Toujeo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Toujeo, 300 j./ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: insulin glargin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml sadrži 300 jedinica insulin glargina* (što odgovara 10,91 mg).
Svaki pen sadrži 1,5 ml rastvora za injekciju, što odgovara 450
jedinica.
*Insulin glargin proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK na
bakteriji Escherichia coli.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje dijabetesa kod odraslih, adolescenata i djece od 6 godina i
starije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Toujeo je bazalni insulin namijenjen za primjenu jednom dnevno u
bilo koje doba dana, poželjno svaki dan u isto vrijeme.
Režim doziranja (doza i vrijeme primjene) treba da se prilagode prema
uočenom individualnom terapijskom odgovoru.
Kod oboljelih od dijabetesa tip 1, lijek Toujeo mora da se primjenjuje
sa kratko-/brzo-djelujućim insulinima kako bi se zadovoljile potrebe za
insulinom u vrijeme obroka.
Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, lijek Toujeo takođe može da se
primjenjuje sa drugim antihiperglikemijskim ljekovima.
Aktivnost ovoga lijeka izražena je u jedinicama. Ove jedinice odnose se
isključivo na lijek Toujeo i nijesu iste kao internacionalne jedinice
(i.j.) ili jedinice koje se koriste za izražavanje aktivnosti drugih
analoga insulina (vidjeti dio 5.1).
Fleksibilno vrijeme doziranja
Pacijenti po potrebi mogu primijeniti lijek Toujeo do 3 sata prije ili
nakon uobičajenog vremena primjene (vidjeti dio 5.1).
Pacijentima koji zaborave da primijene dozu treba savjetovati da
provjere vrijednost šećera u krvi, a zatim nastave sa primjenom jedanput
na dan prema uobičajenom rasporedu. Pacijente treba upozoriti da ne
smiju injicirati dvostruku dozu kako bi nadoknadili zaboravljenu dozu.
Početak liječenja
Pacijenti sa dijabetesom tipa 1
Lijek Toujeo je namijenjen za primjenu jedanput na dan sa insulinom koji
se primjenjuje u vrijeme obroka, a zahtijeva prilagođavanje doze kod
pojedinih pacijenata.
Pacijenti sa dijabetesom tipa 2
Preporučena početna dnevna doza iznosi 0,2 jedinice/kg, a zatim se doza
prilagođava pojedinom pacijentu.
Prelaz sa insulin glargina jačine 100 jedinica/ml na lijek Toujeo
Insulin glargin jačine 100 jedinica/ml i lijek Toujeo nijesu
bioekvivalentni i nijesu direktno međusobno zamjenljivi.
- Prelaz sa insulin glargina 100 jedinica/ml na Toujeo može se obaviti
po pravilu jedinica za jedinicu, ali možda će biti potrebna veća doza
lijeka Toujeo (približno 10-18%) da bi se postigle ciljne vrijednosti
glukoze u plazmi.
- Pri prelazu sa lijeka Toujeo na insulin glargin 100 jedinica/ml
potrebno je smanjti dozu (približno 20%) da bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
Tokom prelaska i u prvim nedjeljama nakon toga preporučuje se strogo
praćenje metabolizma.
Prelaz sa drugih bazalnih insulina na Toujeo
Kad se prelazi sa liječenja insulinom srednje dugog ili dugog djelovanja
na liječenje lijekom Toujeo, možda će biti potrebna promjena doze
bazalnog insulina i prilagođavanje istovremene terapije
antihiperglikemicima (doza i vrijeme primjene dodatnih običnih insulina
ili brzodjelujućih insulinskih analoga odnosno doza neinsulinskih
antihiperglikemika).
- Prelaz sa bazalnih insulina koji se primjenjuju jedanput na dan na
terapiju lijekom Toujeo jedanput na dan može se izvršiti u odnosu
jedinica jedan prema jedan, na osnovu dotadašnje doze bazalnog
insulina.
- Pri prelazu sa bazalnih insulina koji se primjenjuju dvaput na dan na
lječenje lijekom Toujeo jedanput na dan, preporučena početna doza
lijeka Toujeo je 80% ukupne dnevne doze bazalnog insulina sa čijom
primjenom se prestaje.
Pacijenti koji uzimaju visoke doze insulina zbog postojanja antitijela
na ljudski insulin mogu imati bolji terapijski odgovor na lijek Toujeo.
Tokom prelaza i u prvim nedjeljama nakon toga preporučuje se strogo
praćenje metabolizma.
Zbog poboljšane metaboličke regulacije i posljedičnog povećanja
insulinske osjetljivosti, možda će biti potrebno dalje prilagođavanje
režima doziranja. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze i ako, na
primjer, dođe do promjene tjelesne mase ili životnih navika pacijenta,
ako se promijeni vrijeme primjene doze insulina ili nastupe druge
okolnosti zbog kojih se povećava sklonost ka hipoglikemiji odnosno
hiperglikemiji (vidjeti dio 4.4).
Prelaz sa lijeka Toujeo na druge bazalne insuline
Tokom prelaza i u prvim nedjeljama nakon toga preporučuju se nadzor
ljekara i strogo praćenje metabolizma.
Pročitajte informacije o lijeku na koji pacijent prelazi.
Posebne populacije
Lijek Toujeo mogu primjenjivati starije osobe, kao i pacijenti sa
oštećenjem funkcije bubrega i jetre, adolescenti i djeca starija od 6
godina.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Kod starijih osoba progresivno pogoršanje bubrežne funkcije može dovesti
do postupnog i ravnomjernog smanjenja potrebe za insulinom (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega potrebe za insulinom mogu
biti smanjene zbog usporenog metabolizma insulina (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre potrebe za insulinom mogu
biti smanjene zbog smanjenog kapaciteta glukoneogeneze te usporenog
metabolizma insulina.
Pedijatrijska populacija
Lijek Toujeo se može primjenjivati kod adolescenata i djece uzrasta od 6
godina i starije, na osnovu istih principa kao za odrasle pacijente
(vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Pri prelasku sa bazalnog insulina na lijek
Toujeo, smanjenje doze bazalnog i bolusnog insulina treba razmotriti
pojedinačno, kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio
4.4).
Bezbjednost i efikasnost lijeka Toujeo kod djece mlađe od 6 godina
nijesu ustanovljene. Nema podataka o primjeni lijeka kod djece.
Način primjene
Lijek Toujeo je namijenjen samo za supkutanu primjenu.
Lijek Toujeo se primjenjuje supkutanom injekcijom u trbušni zid,
deltoidni mišić ili butinu.
Mjesto injiciranja mora se promijeniti kod svake injekcije unutar
preporučenog područja primjene kako bi se smanjio rizik od pojave
lipodistrofije i kutane amiloidoze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Lijek Toujeo se ne smije primijeniti intravenski. Produženo djelovanje
lijeka Toujeo zavisi od ubrizgavanja u potkožno tkivo. Intravenska
primjena uobičajene supkutane doze može izazvati tešku hipoglikemiju.
Lijek Toujeo se ne smije primjenjivati u insulinskim infuzijskim
pumpama.
Prije upotrebe pena sa uloškom Toujeo SoloStar, moraju se pažljivo
pročitati uputstva za upotrebu koja su sastavni dio Uputstva za lijek
(vidjeti dio 6.6).
Da bi se izbjegle greške pri doziranju i potencijalno predoziranje,
pacijente treba uputiti da nikada ne koriste špric da bi uklonili lijek
Toujeo (insulin glargin 300 j./ml) iz napunjenog pena SoloStar (vidjeti
dijelove 4.9 i 6.6).
Prije svake injekcije, na pen mora biti pričvršćena nova sterilna igla.
Pacijente takođe treba uputiti da ne koriste igle više puta. Korišćenje
igala više puta povećava rizik od blokiranja igala, što može dovesti do
subdoziranja ili predoziranja. U slučaju blokiranja igle, pacijenti
moraju pratiti uputstva opisana u koraku 3 Uputstva za pacijenta
(vidjeti dio 6.6).
Pomoću napunjenog injekcionog pena Toujeo SoloStar, u jednoj injekciji
se može primijeniti doza od 1‑80 jedinica, koja se odmjerava u koracima
od 1 jedinice. Prozorčić za prikaz doze prikazuje broj jedinica lijeka
Toujeo koje će se injicirati. Napunjeni injekcioni pen Toujeo SoloStar
oblikovan je posebno za lijek Toujeo i stoga nije potrebno preračunavati
dozu.
Lijek Toujeo se ne smije izvlačiti iz uloška u penu SoloStar u špric jer
u suprotnom može doći do teškog predoziranja (vidjeti djelove 4.4, 4.9 i
6.6).
Prije svake injekcije mora se pričvrstiti nova sterilna igla. Ponovljena
upotreba iste igle povećava rizik od začepljenja igle, što može dovesti
do primjene previše male ili prevelike doze (vidjeti djelove 4.4 i 6.6).
Kako bi se spriječio mogući prenos bolesti, isti insulinski pen nikada
ne smije da koristiti više osoba, čak ni kada se zamijeni igla (vidjeti
dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju poboljšanja praćenja bioloških ljekova, ime i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.
Lijek Toujeo nije insulin izbora za liječenje dijabetičke ketoacidoze. U
takvim slučajevima se preporučuje intravenska primjena običnog insulina.
U slučaju nedovoljne kontrole glukoze ili sklonosti ka hiperglikemiji
odnosno hipoglikemiji, prije razmatranja prilagođavanja doze se mora
izvršiti procjena da li se pacijent pridržava propisanog režima
doziranja i mjesta injiciranja, pravilne tehnike injiciranja, kao i svih
ostalih važnih faktora.
Pacijenti moraju biti upućeni da vrše kontinuiranu rotaciju mjesta
ubrizgavanja kako bi smanjili rizik od razvoja lipodistrofije i kutane
amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odložene resorpcije insulina i
pogoršanja kontrola glikemije nakon davanja injekcija insulina na
mjestima na kojima su se javile ove reakcije. Zabilježeno je da
iznenadna promjena mjesta ubrizgavanja u neoštećeno područje dovodi do
hipoglikemije.
Nakon promjene mjesta ubrizgavanja preporučuje se monitoring vrijednosti
glukoze u krvi, a može se razmotriti i prilagođavanje doze
antidijabetičkih ljekova.
Hipoglikemija
Vrijeme nastupa hipoglikemije zavisi od profila djelovanja insulina koji
se primjenjuju pa se stoga može promijeniti sa promjenom režima
liječenja.
Poseban oprez i pojačana kontrola glukoze u krvi preporučuju se kod
pacijenata kod kojih epizode hipoglikemije mogu biti klinički posebno
značajne, kao što su pacijenti sa značajnom stenozom koronarnih arterija
ili krvnih sudova koji snabdijevaju mozak (rizik od srčanih ili
cerebralnih komplikacija hipoglikemije) kao i pacijenata sa
proliferativnom retinopatijom, naročito ako nije liječena
fotokoagulacijom (rizik od prolazne amauroze usljed hipoglikemije).
Pacijenti bi trebali da budu svjesni okolnosti u kojima su upozoravajući
simptomi hipoglikemije slabije izraženi. Upozoravajući simptomi
hipoglikemije u određenim rizičnim grupama se mogu promijeniti, biti
manje izraženi ili izostati. Te grupe obuhvataju pacijente:
- kod kojih je regulacija glikemije izrazito poboljšana,
- kod kojih se hipoglikemija razvija postupno,
- starije životne dobi,
- koji su prešli sa životinjskog insulina na humani insulin,
- kod kojih je prisutna autonomna neuropatija,
- koji već dugo boluju od dijabetesa,
- koji pate od neke psihijatrijske bolesti,
- koji se istovremeno liječe drugim određenim ljekovima (vidjeti dio
4.5).
Takve okolnosti mogu dovesti do teške hipoglikemije (i mogućeg gubitka
svijesti) prije nego što pacijent postane svjestan nastanka
hipoglikemije.
Produženo djelovanje insulin glargina može odložiti oporavak od
hipoglikemije.
Ako se uoče normalne ili snižene vrijednosti glikoziliranog hemoglobina,
mora se uzeti u obzir mogućnost pojave rekurentnih, neprepoznatljivih
(posebno noćnih) epizoda hipoglikemije.
Za smanjenje rizika od hipoglikemije neophodno je da se pacijent
pridržava režima doziranja i ishrane, da pravilno primjenjuje insulin i
da prepoznaje simptome hipoglikemije. Činioci koji povećavaju sklonost
ka hipoglikemiji traže posebno strog nadzor te prema potrebi i
prilagođavanje doze. Ti faktori obuhvataju:
- promjenu područja injiciranja,
- poboljšanu osjetljivost na insulin (npr. uklanjanjem faktora stresa),
- povećanu ili dugotrajnu tjelesnu aktivnost na koju pacijent nije
navikao,
- interkurentnu bolest (npr. povraćanje, proliv),
- nedovoljan unos hrane,
- propuštanje obroka,
- konzumaciju alkohola,
- neke nekompenzovane endokrine poremećaje (npr. kod hipotireoze i
insuficijencije adenohipofize ili kore nadbubrežne žljezde),
- istovremenu terapiju drugim ljekovima (vidjeti dio 4.5).
Prelaz sa insulin glargina jačine 100 jedinica/ml na lijek Toujeo
S obzirom da insulin glargin 100 jedinica/ml i lijek Toujeo nijesu
bioekvivalentni i nijesu međusobno zamjenljivi, prelaz može rezultirati
potrebom za promjenom doze i mora biti sproveden pod strogim ljekarskim
nadzorom (vidjeti dio 4.2).
Prelaz sa drugih insulina na lijek Toujeo
Prelaz pacijenta sa druge vrste insulina ili insulina drugog proizvođača
na lijek Toujeo treba sprovesti pod strogim ljekarskim nadzorom.
Promjene u jačini, nazivu (proizvođač), vrsti (obični, NPH, lente,
dugodjelujući itd.), porijeklu (životinjski, humani, analog humanog
insulina) i/ili načinu proizvodnje mogu dovesti do potrebe za promjenom
doze (vidjeti dio 4.2).
Interkurentna bolest
Kod interkurentne bolesti potreban je pojačan nadzor metabolizma. U
mnogim slučajevima indikovana je analiza mokraće na ketone, a često je
potrebno prilagoditi dozu insulina. Potreba za insulinom često je
povećana. Pacijenti sa dijabetesom tipa 1 moraju nastaviti sa redovnim
uzimanjem barem male količine ugljenih hidrata, čak i kad nijesu u
stanju da jedu ili jedu vrlo malo, ili kad povraćaju i sl, a nikada ne
smiju sasvim da izostave insulin.
Antitijela na insulin
Primjena insulina može dovesti do stvaranja antitijela na insulin. U
rijetkim slučajevima, prisustvo tih antitijela na insulin može usloviti
prilagođavanje doze insulina kako bi se umanjila sklonost ka
hiperglikemiji odnosno hipoglikemiji.
Kombinacija lijeka Toujeo i pioglitazona
Prijavljeni su slučajevi slabosti srca kod primjene pioglitazona u
kombinaciji s insulinom, naročito kod pacijenata koji su imali faktore
rizika za razvoj slabosti srca. Ovo treba imati na umu ako se razmatra
liječenje kombinacijom pioglitazona i lijeka Toujeo. U slučaju primjene
ove kombinacije, potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće pojave
znakova i simptoma slabosti srca, porasta tjelesne mase i edema.
Liječenje pioglitazonom se mora prekinuti ako dođe do bilo kakvog
pogoršanja srčanih simptoma.
Sprečavanje medicinskih grešaka
Zabilježeni su slučajevi medicinskih grešaka kod kojih su drugi
insulini, naročito brzodjelujući insulini, greškom primijenjeni umjesto
insulina sa dugim djelovanjem. Prije svake injekcije mora se uvijek
provjeriti naljepnica na insulinu kako ne bi došlo do medicinskih
grešaka zbog zamjene lijeka Toujeo i drugih insulina (vidjeti dio 6.6).
Pacijenti moraju vizuelno da provjere broj odabranih jedinica na
prozorčiću za prikaz doze na penu. Pacijentima koji su slijepi ili
slabovidi treba savjetovati da zatraže pomoć druge osobe koja dobro vidi
i obučena je za upotrebu pomagala za primjenu insulina.
Vidjeti takođe dio 'Način primjene' u dijelu 4.2.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Brojne supstance utiču na metabolizam glukoze i mogu da zahtijevaju
prilagođavanje doze insulin glargina.
Supstance koje mogu da pojačaju dejstvo na snižavanje nivoa glukoze u
krvi i povećaju sklonost ka hipoglikemiji obuhvataju antihiperglikemike,
inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), dizopiramid, fibrate,
fluoksetin, inhibitore monoaminooksidaze (MAO), pentoksifilin,
propoksifen, salicilate i sulfonamidske antibiotike.
Supstance koje mogu da smanje dejstvo na snižavanje nivoa glukoze u krvi
obuhvataju kortikosteroide, danazol, diazoksid, diuretike, glukagon,
izoniazid, estrogene i progesterone, derivate fenotiazina, somatropin,
simpatomimetičke ljekove (npr. epinefrin [adrenalin], salbutamol,
terbutalin), hormone štitne žlijezde, atipične antipsihotike (npr.
klozapin i olanzapin) i inhibitore proteaze.
Beta‑blokatori, klonidin, soli litijuma i alkohol mogu pojačati ili
oslabiti dejstvo insulina na snižavanje nivoa glukoze u krvi. Pentamidin
može dovesti do hipoglikemije, nakon koje ponekad može da uslijedi
hiperglikemija.
Osim toga, pod uticajem simpatolitika poput beta-blokatora, klonidina,
gvanetidina i rezerpina, mogu da oslabe ili potpuno izostanu znaci
adrenergičke kontraregulacije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno štetno dejstvo na
plodnost.
Trudnoća
Nema kliničkog iskustva sa primjenom lijeka Toujeo kod trudnica.
Nema kliničkih podataka o trudnicama izloženim insulin glarginu u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Veliki broj podataka o trudnicama
(više od 1000 ishoda trudnoća izloženih lijeku koji sadrži insulin
glargin jačine 100 jedinica/ml) ne ukazuje ni na kakva specifična
neželjena dejstva na trudnoću niti na specifične malformacije i
fetalnu/neonatalnu toksičnost insulin glargina.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost.
Može se razmotriti primjena lijeka Toujeo tokom trudnoće, ako je to
klinički opravdano.
Neophodno je da pacijentkinje sa postojećim ili gestacionim dijabetesom
održavaju dobru metaboličku kontrolu tokom trudnoće, kako bi se
spriječili štetni ishodi povezani sa hiperglikemijom. Potrebe za
insulinom mogu da se smanje tokom prvog trimestra, a u pravilu se
povećavaju u drugom i trećem trimestru trudnoće. Neposredno nakon
porođaja potreba za insulinom naglo pada (povećan rizik od
hipoglikemije). Vrlo je važno pažljivo kontrolisati vrijednosti glukoze.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se insulin glargin u majčino mlijeko. S obzirom
da je insulin glargin peptid i da se u sistemu za varenje kod ljudi
pretvara u aminokiseline, ne očekuje se da će progutan insulin glargin
imati metaboličko dejstvo kod novorođenčadi/odojčadi.
Dojiljama će možda biti potrebno prilagođavanje doze insulina i dijeta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje može biti umanjena zbog
hipoglikemije ili hiperglikemije ili, na primjer, zbog oštećenja vida.
To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti
posebno važne (npr. vožnja ili rad sa mašinama).
Pacijentima treba savjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli
hipoglikemiju tokom vožnje. To je naročito važno kod osoba kod kojih su
upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju, kao
i kod osoba sa čestim epizodama hipoglikemije. Treba razmotriti je li
preporučljivo u takvim okolnostima upravljati vozilom ili rukovati
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena tokom kliničkih ispitivanja
lijeka Toujeo (vidjeti dio 5.1) i tokom primjene insulina glargina
jačine 100 jedinica/ml u kliničkoj praksi.
Hipoglikemija, koja je generalno najčešće neželjeno dejstvo insulinske
terapije, može nastupiti ako je doza insulina previsoka u odnosu na
potrebu za insulinom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva povezana sa primjenom lijeka zabilježena u
kliničkim ispitivanjima prikazana su prema sistemima organa i opadajućem
nizu prema učestalosti (veoma često: ≥ 1/10; često: ≥ 1/100 i < 1/10;
povremeno: ≥ 1/1000 i <1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; veoma
rijetko: < 1/10 000; nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Unutar svake grupe neželjena dejstva su prikazana u padajućem nizu prema
ozbiljnosti.
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato |
| klasifikacija | | | | | rijetko | |
| sistema organa | | | | | | |
+:=================+:==============+:=================+:=============+:=============+:===========+:===========+
| Poremećaji | | | | alergijske | | |
| imunološkog | | | | reakcije | | |
| sistema | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | hipoglikemija | | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | disgeuzija | |
| nervnog | | | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji oka | | | | poremećaj | | |
| | | | | vida | | |
| | | | | | | |
| | | | | retinopatija | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji kože | | lipohipertrofija | lipoatrofija | | | kutana |
| i potkožnog | | | | | | amiloidoza |
| tkiva | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | mialgija | |
| mišićno-koštanog | | | | | | |
| sistema i | | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Opšti poremećaji | | reakcije na | | edem | | |
| i reakcije na | | mjestu | | | | |
| mjestu primjene | | injiciranja | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Poremećaji metabolizma i ishrane
Teški napadi hipoglikemije, posebno ako se ponavljaju, mogu dovesti do
neuroloških oštećenja. Dugotrajne ili teške epizode hipoglikemije mogu
biti opasne po život.
Kod mnogih pacijenata znakovima i simptomima neuroglikopenije prethode
znaci adrenergičke kontraregulacije. Uopšteno, što je veći i brži pad
nivoa glukoze u krvi, to su izraženiji fenomen kontraregulacije i
njegovi simptomi.
Poremećaji imunološkog sistema
Neposredne alergijske reakcije na insulin su rijetke. Takve reakcije na
insulin (uključujući insulin glargin) ili pomoćne supstance mogu, na
primjer, biti povezane sa generalizovanim reakcijama na koži,
angioedemom, bronhospazmom, hipotenzijom i šokom koji mogu ugroziti
život. U kliničkim ispitivanjima lijeka Toujeo sprovedenim kod odraslih
pacijenata, incidencija alergijskih reakcija bila je slična kod
pacijenata lječenih lijekom Toujeo (5,3%) i onih lječenih insulinom
glarginom jačine 100 jedinica/ml (4,5%).
Poremećaji oka
Izražena promjena u regulaciji glikemije može dovesti do privremenog
poremećaja vida zbog privremene promjene turgiditeta i refrakcijskog
indeksa sočiva.
Dugoročno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik od progresije
dijabetičke retinopatije. Međutim, intenziviranje insulinskog liječenja
praćeno naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano sa
privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije. Kod pacijenata sa
proliferativnom retinopatijom, naročito ako nije liječena
fotokoagulacijom, teške epizode hipoglikemije mogu dovesti do prolazne
amauroze.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Na mjestu injekcije može doći do lipodistrofije i kutane amiloidoze,
koja može da odloži lokalnu apsorpciju insulina. Neprestano mijenjanje
mjesta injiciranja unutar preporučenih područja može da pomogne u
ublažavanju ili spriječavanju takvih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Reakcije na mjestu injiciranja uključuju crvenilo, bol, svrab,
koprivnjaču, oticanje ili upalu. Većina blagih reakcija na insulin na
mjestu injiciranja obično se povlači u roku od nekoliko dana do nekoliko
nedjelja. U kliničkim ispitivanjima lijeka Toujeo sprovedenim kod
odraslih pacijenata, incidencija reakcija na mjestu injiciranja bila je
slična kod pacijenata liječenih lijekom Toujeo (2,5%) i onih liječenih
insulinom glarginom jačine 100 jedinica/ml (2,8%).
U rijetkim slučajevima insulin može dovesti do edema, pogotovo ako je
ranija slaba regulacija metabolizma poboljšana intenziviranom
insulinskom terapijom.
Pedijatrijska populacija
Bezbijednost i efikasnost lijeka Toujeo prikazani su u ispitivanju kod
djece uzrasta od 6 do 18 godina. Učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih
reakcija u pedijatrijskoj populaciji ne ukazuju na razlike u iskustvu sa
opštom populacijom dijabetičara (vidjeti dio 5.1). Bezbjednosni podaci
iz kliničkih ispitivanja nijesu dostupni za djecu mlađu od 6 godina.
Druge posebne populacije
S obzirom na rezultate kliničkih ispitivanja, bezbjednosni profil lijeka
Toujeo kod starijih pacijenta i pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
bio je sličan onome u cjelokupnoj populaciji (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Predoziranje insulinom može dovesti do teške, a ponekad i dugotrajne i
po život opasne hipoglikemije.
Liječenje
Blage epizode hipoglikemije obično se mogu liječiti peroralnim uzimanjem
ugljenih hidrata. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze lijeka,
rasporeda obroka ili tjelesne aktivnosti.
Teže epizode propraćene komom, konvulzijama ili neurološkim oštećenjima
mogu se liječiti intramuskularnom/supkutanom primjenom glukagona ili
intravenskom primjenom koncentrovane glukoze. Možda će biti potrebno
održavanje unosa ugljenih hidrata i nadzor pacijenta jer se nakon
prividnog kliničkog poboljšanja hipoglikemija može ponovo pojaviti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici). Insulini i analozi, parenteralni, dugog dejstva
ATC kod: A10AE04
Mehanizam djelovanja
Primarno djelovanje insulina, uključujući insulin glargin, jeste
regulacija metabolizma glukoze. Insulin i njegovi analozi snižavaju nivo
glukoze u krvi stimulišući periferno skladištenje glukoze, posebno u
skeletnu muskulaturu i masno tkivo, inhibirajući stvaranje glukoze u
jetri. Insulin inhibira lipolizu u adipocitima, inhibira proteolizu i
pojačava sintezu proteina.
Farmakodinamički efekti
Insulin glargin je analog ljudskog insulina oblikovan tako da mu je
solubilnost pri neutralnom pH mala. Insulin glargin potpuno je solubilan
pri pH 4. Nakon injekcije u potkožno tkivo kiseli rastvor se
neutralizuje i stvara se precipitat iz kog se neprestano otpuštaju male
količine insulin glargina.
Kao što su pokazala ispitivanja uz pomoć euglikemijske spone kod
pacijenta sa dijabetesom tipa 1, nakon supkutane injekcije je dejstvo
lijeka Toujeo na snižavanje nivoa glukoze bilo stabilnije i dugotrajnije
nego dejstvo insulin glargina jačine 100 jedinica/ml. Slika 1 prikazuje
rezultate iz cross-over studije sprovedene kod 18 pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 tokom najviše 36 sati nakon injekcije. Dejstvo lijeka
Toujeo trajalo je duže od 24 sata (do 36 sati) pri klinički značajnim
dozama.
Dugotrajnije otpuštanje insulin glargina iz precipitata lijeka Toujeo u
odnosu na insulin glargin jačine 100 jedinica/ml može se pripisati
smanjenju volumena injekcije za dvije trećine, koje za posljedicu ima
manju površinu precipitata.
Slika 1: Profil djelovanja u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenta sa
dijabetesom tipa 1 u 36‑satnom ispitivanju uz pomoć euglikemijske spone
[1]
Vrijeme poslije supkutane injekcije (sati)
Terapija: [] Toujeo 0,4 jedinice/kg [] Insulin glargin (100 jedinica/
ml) 0,4 jedinice/kg
*GIR (engl. glucose infusion rate): brzina infuzije glukoze – određuje
se kao količina glukoze primljene infuzijom potrebne za održavanje
stalnog nivoa glukoze u plazmi (srednja vrijednost/sat). Period praćenja
se završio nakon 36 sati.
Insulin glargin metaboliše se u 2 aktivna metabolita – M1 i M2 (vidjeti
dio 5.2).
Vezivanje za insulinski receptor: ispitivanja in vitro upućuju na to da
je afinitet insulin glargina i njegovih metabolita M1 i M2 za humani
insulinski receptor sličan afinitetu humanog insulina.
Vezivanje za IGF-1 receptor: Afinitet insulin glargina za humani IGF-1
receptor približno je 5‑8 puta veći nego afinitet humanog insulina (ali
približno 70‑80 puta manji nego afinitet IGF-1 proteina), dok se
metaboliti M1 i M2 vezuju za IGF-1 receptor sa nešto manjim afinitetom
nego humani insulin.
Ukupna terapijska koncentracija insulina (insulin glargina i metabolita)
nađena kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 bila je značajno niža od
koncentracije potrebne za dostizanje polovine maksimalnog zasićenja
IGF-1 receptora i posljedične aktivacije mitogeno-proliferativnog puta
koji se inicira putem IGF-1 receptora. Fiziološke koncentracije
endogenog IGF-1 proteina mogu aktivirati mitogeno-proliferativni put;
međutim, terapijske koncentracije koje se postižu pri liječenju
insulinom, uključujući liječenje lijekom Toujeo, znatno su niže od
farmakoloških koncentracija potrebnih za aktivaciju IGF-1 metaboličkog
puta.
U jednom kliničkom farmakološkom ispitivanju se pokazalo da su
intravenski primijenjen insulin glargin i humani insulin ekvipotentni
kada se daju u istim dozama.
Kao i kod svih insulina, na dužinu djelovanja insulin glargina mogu
uticati fizička aktivnost i drugi faktori.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ukupna efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Toujeo (insulin glargin
300 jedinica/ml) jednom dnevno upoređivana je sa efikasnošću insulin
glargina jačine 100 jedinica/ml jednom dnevno na regulaciju glikemije u
otvorenim, randomizovanim, aktivnim lijekom kontrolisanim, paralelnim
ispitivanjima u trajanju do 26 nedjelja, u kojima je učestvovalo 546
pacijenta sa dijabetesom tipa 1 i 2474 pacijenta sa dijabetesom tipa 2
(Tabela 1 i Tabela 2).
Rezultati svih kliničkih ispitivanja lijeka Toujeo pokazali su da su
sniženja nivoa HbA1c od početne vrijednosti do kraja ispitivanja bila
neinferiorna u odnosu na insulin glargin jačine 100 jedinica/ml.
Sniženja nivoa glukoze u plazmi na kraju ispitivanja postignuta lijekom
Toujeo bila su slična onim postignutim uz insulin glargin jačine 100
jedinica/ml, ali je smanjenje tokom razdoblja titracije bilo postupnije
za lijek Toujeo. Regulacija glikemije bila je slična kada se lijek
Toujeo primjenjivao jedanput na dan ujutru ili uveče.
Na poboljšanje nivoa HbA1c nijesu uticali pol, etnička pripadnost,
starost, trajanje dijabetesa (<10 godina i ≥10 godina), nivo HbA1c na
početku ispitivanja (<8% ili ≥8%) ni indeks tjelesne mase (ITM) na
početku ispitivanja.
Na kraju ovih ispitivanja titracijom do ciljnih vrijednosti (eng.
treat-to target trials), zavisno od populacije pacijenata i
konkomitantne terapije, zabilježeno je povećanje doze lijeka u grupi
liječenoj lijekom Toujeo za 10-18% u odnosu na grupu sa kojom je
upoređivano (Tabele 1 i 2).
Rezultati kliničkih ispitivanja pokazali su da je među pacijentima sa
dijabetesom tipa 2 liječenim kombinacijom sa neinsulinskim
antihiperglikemikom ili insulinom koji se primjenjuje u vrijeme obroka,
incidenca potvrđene hipoglikemije (u bilo koje doba dana i noću) bila
niža kod pacijenata liječenih lijekom Toujeo nego kod onih koji su
primjenjivali insulin glargin jačine 100 jedinica/ml.
Superiornost lijeka Toujeo u odnosu na insulin glargin jačine 100
jedinica/ml s obzirom na smanjenje rizika od potvrđene noćne
hipoglikemije dokazana je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 liječenih
bazalnim insulinom u kombinaciji sa neinsulinskim antihiperglikemikom
(smanjenje rizika za 18%) ili insulinom koji se primjenjuje u vrijeme
obroka (smanjenje rizika za 21%) tokom razdoblja od 9. nedjelje do kraja
ispitivanja.
U poređenju sa pacijentima liječenim insulin glarginom jačine 100
jedinica/ml, navedeni efekti na rizik od hipoglikemije uopšteno su se
dosljedno primjećivali kod pacijenata koji su primjenjivali Toujeo,
nezavisno od uzrasta, pola, ITM‑u i trajanja dijabetesa (<10 godina ili
≥10 godina).
Kod pacijenta sa dijabetesom tipa 1, incidencija hipoglikemije bila je
slična kod pacijenata liječenih lijekom Toujeo i onih koji su
primjenjivali insulin glargin jačine 100 jedinica/ml (Tabela 3).
Tabela 1: Rezultati kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 1
+-----------------------------------------------------------------------------+
| 26 nedjelja liječenja |
+:========================+:========================+:========================+
| | Toujeo | IGlar |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Lijek u kombinovanoj | Insulinski analog koji se primjenjuje u vrijeme |
| primjeni | obroka |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj liječenih | 273 | 273 |
| ispitanika (mITT^(a)) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja početna | 8,13 | 8,12 |
| vrijednost | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja | -0,40 | -0,44 |
| promjena od početne | | |
| vrijednosti | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja | 0,04 [-0,098 do 0,185] |
| razlika^(b) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Doza bazalnog insulina^(c) (jedinica/kg) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja početna | 0,32 | 0,32 |
| vrijednost | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja promjena od | 0,15 | 0,09 |
| početne vrijednosti | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa^(d) (kg) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja početna | 81,89 | 81,80 |
| vrijednost | | |
| | 0,46 | 1,02 |
| Srednja promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| IGlar: insulin glargin 100 jedinica/ml |
| |
| a. mITT (engl. modified intention-to-treat): modifikovana populacija koja |
| je trebala da bude na terapiji |
| |
| b. Razlika između liječenja: Toujeo– insulin glargin 100 jedinica/ml; |
| [interval pouzdanosti od 95%] |
| |
| c. Promjena od početne vrijednosti do 6. mjeseca (prema opaženome [engl. |
| observed case]) |
| |
| d. Promjena od početne vrijednosti do posljednje vrijednosti izmjerene |
| tokom glavnog 6-mjesečnog razdoblja lječenja |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2: Rezultati kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 2
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 26 nedjelja liječenja |
+----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Pacijenti prethodno liječeni | Pacijenti prethodno liječeni | Pacijenti koji prethodno nisu |
| | bazalnim insulinom | bazalnim insulinom | bili liječeni insulinom |
+----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Ljekovi u | Insulinski analog koji se | Neinsulinski antihiperglikemici |
| kombinovanoj | primjenjuje u vrijeme obroka | |
| primjeni | +/-metformin | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Toujeo | IGlar | Toujeo | IGlar | Toujeo | IGlar |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj liječenih | 404 | 400 | 403 | 405 | 432 | 430 |
| pacijenata^(a) | | | | | | |
+:=====================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| HbA1c |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja početna | 8,13 | 8,14 | 8,27 | 8,22 | 8,49 | 8,58 |
| vrijednost | | | | | | |
| | -0,90 | -0,87 | -0,73 | -0,70 | -1,42 | -1,46 |
| Prilagođena srednja | | | | | | |
| promjena od početne | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prilagođena srednja | -0,03 | -0,03 | 0,04 |
| razlika^(b) | | | |
| | [-0,144 do 0,083] | [-0,168 do 0,099] | [-0,090 do 0,174] |
+----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Doza bazalnog insulina^(c) (jedinica/kg) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja početna | 0,67 | 0,67 | 0,64 | 0,66 | 0,19 | 0,19 |
| vrijednost | | | | | | |
| | 0,31 | 0,22 | 0,30 | 0,19 | 0,43 | 0,34 |
| Srednja promjena od | | | | | | |
| početne vrijednosti | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Tjelesna masa^(d) (kg) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja početna | 106,11 | 106,50 | 98,73 | 98,17 | 95,14 | 95,65 |
| vrijednost | | | | | | |
| | 0,93 | 0,90 | 0,08 | 0,66 | 0,50 | 0,71 |
| Srednja promjena od | | | | | | |
| početne vrijednosti | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IGlar: insulin glargin 100 jedinica/ml |
| |
| a. mITT (engl. modified intention-to-treat): modifikovana populacija koja je trebala da bude na terapiji |
| |
| b. Razlika između liječenja: Toujeo– insulin glargin 100 jedinica/ml; [interval pouzdanosti od 95%] |
| |
| c. Promjena od početne vrijednosti do 6. mjeseca (prema opaženom [engl. observed case]) |
| |
| d. Promjena od početne vrijednosti do posljednje vrijednosti izmjerene tokom glavnog 6-mjesečnog razdoblja liječenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 3 Sažetak epizoda hipoglikemije u kliničkim ispitivanjima
sprovedenim kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i tipa 2
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Populacija | Dijabetes tipa 1 | Dijabetes tipa 2 | Dijabetes tipa 2 |
| pacijenata sa | | | |
| dijabetesom | Pacijenti prethodno liječeni | Pacijenti prethodno liječeni | Pacijenti koji prethodno nijesu |
| | bazalnim insulinom | bazalnim insulinom | bili liječeni insulinom ili koji |
| | | | su prethodno bili liječeni |
| | | | bazalnim insulinom |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Ljekovi u | Insulinski analog koji se | Insulinski analog koji se | Neinsulinski antihiperglikemik |
| kombinovanoj | primjenjuje u vrijeme obroka | primjenjuje u vrijeme obroka | |
| primjeni | | +/-metformin | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Toujeo | IGlar | Toujeo | IGlar | Toujeo | IGlar |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Incidencija (%) teške^(a) hipoglikemije (n/ukupan N) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Cijelo | 6,6 | 9,5 | 5,0 | 5,7 | 1,0 | 1,2 |
| razdoblje | | | | | | |
| ispitivanja^(d) | (18/274) | (26/275) | (20/404) | (23/402) | (8/838) | (10/844) |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | RR*: 0,69 [0,39; 1,23] | RR: 0,87 [0,48; 1,55] | RR: 0,82 [0,33; 2,00] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Incidencija (%) potvrđene^(b) hipoglikemije (n/ukupan N) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Cijelo | 93,1 | 93,5 | 81,9 | 87,8 | 57,6 | 64,5 |
| razdoblje | | | | | | |
| ispitivanja | (255/274) | (257/275) | (331/404) | (353/402) | (483/838) | (544/844) |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | RR: 1,00 [0,95;1,04] | RR: 0,93 [0,88; 0,99] | RR: 0,89 [0,83; 0,96] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Incidencija (%) potvrđene noćne^(c) hipoglikemije (n/ukupan N) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Od 9. nedjelje | 59,3 | 56,0 | 36,1 | 46,0 | 18,4 | 22,5 |
| do kraja | | | | | | |
| razdoblja | (162/273) | (153/273) | (146/404) | (184/400) | (154/835) | (188/835) |
| ispitivanja | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | RR: 1,06 [0,92; 1,23] | RR: 0,79 [0,67; 0,93] | RR: 0,82 [0,68; 0,99] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| IGlar: insulin glargin 100 jedinica/ml |
| |
| ^(a) Teška hipoglikemija: epizoda koja zahtijeva pomoć druge osobe za aktivnu primjenu ugljenih hidrata ili glukagona, ili |
| preduzimanje drugih mjera oživljavanja. |
| |
| ^(b) Potvrđena hipoglikemija: svaka epizoda teške hipoglikemije i/ili hipoglikemija potvrđena vrijednošću glukoze u plazmi |
| od ≤3,9 mmol/l. |
| |
| ^(c) Noćna hipoglikemija: epizoda koja je nastupila između 00:00 i 05:59 sati |
| |
| ^(d) 6-mjesečno razdoblje liječenja |
| |
| *RR: procijenjen stepen rizika; [interval pouzdanosti od 95%] |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Fleksibilno vrijeme doziranja
Bezbjednost i efikasnost lijeka Toujeo s fiksnim ili fleksibilnim
vremenom primjene procijenjene su i u dva randomizovana, otvorena
klinička ispitivanja u trajanju od 3 mjeseca. Pacijenti sa dijabetesom
tipa 2 (n=194) primali su lijek Toujeo jedanput na dan (uveče), svaki
dan u isto vrijeme (fiksno vrijeme primjene) ili unutar 3 sata prije ili
nakon uobičajenog vremena primjene (fleksibilno vrijeme doziranja).
Fleksibilno vrijeme primjene nije uticalo na regulaciju glikemije niti
na incidenciju hipoglikemije.
Antitijela
Rezultati ispitivanja u kojima se lijek Toujeo upoređivao sa insulin
glarginom jačine 100 jedinica/ml nisu ukazali ni na bitnu razliku između
lijeka Toujeo i insulin glargina jačine 100 jedinica/ml s obzirom na
nastanak antitijela na insulin, efikasnost, bezbjednost ili dozu
bazalnog insulina.
Tjelesna masa
Kod pacijenata liječenih lijekom Toujeo, srednja promjena tjelesne mase
primijećena na kraju 6‑mjesečnog perioda bila je manja od 1 kg (vidjeti
Tabele 1 i 2).
Rezultati ispitivanja progresije dijabetičke retinopatije
Dejstvo insulin glargina jačine 100 jedinica/ml (primijenjenog jedanput
dnevno) na dijabetičku retinopatiju procijenjeno je u 5-godišnjem
otvorenom kliničkom ispitivanju kontrolisanom NPH insulinom (NPH
primijenjen dvaput na dan) kod 1024 pacijenta sa dijabetesom tipa 2, kod
kojih je progresija retinopatije za više od 3 stepena na ljestvici ETDRS
(ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije; engl. Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study) bila ispitana fotografisanjem
fundusa. Nije primijećena značajna razlika u progresiji dijabetičke
retinopatije kada se insulin glargin jačine 100 jedinica/ml upoređivao s
NPH insulinom.
Ispitivanje dugoročne bezbjednosti i efikasnosti
Ispitivanje ORIGIN (smanjenje ishoda uz početnu intervenciju insulinom
glarginom; engl. Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention)
bilo je multicentrično, randomizovano ispitivanje faktorijalnog dizajna
2x2, sprovedeno kod 12 537 ispitanika sa visokim kardiovaskularnim
rizikom i poremećajem nivoa glukoze natašte ili narušenom tolerancijom
glukoze (12% ispitanika) ili dijabetesom tipa 2 (liječenom ≤ 1 oralnim
antidijabetikom) (88% ispitanika). Ispitanici su bili randomizovani
(1:1) da primaju insulin glargin jačine 100 jedinica/ml (n=6264),
titriran kako bi se postigao nivo glukoze u plazmi natašte od ≤ 95 mg/dl
(5,3 mmol/l), ili standardno liječenje (n=6273).
Prvi od dva primarna parametra praćenja efikasnosti bilo je vrijeme do
prve pojave smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosnog infarkta
miokarda ili nesmrtonosnog moždanog udara, a drugi od dva primarna
parametra praćenja efikasnosti bilo je vrijeme do prve pojave bilo kojeg
događaja povezanog sa prvim primarnim parametrom praćenja ili do
postupka revaskularizacije (koronarnih, karotidnih ili perifernih krvnih
sudova) ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca.
Sekundarni parametar praćenja uključivao je smrtnost zbog bilo kog
uzroka i kompozitni mikrovaskularni ishod.
Insulin glargin jačine 100 jedinica/ml nije promijenio relativan rizik
od kardiovaskularne bolesti i kardiovaskularne smrtnosti u poređenju sa
standardnim liječenjem. Nijesu primijećene razlike između insulin
glargina i standardnog liječenja za dva primarna parametra praćenja, za
bilo koju mjeru koja je bila sastavni dio navedenih parametara praćenja,
smrtnost zbog bilo kojeg uzroka niti kompozitni mikrovaskularni ishod.
Srednja doza insulin glargina jačine 100 jedinica/ml na kraju
ispitivanja bila je 0,42 jedinice/kg. Ispitanici su na početku
ispitivanja imali medijanu vrijednosti HbA1c od 6,4%, dok se medijana
vrijednosti HbA1c tokom liječenja kretala u rasponu od 5,9‑6,4% u grupi
koja je primala insulin glargin jačine 100 jedinica/ml i od 6,2‑6,6% u
grupi koja je primala standardno liječenje tokom čitavog perioda
praćenja.
Stopa teške hipoglikemije (broj pogođenih ispitanika na 100
ispitanik-godina izloženosti) iznosila je 1,05 u grupi koja je primala
insulin glargin jačine 100 jedinica/ml i 0,30 u grupi koja je primala
standardno liječenje, dok je stopa potvrđene hipoglikemije koja se nije
smatrala teškom iznosila 7,71 u grupi koja je primala insulin glargin
jačine 100 jedinica/ml i 2,44 u grupi koja je primala standardno
liječenje. Tokom ovog 6‑godišnjeg ispitivanja, kod 42% ispitanika u
grupi koja je primala insulin glargin jačine 100 jedinica/ml nije
zabilježen nijedan događaj hipoglikemije.
Pri posljednjoj kontroli tokom liječenja zabilježeno je srednje
povećanje tjelesne mase od 1,4 kg u odnosu na početnu vrijednost u grupi
koja je primala insulin glargin jačine 100 jedinica/ml kao i srednje
smanjenje od 0,8 kg u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je
primala standardno liječenje.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbijednost lijeka Toujeo kod djece i adolescenata sa
šećernom bolešću tipa 1 ispitivani su u 1:1 randomizovanom kontrolisanom
kliničkom ispitivanju otvorenog tipa u periodu od 26 nedjelja (n=463).
Grupa pacijenata koja je primala lijek Toujeo uključivala je 73 djece
mlađe od 12 godina kao i 160 djece uzrasta od 12 godina ili starije.
Lijek Toujeo u dozi jedanput na dan pokazao je slično sniženje HbA1c i
glukoze natašte od početnih vrijednosti do 26-e nedjelje u poređenju sa
insulinom glarginom 100 jedinica/ml.
Analiza odnosa doze i efekta pokazala je da su, nakon početnog perioda
titracije, doze prilagođene prema tjelesnoj masi više kod pedijatrijskih
pacijenata nego kod odraslih pacijenata u stanju dinamičke ravnoteže.
Sveukupno, incidencija hipoglikemije bila je slična kod pacijenata iz
bilo koje kategorije u obje liječene grupe, pri čemu je 97,9% pacijenta
u grupi koja je primala lijek Toujeo i 98,2% pacijenta u grupi koja je
primala insulin glargin 100 jedinica/ml prijavilo barem jedan događaj.
Slično tome, noćna hipoglikemija u grupi koja je primala lijek Toujeo
bila je uporediva sa grupom koja je primala insulin glargin 100
jedinica/ml. Procenat pacijenata koji su prijavili tešku hipoglikemiju
bio je manji u grupi koja je primala lijek Toujeo u poređenju sa grupom
koja je primala insulin glargin 100 jedinica/ml i to 6% naspram 8,8%.
Procjenat pacijenata sa epizodama hiperglikemije sa ketozom bio je niži
za lijek Toujeo nasuprot insulina glargina 100 jedinica/ml i to 6,4%
nasuprot 11,8%. Nijesu utvrđeni bezbjednosni problemi sa lijekom Toujeo
obzirom na štetne događaje i standardne bezbjednosne parametre.
Stvaranje antitijela bilo je rijetko i nije imalo klinički efekat.
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti za pedijatrijske pacijente sa
šećernom bolešću tipa 2 ekstrapolirani su iz podataka za adolescentne i
odrasle pacijente sa šećernom bolešću tipa 1 i odrasle pacijente sa
šećernom bolešću tipa 2. Rezultati podržavaju primenu lijeka Toujeo kod
pedijatrijskih pacijenta sa šećernom bolešću tipa 2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Nakon supkutane injekcije lijeka Toujeo kod zdravih osoba i pacijenata
sa dijabetesom, koncentracije insulina u serumu ukazivale su na sporiju
i dužu resorpciju, koja je za posljedicu imala profil koncentracije kroz
vrijeme sa nižim i postojanijim vrijednostima, u poređenju sa insulin
glarginom jačine 100 jedinica/ml.
Farmakokinetički profili bili su u skladu sa farmakodinamičkom
aktivnošću lijeka Toujeo.
Stanje dinamičke ravnoteže unutar terapijskog raspona postiže se nakon
3‑4 dana svakodnevne primjene lijeka Toujeo.
Nakon supkutane primjene lijeka Toujeo, intraindividualna varijabilnost,
koja se definiše kao koeficijent varijacije za izloženost insulinu tokom
24 sata, bila je niska u stanju dinamičke ravnoteže (17,4%).
Biotransformacija
Insulin glargin se nakon supkutane primjene brzo metaboliše na
karboksilnim krajevima beta lanca, pri čemu nastaju dva aktivna
metabolita: M1 (21A-Gly-insulin) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin).
Glavni cirkulišući metabolit u plazmi je M1. Izloženost metabolitu M1
raste sa primijenjenom dozom insulin glargina. Farmakokinetički i
farmakodinamički nalazi pokazuju da se dejstvo supkutane injekcije
insulin glargina uglavnom temelji na izloženosti metabolitu M1. Kod
najvećeg broja ispitanika insulin glargin i metabolit M2 nijesu bili
mjerljivi, a kada i jesu pronađeni, njihova je koncentracija bila
nezavisna od primijenjene doze i formulacije insulin glargina.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije insulin glargina i humanog insulina nakon
intravenske primjene bilo je uporedivo. Poluvrijeme eliminacije lijeka
Toujeo nakon supkutane primjene određuje brzina resorpcije iz potkožnog
tkiva. Poluvrijeme eliminacije lijeka Toujeo nakon supkutane injekcije
iznosi 18‑19 sati, nezavisno od doze.
Pedijatrijska populacija
Populacijska farmakokinetička analiza za lijek Toujeo sprovedena je na
osnovi podataka o koncentraciji njegovog glavnog metabolita M1 koristeći
podatke dobijene od 75 pedijatrijskih ispitanika (starosti od 6 do 18
godina) sa šećernom bolešću tipa 1. Tjelesna masa utiče na klirens
lijeka Toujeo na nelinearan način. Kao posljedica, izloženost (PIK) kod
pedijatrijskih pacijenata je malo niža u poređenju sa odraslim
pacijentima kod primjene jednake doze prilagođene prema tjelesnoj masi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne
toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Cink hlorid
Metakrezol
Glicerol
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Toujeo se ne smije miješati ni razblaživati ni sa jednim drugim
insulinom niti drugim ljekovima.
Miješanje ili razblaživanje lijeka Toujeo mijenja njegov profil
djelovanja, a miješanje dovodi i do precipitacije.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
Rok upotrebe nakon prve upotrebe pena
Lijek se može čuvati najduže 6 nedjelja na temperaturi ispod 30°C,
zaštićen od izvora toplote i direktne svjetlosti. Napunjeni injekcioni
pen u upotrebi ne smije se čuvati u frižideru. Nakon svake injekcije,
zatvarač pena se mora vratiti na pen radi zaštite od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prije prve upotrebe
Čuvati u frižideru (2°C-8°C).
Ne zamrzavati niti stavljati neposredno uz pregradu za zamrzavanje ili
rashladni uložak.
Napunjeni injekcioni pen čuvati u spoljnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Nakon prve upotrebe ili rezervni penovi
Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni pen
Unutrašnje pakovanje je uložak (od bezbojnog stakla tipa I) sa sivim
klipom (od bromobutil gume) , i sa aluminijumskom kapicom sa
insertovanim čepom (čep je od sintetske izopren gume sa spoljašnje
strane i bromobutil gume u kontaktu sa proizvodom).. U penu SoloStar se
nalazi uložak zapremine 1,5 ml koji je integrisan u penu i ne može se
mijenjati.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 pena
sa uloškom i Uputstvo za lijek.
Igle nijesu uključene u pakovanje.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije prve upotrebe, pen se mora držati na sobnoj temperaturi najmanje 1
sat.
Prije upotrebe napunjenog injekcionog pena Toujeo SoloStar, mora se
pažljivo pročitati Uputstvo za upotrebu koje je sastavni dio Uputstva za
pacijenta. Napunjeni injekcioni pen Toujeo SoloStar se mora koristiti u
skladu sa preporukama navedenim u tim uputstvima za upotrebu (vidjeti
dio 4.2).
Uputiti pacijenta kako da napravi test bezbjednosti, kao što je opisano
u koraku 3 uputstva za upotrebu. Ako ne napravi test bezbjednosti, možda
se neće isporučiti celokupna doza. Ako se ovo dogodi, pacijent treba da
poveća učestalost provjeravanja koncentracije glukoze u krvi i možda će
morati da primjeni dodatni insulin.
Uložak treba pregledati prije upotrebe. Uložak se smije upotrijebiti
samo ako je rastvor bistar, bezbojan, vodenast i ako nema vidljivih
čestica. S obzirom da je lijek Toujeo rastvor, nije ga potrebno
resuspendovati prije upotrebe.
Prije svake injekcije mora se uvijek provjeriti naljepnica na insulinu
kako ne bi došlo do medicinskih grešaka zbog zamjene lijeka Toujeo i
drugih insulina. Jačina '300' istaknuta je na naljepnici bojom meda
(vidjeti dio 4.4).
Pacijente treba uputiti da prozorčić za prikaz doze na napunjenom
injekcionom penu Toujeo SoloStar
pokazuje broj jedinica lijeka Toujeo koje će se injicirati. Nije
potrebno preračunavati dozu.
- Toujeo SoloStar napunjeni injekcioni pen sadrži 450 jedinica lijeka
Toujeo. Isporučuje doze od 1-80 jedinica po injekciji, u koracima od 1
jedinice.
- Ukoliko nisu napravljeni testovi bezbjednosti prije prve primjene
novog pena, može se isporučiti manja doza insulina.
Lijek Toujeo se nikada ne smije izvlačiti iz uloška koji se nalazi u
penu SoloStar u špric jer u suprotnom može doći do teškog predoziranja
(vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.9).
Prije svake injekcije mora se pričvrstiti nova sterilna igla. Igle se
moraju baciti odmah nakon upotrebe. Igle se ne smiju koristiti više
puta. Ponovljena upotreba igala povećava rizik od začepljenja igle, što
može dovesti do primjene premale ili prevelike doze. Upotreba nove
sterilne igle ujedno smanjuje rizik od kontaminacije i infekcije. U
slučaju začepljenja igle, pacijenti se moraju pridržavati uputstva
opisanih u 3. koraku Uputstva za upotrebu, koje se nalazi u Uputstvu za
pacijenta (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Upotrebljene igle se moraju odložiti u neprobojan kontejner ili uništiti
u skladu sa lokalnim propisima.
Prazni penovi nikada se ne smiju ponovo upotrijebiti i moraju se
propisno uništiti.
Da bi se spriječila potencijalna transmisija bolesti, insulinski pen ne
treba nikada da koristi više od jedne osobe, čak i ako je igla
promijenjena (vidjeti dio 4.2).
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS Pharma d.o.o.
Bulevar Džordža Vašingtona br.51, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1651 - 667
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.09.2016. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 04.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Toujeo, 300 j./ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: insulin glargin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml sadrži 300 jedinica insulin glargina* (što odgovara 10,91 mg).
Svaki pen sadrži 1,5 ml rastvora za injekciju, što odgovara 450
jedinica.
*Insulin glargin proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK na
bakteriji Escherichia coli.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje dijabetesa kod odraslih, adolescenata i djece od 6 godina i
starije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Toujeo je bazalni insulin namijenjen za primjenu jednom dnevno u
bilo koje doba dana, poželjno svaki dan u isto vrijeme.
Režim doziranja (doza i vrijeme primjene) treba da se prilagode prema
uočenom individualnom terapijskom odgovoru.
Kod oboljelih od dijabetesa tip 1, lijek Toujeo mora da se primjenjuje
sa kratko-/brzo-djelujućim insulinima kako bi se zadovoljile potrebe za
insulinom u vrijeme obroka.
Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, lijek Toujeo takođe može da se
primjenjuje sa drugim antihiperglikemijskim ljekovima.
Aktivnost ovoga lijeka izražena je u jedinicama. Ove jedinice odnose se
isključivo na lijek Toujeo i nijesu iste kao internacionalne jedinice
(i.j.) ili jedinice koje se koriste za izražavanje aktivnosti drugih
analoga insulina (vidjeti dio 5.1).
Fleksibilno vrijeme doziranja
Pacijenti po potrebi mogu primijeniti lijek Toujeo do 3 sata prije ili
nakon uobičajenog vremena primjene (vidjeti dio 5.1).
Pacijentima koji zaborave da primijene dozu treba savjetovati da
provjere vrijednost šećera u krvi, a zatim nastave sa primjenom jedanput
na dan prema uobičajenom rasporedu. Pacijente treba upozoriti da ne
smiju injicirati dvostruku dozu kako bi nadoknadili zaboravljenu dozu.
Početak liječenja
Pacijenti sa dijabetesom tipa 1
Lijek Toujeo je namijenjen za primjenu jedanput na dan sa insulinom koji
se primjenjuje u vrijeme obroka, a zahtijeva prilagođavanje doze kod
pojedinih pacijenata.
Pacijenti sa dijabetesom tipa 2
Preporučena početna dnevna doza iznosi 0,2 jedinice/kg, a zatim se doza
prilagođava pojedinom pacijentu.
Prelaz sa insulin glargina jačine 100 jedinica/ml na lijek Toujeo
Insulin glargin jačine 100 jedinica/ml i lijek Toujeo nijesu
bioekvivalentni i nijesu direktno međusobno zamjenljivi.
- Prelaz sa insulin glargina 100 jedinica/ml na Toujeo može se obaviti
po pravilu jedinica za jedinicu, ali možda će biti potrebna veća doza
lijeka Toujeo (približno 10-18%) da bi se postigle ciljne vrijednosti
glukoze u plazmi.
- Pri prelazu sa lijeka Toujeo na insulin glargin 100 jedinica/ml
potrebno je smanjti dozu (približno 20%) da bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
Tokom prelaska i u prvim nedjeljama nakon toga preporučuje se strogo
praćenje metabolizma.
Prelaz sa drugih bazalnih insulina na Toujeo
Kad se prelazi sa liječenja insulinom srednje dugog ili dugog djelovanja
na liječenje lijekom Toujeo, možda će biti potrebna promjena doze
bazalnog insulina i prilagođavanje istovremene terapije
antihiperglikemicima (doza i vrijeme primjene dodatnih običnih insulina
ili brzodjelujućih insulinskih analoga odnosno doza neinsulinskih
antihiperglikemika).
- Prelaz sa bazalnih insulina koji se primjenjuju jedanput na dan na
terapiju lijekom Toujeo jedanput na dan može se izvršiti u odnosu
jedinica jedan prema jedan, na osnovu dotadašnje doze bazalnog
insulina.
- Pri prelazu sa bazalnih insulina koji se primjenjuju dvaput na dan na
lječenje lijekom Toujeo jedanput na dan, preporučena početna doza
lijeka Toujeo je 80% ukupne dnevne doze bazalnog insulina sa čijom
primjenom se prestaje.
Pacijenti koji uzimaju visoke doze insulina zbog postojanja antitijela
na ljudski insulin mogu imati bolji terapijski odgovor na lijek Toujeo.
Tokom prelaza i u prvim nedjeljama nakon toga preporučuje se strogo
praćenje metabolizma.
Zbog poboljšane metaboličke regulacije i posljedičnog povećanja
insulinske osjetljivosti, možda će biti potrebno dalje prilagođavanje
režima doziranja. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze i ako, na
primjer, dođe do promjene tjelesne mase ili životnih navika pacijenta,
ako se promijeni vrijeme primjene doze insulina ili nastupe druge
okolnosti zbog kojih se povećava sklonost ka hipoglikemiji odnosno
hiperglikemiji (vidjeti dio 4.4).
Prelaz sa lijeka Toujeo na druge bazalne insuline
Tokom prelaza i u prvim nedjeljama nakon toga preporučuju se nadzor
ljekara i strogo praćenje metabolizma.
Pročitajte informacije o lijeku na koji pacijent prelazi.
Posebne populacije
Lijek Toujeo mogu primjenjivati starije osobe, kao i pacijenti sa
oštećenjem funkcije bubrega i jetre, adolescenti i djeca starija od 6
godina.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Kod starijih osoba progresivno pogoršanje bubrežne funkcije može dovesti
do postupnog i ravnomjernog smanjenja potrebe za insulinom (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega potrebe za insulinom mogu
biti smanjene zbog usporenog metabolizma insulina (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre potrebe za insulinom mogu
biti smanjene zbog smanjenog kapaciteta glukoneogeneze te usporenog
metabolizma insulina.
Pedijatrijska populacija
Lijek Toujeo se može primjenjivati kod adolescenata i djece uzrasta od 6
godina i starije, na osnovu istih principa kao za odrasle pacijente
(vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Pri prelasku sa bazalnog insulina na lijek
Toujeo, smanjenje doze bazalnog i bolusnog insulina treba razmotriti
pojedinačno, kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio
4.4).
Bezbjednost i efikasnost lijeka Toujeo kod djece mlađe od 6 godina
nijesu ustanovljene. Nema podataka o primjeni lijeka kod djece.
Način primjene
Lijek Toujeo je namijenjen samo za supkutanu primjenu.
Lijek Toujeo se primjenjuje supkutanom injekcijom u trbušni zid,
deltoidni mišić ili butinu.
Mjesto injiciranja mora se promijeniti kod svake injekcije unutar
preporučenog područja primjene kako bi se smanjio rizik od pojave
lipodistrofije i kutane amiloidoze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Lijek Toujeo se ne smije primijeniti intravenski. Produženo djelovanje
lijeka Toujeo zavisi od ubrizgavanja u potkožno tkivo. Intravenska
primjena uobičajene supkutane doze može izazvati tešku hipoglikemiju.
Lijek Toujeo se ne smije primjenjivati u insulinskim infuzijskim
pumpama.
Prije upotrebe pena sa uloškom Toujeo SoloStar, moraju se pažljivo
pročitati uputstva za upotrebu koja su sastavni dio Uputstva za lijek
(vidjeti dio 6.6).
Da bi se izbjegle greške pri doziranju i potencijalno predoziranje,
pacijente treba uputiti da nikada ne koriste špric da bi uklonili lijek
Toujeo (insulin glargin 300 j./ml) iz napunjenog pena SoloStar (vidjeti
dijelove 4.9 i 6.6).
Prije svake injekcije, na pen mora biti pričvršćena nova sterilna igla.
Pacijente takođe treba uputiti da ne koriste igle više puta. Korišćenje
igala više puta povećava rizik od blokiranja igala, što može dovesti do
subdoziranja ili predoziranja. U slučaju blokiranja igle, pacijenti
moraju pratiti uputstva opisana u koraku 3 Uputstva za pacijenta
(vidjeti dio 6.6).
Pomoću napunjenog injekcionog pena Toujeo SoloStar, u jednoj injekciji
se može primijeniti doza od 1‑80 jedinica, koja se odmjerava u koracima
od 1 jedinice. Prozorčić za prikaz doze prikazuje broj jedinica lijeka
Toujeo koje će se injicirati. Napunjeni injekcioni pen Toujeo SoloStar
oblikovan je posebno za lijek Toujeo i stoga nije potrebno preračunavati
dozu.
Lijek Toujeo se ne smije izvlačiti iz uloška u penu SoloStar u špric jer
u suprotnom može doći do teškog predoziranja (vidjeti djelove 4.4, 4.9 i
6.6).
Prije svake injekcije mora se pričvrstiti nova sterilna igla. Ponovljena
upotreba iste igle povećava rizik od začepljenja igle, što može dovesti
do primjene previše male ili prevelike doze (vidjeti djelove 4.4 i 6.6).
Kako bi se spriječio mogući prenos bolesti, isti insulinski pen nikada
ne smije da koristiti više osoba, čak ni kada se zamijeni igla (vidjeti
dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju poboljšanja praćenja bioloških ljekova, ime i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.
Lijek Toujeo nije insulin izbora za liječenje dijabetičke ketoacidoze. U
takvim slučajevima se preporučuje intravenska primjena običnog insulina.
U slučaju nedovoljne kontrole glukoze ili sklonosti ka hiperglikemiji
odnosno hipoglikemiji, prije razmatranja prilagođavanja doze se mora
izvršiti procjena da li se pacijent pridržava propisanog režima
doziranja i mjesta injiciranja, pravilne tehnike injiciranja, kao i svih
ostalih važnih faktora.
Pacijenti moraju biti upućeni da vrše kontinuiranu rotaciju mjesta
ubrizgavanja kako bi smanjili rizik od razvoja lipodistrofije i kutane
amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odložene resorpcije insulina i
pogoršanja kontrola glikemije nakon davanja injekcija insulina na
mjestima na kojima su se javile ove reakcije. Zabilježeno je da
iznenadna promjena mjesta ubrizgavanja u neoštećeno područje dovodi do
hipoglikemije.
Nakon promjene mjesta ubrizgavanja preporučuje se monitoring vrijednosti
glukoze u krvi, a može se razmotriti i prilagođavanje doze
antidijabetičkih ljekova.
Hipoglikemija
Vrijeme nastupa hipoglikemije zavisi od profila djelovanja insulina koji
se primjenjuju pa se stoga može promijeniti sa promjenom režima
liječenja.
Poseban oprez i pojačana kontrola glukoze u krvi preporučuju se kod
pacijenata kod kojih epizode hipoglikemije mogu biti klinički posebno
značajne, kao što su pacijenti sa značajnom stenozom koronarnih arterija
ili krvnih sudova koji snabdijevaju mozak (rizik od srčanih ili
cerebralnih komplikacija hipoglikemije) kao i pacijenata sa
proliferativnom retinopatijom, naročito ako nije liječena
fotokoagulacijom (rizik od prolazne amauroze usljed hipoglikemije).
Pacijenti bi trebali da budu svjesni okolnosti u kojima su upozoravajući
simptomi hipoglikemije slabije izraženi. Upozoravajući simptomi
hipoglikemije u određenim rizičnim grupama se mogu promijeniti, biti
manje izraženi ili izostati. Te grupe obuhvataju pacijente:
- kod kojih je regulacija glikemije izrazito poboljšana,
- kod kojih se hipoglikemija razvija postupno,
- starije životne dobi,
- koji su prešli sa životinjskog insulina na humani insulin,
- kod kojih je prisutna autonomna neuropatija,
- koji već dugo boluju od dijabetesa,
- koji pate od neke psihijatrijske bolesti,
- koji se istovremeno liječe drugim određenim ljekovima (vidjeti dio
4.5).
Takve okolnosti mogu dovesti do teške hipoglikemije (i mogućeg gubitka
svijesti) prije nego što pacijent postane svjestan nastanka
hipoglikemije.
Produženo djelovanje insulin glargina može odložiti oporavak od
hipoglikemije.
Ako se uoče normalne ili snižene vrijednosti glikoziliranog hemoglobina,
mora se uzeti u obzir mogućnost pojave rekurentnih, neprepoznatljivih
(posebno noćnih) epizoda hipoglikemije.
Za smanjenje rizika od hipoglikemije neophodno je da se pacijent
pridržava režima doziranja i ishrane, da pravilno primjenjuje insulin i
da prepoznaje simptome hipoglikemije. Činioci koji povećavaju sklonost
ka hipoglikemiji traže posebno strog nadzor te prema potrebi i
prilagođavanje doze. Ti faktori obuhvataju:
- promjenu područja injiciranja,
- poboljšanu osjetljivost na insulin (npr. uklanjanjem faktora stresa),
- povećanu ili dugotrajnu tjelesnu aktivnost na koju pacijent nije
navikao,
- interkurentnu bolest (npr. povraćanje, proliv),
- nedovoljan unos hrane,
- propuštanje obroka,
- konzumaciju alkohola,
- neke nekompenzovane endokrine poremećaje (npr. kod hipotireoze i
insuficijencije adenohipofize ili kore nadbubrežne žljezde),
- istovremenu terapiju drugim ljekovima (vidjeti dio 4.5).
Prelaz sa insulin glargina jačine 100 jedinica/ml na lijek Toujeo
S obzirom da insulin glargin 100 jedinica/ml i lijek Toujeo nijesu
bioekvivalentni i nijesu međusobno zamjenljivi, prelaz može rezultirati
potrebom za promjenom doze i mora biti sproveden pod strogim ljekarskim
nadzorom (vidjeti dio 4.2).
Prelaz sa drugih insulina na lijek Toujeo
Prelaz pacijenta sa druge vrste insulina ili insulina drugog proizvođača
na lijek Toujeo treba sprovesti pod strogim ljekarskim nadzorom.
Promjene u jačini, nazivu (proizvođač), vrsti (obični, NPH, lente,
dugodjelujući itd.), porijeklu (životinjski, humani, analog humanog
insulina) i/ili načinu proizvodnje mogu dovesti do potrebe za promjenom
doze (vidjeti dio 4.2).
Interkurentna bolest
Kod interkurentne bolesti potreban je pojačan nadzor metabolizma. U
mnogim slučajevima indikovana je analiza mokraće na ketone, a često je
potrebno prilagoditi dozu insulina. Potreba za insulinom često je
povećana. Pacijenti sa dijabetesom tipa 1 moraju nastaviti sa redovnim
uzimanjem barem male količine ugljenih hidrata, čak i kad nijesu u
stanju da jedu ili jedu vrlo malo, ili kad povraćaju i sl, a nikada ne
smiju sasvim da izostave insulin.
Antitijela na insulin
Primjena insulina može dovesti do stvaranja antitijela na insulin. U
rijetkim slučajevima, prisustvo tih antitijela na insulin može usloviti
prilagođavanje doze insulina kako bi se umanjila sklonost ka
hiperglikemiji odnosno hipoglikemiji.
Kombinacija lijeka Toujeo i pioglitazona
Prijavljeni su slučajevi slabosti srca kod primjene pioglitazona u
kombinaciji s insulinom, naročito kod pacijenata koji su imali faktore
rizika za razvoj slabosti srca. Ovo treba imati na umu ako se razmatra
liječenje kombinacijom pioglitazona i lijeka Toujeo. U slučaju primjene
ove kombinacije, potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće pojave
znakova i simptoma slabosti srca, porasta tjelesne mase i edema.
Liječenje pioglitazonom se mora prekinuti ako dođe do bilo kakvog
pogoršanja srčanih simptoma.
Sprečavanje medicinskih grešaka
Zabilježeni su slučajevi medicinskih grešaka kod kojih su drugi
insulini, naročito brzodjelujući insulini, greškom primijenjeni umjesto
insulina sa dugim djelovanjem. Prije svake injekcije mora se uvijek
provjeriti naljepnica na insulinu kako ne bi došlo do medicinskih
grešaka zbog zamjene lijeka Toujeo i drugih insulina (vidjeti dio 6.6).
Pacijenti moraju vizuelno da provjere broj odabranih jedinica na
prozorčiću za prikaz doze na penu. Pacijentima koji su slijepi ili
slabovidi treba savjetovati da zatraže pomoć druge osobe koja dobro vidi
i obučena je za upotrebu pomagala za primjenu insulina.
Vidjeti takođe dio 'Način primjene' u dijelu 4.2.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Brojne supstance utiču na metabolizam glukoze i mogu da zahtijevaju
prilagođavanje doze insulin glargina.
Supstance koje mogu da pojačaju dejstvo na snižavanje nivoa glukoze u
krvi i povećaju sklonost ka hipoglikemiji obuhvataju antihiperglikemike,
inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), dizopiramid, fibrate,
fluoksetin, inhibitore monoaminooksidaze (MAO), pentoksifilin,
propoksifen, salicilate i sulfonamidske antibiotike.
Supstance koje mogu da smanje dejstvo na snižavanje nivoa glukoze u krvi
obuhvataju kortikosteroide, danazol, diazoksid, diuretike, glukagon,
izoniazid, estrogene i progesterone, derivate fenotiazina, somatropin,
simpatomimetičke ljekove (npr. epinefrin [adrenalin], salbutamol,
terbutalin), hormone štitne žlijezde, atipične antipsihotike (npr.
klozapin i olanzapin) i inhibitore proteaze.
Beta‑blokatori, klonidin, soli litijuma i alkohol mogu pojačati ili
oslabiti dejstvo insulina na snižavanje nivoa glukoze u krvi. Pentamidin
može dovesti do hipoglikemije, nakon koje ponekad može da uslijedi
hiperglikemija.
Osim toga, pod uticajem simpatolitika poput beta-blokatora, klonidina,
gvanetidina i rezerpina, mogu da oslabe ili potpuno izostanu znaci
adrenergičke kontraregulacije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno štetno dejstvo na
plodnost.
Trudnoća
Nema kliničkog iskustva sa primjenom lijeka Toujeo kod trudnica.
Nema kliničkih podataka o trudnicama izloženim insulin glarginu u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Veliki broj podataka o trudnicama
(više od 1000 ishoda trudnoća izloženih lijeku koji sadrži insulin
glargin jačine 100 jedinica/ml) ne ukazuje ni na kakva specifična
neželjena dejstva na trudnoću niti na specifične malformacije i
fetalnu/neonatalnu toksičnost insulin glargina.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost.
Može se razmotriti primjena lijeka Toujeo tokom trudnoće, ako je to
klinički opravdano.
Neophodno je da pacijentkinje sa postojećim ili gestacionim dijabetesom
održavaju dobru metaboličku kontrolu tokom trudnoće, kako bi se
spriječili štetni ishodi povezani sa hiperglikemijom. Potrebe za
insulinom mogu da se smanje tokom prvog trimestra, a u pravilu se
povećavaju u drugom i trećem trimestru trudnoće. Neposredno nakon
porođaja potreba za insulinom naglo pada (povećan rizik od
hipoglikemije). Vrlo je važno pažljivo kontrolisati vrijednosti glukoze.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se insulin glargin u majčino mlijeko. S obzirom
da je insulin glargin peptid i da se u sistemu za varenje kod ljudi
pretvara u aminokiseline, ne očekuje se da će progutan insulin glargin
imati metaboličko dejstvo kod novorođenčadi/odojčadi.
Dojiljama će možda biti potrebno prilagođavanje doze insulina i dijeta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje može biti umanjena zbog
hipoglikemije ili hiperglikemije ili, na primjer, zbog oštećenja vida.
To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti
posebno važne (npr. vožnja ili rad sa mašinama).
Pacijentima treba savjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli
hipoglikemiju tokom vožnje. To je naročito važno kod osoba kod kojih su
upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju, kao
i kod osoba sa čestim epizodama hipoglikemije. Treba razmotriti je li
preporučljivo u takvim okolnostima upravljati vozilom ili rukovati
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena tokom kliničkih ispitivanja
lijeka Toujeo (vidjeti dio 5.1) i tokom primjene insulina glargina
jačine 100 jedinica/ml u kliničkoj praksi.
Hipoglikemija, koja je generalno najčešće neželjeno dejstvo insulinske
terapije, može nastupiti ako je doza insulina previsoka u odnosu na
potrebu za insulinom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva povezana sa primjenom lijeka zabilježena u
kliničkim ispitivanjima prikazana su prema sistemima organa i opadajućem
nizu prema učestalosti (veoma često: ≥ 1/10; često: ≥ 1/100 i < 1/10;
povremeno: ≥ 1/1000 i <1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; veoma
rijetko: < 1/10 000; nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Unutar svake grupe neželjena dejstva su prikazana u padajućem nizu prema
ozbiljnosti.
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato |
| klasifikacija | | | | | rijetko | |
| sistema organa | | | | | | |
+:=================+:==============+:=================+:=============+:=============+:===========+:===========+
| Poremećaji | | | | alergijske | | |
| imunološkog | | | | reakcije | | |
| sistema | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | hipoglikemija | | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | disgeuzija | |
| nervnog | | | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji oka | | | | poremećaj | | |
| | | | | vida | | |
| | | | | | | |
| | | | | retinopatija | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji kože | | lipohipertrofija | lipoatrofija | | | kutana |
| i potkožnog | | | | | | amiloidoza |
| tkiva | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | mialgija | |
| mišićno-koštanog | | | | | | |
| sistema i | | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Opšti poremećaji | | reakcije na | | edem | | |
| i reakcije na | | mjestu | | | | |
| mjestu primjene | | injiciranja | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Poremećaji metabolizma i ishrane
Teški napadi hipoglikemije, posebno ako se ponavljaju, mogu dovesti do
neuroloških oštećenja. Dugotrajne ili teške epizode hipoglikemije mogu
biti opasne po život.
Kod mnogih pacijenata znakovima i simptomima neuroglikopenije prethode
znaci adrenergičke kontraregulacije. Uopšteno, što je veći i brži pad
nivoa glukoze u krvi, to su izraženiji fenomen kontraregulacije i
njegovi simptomi.
Poremećaji imunološkog sistema
Neposredne alergijske reakcije na insulin su rijetke. Takve reakcije na
insulin (uključujući insulin glargin) ili pomoćne supstance mogu, na
primjer, biti povezane sa generalizovanim reakcijama na koži,
angioedemom, bronhospazmom, hipotenzijom i šokom koji mogu ugroziti
život. U kliničkim ispitivanjima lijeka Toujeo sprovedenim kod odraslih
pacijenata, incidencija alergijskih reakcija bila je slična kod
pacijenata lječenih lijekom Toujeo (5,3%) i onih lječenih insulinom
glarginom jačine 100 jedinica/ml (4,5%).
Poremećaji oka
Izražena promjena u regulaciji glikemije može dovesti do privremenog
poremećaja vida zbog privremene promjene turgiditeta i refrakcijskog
indeksa sočiva.
Dugoročno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik od progresije
dijabetičke retinopatije. Međutim, intenziviranje insulinskog liječenja
praćeno naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano sa
privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije. Kod pacijenata sa
proliferativnom retinopatijom, naročito ako nije liječena
fotokoagulacijom, teške epizode hipoglikemije mogu dovesti do prolazne
amauroze.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Na mjestu injekcije može doći do lipodistrofije i kutane amiloidoze,
koja može da odloži lokalnu apsorpciju insulina. Neprestano mijenjanje
mjesta injiciranja unutar preporučenih područja može da pomogne u
ublažavanju ili spriječavanju takvih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Reakcije na mjestu injiciranja uključuju crvenilo, bol, svrab,
koprivnjaču, oticanje ili upalu. Većina blagih reakcija na insulin na
mjestu injiciranja obično se povlači u roku od nekoliko dana do nekoliko
nedjelja. U kliničkim ispitivanjima lijeka Toujeo sprovedenim kod
odraslih pacijenata, incidencija reakcija na mjestu injiciranja bila je
slična kod pacijenata liječenih lijekom Toujeo (2,5%) i onih liječenih
insulinom glarginom jačine 100 jedinica/ml (2,8%).
U rijetkim slučajevima insulin može dovesti do edema, pogotovo ako je
ranija slaba regulacija metabolizma poboljšana intenziviranom
insulinskom terapijom.
Pedijatrijska populacija
Bezbijednost i efikasnost lijeka Toujeo prikazani su u ispitivanju kod
djece uzrasta od 6 do 18 godina. Učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih
reakcija u pedijatrijskoj populaciji ne ukazuju na razlike u iskustvu sa
opštom populacijom dijabetičara (vidjeti dio 5.1). Bezbjednosni podaci
iz kliničkih ispitivanja nijesu dostupni za djecu mlađu od 6 godina.
Druge posebne populacije
S obzirom na rezultate kliničkih ispitivanja, bezbjednosni profil lijeka
Toujeo kod starijih pacijenta i pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
bio je sličan onome u cjelokupnoj populaciji (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Predoziranje insulinom može dovesti do teške, a ponekad i dugotrajne i
po život opasne hipoglikemije.
Liječenje
Blage epizode hipoglikemije obično se mogu liječiti peroralnim uzimanjem
ugljenih hidrata. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze lijeka,
rasporeda obroka ili tjelesne aktivnosti.
Teže epizode propraćene komom, konvulzijama ili neurološkim oštećenjima
mogu se liječiti intramuskularnom/supkutanom primjenom glukagona ili
intravenskom primjenom koncentrovane glukoze. Možda će biti potrebno
održavanje unosa ugljenih hidrata i nadzor pacijenta jer se nakon
prividnog kliničkog poboljšanja hipoglikemija može ponovo pojaviti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici). Insulini i analozi, parenteralni, dugog dejstva
ATC kod: A10AE04
Mehanizam djelovanja
Primarno djelovanje insulina, uključujući insulin glargin, jeste
regulacija metabolizma glukoze. Insulin i njegovi analozi snižavaju nivo
glukoze u krvi stimulišući periferno skladištenje glukoze, posebno u
skeletnu muskulaturu i masno tkivo, inhibirajući stvaranje glukoze u
jetri. Insulin inhibira lipolizu u adipocitima, inhibira proteolizu i
pojačava sintezu proteina.
Farmakodinamički efekti
Insulin glargin je analog ljudskog insulina oblikovan tako da mu je
solubilnost pri neutralnom pH mala. Insulin glargin potpuno je solubilan
pri pH 4. Nakon injekcije u potkožno tkivo kiseli rastvor se
neutralizuje i stvara se precipitat iz kog se neprestano otpuštaju male
količine insulin glargina.
Kao što su pokazala ispitivanja uz pomoć euglikemijske spone kod
pacijenta sa dijabetesom tipa 1, nakon supkutane injekcije je dejstvo
lijeka Toujeo na snižavanje nivoa glukoze bilo stabilnije i dugotrajnije
nego dejstvo insulin glargina jačine 100 jedinica/ml. Slika 1 prikazuje
rezultate iz cross-over studije sprovedene kod 18 pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 tokom najviše 36 sati nakon injekcije. Dejstvo lijeka
Toujeo trajalo je duže od 24 sata (do 36 sati) pri klinički značajnim
dozama.
Dugotrajnije otpuštanje insulin glargina iz precipitata lijeka Toujeo u
odnosu na insulin glargin jačine 100 jedinica/ml može se pripisati
smanjenju volumena injekcije za dvije trećine, koje za posljedicu ima
manju površinu precipitata.
Slika 1: Profil djelovanja u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenta sa
dijabetesom tipa 1 u 36‑satnom ispitivanju uz pomoć euglikemijske spone
[1]
Vrijeme poslije supkutane injekcije (sati)
Terapija: [] Toujeo 0,4 jedinice/kg [] Insulin glargin (100 jedinica/
ml) 0,4 jedinice/kg
*GIR (engl. glucose infusion rate): brzina infuzije glukoze – određuje
se kao količina glukoze primljene infuzijom potrebne za održavanje
stalnog nivoa glukoze u plazmi (srednja vrijednost/sat). Period praćenja
se završio nakon 36 sati.
Insulin glargin metaboliše se u 2 aktivna metabolita – M1 i M2 (vidjeti
dio 5.2).
Vezivanje za insulinski receptor: ispitivanja in vitro upućuju na to da
je afinitet insulin glargina i njegovih metabolita M1 i M2 za humani
insulinski receptor sličan afinitetu humanog insulina.
Vezivanje za IGF-1 receptor: Afinitet insulin glargina za humani IGF-1
receptor približno je 5‑8 puta veći nego afinitet humanog insulina (ali
približno 70‑80 puta manji nego afinitet IGF-1 proteina), dok se
metaboliti M1 i M2 vezuju za IGF-1 receptor sa nešto manjim afinitetom
nego humani insulin.
Ukupna terapijska koncentracija insulina (insulin glargina i metabolita)
nađena kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 bila je značajno niža od
koncentracije potrebne za dostizanje polovine maksimalnog zasićenja
IGF-1 receptora i posljedične aktivacije mitogeno-proliferativnog puta
koji se inicira putem IGF-1 receptora. Fiziološke koncentracije
endogenog IGF-1 proteina mogu aktivirati mitogeno-proliferativni put;
međutim, terapijske koncentracije koje se postižu pri liječenju
insulinom, uključujući liječenje lijekom Toujeo, znatno su niže od
farmakoloških koncentracija potrebnih za aktivaciju IGF-1 metaboličkog
puta.
U jednom kliničkom farmakološkom ispitivanju se pokazalo da su
intravenski primijenjen insulin glargin i humani insulin ekvipotentni
kada se daju u istim dozama.
Kao i kod svih insulina, na dužinu djelovanja insulin glargina mogu
uticati fizička aktivnost i drugi faktori.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ukupna efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Toujeo (insulin glargin
300 jedinica/ml) jednom dnevno upoređivana je sa efikasnošću insulin
glargina jačine 100 jedinica/ml jednom dnevno na regulaciju glikemije u
otvorenim, randomizovanim, aktivnim lijekom kontrolisanim, paralelnim
ispitivanjima u trajanju do 26 nedjelja, u kojima je učestvovalo 546
pacijenta sa dijabetesom tipa 1 i 2474 pacijenta sa dijabetesom tipa 2
(Tabela 1 i Tabela 2).
Rezultati svih kliničkih ispitivanja lijeka Toujeo pokazali su da su
sniženja nivoa HbA1c od početne vrijednosti do kraja ispitivanja bila
neinferiorna u odnosu na insulin glargin jačine 100 jedinica/ml.
Sniženja nivoa glukoze u plazmi na kraju ispitivanja postignuta lijekom
Toujeo bila su slična onim postignutim uz insulin glargin jačine 100
jedinica/ml, ali je smanjenje tokom razdoblja titracije bilo postupnije
za lijek Toujeo. Regulacija glikemije bila je slična kada se lijek
Toujeo primjenjivao jedanput na dan ujutru ili uveče.
Na poboljšanje nivoa HbA1c nijesu uticali pol, etnička pripadnost,
starost, trajanje dijabetesa (<10 godina i ≥10 godina), nivo HbA1c na
početku ispitivanja (<8% ili ≥8%) ni indeks tjelesne mase (ITM) na
početku ispitivanja.
Na kraju ovih ispitivanja titracijom do ciljnih vrijednosti (eng.
treat-to target trials), zavisno od populacije pacijenata i
konkomitantne terapije, zabilježeno je povećanje doze lijeka u grupi
liječenoj lijekom Toujeo za 10-18% u odnosu na grupu sa kojom je
upoređivano (Tabele 1 i 2).
Rezultati kliničkih ispitivanja pokazali su da je među pacijentima sa
dijabetesom tipa 2 liječenim kombinacijom sa neinsulinskim
antihiperglikemikom ili insulinom koji se primjenjuje u vrijeme obroka,
incidenca potvrđene hipoglikemije (u bilo koje doba dana i noću) bila
niža kod pacijenata liječenih lijekom Toujeo nego kod onih koji su
primjenjivali insulin glargin jačine 100 jedinica/ml.
Superiornost lijeka Toujeo u odnosu na insulin glargin jačine 100
jedinica/ml s obzirom na smanjenje rizika od potvrđene noćne
hipoglikemije dokazana je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 liječenih
bazalnim insulinom u kombinaciji sa neinsulinskim antihiperglikemikom
(smanjenje rizika za 18%) ili insulinom koji se primjenjuje u vrijeme
obroka (smanjenje rizika za 21%) tokom razdoblja od 9. nedjelje do kraja
ispitivanja.
U poređenju sa pacijentima liječenim insulin glarginom jačine 100
jedinica/ml, navedeni efekti na rizik od hipoglikemije uopšteno su se
dosljedno primjećivali kod pacijenata koji su primjenjivali Toujeo,
nezavisno od uzrasta, pola, ITM‑u i trajanja dijabetesa (<10 godina ili
≥10 godina).
Kod pacijenta sa dijabetesom tipa 1, incidencija hipoglikemije bila je
slična kod pacijenata liječenih lijekom Toujeo i onih koji su
primjenjivali insulin glargin jačine 100 jedinica/ml (Tabela 3).
Tabela 1: Rezultati kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 1
+-----------------------------------------------------------------------------+
| 26 nedjelja liječenja |
+:========================+:========================+:========================+
| | Toujeo | IGlar |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Lijek u kombinovanoj | Insulinski analog koji se primjenjuje u vrijeme |
| primjeni | obroka |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj liječenih | 273 | 273 |
| ispitanika (mITT^(a)) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja početna | 8,13 | 8,12 |
| vrijednost | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja | -0,40 | -0,44 |
| promjena od početne | | |
| vrijednosti | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja | 0,04 [-0,098 do 0,185] |
| razlika^(b) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Doza bazalnog insulina^(c) (jedinica/kg) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja početna | 0,32 | 0,32 |
| vrijednost | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja promjena od | 0,15 | 0,09 |
| početne vrijednosti | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa^(d) (kg) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja početna | 81,89 | 81,80 |
| vrijednost | | |
| | 0,46 | 1,02 |
| Srednja promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| IGlar: insulin glargin 100 jedinica/ml |
| |
| a. mITT (engl. modified intention-to-treat): modifikovana populacija koja |
| je trebala da bude na terapiji |
| |
| b. Razlika između liječenja: Toujeo– insulin glargin 100 jedinica/ml; |
| [interval pouzdanosti od 95%] |
| |
| c. Promjena od početne vrijednosti do 6. mjeseca (prema opaženome [engl. |
| observed case]) |
| |
| d. Promjena od početne vrijednosti do posljednje vrijednosti izmjerene |
| tokom glavnog 6-mjesečnog razdoblja lječenja |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2: Rezultati kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 2
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 26 nedjelja liječenja |
+----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Pacijenti prethodno liječeni | Pacijenti prethodno liječeni | Pacijenti koji prethodno nisu |
| | bazalnim insulinom | bazalnim insulinom | bili liječeni insulinom |
+----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Ljekovi u | Insulinski analog koji se | Neinsulinski antihiperglikemici |
| kombinovanoj | primjenjuje u vrijeme obroka | |
| primjeni | +/-metformin | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Toujeo | IGlar | Toujeo | IGlar | Toujeo | IGlar |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj liječenih | 404 | 400 | 403 | 405 | 432 | 430 |
| pacijenata^(a) | | | | | | |
+:=====================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| HbA1c |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja početna | 8,13 | 8,14 | 8,27 | 8,22 | 8,49 | 8,58 |
| vrijednost | | | | | | |
| | -0,90 | -0,87 | -0,73 | -0,70 | -1,42 | -1,46 |
| Prilagođena srednja | | | | | | |
| promjena od početne | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prilagođena srednja | -0,03 | -0,03 | 0,04 |
| razlika^(b) | | | |
| | [-0,144 do 0,083] | [-0,168 do 0,099] | [-0,090 do 0,174] |
+----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Doza bazalnog insulina^(c) (jedinica/kg) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja početna | 0,67 | 0,67 | 0,64 | 0,66 | 0,19 | 0,19 |
| vrijednost | | | | | | |
| | 0,31 | 0,22 | 0,30 | 0,19 | 0,43 | 0,34 |
| Srednja promjena od | | | | | | |
| početne vrijednosti | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Tjelesna masa^(d) (kg) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja početna | 106,11 | 106,50 | 98,73 | 98,17 | 95,14 | 95,65 |
| vrijednost | | | | | | |
| | 0,93 | 0,90 | 0,08 | 0,66 | 0,50 | 0,71 |
| Srednja promjena od | | | | | | |
| početne vrijednosti | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IGlar: insulin glargin 100 jedinica/ml |
| |
| a. mITT (engl. modified intention-to-treat): modifikovana populacija koja je trebala da bude na terapiji |
| |
| b. Razlika između liječenja: Toujeo– insulin glargin 100 jedinica/ml; [interval pouzdanosti od 95%] |
| |
| c. Promjena od početne vrijednosti do 6. mjeseca (prema opaženom [engl. observed case]) |
| |
| d. Promjena od početne vrijednosti do posljednje vrijednosti izmjerene tokom glavnog 6-mjesečnog razdoblja liječenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 3 Sažetak epizoda hipoglikemije u kliničkim ispitivanjima
sprovedenim kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i tipa 2
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Populacija | Dijabetes tipa 1 | Dijabetes tipa 2 | Dijabetes tipa 2 |
| pacijenata sa | | | |
| dijabetesom | Pacijenti prethodno liječeni | Pacijenti prethodno liječeni | Pacijenti koji prethodno nijesu |
| | bazalnim insulinom | bazalnim insulinom | bili liječeni insulinom ili koji |
| | | | su prethodno bili liječeni |
| | | | bazalnim insulinom |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Ljekovi u | Insulinski analog koji se | Insulinski analog koji se | Neinsulinski antihiperglikemik |
| kombinovanoj | primjenjuje u vrijeme obroka | primjenjuje u vrijeme obroka | |
| primjeni | | +/-metformin | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Toujeo | IGlar | Toujeo | IGlar | Toujeo | IGlar |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Incidencija (%) teške^(a) hipoglikemije (n/ukupan N) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Cijelo | 6,6 | 9,5 | 5,0 | 5,7 | 1,0 | 1,2 |
| razdoblje | | | | | | |
| ispitivanja^(d) | (18/274) | (26/275) | (20/404) | (23/402) | (8/838) | (10/844) |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | RR*: 0,69 [0,39; 1,23] | RR: 0,87 [0,48; 1,55] | RR: 0,82 [0,33; 2,00] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Incidencija (%) potvrđene^(b) hipoglikemije (n/ukupan N) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Cijelo | 93,1 | 93,5 | 81,9 | 87,8 | 57,6 | 64,5 |
| razdoblje | | | | | | |
| ispitivanja | (255/274) | (257/275) | (331/404) | (353/402) | (483/838) | (544/844) |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | RR: 1,00 [0,95;1,04] | RR: 0,93 [0,88; 0,99] | RR: 0,89 [0,83; 0,96] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Incidencija (%) potvrđene noćne^(c) hipoglikemije (n/ukupan N) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Od 9. nedjelje | 59,3 | 56,0 | 36,1 | 46,0 | 18,4 | 22,5 |
| do kraja | | | | | | |
| razdoblja | (162/273) | (153/273) | (146/404) | (184/400) | (154/835) | (188/835) |
| ispitivanja | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | RR: 1,06 [0,92; 1,23] | RR: 0,79 [0,67; 0,93] | RR: 0,82 [0,68; 0,99] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| IGlar: insulin glargin 100 jedinica/ml |
| |
| ^(a) Teška hipoglikemija: epizoda koja zahtijeva pomoć druge osobe za aktivnu primjenu ugljenih hidrata ili glukagona, ili |
| preduzimanje drugih mjera oživljavanja. |
| |
| ^(b) Potvrđena hipoglikemija: svaka epizoda teške hipoglikemije i/ili hipoglikemija potvrđena vrijednošću glukoze u plazmi |
| od ≤3,9 mmol/l. |
| |
| ^(c) Noćna hipoglikemija: epizoda koja je nastupila između 00:00 i 05:59 sati |
| |
| ^(d) 6-mjesečno razdoblje liječenja |
| |
| *RR: procijenjen stepen rizika; [interval pouzdanosti od 95%] |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Fleksibilno vrijeme doziranja
Bezbjednost i efikasnost lijeka Toujeo s fiksnim ili fleksibilnim
vremenom primjene procijenjene su i u dva randomizovana, otvorena
klinička ispitivanja u trajanju od 3 mjeseca. Pacijenti sa dijabetesom
tipa 2 (n=194) primali su lijek Toujeo jedanput na dan (uveče), svaki
dan u isto vrijeme (fiksno vrijeme primjene) ili unutar 3 sata prije ili
nakon uobičajenog vremena primjene (fleksibilno vrijeme doziranja).
Fleksibilno vrijeme primjene nije uticalo na regulaciju glikemije niti
na incidenciju hipoglikemije.
Antitijela
Rezultati ispitivanja u kojima se lijek Toujeo upoređivao sa insulin
glarginom jačine 100 jedinica/ml nisu ukazali ni na bitnu razliku između
lijeka Toujeo i insulin glargina jačine 100 jedinica/ml s obzirom na
nastanak antitijela na insulin, efikasnost, bezbjednost ili dozu
bazalnog insulina.
Tjelesna masa
Kod pacijenata liječenih lijekom Toujeo, srednja promjena tjelesne mase
primijećena na kraju 6‑mjesečnog perioda bila je manja od 1 kg (vidjeti
Tabele 1 i 2).
Rezultati ispitivanja progresije dijabetičke retinopatije
Dejstvo insulin glargina jačine 100 jedinica/ml (primijenjenog jedanput
dnevno) na dijabetičku retinopatiju procijenjeno je u 5-godišnjem
otvorenom kliničkom ispitivanju kontrolisanom NPH insulinom (NPH
primijenjen dvaput na dan) kod 1024 pacijenta sa dijabetesom tipa 2, kod
kojih je progresija retinopatije za više od 3 stepena na ljestvici ETDRS
(ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije; engl. Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study) bila ispitana fotografisanjem
fundusa. Nije primijećena značajna razlika u progresiji dijabetičke
retinopatije kada se insulin glargin jačine 100 jedinica/ml upoređivao s
NPH insulinom.
Ispitivanje dugoročne bezbjednosti i efikasnosti
Ispitivanje ORIGIN (smanjenje ishoda uz početnu intervenciju insulinom
glarginom; engl. Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention)
bilo je multicentrično, randomizovano ispitivanje faktorijalnog dizajna
2x2, sprovedeno kod 12 537 ispitanika sa visokim kardiovaskularnim
rizikom i poremećajem nivoa glukoze natašte ili narušenom tolerancijom
glukoze (12% ispitanika) ili dijabetesom tipa 2 (liječenom ≤ 1 oralnim
antidijabetikom) (88% ispitanika). Ispitanici su bili randomizovani
(1:1) da primaju insulin glargin jačine 100 jedinica/ml (n=6264),
titriran kako bi se postigao nivo glukoze u plazmi natašte od ≤ 95 mg/dl
(5,3 mmol/l), ili standardno liječenje (n=6273).
Prvi od dva primarna parametra praćenja efikasnosti bilo je vrijeme do
prve pojave smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosnog infarkta
miokarda ili nesmrtonosnog moždanog udara, a drugi od dva primarna
parametra praćenja efikasnosti bilo je vrijeme do prve pojave bilo kojeg
događaja povezanog sa prvim primarnim parametrom praćenja ili do
postupka revaskularizacije (koronarnih, karotidnih ili perifernih krvnih
sudova) ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca.
Sekundarni parametar praćenja uključivao je smrtnost zbog bilo kog
uzroka i kompozitni mikrovaskularni ishod.
Insulin glargin jačine 100 jedinica/ml nije promijenio relativan rizik
od kardiovaskularne bolesti i kardiovaskularne smrtnosti u poređenju sa
standardnim liječenjem. Nijesu primijećene razlike između insulin
glargina i standardnog liječenja za dva primarna parametra praćenja, za
bilo koju mjeru koja je bila sastavni dio navedenih parametara praćenja,
smrtnost zbog bilo kojeg uzroka niti kompozitni mikrovaskularni ishod.
Srednja doza insulin glargina jačine 100 jedinica/ml na kraju
ispitivanja bila je 0,42 jedinice/kg. Ispitanici su na početku
ispitivanja imali medijanu vrijednosti HbA1c od 6,4%, dok se medijana
vrijednosti HbA1c tokom liječenja kretala u rasponu od 5,9‑6,4% u grupi
koja je primala insulin glargin jačine 100 jedinica/ml i od 6,2‑6,6% u
grupi koja je primala standardno liječenje tokom čitavog perioda
praćenja.
Stopa teške hipoglikemije (broj pogođenih ispitanika na 100
ispitanik-godina izloženosti) iznosila je 1,05 u grupi koja je primala
insulin glargin jačine 100 jedinica/ml i 0,30 u grupi koja je primala
standardno liječenje, dok je stopa potvrđene hipoglikemije koja se nije
smatrala teškom iznosila 7,71 u grupi koja je primala insulin glargin
jačine 100 jedinica/ml i 2,44 u grupi koja je primala standardno
liječenje. Tokom ovog 6‑godišnjeg ispitivanja, kod 42% ispitanika u
grupi koja je primala insulin glargin jačine 100 jedinica/ml nije
zabilježen nijedan događaj hipoglikemije.
Pri posljednjoj kontroli tokom liječenja zabilježeno je srednje
povećanje tjelesne mase od 1,4 kg u odnosu na početnu vrijednost u grupi
koja je primala insulin glargin jačine 100 jedinica/ml kao i srednje
smanjenje od 0,8 kg u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je
primala standardno liječenje.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbijednost lijeka Toujeo kod djece i adolescenata sa
šećernom bolešću tipa 1 ispitivani su u 1:1 randomizovanom kontrolisanom
kliničkom ispitivanju otvorenog tipa u periodu od 26 nedjelja (n=463).
Grupa pacijenata koja je primala lijek Toujeo uključivala je 73 djece
mlađe od 12 godina kao i 160 djece uzrasta od 12 godina ili starije.
Lijek Toujeo u dozi jedanput na dan pokazao je slično sniženje HbA1c i
glukoze natašte od početnih vrijednosti do 26-e nedjelje u poređenju sa
insulinom glarginom 100 jedinica/ml.
Analiza odnosa doze i efekta pokazala je da su, nakon početnog perioda
titracije, doze prilagođene prema tjelesnoj masi više kod pedijatrijskih
pacijenata nego kod odraslih pacijenata u stanju dinamičke ravnoteže.
Sveukupno, incidencija hipoglikemije bila je slična kod pacijenata iz
bilo koje kategorije u obje liječene grupe, pri čemu je 97,9% pacijenta
u grupi koja je primala lijek Toujeo i 98,2% pacijenta u grupi koja je
primala insulin glargin 100 jedinica/ml prijavilo barem jedan događaj.
Slično tome, noćna hipoglikemija u grupi koja je primala lijek Toujeo
bila je uporediva sa grupom koja je primala insulin glargin 100
jedinica/ml. Procenat pacijenata koji su prijavili tešku hipoglikemiju
bio je manji u grupi koja je primala lijek Toujeo u poređenju sa grupom
koja je primala insulin glargin 100 jedinica/ml i to 6% naspram 8,8%.
Procjenat pacijenata sa epizodama hiperglikemije sa ketozom bio je niži
za lijek Toujeo nasuprot insulina glargina 100 jedinica/ml i to 6,4%
nasuprot 11,8%. Nijesu utvrđeni bezbjednosni problemi sa lijekom Toujeo
obzirom na štetne događaje i standardne bezbjednosne parametre.
Stvaranje antitijela bilo je rijetko i nije imalo klinički efekat.
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti za pedijatrijske pacijente sa
šećernom bolešću tipa 2 ekstrapolirani su iz podataka za adolescentne i
odrasle pacijente sa šećernom bolešću tipa 1 i odrasle pacijente sa
šećernom bolešću tipa 2. Rezultati podržavaju primenu lijeka Toujeo kod
pedijatrijskih pacijenta sa šećernom bolešću tipa 2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Nakon supkutane injekcije lijeka Toujeo kod zdravih osoba i pacijenata
sa dijabetesom, koncentracije insulina u serumu ukazivale su na sporiju
i dužu resorpciju, koja je za posljedicu imala profil koncentracije kroz
vrijeme sa nižim i postojanijim vrijednostima, u poređenju sa insulin
glarginom jačine 100 jedinica/ml.
Farmakokinetički profili bili su u skladu sa farmakodinamičkom
aktivnošću lijeka Toujeo.
Stanje dinamičke ravnoteže unutar terapijskog raspona postiže se nakon
3‑4 dana svakodnevne primjene lijeka Toujeo.
Nakon supkutane primjene lijeka Toujeo, intraindividualna varijabilnost,
koja se definiše kao koeficijent varijacije za izloženost insulinu tokom
24 sata, bila je niska u stanju dinamičke ravnoteže (17,4%).
Biotransformacija
Insulin glargin se nakon supkutane primjene brzo metaboliše na
karboksilnim krajevima beta lanca, pri čemu nastaju dva aktivna
metabolita: M1 (21A-Gly-insulin) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin).
Glavni cirkulišući metabolit u plazmi je M1. Izloženost metabolitu M1
raste sa primijenjenom dozom insulin glargina. Farmakokinetički i
farmakodinamički nalazi pokazuju da se dejstvo supkutane injekcije
insulin glargina uglavnom temelji na izloženosti metabolitu M1. Kod
najvećeg broja ispitanika insulin glargin i metabolit M2 nijesu bili
mjerljivi, a kada i jesu pronađeni, njihova je koncentracija bila
nezavisna od primijenjene doze i formulacije insulin glargina.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije insulin glargina i humanog insulina nakon
intravenske primjene bilo je uporedivo. Poluvrijeme eliminacije lijeka
Toujeo nakon supkutane primjene određuje brzina resorpcije iz potkožnog
tkiva. Poluvrijeme eliminacije lijeka Toujeo nakon supkutane injekcije
iznosi 18‑19 sati, nezavisno od doze.
Pedijatrijska populacija
Populacijska farmakokinetička analiza za lijek Toujeo sprovedena je na
osnovi podataka o koncentraciji njegovog glavnog metabolita M1 koristeći
podatke dobijene od 75 pedijatrijskih ispitanika (starosti od 6 do 18
godina) sa šećernom bolešću tipa 1. Tjelesna masa utiče na klirens
lijeka Toujeo na nelinearan način. Kao posljedica, izloženost (PIK) kod
pedijatrijskih pacijenata je malo niža u poređenju sa odraslim
pacijentima kod primjene jednake doze prilagođene prema tjelesnoj masi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne
toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Cink hlorid
Metakrezol
Glicerol
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Toujeo se ne smije miješati ni razblaživati ni sa jednim drugim
insulinom niti drugim ljekovima.
Miješanje ili razblaživanje lijeka Toujeo mijenja njegov profil
djelovanja, a miješanje dovodi i do precipitacije.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
Rok upotrebe nakon prve upotrebe pena
Lijek se može čuvati najduže 6 nedjelja na temperaturi ispod 30°C,
zaštićen od izvora toplote i direktne svjetlosti. Napunjeni injekcioni
pen u upotrebi ne smije se čuvati u frižideru. Nakon svake injekcije,
zatvarač pena se mora vratiti na pen radi zaštite od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prije prve upotrebe
Čuvati u frižideru (2°C-8°C).
Ne zamrzavati niti stavljati neposredno uz pregradu za zamrzavanje ili
rashladni uložak.
Napunjeni injekcioni pen čuvati u spoljnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Nakon prve upotrebe ili rezervni penovi
Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni pen
Unutrašnje pakovanje je uložak (od bezbojnog stakla tipa I) sa sivim
klipom (od bromobutil gume) , i sa aluminijumskom kapicom sa
insertovanim čepom (čep je od sintetske izopren gume sa spoljašnje
strane i bromobutil gume u kontaktu sa proizvodom).. U penu SoloStar se
nalazi uložak zapremine 1,5 ml koji je integrisan u penu i ne može se
mijenjati.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 pena
sa uloškom i Uputstvo za lijek.
Igle nijesu uključene u pakovanje.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije prve upotrebe, pen se mora držati na sobnoj temperaturi najmanje 1
sat.
Prije upotrebe napunjenog injekcionog pena Toujeo SoloStar, mora se
pažljivo pročitati Uputstvo za upotrebu koje je sastavni dio Uputstva za
pacijenta. Napunjeni injekcioni pen Toujeo SoloStar se mora koristiti u
skladu sa preporukama navedenim u tim uputstvima za upotrebu (vidjeti
dio 4.2).
Uputiti pacijenta kako da napravi test bezbjednosti, kao što je opisano
u koraku 3 uputstva za upotrebu. Ako ne napravi test bezbjednosti, možda
se neće isporučiti celokupna doza. Ako se ovo dogodi, pacijent treba da
poveća učestalost provjeravanja koncentracije glukoze u krvi i možda će
morati da primjeni dodatni insulin.
Uložak treba pregledati prije upotrebe. Uložak se smije upotrijebiti
samo ako je rastvor bistar, bezbojan, vodenast i ako nema vidljivih
čestica. S obzirom da je lijek Toujeo rastvor, nije ga potrebno
resuspendovati prije upotrebe.
Prije svake injekcije mora se uvijek provjeriti naljepnica na insulinu
kako ne bi došlo do medicinskih grešaka zbog zamjene lijeka Toujeo i
drugih insulina. Jačina '300' istaknuta je na naljepnici bojom meda
(vidjeti dio 4.4).
Pacijente treba uputiti da prozorčić za prikaz doze na napunjenom
injekcionom penu Toujeo SoloStar
pokazuje broj jedinica lijeka Toujeo koje će se injicirati. Nije
potrebno preračunavati dozu.
- Toujeo SoloStar napunjeni injekcioni pen sadrži 450 jedinica lijeka
Toujeo. Isporučuje doze od 1-80 jedinica po injekciji, u koracima od 1
jedinice.
- Ukoliko nisu napravljeni testovi bezbjednosti prije prve primjene
novog pena, može se isporučiti manja doza insulina.
Lijek Toujeo se nikada ne smije izvlačiti iz uloška koji se nalazi u
penu SoloStar u špric jer u suprotnom može doći do teškog predoziranja
(vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.9).
Prije svake injekcije mora se pričvrstiti nova sterilna igla. Igle se
moraju baciti odmah nakon upotrebe. Igle se ne smiju koristiti više
puta. Ponovljena upotreba igala povećava rizik od začepljenja igle, što
može dovesti do primjene premale ili prevelike doze. Upotreba nove
sterilne igle ujedno smanjuje rizik od kontaminacije i infekcije. U
slučaju začepljenja igle, pacijenti se moraju pridržavati uputstva
opisanih u 3. koraku Uputstva za upotrebu, koje se nalazi u Uputstvu za
pacijenta (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Upotrebljene igle se moraju odložiti u neprobojan kontejner ili uništiti
u skladu sa lokalnim propisima.
Prazni penovi nikada se ne smiju ponovo upotrijebiti i moraju se
propisno uništiti.
Da bi se spriječila potencijalna transmisija bolesti, insulinski pen ne
treba nikada da koristi više od jedne osobe, čak i ako je igla
promijenjena (vidjeti dio 4.2).
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS Pharma d.o.o.
Bulevar Džordža Vašingtona br.51, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1651 - 667
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.09.2016. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 04.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine