Trazem uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
▲TRAZEM 5 mg tableta
INN: nitrazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 5 mg nitrazepama.
Pomoćna supstanca sa poznatim djelovanjem: laktoza monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. farmaceutski oblik
Tablete.
Tablete bijele do svijetlo žute boje, okruglog oblika, sa podionom crtom
sa jedne strane. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Kratkotrajno liječenje teške nesanice koja uzrokuje psihičku i fizičku
iscrpljenost i nemogućnost obavljanja dnevnih obaveza (u slučaju kada je
sedacija u toku dana prihvatljiva).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
5 mg prije odmora. Po potrebi doza može da se poveća do 10 mg.
Stariji
Stariji ili pacijenti s oslabljenim funkcijama: stariji ili pacijenti s
oslabljenom funkcijom bubrega i/ili jetre su posebno osjetljivi na
neželjena dejstva nitrazepama. Doza ne treba da prelazi polovinu
normalno preporučene doze.
Ukoliko su prisutne organske promjene na mozgu, doza TRAZEMA kod ovih
pacijenata ne treba da prelazi 5 mg.
Ostale populacije
Kod pacijenata s hroničnom plućnom insuficijencijom i kod pacijenata s
hroničnim oboljenjem bubrega ili jetre, doza lijeka može po potrebi da
se redukuje.
Pedijatrijska populacija
TRAZEM tablete su kontraindikovane za primjenu kod djece.
Doziranje treba da bude individualno prilagođeno. Ukoliko je moguće,
preporučuje se povremena primjena lijeka (intermitentna terapija).
Preporučuje se što kraće trajanje terapije i treba je započeti s
najmanjom preporučenom dozom. Maksimalna doza ne smije da se pređe.
Trajanje terapije se obično kreće od nekoliko dana do dvije sedmice,
maksimalno do četiri sedmice (uključujući i period smanjivanja doze).
Pacijentima koji su primjenjivali benzodiazepine tokom dužeg vremenskog
perioda će možda trebati duži period postepenog smanjivanja doze. Pomoć
specijaliste može da bude potrebna. Malo je dostupnih podataka o
bezbjednosti i efikasnosti benzodiazepina tokom dugotrajne primjene.
U nekim slučajevima može da bude potrebno da se lijek primjeni tokom
vremenskog perioda dužeg od preporučenog, ali ne prije ponovne procjene
stanja pacijenta.
Kada se započne terapija, može da bude korisno da se pacijent informiše
da je trajanje terapije ograničeno i da mu se precizno objasni kako će
se doza lijeka smanjivati. Takođe je bitno da pacijent bude svjestan
mogućnosti pojave rebound fenomena (vidjeti Neželjena dejstva) kako bi
se smanjila anksioznost zbog takvih simptoma ako se oni pojave tokom
procesa prekida primjene lijeka. Terapiju nitrazepamom ne treba
prekinuti naglo, nego dozu treba postepeno smanjivati.
Lijek treba da se primijeni neposredno prije spavanja.
Kod primjene dugodjelujućih benzodiazepina, mora da se napomene da na
početku terapije pacijenti treba redovno da se kontrolišu da bi se,
ukoliko bude neophodno, doza ili učestalost primjene lijeka smanjila i
tako se izbjeglo predoziranje usljed akumulacije lijeka.
Način primjene
TRAZEM se primjenjuje oralno.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na benzodiazepine, nitrazepam ili bilo koju pomoćnu
supstancu lijeka navedene u dijelu 6.1. Hipersenzitivne reakcije na
benzodiazepine uključujući osip, angioedem i hipotenziju su rijetko
zabilježene kod osjetljivih pacijenata.
- Teška respiratorna insuficijencija
- Kratkotrajno liječenje nesanice kod djece i maloljetnika
- Fobična ili opsesivna stanja
- Hronična psihoza
- Miastenija gravis
- Sleep apnea sindrom
- Teška insuficijencija jetre
- Primjena kod djece
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uzrok nesanice treba ispitati prije odluke o primjeni benzodiazepina za
olakšavanje simptoma.
Benzodiazepini se ne preporučuju kao primarna terapija za fobična ili
opsesivna stanja, hroničnu psihozu ili psihičku bolest.
Istovremena primjena TRAZEMA i opioida može rezultovati sedacijom,
respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog ovih rizika, istovremeno
propisivanje opioida sa sedativnim ljekovima kao što su benzodiazepini
ili srodni ljekovi, kao što je TRAZEM, mora biti ograničeno za pacijente
za koje alternativne mogućnosti liječenja nijesu moguće. U slučaju
odluke da se TRAZEM propiše istovremeno s opioidima, potrebno je
primijeniti najnižu efikasnu dozu, a trajanje liječenja treba da bude
što je moguće kraće (takođe vidjeti opšte preporuke o doziranju u dijelu
4.2.).
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne
depresije i sedacije. Zbog toga se strogo preporučuje obavijestiti
pacijente i njihove staratelje (gdje je primjenljivo) kako bi bili
svjesni navedenih simptoma (vidjeti dio 4.5.).
Ukoliko je pacijent budan u periodu maksimalne aktivnosti lijeka,
sjećanje može biti oslabljeno.
Primjena benzodiazepina može da dovede do pojave fizičke i psihičke
zavisnosti. Rizik pojave zavisnosti je veći pri primjeni visokih doza,
posebno tokom dužeg perioda. To je posebno izraženo kod pacijenata u
čijoj anamnezi postoji podatak o alkoholizmu ili zloupotrebi droga i kod
pacijenata s izraženim poremećajima ličnosti. Kod tih pacijenata,
najvažnije je sprovoditi redovne ljekarske kontrole, rutinsko
ponavljanje propisivanja treba izbjegavati, a terapiju treba prekidati
postepenim smanjivanjem doze lijeka. Nagli prekid primjene lijeka, čak i
kada se radi o kratkotrajnoj terapiji uobičajenim dozama, može biti
praćen simptomima apstinencije kao što su depresija, glavobolja, mišićna
slabost, nervoza, izrazita anksioznost, napetost, nemir, konfuzija,
promjene raspoloženja, povratna (rebound) nesanica, iritabilnost,
znojenje i dijareja.
Kada se primjenjuju dugodjelujući benzodiazepini, važno je upozoriti da
se ne smije mijenjati terapija s kratkodjelujućim, jer mogu da se jave
simptomi obustave.
U težim slučajevima mogu da se jave sljedeći simptomi: derealizacija,
depersonalizacija, hiperakuzija, obamrlost i utrnulost udova,
preosjetljivost na svjetlost, zvuk i fizički kontakt, halucinacije ili
epileptički napadi. U rijetkim slučajevima, prekid liječenja nakon
primjene visokih doza može da dovede do stanja konfuzije, psihotičnih
ponašanja i konvulzija. Zabilježena je zloupotreba benzodiazepina.
Tolerancija: slabljenje hipnotičkog efekta kratkodjelujućih
benzodiazepina može da se javi nakon ponavljane primjene tokom nekoliko
sedmica.
Povratna nesanica i anksioznost
Povratna nesanica je prolazni sindrom koji može da se javi prilikom
postupka prekida liječenja pri čemu se simptomi koji su doveli do
liječenja benzodiazepinima mogu ponovno da se jave u pojačanom obliku.
Kao propratne reakcije moguće su promjene raspoloženja, anksiozna stanja
ili nemir. Budući da je rizik od pojave simptoma obustave i povratnih
simptoma (engl. rebound phenomena) veći kod naglog prekida liječenja,
preporučuje se prekid liječenja postepenim smanjivanjem doze.
Abnormalne psihičke reakcije na benzodiazepine su zabilježene. Rijetko
su zabilježeni poremećaji ponašanja uključujući paradoksalne agresivne
nastupe, uzbuđenost, konfuziju, nemir, uzrujanost, iritabilnost,
deluzije, napade bijesa, noćne more, halucinacije, psihoze, neprikladno
ponašanje i primjetna depresija s tendencijom suicida. Stoga je poseban
oprez potreban pri propisivanju benzodiazepina pacijentima s
poremećajima ličnosti. Ukoliko se u toku terapije javi bilo koja od
navedenih reakcija, primjena lijeka treba da se prekine. Navedene
reakcije mogu da budu prilično ozbiljne i veća je vjerovatnoća da se
jave kod starijih pacijenata.
Benzodiazepini mogu da indukuju pojavu anterogradne amnezije. Stanje
obično nastaje 1 do 2 sata nakon primjene lijeka i može da traje do
nekoliko sati. Stoga, da bi se smanjio rizik, pacijentu je potrebno 7 do
8 sati neprekidnog sna.
Istovremena primjena alkohola/depresora CNS-a
Istovremenu primjenu nitrazepama s alkoholom i/ili depresorima CNS-a
treba izbjegavati. Ovakva istovremena primjena može da pojača kliničko
djelovanje nitrazepama što može da uključi tešku sedaciju, klinički
značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (vidjeti dio
4.5.).
Posebne populacije pacijenata
S povećanjem godina pacijenata, zabilježen je pojačan intenzitet i
učestalost CNS toksičnosti, posebno pri primjeni velikih doza. Stoga
doza TRAZEMA kod pacijenata starije životne dobi ne bi trebala da
prelazi 5 mg (vidjeti dio 4.2.). S obzirom na miorelaksirajući efekat
benzodiazepina, prilikom ustajanja noću, postoji rizik od pada i preloma
kuka, posebno kod starijih pacijenata.
Kod pacijenata s hroničnom plućnom insuficijencijom i kod pacijenata s
hroničnim oboljenjem bubrega ili jetre, doza lijeka se može po potrebi
da se redukuje. Benzodiazepini su kontraindikovani kod pacijenata s
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Poseban oprez je potreban pri primjeni benzodiazepina kod pacijenata kod
kojih je ranije zabilježena zloupotreba alkohola ili droga.
U slučajevima gubitka ili teškog gubitka, psihološka adaptacija može da
bude inhibirana primjenom benzodiazepina.
Depresija koja je postojala i ranije, može da se ponovo javi ili pogorša
tokom primjene benzodiazepina, uključujujući nitrazepam. Primjena
benzodiazepina može da demaskira suicidalne sklonosti kod depresivnih
pacijenata, pa ne treba da se primjenjuju bez odgovarajuće
antidepresivne terapije.
Laktoza
Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi
trebali da primjenjuju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Jače centralno depresivno djelovanje može da se javi pri istovremenoj
primjeni benzodiazepina s centralno djelujućim ljekovima kao što su
barbiturati, antipsihotici, sedativi, antidepresivi, hipnotici,
anksiolitici, analgetici i anestetici, antiepileptici i sedativni
antihistaminici, antihipertenzivi i beta blokatori.
Istovremena primjena sedativnih ljekova kao što su benzodiazepini ili
srodni ljekovi, kao što je TRAZEM, s opioidima povećava rizik javljanja
sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog pojačanog
depresivnog djelovanja na CNS. Doza i trajanje liječenja treba da bude
ograničeno (vidjeti dio 4.4.).
Pri istovremenoj primjeni narkotičkih analgetika, pojačana euforija
takođe može da se javi vodeći pojačanoj psihičkoj zavisnosti. Poseban
nadzor zahtjevaju stariji pacijenti.
Neželjena dejstva i toksičnost nitrazepama povećavaju se u kombinaciji s
antiepilepticima, posebno ljekovima iz grupe hidantoina i barbiturata
ili ljekova koji ih sadrže u kombinaciji. Ovo zahtijeva dodatan oprez u
početnoj fazi terapije.
Poznati inhibitori enzima jetre, posebno citohroma P450, na primjer
cimetidin, neki azolni antigljivični ljekovi, omeprazol, inhibitori
anti-retroviralne proteaze, makrolidni antibiotici, blokatori
kalcijumovih kanala, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja
serotonina (SSRI) i disulfiram redukuju klirens benzodiazepina i mogu
potencijalno da pojačaju njihovo djelovanje, a poznati induktori enzima
jetre, npr. rifampicin ili kantarion, mogu da povećaju klirens
benzodiazepina.
Istovremenu primjenu alkohola treba izbjeći. Sedativni efekat može da se
pojača kada se lijek primjenjuje u kombinaciji s alkoholom. Ovo
nepovoljno utiče na sposobnost vožnje ili upravljanja mašinama.
Istovremena primjena teofilina ili aminofilina može da smanji sedativno
djelovanje benzodiazepina.
Istovremena primjena benzodiazepina s natrijum oksibatom može da pojača
djelovanje natrijum oksibata.
Istovremena primjena valerijane može da pojača ili smanjiti djelovanje
nitrazepama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci kod ljudi nijesu dostupni. U ispitivanjima na miševima i
pacovima, nitrazepam je štetno uticao na spermatogenezu kod mužjaka.
Trudnoća
Nitrazepam prolazi placentarnu barijeru. Odnos koncentracije u plazmi
između fetusa i majke u ranoj trudnoći je oko 0,6, a 0,9 u kasnoj
trudnoći.
Podaci o primjeni nitrazepama kod trudnica su ograničeni. Zabilježeni su
izolovani slučajevi o primjeni veoma velikih doza nitrazepama, što je
uzrokovalo kongenitalne anomalije kod ljudi.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3.).
Velike doze nitrazepama tokom rane trudnoće su izazvale malformacije kod
pacova, ali ne kod miševa.
Lijek ne primjenjivati tokom trudnoće, posebno tokom prvog i zadnjeg
trimestra, osim ako postoje opravdani razlozi.
Ukoliko je lijek propisan ženi koja je u reproduktivnom periodu, treba
je upozoriti da, ukoliko namjerava ostati trudna ili sumnja da je
trudna, kontaktira svog ljekara zbog prekida primjene lijeka.
Zabilježeno je da primjena benzodiazepina u zadnjem trimestru trudnoće
ili tokom porođaja dovodi do nepravilnosti u srčanom radu fetusa,
hipotonije, teškoća sa sisanjem, hipotermije i umjerene respiratorne
depresije kod novorođenčeta.
Novorođenčad čije su majke hronično primjenjivale benzodiazepine tokom
zadnjeg stadijuma trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost, a u
postnatalnom periodu postoji opasnost od pojave simptoma obustave.
Dojenje
S obzirom da benzodiazepini prelaze u majčino mlijeko, primjenu TRAZEM
tableta kod dojilja treba izbjegavati.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijenti treba da budu upozoreni da TRAZEM tablete, kao i ostali slični
ljekovi, mogu da utiču na njihove psihofizičke sposobnosti. Sedacija,
amnezija, umanjena koncentracija i umanjena funkcija mišića, može
nepovoljno da utiče na sposobnost vožnje ili rukovanja mašinama. Ovi
simptomi su jače izraženi ukoliko pacijent nije dovoljno spavao.
Pacijenti treba da budu dodatno upozoreni da alkohol može da pojača
nesposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama i stoga treba da
ga izbjegavaju tokom terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva navedena su prema klasama sistema organa i učestalosti
(broj pacijenata za koje se očekuje da će da im se javi reakcija) koje
su definisane na sljedeći način:
vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1.000 do
< 1/100); rijetka (≥ 1/10.000 do < 1/1000); vrlo rijetka (< 1/10.000);
nepoznata (ne može da se procjeni iz dostupnih podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
nepoznata: poremećaji krvi.
Poremećaji imunog sistema:
nepoznata: alergijska kožna reakcija, anafilaktička reakcija, angioedem.
Psihijatrijski poremećaji:
česta: emocionalna tupost, konfuzija, depresija (ranije postojeća
depresija može da se otkrije)
rijetka: poremećaj libida
nepoznata: emocionalni poremećaj, delirijum, insomnija, kognitivni
poremećaj, psihička i fizička zavisnost (čak i pri primjeni terapijskih
doza), sindromi obustave praćeni reakcijama koje uključuju promjene
raspoloženja, anksioznost, nemir, zloupotrebu ljekova ili droga,
uzrujanost, agresivnost, deluzije, bijes, noćne more, halucinacije,
psihičke poremećaje.
S obzirom da rizik pojave simptoma obustave/reboud fenomena je veći pri
naglom prekidu primjene lijeka, preporučuje se postepeno smanjivanje
doze.
Poremećaji nervnog sistema:
česta: pospanost, smanjena budnost, glavobolja, omaglica
rijetka: vrtoglavica, dizartrija.
nepoznata: poremećaj balansa, hipokinezija, tremor, anterogradna
amnezija, epilepsija.
Stariji su posebno osjetljivi na djelovanje ljekova s depresivnim
djelovanjem na centralni nervni sistem.
Poremećaji oka:
česta: diplopija
rijetka: poremećaji vida.
Vaskularni poremećaji:
rijetka: hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
nepoznata: respiratorna depresija, pojačana bronhijalna sekrecija.
Poremećaji gastrointestinalog sistema:
rijetka: nelagoda u trbuhu, mučnina.
Poremećaji jetre i žuči:
nepoznata: žutica.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
rijetka: kožni osip
nepoznata: urtikarija, pruritus, dermatitis, multiformni eritem,
Stevens-Johnson-ov sindrom.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
česta: mišićna slabost
nepoznata: mišični grčevi.
S obzirom na miorelaksirajući efekat postoji rizik od pada i preloma
kuka kod starijih pacijenata.
Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema:
rijetka: zastoj urina.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
česta: umor, ataksija
nepoznata: iritabilnost, rebound efekat.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje nitrazepamom u monoterapiji liječi se i rijetko je opasno
po život, osim ako se radi o kombinaciji s drugim depresorima CNS-a
(uključujući alkohol).
Prilikom liječenja predoziranja uvijek treba uzeti u obzir da se možda
radi o uzimanju nekoliko ljekova istovremeno.
Simptomi
Predoziranje benzodiazepinima je obično praćeno različitim stepenom
depresije centralnog nervnog sistema, od pospanosti do kome. U lakšim
slučajevima simptomi uključuju pospanost, mentalnu konfuziju, dizartriju
i letargiju. U ozbiljnijim slučajevima simptomi mogu da uključe
ataksiju, hipotonija, hipotenziju, respiratornu depresiju, rijetko komu
i vrlo rijetko smrt.
Tretman
Prilikom predoziranja oralnim benzodiazepinima, treba izazvati
povraćanje (u toku jednog sata) ukoliko je pacijent svjestan ili
gastričnu lavažu sa zaštitom disajnih puteva ukoliko je pacijent
nesvjestan. Ukoliko to ne dovodi do poboljšanja, treba primijeniti
aktivni medicinski ugalj da se smanji resorpcija nitrazepama. Aktivni
ugalj treba dati u roku od jednog sata od predoziranja, pri tome
osiguravajući da je pacijent budan i da je održana prohodnost disajnih
puteva.
Posebno treba pratiti respiratorne i kardiovaskularne funkcije u
intenzivnom odjelu. Značaj dijalize nije ustanovljen. Flumazenil je
specifični i.v. antidot koji se primjenjuje u hitnim slučajevima. Stanje
pacijenata kojima je bilo neophodno primjeniti flumazenil treba
nadgledati u bolnici (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
flumazenil).
Benzodiazepinski antagonist flumazenil nije indikovan kod pacijenata
koji su bili liječeni benzodiazepinima. Efekat antagonizma
benzodiazepina kod takvih pacijenata može da podstakne napade.
Ukoliko se javi uzbuđenje, barbiturati ne treba da se primjenjuju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hipnotici i sedativi, Derivati benzodiazepina.
ATC kod: N05CD02
TRAZEM tablete spadaju u benzodiazepine sa sedativnim svojstvima.
Početak djelovanja nastupa 30 do 60 minuta nakon primjene, a san traje 6
do 8 sati.
Nitrazepam se veže za specifične receptore benzodiazepina koji se nalaze
na GABA-ergičkim neuronima i potencira inhibitorno djelovanje
GABA-ergičkih neurona u nervnom sistemu. Nakon produženog liječenja,
zabilježena je pojava tolerancije. Hronična primjena benzodiazepina vodi
do kompenzatornih promjena u centralnom nervnom sistemu. GABA_(A)
receptori mogu da postanu manje osjetljivi na kontinuirano akutno
djelovanje benzodiazepina, i to kao posljedica adaptacije samih GABA_(A)
receptora, intracelularnih mehanizama ili promjena u neurotransmiterskom
sistemu. Vjerovatno su istovremeno zastupljeni višestruki adaptivni
mehanizmi.
S povećanjem godina pacijenata, zabilježen je pojačan intenzitet i
učestalost CNS toksičnosti, posebno pri primjeni velikih doza. Stoga
doza TRAZEMA kod pacijenata starije životne dobi ne bi trebala da
prelazi 5 mg (vidjeti dio 4.2.). Povećana CNS toksičnost kod starijih je
izgleda rezultat kombinacije farmakokinetičkih i farmakodinamskih
faktora.
Tokom liječenja nitrazepamom, posebno dozom od 10 mg, u nekoliko
istraživanja je zabilježeno pogoršanje psihomotornih i kognitivnih
radnji. Posebno je pogođena sposobnost upravljama vozilima (vidjeti dio
4.7.). Psihomotorno pogoršanje se povećava s trajanjem liječenja. Kod
starijih pacijenata je ovo djelovanje više izraženo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lijek se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, a maksimalna
koncentracija u krvi se postiže 2 sata nakon primjene. Bioraspoloživost
nakon oralne primjene je oko 80% s značajnim interindividualnim
razlikama (53% do 97%). Rezultati o uticaju hrane na resorpciju
nitrazepama nijesu dosljedni. Hrana može da smanji i odgoditi resorpciju
(do 30%).
Distribucija
Vezivanje nitrazepama za proteine je oko 85% do 88% kod odraslih i
djece. Kod mlađih osoba volumen distribucije iznosi 2-2,5 l/kg, a kod
starijih pacijenata volumen distribucije je veći (4,8 l/kg).
Poluvrijeme distribucije je oko 15 minuta. Maksimalne koncentracije u
serumu, od 35 do 40 nanograma/ml, postižu se nakon oralne primjene 5 mg
nitrazepama. Procentualni odnos između srednje koncentracije u
cerebrospinalnoj tečnosti i plazmi se povećava od 8,0% 2 sata nakon
uzimanja do 15,6% 36 sati nakon uzimanja. Koncentracija u
cerebrospinalnoj tečnosti zbog toga korelira s količinom aktivne
komponente u plazmi koja se nije vezala za proteine plazme. Nitrazepam
prolazi placentarnu barijeru. Odnos koncentracije u plazmi između fetusa
i majke u ranoj trudnoći je oko 0,6, dok u kasnoj trudnoći iznosi oko
0,9.
Nitrazepam prolazi u majčino mlijeko. Odnos koncentracije između mlijeka
i plazme iznosi oko 0,3.
Farmakokinetika nitrazepama može da se opiše kao otvoreni dvoprostorni
model.
Biotransformacija
Glavni metabolički put se sastoji od redukcije i potom acetilacije
7-nitro grupe. Glavni metaboliti su 7-aminonitrazepam i
7-acetamidonitrazepam od kojih su oba bez kliničke aktivnosti. U
metabolizam nitrazepama su uključeni CYP3A4 i CYP2D6. Nitrazepam nije
niti induktor, niti inhibitor metaboličkih enzima.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije u plazmi u prosjeku iznosi 30 sati. U
cerebrospinalnoj tečnosti poluvrijeme eliminacije iznosi oko 70 sati.
Kod starijih osoba poluvrijeme eliminacije u plazmi raste do 40 sati.
Nitrazepam se uglavnom izlučuje urinom u formi metabolita, od kojih je
oko 60% konjugovano. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže tokom 5 dana.
Farmakokinetička/farmakodinamička povezanost
Jasna korelacija između koncentracije nitrazepama u krvi i njegovog
kliničkog djelovanja nije uspostavljena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Razvojna toksičnost:
Sprovedene su studije razvojne toksičnost kod miševa, pacova, kunića i
pasa. Pri dozi od 100 mg/kg/dan kod pacova i kunića su nastala različita
skeletna oštećenja (kod pacova) i fetalna resorpcija (kod pacova i
kunića). Izgleda da nitrazepam izaziva dozno zavisne teratogene efekte
kod pacova s teratogenim pragom od oko 30 mg/kg/dan.
Nitrazepam nije bio teratogen za miševe. Odsustvo teratogenog efekta kod
miševa može da bude usljed slabije aktivnosti N-acetiltransferaze i
deacetilaze kod miševa i posljedičnog nedostatka metabolizma do
metabolita acetamidonitrazepama koji je, moguće, uključen u teratogeni
mehanizam.
Reproduktivna toksičnost:
Nitrazepam je štetno uticao na spermatogenezu kod mužjaka pacova i
miševa.
Kancerogenost:
Nijesu sprovedene studije kancerogenosti s nitrazepamom. Ipak, nema
naznaka o kancerogenom djelovanju u hroničnim toksikološkim studijama na
pacovima i psima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, kukuruzni;
Talk;
Povidon;
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijumski blister koji sadrži 10
tableta.
Spoljnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister
(ukupno 10 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4515 - 8511
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.07.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 10.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
▲TRAZEM 5 mg tableta
INN: nitrazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 5 mg nitrazepama.
Pomoćna supstanca sa poznatim djelovanjem: laktoza monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. farmaceutski oblik
Tablete.
Tablete bijele do svijetlo žute boje, okruglog oblika, sa podionom crtom
sa jedne strane. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Kratkotrajno liječenje teške nesanice koja uzrokuje psihičku i fizičku
iscrpljenost i nemogućnost obavljanja dnevnih obaveza (u slučaju kada je
sedacija u toku dana prihvatljiva).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
5 mg prije odmora. Po potrebi doza može da se poveća do 10 mg.
Stariji
Stariji ili pacijenti s oslabljenim funkcijama: stariji ili pacijenti s
oslabljenom funkcijom bubrega i/ili jetre su posebno osjetljivi na
neželjena dejstva nitrazepama. Doza ne treba da prelazi polovinu
normalno preporučene doze.
Ukoliko su prisutne organske promjene na mozgu, doza TRAZEMA kod ovih
pacijenata ne treba da prelazi 5 mg.
Ostale populacije
Kod pacijenata s hroničnom plućnom insuficijencijom i kod pacijenata s
hroničnim oboljenjem bubrega ili jetre, doza lijeka može po potrebi da
se redukuje.
Pedijatrijska populacija
TRAZEM tablete su kontraindikovane za primjenu kod djece.
Doziranje treba da bude individualno prilagođeno. Ukoliko je moguće,
preporučuje se povremena primjena lijeka (intermitentna terapija).
Preporučuje se što kraće trajanje terapije i treba je započeti s
najmanjom preporučenom dozom. Maksimalna doza ne smije da se pređe.
Trajanje terapije se obično kreće od nekoliko dana do dvije sedmice,
maksimalno do četiri sedmice (uključujući i period smanjivanja doze).
Pacijentima koji su primjenjivali benzodiazepine tokom dužeg vremenskog
perioda će možda trebati duži period postepenog smanjivanja doze. Pomoć
specijaliste može da bude potrebna. Malo je dostupnih podataka o
bezbjednosti i efikasnosti benzodiazepina tokom dugotrajne primjene.
U nekim slučajevima može da bude potrebno da se lijek primjeni tokom
vremenskog perioda dužeg od preporučenog, ali ne prije ponovne procjene
stanja pacijenta.
Kada se započne terapija, može da bude korisno da se pacijent informiše
da je trajanje terapije ograničeno i da mu se precizno objasni kako će
se doza lijeka smanjivati. Takođe je bitno da pacijent bude svjestan
mogućnosti pojave rebound fenomena (vidjeti Neželjena dejstva) kako bi
se smanjila anksioznost zbog takvih simptoma ako se oni pojave tokom
procesa prekida primjene lijeka. Terapiju nitrazepamom ne treba
prekinuti naglo, nego dozu treba postepeno smanjivati.
Lijek treba da se primijeni neposredno prije spavanja.
Kod primjene dugodjelujućih benzodiazepina, mora da se napomene da na
početku terapije pacijenti treba redovno da se kontrolišu da bi se,
ukoliko bude neophodno, doza ili učestalost primjene lijeka smanjila i
tako se izbjeglo predoziranje usljed akumulacije lijeka.
Način primjene
TRAZEM se primjenjuje oralno.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na benzodiazepine, nitrazepam ili bilo koju pomoćnu
supstancu lijeka navedene u dijelu 6.1. Hipersenzitivne reakcije na
benzodiazepine uključujući osip, angioedem i hipotenziju su rijetko
zabilježene kod osjetljivih pacijenata.
- Teška respiratorna insuficijencija
- Kratkotrajno liječenje nesanice kod djece i maloljetnika
- Fobična ili opsesivna stanja
- Hronična psihoza
- Miastenija gravis
- Sleep apnea sindrom
- Teška insuficijencija jetre
- Primjena kod djece
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uzrok nesanice treba ispitati prije odluke o primjeni benzodiazepina za
olakšavanje simptoma.
Benzodiazepini se ne preporučuju kao primarna terapija za fobična ili
opsesivna stanja, hroničnu psihozu ili psihičku bolest.
Istovremena primjena TRAZEMA i opioida može rezultovati sedacijom,
respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog ovih rizika, istovremeno
propisivanje opioida sa sedativnim ljekovima kao što su benzodiazepini
ili srodni ljekovi, kao što je TRAZEM, mora biti ograničeno za pacijente
za koje alternativne mogućnosti liječenja nijesu moguće. U slučaju
odluke da se TRAZEM propiše istovremeno s opioidima, potrebno je
primijeniti najnižu efikasnu dozu, a trajanje liječenja treba da bude
što je moguće kraće (takođe vidjeti opšte preporuke o doziranju u dijelu
4.2.).
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne
depresije i sedacije. Zbog toga se strogo preporučuje obavijestiti
pacijente i njihove staratelje (gdje je primjenljivo) kako bi bili
svjesni navedenih simptoma (vidjeti dio 4.5.).
Ukoliko je pacijent budan u periodu maksimalne aktivnosti lijeka,
sjećanje može biti oslabljeno.
Primjena benzodiazepina može da dovede do pojave fizičke i psihičke
zavisnosti. Rizik pojave zavisnosti je veći pri primjeni visokih doza,
posebno tokom dužeg perioda. To je posebno izraženo kod pacijenata u
čijoj anamnezi postoji podatak o alkoholizmu ili zloupotrebi droga i kod
pacijenata s izraženim poremećajima ličnosti. Kod tih pacijenata,
najvažnije je sprovoditi redovne ljekarske kontrole, rutinsko
ponavljanje propisivanja treba izbjegavati, a terapiju treba prekidati
postepenim smanjivanjem doze lijeka. Nagli prekid primjene lijeka, čak i
kada se radi o kratkotrajnoj terapiji uobičajenim dozama, može biti
praćen simptomima apstinencije kao što su depresija, glavobolja, mišićna
slabost, nervoza, izrazita anksioznost, napetost, nemir, konfuzija,
promjene raspoloženja, povratna (rebound) nesanica, iritabilnost,
znojenje i dijareja.
Kada se primjenjuju dugodjelujući benzodiazepini, važno je upozoriti da
se ne smije mijenjati terapija s kratkodjelujućim, jer mogu da se jave
simptomi obustave.
U težim slučajevima mogu da se jave sljedeći simptomi: derealizacija,
depersonalizacija, hiperakuzija, obamrlost i utrnulost udova,
preosjetljivost na svjetlost, zvuk i fizički kontakt, halucinacije ili
epileptički napadi. U rijetkim slučajevima, prekid liječenja nakon
primjene visokih doza može da dovede do stanja konfuzije, psihotičnih
ponašanja i konvulzija. Zabilježena je zloupotreba benzodiazepina.
Tolerancija: slabljenje hipnotičkog efekta kratkodjelujućih
benzodiazepina može da se javi nakon ponavljane primjene tokom nekoliko
sedmica.
Povratna nesanica i anksioznost
Povratna nesanica je prolazni sindrom koji može da se javi prilikom
postupka prekida liječenja pri čemu se simptomi koji su doveli do
liječenja benzodiazepinima mogu ponovno da se jave u pojačanom obliku.
Kao propratne reakcije moguće su promjene raspoloženja, anksiozna stanja
ili nemir. Budući da je rizik od pojave simptoma obustave i povratnih
simptoma (engl. rebound phenomena) veći kod naglog prekida liječenja,
preporučuje se prekid liječenja postepenim smanjivanjem doze.
Abnormalne psihičke reakcije na benzodiazepine su zabilježene. Rijetko
su zabilježeni poremećaji ponašanja uključujući paradoksalne agresivne
nastupe, uzbuđenost, konfuziju, nemir, uzrujanost, iritabilnost,
deluzije, napade bijesa, noćne more, halucinacije, psihoze, neprikladno
ponašanje i primjetna depresija s tendencijom suicida. Stoga je poseban
oprez potreban pri propisivanju benzodiazepina pacijentima s
poremećajima ličnosti. Ukoliko se u toku terapije javi bilo koja od
navedenih reakcija, primjena lijeka treba da se prekine. Navedene
reakcije mogu da budu prilično ozbiljne i veća je vjerovatnoća da se
jave kod starijih pacijenata.
Benzodiazepini mogu da indukuju pojavu anterogradne amnezije. Stanje
obično nastaje 1 do 2 sata nakon primjene lijeka i može da traje do
nekoliko sati. Stoga, da bi se smanjio rizik, pacijentu je potrebno 7 do
8 sati neprekidnog sna.
Istovremena primjena alkohola/depresora CNS-a
Istovremenu primjenu nitrazepama s alkoholom i/ili depresorima CNS-a
treba izbjegavati. Ovakva istovremena primjena može da pojača kliničko
djelovanje nitrazepama što može da uključi tešku sedaciju, klinički
značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (vidjeti dio
4.5.).
Posebne populacije pacijenata
S povećanjem godina pacijenata, zabilježen je pojačan intenzitet i
učestalost CNS toksičnosti, posebno pri primjeni velikih doza. Stoga
doza TRAZEMA kod pacijenata starije životne dobi ne bi trebala da
prelazi 5 mg (vidjeti dio 4.2.). S obzirom na miorelaksirajući efekat
benzodiazepina, prilikom ustajanja noću, postoji rizik od pada i preloma
kuka, posebno kod starijih pacijenata.
Kod pacijenata s hroničnom plućnom insuficijencijom i kod pacijenata s
hroničnim oboljenjem bubrega ili jetre, doza lijeka se može po potrebi
da se redukuje. Benzodiazepini su kontraindikovani kod pacijenata s
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Poseban oprez je potreban pri primjeni benzodiazepina kod pacijenata kod
kojih je ranije zabilježena zloupotreba alkohola ili droga.
U slučajevima gubitka ili teškog gubitka, psihološka adaptacija može da
bude inhibirana primjenom benzodiazepina.
Depresija koja je postojala i ranije, može da se ponovo javi ili pogorša
tokom primjene benzodiazepina, uključujujući nitrazepam. Primjena
benzodiazepina može da demaskira suicidalne sklonosti kod depresivnih
pacijenata, pa ne treba da se primjenjuju bez odgovarajuće
antidepresivne terapije.
Laktoza
Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi
trebali da primjenjuju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Jače centralno depresivno djelovanje može da se javi pri istovremenoj
primjeni benzodiazepina s centralno djelujućim ljekovima kao što su
barbiturati, antipsihotici, sedativi, antidepresivi, hipnotici,
anksiolitici, analgetici i anestetici, antiepileptici i sedativni
antihistaminici, antihipertenzivi i beta blokatori.
Istovremena primjena sedativnih ljekova kao što su benzodiazepini ili
srodni ljekovi, kao što je TRAZEM, s opioidima povećava rizik javljanja
sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog pojačanog
depresivnog djelovanja na CNS. Doza i trajanje liječenja treba da bude
ograničeno (vidjeti dio 4.4.).
Pri istovremenoj primjeni narkotičkih analgetika, pojačana euforija
takođe može da se javi vodeći pojačanoj psihičkoj zavisnosti. Poseban
nadzor zahtjevaju stariji pacijenti.
Neželjena dejstva i toksičnost nitrazepama povećavaju se u kombinaciji s
antiepilepticima, posebno ljekovima iz grupe hidantoina i barbiturata
ili ljekova koji ih sadrže u kombinaciji. Ovo zahtijeva dodatan oprez u
početnoj fazi terapije.
Poznati inhibitori enzima jetre, posebno citohroma P450, na primjer
cimetidin, neki azolni antigljivični ljekovi, omeprazol, inhibitori
anti-retroviralne proteaze, makrolidni antibiotici, blokatori
kalcijumovih kanala, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja
serotonina (SSRI) i disulfiram redukuju klirens benzodiazepina i mogu
potencijalno da pojačaju njihovo djelovanje, a poznati induktori enzima
jetre, npr. rifampicin ili kantarion, mogu da povećaju klirens
benzodiazepina.
Istovremenu primjenu alkohola treba izbjeći. Sedativni efekat može da se
pojača kada se lijek primjenjuje u kombinaciji s alkoholom. Ovo
nepovoljno utiče na sposobnost vožnje ili upravljanja mašinama.
Istovremena primjena teofilina ili aminofilina može da smanji sedativno
djelovanje benzodiazepina.
Istovremena primjena benzodiazepina s natrijum oksibatom može da pojača
djelovanje natrijum oksibata.
Istovremena primjena valerijane može da pojača ili smanjiti djelovanje
nitrazepama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci kod ljudi nijesu dostupni. U ispitivanjima na miševima i
pacovima, nitrazepam je štetno uticao na spermatogenezu kod mužjaka.
Trudnoća
Nitrazepam prolazi placentarnu barijeru. Odnos koncentracije u plazmi
između fetusa i majke u ranoj trudnoći je oko 0,6, a 0,9 u kasnoj
trudnoći.
Podaci o primjeni nitrazepama kod trudnica su ograničeni. Zabilježeni su
izolovani slučajevi o primjeni veoma velikih doza nitrazepama, što je
uzrokovalo kongenitalne anomalije kod ljudi.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3.).
Velike doze nitrazepama tokom rane trudnoće su izazvale malformacije kod
pacova, ali ne kod miševa.
Lijek ne primjenjivati tokom trudnoće, posebno tokom prvog i zadnjeg
trimestra, osim ako postoje opravdani razlozi.
Ukoliko je lijek propisan ženi koja je u reproduktivnom periodu, treba
je upozoriti da, ukoliko namjerava ostati trudna ili sumnja da je
trudna, kontaktira svog ljekara zbog prekida primjene lijeka.
Zabilježeno je da primjena benzodiazepina u zadnjem trimestru trudnoće
ili tokom porođaja dovodi do nepravilnosti u srčanom radu fetusa,
hipotonije, teškoća sa sisanjem, hipotermije i umjerene respiratorne
depresije kod novorođenčeta.
Novorođenčad čije su majke hronično primjenjivale benzodiazepine tokom
zadnjeg stadijuma trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost, a u
postnatalnom periodu postoji opasnost od pojave simptoma obustave.
Dojenje
S obzirom da benzodiazepini prelaze u majčino mlijeko, primjenu TRAZEM
tableta kod dojilja treba izbjegavati.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijenti treba da budu upozoreni da TRAZEM tablete, kao i ostali slični
ljekovi, mogu da utiču na njihove psihofizičke sposobnosti. Sedacija,
amnezija, umanjena koncentracija i umanjena funkcija mišića, može
nepovoljno da utiče na sposobnost vožnje ili rukovanja mašinama. Ovi
simptomi su jače izraženi ukoliko pacijent nije dovoljno spavao.
Pacijenti treba da budu dodatno upozoreni da alkohol može da pojača
nesposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama i stoga treba da
ga izbjegavaju tokom terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva navedena su prema klasama sistema organa i učestalosti
(broj pacijenata za koje se očekuje da će da im se javi reakcija) koje
su definisane na sljedeći način:
vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1.000 do
< 1/100); rijetka (≥ 1/10.000 do < 1/1000); vrlo rijetka (< 1/10.000);
nepoznata (ne može da se procjeni iz dostupnih podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
nepoznata: poremećaji krvi.
Poremećaji imunog sistema:
nepoznata: alergijska kožna reakcija, anafilaktička reakcija, angioedem.
Psihijatrijski poremećaji:
česta: emocionalna tupost, konfuzija, depresija (ranije postojeća
depresija može da se otkrije)
rijetka: poremećaj libida
nepoznata: emocionalni poremećaj, delirijum, insomnija, kognitivni
poremećaj, psihička i fizička zavisnost (čak i pri primjeni terapijskih
doza), sindromi obustave praćeni reakcijama koje uključuju promjene
raspoloženja, anksioznost, nemir, zloupotrebu ljekova ili droga,
uzrujanost, agresivnost, deluzije, bijes, noćne more, halucinacije,
psihičke poremećaje.
S obzirom da rizik pojave simptoma obustave/reboud fenomena je veći pri
naglom prekidu primjene lijeka, preporučuje se postepeno smanjivanje
doze.
Poremećaji nervnog sistema:
česta: pospanost, smanjena budnost, glavobolja, omaglica
rijetka: vrtoglavica, dizartrija.
nepoznata: poremećaj balansa, hipokinezija, tremor, anterogradna
amnezija, epilepsija.
Stariji su posebno osjetljivi na djelovanje ljekova s depresivnim
djelovanjem na centralni nervni sistem.
Poremećaji oka:
česta: diplopija
rijetka: poremećaji vida.
Vaskularni poremećaji:
rijetka: hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
nepoznata: respiratorna depresija, pojačana bronhijalna sekrecija.
Poremećaji gastrointestinalog sistema:
rijetka: nelagoda u trbuhu, mučnina.
Poremećaji jetre i žuči:
nepoznata: žutica.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
rijetka: kožni osip
nepoznata: urtikarija, pruritus, dermatitis, multiformni eritem,
Stevens-Johnson-ov sindrom.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
česta: mišićna slabost
nepoznata: mišični grčevi.
S obzirom na miorelaksirajući efekat postoji rizik od pada i preloma
kuka kod starijih pacijenata.
Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema:
rijetka: zastoj urina.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
česta: umor, ataksija
nepoznata: iritabilnost, rebound efekat.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje nitrazepamom u monoterapiji liječi se i rijetko je opasno
po život, osim ako se radi o kombinaciji s drugim depresorima CNS-a
(uključujući alkohol).
Prilikom liječenja predoziranja uvijek treba uzeti u obzir da se možda
radi o uzimanju nekoliko ljekova istovremeno.
Simptomi
Predoziranje benzodiazepinima je obično praćeno različitim stepenom
depresije centralnog nervnog sistema, od pospanosti do kome. U lakšim
slučajevima simptomi uključuju pospanost, mentalnu konfuziju, dizartriju
i letargiju. U ozbiljnijim slučajevima simptomi mogu da uključe
ataksiju, hipotonija, hipotenziju, respiratornu depresiju, rijetko komu
i vrlo rijetko smrt.
Tretman
Prilikom predoziranja oralnim benzodiazepinima, treba izazvati
povraćanje (u toku jednog sata) ukoliko je pacijent svjestan ili
gastričnu lavažu sa zaštitom disajnih puteva ukoliko je pacijent
nesvjestan. Ukoliko to ne dovodi do poboljšanja, treba primijeniti
aktivni medicinski ugalj da se smanji resorpcija nitrazepama. Aktivni
ugalj treba dati u roku od jednog sata od predoziranja, pri tome
osiguravajući da je pacijent budan i da je održana prohodnost disajnih
puteva.
Posebno treba pratiti respiratorne i kardiovaskularne funkcije u
intenzivnom odjelu. Značaj dijalize nije ustanovljen. Flumazenil je
specifični i.v. antidot koji se primjenjuje u hitnim slučajevima. Stanje
pacijenata kojima je bilo neophodno primjeniti flumazenil treba
nadgledati u bolnici (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
flumazenil).
Benzodiazepinski antagonist flumazenil nije indikovan kod pacijenata
koji su bili liječeni benzodiazepinima. Efekat antagonizma
benzodiazepina kod takvih pacijenata može da podstakne napade.
Ukoliko se javi uzbuđenje, barbiturati ne treba da se primjenjuju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hipnotici i sedativi, Derivati benzodiazepina.
ATC kod: N05CD02
TRAZEM tablete spadaju u benzodiazepine sa sedativnim svojstvima.
Početak djelovanja nastupa 30 do 60 minuta nakon primjene, a san traje 6
do 8 sati.
Nitrazepam se veže za specifične receptore benzodiazepina koji se nalaze
na GABA-ergičkim neuronima i potencira inhibitorno djelovanje
GABA-ergičkih neurona u nervnom sistemu. Nakon produženog liječenja,
zabilježena je pojava tolerancije. Hronična primjena benzodiazepina vodi
do kompenzatornih promjena u centralnom nervnom sistemu. GABA_(A)
receptori mogu da postanu manje osjetljivi na kontinuirano akutno
djelovanje benzodiazepina, i to kao posljedica adaptacije samih GABA_(A)
receptora, intracelularnih mehanizama ili promjena u neurotransmiterskom
sistemu. Vjerovatno su istovremeno zastupljeni višestruki adaptivni
mehanizmi.
S povećanjem godina pacijenata, zabilježen je pojačan intenzitet i
učestalost CNS toksičnosti, posebno pri primjeni velikih doza. Stoga
doza TRAZEMA kod pacijenata starije životne dobi ne bi trebala da
prelazi 5 mg (vidjeti dio 4.2.). Povećana CNS toksičnost kod starijih je
izgleda rezultat kombinacije farmakokinetičkih i farmakodinamskih
faktora.
Tokom liječenja nitrazepamom, posebno dozom od 10 mg, u nekoliko
istraživanja je zabilježeno pogoršanje psihomotornih i kognitivnih
radnji. Posebno je pogođena sposobnost upravljama vozilima (vidjeti dio
4.7.). Psihomotorno pogoršanje se povećava s trajanjem liječenja. Kod
starijih pacijenata je ovo djelovanje više izraženo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lijek se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, a maksimalna
koncentracija u krvi se postiže 2 sata nakon primjene. Bioraspoloživost
nakon oralne primjene je oko 80% s značajnim interindividualnim
razlikama (53% do 97%). Rezultati o uticaju hrane na resorpciju
nitrazepama nijesu dosljedni. Hrana može da smanji i odgoditi resorpciju
(do 30%).
Distribucija
Vezivanje nitrazepama za proteine je oko 85% do 88% kod odraslih i
djece. Kod mlađih osoba volumen distribucije iznosi 2-2,5 l/kg, a kod
starijih pacijenata volumen distribucije je veći (4,8 l/kg).
Poluvrijeme distribucije je oko 15 minuta. Maksimalne koncentracije u
serumu, od 35 do 40 nanograma/ml, postižu se nakon oralne primjene 5 mg
nitrazepama. Procentualni odnos između srednje koncentracije u
cerebrospinalnoj tečnosti i plazmi se povećava od 8,0% 2 sata nakon
uzimanja do 15,6% 36 sati nakon uzimanja. Koncentracija u
cerebrospinalnoj tečnosti zbog toga korelira s količinom aktivne
komponente u plazmi koja se nije vezala za proteine plazme. Nitrazepam
prolazi placentarnu barijeru. Odnos koncentracije u plazmi između fetusa
i majke u ranoj trudnoći je oko 0,6, dok u kasnoj trudnoći iznosi oko
0,9.
Nitrazepam prolazi u majčino mlijeko. Odnos koncentracije između mlijeka
i plazme iznosi oko 0,3.
Farmakokinetika nitrazepama može da se opiše kao otvoreni dvoprostorni
model.
Biotransformacija
Glavni metabolički put se sastoji od redukcije i potom acetilacije
7-nitro grupe. Glavni metaboliti su 7-aminonitrazepam i
7-acetamidonitrazepam od kojih su oba bez kliničke aktivnosti. U
metabolizam nitrazepama su uključeni CYP3A4 i CYP2D6. Nitrazepam nije
niti induktor, niti inhibitor metaboličkih enzima.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije u plazmi u prosjeku iznosi 30 sati. U
cerebrospinalnoj tečnosti poluvrijeme eliminacije iznosi oko 70 sati.
Kod starijih osoba poluvrijeme eliminacije u plazmi raste do 40 sati.
Nitrazepam se uglavnom izlučuje urinom u formi metabolita, od kojih je
oko 60% konjugovano. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže tokom 5 dana.
Farmakokinetička/farmakodinamička povezanost
Jasna korelacija između koncentracije nitrazepama u krvi i njegovog
kliničkog djelovanja nije uspostavljena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Razvojna toksičnost:
Sprovedene su studije razvojne toksičnost kod miševa, pacova, kunića i
pasa. Pri dozi od 100 mg/kg/dan kod pacova i kunića su nastala različita
skeletna oštećenja (kod pacova) i fetalna resorpcija (kod pacova i
kunića). Izgleda da nitrazepam izaziva dozno zavisne teratogene efekte
kod pacova s teratogenim pragom od oko 30 mg/kg/dan.
Nitrazepam nije bio teratogen za miševe. Odsustvo teratogenog efekta kod
miševa može da bude usljed slabije aktivnosti N-acetiltransferaze i
deacetilaze kod miševa i posljedičnog nedostatka metabolizma do
metabolita acetamidonitrazepama koji je, moguće, uključen u teratogeni
mehanizam.
Reproduktivna toksičnost:
Nitrazepam je štetno uticao na spermatogenezu kod mužjaka pacova i
miševa.
Kancerogenost:
Nijesu sprovedene studije kancerogenosti s nitrazepamom. Ipak, nema
naznaka o kancerogenom djelovanju u hroničnim toksikološkim studijama na
pacovima i psima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, kukuruzni;
Talk;
Povidon;
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijumski blister koji sadrži 10
tableta.
Spoljnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister
(ukupno 10 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4515 - 8511
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.07.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 10.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine