Tramadol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
▲§ Tramadol Krka, 50 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
▲§ Tramadol Krka, 100 mg/2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: tramadol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tramadol Krka, rastvor za injekciju/infuziju, 50 mg/ml
1 ampula sa 1 ml rastvora za injekciju sadrži:
tramadol hidrohlorid 50 mg
Tramadol Krka, rastvor za injekciju/infuziju, 100 mg/2 ml
1 ampula sa 2 ml rastvora za injekciju sadrži:
tramadol hidrohlorid 100 mg
Pomoćna supstanca sa potvrđenim farmakološkim dejstvom: 1 ml rastvora za
injekciju sadrži 0,7 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor, bez vidljivih stranih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Terapija umjerenog do jakog bola.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza treba da bude prilagođena intenzitetu bola i osjetljivosti svakog
pacijenta. Za analgeziju treba primijeniti najnižu efikasnu doza. Ukupnu
dnevnu dozu od 400 mg tramadol hidrohlorida ne bi trebalo prekoračiti,
osim u specijalnim kliničkim slučajevima (npr. bol kod karcinoma ili jak
postoperativni bol).
Ukoliko ljekar ne propiše drugačije, Tramadol Krka rastvor za
injekciju/infuziju se primjenjuje na sljedeći način:
Odrasli i djeca starija od 12 godina:
+-----------------------+------------------------+---------------------+
| Oblik doziranja | Pojedinačna doza | Maksimalna dnevna |
| | | doza |
+:======================+:=======================+:====================+
| Tramadol Krka | 50 do 100 mg | 400 mg |
| 50 mg/ml rastvor za | | |
| injekciju/infuziju | svakih 4 do 6 sati | (do 8 ampula) |
| | | |
| | (1 do 2 ampule) | |
| | | |
| | (vidjeti dio 5.1) | |
+-----------------------+------------------------+---------------------+
| Tramadol Krka | 100 mg | 400 mg |
| 100 mg/2 ml rastvor | | |
| za injekciju/infuziju | svakih 4 do 6 sati | (do 4 ampule) |
| | | |
| | (1 ampula) | |
| | | |
| | (vidjeti dio 5.1) | |
+-----------------------+------------------------+---------------------+
Ako se bol ne ublaži dovoljno nakon primjene pojedinačne doze od 50 mg
tramadol hidrohlorida tokom 30 do 60 minuta, može se dati druga
pojedinačna doza od 50 mg.
Ako u slučaju jakog bola postoji vjerovatnoća da će biti potrebna veća
doza, veća pojedinačna doza lijeka Tramadol Krka rastvor za
injekciju/infuziju (100 mg tramadol hidrohlorida) može se dati kao
početna doza.
U zavisnosti od intenziteta bola dejstvo lijeka traje 4 do 6 sati. U
liječenju jakih postoperativnih bolova mogu biti potrebne i veće doze za
analgeziju u ranom postoperativnom periodu.
Zahtjevi za liječenjem bola nakon 24 sata obično nisu veći nego kod
uobičajene primjene.
Doziranje kod starijih osoba
Obično nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (do 75
godina), sa očuvanom funkcijom bubrega i jetre. Kod pacijenata starijih
od 75 godina, poluvrijeme eliminacije tramadola može biti produženo.
Zbog toga, interval između doza može da se produži, u skladu sa
potrebama pacijenta.
Bubrežna insuficijencija/dijaliza i insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega i/ili insuficijencijom jetre
eliminacija tramadola može da bude produžena.Kod ovih pacijenata
produženje intervala doziranja mora se uzeti u obzir u skladu sa
potrebama pacijenta.
U slučaju teške renalne i/ili hepatičke insuficijencije primjena lijeka
Tramadol Krka 50 mg/ml rastvor za injekciju/infuziju ili lijeka Tramadol
Krka 100 mg/2 ml rastvor za injekciju/infuziju nije preporučljiva.
Djeca
Lijek Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju nije prikladan za
primjenu kod djece mlađe od godinu dana.
Pojedinačna doza za djecu uzrasta 1 do 11 godina iznosi od 1 do 2 mg
tramadol hidrohlorida po kilogramu tjelesne mase. U opštem slučaju,
treba odabrati najnižu efikasnu dozu za analgeziju. Dnevna doza od 8 mg
po kg tjelesne mase ili 400 mg se ne smije prekoračiti. Treba davati
manju od ove dvije doze.
U ove svrhe, lijek Tramadol Krka 50 mg/ml rastvor za injekciju/infuziju
ili Tramadol Krka 100 mg/2 ml rastvor za injekciju/infuziju se
razblažuje sa vodom za injekcije. Za informacije o pravilnom
razblaživanju lijeka vidjeti dio 6.6.
Napomena
Preporučeno doziranje predstavlja samo smjernice. U opštem slučaju,
treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za analgeziju. Za liječenje
hroničnog bola poželjno je primijeniti dozu u skladu sa fiksnim planom
doziranja.
Način primjene
Rastvor za injekciju/infuziju treba primijeniti polako, tj. 1 ml lijeka
Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju (što odgovara 50 mg tramadol
hidrohlorida) u minuti ili razblažiti u infuzionom rastvoru i dati
infuzijom.
Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju se može primijeniti
intramuskularno, subkutano, sporom intravenskom injekcijom ili razblažen
u rastvoru za primjenu putem intravenske infuzije.
Za instrukcije o razblaživanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Trajanje primjene
Lijek Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju se nikada ne smije
primjenjivati duže nego što je to neophodno. Ukoliko je, s obzirom na
prirodu i težinu bolesti, potrebno dugotrajno liječenje bola lijekom
Tramadol Krka, tada je potrebna pažljiva i redovna kontrola pacijenta
(ukoliko je potrebno sa prekidima u terapiji), da bi se procijenilo da
li je potrebno dalje liječenje i u kojoj mjeri.
4.3 Kontraindikacije
Lijek Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju je kontraindikovan u
sljedećim slučajevima:
- Preosjetljivost na tramadol ili na pomoćne supstance u lijeku (vidjeti
dio 6.1.).
- Akutna intoksikacija alkoholom, hipnoticima, analgeticima, opioidima
ili drugim psihotropnim ljekovima.
- Istovremena primjena sa MAO inhibitorima ili unutar 14 dana nakon
prekida terapije ovim ljekovima (vidjeti dio 4.5.).
- Epilepsija koja nije adekvatno kontrolisana terapijom.
- Liječenje apstinencijalnog sindroma uzrokovanog narkoticima.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Tramadol Krka se može davati samo uz posebne mjere opreza kod
pacijenata koji su zavisni od opioida, kod pacijenata sa povredom glave,
u stanju šoka, sa poremećajem svijesti nepoznatog porijekla,
poremećajima respiratornog centra ili respiratorne funkcije, ili
povišenim intrakranijalnim pritiskom.
Oprez je potreban kod pacijenata koji su osjetljivi na opijate.
Oprez se preporučuje pri primjeni tramadola kod pacijenata sa
respiratornom depresijom, ili pri istovremenoj primjeni drugih ljekova
depresora CNS-a (vidjeti dio 4.5.), ili kod značajnog prekoračenja
preporučenih doza (vidjeti dio 4.9), jer može doći do pojave
respiratorne depresije.
Zabilježeni su slučajevi konvulzija kod pacijenata koji su primali
tramadol u preporučenim dozama. Rizik je veći ako se prekorači
preporučena maksimalna dnevna doza (400 mg). Isto tako, tramadol može da
poveća rizik od konvulzija kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove
koji smanjuju prag za nastanak konvulzija (vidjeti dio 4.5). Pacijenti
sa epilepsijom i pacijenti skloni konvulzijama smiju da primaju tramadol
samo u izuzetnim slučajevima.
Serotoninski sindrom
Serotoninski sindrom, potencijalno životno ugrožavajuće stanje,
prijavljen je kod pacijenata koji primaju tramadol u kombinaciji sa
drugim serotonergičkim ljekovima ili kao monoterapiju (vidjeti djelove
4.5, 4.8 i 4.9).
Ukoliko je istovremena terapija sa drugim serotonergičkim ljekovima
klinički opravdana, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno
tokom započinjanja terapije i povećanja doze. Simpomi serotoninskog
sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa, nestabilnost
autonomnog nervnog sistema, neuromuskularne poremećaje i/ili
gastrointestinalne simptome.
Ukoliko se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti
smanjenje doze ili prekid terapije, u zavisnosti od težine simptoma.
Obustava terapije serotonergičkim lekovima obično dovodi do brzog
poboljšanja.
Poremećaji disanja tokom spavanja
Opioidi mogu izazvati poremećaje disanja tokom spavanja, uključujući
centralnu apneju tokom spavanja (engl. central sleep apnea, CSA) i
hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida dozno-zavisno
povećava rizik od pojave centralne apneje tokom spavanja. Kod pacijenata
sa centralnom apnejom tokom spavanja, potrebno je razmotriti smanjenje
ukupne doze opioida.
Adrenalna insuficijencija
Opioidni analgetici mogu povremeno izazvati reverzibilnu adrenalnu
insuficijenciju koja zahtijeva nadzor pacijenta i supstitucionu terapiju
glukokortikoidima. Simptomi akutne ili hronične adrenalne
insuficijencije mogu biti npr. izražen abdominalni bol, mučnina i
povraćanje, nizak krvni pritisak, izrazit umor, smanjen apetit i gubitak
tjelesne mase.
Kod zloupotrebe u dužem vremenskom periodu, mogu se razviti psihička i
fizička zavisnost i tolerancija. Kod pacijenata koji su skloni
zloupotrebi ljekova i zavisnosti, terapija tramadolom se sprovodi
kratkotrajno i pod strogim medicinskim nadzorom.
Tramadol nije pogodan kao zamjena u liječenju pacijenata koji su zavisni
od opioida. Iako je tramadol opioidni agonista, on ne može da suprimira
apstinencijalne simptome nakon prekida primjene morfina.
Istovremena upotreba tramadola i sedativnih ljekova poput benzodiazepina
ili srodnih ljekova može rezultirati sedacijom, respiratornom
depresijom, komom i smrću. Zbog ovih rizika, istovremeno propisivanje sa
ovim sedativnim ljekovima treba da bude ograničeno na pacijente za koje
alternativne mogućnosti liječenja nijesu moguće. U slučaju donošenja
odluke o propisivanju tramadola istovremeno sa sedativnim ljekovima,
treba primijeniti najmanju efikasnu dozu, a trajanje liječenja treba
biti što kraće.
Pacijente treba pomno pratiti u cilju uočavanja pojave znakova i
simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom pogledu, preporučuje
se informisanje pacijenata i njihovih njegovatelja o tim simptomima
(vidjeti dio 4.5).
Kada pacijentu više nije potrebna terapiju tramadolom, bilo bi
preporučljivo postupno smanjivati dozu kako bi se spriječila pojava
simptoma obustave lijeka.
CYP2D6 metabolizam
Tramadol se metaboliše enzimom jetre CYP2D6. Ako pacijent ima manjak ili
mu u potpunosti nedostaje ovaj enzim, možda se neće dobiti adekvatan
analgetski efekat. Procjene pokazuju da ovaj nedostatak može imati do 7%
populacije bijelaca. Međutim, ako je pacijent ultra-brzi metabolizator,
postoji rizik od pojave opioidne toksičnosti čak i
pri uobičajeno propisivanim dozama.
Opšti simptomi opioidne toksičnosti uključuju zbunjenost, pospanost,
plitko disanje, sužene zjenice, mučninu, povraćanje, zatvor i nedostatak
apetita. U težim slučajevima mogu se javiti i simptomi cirkulatorne i
respiratorne depresije, koji mogu biti opasni po život i u veoma
rijetkim slučajevima imati letalni ishod. Procjene prevalencije
ultra-brzih metabolizatora u različitim populacijama sažeto su prikazani
u nastavku:
Populacija Prevalencija %
Afrikanci/Etiopljani 29%
Afroamerikanci 3,4% do 6,5%
Azijci 1,2% do 2%
Bijelci 3,6% do 6,5%
Grci 6,0%
Mađari 1,9%
Sjeveroevropljani 1% do 2%
Pedijatrijska populacija
Postoperativna primjena kod djece
U objavljenoj literaturi dostupni su podaci o tome da je tramadol
primijenjen post-operativno nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije
zbog opstruktivne apneje u snu doveo do rijetkih, ali po život opasnih
neželjenih događaja. Treba biti posebno oprezan kada se tramadol daje
djeci radi postoperativnog ublažavanja bola i potrebno je pomno pratiti
djecu u cilju opažanja pojave simptoma opioidne toksičnosti, uključujući
respiratornu depresiju.
Djeca sa kompromitovanom respiratornom funkcijom
Tramadol se ne preporučuje za upotrebu kod djece kod koje bi
respiratorna funkcija mogla biti ugrožena, uključujući neuromišićne
poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjih
disajnih puteva ili pluća, višestruke traume ili ozbiljne hirurške
zahvate..
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u
suštini je „bez natrijuma“.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Tramadol Krka se ne smije kombinovati sa MAO inhibitorima (vidjeti
dio 4.3).
Kod pacijenata koji su primali MAO inhibitore unutar 14 dana prije
primjene opioida petidina, bila su zabilježena po život opasna dejstva
na centralni nervni sistem, respiratorni i kardiovaskularni sistem.
Slične interakcije sa MAO inhibitorima se mogu očekivati i pri primjeni
tramadola.
Istovremena primjena lijeka Tramadol Krka sa drugim depresorima CNS,
uključujući alkohol, može dovesti do potenciranja dejstva na CNS
(vidjeti dio 4.8).
Rezultati do sada sprovedenih farmakokinetičkih studija su pokazali da
nije vjerovatna pojava klinički značajih interakcija sa cimetidinom
(inhibitor enzima) kada se on primjenjuje u toku ili prije primjene
tramadola. Istovremena ili prethodna primjena karbamazepina (induktor
enzima) može da smanji analgetički efekat i skrati djelovanje tramadola.
Istovremena primjena opioida sa sedativnim ljekovima poput
benzodiazepina ili srodnih ljekova povećava rizik od sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresornog efekta
na CNS. Potrebno je ograničiti dozu i trajanje istovremene primjene
(vidjeti dio 4.4).
Kada se tramadol primjenjuje istovremeno sa selektivnim inhibitorima
preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitorima ponovnog preuzimanja
serotonina - noradrenalina (SNRI), tricikličnim antidepresivima,
antipsihoticima i drugim ljekovima koji smanjuju prag za nastanak
konvulzija (kao što su bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol),
povećava se rizik od konvulzija.
Istovremena primjena sa serotoninergičkim ljekovima, kao što su
selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRIs), inhibitori
preuzimanja serotonin-norepinefrina (SNRIs), MAO inhibitori (vidjeti dio
4.3), triciklični antidepresivi i mirtazapin mogu dovesti do
serotoninskog sindroma, potencijalno životno ugrožavajućeg stanja
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Potreban je oprez pri primjeni tramadola sa kumarinskim derivatima (npr.
varfarinom), jer su prijavljeni slučajevi porasta INR (međunarodni
standardizovani odnos) sa većim krvarenjem i ekhimozama.
Drugi ljekovi koji inhibišu CYP3A4, kao što su ketokonazol i
eritromicin, mogu da inhibišu metabolizam tramadola (N-demetilacija) i
vjerovatno metabolizam aktivnog O-demetilisanog metabolita. Klinički
značaj ove interakcije nije ispitan (vidjeti dio 4.8).
U ograničenom broju studija je pokazano da prije- ili postoperativna
primjena antiemetika ondansetrona (antagonista 5-HT₃) povećava potrebu
za tramadolom kod pacijenata sa postoperativnim bolom.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Postmarketinške studije ne ukazuju da tramadol ima uticaja na plodnost.
Studije na životinjama ne pokazuju da tramadol ima uticaja na plodnost.
Trudnoća
Studije na životinjama sa primjenom velikih doza lijeka Tramadol Krka
pokazale su da ovaj lijek može uticati na organogenezu, osifikaciju i
neonatalni mortalitet. Nijesu primijećeni teratogeni efekti. Tramadol
prolazi placentarnu barijeru. S obzirom da nema dovoljno podataka o
primjeni tramadola kod trudnica, ne preporučuje se njegova primjena u
periodu trudnoće.
Primijenjen prije ili u toku porođaja, tramadol ne utiče na
kontraktilnost uterusa. Tramadol može da izazove promjene u frekvenci
disanja kod novorođenčadi, što obično nije klinički značajno. Hronična
primjena u toku trudnoće može da dovede do pojave apstinencijalnih
simptoma kod novorođenčeta.
Dojenje
Tokom laktacije, oko 0,1% doze date majci se izlučuje mlijekom. U
neposrednom post-partalnom periodu, kada je oralna dnevna doza majke do
400 mg, srednja vrijednost tramadola unešenog od strane odojčadi
odgovara vrijednosti od 3% majčine doze određene spram tjelesne mase.Ne
preporučuje se primjena tramadola u periodu dojenja odnosno dojenje
treba prekinuti tokom primjene tramadola. Nakon jednokratne primjene
tramadola, obično nije potrebno prekidati dojenje.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tramadol Krka i u terapijskim dozama može da izazove pospanost i
vrtoglavicu i samim tim da poremeti sposobnost upravljanja vozilom i
mašinama. Ovo dejstvo je posebno izraženo ukoliko se primijeni
istovremeno sa drugim psihotropnim supstancama, a posebno sa alkoholom.
8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su mučnina i vrtoglavica i
javljaju se kod više od 10% pacijenata.
Neželjena dejstva su prikazana prema sistemima organa i učestalosti
javljanja, na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i
<1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10.000 i <1/1000),
veoma rijetka (<1/10.000) i neželjena dejstva čija učestalost nije
poznata (ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih podataka).
Kardiovaskularni poremećaji:
Povremeno: kardiovaskularna regulacija (palpitacije, tahikardija). Ova
neželjena dejstva su češća pri intravenskoj primjeni i kod pacijenata
izloženih fizičkom stresu.
Rijetko: bradikardija
Ispitivanja:
Rijetko: hipertenzija
Vaskularni poremećaji:
Povremeno: efekti na kardiovaskularnu regulaciju (posturalna hipotenzija
ili kardiovaskularni kolaps). Ova neželjena dejstva su češća pri
intravenskoj primjeni i kod pacijenata izloženih fizičkom stresu.
Poremećaji metabolizma i ishrane:
Rijetko: promjene apetita
Nepoznato: hipoglikemija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Rijetko: respiratorna depresija, dispneja.
Ukoliko se preporučene doze u značajnoj mjeri prekorače ili dodaju drugi
ljekovi sa depresivnim djelovanjem na CNS (vidjeti dio 4.5), može doći
do depresije disanja.
Prijavljeno je pogoršanje astme, ali nije utvrđena uzročna veza sa
primjenom tramadola.
Nepoznato: štucanje
Poremećaji nervnog sistema:
Veoma često: vrtoglavica
Često: glavobolja, somnolencija
Rijetko: parestezije, tremor, nevoljne mišićne kontrakcije, poremećaj
koordinacije, sinkopa, poremećaji govora.
Epileptiformne konvulzije se uglavnom javljaju nakon primjene visokih
doza tramadola ili nakon istovremene primjene ljekova koji smanjuju prag
za nastanak konvulzija (vidjeti dio 4.4 i 4.5).
Nepoznato: serotoninski sindrom.
Psihijatrijski poremećaji:
Rijetko: halucinacije, konfuzija, poremećaji spavanja, delirijum,
anksioznost i noćne more.
Psihička neželjena dejstva, koja se mogu javiti poslije primjene
tramadola, variraju po intenzitetu i prirodi (individualno i u
zavisnosti od trajanja terapije) i obuhvataju: promjene raspoloženja
(euforija, povremeno i disforija), promjene u aktivnosti (uglavnom
smanjenu, povremenopovećanu fizičku aktivnost), kognitivne i senzorne
promjene (npr. ponašanje pri donošenju odluka, poremećaji percepcije).
Može se javiti zavisnost.
Mogu se ispoljiti apstinencijalni simptomi po prekidu terapije, slični
onima koji nastaju nakon obustave opijata: agitacija, anksioznost,
nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi.
Veoma rijetko se mogu javiti drugi simptomi kod prekida primjene
tramadola: napadi panike, teži stepen anksioznosti, halucinacije,
parestezije, tinitus i neuobičajeni simptomi od strane CNS-a (npr.
konfuzija, deluzije, depersonalizacija, derealizacija, paranoja).
Poremećaji na nivou oka:
Rijetko: mioza, midrijaza, zamućenje vida,
Gastrointestinalni poremećaji:
Veoma često: mučnina
Često: povraćanje, opstipacija, suvoća usta
Povremeno: nagon za povraćanje, iritacija gastrointestinalnog trakta
(osećaj pritiska u abdomenu, osjećaj nadutosti), dijareja
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
Često: prekomjerno znojenje
Povremeno: reakcije na koži (pruritus, ospa, urtikarija)
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva:
Rijetko: motorna slabost
Hepatobilijarni poremećaji:
U nekoliko izolovanih slučajeva je bilo prijavljeno povećanje
vrijednosti enzima jetre, što je bilo vremenski povezano sa terapijskom
primjenom tramadola.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:
Rijetko: poremećaji mikcije (otežano mokrenje, dizurija i retencija
urina)
Imunološki poremećaji:
Rijetko: alergijske reakcije (npr. dispneja, bronhospazam, zviždanje u
grudima, angioneurotski edem) i anafilaksa.
Opšti poremećaji:
Često: umor
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Nakon intoksikacije tramadolom, u načelu se mogu očekivati simptomi koji
su slični simptomima nakon trovanja drugim analgeticima (opioidima) koji
djeluju na CNS, kao što su: mioza, povraćanje, kardiovaskularni kolaps,
poremećaji svijesti do kome, konvulzije i respiratorna depresija do
zastoja disanja. Serotoninski sindrom je takođe prijavljen.
Terapija
Sprovode se opšte terapijske mjere. Treba osigurati prohodnost disajnih
puteva (aspiracija!), održavati respiraciju i cirkulaciju u skladu sa
simptomima. Antidot za depresiju disanja je nalokson. U ispitivanjima na
životinjama, nalokson nije imao efekat na konvulzije. U takvim
slučajevima treba dati diazepam intravenski.
U slučaju intoksikacije nakon oralne upotrebe, gastrointestinalna
dekontaminacija primjenom aktivnog uglja ili gastričnom lavažom
preporučuje se samo tokom 2 sata nakon uzimanja tramadola. Nakon isteka
ovog vremena, gastrointestinalna dekontaminacija korisna je samo ukoliko
su uzete izuzetno velike količine.
Tramadol se minimalno eliminiše iz seruma hemodijalizom ili
hemofiltracijom. Zbog toga terapija akutne intoksikacije tramadolom
putem hemodijalize ili hemofiltracije nije pogodna terapiju akutnog
trovanja tramadolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: opioidi, ostali
ATC kod: N02AX02
Mehanizam dejstva
Tramadol je opioidni analgetik sa centralnim dejstvom. On je
neselektivni čisti agonista μ, δ i κ opioidnih receptora sa većim
afinitetom za μ receptore. Drugi mehanizmi koji mogu doprinijeti
njegovom analgetičkom efektu su inhibicija ponovnog preuzimanja
noradrenalina u neurone i povećanje oslobađanja serotonina.
Lijek Tramadol Krka ima antitusičko dejstvo. Za razliku od morfina, kada
se tramadol daje u analgetičkim dozama u širokom rasponu, ne dolazi do
pojave respiratorne depresije. Isto tako, manje je izraženo negativno
dejstvo na gastrointestinalni motilitet. Efekat na kardiovaskularni
sistem je obično slab. Jačina lijeka Tramadol Krka iznosi 1/10 do 1/6
jačine morfina.
Pedijatrijska populacija
Efekti enteralne i parenteralne primjene tramadola ispitivani su u
kliničkim ispitivanjima koja su uključivala više od 2000 pedijatrijskih
pacijenata u dobi od novorođenčadi do 17 godina. Indikacije za liječenje
bola proučavane u tim ispitivanjima uključivale su bol nakon operacije
(uglavnom abdominalne), nakon hirurškog vađenja zuba, zbog lomova,
opekotina i trauma kao i druga bolna stanja za koja je očekivano
liječenje analgetikom u trajanju od najmanje 7 dana.
Pri pojedinačnim dozama do 2 mg/kg ili višestrukim dozama do 8 mg/kg
dnevno (do maksimalno 400 mg dnevno) utvrđeno je da je efikasnost
tramadola superiorna u odnosu na placebo i da je superiorna ili jednaka
paracetamolu, nalbufinu, petidinu ili malim dozama morfina. Sprovedena
ispitivanja potvrdila su efikasnost tramadola. Bezbjednosni profil
tramadola bio je sličan kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
starijih od 1 godine (vidjeti dio 4.2).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Više od 90% tramadola se resorbuje nakon oralne primjene. Srednja
vrijednost apsolutne bioraspoloživosti je 70%, bez obzira na prisustvo
hrane. Do razlike između resorbovanog i raspoloživog nemetabolizovanog
tramadola dolazi zbog slabog efekta prvog prolaska kroz jetru, koji
nakon oralne primjene iznosi najviše 30%.
Distribucija
Nakon oralne primjene 100 mg tramadola u tečnom obliku, vršne
koncentracije u plazmi nakon 1,2 sata iznosile su C_(max)=309 ± 90
ng/ml. Nakon primjene iste doze u čvrstom obliku za oralnu primjenu
vršne koncentracije u plazmi nakon 2 sata iznosile su C_(max) =280 ± 49
ng/ml.
Tramadol ima veliki afinitet za tkiva (V_(d, β) = 203 ± 40 l). Vezivanje
za proteine plazme je oko 20%.
Tramadol prolazi hematoencefalnu i placentarnu barijeru. Veoma male
koncentracije lijeka i njegovog O-desmetil metabolita se nalaze u
mlijeku dojilja (0,1%, odnosno 0,02% primijenjene doze).
Biotransformacija
Kod ljudi, tramadol se uglavnom metaboliše N- i O-demetilacijom i
konjugacijom O-demetilisanog metabolita sa glukuronskom kiselinom. Samo
je O-demetilisani derivat farmakološki aktivan. Postoje značajne
interindividualne kvantitativne razlike između drugih metabolita. Do
sada je pronađeno 11 metabolita u urinu. Ispitivanja na životinjama su
pokazala da je O-desmetiltramadol 2 – 4 puta jači od matične supstance.
Njegovo poluvrijeme eliminacije t _(½,β) (6 zdravih dobrovoljaca) je 7,9
h (opseg 5,4 – 9,6 h) i slično je kao kod tramadola.
Inhibicija jednog ili oba tipa izoenzima CYP3A4 i CYP2D6 koji su
uključeni u biotransformaciju tramadola može da utiče na koncentraciju
tramadola i njegovog aktivnog metabolita u plazmi.
Izlučivanje
Tramadol i njegovi metaboliti se skoro potpuno izlučuju putem bubrega.
Kumulativna urinarna ekskrecija iznosi 90% od ukupne radioaktivnosti
primijenjene doze. Poluvrijeme eliminacije t_(1/2,β) iznosi otprilike 6
sati, bez obzira na način primjene. Kod pacijenata starijih od 75 godina
ono se može produžiti za faktor od otprilike 1,4. Poluvrijeme
eliminacije može biti malo duže kod pacijenata sa poremećajem funkcije
jetre ili bubrega. Kod pacijenata sa cirozom jetre, poluvrijeme
eliminacije iznosilo je 13,3 ± 4,9 h (za tramadol) i 18,5 ± 9,4 h (za
O-desmetiltramadol), a u jednom ekstremnom slučaju 22,3 h, odnosno 36 h.
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 5
ml/min) poluvrijeme eliminacije iznosilo je 11 ± 3,2 h i 16,9 ± 3 h, a u
jednom ekstremnom slučaju 19,5 h, odnosno 43,2 h.
Linearnost/nelinearnost
Tramadol ima linearnu farmakokinetiku unutar terapijskog opsega doza.
Veza(e) između farmakokinetike i farmakodinamike
Veza između koncentracije u serumu i analgetičkog efekta je dozno
zavisna, ali u izolovanim slučajevima može značajno da varira. Obično su
efikasne koncentracije u serumu od 100 do 300 ng/ml.
Pedijatrijska populacija
Utvrđeno je da su farmakokinetika tramadola i O-desmetiltramadola nakon
oralne primjene pojedinačne i višestruke doze kod ispitanika od 1 do 16
godine starosti generalno slične kao kod odraslih, kad se doza prilagodi
prema tjelesnoj masi, ali s većom interindividualnom varijabilnošću kod
djece uzrasta 8 godina i manje.
Farmakokinetika tramadola i O-desmetiltramadola je ispitivana kod djece
mlađe od 1 godine, ali nije u potpunosti karakterizovana. Podaci iz
ispitivanja koja uključuju ovu starosnu grupu navode da se stopa
formiranja O-desmetiltramadola putem CYP2D6 kontinuirano povećava kod
novorođenčadi i pretpostavlja se da se nivo aktivnosti CYP2D6 koji je
zabilježen kod odraslih kod djece dostiže oko prve godine starosti.
Dodatno, nezreli sistemi glukuronidacije i renalne funkcije mogu
rezultirati sporom eliminacijom i akumulacijom O-desmetiltramadola kod
djece mlađe od 1 godine.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nakon ponovljene oralne i parenteralne primjene tramadola kod pacova i
pasa (u toku 6 – 26 nedjelja) i oralne primjene kod pasa (u trajanju od
12 mjeseci), hematološka, kliničko-hemijska i histološka ispitivanja
nijesu pokazala nastanak promjena izazvanih supstancom. Manifestacije na
CNS-u nastupile su samo nakon velikih doza, koje su bile značajno veće
od terapijskog opsega i obuhvatale su: nemir, salivaciju, konvulzije i
smanjeno dobijanje na težini. Pacovi i psi su bez ikakvih reakcija
podnosili oralne doze od 20 mg/kg, odnosno 10 mg/kg, a psi rektalne doze
od 20 mg/kg.
Kod pacova su doze od 50 mg/kg/dan i veće imale toksično dejstvo na
ženke i povećale neonatalni mortalitet. Retardacija mladunaca ispoljila
se u obliku poremećaja osifikacije i kasnijeg otvaranja vagine i očiju.
Supstanca nije negativno uticala na fertilitet kod mužjaka i ženki. Kod
kunića je toksično dejstvo postojalo kod ženki počevši od 125 mg/kg i
većim dozama, i zabilježene su anomalije skeleta kod mladunaca.
U nekim in vitro testovima dokazano je mutageno dejstvo. U ispitivanjima
u in vivo uslovima nije bilo mutagenih efekata. Tramadol se prema
dosadašnjim saznanjima može klasifikovati kao nemutagena supstanca.
Ispitivanja tumorogenog potencijala tramadol hidrohlorida bila su
sprovedena na pacovima i miševima. Ispitivanja na pacovima nijesu
pokazala povećanu učetalost tumora izazvanu supstancom. U ispitivanjima
na miševima zabilježen je porast učestalosti adenoma ćelija jetre kod
mužjaka (dozno zavisan, nesignifikantni porast u dozama od 15 mg/kg i
većim) i porast učestalosti tumora pluća kod ženki u svim doznim grupama
(signifikantan, ali nije dozno zavisan).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Natrijum acetat, bezvodni
- Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Pri miješanju lijeka Tramadol Krka, rastvor za injekciju/infuziju u
istom špricu sa injekcijama diazepama, diklofenak natrijuma,
indometacina, midazolama i piroksikama, može doći do precipitacije.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
Lijek ne treba upotrebljavati poslije datuma označenog na pakovanju.
Lijek Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju je fizički i hemijski
kompatibilan do 24 časa na temperaturi do 25°C sa 4,2% natrijum
bikarbonatom i Ringerovim rastvorom i do 5 dana sa sljedećim infuzionim
rastvorima:
0,9% natrijum hloridom,
0,18% natrijum hloridom i 4% glukozom (dekstrozom),
natrijum laktatom,
5% glukozom (dekstrozom).
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti. Ako se
ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme čuvanja u upotrebi i uslove
čuvanja prije upotrebe snosi korisnik.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 25°C
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Tramadol Krka, 50 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
Kartonska kutija sa 5 ampula od bezbojnog stakla (I. hidrolitičke
grupe), zapremine 1 ml (5 x 1 ml).
Tramadol Krka, 100 mg/2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
Kartonska kutija sa 5 ampula od bezbojnog stakla (I. hidrolitičke
grupe), zapremine 2 ml (5 x 2 ml).
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju može se miješati u
rasponu koncentracija od 0,2 mg/ml do 5,0 mg/ml do 24 sata sa 4,2%
natrijum hidrogenkarbonatom i Ringerovim rastvorom i do 5 dana sa
sljedećim infuzionim rastvorima:
- 0,9% natrijum hloridom
- 0,18% natrijum hloridom i 4% glukozom
- jedinjenjima natrijum laktata
- 5% glukozom
Sljedeći pregled prikazuje koncentracije koje se postižu nakon
razrjeđivanja sa vodom za injekcije.
Razrjeđenje lijeka Tramadol Krka 50 mg/ml rastvor za injekciju/infuziju
i lijeka Tramadol Krka 100 mg/2 ml rastvor za injekciju/infuziju:
+---------------------------------------------------+----------------------+
| sa vodom za injekcije | dobiju se sljedeće |
| | koncentracije |
+:========================+:========================+:=====================+
| Tramadol Krka 50 mg/ml | Tramadol Krka 100 mg/2 | |
| rastvor za | ml rastvor za | |
| injekciju/infuziju | injekciju/infuziju | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 1 ml | 2 ml + 2 ml | 25.0 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 2 ml | 2 ml + 4 ml | 16.7 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 3 ml | 2 ml + 6 ml | 12.5 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 4 ml | 2 ml + 8 ml | 10.0 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 5 ml | 2 ml + 10 ml | 8.3 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 6 ml | 2 ml + 12 ml | 7.1 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 7 ml | 2 ml + 14 ml | 6.3 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 8 ml | 2 ml + 16 ml | 5.6 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 9 ml | 2 ml + 18 ml | 5.0 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
Primjer: Djetetu čija tjelesna masa iznosi 45 kg želi se dati 1,5 mg
tramadol hidrohlorida na kg tjelesne mase. Potrebna je doza od 67,5 mg
tramadol hidrohlorida. U tu se svrhu 2 ml lijeka Tramadol Krka 50 mg/ml
rastvor za injekciju/infuziju (što odgovara dvjema ampulama od 1 ml) ili
2 ml lijeka Tramadol Krka 100 mg/2 ml rastvor za injekciju/infuziju (što
odgovara jednoj ampuli od 2 ml) razrijedi sa 4 ml vode za injekcije.
Tako se dobije koncentracija od 16,7 mg tramadol hidrohlorida po 1 ml.
Nakon toga, daje se 4 ml (oko 67 mg tramadol hidrohlorida) ovako
razrijeđenog rastvora.
Neiskorišćen sadržaj otvorenih ampula lijeka Tramadol Krka rastvora za
injekciju treba odbaciti.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
▲§ Tramadol Krka, rastvor za injekciju/infuziju, 50 mg/ml, ampula, 5 x 1
ml: 2030/25/1129 - 4893
▲§ Tramadol Krka, rastvor za injekciju/infuziju, 100 mg/2ml, ampula, 5 x
2 ml: 2030/25/1130 - 4894
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 02.02.2016. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 03.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
▲§ Tramadol Krka, 50 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
▲§ Tramadol Krka, 100 mg/2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: tramadol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tramadol Krka, rastvor za injekciju/infuziju, 50 mg/ml
1 ampula sa 1 ml rastvora za injekciju sadrži:
tramadol hidrohlorid 50 mg
Tramadol Krka, rastvor za injekciju/infuziju, 100 mg/2 ml
1 ampula sa 2 ml rastvora za injekciju sadrži:
tramadol hidrohlorid 100 mg
Pomoćna supstanca sa potvrđenim farmakološkim dejstvom: 1 ml rastvora za
injekciju sadrži 0,7 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor, bez vidljivih stranih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Terapija umjerenog do jakog bola.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza treba da bude prilagođena intenzitetu bola i osjetljivosti svakog
pacijenta. Za analgeziju treba primijeniti najnižu efikasnu doza. Ukupnu
dnevnu dozu od 400 mg tramadol hidrohlorida ne bi trebalo prekoračiti,
osim u specijalnim kliničkim slučajevima (npr. bol kod karcinoma ili jak
postoperativni bol).
Ukoliko ljekar ne propiše drugačije, Tramadol Krka rastvor za
injekciju/infuziju se primjenjuje na sljedeći način:
Odrasli i djeca starija od 12 godina:
+-----------------------+------------------------+---------------------+
| Oblik doziranja | Pojedinačna doza | Maksimalna dnevna |
| | | doza |
+:======================+:=======================+:====================+
| Tramadol Krka | 50 do 100 mg | 400 mg |
| 50 mg/ml rastvor za | | |
| injekciju/infuziju | svakih 4 do 6 sati | (do 8 ampula) |
| | | |
| | (1 do 2 ampule) | |
| | | |
| | (vidjeti dio 5.1) | |
+-----------------------+------------------------+---------------------+
| Tramadol Krka | 100 mg | 400 mg |
| 100 mg/2 ml rastvor | | |
| za injekciju/infuziju | svakih 4 do 6 sati | (do 4 ampule) |
| | | |
| | (1 ampula) | |
| | | |
| | (vidjeti dio 5.1) | |
+-----------------------+------------------------+---------------------+
Ako se bol ne ublaži dovoljno nakon primjene pojedinačne doze od 50 mg
tramadol hidrohlorida tokom 30 do 60 minuta, može se dati druga
pojedinačna doza od 50 mg.
Ako u slučaju jakog bola postoji vjerovatnoća da će biti potrebna veća
doza, veća pojedinačna doza lijeka Tramadol Krka rastvor za
injekciju/infuziju (100 mg tramadol hidrohlorida) može se dati kao
početna doza.
U zavisnosti od intenziteta bola dejstvo lijeka traje 4 do 6 sati. U
liječenju jakih postoperativnih bolova mogu biti potrebne i veće doze za
analgeziju u ranom postoperativnom periodu.
Zahtjevi za liječenjem bola nakon 24 sata obično nisu veći nego kod
uobičajene primjene.
Doziranje kod starijih osoba
Obično nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (do 75
godina), sa očuvanom funkcijom bubrega i jetre. Kod pacijenata starijih
od 75 godina, poluvrijeme eliminacije tramadola može biti produženo.
Zbog toga, interval između doza može da se produži, u skladu sa
potrebama pacijenta.
Bubrežna insuficijencija/dijaliza i insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega i/ili insuficijencijom jetre
eliminacija tramadola može da bude produžena.Kod ovih pacijenata
produženje intervala doziranja mora se uzeti u obzir u skladu sa
potrebama pacijenta.
U slučaju teške renalne i/ili hepatičke insuficijencije primjena lijeka
Tramadol Krka 50 mg/ml rastvor za injekciju/infuziju ili lijeka Tramadol
Krka 100 mg/2 ml rastvor za injekciju/infuziju nije preporučljiva.
Djeca
Lijek Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju nije prikladan za
primjenu kod djece mlađe od godinu dana.
Pojedinačna doza za djecu uzrasta 1 do 11 godina iznosi od 1 do 2 mg
tramadol hidrohlorida po kilogramu tjelesne mase. U opštem slučaju,
treba odabrati najnižu efikasnu dozu za analgeziju. Dnevna doza od 8 mg
po kg tjelesne mase ili 400 mg se ne smije prekoračiti. Treba davati
manju od ove dvije doze.
U ove svrhe, lijek Tramadol Krka 50 mg/ml rastvor za injekciju/infuziju
ili Tramadol Krka 100 mg/2 ml rastvor za injekciju/infuziju se
razblažuje sa vodom za injekcije. Za informacije o pravilnom
razblaživanju lijeka vidjeti dio 6.6.
Napomena
Preporučeno doziranje predstavlja samo smjernice. U opštem slučaju,
treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za analgeziju. Za liječenje
hroničnog bola poželjno je primijeniti dozu u skladu sa fiksnim planom
doziranja.
Način primjene
Rastvor za injekciju/infuziju treba primijeniti polako, tj. 1 ml lijeka
Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju (što odgovara 50 mg tramadol
hidrohlorida) u minuti ili razblažiti u infuzionom rastvoru i dati
infuzijom.
Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju se može primijeniti
intramuskularno, subkutano, sporom intravenskom injekcijom ili razblažen
u rastvoru za primjenu putem intravenske infuzije.
Za instrukcije o razblaživanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Trajanje primjene
Lijek Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju se nikada ne smije
primjenjivati duže nego što je to neophodno. Ukoliko je, s obzirom na
prirodu i težinu bolesti, potrebno dugotrajno liječenje bola lijekom
Tramadol Krka, tada je potrebna pažljiva i redovna kontrola pacijenta
(ukoliko je potrebno sa prekidima u terapiji), da bi se procijenilo da
li je potrebno dalje liječenje i u kojoj mjeri.
4.3 Kontraindikacije
Lijek Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju je kontraindikovan u
sljedećim slučajevima:
- Preosjetljivost na tramadol ili na pomoćne supstance u lijeku (vidjeti
dio 6.1.).
- Akutna intoksikacija alkoholom, hipnoticima, analgeticima, opioidima
ili drugim psihotropnim ljekovima.
- Istovremena primjena sa MAO inhibitorima ili unutar 14 dana nakon
prekida terapije ovim ljekovima (vidjeti dio 4.5.).
- Epilepsija koja nije adekvatno kontrolisana terapijom.
- Liječenje apstinencijalnog sindroma uzrokovanog narkoticima.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Tramadol Krka se može davati samo uz posebne mjere opreza kod
pacijenata koji su zavisni od opioida, kod pacijenata sa povredom glave,
u stanju šoka, sa poremećajem svijesti nepoznatog porijekla,
poremećajima respiratornog centra ili respiratorne funkcije, ili
povišenim intrakranijalnim pritiskom.
Oprez je potreban kod pacijenata koji su osjetljivi na opijate.
Oprez se preporučuje pri primjeni tramadola kod pacijenata sa
respiratornom depresijom, ili pri istovremenoj primjeni drugih ljekova
depresora CNS-a (vidjeti dio 4.5.), ili kod značajnog prekoračenja
preporučenih doza (vidjeti dio 4.9), jer može doći do pojave
respiratorne depresije.
Zabilježeni su slučajevi konvulzija kod pacijenata koji su primali
tramadol u preporučenim dozama. Rizik je veći ako se prekorači
preporučena maksimalna dnevna doza (400 mg). Isto tako, tramadol može da
poveća rizik od konvulzija kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove
koji smanjuju prag za nastanak konvulzija (vidjeti dio 4.5). Pacijenti
sa epilepsijom i pacijenti skloni konvulzijama smiju da primaju tramadol
samo u izuzetnim slučajevima.
Serotoninski sindrom
Serotoninski sindrom, potencijalno životno ugrožavajuće stanje,
prijavljen je kod pacijenata koji primaju tramadol u kombinaciji sa
drugim serotonergičkim ljekovima ili kao monoterapiju (vidjeti djelove
4.5, 4.8 i 4.9).
Ukoliko je istovremena terapija sa drugim serotonergičkim ljekovima
klinički opravdana, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno
tokom započinjanja terapije i povećanja doze. Simpomi serotoninskog
sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa, nestabilnost
autonomnog nervnog sistema, neuromuskularne poremećaje i/ili
gastrointestinalne simptome.
Ukoliko se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti
smanjenje doze ili prekid terapije, u zavisnosti od težine simptoma.
Obustava terapije serotonergičkim lekovima obično dovodi do brzog
poboljšanja.
Poremećaji disanja tokom spavanja
Opioidi mogu izazvati poremećaje disanja tokom spavanja, uključujući
centralnu apneju tokom spavanja (engl. central sleep apnea, CSA) i
hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida dozno-zavisno
povećava rizik od pojave centralne apneje tokom spavanja. Kod pacijenata
sa centralnom apnejom tokom spavanja, potrebno je razmotriti smanjenje
ukupne doze opioida.
Adrenalna insuficijencija
Opioidni analgetici mogu povremeno izazvati reverzibilnu adrenalnu
insuficijenciju koja zahtijeva nadzor pacijenta i supstitucionu terapiju
glukokortikoidima. Simptomi akutne ili hronične adrenalne
insuficijencije mogu biti npr. izražen abdominalni bol, mučnina i
povraćanje, nizak krvni pritisak, izrazit umor, smanjen apetit i gubitak
tjelesne mase.
Kod zloupotrebe u dužem vremenskom periodu, mogu se razviti psihička i
fizička zavisnost i tolerancija. Kod pacijenata koji su skloni
zloupotrebi ljekova i zavisnosti, terapija tramadolom se sprovodi
kratkotrajno i pod strogim medicinskim nadzorom.
Tramadol nije pogodan kao zamjena u liječenju pacijenata koji su zavisni
od opioida. Iako je tramadol opioidni agonista, on ne može da suprimira
apstinencijalne simptome nakon prekida primjene morfina.
Istovremena upotreba tramadola i sedativnih ljekova poput benzodiazepina
ili srodnih ljekova može rezultirati sedacijom, respiratornom
depresijom, komom i smrću. Zbog ovih rizika, istovremeno propisivanje sa
ovim sedativnim ljekovima treba da bude ograničeno na pacijente za koje
alternativne mogućnosti liječenja nijesu moguće. U slučaju donošenja
odluke o propisivanju tramadola istovremeno sa sedativnim ljekovima,
treba primijeniti najmanju efikasnu dozu, a trajanje liječenja treba
biti što kraće.
Pacijente treba pomno pratiti u cilju uočavanja pojave znakova i
simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom pogledu, preporučuje
se informisanje pacijenata i njihovih njegovatelja o tim simptomima
(vidjeti dio 4.5).
Kada pacijentu više nije potrebna terapiju tramadolom, bilo bi
preporučljivo postupno smanjivati dozu kako bi se spriječila pojava
simptoma obustave lijeka.
CYP2D6 metabolizam
Tramadol se metaboliše enzimom jetre CYP2D6. Ako pacijent ima manjak ili
mu u potpunosti nedostaje ovaj enzim, možda se neće dobiti adekvatan
analgetski efekat. Procjene pokazuju da ovaj nedostatak može imati do 7%
populacije bijelaca. Međutim, ako je pacijent ultra-brzi metabolizator,
postoji rizik od pojave
pri uobičajeno propisivanim dozama.
Opšti simptomi opioidne toksičnosti uključuju zbunjenost, pospanost,
plitko disanje, sužene zjenice, mučninu, povraćanje, zatvor i nedostatak
apetita. U težim slučajevima mogu se javiti i simptomi cirkulatorne i
respiratorne depresije, koji mogu biti opasni po život i u veoma
rijetkim slučajevima imati letalni ishod. Procjene prevalencije
ultra-brzih metabolizatora u različitim populacijama sažeto su prikazani
u nastavku:
Populacija Prevalencija %
Afrikanci/Etiopljani 29%
Afroamerikanci 3,4% do 6,5%
Azijci 1,2% do 2%
Bijelci 3,6% do 6,5%
Grci 6,0%
Mađari 1,9%
Sjeveroevropljani 1% do 2%
Pedijatrijska populacija
Postoperativna primjena kod djece
U objavljenoj literaturi dostupni su podaci o tome da je tramadol
primijenjen post-operativno nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije
zbog opstruktivne apneje u snu doveo do rijetkih, ali po život opasnih
neželjenih događaja. Treba biti posebno oprezan kada se tramadol daje
djeci radi postoperativnog ublažavanja bola i potrebno je pomno pratiti
djecu u cilju opažanja pojave simptoma opioidne toksičnosti, uključujući
respiratornu depresiju.
Djeca sa kompromitovanom respiratornom funkcijom
Tramadol se ne preporučuje za upotrebu kod djece kod koje bi
respiratorna funkcija mogla biti ugrožena, uključujući neuromišićne
poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjih
disajnih puteva ili pluća, višestruke traume ili ozbiljne hirurške
zahvate.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u
suštini je „bez natrijuma“.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Tramadol Krka se ne smije kombinovati sa MAO inhibitorima (vidjeti
dio 4.3).
Kod pacijenata koji su primali MAO inhibitore unutar 14 dana prije
primjene opioida petidina, bila su zabilježena po život opasna dejstva
na centralni nervni sistem, respiratorni i kardiovaskularni sistem.
Slične interakcije sa MAO inhibitorima se mogu očekivati i pri primjeni
tramadola.
Istovremena primjena lijeka Tramadol Krka sa drugim depresorima CNS,
uključujući alkohol, može dovesti do potenciranja dejstva na CNS
(vidjeti dio 4.8).
Rezultati do sada sprovedenih farmakokinetičkih studija su pokazali da
nije vjerovatna pojava klinički značajih interakcija sa cimetidinom
(inhibitor enzima) kada se on primjenjuje u toku ili prije primjene
tramadola. Istovremena ili prethodna primjena karbamazepina (induktor
enzima) može da smanji analgetički efekat i skrati djelovanje tramadola.
Istovremena primjena opioida sa sedativnim ljekovima poput
benzodiazepina ili srodnih ljekova povećava rizik od sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresornog efekta
na CNS. Potrebno je ograničiti dozu i trajanje istovremene primjene
(vidjeti dio 4.4).
Kada se tramadol primjenjuje istovremeno sa selektivnim inhibitorima
preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitorima ponovnog preuzimanja
serotonina - noradrenalina (SNRI), tricikličnim antidepresivima,
antipsihoticima i drugim ljekovima koji smanjuju prag za nastanak
konvulzija (kao što su bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol),
povećava se rizik od konvulzija.
Istovremena primjena sa serotoninergičkim ljekovima, kao što su
selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRIs), inhibitori
preuzimanja serotonin-norepinefrina (SNRIs), MAO inhibitori (vidjeti dio
4.3), triciklični antidepresivi i mirtazapin mogu dovesti do
serotoninskog sindroma, potencijalno životno ugrožavajućeg stanja
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Potreban je oprez pri primjeni tramadola sa kumarinskim derivatima (npr.
varfarinom), jer su prijavljeni slučajevi porasta INR (međunarodni
standardizovani odnos) sa većim krvarenjem i ekhimozama.
Drugi ljekovi koji inhibišu CYP3A4, kao što su ketokonazol i
eritromicin, mogu da inhibišu metabolizam tramadola (N-demetilacija) i
vjerovatno metabolizam aktivnog O-demetilisanog metabolita. Klinički
značaj ove interakcije nije ispitan (vidjeti dio 4.8).
U ograničenom broju studija je pokazano da prije- ili postoperativna
primjena antiemetika ondansetrona (antagonista 5-HT₃) povećava potrebu
za tramadolom kod pacijenata sa postoperativnim bolom.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Postmarketinške studije ne ukazuju da tramadol ima uticaja na plodnost.
Studije na životinjama ne pokazuju da tramadol ima uticaja na plodnost.
Trudnoća
Studije na životinjama sa primjenom velikih doza lijeka Tramadol Krka
pokazale su da ovaj lijek može uticati na organogenezu, osifikaciju i
neonatalni mortalitet. Nijesu primijećeni teratogeni efekti. Tramadol
prolazi placentarnu barijeru. S obzirom da nema dovoljno podataka o
primjeni tramadola kod trudnica, ne preporučuje se njegova primjena u
periodu trudnoće.
Primijenjen prije ili u toku porođaja, tramadol ne utiče na
kontraktilnost uterusa. Tramadol može da izazove promjene u frekvenci
disanja kod novorođenčadi, što obično nije klinički značajno. Hronična
primjena u toku trudnoće može da dovede do pojave apstinencijalnih
simptoma kod novorođenčeta.
Dojenje
Tokom laktacije, oko 0,1% doze date majci se izlučuje mlijekom. U
neposrednom post-partalnom periodu, kada je oralna dnevna doza majke do
400 mg, srednja vrijednost tramadola unešenog od strane odojčadi
odgovara vrijednosti od 3% majčine doze određene spram tjelesne mase.Ne
preporučuje se primjena tramadola u periodu dojenja odnosno dojenje
treba prekinuti tokom primjene tramadola. Nakon jednokratne primjene
tramadola, obično nije potrebno prekidati dojenje.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tramadol Krka i u terapijskim dozama može da izazove pospanost i
vrtoglavicu i samim tim da poremeti sposobnost upravljanja vozilom i
mašinama. Ovo dejstvo je posebno izraženo ukoliko se primijeni
istovremeno sa drugim psihotropnim supstancama, a posebno sa alkoholom.
8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su mučnina i vrtoglavica i
javljaju se kod više od 10% pacijenata.
Neželjena dejstva su prikazana prema sistemima organa i učestalosti
javljanja, na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i
<1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10.000 i <1/1000),
veoma rijetka (<1/10.000) i neželjena dejstva čija učestalost nije
poznata (ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih podataka).
Kardiovaskularni poremećaji:
Povremeno: kardiovaskularna regulacija (palpitacije, tahikardija). Ova
neželjena dejstva su češća pri intravenskoj primjeni i kod pacijenata
izloženih fizičkom stresu.
Rijetko: bradikardija
Ispitivanja:
Rijetko: hipertenzija
Vaskularni poremećaji:
Povremeno: efekti na kardiovaskularnu regulaciju (posturalna hipotenzija
ili kardiovaskularni kolaps). Ova neželjena dejstva su češća pri
intravenskoj primjeni i kod pacijenata izloženih fizičkom stresu.
Poremećaji metabolizma i ishrane:
Rijetko: promjene apetita
Nepoznato: hipoglikemija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Rijetko: respiratorna depresija, dispneja.
Ukoliko se preporučene doze u značajnoj mjeri prekorače ili dodaju drugi
ljekovi sa depresivnim djelovanjem na CNS (vidjeti dio 4.5), može doći
do depresije disanja.
Prijavljeno je pogoršanje astme, ali nije utvrđena uzročna veza sa
primjenom tramadola.
Nepoznato: štucanje
Poremećaji nervnog sistema:
Veoma često: vrtoglavica
Često: glavobolja, somnolencija
Rijetko: parestezije, tremor, nevoljne mišićne kontrakcije, poremećaj
koordinacije, sinkopa, poremećaji govora.
Epileptiformne konvulzije se uglavnom javljaju nakon primjene visokih
doza tramadola ili nakon istovremene primjene ljekova koji smanjuju prag
za nastanak konvulzija (vidjeti dio 4.4 i 4.5).
Nepoznato: serotoninski sindrom.
Psihijatrijski poremećaji:
Rijetko: halucinacije, konfuzija, poremećaji spavanja, delirijum,
anksioznost i noćne more.
Psihička neželjena dejstva, koja se mogu javiti poslije primjene
tramadola, variraju po intenzitetu i prirodi (individualno i u
zavisnosti od trajanja terapije) i obuhvataju: promjene raspoloženja
(euforija, povremeno i disforija), promjene u aktivnosti (uglavnom
smanjenu, povremenopovećanu fizičku aktivnost), kognitivne i senzorne
promjene (npr. ponašanje pri donošenju odluka, poremećaji percepcije).
Može se javiti zavisnost.
Mogu se ispoljiti apstinencijalni simptomi po prekidu terapije, slični
onima koji nastaju nakon obustave opijata: agitacija, anksioznost,
nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi.
Veoma rijetko se mogu javiti drugi simptomi kod prekida primjene
tramadola: napadi panike, teži stepen anksioznosti, halucinacije,
parestezije, tinitus i neuobičajeni simptomi od strane CNS-a (npr.
konfuzija, deluzije, depersonalizacija, derealizacija, paranoja).
Poremećaji na nivou oka:
Rijetko: mioza, midrijaza, zamućenje vida,
Gastrointestinalni poremećaji:
Veoma često: mučnina
Često: povraćanje, opstipacija, suvoća usta
Povremeno: nagon za povraćanje, iritacija gastrointestinalnog trakta
(osećaj pritiska u abdomenu, osjećaj nadutosti), dijareja
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
Često: prekomjerno znojenje
Povremeno: reakcije na koži (pruritus, ospa, urtikarija)
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva:
Rijetko: motorna slabost
Hepatobilijarni poremećaji:
U nekoliko izolovanih slučajeva je bilo prijavljeno povećanje
vrijednosti enzima jetre, što je bilo vremenski povezano sa terapijskom
primjenom tramadola.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:
Rijetko: poremećaji mikcije (otežano mokrenje, dizurija i retencija
urina)
Imunološki poremećaji:
Rijetko: alergijske reakcije (npr. dispneja, bronhospazam, zviždanje u
grudima, angioneurotski edem) i anafilaksa.
Opšti poremećaji:
Često: umor
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Nakon intoksikacije tramadolom, u načelu se mogu očekivati simptomi koji
su slični simptomima nakon trovanja drugim analgeticima (opioidima) koji
djeluju na CNS, kao što su: mioza, povraćanje, kardiovaskularni kolaps,
poremećaji svijesti do kome, konvulzije i respiratorna depresija do
zastoja disanja. Serotoninski sindrom je takođe prijavljen.
Terapija
Sprovode se opšte terapijske mjere. Treba osigurati prohodnost disajnih
puteva (aspiracija!), održavati respiraciju i cirkulaciju u skladu sa
simptomima. Antidot za depresiju disanja je nalokson. U ispitivanjima na
životinjama, nalokson nije imao efekat na konvulzije. U takvim
slučajevima treba dati diazepam intravenski.
U slučaju intoksikacije nakon oralne upotrebe, gastrointestinalna
dekontaminacija primjenom aktivnog uglja ili gastričnom lavažom
preporučuje se samo tokom 2 sata nakon uzimanja tramadola. Nakon isteka
ovog vremena, gastrointestinalna dekontaminacija korisna je samo ukoliko
su uzete izuzetno velike količine.
Tramadol se minimalno eliminiše iz seruma hemodijalizom ili
hemofiltracijom. Zbog toga terapija akutne intoksikacije tramadolom
putem hemodijalize ili hemofiltracije nije pogodna terapiju akutnog
trovanja tramadolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: opioidi, ostali
ATC kod: N02AX02
Mehanizam dejstva
Tramadol je opioidni analgetik sa centralnim dejstvom. On je
neselektivni čisti agonista μ, δ i κ opioidnih receptora sa većim
afinitetom za μ receptore. Drugi mehanizmi koji mogu doprinijeti
njegovom analgetičkom efektu su inhibicija ponovnog preuzimanja
noradrenalina u neurone i povećanje oslobađanja serotonina.
Lijek Tramadol Krka ima antitusičko dejstvo. Za razliku od morfina, kada
se tramadol daje u analgetičkim dozama u širokom rasponu, ne dolazi do
pojave respiratorne depresije. Isto tako, manje je izraženo negativno
dejstvo na gastrointestinalni motilitet. Efekat na kardiovaskularni
sistem je obično slab. Jačina lijeka Tramadol Krka iznosi 1/10 do 1/6
jačine morfina.
Pedijatrijska populacija
Efekti enteralne i parenteralne primjene tramadola ispitivani su u
kliničkim ispitivanjima koja su uključivala više od 2000 pedijatrijskih
pacijenata u dobi od novorođenčadi do 17 godina. Indikacije za liječenje
bola proučavane u tim ispitivanjima uključivale su bol nakon operacije
(uglavnom abdominalne), nakon hirurškog vađenja zuba, zbog lomova,
opekotina i trauma kao i druga bolna stanja za koja je očekivano
liječenje analgetikom u trajanju od najmanje 7 dana.
Pri pojedinačnim dozama do 2 mg/kg ili višestrukim dozama do 8 mg/kg
dnevno (do maksimalno 400 mg dnevno) utvrđeno je da je efikasnost
tramadola superiorna u odnosu na placebo i da je superiorna ili jednaka
paracetamolu, nalbufinu, petidinu ili malim dozama morfina. Sprovedena
ispitivanja potvrdila su efikasnost tramadola. Bezbjednosni profil
tramadola bio je sličan kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
starijih od 1 godine (vidjeti dio 4.2).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Više od 90% tramadola se resorbuje nakon oralne primjene. Srednja
vrijednost apsolutne bioraspoloživosti je 70%, bez obzira na prisustvo
hrane. Do razlike između resorbovanog i raspoloživog nemetabolizovanog
tramadola dolazi zbog slabog efekta prvog prolaska kroz jetru, koji
nakon oralne primjene iznosi najviše 30%.
Distribucija
Nakon oralne primjene 100 mg tramadola u tečnom obliku, vršne
koncentracije u plazmi nakon 1,2 sata iznosile su C_(max)=309 ± 90
ng/ml. Nakon primjene iste doze u čvrstom obliku za oralnu primjenu
vršne koncentracije u plazmi nakon 2 sata iznosile su C_(max) =280 ± 49
ng/ml.
Tramadol ima veliki afinitet za tkiva (V_(d, β) = 203 ± 40 l). Vezivanje
za proteine plazme je oko 20%.
Tramadol prolazi hematoencefalnu i placentarnu barijeru. Veoma male
koncentracije lijeka i njegovog O-desmetil metabolita se nalaze u
mlijeku dojilja (0,1%, odnosno 0,02% primijenjene doze).
Biotransformacija
Kod ljudi, tramadol se uglavnom metaboliše N- i O-demetilacijom i
konjugacijom O-demetilisanog metabolita sa glukuronskom kiselinom. Samo
je O-demetilisani derivat farmakološki aktivan. Postoje značajne
interindividualne kvantitativne razlike između drugih metabolita. Do
sada je pronađeno 11 metabolita u urinu. Ispitivanja na životinjama su
pokazala da je O-desmetiltramadol 2 – 4 puta jači od matične supstance.
Njegovo poluvrijeme eliminacije t _(½,β) (6 zdravih dobrovoljaca) je 7,9
h (opseg 5,4 – 9,6 h) i slično je kao kod tramadola.
Inhibicija jednog ili oba tipa izoenzima CYP3A4 i CYP2D6 koji su
uključeni u biotransformaciju tramadola može da utiče na koncentraciju
tramadola i njegovog aktivnog metabolita u plazmi.
Izlučivanje
Tramadol i njegovi metaboliti se skoro potpuno izlučuju putem bubrega.
Kumulativna urinarna ekskrecija iznosi 90% od ukupne radioaktivnosti
primijenjene doze. Poluvrijeme eliminacije t_(1/2,β) iznosi otprilike 6
sati, bez obzira na način primjene. Kod pacijenata starijih od 75 godina
ono se može produžiti za faktor od otprilike 1,4. Poluvrijeme
eliminacije može biti malo duže kod pacijenata sa poremećajem funkcije
jetre ili bubrega. Kod pacijenata sa cirozom jetre, poluvrijeme
eliminacije iznosilo je 13,3 ± 4,9 h (za tramadol) i 18,5 ± 9,4 h (za
O-desmetiltramadol), a u jednom ekstremnom slučaju 22,3 h, odnosno 36 h.
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 5
ml/min) poluvrijeme eliminacije iznosilo je 11 ± 3,2 h i 16,9 ± 3 h, a u
jednom ekstremnom slučaju 19,5 h, odnosno 43,2 h.
Linearnost/nelinearnost
Tramadol ima linearnu farmakokinetiku unutar terapijskog opsega doza.
Veza(e) između farmakokinetike i farmakodinamike
Veza između koncentracije u serumu i analgetičkog efekta je dozno
zavisna, ali u izolovanim slučajevima može značajno da varira. Obično su
efikasne koncentracije u serumu od 100 do 300 ng/ml.
Pedijatrijska populacija
Utvrđeno je da su farmakokinetika tramadola i O-desmetiltramadola nakon
oralne primjene pojedinačne i višestruke doze kod ispitanika od 1 do 16
godine starosti generalno slične kao kod odraslih, kad se doza prilagodi
prema tjelesnoj masi, ali s većom interindividualnom varijabilnošću kod
djece uzrasta 8 godina i manje.
Farmakokinetika tramadola i O-desmetiltramadola je ispitivana kod djece
mlađe od 1 godine, ali nije u potpunosti karakterizovana. Podaci iz
ispitivanja koja uključuju ovu starosnu grupu navode da se stopa
formiranja O-desmetiltramadola putem CYP2D6 kontinuirano povećava kod
novorođenčadi i pretpostavlja se da se nivo aktivnosti CYP2D6 koji je
zabilježen kod odraslih kod djece dostiže oko prve godine starosti.
Dodatno, nezreli sistemi glukuronidacije i renalne funkcije mogu
rezultirati sporom eliminacijom i akumulacijom O-desmetiltramadola kod
djece mlađe od 1 godine.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nakon ponovljene oralne i parenteralne primjene tramadola kod pacova i
pasa (u toku 6 – 26 nedjelja) i oralne primjene kod pasa (u trajanju od
12 mjeseci), hematološka, kliničko-hemijska i histološka ispitivanja
nijesu pokazala nastanak promjena izazvanih supstancom. Manifestacije na
CNS-u nastupile su samo nakon velikih doza, koje su bile značajno veće
od terapijskog opsega i obuhvatale su: nemir, salivaciju, konvulzije i
smanjeno dobijanje na težini. Pacovi i psi su bez ikakvih reakcija
podnosili oralne doze od 20 mg/kg, odnosno 10 mg/kg, a psi rektalne doze
od 20 mg/kg.
Kod pacova su doze od 50 mg/kg/dan i veće imale toksično dejstvo na
ženke i povećale neonatalni mortalitet. Retardacija mladunaca ispoljila
se u obliku poremećaja osifikacije i kasnijeg otvaranja vagine i očiju.
Supstanca nije negativno uticala na fertilitet kod mužjaka i ženki. Kod
kunića je toksično dejstvo postojalo kod ženki počevši od 125 mg/kg i
većim dozama, i zabilježene su anomalije skeleta kod mladunaca.
U nekim in vitro testovima dokazano je mutageno dejstvo. U ispitivanjima
u in vivo uslovima nije bilo mutagenih efekata. Tramadol se prema
dosadašnjim saznanjima može klasifikovati kao nemutagena supstanca.
Ispitivanja tumorogenog potencijala tramadol hidrohlorida bila su
sprovedena na pacovima i miševima. Ispitivanja na pacovima nijesu
pokazala povećanu učetalost tumora izazvanu supstancom. U ispitivanjima
na miševima zabilježen je porast učestalosti adenoma ćelija jetre kod
mužjaka (dozno zavisan, nesignifikantni porast u dozama od 15 mg/kg i
većim) i porast učestalosti tumora pluća kod ženki u svim doznim grupama
(signifikantan, ali nije dozno zavisan).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Natrijum acetat, bezvodni
- Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Pri miješanju lijeka Tramadol Krka, rastvor za injekciju/infuziju u
istom špricu sa injekcijama diazepama, diklofenak natrijuma,
indometacina, midazolama i piroksikama, može doći do precipitacije.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
Lijek ne treba upotrebljavati poslije datuma označenog na pakovanju.
Lijek Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju je fizički i hemijski
kompatibilan do 24 časa na temperaturi do 25°C sa 4,2% natrijum
bikarbonatom i Ringerovim rastvorom i do 5 dana sa sljedećim infuzionim
rastvorima:
0,9% natrijum hloridom,
0,18% natrijum hloridom i 4% glukozom (dekstrozom),
natrijum laktatom,
5% glukozom (dekstrozom).
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti. Ako se
ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme čuvanja u upotrebi i uslove
čuvanja prije upotrebe snosi korisnik.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 25°C
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Tramadol Krka, 50 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
Kartonska kutija sa 5 ampula od bezbojnog stakla (I. hidrolitičke
grupe), zapremine 1 ml (5 x 1 ml).
Tramadol Krka, 100 mg/2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
Kartonska kutija sa 5 ampula od bezbojnog stakla (I. hidrolitičke
grupe), zapremine 2 ml (5 x 2 ml).
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Tramadol Krka rastvor za injekciju/infuziju može se miješati u
rasponu koncentracija od 0,2 mg/ml do 5,0 mg/ml do 24 sata sa 4,2%
natrijum hidrogenkarbonatom i Ringerovim rastvorom i do 5 dana sa
sljedećim infuzionim rastvorima:
- 0,9% natrijum hloridom
- 0,18% natrijum hloridom i 4% glukozom
- jedinjenjima natrijum laktata
- 5% glukozom
Sljedeći pregled prikazuje koncentracije koje se postižu nakon
razrjeđivanja sa vodom za injekcije.
Razrjeđenje lijeka Tramadol Krka 50 mg/ml rastvor za injekciju/infuziju
i lijeka Tramadol Krka 100 mg/2 ml rastvor za injekciju/infuziju:
+---------------------------------------------------+----------------------+
| sa vodom za injekcije | dobiju se sljedeće |
| | koncentracije |
+:========================+:========================+:=====================+
| Tramadol Krka 50 mg/ml | Tramadol Krka 100 mg/2 | |
| rastvor za | ml rastvor za | |
| injekciju/infuziju | injekciju/infuziju | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 1 ml | 2 ml + 2 ml | 25.0 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 2 ml | 2 ml + 4 ml | 16.7 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 3 ml | 2 ml + 6 ml | 12.5 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 4 ml | 2 ml + 8 ml | 10.0 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 5 ml | 2 ml + 10 ml | 8.3 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 6 ml | 2 ml + 12 ml | 7.1 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 7 ml | 2 ml + 14 ml | 6.3 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 8 ml | 2 ml + 16 ml | 5.6 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
| 1 ml + 9 ml | 2 ml + 18 ml | 5.0 mg/ml |
+-------------------------+-------------------------+----------------------+
Primjer: Djetetu čija tjelesna masa iznosi 45 kg želi se dati 1,5 mg
tramadol hidrohlorida na kg tjelesne mase. Potrebna je doza od 67,5 mg
tramadol hidrohlorida. U tu se svrhu 2 ml lijeka Tramadol Krka 50 mg/ml
rastvor za injekciju/infuziju (što odgovara dvjema ampulama od 1 ml) ili
2 ml lijeka Tramadol Krka 100 mg/2 ml rastvor za injekciju/infuziju (što
odgovara jednoj ampuli od 2 ml) razrijedi sa 4 ml vode za injekcije.
Tako se dobije koncentracija od 16,7 mg tramadol hidrohlorida po 1 ml.
Nakon toga, daje se 4 ml (oko 67 mg tramadol hidrohlorida) ovako
razrijeđenog rastvora.
Neiskorišćen sadržaj otvorenih ampula lijeka Tramadol Krka rastvora za
injekciju treba odbaciti.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
▲§ Tramadol Krka, rastvor za injekciju/infuziju, 50 mg/ml, ampula, 5 x 1
ml: 2030/25/1129 - 4893
▲§ Tramadol Krka, rastvor za injekciju/infuziju, 100 mg/2ml, ampula, 5 x
2 ml: 2030/25/1130 - 4894
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 02.02.2016. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 03.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine