Trasolette uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Trasolette, 1 mg, film tableta
INN: anastrozol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1 mg anastrozola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 92,5 mg laktoze, monohidrat (vidjeti odjeljak
4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele, okrugle, bikonveksne film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Trasolette je indikovan u:
- terapiji hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke kod
žena u postmenopauzi;
- adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon receptor -
pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke;
- adjuvantnoj terapiji hormon receptor - pozitivnog ranog invazivnog
karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, koje su 2 do 3 godine
liječene adjuvantnim tamoksifenom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Trasolette za odrasle, uključujući i starije, je
jedna tableta od 1 mg jednom dnevno.
Za žene u postmenopauzi sa hormon receptor - pozitivnim ranim invazivnim
karcinomom dojke preporučeno trajanje adjuvantne hormonske terapije je 5
godina.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena lijeka Trasolette kod djece i adolescenata
usljed nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se mijenjati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega, lijek Trasolette treba primijenjivati sa oprezom
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se mijenjati dozu kod pacijenata sa blagim oblicima
oboljenja jetre (vidjeti poglavlje 4.4). Kod pacijenata sa umjerenim i
teškim oštećenjem funkcije jetre, lijek Trasolette treba primijenjivati
sa oprezom (vidjeti odjeljke 4.4).
Način primjene
Lijek Trasolette se uzima oralno.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Trasolette je kontraindikovana u sljedećim slučajevima:
- Trudnoća i dojenje
- Poznata preosjetljivost na anastrozol ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Lijek Trasolette ne treba primjenjivati kod žena u premenopauzi.
Menopauza mora biti potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH),
folikulostimulirajući hormon (FSH) i/ili nivo estradiola) kod svake
pacijentkinje kod koje postoji sumnja o postojanju menopauze. Ne postoje
podaci koji bi podržali primjenu lijeka Trasolette sa LHRH analozima.
Istovremenu primjenu tamoksifena ili drugih ljekova koji sadrže
estrogene sa lijekom Trasolette treba izbjegavati jer to može smanjiti
farmakološko dejstvo anastrozola (vidjeti odjeljak 4.8).
Efekat na mineralnu koštanu gustinu
Kako lijek Trasolette smanjuje nivoe cirkulišućeg estrogena to može
dovesti do smanjenja mineralne koštane gustine sa mogućim porastom
rizika od fakture (vidjeti odjeljak 4.8).
Kod žena sa osteoporozom ili sa rizikom od osteoporoze, neophodno je,
kod započinjanja terapije odrediti mineralnu koštanu gustinu, a zatim je
periodično kontrolisati u pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je
neophodno treba započeti sa liječenjem ili prevencijom osteoporoze i
zatim pažljivo pratiti efekte takve terapije. Primjena specifične
terapije npr. bifosfonata može da spriječi dalji gubitak u gustini
koštane mase uzrokovan anastrozolom kod žena u postmenopauzi (vidjeti
odjeljak 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena anastrozola nije ispitivana kod pacijentkinja sa karcinomom
dojke koje imaju umjereno ili teško oštećenje jetre. Izloženost
anastrozolu može biti povećana kod pacijentkinja sa oštećenjem jetre
(vidjeti odjeljak 5.2). Treba biti oprezan kada se lijek Trasolette
primjenjuje kod pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2). Liječenje treba da bude zasnovano
na procjeni odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena anastrozola nije ispitivana kod pacijentkinja sa karcinomom
dojke koje imaju teško oštećenje funkcije bubrega. Izloženost
anastrozolu nije povećana kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30ml/min, vidjeti
odjeljak 5.2); kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega,
primjena lijeka Trasolette zahtjeva oprez (vidjeti odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena lijeka Trasolette kod djece i adolescenata,
budući da, bezbjednost i efikasnost anastrozola nisu ustanovljeni u ovoj
grupi pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).
Lijek Trasolette ne treba koristiti kod dječaka sa deficijencijom
hormona rasta koji su na terapiji hormonom rasta. U pivotalnoj kliničkoj
studiji, nije pokazana efikasnost, niti je uspostavljena bezbjednost
(vidjeti odjeljak 5.1). Budući da anastrozol snižava nivoe estradiola,
lijek Trasolette se ne smije koristiti kod djevojčica sa deficijencijom
hormona rasta koje su na terapiji hormonom rasta. Nijesu dostupni
dugoročni podaci o bezbjednosti kod djece i adolescenata.
Preosjetljivost na laktozu
Lijek Trasolette sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem tolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Anastrozol in vitro inhibira CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa
antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrozol u dozi od 1mg nije
značajno inhibirao metabolizam antipirina i R- i S-varfarina, ukazujući
da je malo vjerovatno da kombinovana primjena anastrozola sa drugim
ljekovima dovodi do klinički značajnih interakcija ljekova CYP enzima.
Enzimi koji posreduju u metabolizovanju anastrozola nijesu
identifikovani. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije
uticao na koncentraciju anastrozola. Efekat snažnih CYP inhibitora nije
poznat.
Pregledom baze podataka o bezbjednosti primjene lijeka u kliničkim
ispitivanjima, nijesu konstatovane klinički značajne interakcije kod
pacijentkinja koje su uzimale anastrozol sa drugim, u praksi često
propisivanim ljekovima. Nijesu zabilježene klinički značajne interakcije
sa bifosfonatima (vidjeti odjeljak 5.1).
Tokom primjene anastrozola ne treba uporedo davati tamoksifen ili
ljekove koji sadrže estrogene jer oni poništavaju njegovo farmakološko
dejstvo (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Uticaj anastrozola na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni anastrozola kod trudnica. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Primjena lijeka Trasolette je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti
odjeljak 4.3).
Dojenje
Ne postoje podaci o primjeni anastrozola tokom dojenja. Primjena lijeka
Trasolette je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Trasolette nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijentkinje
treba upozoriti da se tokom liječenja mogu javiti malaksalost i
pospanost. U tim fazama treba biti oprezan prilikom rukovanja mašinama i
upravljanja vozilima.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća tabela prikazuje neželjene reakcije iz kliničkih studija,
postmarketinških studija ili spontanih prijava. Osim ako nije navedeno,
sljedeće kategorije učestalosti su izračunate iz broja neželjenih
reakcija zabilježenih u velikoj fazi III studije koja je sprovedena kod
9366 žena u postmenopauzi sa operabilnim karcinomom dojke koje su
adjuvantno liječene u trajanju od 5 godina (engl. the Arimidex,
Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).
Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane prema
učestalosti i klasama sistema organa (System Organ Class, SOC).
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100), rijetko (≥
1/10000 do <1/1000), i veoma rijetko (<1/10000). Najčešće prijavljena
neželjena dejstva su glavobolja, crvenilo lica, mučnina, osip,
artralgija, ukočenost zglobova, artritis i astenija.
Tabela 1. Neželjena dejstva prema učestalosti i klasama sistema organa
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija |
| organa | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Često | Anoreksija |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | Hiperholesterolemija |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Hiperkalcemija (sa ili bez |
| | | povećanja vrijednosti |
| | | paratiroidnog hormona) |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski | Vrlo često | Depresija |
| poremećaji | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Često | Somnolencija |
| | | |
| | | Carpal Tunnel sindrom* |
| | | |
| | | Senzorni poremećaji |
| | | (uključujući paresteziju, |
| | | gubitak čula ukusa i poremećaj |
| | | (perverziju) ukusa) |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Vaskularni | Veoma često | Naleti vrućine |
| poremećaji | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina |
| poremećaji | | |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Često | Dijareja |
| | | |
| | | Povraćanje |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Hepatobiliarni | Često | Povećanje vrijednosti alkalne |
| poremećaji | | fosfataze, alanin |
| | | aminotransferase i aspartat |
| | | aminotransferaze u serumu |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Povećanje vrijednosti GGT i |
| | | bilirubina |
| | | |
| | | Hepatitis |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaj kože i | Veoma često | Osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Često | Proređivanje kose (alopecija) |
| | | |
| | | Alergijske reakcije |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Urtikarija |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Rijetko | Multiformni eritem |
| | | |
| | | Anafilaktoidne reakcije, |
| | | |
| | | Kutanozni vaskulitis |
| | | (uključujući slučajeve |
| | | Henoch-Schönlein purpure)** |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Veoma rijetko | Stevens-Johnson-ov sindrom |
| | | |
| | | Angioedem |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Artralgija/ukočenost zglobova |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | Artritis |
| tkiva | | |
| | | Osteoporoza |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Često | Bolovi u kostima |
| | | |
| | | Mijalgija |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Savijeni prst |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Često | Suvoća vagine |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | Vaginalno krvarenje*** |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
* Sindrom karpalnog tunela je prijavljen kod pacijentkinja koje su
primale anastrozol, u kliničkim studijama, u većem broju u poređenju sa
pacijentkinjama koje su primale tamoksifen. Međutim, većina ovih
slučajeva se desila kod pacijentkinja sa identifikovanim faktorima
rizika za nastanak ovog stanja.
** Kako kutani vaskulitis i Henoch-Schönlein purpura nijesu primjećeni
tokom ATAC studije, učestalost pojave ovih događaja se može smatrati
rijetkom (≥ 0,01% i < 0,1%), bazirano na najlošijoj procijenjenoj
vrijednosti.
***Vaginalno krvarenje javlja se povremeno, uglavnom kod pacijentkinja
sa uznapredovalim
karcinomom dojke u prvim nedjeljama nakon prevođenja sa postojeće
hormonske terapije na terapiju anastrozolom. Ukoliko se krvarenje ne
zaustavi spontano, neophodno je sprovesti dodatne dijagnostičke
postupke.
U sljedećoj tabeli predstavljena je učestalost prethodno definisanih
neželjenih dejstava u ATAC studiji, poslije medijane perioda praćenja od
68 mjeseci nezavisno od uzroka, koji su zabilježeni kod pacijentkinja za
vrijeme terapije i tokom 14 dana poslije završetka liječenja.
Tabela 2. Unaprijed određena neželjena dejstva u ATAC studiji
+-----------------------------------------+:----------:+:------------:+
| Neželjeni događaji | Trasolette | Tamoksifen |
| | | |
| | (N=3092) | (N=3094) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Naleti vrućine | 1104 | 1264 (40,9%) |
| | (35,7%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Bolovi u zglobovima /ukočenost zglobova | 1100 | 911 (29,4%) |
| | (35,6%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Poremećaji raspoloženja | 597 | 554 (17,9%) |
| | (19,3%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Umor/astenija | 575 | 544 (17,6%) |
| | (18,6%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Mučnina i povraćanje | 393 | 384 (12,4%) |
| | (12,7%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Prelomi (frakture) | 315 | 209 (6,8%) |
| | (10,2%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Kičme, kuka ili zgloba šake | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Frakture zgloba šake | 67 (2,2%) | 50 (1,6%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Frakture kičme | 43 (1,4%) | 22 (0,7%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Frakture kuka | 28 (0,9%) | 26 (0,8%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Katarakta | 182 (5,9%) | 213 (6,9%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Vaginalno krvarenje | 167 (5,4%) | 317 (10,2%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Ishemijska bolest srca | 127 (4,1%) | 104 (3,4%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Angina pektoris | 71 (2,3%) | 51 (1,6%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Infarkt miokarda | 37 (1,2%) | 34 (1,1%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Koronarna arterijska bolest | 25 (0,8%) | 23 (0,7%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Ishemija miokarda | 22 (0,7%) | 14 (0,5%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Vaginalni iscjedak | 109 (3,5%) | 408 (13,2%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Tromboembolije vena | 87 (2,8%) | 140 (4,5%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Tromboembolije dubokih vena, | 48 (1,6%) | 74 (2,4%) |
| uključujući emboliju pluća | | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Cerebrovaskularna ishemija | 62 (2,0%) | 88 (2,8%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Karcinom endometrijuma | 4 (0,2%) | 13 (0,6%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
Nakon medijane praćenja od 68 mjeseci, zabilježena stopa preloma u grupi
koja je primala anastrozol iznosila je 22 na 1000 pacijent-godina,
odnosno 15 na 1000 pacijent-godina u grupi koja je primala tamoksifen.
Stopa preloma pri uzimanju anastrozola slična je stopi preloma u
starosno uporedivoj populaciji žena u postmenopauzi. Incidenca
osteoporoze iznosila je 10,5% kod pacijentkinja koje su primale
anastrozole, a 7,3% kod pacijentkinja koje su primale tamoksifen.
Nije utvrđeno da li je stopa preloma i osteoporoze, uočena u ATAC
studiji u grupi pacijentkinja koje su uzimale anastrozolo, odraz
zaštitnog efekta tamoksifena, specifični efekat anastrozola ili oboje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Malo je dostupnih kliničkih podataka o predoziranju anastrozolom.
Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da je riječ o
jedinjenju male toksičnosti. Klinička ispitivanja sprovedena su sa
različitim dozama anastrozola: jednokratne doze do najviše 60,
primjenjivane su kod zdravih muškaraca, dobrovoljaca, a pojedinačne doze
do najviše 10 mg/dan dobijale su svakodnevno pacijentkinje sa
uznapredovalim karcinomom dojke; ove doze su se dobro podnosile. Do sada
nije ustanovljena pojedinačna doza anastrozola koja izaziva simptome
opasne po život. Ne postoji specifični antidot, pa je terapija
predoziranja isključivo simptomatska.
U liječenju predoziranja, treba ispitati mogućnost mješovitog trovanja.
Opšte terapijske mjere podrazumijevaju provocirano povraćanje kod
svjesnih pacijenata. Zbog malog vezivanja anastrozola za proteine plazme
dijaliza može biti od pomoći. Treba preduzeti opšte suportivne mjere,
uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje
pacijenata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori enzima aromataze
ATC kod: L02BG03
Mehanizam djelovanja i farmakodinamska dejstva
Anastrozol je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor
aromataze. Kod žena u postmenopauzi, estradiol gotovo isključivo nastaje
konverzijom androstendiona u perifernim tkivima, a nju katališe enzimski
kompleks aromataze. Primarni produkt je estron koji se zatim prevodi u
estradiol. Smanjivanje sadržaja estradiola u cirkulaciji pokazalo se
prognostički i terapijski veoma značajnim u žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke. Pouzdanim i specifičnim analitičkim tehnikama dokazano
je da anastrozol primjenjen u dozi od 1 mg dnevno, smanjuje
koncentracije cirkulišućeg estradiola za više od 80%.
Anastrozol ne ispoljava drugu progesteronsku, androgenu ili estrogenu
aktivnost.
Dnevne doze anastrozola do 10 mg, nisu uticale na sekreciju kortizona
ili aldosterona, neposredno prije ili nakon stimulacije sa ACTH. Stoga,
nema potrebe za nadoknadom kortikosteroidnih hormona.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Uznapredovali karcinom dojke
Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke.
Dvije dvostruko slijepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna
(1033IL/0030 studija i studija 1033IL/0027) su sprovedene kako bi se
procijenila efikasnost anastrozola u poređenju sa tamoksifenom kao prvom
linijom terapije za hormon receptor-pozitivan ili hormon receptor-
nepoznat lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke kod žena u
postmenopauzi. Ukupno 1021 pacijentkinja je randomizovana da prima 1 mg
anastrozola jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni
parametri praćenja ishoda za obje studije su bili vrijeme do progresije
tumora, objektivna stopa odgovora tumora na liječenje i bezbjednost
primjene.
Za primarne parametre praćenja, studija 1033IL/0030 je pokazala da
anastrozol ima statistički značajnu prednost nad tamoksifenom u vremenu
do progresije tumora (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% (engl. confidence
interval, CI) [1,11, 1,82]); medijana vrijemena do progresije 11,1 i 5,6
mjeseci za anastrozol i tamoksifen, p=0,006); objektivne stope odgovora
tumora na liječenje bile su slične za anastrozol i tamoksifen. Studija
1033IL/0027 je pokazala da su anastrozol i tamoksifen imali slične
objektivne stope odgovora tumora na liječenje i vrijeme do progresije
tumora. Rezultati sekundarnih parametara praćenja ishoda su podržavali
rezultate primarnih parametara praćenja ishoda. Tokom studija je bilo
nedovoljno smrtnih ishoda u obje grupe da bi se izveo zaključak o
razlikama u ukupnom preživljavanju.
Druga linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke.
Anastrozol je ispitivan u dvije kontrolisane kliničke studije (Studija
0004 i Studija 0005) kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon terapije
tamoksifenom bilo za uznapredovali ili rani karcinom dojke. Ukupno 764
pacijentkinje je randomizovano da prima ili jednu dnevnu dozu od 1 mg
ili 10 mg anastrozola ili megestrolacetat 40 mg četiri puta dnevno.
Vrijeme do progresije i objektivne stope odgovora tumora su bili
primarni parametri praćenja ishoda. Stopa prolongirane stabilne bolesti
(duže od 24 nedjelje), stopa progresije i preživljavanja su takođe
izračunati. U obje studije nije bilo značajnijih razlika između
terapijskih grupa posmatrajući bilo koji od parametara efikasnosti.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke hormon receptor-
pozitivnih pacijentkinja
U velikom kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 9366 žena u
postmenopauzi sa operabilnim karcinomom dojke liječenih 5 godina(vidjeti
niže), anastrozol je pokazao statističku superiornost u odnosu na
tamoksifen u preživljavanju bez znakova bolesti (engl. disease-free
survival, DFS). Veća korist je primjećena, mjereno vremenom
preživljavanja bez pojave bolesti, kod anastrozola u poređenju sa
tamoksifenom za prospektivno određenu populaciju sa pozitivnim
hormonskim receptorima.
Tabela 3. Završni rezultati studije ATAC: analiza petogodišnjeg perioda
liječenja
+-------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Parametri | Ukupan broj (učestalost) |
| praćenja | |
| efikasnosti | |
| | |
| | |
| | |
| | |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Očekivano pozitivan hormonski status | Sigurno utvrđen pozitivan hormonski |
| | tumora | status tumora |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Anastrozol | Tamoksifen | Anastrozol | Tamoksifen |
| | | | | |
| | (N=3125) | (N=3116) | (N=2618) | (N=2598) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| bez znakova | | | | |
| bolesti ^(a) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,87 | 0.83 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95% | 0,78 - 0,97 | 0,73 - 0,94 |
| -tni interval | | |
| pouzdanosti | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0127 | 0,0049 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| bez znakova | | | | |
| bolesti na | | | | |
| udaljenom mjestu | | | | |
| ^(b) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,94 | 0,93 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95% | 0,83 - 1,06 | 0,80 - 1,07 |
| -tni interval | | |
| pouzdanosti j | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,2850 | 0.2838 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do pojave | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| recidiva ^(c) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,79 | 0,74 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95% | 0,70 - 0,90 | 0,64 - 0,87 |
| -tni interval | | |
| pouzdanosti | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0005 | 0,0002 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do pojave | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| udaljenog | | | | |
| recidiva ^(d) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,86 | 0,84 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,74 - 0,99 | 0,70 - 1,00 |
| interval | | |
| pouzdanosti | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0427 | 0,0559 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kontralateralni | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| primarni karcinom | | | | |
| dojke | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos šansi | 0,59 | 0,47 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,39 - 0,89 | 0,30 - 0,76 |
| interval | | |
| pouzdanosti | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0131 | 0,0018 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| preživljavanje | | | | |
| ^(e) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,97 | 0,97 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,85 - 1,12 | 0,83 - 1,14 |
| interval | | |
| pouzdanosti | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,7142 | 0,7339 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ^(a) Preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival) uključuje sve slučajeve |
| ponovnog izbijanja bolesti i definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, novog |
| kontralateralnog karcinoma dojke, recidiva na udaljenoj lokaciji ili smrti (bilo kojeg uzroka). |
| |
| j^(b) Preživljavanje bez znakova bolesti na udaljenom mjestu definiše se kao prva pojava |
| recidiva na udaljenom mjestu ili smrt (bilo kojeg uzroka). |
| |
| ^(c) Vrijeme do pojave recidiva definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, |
| kontralateralnog novog karcinoma dojke, recidiva na udaljenom mjestu ili smrt zbog karcinoma |
| dojke. |
| |
| ^(d) Vrijeme do pojave recidiva na udaljenom mjestu definiše se kao prvo pojavljivanje udaljenog |
| recidiva ili smrt zbog karcinoma dojke. |
| |
| ^(e) Broj (%) umrlih pacijentkinja. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kombinacija tamoksifena i anastrozola nije pokazala korist u smislu
efikasnosti u poređenju sa primjenom tamoksifena, kod svih pacijenata
kao i kod hormon-receptor pozitivne populacije. Ova studijska grupa je
bila isključena iz studije.
Sa ažuriranom medijanom praćenja od 10 godina, poređenja dugotrajnih
efekata anastrozola u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost sa
prethodnim analizama.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor
pozitivnih pacijentkinja adjuvantno liječenih tamoksifenom
U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group,
ABCSG) kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 2579 žena u
postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim
receptorima, koje su operisane sa ili bez primjene radioterapije i bez
primjene hemioterapije (vidjeti niže), uvođenje liječenja anastrozolom
nakon dvogodišnjeg adjuvantnog liječenja tamoksifenom pokazalo se
statistički superiornim u preživljavanju bez znakova bolesti u odnosu na
preživljavanje bez znakova bolesti u grupi pacijentkinja koje su ostale
na liječenju tamoksifenom nakon medijane vremena praćenja od 24 mjeseca.
Tabela 4. Sažetak rezultata i ishoda studije ABCSG 8
+----------------------------+------------------+---------------+---------------------+
| Parametri praćenja | Ukupan broj (učestalost) |
| efikasnosti | |
| +----------------------------------+---------------------+
| | Trasolette | Tamoksifen |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Preživljavanje bez | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| znakova bolesti | | |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Hazard ratio | 0,67 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,49 - 0,92 |
| interval pouzdanosti | |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,014 |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do pojave | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| recidiva na bilo kojem | | |
| mjestu | | |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Hazard ratio | 0,53 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,35 - 0,79 |
| interval pouzdanosti | |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,002 |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do pojave | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| udaljenog recidiva | | |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Hazard ratio | 0,52 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,31 -0,88 |
| interval pouzdanosti | |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,015 |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Novi kontralateralni | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| karcinom dojke | | |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Odnos šansi | 0,46 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,090 |
+----------------------------+------------------+-------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
+----------------------------+------------------+-------------------------------------+
| Hazard ratio | 0,96 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,63-1,46 |
| interval pouzdanosti | |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,840 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
Rezultati još dvije slične studije (GABG/ARNO 95 i ITA), gdje su u
jednoj od njih pacijentkinje bile operisane i primale hemioterapiju, kao
i kombinovana analiza rezultata iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija,
potvrdili su prethodne podatke.
Bezbjednosni profil anastrozola u ove tri studije bio je konzistentan sa
već poznatim podacima o podnošljivosti lijeka kod žena u postmenopauzi
sa hormon-receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke.
Mineralna koštana gustina
U ispitivanju faze III/IV (engl. Study of Anastrozole with the
Bisphosphonate Risedronate, SABRE), 234 žena u postmenopauzi sa hormon
receptor- pozitivnim ranim karcinomom dojke koje su planirane za
terapiju anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe sa
niskim, umjerenim i visokim rizikom prema njihovom postojećem riziku od
fraktura. Primarni parametar efikasnosti je bila analiza gustine koštane
mase lumbalnog dijela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja.
Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa vitaminom D i
kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa niskim rizikom su uzimale samo
anastrozol (N=42), one u grupi sa umjerenim rizikom su randomizovane na
one koje uzimaju anastrozol sa risendronatom, 35 mg jednom nedjeljno
(N=77) i na one koje uzimaju anastrozol sa placebom (N=77), a one u
grupi sa visokim rizikom su uzimale anastrozol sa risendronatom, 35 mg
jednom nedjeljno (N=38). Primarni parametar praćenja ishoda je bio
promjena od početnog stanja u gustini koštane mase lumbalnog dijela
kičme poslije 12 mjeseci.
12-mjesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju
umjereno do visoki rizik od fraktura nisu imali smanjenje gustine svoje
koštane mase (procijenjeno na osnovu gustine koštane mase lumbalnog
dijela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja) kada su uzimali
anastrozolo u dozi od 1mg/dnevno u kombinaciji sa risedronatom, 35 mg
jednom nedjeljno. Zato, smanjenje u gustini koštane mase, koje nije
statistički značajno je viđeno u grupi sa niskim rizikom koji uzimaju
samo anastrozolo u dozi od 1 mg/dnevno. Ova saznanja se ogledaju u
sekundarnoj efikasnosti varijable promjene početnog stanja u ukupnoj
gustini koštane mase kuka poslije 12 mjeseci.
Ova studija pruža dokaze da upotreba bifosfonata treba biti razmatrena
kod terapije mogućeg gubitka gustine koštane mase kod žena u
postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju
anastrozolom.
Pedijatrijska populacija
Primjena anastrozola nije indikovana za liječenje djece i adolescenata.
Nije utvrđena efikasnost kod pedijatrijske populacije u studiji (vidjeti
dolje). Broj liječene djece je bio previše ograničen da bi se izveli
pouzdani zaključci o bezbjednosti. Nisu dostupni podaci o mogućim
dugoročnim efektima liječenja anastrozolom kod djece (vidjeti odjeljak
5.3).
Evropska Agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja anastrozola u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije niske rastom usljed nedostatka hormona rasta,
ijtestotoksikoze, ginekomastije, i McCune- Albright sindroma (vidjeti
odjeljak 4.2).
Nizak rast usljed nedostatka hormona rasta (NHR)
Randomizovana, dvostruko-slijepa, multicentrična studija pokazala je 52
dječaka u pubertetu (uzrasta od 11 zaključno sa 16 godina) sa NHR, koji
su liječeni od 12 do 36 mjeseci sa anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno
ili placebom, u kombinaciji sa hormonom rasta. Samo 14 pacijenata koji
su uzimali anastrozol su bili u studiji svih 36 mjeseci.
Nije zabilježena statistički značajna razlika u odnosu na placebo za
parametre vezane za rast - predviđena visina u odraslom dobu, visina,
visina SDS (skor standardne devijacije) i brzina rasta. Konačni podaci o
visini nijesu bili dostupni. Dok je broj liječene djece bio previše
ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbjednosti, došlo se
do podatka o povećanoj stopi preloma i trendu smanjenja gustine koštane
mase u grupi koja je uzimala anastrozol u poređenju sa placebom.
Testotoksikoza
Otvorena, nekomparativna, multicentrična studiji procijenila je 14
muških pacijenata (uzrasta od 2-9 godina) sa porodičnom prijevremenim
pubertetom, takođe poznatim kao testotoksikoza, koji su liječeni
kombinacijom lijeka Trasolette i bikalutamida. Primarni cilj je bio da
se procijeni efikasnost i bezbjednost ove kombinacije tokom 12 mjeseci.
Trinaest od 14 uključenih pacijenata je bilo 12 mjeseci na ovoj
terapijskoj kombinaciji (jedan pacijent je odustao tokom faze praćenja).
Nije bilo značajne razlike u stopi rasta poslije 12 mjeseci terapije, u
poređenju sa stopom tokom 6 mjeseci prije započinjanja studije.
Studije ginekomastije
Studija 0006 je bila randomizovana, dvostruko slijepa, multicentična
studiji sa 82 dječaka u pubertetu (uzrasta od 11 zaključno sa 18 godina)
sa ginekomastijom, sa trajanjem dužim od 12 mjeseci, koji su liječeni
anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom jednom do 6 mjeseci.
Nije zabilježena značajna razlika u broju pacijenata koji su imali 50%
ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke poslije 6 mjeseci terapije,
kad se poredi grupa koja je uzimala anastrozol u dozi od 1 mg i grupa
koja je uzimala placebo.
Studija 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička sa
anastrozolom od 1mg/dnevno sa 36 dječaka u pubertetu sa ginekomastijom,
sa trajanjem od manje od 12 mjeseci. Sekundarni ciljevi su bili da se
procijeni procenat pacijenata koji imaju smanjenje u izračunatom obimu
stepena ginekomastije, obje dojke računajući od prvog dana studije i
poslije 6 mjeseci studije, u odnosu na početni obim, kao i tolerancija i
bezbjednost pacijenata. Zabilježeno je smanjenje u ukupnom obimu dojki
od 50% i više kod 56% dječaka (20/36) nakon 6 mjeseci.
McCune-Albright sindrom
Studija 0046 je bila internacionalna, multi-centrična, otvorena
istraživačka studija sa anastrozolom kod 28 djevojčica (uzrasta od 2 do
10 godina) sa McCune Albright sindromom (MAS). Primarni cilj je bio
procijena bezbjednosti i efikasnosti anastrozola u dozi od 1mg/dnevno
kod pacijenata sa MAS. Efikasnost terapije je zasnovana na procentu
pacijenata koji su ispunili definisani kriterijum koji se tiče
vaginalnog krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta.
Nije zabilježena statistički značajna promjena u učestalosti dana
vaginalnih krvarenja tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih
promjena vezanih za Tanner stadijume, kao niti u srednjem volumenu
jajnika ili srednjem volumenu materice. Nije zabilježena statistički
značajna promjena u stopi porasta starenja kostiju u toku terapije u
odnosu na početno stanje. Stopa rasta (u cm po godini) je bila značajno
smanjena (p<0,05) u periodu prije od nultog (0) mjeseca do 12-og mjeseca
i u periodu prije terapije do drugih šest mjeseci (od 7-og mjeseca do
12-og mjeseca).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija anastrozola unijetog peroralno, i natašte, relativno je brza.
Maksimalne koncentracije lijeka postižu se u krvi poslije približno 2
sata (kada je lijek unijet natašte). Prisustvo hrane neznatno smanjuje
brzinu ali ne i obim resorpcije. Ne očekuje se da male promjene u brzini
resorpcije klinički značajno utiču na koncentraciju u plazmi u stanju
ravnoteže, tokom uzimanja anastrozola jednom na dan. Oko 90 do 95%
koncentracije anastrozola u plazmi u stanju ravnoteže postiže se nakon 7
dnevnih doza uz 3-4 puta veće nakupljanje. Nema dokaza o zavisnosti
farmakokinetičkih parametara anastrozola od vremena ili od doze.
Životna dob žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku
anastrozola.
Distribucija
Približno 40% anastrozol vezano je za proteine plazme.
Eliminacija
Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije od 40 do 50
sati. Anastrozol se intenzivno metaboliše kod žena u postmenopauzi i
manje od 10% unijete doze izlučuje se tokom 72 sata od primjene,
nepromijenjeno. Anastrozol se N-dealkilacijom, hidroksilacijom i
glukuronidacijom prevodi u metabolite koji se izlučuju urinom. Glavni
metabolit je triazol, i on ne pokazuje farmakološku aktivnost (ne
inhibira aromatazu).
Oštećena funkcija bubrega ili jetre
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primjene lijeka je bio oko 30%
niži kod dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u odnosu sa kontrolnom
grupom (studija 1033IL/0014). Međutim, koncentracija anastrozola u
plazmi kod dobrovoljaca sa cirozom jetre je bila u visini koncentracija
viđenih kod zdravih pojedinaca u ostalim studijama. Koncentracije
anastrozola u plazmi plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija
efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem jetre su bile u visini
koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja
funkcije jetre.
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primjene nije promijenjen kod
dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne
filtracije < 30mL/min) u studiji 1033IL/0018, u skladu sa činjenicom da
se anastrozol primarno eliminiše metabolizmom. Koncentracija anastrozola
u plazmi, posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega su bile u visini koncentracije
anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, primjena anastrozola
treba da bude uz oprez (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod dječaka u pubertetu sa ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol
je bio brzo resorbovan,
široko distribuiran i sporo eliminisan sa poluvremenom eliminacije od
približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio niži kod djevojčica (3 do
10 godina) nego kod starijih dječaka, a izloženost veća.
Anasrozol kod djevojčica je bio široko distribuiran i sporo eliminisan.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne
toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Akutna toksičnost
U studijama na životinjama, toksičnost je primijećena samo pri visokim
dozama. U ispitivanjima akutne toksičnosti na glodarima srednja letalna
doza anastrozola bila je veća od 100 mg/kg/dan kada je primjenjivan
oralno odnosno 50 mg/kg/dan ukoliko je primjenjivan intraperitonealno. U
jednoj studiji akutne toksičnosti na psima medijana letalne doze kod
oralne primjene, bila je veća od 45 mg/kg/dan.
Hronična toksičnost
U studijama na životinjama neželjeni efekti su vidjeni samo pri primjeni
visokih doza lijeka. Ispitivanja su sprovedena na pacovima i psima. U
ispitivanjima toksičnosti nijesu ustanovljene doze bez efekta, ali
efekti uočeni pri niskim (1 mg/kg/dan) i umjerenim (3 mg/kg/dan kod
pasa; 5 mg/kg/dan kod pacova) dozama odnosili su se ili na farmakološka
dejstva anastrozola ili na njegovo djelovanje na enzime i nijesu bili
praćeni značajnim toksičnim i degenerativnim promjenama.
Mutagenost
Genetička toksikološka ispitivanja pokazuju da anastrozol nije mutagen
niti klastogen.
Reproduktivna toksičnost
U studiji plodnosti muškim pacovima su peroralno davane doze od 50 ili
od 400 mg/L anastrozola preko njihove vode za piće tokom 10 nedjelja.
Izmjerene srednje koncentracije u plazmi su bile 44,4 (± 14,7)
nnanograma/mL i 165 (± 90) nanograma/mL. Bilo je negativnog uticaja na
indekse parenja u obje grupe, dok je smanjenje plodnosti bilo očigledno
samo kod doze od 400 mg/l. Smanjenje je bilo prolaznog karaktera, kako
su svi parametri parenja i plodnosti bili slični vrijednostima u
kontrolnoj grupi od sljedećih 9 nedjelja bez terapije.
Pri oralnim dozama od 1 mg/kg/dan anastrozola kod ženki pacova izazvana
je visoka incidenca neplodnosti, a pri dozama od 0,02 mg/kg/dan, povećan
je broj preimplantacijskih gubitaka. Ovi efekti su ispoljeni u klinički
relevantnim dozama. Efekti u humanoj populaciji ne mogu da se isključe.
Ovi efekti su se odnosili na farmakologiju anastrozola, a izuzimanjem
anastrozola u periodu od 5 nedjelja vraćeno je u potpunosti prvobitno
stanje.
Oralna primjena anastrozola kod skotnih ženki pacova (1,0 mg/kg/dan) i
kod kunića (0,2 mg/kg/dan), nije dovela do teratogenih efekata. Pojave
poput uvećanja placente kod ženki pacova ili spontanih pobačaja kod
kunića, bile su neposredni rezultat farmakodinamskih osobenosti
anastrozola.
Preživljavanje okota gdje su ženke dobijale doze anastrozola od 0,02
mg/kg/dan i više doze (od 17. dana skotnosti do 22. dana poslije
porođaja) bilo je kompromitovano, što je za očekivati usljed
farmakološkog, antiestrogenog djelovanja lijeka. Drugi efekti, vezani za
ponašanje ili reproduktivnu sposobnost mladunaca, nisu zapaženi u prvoj
generaciji potomaka ženki koje su primale anastrozol.
Karcinogenost
Kod životinja koje su tokom 2 godine dobijale najviše doze anastrozola
(25 mg/kg/dan) zabilježena je povećana učestalost neoplazmi jetre i
polipa uterusa u ženki, odnosno adenoma tireoidne žlijezde kod mužjaka.
Ove promjene pojavile su se kod primjene doza koja daju 100 puta veću
izloženost od terapijskih doza koje se primjenjuju kod ljudi i ne
smatraju se klinički značajnim u liječenju pacijenata anastrozolom.
Dvogodišnja primjena anastrozola kod miševa ukazala je na intenzivniju
pojavu benignih tumora ovarijuma i izmjenu uobičajene učestalosti
javljanja limforetikularnih neoplazmi (manjih histiocitnih sarkoma kod
ženki i veća smrtnost limfoma). Ove se promjene pripisuju specifičnom
efektu inhibicije aromataze kod miševa i nijesu klinički značajne u
liječenju pacijenata anastrozolom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
povidon K 25;
natrijum skrob glikolat (tip A);
magnezijum stearat;
Film omotač tablete:
hipromeloza;
makrogol 6000;
titan dioksid (E 171);
skrob, modifikovani;
ulje sjemena pamuka.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu blister sa po 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se odlaže i uništava u skladu sa važećim
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/145 - 5373
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.07.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 17.01.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Trasolette, 1 mg, film tableta
INN: anastrozol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1 mg anastrozola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 92,5 mg laktoze, monohidrat (vidjeti odjeljak
4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele, okrugle, bikonveksne film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Trasolette je indikovan u:
- terapiji hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke kod
žena u postmenopauzi;
- adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon receptor -
pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke;
- adjuvantnoj terapiji hormon receptor - pozitivnog ranog invazivnog
karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, koje su 2 do 3 godine
liječene adjuvantnim tamoksifenom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Trasolette za odrasle, uključujući i starije, je
jedna tableta od 1 mg jednom dnevno.
Za žene u postmenopauzi sa hormon receptor - pozitivnim ranim invazivnim
karcinomom dojke preporučeno trajanje adjuvantne hormonske terapije je 5
godina.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena lijeka Trasolette kod djece i adolescenata
usljed nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se mijenjati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega, lijek Trasolette treba primijenjivati sa oprezom
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se mijenjati dozu kod pacijenata sa blagim oblicima
oboljenja jetre (vidjeti poglavlje 4.4). Kod pacijenata sa umjerenim i
teškim oštećenjem funkcije jetre, lijek Trasolette treba primijenjivati
sa oprezom (vidjeti odjeljke 4.4).
Način primjene
Lijek Trasolette se uzima oralno.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Trasolette je kontraindikovana u sljedećim slučajevima:
- Trudnoća i dojenje
- Poznata preosjetljivost na anastrozol ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Lijek Trasolette ne treba primjenjivati kod žena u premenopauzi.
Menopauza mora biti potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH),
folikulostimulirajući hormon (FSH) i/ili nivo estradiola) kod svake
pacijentkinje kod koje postoji sumnja o postojanju menopauze. Ne postoje
podaci koji bi podržali primjenu lijeka Trasolette sa LHRH analozima.
Istovremenu primjenu tamoksifena ili drugih ljekova koji sadrže
estrogene sa lijekom Trasolette treba izbjegavati jer to može smanjiti
farmakološko dejstvo anastrozola (vidjeti odjeljak 4.8).
Efekat na mineralnu koštanu gustinu
Kako lijek Trasolette smanjuje nivoe cirkulišućeg estrogena to može
dovesti do smanjenja mineralne koštane gustine sa mogućim porastom
rizika od fakture (vidjeti odjeljak 4.8).
Kod žena sa osteoporozom ili sa rizikom od osteoporoze, neophodno je,
kod započinjanja terapije odrediti mineralnu koštanu gustinu, a zatim je
periodično kontrolisati u pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je
neophodno treba započeti sa liječenjem ili prevencijom osteoporoze i
zatim pažljivo pratiti efekte takve terapije. Primjena specifične
terapije npr. bifosfonata može da spriječi dalji gubitak u gustini
koštane mase uzrokovan anastrozolom kod žena u postmenopauzi (vidjeti
odjeljak 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena anastrozola nije ispitivana kod pacijentkinja sa karcinomom
dojke koje imaju umjereno ili teško oštećenje jetre. Izloženost
anastrozolu može biti povećana kod pacijentkinja sa oštećenjem jetre
(vidjeti odjeljak 5.2). Treba biti oprezan kada se lijek Trasolette
primjenjuje kod pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2). Liječenje treba da bude zasnovano
na procjeni odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena anastrozola nije ispitivana kod pacijentkinja sa karcinomom
dojke koje imaju teško oštećenje funkcije bubrega. Izloženost
anastrozolu nije povećana kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30ml/min, vidjeti
odjeljak 5.2); kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega,
primjena lijeka Trasolette zahtjeva oprez (vidjeti odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena lijeka Trasolette kod djece i adolescenata,
budući da, bezbjednost i efikasnost anastrozola nisu ustanovljeni u ovoj
grupi pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).
Lijek Trasolette ne treba koristiti kod dječaka sa deficijencijom
hormona rasta koji su na terapiji hormonom rasta. U pivotalnoj kliničkoj
studiji, nije pokazana efikasnost, niti je uspostavljena bezbjednost
(vidjeti odjeljak 5.1). Budući da anastrozol snižava nivoe estradiola,
lijek Trasolette se ne smije koristiti kod djevojčica sa deficijencijom
hormona rasta koje su na terapiji hormonom rasta. Nijesu dostupni
dugoročni podaci o bezbjednosti kod djece i adolescenata.
Preosjetljivost na laktozu
Lijek Trasolette sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem tolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Anastrozol in vitro inhibira CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa
antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrozol u dozi od 1mg nije
značajno inhibirao metabolizam antipirina i R- i S-varfarina, ukazujući
da je malo vjerovatno da kombinovana primjena anastrozola sa drugim
ljekovima dovodi do klinički značajnih interakcija ljekova CYP enzima.
Enzimi koji posreduju u metabolizovanju anastrozola nijesu
identifikovani. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije
uticao na koncentraciju anastrozola. Efekat snažnih CYP inhibitora nije
poznat.
Pregledom baze podataka o bezbjednosti primjene lijeka u kliničkim
ispitivanjima, nijesu konstatovane klinički značajne interakcije kod
pacijentkinja koje su uzimale anastrozol sa drugim, u praksi često
propisivanim ljekovima. Nijesu zabilježene klinički značajne interakcije
sa bifosfonatima (vidjeti odjeljak 5.1).
Tokom primjene anastrozola ne treba uporedo davati tamoksifen ili
ljekove koji sadrže estrogene jer oni poništavaju njegovo farmakološko
dejstvo (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Uticaj anastrozola na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni anastrozola kod trudnica. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Primjena lijeka Trasolette je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti
odjeljak 4.3).
Dojenje
Ne postoje podaci o primjeni anastrozola tokom dojenja. Primjena lijeka
Trasolette je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Trasolette nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijentkinje
treba upozoriti da se tokom liječenja mogu javiti malaksalost i
pospanost. U tim fazama treba biti oprezan prilikom rukovanja mašinama i
upravljanja vozilima.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća tabela prikazuje neželjene reakcije iz kliničkih studija,
postmarketinških studija ili spontanih prijava. Osim ako nije navedeno,
sljedeće kategorije učestalosti su izračunate iz broja neželjenih
reakcija zabilježenih u velikoj fazi III studije koja je sprovedena kod
9366 žena u postmenopauzi sa operabilnim karcinomom dojke koje su
adjuvantno liječene u trajanju od 5 godina (engl. the Arimidex,
Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).
Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane prema
učestalosti i klasama sistema organa (System Organ Class, SOC).
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100), rijetko (≥
1/10000 do <1/1000), i veoma rijetko (<1/10000). Najčešće prijavljena
neželjena dejstva su glavobolja, crvenilo lica, mučnina, osip,
artralgija, ukočenost zglobova, artritis i astenija.
Tabela 1. Neželjena dejstva prema učestalosti i klasama sistema organa
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija |
| organa | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Često | Anoreksija |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | Hiperholesterolemija |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Hiperkalcemija (sa ili bez |
| | | povećanja vrijednosti |
| | | paratiroidnog hormona) |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski | Vrlo često | Depresija |
| poremećaji | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Često | Somnolencija |
| | | |
| | | Carpal Tunnel sindrom* |
| | | |
| | | Senzorni poremećaji |
| | | (uključujući paresteziju, |
| | | gubitak čula ukusa i poremećaj |
| | | (perverziju) ukusa) |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Vaskularni | Veoma često | Naleti vrućine |
| poremećaji | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina |
| poremećaji | | |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Često | Dijareja |
| | | |
| | | Povraćanje |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Hepatobiliarni | Često | Povećanje vrijednosti alkalne |
| poremećaji | | fosfataze, alanin |
| | | aminotransferase i aspartat |
| | | aminotransferaze u serumu |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Povećanje vrijednosti GGT i |
| | | bilirubina |
| | | |
| | | Hepatitis |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaj kože i | Veoma često | Osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Često | Proređivanje kose (alopecija) |
| | | |
| | | Alergijske reakcije |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Urtikarija |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Rijetko | Multiformni eritem |
| | | |
| | | Anafilaktoidne reakcije, |
| | | |
| | | Kutanozni vaskulitis |
| | | (uključujući slučajeve |
| | | Henoch-Schönlein purpure)** |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Veoma rijetko | Stevens-Johnson-ov sindrom |
| | | |
| | | Angioedem |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Artralgija/ukočenost zglobova |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | Artritis |
| tkiva | | |
| | | Osteoporoza |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Često | Bolovi u kostima |
| | | |
| | | Mijalgija |
| +--------------------+---------------------------------+
| | Povremeno | Savijeni prst |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Često | Suvoća vagine |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | Vaginalno krvarenje*** |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+--------------------+--------------------+---------------------------------+
* Sindrom karpalnog tunela je prijavljen kod pacijentkinja koje su
primale anastrozol, u kliničkim studijama, u većem broju u poređenju sa
pacijentkinjama koje su primale tamoksifen. Međutim, većina ovih
slučajeva se desila kod pacijentkinja sa identifikovanim faktorima
rizika za nastanak ovog stanja.
** Kako kutani vaskulitis i Henoch-Schönlein purpura nijesu primjećeni
tokom ATAC studije, učestalost pojave ovih događaja se može smatrati
rijetkom (≥ 0,01% i < 0,1%), bazirano na najlošijoj procijenjenoj
vrijednosti.
***Vaginalno krvarenje javlja se povremeno, uglavnom kod pacijentkinja
sa uznapredovalim
karcinomom dojke u prvim nedjeljama nakon prevođenja sa postojeće
hormonske terapije na terapiju anastrozolom. Ukoliko se krvarenje ne
zaustavi spontano, neophodno je sprovesti dodatne dijagnostičke
postupke.
U sljedećoj tabeli predstavljena je učestalost prethodno definisanih
neželjenih dejstava u ATAC studiji, poslije medijane perioda praćenja od
68 mjeseci nezavisno od uzroka, koji su zabilježeni kod pacijentkinja za
vrijeme terapije i tokom 14 dana poslije završetka liječenja.
Tabela 2. Unaprijed određena neželjena dejstva u ATAC studiji
+-----------------------------------------+:----------:+:------------:+
| Neželjeni događaji | Trasolette | Tamoksifen |
| | | |
| | (N=3092) | (N=3094) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Naleti vrućine | 1104 | 1264 (40,9%) |
| | (35,7%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Bolovi u zglobovima /ukočenost zglobova | 1100 | 911 (29,4%) |
| | (35,6%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Poremećaji raspoloženja | 597 | 554 (17,9%) |
| | (19,3%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Umor/astenija | 575 | 544 (17,6%) |
| | (18,6%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Mučnina i povraćanje | 393 | 384 (12,4%) |
| | (12,7%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Prelomi (frakture) | 315 | 209 (6,8%) |
| | (10,2%) | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Kičme, kuka ili zgloba šake | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Frakture zgloba šake | 67 (2,2%) | 50 (1,6%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Frakture kičme | 43 (1,4%) | 22 (0,7%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Frakture kuka | 28 (0,9%) | 26 (0,8%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Katarakta | 182 (5,9%) | 213 (6,9%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Vaginalno krvarenje | 167 (5,4%) | 317 (10,2%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Ishemijska bolest srca | 127 (4,1%) | 104 (3,4%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Angina pektoris | 71 (2,3%) | 51 (1,6%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Infarkt miokarda | 37 (1,2%) | 34 (1,1%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Koronarna arterijska bolest | 25 (0,8%) | 23 (0,7%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Ishemija miokarda | 22 (0,7%) | 14 (0,5%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Vaginalni iscjedak | 109 (3,5%) | 408 (13,2%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Tromboembolije vena | 87 (2,8%) | 140 (4,5%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Tromboembolije dubokih vena, | 48 (1,6%) | 74 (2,4%) |
| uključujući emboliju pluća | | |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Cerebrovaskularna ishemija | 62 (2,0%) | 88 (2,8%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
| Karcinom endometrijuma | 4 (0,2%) | 13 (0,6%) |
+-----------------------------------------+------------+--------------+
Nakon medijane praćenja od 68 mjeseci, zabilježena stopa preloma u grupi
koja je primala anastrozol iznosila je 22 na 1000 pacijent-godina,
odnosno 15 na 1000 pacijent-godina u grupi koja je primala tamoksifen.
Stopa preloma pri uzimanju anastrozola slična je stopi preloma u
starosno uporedivoj populaciji žena u postmenopauzi. Incidenca
osteoporoze iznosila je 10,5% kod pacijentkinja koje su primale
anastrozole, a 7,3% kod pacijentkinja koje su primale tamoksifen.
Nije utvrđeno da li je stopa preloma i osteoporoze, uočena u ATAC
studiji u grupi pacijentkinja koje su uzimale anastrozolo, odraz
zaštitnog efekta tamoksifena, specifični efekat anastrozola ili oboje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Malo je dostupnih kliničkih podataka o predoziranju anastrozolom.
Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da je riječ o
jedinjenju male toksičnosti. Klinička ispitivanja sprovedena su sa
različitim dozama anastrozola: jednokratne doze do najviše 60,
primjenjivane su kod zdravih muškaraca, dobrovoljaca, a pojedinačne doze
do najviše 10 mg/dan dobijale su svakodnevno pacijentkinje sa
uznapredovalim karcinomom dojke; ove doze su se dobro podnosile. Do sada
nije ustanovljena pojedinačna doza anastrozola koja izaziva simptome
opasne po život. Ne postoji specifični antidot, pa je terapija
predoziranja isključivo simptomatska.
U liječenju predoziranja, treba ispitati mogućnost mješovitog trovanja.
Opšte terapijske mjere podrazumijevaju provocirano povraćanje kod
svjesnih pacijenata. Zbog malog vezivanja anastrozola za proteine plazme
dijaliza može biti od pomoći. Treba preduzeti opšte suportivne mjere,
uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje
pacijenata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori enzima aromataze
ATC kod: L02BG03
Mehanizam djelovanja i farmakodinamska dejstva
Anastrozol je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor
aromataze. Kod žena u postmenopauzi, estradiol gotovo isključivo nastaje
konverzijom androstendiona u perifernim tkivima, a nju katališe enzimski
kompleks aromataze. Primarni produkt je estron koji se zatim prevodi u
estradiol. Smanjivanje sadržaja estradiola u cirkulaciji pokazalo se
prognostički i terapijski veoma značajnim u žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke. Pouzdanim i specifičnim analitičkim tehnikama dokazano
je da anastrozol primjenjen u dozi od 1 mg dnevno, smanjuje
koncentracije cirkulišućeg estradiola za više od 80%.
Anastrozol ne ispoljava drugu progesteronsku, androgenu ili estrogenu
aktivnost.
Dnevne doze anastrozola do 10 mg, nisu uticale na sekreciju kortizona
ili aldosterona, neposredno prije ili nakon stimulacije sa ACTH. Stoga,
nema potrebe za nadoknadom kortikosteroidnih hormona.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Uznapredovali karcinom dojke
Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke.
Dvije dvostruko slijepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna
(1033IL/0030 studija i studija 1033IL/0027) su sprovedene kako bi se
procijenila efikasnost anastrozola u poređenju sa tamoksifenom kao prvom
linijom terapije za hormon receptor-pozitivan ili hormon receptor-
nepoznat lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke kod žena u
postmenopauzi. Ukupno 1021 pacijentkinja je randomizovana da prima 1 mg
anastrozola jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni
parametri praćenja ishoda za obje studije su bili vrijeme do progresije
tumora, objektivna stopa odgovora tumora na liječenje i bezbjednost
primjene.
Za primarne parametre praćenja, studija 1033IL/0030 je pokazala da
anastrozol ima statistički značajnu prednost nad tamoksifenom u vremenu
do progresije tumora (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% (engl. confidence
interval, CI) [1,11, 1,82]); medijana vrijemena do progresije 11,1 i 5,6
mjeseci za anastrozol i tamoksifen, p=0,006); objektivne stope odgovora
tumora na liječenje bile su slične za anastrozol i tamoksifen. Studija
1033IL/0027 je pokazala da su anastrozol i tamoksifen imali slične
objektivne stope odgovora tumora na liječenje i vrijeme do progresije
tumora. Rezultati sekundarnih parametara praćenja ishoda su podržavali
rezultate primarnih parametara praćenja ishoda. Tokom studija je bilo
nedovoljno smrtnih ishoda u obje grupe da bi se izveo zaključak o
razlikama u ukupnom preživljavanju.
Druga linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke.
Anastrozol je ispitivan u dvije kontrolisane kliničke studije (Studija
0004 i Studija 0005) kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon terapije
tamoksifenom bilo za uznapredovali ili rani karcinom dojke. Ukupno 764
pacijentkinje je randomizovano da prima ili jednu dnevnu dozu od 1 mg
ili 10 mg anastrozola ili megestrolacetat 40 mg četiri puta dnevno.
Vrijeme do progresije i objektivne stope odgovora tumora su bili
primarni parametri praćenja ishoda. Stopa prolongirane stabilne bolesti
(duže od 24 nedjelje), stopa progresije i preživljavanja su takođe
izračunati. U obje studije nije bilo značajnijih razlika između
terapijskih grupa posmatrajući bilo koji od parametara efikasnosti.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke hormon receptor-
pozitivnih pacijentkinja
U velikom kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 9366 žena u
postmenopauzi sa operabilnim karcinomom dojke liječenih 5 godina(vidjeti
niže), anastrozol je pokazao statističku superiornost u odnosu na
tamoksifen u preživljavanju bez znakova bolesti (engl. disease-free
survival, DFS). Veća korist je primjećena, mjereno vremenom
preživljavanja bez pojave bolesti, kod anastrozola u poređenju sa
tamoksifenom za prospektivno određenu populaciju sa pozitivnim
hormonskim receptorima.
Tabela 3. Završni rezultati studije ATAC: analiza petogodišnjeg perioda
liječenja
+-------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Parametri | Ukupan broj (učestalost) |
| praćenja | |
| efikasnosti | |
| | |
| | |
| | |
| | |
| +---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Očekivano pozitivan hormonski status | Sigurno utvrđen pozitivan hormonski |
| | tumora | status tumora |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Anastrozol | Tamoksifen | Anastrozol | Tamoksifen |
| | | | | |
| | (N=3125) | (N=3116) | (N=2618) | (N=2598) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| bez znakova | | | | |
| bolesti ^(a) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,87 | 0.83 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95% | 0,78 - 0,97 | 0,73 - 0,94 |
| -tni interval | | |
| pouzdanosti | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0127 | 0,0049 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| bez znakova | | | | |
| bolesti na | | | | |
| udaljenom mjestu | | | | |
| ^(b) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,94 | 0,93 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95% | 0,83 - 1,06 | 0,80 - 1,07 |
| -tni interval | | |
| pouzdanosti j | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,2850 | 0.2838 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do pojave | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| recidiva ^(c) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,79 | 0,74 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95% | 0,70 - 0,90 | 0,64 - 0,87 |
| -tni interval | | |
| pouzdanosti | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0005 | 0,0002 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do pojave | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| udaljenog | | | | |
| recidiva ^(d) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,86 | 0,84 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,74 - 0,99 | 0,70 - 1,00 |
| interval | | |
| pouzdanosti | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0427 | 0,0559 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kontralateralni | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| primarni karcinom | | | | |
| dojke | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos šansi | 0,59 | 0,47 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,39 - 0,89 | 0,30 - 0,76 |
| interval | | |
| pouzdanosti | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0131 | 0,0018 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| preživljavanje | | | | |
| ^(e) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,97 | 0,97 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,85 - 1,12 | 0,83 - 1,14 |
| interval | | |
| pouzdanosti | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,7142 | 0,7339 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ^(a) Preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival) uključuje sve slučajeve |
| ponovnog izbijanja bolesti i definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, novog |
| kontralateralnog karcinoma dojke, recidiva na udaljenoj lokaciji ili smrti (bilo kojeg uzroka). |
| |
| j^(b) Preživljavanje bez znakova bolesti na udaljenom mjestu definiše se kao prva pojava |
| recidiva na udaljenom mjestu ili smrt (bilo kojeg uzroka). |
| |
| ^(c) Vrijeme do pojave recidiva definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, |
| kontralateralnog novog karcinoma dojke, recidiva na udaljenom mjestu ili smrt zbog karcinoma |
| dojke. |
| |
| ^(d) Vrijeme do pojave recidiva na udaljenom mjestu definiše se kao prvo pojavljivanje udaljenog |
| recidiva ili smrt zbog karcinoma dojke. |
| |
| ^(e) Broj (%) umrlih pacijentkinja. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kombinacija tamoksifena i anastrozola nije pokazala korist u smislu
efikasnosti u poređenju sa primjenom tamoksifena, kod svih pacijenata
kao i kod hormon-receptor pozitivne populacije. Ova studijska grupa je
bila isključena iz studije.
Sa ažuriranom medijanom praćenja od 10 godina, poređenja dugotrajnih
efekata anastrozola u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost sa
prethodnim analizama.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor
pozitivnih pacijentkinja adjuvantno liječenih tamoksifenom
U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group,
ABCSG) kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 2579 žena u
postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim
receptorima, koje su operisane sa ili bez primjene radioterapije i bez
primjene hemioterapije (vidjeti niže), uvođenje liječenja anastrozolom
nakon dvogodišnjeg adjuvantnog liječenja tamoksifenom pokazalo se
statistički superiornim u preživljavanju bez znakova bolesti u odnosu na
preživljavanje bez znakova bolesti u grupi pacijentkinja koje su ostale
na liječenju tamoksifenom nakon medijane vremena praćenja od 24 mjeseca.
Tabela 4. Sažetak rezultata i ishoda studije ABCSG 8
+----------------------------+------------------+---------------+---------------------+
| Parametri praćenja | Ukupan broj (učestalost) |
| efikasnosti | |
| +----------------------------------+---------------------+
| | Trasolette | Tamoksifen |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Preživljavanje bez | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| znakova bolesti | | |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Hazard ratio | 0,67 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,49 - 0,92 |
| interval pouzdanosti | |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,014 |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do pojave | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| recidiva na bilo kojem | | |
| mjestu | | |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Hazard ratio | 0,53 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,35 - 0,79 |
| interval pouzdanosti | |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,002 |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Vrijeme do pojave | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| udaljenog recidiva | | |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Hazard ratio | 0,52 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,31 -0,88 |
| interval pouzdanosti | |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,015 |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Novi kontralateralni | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| karcinom dojke | | |
+----------------------------+----------------------------------+---------------------+
| Odnos šansi | 0,46 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,090 |
+----------------------------+------------------+-------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
+----------------------------+------------------+-------------------------------------+
| Hazard ratio | 0,96 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| dvostrani 95%-tni | 0,63-1,46 |
| interval pouzdanosti | |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,840 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
Rezultati još dvije slične studije (GABG/ARNO 95 i ITA), gdje su u
jednoj od njih pacijentkinje bile operisane i primale hemioterapiju, kao
i kombinovana analiza rezultata iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija,
potvrdili su prethodne podatke.
Bezbjednosni profil anastrozola u ove tri studije bio je konzistentan sa
već poznatim podacima o podnošljivosti lijeka kod žena u postmenopauzi
sa hormon-receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke.
Mineralna koštana gustina
U ispitivanju faze III/IV (engl. Study of Anastrozole with the
Bisphosphonate Risedronate, SABRE), 234 žena u postmenopauzi sa hormon
receptor- pozitivnim ranim karcinomom dojke koje su planirane za
terapiju anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe sa
niskim, umjerenim i visokim rizikom prema njihovom postojećem riziku od
fraktura. Primarni parametar efikasnosti je bila analiza gustine koštane
mase lumbalnog dijela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja.
Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa vitaminom D i
kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa niskim rizikom su uzimale samo
anastrozol (N=42), one u grupi sa umjerenim rizikom su randomizovane na
one koje uzimaju anastrozol sa risendronatom, 35 mg jednom nedjeljno
(N=77) i na one koje uzimaju anastrozol sa placebom (N=77), a one u
grupi sa visokim rizikom su uzimale anastrozol sa risendronatom, 35 mg
jednom nedjeljno (N=38). Primarni parametar praćenja ishoda je bio
promjena od početnog stanja u gustini koštane mase lumbalnog dijela
kičme poslije 12 mjeseci.
12-mjesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju
umjereno do visoki rizik od fraktura nisu imali smanjenje gustine svoje
koštane mase (procijenjeno na osnovu gustine koštane mase lumbalnog
dijela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja) kada su uzimali
anastrozolo u dozi od 1mg/dnevno u kombinaciji sa risedronatom, 35 mg
jednom nedjeljno. Zato, smanjenje u gustini koštane mase, koje nije
statistički značajno je viđeno u grupi sa niskim rizikom koji uzimaju
samo anastrozolo u dozi od 1 mg/dnevno. Ova saznanja se ogledaju u
sekundarnoj efikasnosti varijable promjene početnog stanja u ukupnoj
gustini koštane mase kuka poslije 12 mjeseci.
Ova studija pruža dokaze da upotreba bifosfonata treba biti razmatrena
kod terapije mogućeg gubitka gustine koštane mase kod žena u
postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju
anastrozolom.
Pedijatrijska populacija
Primjena anastrozola nije indikovana za liječenje djece i adolescenata.
Nije utvrđena efikasnost kod pedijatrijske populacije u studiji (vidjeti
dolje). Broj liječene djece je bio previše ograničen da bi se izveli
pouzdani zaključci o bezbjednosti. Nisu dostupni podaci o mogućim
dugoročnim efektima liječenja anastrozolom kod djece (vidjeti odjeljak
5.3).
Evropska Agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja anastrozola u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije niske rastom usljed nedostatka hormona rasta,
ijtestotoksikoze, ginekomastije, i McCune- Albright sindroma (vidjeti
odjeljak 4.2).
Nizak rast usljed nedostatka hormona rasta (NHR)
Randomizovana, dvostruko-slijepa, multicentrična studija pokazala je 52
dječaka u pubertetu (uzrasta od 11 zaključno sa 16 godina) sa NHR, koji
su liječeni od 12 do 36 mjeseci sa anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno
ili placebom, u kombinaciji sa hormonom rasta. Samo 14 pacijenata koji
su uzimali anastrozol su bili u studiji svih 36 mjeseci.
Nije zabilježena statistički značajna razlika u odnosu na placebo za
parametre vezane za rast - predviđena visina u odraslom dobu, visina,
visina SDS (skor standardne devijacije) i brzina rasta. Konačni podaci o
visini nijesu bili dostupni. Dok je broj liječene djece bio previše
ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbjednosti, došlo se
do podatka o povećanoj stopi preloma i trendu smanjenja gustine koštane
mase u grupi koja je uzimala anastrozol u poređenju sa placebom.
Testotoksikoza
Otvorena, nekomparativna, multicentrična studiji procijenila je 14
muških pacijenata (uzrasta od 2-9 godina) sa porodičnom prijevremenim
pubertetom, takođe poznatim kao testotoksikoza, koji su liječeni
kombinacijom lijeka Trasolette i bikalutamida. Primarni cilj je bio da
se procijeni efikasnost i bezbjednost ove kombinacije tokom 12 mjeseci.
Trinaest od 14 uključenih pacijenata je bilo 12 mjeseci na ovoj
terapijskoj kombinaciji (jedan pacijent je odustao tokom faze praćenja).
Nije bilo značajne razlike u stopi rasta poslije 12 mjeseci terapije, u
poređenju sa stopom tokom 6 mjeseci prije započinjanja studije.
Studije ginekomastije
Studija 0006 je bila randomizovana, dvostruko slijepa, multicentična
studiji sa 82 dječaka u pubertetu (uzrasta od 11 zaključno sa 18 godina)
sa ginekomastijom, sa trajanjem dužim od 12 mjeseci, koji su liječeni
anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom jednom do 6 mjeseci.
Nije zabilježena značajna razlika u broju pacijenata koji su imali 50%
ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke poslije 6 mjeseci terapije,
kad se poredi grupa koja je uzimala anastrozol u dozi od 1 mg i grupa
koja je uzimala placebo.
Studija 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička sa
anastrozolom od 1mg/dnevno sa 36 dječaka u pubertetu sa ginekomastijom,
sa trajanjem od manje od 12 mjeseci. Sekundarni ciljevi su bili da se
procijeni procenat pacijenata koji imaju smanjenje u izračunatom obimu
stepena ginekomastije, obje dojke računajući od prvog dana studije i
poslije 6 mjeseci studije, u odnosu na početni obim, kao i tolerancija i
bezbjednost pacijenata. Zabilježeno je smanjenje u ukupnom obimu dojki
od 50% i više kod 56% dječaka (20/36) nakon 6 mjeseci.
McCune-Albright sindrom
Studija 0046 je bila internacionalna, multi-centrična, otvorena
istraživačka studija sa anastrozolom kod 28 djevojčica (uzrasta od 2 do
10 godina) sa McCune Albright sindromom (MAS). Primarni cilj je bio
procijena bezbjednosti i efikasnosti anastrozola u dozi od 1mg/dnevno
kod pacijenata sa MAS. Efikasnost terapije je zasnovana na procentu
pacijenata koji su ispunili definisani kriterijum koji se tiče
vaginalnog krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta.
Nije zabilježena statistički značajna promjena u učestalosti dana
vaginalnih krvarenja tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih
promjena vezanih za Tanner stadijume, kao niti u srednjem volumenu
jajnika ili srednjem volumenu materice. Nije zabilježena statistički
značajna promjena u stopi porasta starenja kostiju u toku terapije u
odnosu na početno stanje. Stopa rasta (u cm po godini) je bila značajno
smanjena (p<0,05) u periodu prije od nultog (0) mjeseca do 12-og mjeseca
i u periodu prije terapije do drugih šest mjeseci (od 7-og mjeseca do
12-og mjeseca).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija anastrozola unijetog peroralno, i natašte, relativno je brza.
Maksimalne koncentracije lijeka postižu se u krvi poslije približno 2
sata (kada je lijek unijet natašte). Prisustvo hrane neznatno smanjuje
brzinu ali ne i obim resorpcije. Ne očekuje se da male promjene u brzini
resorpcije klinički značajno utiču na koncentraciju u plazmi u stanju
ravnoteže, tokom uzimanja anastrozola jednom na dan. Oko 90 do 95%
koncentracije anastrozola u plazmi u stanju ravnoteže postiže se nakon 7
dnevnih doza uz 3-4 puta veće nakupljanje. Nema dokaza o zavisnosti
farmakokinetičkih parametara anastrozola od vremena ili od doze.
Životna dob žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku
anastrozola.
Distribucija
Približno 40% anastrozol vezano je za proteine plazme.
Eliminacija
Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije od 40 do 50
sati. Anastrozol se intenzivno metaboliše kod žena u postmenopauzi i
manje od 10% unijete doze izlučuje se tokom 72 sata od primjene,
nepromijenjeno. Anastrozol se N-dealkilacijom, hidroksilacijom i
glukuronidacijom prevodi u metabolite koji se izlučuju urinom. Glavni
metabolit je triazol, i on ne pokazuje farmakološku aktivnost (ne
inhibira aromatazu).
Oštećena funkcija bubrega ili jetre
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primjene lijeka je bio oko 30%
niži kod dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u odnosu sa kontrolnom
grupom (studija 1033IL/0014). Međutim, koncentracija anastrozola u
plazmi kod dobrovoljaca sa cirozom jetre je bila u visini koncentracija
viđenih kod zdravih pojedinaca u ostalim studijama. Koncentracije
anastrozola u plazmi plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija
efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem jetre su bile u visini
koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja
funkcije jetre.
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primjene nije promijenjen kod
dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne
filtracije < 30mL/min) u studiji 1033IL/0018, u skladu sa činjenicom da
se anastrozol primarno eliminiše metabolizmom. Koncentracija anastrozola
u plazmi, posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega su bile u visini koncentracije
anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, primjena anastrozola
treba da bude uz oprez (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod dječaka u pubertetu sa ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol
je bio brzo resorbovan,
široko distribuiran i sporo eliminisan sa poluvremenom eliminacije od
približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio niži kod djevojčica (3 do
10 godina) nego kod starijih dječaka, a izloženost veća.
Anasrozol kod djevojčica je bio široko distribuiran i sporo eliminisan.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne
toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Akutna toksičnost
U studijama na životinjama, toksičnost je primijećena samo pri visokim
dozama. U ispitivanjima akutne toksičnosti na glodarima srednja letalna
doza anastrozola bila je veća od 100 mg/kg/dan kada je primjenjivan
oralno odnosno 50 mg/kg/dan ukoliko je primjenjivan intraperitonealno. U
jednoj studiji akutne toksičnosti na psima medijana letalne doze kod
oralne primjene, bila je veća od 45 mg/kg/dan.
Hronična toksičnost
U studijama na životinjama neželjeni efekti su vidjeni samo pri primjeni
visokih doza lijeka. Ispitivanja su sprovedena na pacovima i psima. U
ispitivanjima toksičnosti nijesu ustanovljene doze bez efekta, ali
efekti uočeni pri niskim (1 mg/kg/dan) i umjerenim (3 mg/kg/dan kod
pasa; 5 mg/kg/dan kod pacova) dozama odnosili su se ili na farmakološka
dejstva anastrozola ili na njegovo djelovanje na enzime i nijesu bili
praćeni značajnim toksičnim i degenerativnim promjenama.
Mutagenost
Genetička toksikološka ispitivanja pokazuju da anastrozol nije mutagen
niti klastogen.
Reproduktivna toksičnost
U studiji plodnosti muškim pacovima su peroralno davane doze od 50 ili
od 400 mg/L anastrozola preko njihove vode za piće tokom 10 nedjelja.
Izmjerene srednje koncentracije u plazmi su bile 44,4 (± 14,7)
nnanograma/mL i 165 (± 90) nanograma/mL. Bilo je negativnog uticaja na
indekse parenja u obje grupe, dok je smanjenje plodnosti bilo očigledno
samo kod doze od 400 mg/l. Smanjenje je bilo prolaznog karaktera, kako
su svi parametri parenja i plodnosti bili slični vrijednostima u
kontrolnoj grupi od sljedećih 9 nedjelja bez terapije.
Pri oralnim dozama od 1 mg/kg/dan anastrozola kod ženki pacova izazvana
je visoka incidenca neplodnosti, a pri dozama od 0,02 mg/kg/dan, povećan
je broj preimplantacijskih gubitaka. Ovi efekti su ispoljeni u klinički
relevantnim dozama. Efekti u humanoj populaciji ne mogu da se isključe.
Ovi efekti su se odnosili na farmakologiju anastrozola, a izuzimanjem
anastrozola u periodu od 5 nedjelja vraćeno je u potpunosti prvobitno
stanje.
Oralna primjena anastrozola kod skotnih ženki pacova (1,0 mg/kg/dan) i
kod kunića (0,2 mg/kg/dan), nije dovela do teratogenih efekata. Pojave
poput uvećanja placente kod ženki pacova ili spontanih pobačaja kod
kunića, bile su neposredni rezultat farmakodinamskih osobenosti
anastrozola.
Preživljavanje okota gdje su ženke dobijale doze anastrozola od 0,02
mg/kg/dan i više doze (od 17. dana skotnosti do 22. dana poslije
porođaja) bilo je kompromitovano, što je za očekivati usljed
farmakološkog, antiestrogenog djelovanja lijeka. Drugi efekti, vezani za
ponašanje ili reproduktivnu sposobnost mladunaca, nisu zapaženi u prvoj
generaciji potomaka ženki koje su primale anastrozol.
Karcinogenost
Kod životinja koje su tokom 2 godine dobijale najviše doze anastrozola
(25 mg/kg/dan) zabilježena je povećana učestalost neoplazmi jetre i
polipa uterusa u ženki, odnosno adenoma tireoidne žlijezde kod mužjaka.
Ove promjene pojavile su se kod primjene doza koja daju 100 puta veću
izloženost od terapijskih doza koje se primjenjuju kod ljudi i ne
smatraju se klinički značajnim u liječenju pacijenata anastrozolom.
Dvogodišnja primjena anastrozola kod miševa ukazala je na intenzivniju
pojavu benignih tumora ovarijuma i izmjenu uobičajene učestalosti
javljanja limforetikularnih neoplazmi (manjih histiocitnih sarkoma kod
ženki i veća smrtnost limfoma). Ove se promjene pripisuju specifičnom
efektu inhibicije aromataze kod miševa i nijesu klinički značajne u
liječenju pacijenata anastrozolom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
povidon K 25;
natrijum skrob glikolat (tip A);
magnezijum stearat;
Film omotač tablete:
hipromeloza;
makrogol 6000;
titan dioksid (E 171);
skrob, modifikovani;
ulje sjemena pamuka.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu blister sa po 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se odlaže i uništava u skladu sa važećim
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/145 - 5373
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.07.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 17.01.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2023. godine