao istovremeno sa taksanima, nego kada se primjenjivao nakon
terapije taksanima. Bez obzira na režim primjene, većina simptomatskih
srčanih događaja zabilježena je u prvih 18 mjeseci. U jednom od 3
sprovedena pivotalna ispitivanja sa raspoloživom medijanom vremena
praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), zapažen je kontinuirani porast
kumulativne stope simptomatskih srčanih događaja ili LVEF događaja kod
pacijenata koji su primali trastuzumab sa taksanom nakon antraciklinske
terapije – do 2,37% u odnosu na oko 1% u dvije uporedne grupe
(antraciklin plus ciklofosfamid, uz nastavak liječenja taksanima, kao i
kombinacija taksana, karboplatina i trastuzumaba).
Faktori rizika za srčani događaj utvrđeni u četiri velika ispitivanja
adjuvantnog liječenja obuhvatali su stariji uzrast (> 50 godina), nizak
LVEF (< 55%) na početku liječenja, prije ili nakon početka liječenja
paklitakselom, pad LVEF-a za 10 - 15 bodova, kao i prethodnu ili
istovremenu primjenu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su
trastuzumab primali nakon završetka adjuvantne hemoterapije, rizik od
disfunkcije srca povezivao se sa većom kumulativnom dozom antraciklina
koja je primijenjena prije početka liječenja trastuzumabom, i indeksom
tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) >25 kg/m2.
Neoadjuvantno-adjuvantno liječenje
Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke koji su podobni za
neoadjuvantno-adjuvantno liječenje, lijek Trazimera smije da se daje
istovremeno sa antraciklinima samo kod pacijenata koji prije nijesu
primali hemoterapiju i samo uz protokole sa niskim dozama antraciklina,
tj. onih sa maksimalnom kumulativnom dozom doksorubicina od 180 mg/m2
ili epirubicina od 360 mg/m2.
Ako su pacijenti u okviru neoadjuvantnog liječenja istovremeno primali
antracikline u niskim dozama i lijek Trazimera, oni nakon operacije ne
smiju da primaju nikakvu drugu citotoksičnu hemoterapiju. U drugim
situacijama, odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemoterapijom
donosi se na osnovu individualnih faktora.
Iskustvo sa istovremenom primjenom trastuzumaba i protokola sa niskim
dozama antraciklina trenutno je ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 i
BO22227).
U pivotalnom ispitivanju MO16432, trastuzumab se primjenjivao
istovremeno sa neoadjuvantnom hemoterapijom koja je obuhvatala tri
ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m2).
Incidenca simptomatske disfunkcije srca u grupi koja je primala
trastuzumab iznosila je 1,7%.
U pivotalnom ispitivanju BO22227, trastuzumab se primjenjivao
istovremeno sa neoadjuvantnom hemoterapijom koja se sastojala od četiri
ciklusa epirubicina (kumulativna doza 300 mg/m2); nakon medijane
praćenja od više od 70 mjeseci, incidenca insuficijencije
srca/kongestivne insuficijencije srca iznosila je 0,3% u grupi koja je
intravenski primala trastuzumab.
Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina.
Infuzijske reakcije i preosjetljivost
Zabilježene su ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom trastuzumaba,
uključujući dispneju, hipotenziju, šištanje, hipertenziju, bronhospazam,
supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom,
anafilaksiju, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (vidjeti dio
4.8). Premedikacija se može koristiti kako bi se smanjio rizik od pojave
reakcija na primjenu lijeka. Većina tih neželjenih dejstava javlja se u
roku od 2,5 sata od početka prve infuzije. U slučaju pojave infuzijske
reakcije, infuziju je potrebno prekinuti ili usporiti, a pacijenta treba
nadzirati sve do povlačenja svih zapaženih simptoma (vidjeti dio 4.2).
Ovi simptomi mogu da se liječe analgeticima/antipireticima, poput
meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput
difenhidramina. Kod većine pacijenata dolazi do povlačenja simptoma,
nakon čega se nastavilo sa daljim infuzijama trastuzumaba. Ozbiljne
reakcije su uspješno liječene suportivnom terapijom, na primjer,
kiseonikom, beta-agonistima i kortikosteroidima. U rijetkim slučajevima
su ove reakcije bile povezane sa kliničkim tokom koji je izazvao smrtni
ishod. Pacijenti sa dispnejom u stanju mirovanja usljed komplikacija od
uznapredovale maligne bolesti i komorbiditeta mogu imati povećan rizik
od infuzijskih reakcija sa smrtnim ishodom. Dakle, ti pacijenti se ne
smiju liječiti trastuzumabom (vidjeti dio 4.3).
Zabilježeni su i slučajevi početnog poboljšanja praćenog kliničkim
pogoršanjem i odloženim reakcijama sa brzim kliničkim pogoršanjem nakon
početnog poboljšanja. Smrtni ishod nastupio je u periodu od nekoliko
sati do jedne nedjelje nakon infuzije. U vrlo rijetkim slučajevima,
infuzijski i plućni simptomi pojavili su se kod pacijenata nakon više od
6 sati od početka infuzije trastuzumaba. Pacijente je potrebno upozoriti
na mogućnost kasne pojave simptoma i uputiti ih da se obrate ljekaru ako
se ti simptomi pojave.
Plućni događaji
Teški plućni događaji pri primjeni trastuzumaba su prijavljeni u periodu
nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Ti događaji su
ponekad imali smrtni ishod. Osim toga, prijavljeni su slučajevi
intersticijalne bolesti pluća, uključujući plućne infiltrate, sindroma
akutnog respiratornog distresa, upale pluća, pneumonitisa, pleuralnog
izliva, respiratornog distresa, akutnog plućnog edema i respiratorne
insuficijencije. Faktori rizika povezani sa intersticijalnom bolešću
pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju drugim
antineoplastičnim ljekovima, koji se povezuju sa intersticijalnom
bolešću pluća, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i terapija
zračenjem. Ti događaji se mogu javiti u sklopu infuzijskih reakcija ili
naknadno. Pacijenti sa dispnejom u stanju mirovanja usljed komplikacija
od uznapredovale maligne bolesti i komorbiditeta mogu imati povećan
rizik od plućnih događaja. Dakle, ti pacijenti se ne smiju liječiti
trastuzumabom (vidjeti dio 4.3). Potreban je oprez u slučaju
pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim ljekovima.
Nijesu primijećene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i
istovremeno primijenjenih ljekova koji su se koristili u kliničkim
ispitivanjima.
Dejstvo trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena sa
HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke ukazali su na to da
prisustvo trastuzumaba (intravenska udarna doza od 8 mg/kg, odnosno 4
mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg na svake 3
nedjelje, odnosno 2 mg/kg jednom nedjeljno) nije promijenila izloženost
paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α
hidroksil-paklitakselu, POH i doksorubicinolu, DOL). Međutim,
trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita
doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Nije bila jasna
bioaktivnost metabolita D7D, niti klinički značaj povećanih
koncentracija tog metabolita.
Podaci iz ispitivanja JP16003, ispitivanja trastuzumaba (intravenska
udarna doza od 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 2 mg/kg
jednom nedjeljno) i docetaksela (60 mg/m2 intravenski) kod jedne grupe
žena japanskog porijekla sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom
dojke, ukazali su na to da istovremena primjena trastuzumaba ne utiče na
farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Ispitivanje JP19959 bilo
je podispitivanje ispitivanja BO18255 (ToGA) koje je sprovedeno kod
muškaraca i žena japanskog porijekla sa uznapredovalim karcinomom
želuca, u kojem se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina
primijenjenih u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega. Rezultati
ovog podispitivanja ukazali su na to da istovremena primjena cisplatina
ili istovremena primjena cisplatina i trastuzumaba ne utiče na
izloženost bioaktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim,
koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a poluvrijeme
eliminacije produženo kod istovremene primjene sa trastuzumabom. Podaci
su takođe ukazali na to da na farmakokinetiku cisplatina ne utiče
istovremena primjena kapecitabina ili istovremena primjena kapecitabina
i trastuzumaba.
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 kodd pacijenata sa
metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2-pozitivnim
karcinomom ukazali su na to da trastuzumab nije uticao na
farmakokinetiku karboplatina.
Dejstvo antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba
Upoređivanjem simuliranih koncentracija trastuzumaba u serumu nakon
monoterapije trastuzumabom (udarna doza od 4 mg/kg intravenski/2 mg/kg
intravenski jednom nedjeljno) i zapaženih koncentracija u serumu žena
japanskog porijekla sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke
(ispitivanje JP16003), nijesu pronađeni dokazi farmakokinetičkog dejstva
istovremene primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.
Upoređivanjem farmakokinetičkih rezultata iz dva ispitivanja faze II
(BO15935 i M77004), jednog ispitivanja faze III (H0648g) u kojem su
pacijenti istovremeno liječeni trastuzumabom i paklitakselom, kao i dva
ispitivanja faze II u kojima je trastuzumab primjenjivan u monoterapiji
(W016229 i MO16982) kod žena sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom
dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje najniže koncentracije
trastuzumaba u serumu variraju unutar svakog ispitivanja i između svih
ispitivanja, ali nije utvrđeno jasno dejstvo istovremene primjene
paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Upoređivanje podataka o
farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja M77004, u kojem su žene sa
HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke bile istovremeno liječene
trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o
farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja u kojima se trastuzumab
primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom
plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazalo je
na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaja na farmakokinetiku
trastuzumaba.
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su na to
da karboplatin ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.
Čini se da istovremena primjena anastrozola ne utiče na farmakokinetiku
trastuzumaba.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o plodnosti.
Trudnoća
Sprovedena su ispitivanja uticaja na reprodukciju nad makaki majmunima
sa dozama intravenske formulacije trastuzumaba do 25 puta većim od
nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg, pri kojima nije dokazano
smanjenje plodnosti niti opasnost za fetus. Primijećeno je da
trastuzumab prolazi kroz posteljicu za vrijeme ranog (20 – 50. dan
gestacije) i kasnog (120 – 150. dan gestacije) perioda fetalnog razvoja.
Nije poznato da li primjena trastuzumaba može da utiče na sposobnost
reprodukcije. Budući da se na osnovu ispitivanja sprovedenih nad
životinjama ne može pouzdano predvidjeti odgovor kod ljudi, primjenu
trastuzumaba u trudnoći treba izbjegavati, osim ako je moguća korist za
majku veća od moguće opasnosti za fetus.
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet, kod trudnica koje su primale
trastuzumab prijavljeni su slučajevi ugroženog rasta i/ili funkcije
bubrega kod fetusa koji su povezani sa oligohidramnionom, od kojih su
neki bili povezani sa fatalnom pulmonalnom hipoplazijom fetusa. Žene
koje zatrudne potrebno je upozoriti na mogućnost štetnog uticaja na
fetus. Ako se trudnica liječi trastuzumabom, ili ako pacijentkinja
zatrudni tokom liječenja trastuzumabom ili u periodu od 7 mjeseci nakon
posljednje doze trastuzumaba, poželjno je pažljivo praćenje od strane
multidisciplinarnog tima.
Dojenje
Sprovedena su ispitivanja nad makaki majmunima kojima su od 120. do 150.
dana graviditeta davane doze intravenske formulacije trastuzumaba 25
puta veće od nedjeljnih doza održavanja kod ljudi od 2 mg/kg, a koja su
pokazala da se trastuzumab izlučuje u mlijeko u postporođajnom periodu.
Izlaganje trastuzumabu u materici i prisustvo trastuzumaba u serumu
novorođenih majmuna nije bila povezana sa štetnim dejstvom na rast i
razvoj od rođenja do 1 mjeseca života. Nije poznato da li se trastuzumab
izlučuje u humano majčino mlijeko. Budući da se humani IgG1 izlučuje u
humano majčino mlijeko, a nema saznanja o mogućem štetnom dejstvu na
novorođenče, žene ne bi smjele da doje tokom liječenja lijekom
Trazimera, kao ni 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti efikasnu kontracepciju
tokom terapije lijekom Trazimera i 7 mjeseci nakon završetka liječenja
(vidjeti dio 5.2).
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Trazimera ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8). Tokom liječenja lijekom Trazimera
mogu se javiti vrtoglavica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). Pacijentima
kod kojih su se razvili simptomi izazvani infuzijskom reakcijom (vidjeti
dio 4.4) treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i mašinama dok se
simptomi ne povuku.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Među najozbiljnija i/ili najčešća neželjena dejstva koja su do sada
prijavljena pri primjeni trastuzumaba (u intravenskoj i supkutanoj
formulaciji) spadaju disfunkcija srca, reakcije povezane sa infuzijom,
hematotoksičnost (naročito neutropenija), infekcije i plućne neželjene
reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U ovom dijelu, učestalost je definisana na sljedeći način: veoma česta (
≥ 1/10), česta ( ≥ 1/100 do < 1/10), povremena ( ≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetka ( ≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10.000), nepoznata
(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
U Tabeli 1 su prikazana neželjena dejstva povezana sa primjenom
intravenske formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa
hemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja
lijeka u promet.
Sva uključena neželjena dejstva se zasnivaju na najvišim zabilježenim
procentima iz pivotalnih kliničkih ispitivanja. Osim toga, u Tabeli 1 su
navedena i neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja lijeka u
promet.
Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena kod primjene intravenske
formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa
hemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon
stavljanja lijeka u promet
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Klasifikacija | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| organskih | | |
| sistema | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Infekcije i | Infekcija | Veoma često |
| infestacije | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Nazofaringitis | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Neutropenijska sepsa | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Cistitis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Grip | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Sinuzitis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Infekcija kože | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Rinitis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Infekcija gornjih disajnih | Često |
| | puteva | |
| +------------------------------+------------------+
| | Infekcija urinarnog trakta | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Faringitis | Često |
+--------------------+------------------------------+------------------+
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Klasifikacija | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| organskih | | |
| sistema | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Benigne, maligne | Progresija malignih | Nepoznato |
| i nespecifične | neoplazmi | |
| neoplazme | | |
| (uključujući | | |
| ciste i polipe) | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Progresija neoplazmi | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji krvi | Febrilna neutropenija | Veoma često |
| i limfnog | | |
| sistema | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Anemija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Neutropenija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Smanjen broj bijelih | Veoma često |
| | krvnih zrnaca/leukopenija | |
| +------------------------------+------------------+
| | Trombocitopenija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Hipoprotrombinemija | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Imunska trombocitopenija | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | Preosjetljivost | Često |
| imunog sistema | | |
| +------------------------------+------------------+
| | +Anafilaktička reakcija | Rijetko |
| +------------------------------+------------------+
| | +Anafilaktički šok | Rijetko |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | Smanjenjenje mase/gubitak | Veoma često |
| metabolizma i | mase | |
| ishrane | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Anoreksija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Sindrom tumorske lize | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Hiperkalemija | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Psihijatrijski | Insomnija | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Anksioznost | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Depresija | Često |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | 1Tremor | Veoma često |
| nervnog sistema | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Vrtoglavica | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Glavobolja | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Parestezija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Disgeuzija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Periferna neuropatija | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Hipertonija | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Pospanost | Često |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji oka | Konjunktivitis | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Pojačano suzenje | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Suvoća oka | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Papiloedem | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Krvarenje u mrežnjači | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | Gluvoća | Povremeno |
| lavirinta | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Srčani | 1Snižen krvni pritisak | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Povišen krvni pritisak | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Nepravilan srčani ritam | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Treperenje srca | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Smanjena ejekciona | Veoma često |
| | frakcija* | |
| +------------------------------+------------------+
| | +(Kongestivna) | Često |
| | insuficijencija srca | |
| +------------------------------+------------------+
| | +1Supraventrikularna | Često |
| | tahiaritmija | |
| +------------------------------+------------------+
| | Kardiomiopatija | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Palpitacije | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Perikardijalni izliv | Povremeno |
| +------------------------------+------------------+
| | Kardiogeni šok | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Galopski ritam | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Klasifikacija | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| organskih sistema | | |
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Vaskularni | Valunzi | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | +1Hipotenzija | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Vazodilatacija | Često |
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Respiratorni, | +Dispneja | Veoma često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Kašalj | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Epistaksa | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Rinoreja | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | +Pneumonija | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Astma | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Poremećaj funcije pluća | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | +Pleuralni izliv | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | ⁺¹Zviždanje | Povremeno |
| +------------------------------+------------------+
| | Pneumonitis | Povremeno |
| +------------------------------+------------------+
| | +Plućna fibroza | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Respiratorni distres | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Respiratorna | Nepoznato |
| | insuficijencija | |
| +------------------------------+------------------+
| | +Infiltracija pluća | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Akutni plućni edem | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Akutni respiratorni | Nepoznato |
| | distres sindrom | |
| +------------------------------+------------------+
| | +Bronhospazam | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Hipoksija | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | +Smanjeno zasićenje | Nepoznato |
| | kiseonikom | |
| +------------------------------+------------------+
| | Edem larinksa | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Ortopneja | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Plućni edem | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Intersticijalna bolest | Nepoznato |
| | pluća | |
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Proliv | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Povraćanje | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Mučnina | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Otok usana | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u stomaku | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Dispepsija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Zatvor | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Stomatitis | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Hemoroidi | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Suvoća usta | Često |
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | Hepatocelularna povreda | Često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Hepatitis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Osjetljivost jetre | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Žutica | Rijetko |
+----------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji kože | Eritem | Veoma često |
| | | |
| i potkožnog tkiva | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Osip | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Otok lica | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Alopecija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Poremećaj noktiju | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Sindrom palmarno-plantarne | Veoma često |
| | eritrodizestezije | |
| +------------------------------+------------------+
| | Akne | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Suvoća kože | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Ekhimoza | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Hiperhidroza | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Makulopapularni osip | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Pruritus | Često |
+----------------------+------------------------------+------------------+
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Klasifikacija | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| organskih | | |
| sistema | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| | Onihoklaza | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Dermatitis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Urtikarija | Povremeno |
| +------------------------------+------------------+
| | Angioedem | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | Artralgija | Veoma često |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i | | |
| vezivnog tkiva | | |
| +------------------------------+------------------+
| | 1Napetost mišića | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Mijalgija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Artritis | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u leđima | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u kostima | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Mišićni spazam | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u vratu | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u ekstremitetima | Često |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | Poremećaj funkcije bubrega | Često |
| bubrega i | | |
| urinarnog | | |
| sistema | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Membranski | Nepoznato |
| | glomerulonefritis | |
| +------------------------------+------------------+
| | Glomerulonefropatija | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Insuficijencija bubrega | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Stanja u vezi sa | Oligohidramnion | Nepoznato |
| trudnoćom, | | |
| babinjama i | | |
| perinatalnim | | |
| periodom | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Bubrežna hipoplazija | Nepoznato |
| +------------------------------+------------------+
| | Plućna hipoplazija | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Poremećaji | Upala dojke/mastitis | Često |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Opšti poremećaji | Astenija | Veoma često |
| i reakcije na | | |
| mjestu primjene | | |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol u grudima | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Drhtavica | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Umor | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Simptomi nalik gripu | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Infuzijska reakcija | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Bol | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Povišena temperatura | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Upala sluznice | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Periferni edem | Veoma često |
| +------------------------------+------------------+
| | Slabost | Često |
| +------------------------------+------------------+
| | Edem | Često |
+--------------------+------------------------------+------------------+
| Povrede, | Kontuzija | Često |
| trovanja i | | |
| komplikacije | | |
| povezane s | | |
| postupcima | | |
+--------------------+------------------------------+------------------+
+ Označava neželjena dejstva povezana sa smrtnim ishodom.
1 Označava neželjena dejstva koja su uglavnom prijavljivana u vezi sa
infuzijskim reakcijama. Nema podataka o tačnim procentima za njih.
* Zapaženo u kombinovanoj terapiji nakon antraciklina i u kombinaciji sa
taksanima.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Disfunkcija srca
Kongestivna insuficijencija srca (NYHA klase II–IV) je često neželjeno
dejstvo kod primjene trastuzumaba, a ponekad je povezana i sa smrtnim
ishodom (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata liječenih trastuzumabom
primijećeni su znakovi i simptomi disfunkcije srca, poput dispneje,
ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, S3-galopa ili smanjene
ejekcione frakcije komore (vidjeti dio 4.4).
U 3 pivotalna klinička ispitivanja adjuvantne primjene trastuzumaba u
kombinaciji sa hemoterapijom, incidenca disfunkcije srca nivoa 3/4
(naročito simptomatska kongestivna insuficijencija srca) bila je slična
kod pacijenata koji su primili samo hemoterapiju (tj. nijesu primili
trastuzumab) i kod pacijenata koji su primili trastuzumab nakon taksana
(0,3 - 0,4%).
Učestalost je bila najviša kod pacijenata koji su trastuzumab primali
istovremeno sa taksanima (2,0%). Pri neoadjuvantnom liječenju,
iskustvo sa istovremenom primjenom trastuzumaba i niske doze
antraciklina je ograničeno (vidjeti dio 4.4).
Kada se trastuzumab primjenjivao nakon završetka adjuvantne
hemoterapije, insuficijencija srca NYHA klase III - IV primijećena je
kod 0,6% pacijenata iz grupe liječene godinu dana nakon medijane od 12
mjeseci praćenja. Pri ispitivanju BO16348, nakon medijane praćenja od 8
godina, incidenca teške kongestivne insuficijencije srca (NYHA klase III
i IV) u grupi liječenoj 1 godinu trastuzumabom iznosila je 0,8%, dok je
stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve komore
iznosila 4,6%.
Reverzibilnost teške kongestivne insufucijencije srca (definisana kao
sekvenca od najmanje dvije uzastopne vrijednosti LVEF > 50% nakon
događaja) bila je primjetna kod 71,4% pacijenata liječenih
trastuzumabom. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske
disfunkcije lijeve komore dokazana je kod 79,5% pacijenata liječenih
trastuzumabom. Približno 17% događaja povezanih sa disfunkcijom srca
desilo se nakon završetka liječenja trastuzumabom.
U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije trastuzumaba kod
metastatske bolesti, incidenca srčane disfunkcije kretala se između 9% i
12% kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1% – 4%
kod primjene samo paklitaksela. Kod primjene u monoterapiji, stopa je
iznosila 6% – 9%. Najviša stopa srčane disfunkcije zabilježena je kod
pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa
antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je bilo značajno više nego kod
primjene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem
ispitivanju u kom se prospektivno pratila srčana funkcija, incidenca
simptomatske kongestivne insuficijencije srca bila je 2,2% kod
pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0%
kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata
(79%) kod kojih se u tim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo
je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za
kongestivnu insuficijenciju srca.
Infuzijske reakcije, reakcije slične alergijama i preosjetljivost
Procjenjuje se da će otprilike 40% pacijenata tokom liječenja
trastuzumabom razviti neki oblik infuzijske reakcije. Međutim, većina
infuzijskih reakcija je blagog do umjerenog intenziteta (prema skali
NCI-CTC) i uglavnom se javlja na početku liječenja, tj. za vrijeme prve,
druge i treće infuzije, nakon čega se učestalost smanjuje sa svakom
sljedećom infuzijom. U reakcije spadaju drhtavica, groznica, dispneja,
hipotenzija, šištanje pri disanju, bronhospazam, tahikardija, smanjena
zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučnina, povraćanje i
glavobolja (vidjeti dio 4.4). Stopa reakcija svih nivoa povezanih sa
infuzijom lijeka varirala je od ispitivanja do ispitivanja, zavisno od
indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se
trastuzumab primjenjivao u kombinaciji sa hemoterapijom ili kao
monoterapija.
Teške anafilaktičke reakcije koje zahtijevaju dodatnu hitnu intervenciju
obično se javljaju tokom prve ili druge infuzije trastuzumaba (vidjeti
dio 4.4) i mogu da imaju smrtni ishod.
U izolovanim slučajevima su primijećene anafilaktoidne reakcije.
Hematotoksičnost
Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i
neutropenija su vrlo česte. Učestalost hipoprotrombinemije nije poznata.
Rizik od pojave neutropenije neznatno je veći kada se trastuzumab
primjenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.
Plućni događaji
Pri primjeni trastuzumaba uočena su teška plućna neželjena dejstva, koja
su ponekad povezana sa smrtnim ishodom. Ovdje spadaju, između ostalih,
plućni infiltrati, akutni respiratorni distres sindrom, upala pluća,
pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i
respiratorna insuficijencija (vidjeti dio 4.4).
Detaljne informacije o mjerama za smanjenje rizika u skladu sa Evropskim
planom upravljanja rizicima navedene su dijelu „Upozorenja i mjere
opreza“ (dio 4.4).
Imunogenost
U sklopu ispitivanja neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja ranog
karcinoma dojke (BO22227), nakon medijane praćenja od više od 70
mjeseci, kod 10,1% (30/296) pacijenata liječenih trastuzumabom za
intravensku primjenu razvila su se antitijela na trastuzumab.
Neutrališuća antitijela na trastuzumab pronađena su u uzorcima
prikupljenima nakon početka ispitivanja kod 2 od 30 pacijenata u grupi
liječenoj trastuzumabom za intravensku primjenu.
Klinički značaj ovih antitijela nije poznat. Prisustvo antitijela na
trastuzumab nije uticalo na farmakokinetiku, efikasnost (određenu
potpunim patološkim odgovorom (engl. pathological complete response,
pCR) i preživljavanje bez događaja (engl. event-free survival, EFS)),
niti na sigurnost određenu na osnovu pojave reakcija povezanih sa
primjenom trastuzumaba za intravensku primjenu.
Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod karcinoma
želuca.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za online prijavu sumnje na neželjena dejstva lijeka:
[]
Predoziranje
Nema iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima kod ljudi.
Nijesu ispitivane pojedinačne doze trastuzumaba veće od 10 mg/kg; doza
održavanja od 10 mg/kg na svake 3 nedjelje nakon udarne doze od 8 mg/kg
ispitivana je u kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa metastatskim
karcinomom želuca. Doze do te vrijednosti su se dobro podnosile.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska antitijela.
ATC kod: L01FD01
Lijek Trazimera je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na
internet stranici Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu.
Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo za
receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Povećana
ekspresija HER2 uočena je kod 20% - 30% primarnih karcinoma dojke.
Ispitivanja stopa ekspresije HER2 kod pacijenata sa karcinomom želuca
primjenom imunohistohemije (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije
(FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazala su veliku
varijabilnost ekspresije HER2 u opsegu od 6,8% do 34,0% kod IHC-a, i od
7,1% do 42,6% kod FISH-a. Ispitivanja su pokazala da pacijenti sa
karcinomom dojke čije tumorske ćelije pokazuju povećanu ekspresiju HER2
imaju kraće vrijeme preživljavanja bez simptoma bolesti nego pacijenti
sa tumorom koji nemaju povećanu ekspresiju HER2.
Vanćelijski domen receptora (ECD, p105) može da se otpusti u krvotok i
mjeri u uzorcima seruma. Mehanizam djelovanja
Trastuzumab se vezuje visokim afinitetom i specifičnošću za poddomen IV
jukstamembranske regije ekstracelularnog domena HER2. Vezivanje
trastuzumaba za HER2 inhibira HER2 signalni put nezavisan od liganda i
sprečava proteolitičko cijepanje njegovog ekstracelularnog domena, koji
predstavlja aktivacioni mehanizam HER2. Usljed toga, trastuzumab je i u
testovima in vitro i na životinjama inhibirao proliferaciju ljudskih
tumorskih ćelija koje imaju povećanu ekspresiju HER2. Osim toga,
trastuzumab je snažan medijator ćelijske citotoksičnosti koja zavisi od
antitijela. In vitro je pokazano da se ćelijska citotoksičnost zavisna
od antitijela koja je posredovana trastuzumabom odvija sa većim
afinitetom na ćelijama karcinoma koje imaju povećanu ekspresiju HER2 u
poređenju sa ćelijama karcinoma koje nemaju povećanu ekspresiju HER2.
Detekcija povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2
Detekcija povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod
karcinoma dojke
Lijek Trastuzumab treba davati samo pacijentima čiji tumori pokazuju
povećanu ekspresiju HER2 ili gensku amplifikaciju HER2, što je potvrđeno
preciznim i potvrđenim testom. Povećana ekspresija HER2 treba da se
utvrdi imunohistohemijskom metodom (IHC) određivanja fiksiranih blokova
tumorskog tkiva (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se
utvrdi fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) ili hromogenom in
situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih blokova tumorskog tkiva. Pacijenti
su podobni za liječenje lijekom Trazimera ako imaju izraženo povećanu
ekspresiju HER2 opisanu rezultatom 3+ prema IHC-u, ili pozitivan FISH
ili CISH rezultat.
Da bi se dobili tačni i ponovljivi rezultati, ispitivanje se mora
sprovesti u specijalizovanoj laboratoriji u kojoj se može osigurati
primjena potvrđenih postupaka ispitivanja.
Preporučeni sistem bodovanja za procjenu bojenja preparata po IHC metodi
nalazi se u Tabeli 2:
Tabela 2 Preporučeni sistem bodovanja za procjenu bojenja preparata po
IHC metodi kod karcinoma dojke
+----------+:-----------------------------------------+-------------------+
| Rezultat | Intenzitet obojenosti | Procjena |
| | | povećane |
| | | ekspresije HER2 |
+----------+------------------------------------------+-------------------+
| 0 | Nema vidljive obojenosti ili se | Negativno |
| | obojenost membrane primjećuje kod < | |
| | 10% ćelija tumora. | |
+----------+------------------------------------------+-------------------+
| 1+ | Detektovana je blaga/jedva vidljiva | Negativno |
| | obojenost membrane kod > 10% ćelija | |
| | tumora. Obojeni su samo djelovi | |
| | ćelijske membrane. | |
+----------+------------------------------------------+-------------------+
| 2+ | Detektovana je slaba do umjerena | Nepouzdan |
| | kompletna obojenost membrane kod > 10% | rezultat |
| | ćelija tumora. | |
+----------+------------------------------------------+-------------------+
| 3+ | Detektovana je izražena kompletna | Pozitivno |
| | obojenost membrane kod > 10% ćelija | |
| | tumora. | |
+----------+------------------------------------------+-------------------+
Uopšteno posmatrano, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja
genskih kopija HER2 po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći
ili jednak 2, ili ako postoji više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj
ćeliji ako se ne koristi hromozom 17 kao kontrola.
Uopšteno posmatrano, CISH se smatra pozitivnim ako postoji više od pet
kopija HER2 gena po jezgru u više od 50% tumorskih ćelija.
Kompletna uputstva o izvođenju testa i tumačenju rezultata potražiti u
pakovanjima potvrđenih FISH i CISH testova. Mogu se primijeniti i
službene preporuke za testiranje HER2.
Što se tiče ostalih metoda koje se mogu koristiti za procjenu ekspresije
HER2 proteina ili gena, analize treba da se sprovode isključivo u
laboratorijama koje raspolažu odgovarajućim, savremenim potvrđenim
metodama. Takve metode moraju da budu dovoljno precizne i tačne pri
procjeni povećane ekspresije HER2 i moraju da budu u stanju da razlikuju
umjereno (jednako 2+) i izraženo (jednako 3+) povećanu ekspresiju HER2.
Detekcija povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod
karcinoma želuca
Potrebno je da se primjenjuju samo precizni i potvrđeni testovi za
otkrivanje povećane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije. IHC
se preporučuje kao prvi način testiranja, a u slučajevima kod kojih je
potreban i status HER2 genske amplifikacije, treba da se primijeni ili
srebrom povećana in situ hibridizacija (SISH) ili FISH tehnika. Međutim,
SISH tehnologija se preporučuje u svrhu istovremene procjene histologije
i morfologije tumora. Kako bi se osigurala primjena potvrđenih postupaka
testiranja i dobijanje preciznih i ponovljivih rezultata, ispitivanje
HER2 mora da sprovede laboratorija sa primjereno obučenim osobljem.
Kompletna uputstva o izvođenju testa i tumačenju rezultata treba da se
potraže u uputstvima za upotrebu koja su priložena uz testove za
ispitivanje HER2.
U ToGA studiju (BO18255) bili su uključeni pacijenti sa tumorima čije su
tumorske ćelije bile ili IHC3+ ili FISH pozitivne, i koji su ocijenjeni
HER2-pozitivni. Na osnovu rezultata kliničke studije, povoljna dejstva
su bila ograničeni na pacijente sa najvišim nivoom povećane ekspresije
HER2, definisanim kao IHC3+ ili kao IHC2+ sa pozitivnim FISH rezultatom.
U ispitivanju upoređivanja metoda (ispitivanje D008548) kod pacijenata
sa karcinomom želuca ustanovljen je visok stepen podudarnosti (> 95%) za
SISH i FISH tehnike utvrđivanja genske amplifikacije HER2.
Povećana ekspresija HER2 se utvrđuje imunohistohemijskom (IHC) metodom
procjene fiksiranih blokova tumorskog tkiva; HER2 genska amplifikacija
utvrđuje se hibridizacijom in situ, npr. SISH ili FISH na fiksiranim
blokovima tumorskog tkiva.
Preporučeni sistem bodovanja za procjenu bojenja preparata po IHC metodi
nalazi se u Tabeli 3:
Tabela 3 Preporučeni sistem bodovanja za procjenu intenziteta bojenja po
IHC metodi kod karcinoma želuca
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
| Rezultat | Hirurški uzorak – | Uzorak biopsije – | Procjena |
| | intenzitet | intenzitet obojenosti | povećane |
| | obojenosti | | ekspresije |
| | | | HER2 |
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
| 0 | Nema reaktivnosti | Nema reaktivnosti ili | Negativno |
| | ili membranske | membranske | |
| | reaktivnosti kod | reaktivnosti ni u | |
| | | jednoj tumorskoj | |
| | < 10% tumorskih | ćeliji | |
| | ćelija | | |
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
| 1+ | Vrlo slaba/jedva | Skup tumorskih ćelija | Negativno |
| | primjetna | sa vrlo slabom/jedva | |
| | membranska | primjetnom | |
| | reaktivnost kod | membranskom | |
| | | reaktivnošću bez | |
| | ≥ 10% tumorskih | obzira na procenat | |
| | ćelija; ćelije su | obojenih tumorskih | |
| | reaktivne samo u | ćelija | |
| | dijelu membrane | | |
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
| 2+ | Slaba do umjereno | Skup tumorskih ćelija | Nepouzdan |
| | potpuna, | sa slabom do umjereno | rezultat |
| | bazolateralna ili | potpunom, | |
| | lateralna | bazolateralnom ili | |
| | membranska | lateralnom | |
| | reaktivnost kod | membranskom | |
| | | reaktivnošću bez | |
| | ≥ 10% tumorskih | obzira na procenat | |
| | ćelija | obojenih tumorskih | |
| | | ćelija | |
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
| 3+ | Jaka, potpuna, | Skup tumorskih ćelija | Pozitivno |
| | bazolateralna ili | sa jakom, potpunom, | |
| | lateralna | bazolateralnom ili | |
| | membranska | lateralnom | |
| | reaktivnost kod ≥ | membranskom | |
| | 10% tumorskih | reaktivnošću bez | |
| | ćelija | obzira na procenat | |
| | | obojenih tumorskih | |
| | | ćelija | |
+------------+---------------------+-------------------------+--------------+
Uopšteno, SISH ili FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja
genskih kopija HER2 po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17
veći ili jednak 2.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Metastatski karcinom dojke
Trastuzumab je u kliničkim studijama primjenjivan kao monoterapija u
liječenju pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji pokazuje
povećanu ekspresiju HER2 i progresiju bolesti nakon jedne ili više
hemoterapijskih linija liječenja metastatske bolesti (samo trastuzumab).
Trastuzumab je ujedno primijenjen u kombinaciji sa paklitakselom ili
docetakselom za liječenje pacijenata koji prethodno nijesu primali
hemoterapiju za metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali
antraciklinsku adjuvantnu hemoterapiju liječeni su paklitakselom (175
mg/m2 u infuziji u trajanju od 3 sata) u kombinaciji sa trastuzumabom
ili bez njega. U pivotalnoj studiji docetaksela (100 mg/m2 u infuziji u
trajanju od 1 sata) u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega, 60%
pacijenata prethodno je liječeno antraciklinskom adjuvantnom
hemoterapijom. Pacijenti su primali trastuzumab sve do progresije
bolesti.
Nije ispitana efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod
pacijenata koji prethodno nijesu primili adjuvantnu terapiju
antraciklinima. Međutim, kombinacija trastuzumaba i docetaksela bila je
djelotvorna bez obzira na to da li su pacijenti prethodno primali
adjuvantnu antraciklinsku terapiju.
Metoda testiranja povećane ekspresije HER2, primijenjena u pivotalnim
kliničkim studijama u svrhu izbora pacijenata podobnih za monoterapiju
trastuzumabom ili liječenje kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela,
uključivalo je imunohistohemijske metode određivanja HER2 u materijalu
iz tumora dojke pomoću CB11 i 4D5 mišjih monoklonskih antitijela. To
tkivo je bilo fiksirano u formalinu ili Buinovom fiksativu. Navedeni
testovi sprovedeni su u centralnoj laboratoriji, a rezultat je
procjenjivan na skali od 0 do 3+. Pacijenti sa tumorima intenziteta
bojenja od 2+ do 3+ uključeni su u studiju, a oni sa 0 do 1+ nijesu.
Više od 70% uključenih pacijenata imalo je povećanu ekspresiju od 3+.
Podaci upućuju na to da je povoljan učinak bio izraženiji kod pacijenata
sa većim nivoom povećane ekspresije HER2 (3+).
Glavna metoda testiranja povećane ekspresije HER2 primijenjena u
pivotalnoj kliničkoj studiji docetaksela u monoterapiji ili kombinaciji
sa trastuzumabom bila je imunohistohemija. Kod manjeg broja pacijenata
korišćena je metoda fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovoj
studiji, 87% pacijenata je bilo IHC3+, a 95% njih je bilo IHC3+ i/ili
FISH pozitivno.
Nedjeljno doziranje pri liječenju metastatskog karcinoma dojke
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije trastuzumabom i
kombinovane terapije predstavljeni su u Tabeli 4:
Tabela 4 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane
terapije
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| Parametar | Monoterapija | Kombinovana terapija |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| | Trastuzumab¹ | Trastuzumab | Paklitaksel2 | Trastuzumab | Docetaksel3 |
| | | plus | | plus | |
| | N=172 | paklitaksel2 | N=77 | docitaksel3 | N=94 |
| | | N=68 | | N=92 | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| Stopa | 18% | 49% | 17% | 61% | 34% |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| odgovora | (13-25) | (36-61) | (9-27) | (50-71) | (25-45) |
+------------------+ | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| Medijana | 9,1 | 8,3 | 4,6 | 11,7 | 5,7 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| trajanja | (5,6-10,3) | (7,3-8,8) | (3,7-7,4) | (9,3-15,0) | (4,6-7,6) |
+------------------+ | | | | |
| odgovora | | | | | |
+------------------+ | | | | |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+ | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| Medijana | 3,2 | 7,1 | 3,0 | 11,7 | 6,1 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| TTP (mjeseci) | (2,6-3,5) | (6,2-12,0) | (2,0-4,4) | (9,2-13,5) | (5,4-7,2) |
+------------------+ | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| Medijana | 16,4 | 24,8 | 17,9 | 31,2 | 22,74 |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
| preživljavanja | (12,3-ne) | (18,6-33,7) | (11,2-23,8) | (27,3-40,8) | (19,1-30,8) |
+------------------+ | | | | |
| (mjeseci) | | | | | |
+------------------+ | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------+-------------+
TTP = vrijeme do progresije; „ne“ označava da nije bilo moguće
procijeniti ili da još uvijek nije dostignuto.
1. Ispitivanje H0649g: IHC3+ podskup pacijenata
2. Ispitivanje H0648g: IHC3+ podskup pacijenata
3. Ispitivanje M77001: potpuni skup analiza (pacijenti predviđeni za
liječenje), rezultati nakon 24 mjeseca
Kombinovano liječenje trastuzumabom i anastrozolom
Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom u prvoj liniji
liječenja postmenopauzalnih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke
pozitivnim na povećanu ekspresiju HER2 i hormonske receptore (tj.
estrogenske (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje
bez progresije bolesti je udvostručeno u grupi koja je primala
trastuzumab u kombinaciji sa anastrozolom u odnosu na grupu koja je
primala samo anastrozol (4,8 mjeseci u odnosu na 2,4 mjeseca). Od
ostalih parametara, pri primjeni kombinovane terapije uočeno je
poboljšanje ukupne stope odgovora na liječenje (16,5% u odnosu na 6,7%),
stope kliničke koristi (42,7% u odnosu na 27,9%), vremena do progresije
bolesti (4,8 mjeseci u odnosu na 2,4 mjeseca). Kod ispitivanih grupa
nije uočena razlika u vremenu potrebnom za postizanje odgovora niti u
trajanju odgovora. Medijana ukupnog preživljavanja je produžena za 4,6
mjeseci u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Razlika nije bila
statistički značajna, ali je više od polovine pacijenata koji su primali
samo anastrozol nakon progresije bolesti počelo da prima terapiju koja
je uključivala trastuzumab.
Doziranje u trajanju od tri nedjelje pri liječenju metastatskog
karcinoma dojke
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije
trastuzumabom bez kontrolnih grupa predstavljeni su u Tabeli 5:
Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane
terapije bez kontrolnih grupa
+:------------+:--------------+:--------------+:---------------+:--------------+
| Parametar | Monoterapija | Kombinovana terapija |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
| | Trastuzumab1 | Trastuzumab2 | Trastuzumab | Trastuzumab |
| | | | plus | plus |
| | N=105 | N=72 | paklitaksel3 | docetaksel4 |
| | | | | |
| | | | N=32 | N=110 |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
| Stopa | 24% | 27% | 59% | 73% |
| odgovora | | | | |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
| (95% CI) | (15-35) | (14-43) | (41-76) | (63-81) |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
| Medijana | 10,1 | 7,9 | 10,5 | 13,4 |
| trajanja | | | | |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
| odgovora | (2,8-35,6) | (2,1-18,8) | (1,8-21) | (2,1-55,1) |
+-------------+ | | | |
| (mjeseci) | | | | |
| (opseg) | | | | |
+-------------+---------------+---------------+----------------+---------------+
+:----------------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+
| Medijana TTP | 3,4 | 7,7 | 12,2 | 13,6 |
| (mjeseci) | | | | |
| | (2,8-4,1) | (4,2-8,3) | (6,2-ne) | (11-16) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Medijana | ne | ne | ne | 47,3 |
| preživljavanja | | | | |
| (mjeseci) | | | | (32-ne) |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
TTP = vrijeme do progresije; „ne“ označava da nije bilo moguće
procijeniti ili da još uvijek nije dostignuto.
1. Ispitivanje WO16229: udarna doza 8 mg/kg, zatim 6 mg/kg u
tronedjeljnom ciklusu
2. Ispitivanje MO16982: udarna doza 6 mg/kg nedjeljno x 3; zatim 6
mg/kg u tronedjeljnom ciklusu
3. Ispitivanje BO15935
4. Ispitivanje MO16419
Mjesta progresije bolesti
Učestalost pojave metastaza u jetri bila je značajno smanjena kod
pacijenata liječenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela u
poređenju sa samim paklitakselom (21,8% u odnosu na 45,7%; p=0,004).
Pojava metastaza u centralnom nervnom sistemu bila je češća kod
pacijenata liječenih trastuzumabom i paklitakselom u odnosu na one
liječene samo paklitakselom (12,6% u odnosu na 6,5%; p=0,377).
Rani karcinom dojke (adjuvantno liječenje)
Rani karcinom dojke se definiše kao primarni invazivni karcinom dojke
bez metastaza. U adjuvantnom liječenju trastuzumab je ispitivan u 4
velike multicentrične, randomizovane studije.
- Ispitivanje BO16348 sa ciljem poređenja liječenja trastuzumabom u
ciklusima u trajanju od tri nedjelje tokom jedne i dvije godine i
opservacije kod pacijenata sa HER2-pozitivnim tumorom dojke u ranom
stadijumu nakon hirurškog zahvata, uvođenja hemoterapije i
radioterapije (ako je primjenjivo). Osim toga, napravljeno je
poređenje dvogodišnjeg liječenja trastuzumabom i jednogodišnjeg
liječenja trastuzumabom. Trastuzumab je kod podobnih pacijenata
primjenjivan u početnoj udarnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6
mg/kg na svake tri nedjelje u trajanju od jedne ili dvije godine.
- Ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, koja su obuhvaćena zajedničkom
analizom, sa ciljem istraživanja kliničke koristi kombinovanog
liječenja trastuzumabom i paklitakselom nakon AC hemoterapije, a u
ispitivanju NCCTG N9831 dodatno je istraživana sekvenciona terapija
trastuzumabom nakon AC→P hemoterapije, kod pacijenata sa
HER2-pozitivnim ranim karcinomom dojke nakon hirurškog zahvata.
- Ispitivanje BCIRG 006 sa ciljem istraživanja kombinovanog liječenja
trastuzumabom i docetakselom nakon AC hemoterapije ili u kombinaciji
sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim
ranim karcinomom dojke nakon hirurškog zahvata.
Rani karcinom dojke u studiji HERA bio je ograničen isključivo na
operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim ili
negativnim aksilarnim čvorovima ako je prečnik tumora iznosio najmanje 1
cm.
U zajedničkoj analizi ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani
karcinom dojke je bio ograničen isključivo na žene sa operabilnim
karcinomom dojke visokog rizika, definisanim kao HER2-pozitivan sa
pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan sa negativnim
aksilarnim limfnim čvorovima sa karakteristikama visokog rizika
(veličina tumora > 1 cm i ER negativan ili veličina tumora > 2 cm, bez
obzira na hormonski status).
U ispitivanju BCIRG 006 HER2-pozitivni rani karcinom dojke bio je
definisan bilo kao tumor sa pozitivnim limfnim čvorovima ili kao
visokorizični tumor sa negativnim limfnim čvorovima (pN0) i barem jednim
od sljedećih faktora: tumor veći od 2 cm, negativni estrogenski i
progesteronski receptori, histološki i/ili nuklearni stepen 2 do 3 ili
uzrast < 35 godina.
Rezultati efikasnosti iz studije BO16348, nakon medijane praćenja od 12
mjeseci* i 8 godina** predstavljeni su u Tabeli 6:
Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BO16348
+--------------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+
| | Medijana praćenja | Medijana praćenja |
| | | |
| | 12 mjeseci* | 8 godina** |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Parametar | Opservacija | Trastuzumab | Opservacija | Trastuzumab |
| | | 1 godina | | 1 godina |
| | N=1693 | | N=1697*** | N=1702*** |
| | | N=1693 | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Preživljavanje | 219 (12,9%) 127 (7,5%) | 570 (33,6%) 471 (27,7%) |
| bez bolesti | | |
+--------------------+ | |
| - br. pacijenata | | |
| sa događajem | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| - br. pacijenata | 1474 (87,1%) 1566 | 1127 (66,4%) 1231 (72,3%) |
| bez događaja | | |
| | (92,5%) | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| P-vrijednost u | < 0,0001 | < 0,0001 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika u | 0,54 | 0,76 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Preživljavanje | 208 (12,3%) 113 (6,7%) | 506 (29,8%) 399 (23,4%) |
| bez povratka | | |
| bolesti | | |
+--------------------+ | |
| - br. pacijenata | | |
| sa događajem | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| - br. pacijenata | 1485 (87,7%) 1580 | 1191 (70,2%) 1303 (76,6%) |
| bez događaja | | |
| | (93,3%) | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| P-vrijednost u | < 0,0001 | < 0,0001 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika u | 0,51 | 0,73 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Preživljavanje | 184 (10,9%) 99 (5,8%) | 488 (28,8%) 399 (23,4%) |
| bez udaljenih | | |
| metastaza | | |
+--------------------+ | |
| - br. pacijenata | | |
| sa događajem | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| - br. pacijenata | 1508 (89,1%) 1594 | 1209 (71,2%) 1303 (76,6%) |
| bez događaja | | |
| | (94,6%) | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| P-vrijednost u | < 0,0001 | < 0,0001 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika u | 0,50 | 0,76 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Ukupno | 40 (2,4%) 31 (1,8%) | 350 (20,6%) 278 (16,3%) |
| preživljavanje | | |
| (smrt) | | |
+--------------------+ | |
| - br. pacijenata | | |
| sa događajem | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| - br. pacijenata | 1653 (97,6%) 1662 | 1347 (79,4%) 1424 (83,7%) |
| bez događaja | | |
| | (98,2%) | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| P-vrijednost u | 0,24 | 0,0005 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika u | 0,75 | 0,76 |
| odnosu na | | |
| opservaciju | | |
+--------------------+---------------------------+---------------------------+
*Jedan od dva primarna parametra praćenja ishoda, preživljavanje bez
simptoma bolesti tokom jedne godine naspram opservacije, dostigao je
prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost.
**Završna analiza (uključujući prijelaz 52% pacijenata iz opservacijske
grupe na trastuzumab)
***Postoji odstupanje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja
pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu
medijane praćenja od 12 mjeseci.
Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su
prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje grupe
liječene trastuzumabom tokom 1 godine u odnosu na opservaciju. Nakon
medijane praćenja od 12 mjeseci, odnos rizika (engl. hazard ratio, HR)
za preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio
je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što znači da je apsolutno povoljan u smislu
dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti, sa razlikom od 7,6
procentualnih bodova (85,8% u odnosu na 78,2%) u korist grupe liječene
trastuzumabom.
Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala
je na smanjenje rizika od 24% u grupi liječenoj trastuzumabom tokom 1
godine u poređenju sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To
ukazuje na apsolutnu povoljnost u smislu preživljavanja bez bolesti u
periodu od 8 godina sa razlikom od 6,4 procentualnih bodova u korist
grupe liječene trastuzumabom tokom 1 godine.
U toj završnoj analizi produženje liječenja trastuzumabom na dvije
godine nije pokazalo dodatne koristi u odnosu na jednogodišnje liječenje
[odnos rizika za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji koja
je trebalo da se liječi (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99
(95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost=0,90 i odnos rizika za ukupno
preživljavanje (OS HR)=0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost=0,78].
Stopa asimptomatske disfunkcije srca bila je povećana u grupi liječenoj
tokom 2 godine (8,1% u odnosu na 4,6% u grupi liječenoj tokom 1 godine).
Barem jedan štetan događaj stepena 3 ili 4 pojavio se kod više
pacijenata u grupi liječenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa
grupom liječenom tokom 1 godine (16,3%).
U sklopu ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, trastuzumab je
primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom nakon AC hemoterapije.
Doksorubicin i ciklofosfamid su primijenjeni istovremeno na sljedeći
način:
- brza intravenska injekcija doksorubicina u dozi od 60 mg/m2, na svake
3 nedjelje, u 4 ciklusa.
- intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m2 tokom 30 minuta, na
svake 3 nedjelje, u 4 ciklusa.
Paklitaksel je u kombinaciji sa trastuzumabom primjenjivan na sljedeći
način:
- intravenski paklitaksel – 80 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj
infuziji, jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja,
ili
- intravenski paklitaksel – 175 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj
infuziji, na svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (1. dan svakog ciklusa).
Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG
9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti*
predstavljeni su u Tabeli 7. Medijana trajanja praćenja iznosila je 1,8
godina za pacijente u grupi koja je primila AC→P hemoterapiju, i 2,0
godine za pacijente u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju.
Tabela 7 Sažetak rezultata efikasnosti iz zajedničke analize studija
NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez
bolesti*
+------------------------+:-----------+:-------------+:--------------:+
| Parametar | AC→P | AC→PH | Odnos rizika |
| | (n=1679) | (n=1672) | u odnosu na |
| | | | AC→P (95% |
| | | | CI) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost |
+------------------------+------------+--------------+----------------+
| Preživljavanje bez | 261 | 133 (8,0) | 0,48 (0,39; |
| bolesti: | (15,5) | | 0,59) |
+------------------------+ | | |
| Br. pacijenata sa | | | |
| događajem (%) | | | |
+------------------------+------------+--------------+----------------+
| | | | p<0,0001 |
+------------------------+------------+--------------+----------------+
| Pojava udaljenih | | | |
| metastaza: | | | |
| | | | |
| : | | | |
+------------------------+------------+--------------+----------------+
| Br. pacijenata sa | 193 | 96 (5,7) | 0,47 (0,37; |
| događajem | (11,5) | | 0,60) |
+------------------------+ | +----------------+
| | | | p<0,0001 |
+------------------------+ | | |
| Smrt (događaj | | | |
| ukupnog | | | |
+------------------------+ | | |
| preživljavanja): | | | |
+------------------------+------------+--------------+----------------+
Br. pacijenata sa događajem
92 (5,5)
62 (3,7)
0,67 (0,48; 0,92)
p=0,014**
A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
*Pri medijani trajanja praćenja od 1,8 godina za pacijente u grupi koja
je primila AC→P hemoterapiju i 2,0 godine za pacijente u grupi koja je
primala AC→PH hemoterapiju
**p-vrijednost za ukupno preživljavanje nije nadmašila prethodno
definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje AC→PH
hemoterapije u odnosu na AC→P hemoterapiju
Za primarni parametar praćenja ishoda, preživljavanje bez bolesti,
dodavanje trastuzumaba hemoterapiji paklitakselom dovelo je do smanjenja
rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Odnos rizika je apsolutno
povoljan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od
11,8 procentualnih bodova (87,2% naspram 75,4%) u korist grupe liječene
AC→PH hemoterapijom (trastuzumabom).
U vrijeme kontrole bezbjednosti primjene nakon medijane praćenja 3,5 -
3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti ponovo je potvrdila
značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi preživljavanja bez bolesti.
Uprkos prelasku na liječenje trastuzumabom u kontrolnoj grupi, dodavanje
trastuzumaba hemoterapiji paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od
ponovne pojave bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba hemoterapiji
paklitakselom dovelo je i do smanjenja rizika od smrti za 37%.
Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke
analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707
smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je
primala AC→PH hemoterapiju). Liječenje AC→PH hemoterapijom dovelo je do
statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa
liječenjem AC→P hemoterapijom (stratifikovani odnos rizika = 0,64; 95%
CI [0,55; 0,74]; log-rank p-vrijednost < 0,0001). Procijenjena stopa
preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi liječenoj AC→PH
hemoterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju, što
ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).
Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize
ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 predstavljeni su u Tabeli 8 u
nastavku:
Tabela 8 Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize
studija NSABP B-31 i NCCTG N9831
+:--------------------+:----------:+:----------:+:--------------:+:---------------:+
| Parametar | AC→P | AC→PH | p-vrijednost | Odnos rizika |
| | (N=2032) | (N=2031) | u odnosu na | u odnosu na |
| | | | AC→P | AC→P (95% CI) |
+---------------------+------------+------------+----------------+-----------------+
| Smrt (događaj | 418 | 289 | < 0,0001 | 0,64 (0,55, |
| ukupnog | (20,6%) | (14,2%) | | 0,74) |
| preživljavanja): | | | | |
| | | | | |
| Br. pacijenata sa | | | | |
| događajem (%) | | | | |
+---------------------+------------+------------+----------------+-----------------+
A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne
analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP
B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez
bolesti (stratifikovani odnos rizika = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69])
pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna
primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelasku 24,8%
pacijenata iz grupe liječene AC→P hemoterapijom u grupu koja je primala
trastuzumab. Nakon 8 godina, procijenjena stopa preživljavanja bez
bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi liječenoj AC→PH
hemoterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa
liječenjem AC→P hemoterapijom.
U sklopu ispitivanja BCIRG 006, trastuzumab je primjenjivan u
kombinaciji sa docetakselom nakon AC hemoterapije (AC→DH), ili u
kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).
Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:
- intravenski docetaksel – 100 mg/m2 u intravenskoj infuziji tokom 1
sata, na svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (2. dan prvog ciklusa
docetaksela, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)
ili
- intravenski docetaksel – 75 mg/m2 u intravenskoj infuziji tokom 1
sata, na svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (2. dan prvog ciklusa, a
potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)
nakon čega je slijedio:
- karboplatin – pri ciljnom AUC=6 mg/ml/min, primijenjen u intravenskoj
infuziji tokom 30-60 minuta, na svake 3 nedjelje tokom ukupno 6
ciklusa.
Trastuzumab je primjenjivan nedjeljno uz hemoterapiju i na svake 3
nedjelje nakon toga, ukupno 52 nedjelje.
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BCIRG 006 predstavljeni su u
Tabelama 9 i 10. Medijana praćenja iznosila je 2,9 godina u AC→D
grupi, i 3,0 godine u grupama AC→DH i DCarbH.
Tabela 9 Pregled analiza efikasnosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D u
odnosu na AC→DH
+----------------------------+:----------:+:---------:+:-------------:+
| Parametar | AC→D | AC→DH | Odnos rizika |
| | (n=1073) | (n=1074) | u odnosu na |
| | | | AC→D (95% CI) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost |
+----------------------------+------------+-----------+---------------+
| Preživljavanje bez | 195 | 134 | 0,61 (0,49; |
| bolesti: | | | 0,77) |
| | | | p<0,0001 |
| Br. pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+-----------+---------------+
| Povratak udaljene | 144 | 95 | 0,59 (0,46; |
| bolesti: | | | 0,77) |
| | | | p<0,0001 |
| Br. pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+-----------+---------------+
| Smrt (događaj ukupnog | 80 | 49 | 0,58 (0,40; |
| preživljavanja): | | | 0,83) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | p=0,0024 |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+-----------+---------------+
AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel;
AC→DH = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijede docetaksel i
trastuzumab; CI = interval pouzdanosti
Tabela 10 Pregled analiza efikasnosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D u
odnosu na DCarbH
+----------------------------+:----------:+:--------:+:--------------:+
| Parametar | AC→D | DCarbH | Odnos rizika u |
| | (n=1073) | (n=1074) | odnosu na AC→D |
| | | | |
| | | | (95% CI) |
+----------------------------+------------+----------+----------------+
| Preživljavanje bez | 195 | 145 | 0,67 (0,54; |
| bolesti: | | | 0,83) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | p=0,0003 |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+----------+----------------+
| Povratak udaljene | 144 | 103 | 0,65 (0,50; |
| bolesti: | | | 0,84) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | p=0,0008 |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+----------+----------------+
| Smrt (događaj ukupnog | 80 | 56 | 0,66 (0,47; |
| preživljavanja) | | | 0,93) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | p=0,0182 |
| događajem | | | |
+----------------------------+------------+----------+----------------+
AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel;
DCarbH = docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval
pouzdanosti
Za primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja BCIRG 006,
preživljavanje bez bolesti, odnos rizika je apsolutno povoljan u
smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 5,8
procentualnih bodova (86,7% u odnosu na 80,9%) u korist AC→DH grupe
(trastuzumab) i 4,6 procentualnih bodova (85,5% u odnosu na 80,9%) u
korist DCarbH grupe (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.
U ispitivanju BCIRG 006 je 213/1075 pacijenata u grupi DCarbH (TCH),
221/1074 pacijenata u grupi AC→DH (AC→TH) i 217/1073 pacijenata u grupi
AC→D (AC→T) imalo Karnofsky status < 90 (bilo 80 ili 90). Nije
primijećena prednost u pogledu preživljavanja bez bolesti u toj podgrupi
pacijenata (odnos rizika =1,16; 95% CI [0,73; 1,83] za grupu DCarbH
(TCH), u odnosu na AC→D (AC→T); odnos rizika od 0,97; 95% CI [0,60;
1,55] za AC→DH (AC→TH) u odnosu na AC→D).
Dodatno je sprovedena post-hoc eksplorativna analiza podataka dobijenih
iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i
BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske
srčane događaje. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 11:
Tabela 11 Rezultati post-hoc eksplorativne analize podataka dobijenih iz
zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i
BCIRG006, koja uključuje događaje preživljavanja bez simptoma bolesti i
simptomatske srčane događaje
+:--------------------+:-------------:+:-------------:+:--------------:+
| | AC→PH | AC→DH | DCarbH |
| | | | |
| | (u odnosu | (u odnosu na | (u odnosu na |
| | na AC→P) | AC→D) | AC→D) |
| | (NSABP B-31 | | |
| | i NCCTG | (BCIRG 006) | (BCIRG 006) |
| | N9831)* | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| Primarna analiza | 0,48 | 0,61 | 0,67 |
| efikasnosti | | | |
+---------------------+ | | |
| Odnosi rizika za | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| preživljavanje | (0,39; | (0,49; | (0,54; 0,83) |
| bez bolesti | 0,59) | 0,77) | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| (95% CI) | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0003 |
+---------------------+ | | |
| p-vrijednost | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| Analiza | 0,61 | 0,72 | 0,77 |
| efikasnosti tokom | | | |
+---------------------+ | | |
| dugoročnog | | | |
| praćenja** | | | |
+---------------------+ | | |
| Odnosi rizika za | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| preživljavanje | (0,54; | (0,61; | (0,65; 0,90) |
| bez bolesti | 0,69) | 0,85) | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| (95% CI) | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0011 |
| | | | |
| p-vrijednost | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| Post-hoc | 0,67 | 0,77 | 0,77 |
| eksplorativna | | | |
+---------------------+ | | |
| analiza sa | | | |
| preživljavanjem | | | |
+---------------------+ | | |
| bez bolesti i | | | |
| simptomatskim | | | |
+---------------------+ | | |
| srčanim | | | |
| događajima | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
| Dugoročno | (0,60; | (0,66; | (0,66; 0,90) |
| praćenje** | 0,75) | 0,90) | |
+---------------------+ | | |
| Odnosi rizika | | | |
+---------------------+ | | |
| (95% CI) | | | |
+---------------------+---------------+---------------+----------------+
A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb:
karboplatin; H: trastuzumab CI = interval pouzdanosti
*U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana
trajanja praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi koja je primala AC→P
hemoterapiju i 2,0 godine u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju.
**Medijana trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja
obuhvaćena zajedničkom analizom iznosila je 8,3 godine (opseg: od 0,1 do
12,1) u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju i 7,9 godina (opseg: od
0,0 do 12,2) u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju; medijana
trajanja dugoročnog praćenja za ispitivanje BCIRG 006 iznosila je 10,3
godine i u grupi koja je primala AC→D (opseg: od 0,0 do 12,6) i u onoj
koja je primala DCarbH hemoterapiju (opseg: od 0,0 do 13,1), dok je u
grupi koja je primala AC→DH hemoterapiju iznosila 10,4 godine (opseg: od
0,0 do 12,7).
Rani karcinom dojke (neoadjuvantno-adjuvantno liječenje)
Za sada nema rezultata poređenja efikasnosti trastuzumaba koji je
primijenjen u okviru hemoterapije kao adjuvantno liječenje i kao
neoadjuvantno/adjuvantno liječenje.
U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja, multicentrično,
randomizovano ispitivanje MO16432 osmišljeno je da ispita kliničku
efikasnost istovremene primjene trastuzumaba sa neoadjuvantnom
hemoterapijom, koja je uključivala i antraciklin i taksan, nakon čega je
slijedilo adjuvantno liječenje trastuzumabom do ukupno 1 godine
liječenja. U ispitivanje su uključivani pacijenti sa nedavno
dijagnostikovanim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke (stadijuma
III) ili upalnim ranim karcinomom dojke. Pacijenti sa HER2+ tumorima
randomizovani su da primaju bilo neoadjuvantnu hemoterapiju istovremeno
sa neoadjuvantnim-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu
hemoterapiju.
U ispitivanju MO16432, trastuzumab (udarna doza od 8 mg/kg, zatim doza
održavanja od 6 mg/kg na svake 3 nedjelje) je primjenjivan istovremeno
sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemoterapije, na sljedeći način:
- Doksorubicin 60 mg/m2 plus paklitaksel 150 mg/m2, na svake 3 nedjelje
u 3 ciklusa,
a zatim
- paklitaksel 175 mg/m2, na svake 3 nedjelje u 4 ciklusa,
a zatim
- CMF 1. i 8. dana na svake 4 nedjelje u 3 ciklusa,
a zatim nakon hirurškog zahvata
- dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (do kraja 1 godine
liječenja).
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja MO16432 predstavljeni su u Tabeli
12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab
iznosila je 3,8 godina.
Tabela 12 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja MO16432
+----------------------+:--------------:+:-------------:+:--------------:+
| Parametar | Hemoterapija + | Samo | |
| | trastuzumab | hemoterapija | |
| | (n=115) | (n=116) | |
+----------------------+----------------+---------------+----------------+
| Preživljavanje bez | 46 | 59 | Odnos rizika |
| štetnih događaja: | | | (95% CI) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | 0,65 (0,44; |
| događajem | | | 0,96) |
| | | | |
| | | | p=0,0275 |
+----------------------+----------------+---------------+----------------+
| Ukupan potpuni | 40% | 20,7% | p=0,0014 |
| patološki odgovor* | | | |
| (95% CI) | (31,0, 49,6) | (13,7, | |
| | | 29,2) | |
+----------------------+----------------+---------------+----------------+
| Ukupno | 22 | 33 | Odnos rizika |
| preživljavanje: | | | (95% CI) |
| | | | |
| Br. pacijenata sa | | | 0,59 (0,35; |
| događajem | | | 1,02) |
| | | | |
| | | | p=0,0555 |
+----------------------+----------------+---------------+----------------+
*definisan kao izostanak invazivnog karcinoma i u dojci i u aksilarnim
čvorovima
Za grupu koja je primala trastuzumab procijenjena je apsolutna korist od
13 procentualnih bodova za stopu trogodišnjeg preživljavanja bez štetnih
događaja (65% u odnosu na 52%).
Metastatski karcinom želuca
Trastuzumab je u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III ToGA
(BO18255), u kombinaciji sa hemoterapijom upoređivan sa samom
hemoterapijom.
Hemoterapija je primjenjivana na sljedeći način:
- kapecitabin – 1000 mg/m2 peroralno, dvaput dnevno, tokom 14 dana na
svake 3 nedjelje u 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana
svakog ciklusa)
ili
- intravenski 5-fluorouracil – 800 mg/m2/dnevno u kontinuiranoj
intravenskoj infuziji tokom 5 dana, na svake 3 nedjelje tokom 6
ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa).
Bilo koja od navedenih terapija primjenjivana je uz:
- cisplatin – 80 mg/m2 na svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa 1. dana
svakog ciklusa.
-
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BO18225 predstavljeni su u Tabeli
13:
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Parametar | FP | FP + | HR (95% CI) | p-vrijednost |
| | N=290 | H | | |
| | | N=294 | | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Ukupno preživljavanje, | 11,1 | 13,8 | 0,74 | 0,0046 |
| medijana u mjesecima | | | (0,60-0,91) | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Preživljavanje bez | 5,5 | 6,7 | 0,71 | 0,0002 |
| progresije, medijana u | | | (0,59-0,85) | |
| mjesecima | | | | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Vrijeme do progresije | 5,6 | 7,1 | 0,70 | 0,0003 |
| bolesti, medijana u | | | (0,58-0,85) | |
| mjesecima | | | | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Stopa ukupnog | 34,5% | 47,3% | 1,70a | 0,0017 |
| odgovora, % | | | (1,22; | |
| | | | 2,38) | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
| Trajanje odgovora, | 4,8 | 6,9 | 0,54 | < 0,0001 |
| medijana u mjesecima | | | (0,40-0,73) | |
+--------------------------+---------+---------+---------------+----------------+
Tabela 13 Rezultati efikasnosti iz studije BO18225
FP + H: fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab
FP: fluoropirimidin/cisplatin
A Odnos vjerovatnoće
U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nijesu bili liječeni
zbog HER2-pozitivnog inoperabilnog lokalno uznapredovalog ili
rekurentnog i/ili metastatskog adenokarcinoma želuca ili
gastroezofagealnog spoja koji nije pogodan za kurativno liječenje.
Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja bio je ukupno
preživljavanje, utvrđeno kao vrijeme od dana randomizacije do dana smrti
zbog bilo kog uzroka. U vrijeme analize umrlo je 349 od ukupnog broja
randomizovanih pacijenata: 182 pacijenta (62,8%) u kontrolnoj grupi i
167 pacijenata (56,8%) u ispitivanoj grupi. Većina smrtnih slučajeva
bila je posljedica komplikacija postojećeg tumora.
Rezultati post hoc analiza podgrupa pokazuju da su pozitivna dejstva
liječenja ograničena na tumore sa višim nivoom HER2 proteina
(IHC2+/FISH+ ili IHC3+). Medijana ukupnog preživljavanja u grupi sa
visokom ekspresijom proteina HER2 iznosila je 11,8 mjeseci, u odnosu na
16 mjeseci, odnos rizika (HR) bio je 0,65 (95% CI 0,51 - 0,83), dok je
medijana preživljavanja bez napredovanja bolesti iznosila 5,5 mjeseci, u
odnosu na 7,6 mjeseci, HR 0,64 (95% CI 0,51 - 0,79). Za ukupno
preživljavanje HR je iznosio 0,75 (95% CI 0,51 - 1,11) u grupi
IHC2+/FISH+ i 0,58 (95% CI 0,41 - 0,81) u grupi IHC3+/FISH+.
U eksplorativnoj analizi podgrupa sprovedenoj u studiji TOGA (BO18255)
nije bilo vidljive koristi u ukupnom preživljavanju od uključivanja
trastuzumaba u terapiju pacijenata sa ECOG 2 statusom na početku
liječenja [HR 0,96 (95% CI 0,51 - 1,79)], kod pacijenata sa nemjerljivom
[HR 1,78 (95% CI 0,87 - 3,66)] i lokalno uznapredovalom bolešću [HR 1,20
(95% CI 0,29 - 4,97)].
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja trastuzumaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom dojke i želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika trastuzumaba ocjenjivala se u analizi populacijskog
farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci
prikupljeni od 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2-pozitivnim
metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke, uznapredovalim
karcinomom želuca ili drugim vrstama tumora, i zdrave dobrovoljce koji
su primali intravensku formulaciju trastuzumaba u 18 ispitivanja faze I,
II i III. Model sa dva odjeljka i paralelnom linearnom i nelinearnom
eliminacijom iz središnjeg odjeljka opisivao je profil koncentracije
trastuzumaba kroz vrijeme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan klirens
se povećavao sa smanjenjem koncentracije. Zato se ne može izdvojiti
konstantna vrijednost poluvremena trastuzumaba. Poluvrijeme (t1/2) se
smanjuje sa padom koncentracija unutar jednog intervala doziranja
(vidjeti Tabelu 16). Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke i ranim
karcinomom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (npr.
klirens, volumen središnjeg odjeljka [Vc]) i nivoe izloženosti u stanju
dinamičke ravnoteže (Cmin, Cmax i AUC) predviđene za tu populaciju.
Linearni klirens iznosio je 0,136 l/dan za metastatski karcinom dojke,
0,112 l/dan za rani karcinom dojke i 0,176 l/dan za uznapredovali
karcinom želuca. Vrijednosti parametara nelinearne eliminacije bile su
8,81 mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 μg/ml za
Michaelis-Menten-ovu konstantu (Km) kod pacijenata sa metastatskim
karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomom
želuca. Volumen središnjeg odjeljka iznosio je 2,62 l kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke i ranim karcinomom dojke, i 3,63 l kod
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca.
U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu, kao statistički
značajne kovarijante koje utiču na izloženost trastuzumabu, uz primarnu
vrstu tumora, identifikovane su i tjelesna masa i nivo aspartat
aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, veličina učinka tih
kovarijanti na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije vjerovatno
da bi te kovarijante klinički značajno uticale na koncentracije
trastuzumaba.
Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju
(medijana i 5. do 95. percentil) i vrijednosti farmakokinetičkih
parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za
pacijente sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i
uznapredovalim karcinomom želuca koji se liječe odobrenim režimima
doziranja jedanput nedjeljno i jedanput na svake 3 nedjelje prikazane su
u nastavku, u Tabeli 14 (1. ciklus), Tabeli 15 (stanje dinamičke
ravnoteže) i Tabeli 16 (farmakokinetički parametri).
Tabela 14 Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za
populaciju u 1. ciklusu (medijana i 5. do 95. percentil) uz režime
doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim
karcinomom želuca
+-------------+-----------------+:-----:+-----------+-----------+---------------+
| Režim | Primarni tip | N | Cmin | Cmax | AUC0-21dan |
| doziranja | tumora | | (µg/ml) | (µg/ml) | (µg.dan/ml) |
+-------------+-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
| 8 mg/kg + | Metastatski | 805 | 28,7 | 182 | 1376 |
| | karcinom | | | | |
| 6 mg/kg | dojke | | (2,9 - | (134 - | (728 - |
| na 3 | | | 46,3) | 280) | 1998) |
| nedjelje | | | | | |
| +-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
| | Rani karcinom | 390 | 30,9 | 176 | 1390 |
| | dojke | | | | |
| | | | (18,7 - | (127 - | (1039 - |
| | | | 45,5) | 227) | 1895) |
| +-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
| | Uznapredovali | 274 | 23,1 | 132 | 1109 |
| | karcinom | | | | |
| | želuca | | (6,1 - | (84,2 - | (588 - |
| | | | 50,3) | 225) | 1938) |
+-------------+-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
| 4 mg/kg + | Metastatski | 805 | 37,4 | 76,5 | 1073 |
| | karcinom | | | | |
| 2 mg/kg | dojke | | (8,7 - | (49,4 - | (597 - |
| jednom | | | 58,9) | 114) | 1584) |
| nedjeljno | | | | | |
| +-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
| | Rani karcinom | 390 | 38,9 | 76,0 | 1074 |
| | dojke | | | | |
| | | | (25,3 - | (54,7 - | (783 - |
| | | | 58,8) | 104) | 1502) |
+-------------+-----------------+-------+-----------+-----------+---------------+
Tabela 15 Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za
populaciju u stanju dinamičke ravnoteže (medijana i 5. do 95. percentil)
uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata
sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i
uznapredovalim karcinomom želuca
+-------------+---------------+-----+------------+-------------+-------------+:---------------:+
| Režim | Primarni | N | Cmin,ss* | Cmax,ss** | AUCss, | Vrijeme do |
| doziranja | tip tumora | | (µg/ml) | (µg/ml) | 0-21dan | stanja |
| | | | | | | dinamičke |
| | | | | | (µg.dan/ml) | ravnoteže^(***) |
| | | | | | | |
| | | | | | | (nedjelja) |
+-------------+---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
| 8 mg/kg + | Metastatski | 805 | 44,2 | 179 | 1736 | 12 |
| | karcinom | | | | | |
| 6 mg/kg | dojke | | (1,8 - | (123 - 266) | (618 - | |
| | | | 85,4) | | 2756) | |
| na 3 | | | | | | |
| nedjelje | | | | | | |
| +---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
| | Rani karcinom | 390 | 53,8 | 184 | 1927 | 15 |
| | dojke | | | | | |
| | | | (28,7 - | (134 - 247) | (1332 - | |
| | | | 85,8) | | 2771) | |
| +---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
| | Uznapredovali | 274 | 32,9 | 131 | 1338 | 9 |
| | karcinom | | | | | |
| | želuca | | (6,1 - | (72,5 - | (557 - | |
| | | | 88,9) | 251) | 2875) | |
+-------------+---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
| 4 mg/kg + | Metastatski | 805 | 63,1 | 107 | 1710 | 12 |
| | karcinom | | | | | |
| 2 mg/kg | dojke | | (11,7 - | (54,2 - | (581 - | |
| jednom | | | 107) | 164) | 2715) | |
| nedjeljno | | | | | | |
| +---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
| | Rani karcinom | 390 | 72,6 | 115 | 1893 | 14 |
| | dojke | | | | | |
| | | | (46 - 109) | (82,6 - | (1309 - | |
| | | | | 160) | 2734) | |
+-------------+---------------+-----+------------+-------------+-------------+-----------------+
*Cmin,ss = Cmin u stanju dinamičke ravnoteže
**Cmax,ss = Cmax u stanju dinamičke ravnoteže
***vrijeme do postizanja 90% stanja dinamičke ravnoteže
Tabela 16 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke
ravnoteže predviđene za populaciju uz režime doziranja intravenske
formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomom želuca
+:-------------+:---------------:+:------+:-------------:+:------------------:+
| Režim | Primarni tip | N | Ukupni CL | t_(1/2) opseg |
| doziranja | tumora | | opseg | |
| | | | | od C_(max,ss) do |
| | | | od Cmax,ss | C_(min,ss) |
| | | | do Cmin,ss | |
| | | | (l/dan) | (dan) |
+--------------+-----------------+-------+---------------+--------------------+
| 8 mg/kg + 6 | Metastatski | 805 | 0,183 - | 15,1 - 23,3 |
| mg/kg | karcinom | | 0,302 | |
| | dojke | | | |
| na 3 | | | | |
| nedjelje | | | | |
| +-----------------+-------+---------------+--------------------+
| | Rani karcinom | 390 | 0,158 - | 17,5 - 26,6 |
| | dojke | | 0,253 | |
| +-----------------+-------+---------------+--------------------+
| | Uznapredovali | 274 | 0,189 - | 12,6 - 20,6 |
| | karcinom | | 0,337 | |
| | želuca | | | |
+--------------+-----------------+-------+---------------+--------------------+
| 4 mg/kg + | Metastatski | 805 | 0,213 - | 17,2 - 20,4 |
| 2 mg/kg | karcinom | | 0,259 | |
| jednom | dojke | | | |
| nedjeljno | | | | |
| +-----------------+-------+---------------+--------------------+
| | Rani karcinom | 390 | 0,184 - | 19,7 - 23,2 |
| | dojke | | 0,221 | |
+--------------+-----------------+-------+---------------+--------------------+
Ispiranje trastuzumaba
Period ispiranja trastuzumaba procijenjen je nakon intravenske primjene
lijeka jedanput nedjeljno ili jedanput na svake 3 nedjelje pomoću
populacijskog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija ukazuju
da će najmanje 95% pacijenata postići koncentracije <1 μg/ml (približno
3% vrijednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili ispiranje od
približno 97%) do 7. mjeseca.
Odvojeni HER2-ECD u cirkulaciji
Eksplorativne analize kovarijanti na osnovu podataka prikupljenih samo u
jednoj podgrupi pacijenata pokazale su da su pacijenti sa višim nivoom
odvajanja HER2-ECD-a imali brži nelinearni klirens (niži Km) (P<0,001).
Postojala je korelacija između odvojenog antigena i nivoa SGOT-a/AST-a;
dio uticaja odvojenog antigena na klirens možda bi mogao da se objasni
nivoima SGOT-a/AST-a.
Opaženi nivoi odvojenog HER2-ECD-a na početku liječenja pacijenata sa
metastatskim karcinomom želuca bili su uporedivi sa onima kod pacijenata
sa metastatskim karcinomom dojke i ranim karcinomom dojke, a vidljivi
uticaj na klirens trastuzumaba nije opažen.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije bilo dokaza akutne toksičnosti niti toksičnosti povezane sa
višekratnim dozama u ispitivanjima trajanja do 6 mjeseci, kao ni dokaza
reproduktivne toksičnosti u teratološkim ispitivanjima, ispitivanjima
ženske plodnosti ili ispitivanjima kasne gestacione toksičnosti/prolaza
kroz placentu. Trastuzumab nije genotoksičan.
Nijesu sprovedena dugoročna ispitivanja nad životinjama sa ciljem
utvrđivanja karcinogenog potencijala trastuzumaba ili njegovih učinaka
na plodnost muškaraca.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- L-histidin hidrohlorid monohidrat;
- L-histidin;
- saharoza;
- polisorbat 20 (E 432).
Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati niti razrjeđivati drugim ljekovima, osim
onima koji su navedeni u dijelu 6.6.
Ne smije da se razrjeđuje rastvorom glukoze.
Rok upotrebe
Neotvorena bočica
4 godine.
Aseptična rekonstitucija i razrjeđivanje
Nakon aseptične rekonstitucije sa sterilnom vodom za injekcije,
rekonstituisani rastvor je fizički i hemijski stabilan 48 sati na
temperaturi 2°C - 8°C. Neupotrijebljeni ostatak rekonstituisanog
rastvora treba odbaciti.
Nakon aseptičnog razrjeđivanja 0,9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida
za injekciju, rastvor lijeka Trazimera za intravensku infuziju u
polivinilhloridnoj, polietilenskoj, polipropilenskoj ili
etilenvinilacetatnoj kesi, odnosno staklenoj boci za infuziju, fizički i
hemijski je stabilan do 30 dana na temperaturi od 2 °C - 8 °C i 24 sata
na temperaturama ispod 30 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor i rastvor za
infuziju lijeka Trazimera treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika
i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C,
osim ukoliko rekonstitucija i razblaživanje nijesu izvršeni u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C).
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Neotvorene bočice lijeka Trazimera mogu se čuvati na temperaturi do 30
°C tokom neprekinutog perioda od najviše 3 mjeseca. Nakon što se izvadi
iz frižidera, lijek Trazimera se ne smije vratiti u frižider. Bacite
lijek nakon isteka ovog perioda od 3 mjeseca ili roka upotrebe navedenog
na bočici, šta god da nastupi ranije. Zabilježite datum kada je potrebno
odložiti lijek u otpad u polje za datum na kutiji.
Uslove čuvanja rekonstituisanog lijeka vidjeti u djelovima 6.3 i 6.6.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Staklena bočica od 15 ml - bezbojno staklo tipa I, sa butilnim gumenim
čepom presvučenim slojem fluorosmole sadrži 150 mg trastuzumaba.
Jedna kutija sadrži jednu bočicu.
Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Staklena bočica od 30 ml - bezbojno staklo tipa I, sa butilnim gumenim
čepom presvučenim slojem fluorosmole sadrži 420 mg trastuzumaba.
Jedna kutija sadrži jednu bočicu.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Trazimera dostupan je u sterilnim, nepirogenim bočicama za
jednokratnu upotrebu koje ne sadrže konzervans.
Tokom postupaka rekonstitucije i razrjeđivanja potrebno je primijeniti
odgovarajuću aseptičnu tehniku. Potrebna je posebna pažnja kako bi se
osigurala sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lijek ne sadrži
antimikrobne konzervanse niti bakteriostatska sredstva, neophodno je
primijeniti aseptičnu tehniku.
Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje
Aseptični uslovi moraju da se obezbijede prilikom pripreme infuzije.
Priprema mora da bude:
- obavljena u aseptičnim uslovima od strane obučene osobe u skladu sa
pravilima dobre prakse, naročito pri aseptičnoj primjeni parenteralnih
rastvora,
- praćena adekvatnim čuvanjem pripremljenog rastvora za intravensku
infuziju da bi se osiguralo očuvanje aseptičnih uslova.
Ako je predviđeno da se pripremljen rastvor čuva duže od 24 sata prije
primjene, onda postupak rekonstitucije i razrjeđivanja treba obaviti u
kabinetu sa laminarnim strujanjem vazduha ili u kabinetu koji je
biološki osiguran, koristeći standardne mjere opreza za bezbjedno
rukovanje ljekovima za intravensku primjenu.
Treba pažljivo rukovati lijekom Trazimera tokom rekonstitucije.
Stvaranje prevelike količine pjene tokom rekonstitucije ili prejako
protresanje rekonstituisanog rastvora može da uzrokuje poteškoće sa
izvlačenjem odgovarajuće količine lijeka Trazimera iz bočice.
Rekonstituisani rastvor se ne smije zamrzavati.
Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Potrebno je primjeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne
bočice lijeka Trazimera od 150 mg se rekonstituiše pomoću 7,2 ml
sterilne vode za injekcije (nije priložena u pakovanju). Druge rastvore
za rekonstituciju treba izbjegavati.
Na taj način se dobija 7,4 ml rastvora za jednokratnu primjenu, koji
sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba, čiji je pH približno 6,0. Višak
od 4% osigurava da naznačena doza od 150 mg može da se izvuče iz svake
bočice.
Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Potrebno je primjeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne
bočice lijeka Trazimera od 420 mg se rekonstituiše pomoću 20 ml sterilne
vode za injekcije (nije priložena u pakovanju). Druge rastvore za
rekonstituciju treba izbjegavati.
Na taj način se dobija 20,6 ml rastvora za jednokratnu primjenu, koji
sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba, čiji je pH približno 6,0. Višak
od 5% osigurava da naznačena doza od 420 mg može da se izvuče iz svake
bočice.
----------------- ----- -------------------- ----- ----------------------
Bočica lijeka Zapremina sterilne Konačna koncentracija
Trazimera vode za injekcije
Bočica od 150 mg + 7,2 ml = 21 mg/ml
Bočica od 420 mg + 20 ml = 21 mg/ml
----------------- ----- -------------------- ----- ----------------------
Uputstva za aseptičnu rekonstituciju
1) Sterilnim špricom polagano ubrizgajte odgovarajuću zapreminu (kao
što je navedeno u prethodnom tekstu) sterilne vode za injekcije u
bočicu koja sadrži liofilizovani lijek Trazimera, usmjeravajući mlaz
u liofilizovani kolačić.
2) Pažljivo vrtite bočicu kako bi se pospiješila rekonstitucija. NE
TRESITE BOČICU!
Nakon rekonstitucije je moguća pojava male količine pjene, što nije
neobično. Ostavite bočicu da odstoji približno 5 minuta. Rekonstituisani
lijek Trazimera je bezbojan do blijedo smeđkasto-žuti prozirni rastvor
bez vidljivih čestica.
Odredite potrebnu zapreminu rastvora:
- za udarnu dozu trastuzumaba od 4 mg/kg tjelesne mase ili naredne
nedjeljne doze održavanja od 2 mg/kg tjelesne mase na sljedeći način:
Zapremina (ml) = tjelesna masa (kg) x doza (4 mg/kg udarna doza ili 2
mg/kg doza održavanja)
21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)
- za udarnu dozu trastuzumaba od 8 mg/kg tjelesne mase ili naredne
tronedjeljne doze održavanja od 6 mg/kg tjelesne mase na sljedeći
način:
Zapremina (ml) = tjelesna masa (kg) x doza (8 mg/kg udarna doza ili 6
mg/kg doza održavanja)
21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)
Odgovarajuću količinu rastvora treba izvući iz bočice koristeći sterilnu
iglu i špric i dodati u kesu za infuziju ili bocu za infuziju koja
sadrži 250 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju. Ne
smijete da koristite rastvore koji sadrže glukozu (vidjeti dio 6.2).
Kesu ili bocu lagano okretati kako bi se rastvor izmiješao bez stvaranja
pjene.
Parenteralne ljekove treba vizuelno pregledati prije primjene zbog
mogućeg postojanja čestica ili promjene boje.
Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Trazimera i
polivinilhloridnih, polietilenskih, polipropilenskih ili
etilenvinilacetatnih kesa, odnosno staklenih boca za intravensku
infuziju.
Lijek Trazimera je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži
konzervanse. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala
nakon njegove upotrebe treba zbrinuti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Trazimera, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 150mg, bočica,
staklena, 1x150mg: 2030/21/1094 - 4481
Trazimera, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 420mg, bočica,
staklena, 1x420mg: 2030/21/1100 - 4482
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.11.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine