Torendo uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Torendo, 1 mg, film tableta
Torendo, 2 mg, film tableta
Torendo, 3 mg, film tableta
INN: risperidon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 1 mg, 2 mg ili 3 mg risperidona.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
---------------------------------------------------------------------------
film tablete od 1 mg film tablete od 2 mg film tablete od 3 mg
--------- --------------------- --------------------- ---------------------
laktoza 110,6 mg 109,9 mg 109,2 mg
---------------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete od 1 mg: bijele, ovalne, bikonveksne, sa utisnutom podionom
crtom na jednoj strani. Tableta se može dijeliti na jednake doze.
Film tablete od 2 mg: narandžaste, ovalne, bikonveksne, sa utisnutom
podionom crtomna jednoj strani. Tableta se može dijeliti na jednake
doze.
Film tablete od 3 mg: žute, ovalne, bikonveksne, sa utisnutom podionom
crtom na jednoj strani. Tableta se može dijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Torendo je indikovan za liječenje šizofrenije.
Lijek Torendo je indikovan za liječenje umjerenih do jakih maničnih
epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajima.
Lijek Torendo je indikovan za kratkotrajnu terapiju (do 6 nedjelja)
dugotrajne agresije kod pacijenata sa umjerenom do ozbiljnom
Alchajmerovom demencijom koja ne reaguje na nefarmakološke pristupe i
kada postoji rizik od nanošenja povreda sebi ili drugima.
Lijek Torendo je indikovan za kratkotrajno (do 6 nedjelja) simptomatsko
liječenje dugotrajne agresije kod poremećaja ponašanja kod djece uzrasta
od najmanje 5 godina i kod adolescenata sa intelektualnim
funkcionisanjem ispod prosjeka ili kod psihički manje razvijenih
adolescenata, dijagnostifikovano prema kriterijumima DSM-IV, kod kojih
agresivno ili drugo destruktivno ponašanje zahtijeva farmakološko
liječenje. Farmakološko liječenje mora biti dio cjelovitog programa koji
uključuje i psihosocijalne kao i druge obrazovne mjere. Preporučeno je
da risperidon propisuje specijalista dječje neurologije, psihijatar ili
ljekar koji je dobro upoznat sa liječenjem poremećaja ponašanja kod
djece i adolescenata.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Šizofrenija
Odrasli
Lijek Torendo može se primjenjivati jednom ili dva puta dnevno.
Liječenje treba započeti sa 2 mg risperidona na dan. Doza se može drugi
dan povećati na 4 mg. Nakon toga može ostati nepromijenjena ili se po
potrebi prilagođava svakom pacijentu pojedinačno. Uobičajena optimalna
doza je 4 do 6 mg na dan. Kod nekih pacijenata je faza titracije
(postepeno prilagođavanje doze) sporija i njima je dovoljna manja
početna doza i doza održavanja.
Doze veće od 10 mg na dan nijesu pokazale veću efikasnost od nižih doza.
Veće doze mogu prouzrokovati veću incidencu ekstrapiramidalnih
neželjenih dejstava. Bezbjednost doza većih od 16 mg na dan nije
ispitivana, pa se veće doze ne preporučuju.
Starije osobe
Preporučena početna doza je 0,5 mg dva puta na dan. Individualno se može
povećavati po 0,5 mg dva puta na dan, do doze od 1 do 2 mg dva puta na
dan.
Pedijatrijska populacija
Zbog manjka podataka o efikasnosti, primjena risperidona kod djece sa
šizofrenijom, mlađe od 18 godina, nije preporučljiva.
Manične epizode kod bipolarnog poremećaja
Odrasli
Lijek Torendo daje se jednom dnevno, početna doza je 2 mg risperidona.
Ako je klinički potrebno, doze treba prilagođavati, ali u intervalu koji
nije manji od 24 sata i to 1 mg dnevno. Risperidon se može davati u
dozama od 1 do 6 mg na dan. Za svakog pacijenta se doza prilagođava,
kako bi se dostigao njen optimalan stepen efikasnosti i tolerancije.
Doze veće od 6 mg na dan nijesu ispitivane kod pacijenata sa maničnim
epizodama.
Kao i kod svake simptomatske terpaije, mora se redovno pratiti i
procjenjivati opravdanost kontuirane upotrebe lijeka Torendo.
Starije osobe
Preporučena početna doza je 0,5 mg dva puta dnevno. Ova doza se može
individualno povećavati po 0,5 mg dva puta dnevno, do doze od 1 do 2 mg
dva puta dnevno. Budući da su klinička iskustva sa liječenjem starijih
pacijenata ograničena, potreban je oprez.
Pedijatrijska populacija
Zbog manjka podataka o bezbjednosti i efikasnosti, primjena risperidona
kod djece sa bipolarnom manijom, mlađe od 18 godina, nije preporučljiva.
Dugotrajna agresija kod pacijenata sa umjerenom do ozbiljnom
Alchajmerovom demencijom
Preporučuje se početna doza od 0,25 mg dva puta dnevno. Ova doza se može
prilagoditi na individualnom nivou, po potrebi, u koracima od 0,25 mg
dva puta dnevno, ne češće od svakog drugog dana. Kod većine pacijenata
optimalna doza je 0,5 mg dva puta dnevno. Nekim pacijentima, međutim,
mnogo je korisnija primjena doza od 1 mg dva puta dnevno.
Lijek Torendo se ne smije koristiti dužee od 6 nedjelja kod pacijenata
sa dugotrajnom agresijom kod Alchajmerove demencije. Tokom terapije,
neophodno je pažljivo i redovno praćenje stanja pacijenta, kako bi se
ponovo procijenila potreba za kontinuiranom terapijom.
Poremećaji ponašanja
Djeca i adolescenti uzrasta od 5 do 18 godina
Kod djece sa tjelesnom masom ≥ 50 kg, preporučena početna doza je 0,5 mg
jednom dnevno. Ako je potrebno, ova doza se može individualno
prilagoditi po 0,5 mg na dan, ali ne češće nego svaki drugi dan. Kod
većine pacijenata preporučena doza je 1 mg na dan. Kod nekih pacijenata
može biti korisna doza već od 0,5 mg na dan, a kod drugih će možda biti
potrebna doza 1,5 mg na dan. Kod pacijenata, čija je tjelesna težina <50
kg preporučuje se početna doza od 0,25 mg jednom dnevno. Ova doza se
može prilagoditi na individualnom nivou, po potrebi, povećanjem u
koracima od 0,25 mg dnevno, ali ne češće nego svaki drugi dan. Kod
većine pacijenata optimalna doza je 0,5 mg jednom dnevno. Nekim
pacijentima, međutim, mogu koristiti doze od 0,25 mg jednom dnevno dok
drugima može biti potrebna doza od 0,75 mg jednom dnevno.
Kao kod svake simptomatske terapije, mora se redovno pratiti i
procjenjivati opravdanost kontinuirane upotrebe lijeka Torendo.
Budući da sa liječenjem poremećaja ponašanja kod djece mlađe od 5 godina
nema dovoljno iskustva, upotreba lijek Torendo se ne preporučuje u ovoj
uzrasnoj grupi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega smanjuje se sposobnost
izlučivanja aktivne frakcije antipsihotika u odnosu na odrasle sa
normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
povećava se plazmatska koncentracija slobodne frakcije risperidona.
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne i jetrene funkcije, početnu dozu i
dozu održavanja, bez obzira na indikaciju, treba prepoloviti, a
titracija doze treba da bude sporija.
Lijek Torendo u ovoj grupi pacijenata, treba oprezno primjenjivati.
Način primjene
Lijek Torendo namijenjen je za oralnu primjenu. Hrana ne utiče na
njegovu resorpciju.
Preporučuje se postepeno ukidanje terapije. Nakon naglog ukidanja
velikih doza antipsihotika, veoma rijetko su zabilježeni akutni
apstinencijalni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje, znojenje i
nesanicu (pogledajte dio 4.8). Ponovo se mogu pojaviti psihotični
simptomi. Zabilježena je i pojava nevoljnih pokreta (kao što su
akatizija, distonija i diskinezija).
Prelazak sa jednog antipsihotika na drugi
Kad je medicinski prihvatljivo, lijek Torendo se uvodi uz istovremeno
smanjivanje doze prethodnog antipsihotičkog lijeka. Takođe, ako je
medicinski prihvatljivo, pri prelasku sa terapije antipsihoticima u
obliku depo injekcija, uvođenje terapije lijekom Torendo treba izvršiti
u vrijeme sljedeće planirane injekcije. Periodično treba razmatrati
potrebu za nastavljanjem postojeće terapije antiparkinsonicima.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
(za pomoćne supstance, vidjeti dio 6.1)
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Stariji pacijenti sa demencijom
Povećani mortalitet kod starijih osoba sa demencijom.
Kod starijih pacijenata sa demencijom koji se liječe atipičnim
antipsihoticima, u metaanalizi 17 kontrolisanih ispitivanja atipičnih
antipsihotičkih ljekova, uključujući risperidon, javio se povećan
mortalitet u poređenju sa placebom. U kliničkim ispitivanjima
kontrolisanim placebom, smrtnost je bila 4 .0% kod pacijenata liječenih
peroralnim oblikom risperidona, u poređenju sa 3,1 % u grupi koja je
uzimala placebo. Odnos vjerovatnoće (95 % interval pouzdanosti) bio je
1,21 (0,7;2,1). Prosječna starost umrlih pacijenata bila je 86 godina
(raspon 67 – 100 godina). Podaci iz dvije velike opservacione studije
pokazali su da stariji pacijenti sa demencijom koji su liječeni tipičnim
antipsihoticima takođe imaju malo povećan rizik od smrti, u poređenju sa
onima koji nijesu liječeni. Nema dovoljno podataka koji bi jasno
utvrdili tačnu veličinu rizika, a uzrok povećanog rizika nije poznat.
Nije jasan stepen utvrđenog povećanja mortaliteta u opservacionim
studijama koji se može pripisati antipsihoticima nasuprot pojedinim
karakteristikama pacijenata.
Istovremena primjena sa furosemidom
U kliničkim ispitivanjima kontrolisanim placebom, kod starijih
pacijenata sa demencijom primijećen je povećan mortalitet kod pacijenata
koji su istovremeno uzimali furosemid i risperidon (7,3%, prosječna
starost 89 godina, raspon 75 – 97 godina), u poređenju sa
pacijentimapacijentima koji su uzimali samo risperidon (3,1%, prosječna
starost 84 godine, raspon 70 – 96 godina) ili samo furosemid (4,1%,
prosječna starost 80 godina, raspon 67 – 90 godina). Povećani mortalitet
zabilježen je u dva od četiri klinička ispitivanja. Kod istovremene
upotrebe risperidona i drugih diuretika (uglavnom tiazidnih diuretika u
malim dozama) nije bilo sličnih rezultata.
Nije identifikovan patofiziološki mehanizam niti konzistentni obrazac u
uzrocima smrtnosti. Uprkos tome, treba biti oprezan ili uzeti u obzir
odnos rizika i koristi pri istovremenoj upotrebi ove kombinacije ili
istovremenog liječenja drugim jakim diureticima prije odluke o primjeni.
Kod istovremene upotrebe risperidona i drugih diuretika nije bilo
povećane incidence mortaliteta. Bez obzira na način liječenja,
dehidracija je bila opšti faktor rizika za mortalitet, i zbog toga se
mora izbjegavati kod liječenja starijih pacijenata sa demencijom.
Cerebrovaskularni neželjeni događaji
U randomizovanim placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa nekim
atipičnim antipsihoticima kod starijih pacijenata sa demencijom,
primijećen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih
neželjenih događaja. Udruženi podaci iz šest placebom kontrolisanih
studija kod većinom starijih pacijenata (više od 65 godina) sa
demencijom, pokazali su da je do cerebrovaskularnih neželjenih događaja
(ozbiljni i manje ozbiljni, kombinovano) došlo kod 3,3 % (33/1009)
pacijenata, liječenih risperidonom i kod 1,2 % (6/712) pacijenata,
liječenih placebom. Odnos vjerovatnoće (95% interval pouzdanosti) bio je
2,96 (1,34;7,50). Mehanizam tog povećanja nije poznat. Povećani rizik ne
može se isključiti kod upotrebe drugih antipsihotika ili kod drugih
populacija pacijenata. Risperidon treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa faktorom rizika od moždanog udara.
Budući da je u poređenju sa pacijentimapacijentima sa Alzheimerovom
demencijom, rizik za cerebrovaskularna neželjena dejstva bio znatno veći
kod pacijenata sa miješanom ili vaskularnom demencijom, pacijenti sa
drugim vrstama demencije (osim Alzheimerove) ne smiju se liječiti
risperidonom.
Preporučljivo je da ljekari kod starijih pacijenata sa demencijom
procijene odnos korist i rizik primjene lijeka Torendo, pri čemu moraju
kod svakog pacijenata posebno uzeti u obzir faktore rizika za moždani
udar. Pacijente/osobe koje vode računa o njima treba upozoriti da odmah
prijave znake i simptome cerebrovaskularnih neželjenih događaja, kao što
su nagla slabost ili ukočenost lica, ruku ili nogu i teškoće sa govorom
ili vidom. U takvim slučajevima potrebno je, bez odlaganja, procijeniti
sve mogućnosti liječenja, uključujući i prekid terapije risperidonom.
Lijek Torendo se upotrebljava samo za kratkotrajno liječenje dugotrajne
agresije kod pacijenata sa umjerenom do teškom Alzheimerovom demencijom,
kao dodatak nefarmakološkim pristupima koji su imali ograničenu
efikasnost ili ako je ona izostala kada postoji mogući rizik
povređivanja sebe ili drugih.
Pacijente treba redovno procjenjivati, takođe razmatrati potrebu
nastavka liječenja.
Ortostatska hipotenzija
Zbog inhibitornog djelovanja risperidona na alfa-receptore može se
pojaviti (ortostatska) hipotenzija, naročito na početku liječenja.
Postmarketinški je kod istovremenog uzimanja risperidona i
antihipertenziva primijećena klinički značajna hipotenzija. Kod
pacijenata sa poznatim kardiovaskularnim oboljenjem (npr. sa srčanim
popuštanjem, srčanim infarktom, poremećajima provođenja, dehidracijom,
hipovolemijom ili cerebrovaskularnom bolešću) risperidon treba
primjenjivati oprezno i dozu postepeno titrirati, kao što je preporučeno
(pogledajte dio 4.2). Ako se pojavi hipotenzija, potrebno je razmotriti
smanjenje propisane doze.
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze prijavljeni su
tokom terapije antipsihoticima, uključujući i risperidon. Tokom
postmarketinškog praćenja veoma rijetko su zabilježeni slučajevi
agranulocitoze (<1/10 000 pacijenata).
Pacijente sa klinički značajnim smanjenjem broja leukocita ili
leukopenijom/neutropenijom izazvanom lijekom u anamnezi treba pažljivo
pratiti tokom prvih nekoliko mjeseci terapije. Nakon pojave prvih
znakova klinički značajnog smanjenja broja leukocita, ukoliko se
isključe ostali uzročni faktori, treba razmotriti prekid terapije
risperidonom.
Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti i u
slučaju pojave groznice (povišene temperature) ili drugih
simptoma/znakova infekcije odmah započeti njihovo liječenje. Kod
pacijenata sa teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila manji od 1
x 10⁹/l) treba prekinuti primjenu risperidona i do oporavka pratiti
vrijednosti broja leukocita.
Tardivna diskinezija/ekstrapiramidalni simptomi (TD/EPS)
Ljekovi sa antagonističkim djelovanjem na dopaminske receptore povezani
su sa nastankom tardivne diskinezije, koju karakterišu nevoljni ritmički
pokreti, prije svega jezika i/ili lica. Pojava ekstrapiramidalnih
simptoma je faktor rizika za nastanak tardivne diskinezije. Ako se
pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti potpuni
prekid primjene antipsihotika.
Potreban je oprez kod pacijenata koji istovremeno koriste
psihostimulanse (npr. metilfenidat) i risperidon, s obzirom da se
ekstrapiramidalni simptomi mogu pojaviti prilikom podešavanja doze
jednog ili oba lijeka. Preporučuje se postepeno ukidanje terapije
stimulansom (vidjeti dio 4.5).
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Kod upotrebe antipsihotika prijavljeni su takođe slučajevi
neuroleptičkog malignog sindroma koji karekterišu hipertermija, mišićna
rigidnost, autonomna nestabilnost, izmijenjeno stanje svijesti i
povećana koncentracija serumske kreatin fosfokinaze. U dodatne znake
spadaju mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna bubrežna insuficijencija.
U tom slučaju treba ukinuti sve antipsihotičke ljekove, takođe i lijek
Torendo.
Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim tjelešcima
Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolesti ili sa demencijom sa Levijevim
tjelešcima kod propisivanja antipsihotika, uključujući lijek Torendo,
treba procijeniti očekivanu korist i rizik liječenja jer se Parkinsonova
bolest uz uzimanje risperidona može pogoršati. Rizik za pojavu
neuroleptičkog malignog sindroma i povećane osjetljivosti za
antipsihotičke ljekove je kod obije grupe veći. Takvi bolesnici nisu
bili uključeni u klinička ispitivanja. Povećana osjetljivost za
antipsihotičke ljekove se pored ekstrapiramidalnih znakova manifestuje
kao konfuzija, otupjelost, nesigurnost kod hoda sa čestim padovima.
Hiperglikemija i dijabetes melitus
Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg
dijabetesa bili su zabilježeni tokom liječenja risperidonom. U nekim
slučajevima, zabilježeno je prethodno povećanje tjelesne mase, što može
biti predisponirajući faktor. Udruženost sa ketoacidozom zabilježena je
veoma rijetko, a udruženost s dijabetičkom komom rijetko. Savjetuje se
odgovarajuće kliničko praćenje, u skladu sa uobičajenim smjernicama za
primjenu antipsihotika. Pacijente koji se liječe bilo kojim atipičnim
antipsihotikom, uključujući risperidon, trebalo bi pratiti zbog simptoma
hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i
slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom trebalo bi redovno pratiti
zbog pogoršanja kontrole glukoze.
Porast tjelesne mase
Značajan porast tjelesne mase prijavljen je prilikom primjene
risperidona. Potrebno je redovno pratiti tjelesnu masu pacijenta.
Hiperprolaktinemija
Hiperprolaktinemija je često neželjeno dejstvo koje nastaje tokom
primjene risperidona. Preporučuje se praćenje nivoa prolaktina kod
pacijenata sa mogućim neželjenim dejstvima povezanim sa dejstvom
prolaktina (npr. ginekomastija, menstrualni poremećaji, anovulacija,
poremećaji fertiliteta, smanjen libido, erektilna disfunkcija i
galaktoreja).
Istraživanja sa kulturama tkiva ukazuju da prolaktin može podstaći
ćelijski rast u humanim tumorima dojke. Usprkos tome što u kliničkim i
epidemiološkim studijama do sada nije dokazana jasna veza između tumora
dojke i uzimanja antipsihotika, oprez je potreban kod pacijenata sa
faktorima rizika u istoriji bolesti lijek Torendo treba primjenjivati s
oprezom kod pacijenata kod kojih je već prisutna hiperprolaktinemija i
kod pacijenata sa mogućim prolaktin-zavisnim tumorima.
Produženje QT-intervala
Veoma rijetko je bilo zabelježeno produženje QT-intervala, u
postmarketinškim istraživanjima. Kao kod drugih antipsihotika i kod
risperidona je potreban oprez, ako se propisuje pacijentima sa poznatom
kardiovaskularnom bolešću, pacijentima sa urođenim sindromom produženog
QT-intervala, kod pacijenata sa bradikardijom ili poremećajem
elektrolita (hipokalijemijom, hipomagnezijemijom), što može povećati
rizik za aritmogeno dejstvo kao i u kada se rispreridon primjenjuje u
kombinaciji sa ljekovima koji produžavaju QT-interval.
Konvulzije
Oprez je potreban kod primjene lijeka Torendo kod pacijenata koji su u
prošlosti već imali konvulzije ili druga stanja koja mogu sniziti prag
nadražaja za epileptičke napade.
Prijapizam
Zbog inhibitornog djelovanja risperidona na alfa-receptore može se
pojaviti prijapizam.
Regulisanje tjelesne temperature
Antipsihoticima je bilo pripisano da u tijelu ometaju centar za
sposobnost snižavanja tjelesne temperature. Kad se lijek Torendo
propisuje pacijentima sa stanjima koja mogu doprinijeti povišenju
tjelesne temperature, npr. intenzivno tjelesno vježbanje, izloženost
jakoj toploti, istovremeno liječenje antiholinergičkim ljekovima ili
dehidracija, potreban je poseban oprez.
Antiemetičko dejstvo
U pretkliničkim studijama je uočen antiemetički efekat risperidona. Ovaj
efekat kod ljudi može da maskira simptome i znake predoziranja nekim
ljekovima ili simptome i znake oboljenja kao što su intestinalna
opstrukcija, Rey-ov sindrom ili tumor mozga.
Oštećena funkcija bubrega i jetre
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega imaju smanjenu sposobnost da
eliminišu aktivnu antipsihotičnu frakciju risperidona u odnosu na
odrasle osobe sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre dolazi do povećanja koncentracije slobodne frakcije
risperidona u plazmi (vidjeti dio 4.2).
Venska tromboembolija
Prilikom primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske
tromboembolije. S obzirom da pacijenti liječeni antipsihoticima često
imaju stečene faktore rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće
faktore rizika treba identifikovati prije i tokom terapije risperidonom
i sprovesti preventivne mjere.
Intraoperativni “floppy iris” sindrom (IFIS)
Intraoperativni sindrom meke dužice (eng. Intraoperative Floppy Iris
Syndrome – IFIS), uočen je tokom operacije katarakte kod pacijenata koji
su liječeni ljekovima sa antagonističkim dejstvom na alfa1-adrenergičke
receptore, uključujući i risperidon (vidjeti dio 4.8).
IFIS može povećati rizik od komplikacija na oku, tokom i nakon
operativnog zahvata. Prije operativnog zahvata hirurg oftalmolog mora
unaprijed da bude upoznat sa time da li pacijent uzima ili je uzimao
ljekove koji imaju uticaj na alfa1-adrenergičke receptore. Potencijalna
korist od prekida primjene ljekova koji blokiraju alfa1-adrenergičke
receptore prije operacije katarakte nije ustanovljena i mora biti
procijenjena u odnosu na rizik od prekida antipsihotične medikamentozne
terapije.
Pedijatrijska populacija
Prije propisivanja risperidona djeci i adolescentima sa poremećajima
ponašanja, potrebno je ispitati fizičke i socijalne uzroke agresivnog
ponašanja, npr. bol ili neadekvatne zahtjeve okoline.
Zbog mogućih posljedica na sposobnost učenja, kod te populacije treba
pažljivo pratiti sedativno dejstvo risperidona. Uticaj sedacije na
koncentraciju može se kod djece i adolescenata smanjiti promjenom
vremena primjene risperidona.
Risperidon je uticao na povećanje prosječne mase i indeksa tjelesne mase
(ITM). Preporučuje se mjerenje tjelesne mase prije početka liječenja, i
redovno praćenje tjelesne mase tokom liječenja. U dugoročnim otvorenim
produženim studijama, razlike u visini unutar očekivanih normi bile su u
skladu sa uzrastom djeteta i adolescenta. Dejstvo dugotrajnog liječenja
risperidonom na polno sazrijevanje i rast nije dovoljno istraženo.
Zbog mogućeg uticaja produžene prolaktinemije na rast i polno
sazrijevanje djece i adolescenata potrebno je redovno kliničko
provjeravanje endokrinološkog statusa, uključujući mjerenja visine i
težine te praćenje polnog sazrijevanja, menstrualnog ciklusa i mogućih
drugih dejstava povezanih sa prolaktinom.
Rezultati iz jedne male postmarketinške opservacione studije su pokazali
da su pacijenti uzrasta između 8 i 16 godina koji su bili izloženi
risperidonu bili u prosjeku od 3 cm do 4,8 cm visočiji u odnosu na
pacijente koji su dobijali druge atipične antipsihotične ljekove. Ova
studija nije odgovarajuća da bi se definisalo da li izloženost
risperidonu ima bilo kakav uticaj na konačnu visinu odraslih ili su
rezultati bili ovakvi zbog direktnog uticaja risperidona ili osnovne
bolesti na rast kostiju ili su rezultat bolje kontrole osnovne bolesti
što je dovelo do povećanja u linearnom rastu.
Tokom liječenja risperidonom potrebno je takođe redovno provjeravanje
ekstrapiramidalnih i ostalih poremećaja kretanja.
O specifičnim preporukama za doziranje lijeka kod djece i adolescenata
vidjeti dio 4.2.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Film tablete sadrže laktozu i natrijum.
Pacijenti sa rijetkom nasljednom intolerancijom na galaktozu, Lappovim
oblikom smanjene aktivnosti laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze
ne smiju uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti,
odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Ljekovi za koje se zna da produžavaju QT interval
Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez i kod propisivanja
ljekova koji produžavaju QT-interval, a to su npr. antiaritmici
(hinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol),
triciklični antidepresivi (amitriptilin), tetraciklički antidepresivi
(maprotilin), neki antihistaminici, drugi antipsihotici, neki ljekovi za
liječenje malarije (hininu srodne supstance i meflokin) i ljekovi koji
uzrokuju poremećaje u ravnoteži elektrolita (hipkalijemiju,
hipomagnezijemiju), bradikardiju kao i ljekovi koji inhibiraju
metabolizam risperidona u jetri. Ovaj spisak je indikativan i ne sadrži
sve ljekove.
Ljekovi koji djeluju na CNS i alkohol
Zbog povećanog rizika za pojavu sedacije, risperidon treba oprezno
primjenjivati u kombinaciji sa drugim ljekovima koji djeluju na
centralni nervni sistem, uključujući alkohol, opioide, antihistaminike i
benzodiazepine.
Levodopa i dopaminski agonisti
Lijek Torendo može inhibirati dejstvo levodope i drugih dopaminskih
agonista. Ako je potrebna ta kombinacija, posebno u zadnjem stadijumu
Parkinsonove bolesti, treba propisati najmanju efikasnu dozu svakog
lijeka.
Ljekovi sa hipotenzivnim dejstvom
U postmarkentiškom praćenju zapažena je kod istovremenog uzimanja
risperidona i antihipertenziva, klinički značajna hipotenzija.
Paliperidon
Istovremena oralna primjena risperidona i paliperidona nije
preporučljiva. Budući da je paliperidon aktivni metabolit risperidona,
kod njihove istovremene upotrebe može doći do aditivne izloženosti
aktivnoj antipsihotičnoj frakciji.
Psihostimulansi
Kombinovana primjena psihostimulanasa (npr. metilfenidata) sa
risperidonom može dovesti do pojave ekstrapiramidalnih simptoma nakon
izmjene u jednoj ili obje terapije (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Hrana ne utiče na resorpciju risperidona.
Risperidon se uglavnom metaboliše preko CYP2D6 i u manjoj mjeri preko
CYP3A4. I risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksirisperidon su
supstrati P-glikoproteina (P-gp). Supstance koje mijenjaju aktivnost
CYP2D6 ili supstance koje snažno inhibiraju ili indukuju CYP3A4 i/ili
P-gp aktivnost mogu uticati na farmakokinetiku aktivne frakcije
risperidona s antipsihotičnim efektom.
Snažni CYP2D6 inhibitori
Istovremena primjena risperidona sa snažnim CYP2D6 inhibitorima može
povećati plazma koncentraciju risperidona, ali ne i aktivne
antipsihotične frakcije. Visoke doze snažnih CYP2D6 inhibitora mogu
povećati koncentracije aktivne antipsihotičke frakcije risperidona (npr.
paroksetin, vidjeti ispod). Očekuje se da i ostali CYP2D6 inhibitori,
kao što je hinidin, mogu uticati na plazma koncentraciju risperidona na
sličan način. Kada se uvodi ili prekida istovremena terapija
paroksetinom, hinidinom ili drugim snažnim CYP2D6 inhibitorima, posebno
u visokim dozama, ljekar bi trebalo da razmotri korigovanje doze
risperidona.
CYP3A4 i/ili P-gp inhibitori
Istovremena primjena risperidona sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp
inhibitorima može značajno povećati plazma koncentraciju aktivne
antipsihotične frakcije risperidona. Kada se uvodi ili prekida
istovremena terapija itrakonazolom ili drugim snažnim CYP3A4 i/ili P-gp
inhibitorom, ljekar bi trebalo da razmotri korigovanje doze risperidona.
CYP3A4 i/ili P-gp induktori
Istovremena primjena risperidona sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp
induktorima može smanjiti plazma koncentraciju aktivne antipsihotične
frakcije risperidona. Kada se uvodi ili prekida istovremena terapija
karbamazepinom ili drugim snažnim CYP3A4 i/ili P-gp induktorom, ljekar
bi trebalo da razmotri korigovanje doze risperidona. CYP3A4 induktori
ispoljavaju svoj efekat vremenski zavisno i može biti potrebno najmanje
dvije nedelje do postizanja maksimalnog efekta nakon uvođenja lijeka.
Takođe, nakon obustave primjene lijeka može biti potrebno najmanje dvije
nedelje da prestane efekat CYP3A4 induktora.
Ljekovi koji se u visokom procentu vezuju za proteine plazme
Kada se risperidon uzima istovremeno sa ljekovima koji se u visokom
procentu vezuju za proteine plazme, ne dolazi do klinički značajnog
odvajanja nijednog od ljekova od proteina plazme.
Kod istovremene primjene potrebno je pročitati informacije o načinu
metabolisanja, zbog eventualnog prilagođavanja doze.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija u ovoj grupi pacijenata nijesu sprovođene.
Relevantnost ovih studija za pedijatrijske pacijente nije poznat.
Kod djece i adolescenata upotreba risperidona zajedno sa
psihostimulansima (npr. sa metilfenidatom) nije uticala na
farmakokinetiku i efikasnost risperidona.
Primjeri:
Primjeri ljekova koji potencijalno mogu stupiti u interakciju ili za
koje je dokazano da ne stupaju u interakciju sa risperidonom, navedeni
su ispod:
Efekti drugih ljekova na farmakokinetiku risperidona
Antibakterijski ljekovi:
- Eritromicin, umjereni CYP3A4 inhibitor i P-gp inhibitor, ne mijenja
farmakokinetiku risperidona i aktivne frakcije sa antipsihotičnim
efektom.
- Rifampicin, snažni induktor CYP3A4 i P-gp induktor, smanjuje plazma
koncentraciju aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom.
Antiholinesteraze:
- Donepezil i galantamin, supstrati CYP2D6 i CYP3A4, ne pokazuju
klinički značajna dejstva na farmakokinetiku risperidona i aktivne
frakcije sa antipsihotičnim efektom.
Antiepileptici:
- Dokazano je da karbamazepin, snažni induktor CYP3A4 i P-gp induktor,
smanjuje plazma koncentraciju aktivne frakcije risperidona sa
antipsihotičnim efektom. Slični efekti se uočavaju sa fenitoinom i
fenobarbitalom koji takođe indukuju CYP3A4 enzime jetre, kao i
P-glikoprotein.
- Topiramat umjereno redukuje bioraspoloživost risperidona, ali ne i
aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom. Stoga, ova interakcija
nema klinički značaj.
Antifungalni ljekovi:
- Itrakonazol, snažni inhibitor CYP3A4 i P-gp inhibitor, u dozi od 200
mg/dan povećava plazma koncentraciju aktivne frakcije sa
antipsihotičnim efektom za oko 70%, pri dozama risperidona od 2 do 8
mg/dan.
- Ketokonazol, snažni inhibitor CYP3A4 i P-gp inhibitor, u dozi od 200
mg/dan povećava plazma koncentraciju risperidona i smanjuje plazma
koncentraciju 9-hidroksirisperidona.
Antipsihotici:
- Fenotiazini mogu povećati plazma koncentraciju risperidona, ali ne i
aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom.
Antiviralni ljekovi:
- Inhibitori proteaze: Nema dostupnih podataka iz zvaničnih studija;
međutim, budući da je ritonavir snažan CYP3A4 inhibitor i slab CYP2D6
inhibitor, ritonavir i ritonavirom pojačani inhibitori proteaze
potencijalno mogu povećati koncentraciju aktivne frakcije risperidona
sa antipsihotičnim efektom.
Beta-blokatori:
- Pojedini beta-blokatori mogu povećati plazma koncentraciju
risperidona, ali ne i aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom.
Blokatori kalcijumovih kanala:
- Verapamil, umjereni inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, povećava plazma
koncentraciju risperidona, kao i aktivne frakcije sa antipsihotičnim
efektom.
Gastrointestinalni ljekovi:
- Antagonisti H₂ receptora: cimetidin i ranitidin, oba slabi inhibitori
CYP2D6 i CYP3A4, povećavaju bioraspoloživost risperidona, ali samo
neznatno aktivnu antipsihotičnu frakciju.
SSRI i triciklični antidepresivi:
- Fluoksetin, snažan CYP2D6 inhibitor, povećava plazma koncentraciju
risperidona, ali u manjoj mjeri povećava koncentraciju aktivne
frakcije sa antipsihotičnim efektom.
- Paroksetin, snažan CYP2D6 inhibitor, povećava plazma koncentraciju
risperidona, ali, u dozama do 20 mg/dan, u manjoj mjeri povećava
koncentraciju aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom. Međutim,
veće doze paroksetina mogu povećati koncentraciju aktivne frakcije
risperidona sa antipsihotičnim efektom.
- Triciklični antidepresivi mogu povećati plazma koncentraciju
risperidona, ali ne i koncentraciju aktivne frakcije sa
antipsihotičnim efektom. Amitriptilin ne utiče na farmakokinetiku ni
risperidona ni aktivne antipsihotične frakcije.
- Sertralin, slab inhibitor CYP2D6, i fluvoksamin, slab inhibitor
CYP3A4, u dozama do 100 mg/dan nisu povezani sa klinički značajnim
promjenama koncentracije aktivne frakcije risperidona sa
antipsihotičnim efektom. Međutim, doze veće od 100 mg/dan sertralina
ili fluvoksamina mogu povećati koncentracije aktivne frakcije
risperidona sa antipsihotičnim efektom.
Efekat risperidona na farmakokinetiku drugih ljekova
Antiepileptici:
- Risperidon ne pokazuje klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku
valproata ili topiramata.
Antipsihotici:
- Aripiprazol, supstrat CYP2D6 i CYP3A4: tablete ili injekcije
risperidona ne utiču na farmakokinetiku ni aripiprazola ni njegovog
aktivnog metabolita, dehidroaripiprazola.
Glikozidi digitalisa:
- Risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku
digoksina.
Litijum:
- Risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku
litijuma.
Istovremena primjena risperidona i furosemida
- Povećanje mortaliteta kod starijih pacijenata sa demencijom uz
istovremeno uzimanje furosemida opisano je u dijelu 4.4.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kao i drugi ljekovi iz grupe antagonista D2 receptora, Torendo povećava
nivo prolaktina. Hiperprolaktinemija može suprimirati hipotalamusni
GnRH, što dovodi do smanjene hipofizne sekrecije gonadotropina. Ovo, s
druge strane, može inhibisati reproduktivnu funkciju pogoršavanjem
gonadalne steroidogeneze kod pacijenata oba pola.
Nema relevantnih efekata uočenih tokom pretkliničkih studija.
Trudnoća
O neškodljivosti upotrebe risperidona tokom trudnoće kod žena nema
dovoljno podataka. Iako u studijama na životinjama risperidon nije bio
teratogen, pokazali su se drugi oblici reproduktivne toksičnosti
(pogledajte dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.
Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući risperidon) tokom
trećeg trimestra trudnoće su pod rizikom od pojave neželjenih dejstava,
uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome nagle obustave lijeka koji
se mogu razlikovati po težini i dužini trajanja nakon porođaja.
Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora,
somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Shodno
tome, novorođenčad čije su majke tokom trećeg trimestra koristile
risperidon treba pažljivo pratiti.
Lijek Torendo se tokom trudnoće ne smije koristiti osim ukoliko korist
njegove primjene ne prevazilazi rizike. Ako je tokom trudnoće potrebno
ukidanje, ono ne smije biti naglo.
Dojenje
Studije na životinjama pokazale su da se risperidon i
9-hidroksirisperidon izlučuju u mlijeko. Bilo je dokazano da se u manjim
količinama izlučuju u majčino mlijeko i kod čovjeka. Budući da podaci o
neželjenih dejstvima kod dojene djece nisu na raspolaganju, potrebno je
procijeniti prednosti dojenja u odnosu na mogući rizik za dijete.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Torendo može zbog mogućeg blagog ili umjerenog uticaja na nervni
sistem i vid (pogledajte dio 4.8) uticati na sposobnost za upravljanje
vozilima i rukovanje mašinama. Pacijentima zato treba savjetovati da ne
voze ili upravljaju mašinama, dok se ne ustanovi njihova osjetljivost na
lijek.
8. Neželjena dejstva
Najčešće zabilježena neželjena dejstva na lijek (učestalost ≥1/10) su:
parkinsonizam, sedacija/pospanost, glavobolja i nesanica.
Neželjene reakcije koje su se ispostavile dozno-zavisnim su
parkinsonizam i akatizija.
U daljem tekstu su navedena sva neželjena dejstva risperidona
prijavljena u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu, prema
kategorijama učestalosti procijenjenim na osnovu kliničkih studija sa
risperidonom. Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa
risperidonom razvrstana su po učestalosti u sljedeće grupe: veoma česta
(≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1.000 do < 1/100),
rijetka (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) i veoma rijetka (< 1/10.000).
U razvrstavanju po učestalosti, neželjena dejstva su navedena po
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+----------------------------+:-------------------:+:-----------------------:+:--------------------:+:----------------------:+:------------:+:----------------:+
| Sistemi organa | Neželjena dejstva |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma | Nepoznato |
| | | | | | rijetka | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Infekcije i infestacije | | pneumonija, bronhitis, | infekcija | infekcija | | |
| | | infekcije gornjeg | respiratornog | | | |
| | | respiratornog trakta, | trakta, cistitis, | | | |
| | | sinuzitis, infekcije | infekcija oka, | | | |
| | | urinarnog trakta, | tonzilitis, | | | |
| | | infekcije uha, grip | onihomikoza, | | | |
| | | | celulitis | | | |
| | | | lokalizovana | | | |
| | | | infekcija virusna | | | |
| | | | infekcija, | | | |
| | | | akarodermatitis | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | | | neutropenija, | agranulocitoza^(c) | | |
| limfnog sistema | | | smanjeni | | | |
| | | | | | | |
| | | | broj bijelih krvnih | | | |
| | | | ćelija, | | | |
| | | | trombocitopenija, | | | |
| | | | anaemija, snižen | | | |
| | | | hematokrit, povećani | | | |
| | | | broj eozinofila | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Imunološki poremećaji | | | preosjetljivost | anafilaktička | | |
| | | | | reakcija^(c) | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Endokrinološki poremećaji | | hiperprolaktinemija^(a) | | poremećaji u | | |
| | | | | izlučivanju | | |
| | | | | antidiuretskog | | |
| | | | | hormona, prisustvo | | |
| | | | | glukoze u urinu | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji metabolizma i | | povećanje tjelesne | diajbetes melitus | intoksikacija | dijabetička | |
| ishrane | | mase, povećan apetit, | ^(b), | vodom^(c), | ketoacidoza | |
| | | smanjen apetit | hiperglikemija, | hipoglikemija, | | |
| | | | polidipsija, | hiperinsulinemija^(c), | | |
| | | | smanjivanje tjelesne | porast triglicerida u | | |
| | | | težine, anoreksija, | krvi | | |
| | | | porast holesterola u | | | |
| | | | krvi | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica^(d) | poremećaji sna, | manija, stanje | katatonija, | | |
| | | agitacija, depresija, | konfuzije, smanjeni | | | |
| | | anksioznost | libido, nervoza, | somnambulizam, | | |
| | | | noćne more | | | |
| | | | | poremećaj | | |
| | | | | | | |
| | | | | ishrane povezan | | |
| | | | | | | |
| | | | | sa spavanjem, | | |
| | | | | emocionalna | | |
| | | | | otupjelost, | | |
| | | | | anorgazmija | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | sedacija/ | akatizija^(d), | tardivna | neuroleptički maligni | | |
| | somnolencija, | distonija^(d), | diskinezija, | sindrom, | | |
| | parkinsoni-zam^(d), | vrtoglavica, | cerebralna ishemija, | cerebrovaskularni | | |
| | glavobolja | diskinezija^(d), tremor | nepostojanje | poremećaji, | | |
| | | | odgovora na | dijabetička koma, | | |
| | | | nadražaje, gubitak | tremor glave | | |
| | | | svijesti, smanjeni | | | |
| | | | stepen svijesti, | | | |
| | | | konvulzije^(d), | | | |
| | | | sinkopa, | | | |
| | | | psihomotorna | | | |
| | | | hiperaktivnost, | | | |
| | | | poremećaji | | | |
| | | | ravnoteže, smetnje u | | | |
| | | | koordinaciji, | | | |
| | | | posturalna | | | |
| | | | vrtoglavica, smetnje | | | |
| | | | koncentracije, | | | |
| | | | dizartrija, | | | |
| | | | disgeuzija, | | | |
| | | | hipoestezija, | | | |
| | | | parestezija | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na nivou oka | | zamagljen vid, | fotofobija, suvo | glaukom, poremećaj | | |
| | | konjunktivitis | oko, pojačano | pokreta očiju, | | |
| | | | suzenje, hiperemija | okretanje očiju, | | |
| | | | oka | krasta na ivici očnog | | |
| | | | | kapka, | | |
| | | | | (intraoperativni) | | |
| | | | | “floppy iris” | | |
| | | | | sindrom^(c) | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na nivou uha i | | | vrtoglavica, | | | |
| centra za ravnotežu | | | tinitus, bolovi u | | | |
| | | | uhu | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Kardiološki poremećaji | | tahikardija | atrijalna | sinusna aritmija | | |
| | | | fibrilacija, | | | |
| | | | atrioventrikularni | | | |
| | | | blok, poremećaj | | | |
| | | | sprovođenja impulsa, | | | |
| | | | produžen QT-interval | | | |
| | | | na | | | |
| | | | elektrokardiogramu, | | | |
| | | | bradikardija, | | | |
| | | | abnormalni | | | |
| | | | elektrokardiogram, | | | |
| | | | palpitacije | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Vaskularni poremećaji | | hipertenzija | hipotenzija, | plućna embolija, | | |
| | | | ortostatska | venska tromboza | | |
| | | | hipotenzija, | | | |
| | | | crvenilo uz nalete | | | |
| | | | vrućine | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | dispneja, | aspiracijska | sindrom apneje u snu, | | |
| medijasti-nalni poremećaj | | faringo-laringealni | pneumonija, plućna | hiperventilacija | | |
| | | bol, kašalj, epistaksa, | kongestija, | | | |
| | | kongestija nosne | kongestija disajnih | | | |
| | | sluznice | puteva, | | | |
| | | | krepitacije,vizing, | | | |
| | | | disfonija, | | | |
| | | | respiratorni | | | |
| | | | poremećaji | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Gastro-intestinalni | | bolovi u abdomenu, | inkontinencija | pankreatitis, blokada | ileus | |
| poremećaj | | nelagoda u stomaku, | fecesa, fekalom, | crijeva, otok jezika, | | |
| | | povraćanje, mučnina, | gastroenteritis, | heilitis | | |
| | | konstipacija, dijareja, | disfagija, | | | |
| | | dispepsija, suva usta, | | | | |
| | | zubobolja | flatulencija | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | | osip, eritem | urtikarija, | osip izazvan lijekom, | angioedem | Steven-Johnsonov |
| potkožnog tkiva | | | pruritus, alopecija, | perutanje | | sindrom/toksična |
| | | | hiperkeratoza, | | | epidermalna |
| | | | ekcem, suva koža, | | | nekroliza |
| | | | diskoloracija kože, | | | |
| | | | akne, seboroični | | | |
| | | | dermatitis, bolesti | | | |
| | | | kože, lezije na koži | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji | | spazam mišića, | povećana | rabdomioliza | | |
| mišićno-skeletnog,vezivnog | | mišićno-koštani bolovi, | koncentracija | | | |
| i koštanog tkiva | | bolovi u leđima, | kreatin fosfokinaze | | | |
| | | artralgija | u krvi, nenormalno | | | |
| | | | tjelesno držanje, | | | |
| | | | ukočenost zglobova, | | | |
| | | | oticanje zglobova | | | |
| | | | slabost mišića, bol | | | |
| | | | u vratu | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na nivou | | inkontinencija urina | polakizurija, | | | |
| bubrega i urinarnog | | | retencija urina, | | | |
| sistema | | | dizuria | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Trudnoća, puerperijum i | | | | sindrom nagle obustave | | |
| perinatalna stanja | | | | lijeka kod | | |
| | | | | novorođenčeta^(c) | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | | | erektilna | prijapizam^(c), | | |
| sistema i na nivou dojki | | | disfunkcija, | odložena menstruacija, | | |
| | | | poremećaj | nabreklost dojki, | | |
| | | | ejakulacije, | uvećanje dojki, | | |
| | | | amenoreja, | iscjedak iz dojki | | |
| | | | poremećaji | | | |
| | | | menstrualnog | | | |
| | | | | | | |
| | | | ciklusa^(d), | | | |
| | | | ginekomastija, | | | |
| | | | galaktoreja, | | | |
| | | | seksualna | | | |
| | | | disfunkcija, bol u | | | |
| | | | dojkama, nelagodnost | | | |
| | | | u predjelu dojki, | | | |
| | | | vaginalna sekrecija | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | edem^(d), pireksija, | edem lica, | hipotermija, snižena | | |
| reakcije na mjestu | | bolovi u grudima, | drhtavica, povišena | tjelesna temperatura, | | |
| aplikacije | | astenija, umor, bol | tjelesna | hladni ekstremiteti, | | |
| | | | temperatura, | apstinencijalni | | |
| | | | poremećaji u držanju | sindrom, | | |
| | | | tijela, žeđ, | induracija^(c) | | |
| | | | nelagoda u grudima, | | | |
| | | | slabost, nenormalno | | | |
| | | | osjećanje, | | | |
| | | | nelagodnost | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Bolesti jetre, žučne kese | | | povećana | žutica | | |
| i žučnog kanala | | | koncentracija | | | |
| | | | transaminaza, | | | |
| | | | povećana gama | | | |
| | | | glutamiltransferaza, | | | |
| | | | povećani enzimi | | | |
| | | | jetre | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Povrede, trovanja i | | padovi | bol pri medicinskim | | | |
| kompli-kacije medicinskih | | | procedurama | | | |
| procedura | | | | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
^(a) Hiperprolaktinemija može u nekim slučajevima dovesti do
ginekomastije, menstrualnih poremećaja, anovulacije, amenoreje,
galaktoreje, poremećaja fertiliteta, smanjenog libida, erektilne
disfunkcije.
^(b) U placebo-kontrolisanim studijama dijabetes melitus je prijavljen
kod 0.18% pacijenata liječenih risperidonom u poređenju sa 0.11% kod
placebo grupe. Ukupna incidenca u kliničkim studijama bila je 0.43% kod
ispitanika koji su liječeni risperidonom.
^(c) Nisu uočeni u kliničkim studijama sa risperidonom, ali jesu u
postmarketinškom praćenju.
^(d) Mogu se javiti ekstrapiramidalni poremećaji: parkinsonizam
(hipersekrecija salive, mišićno-koštana ukočenost, parkinsonizam,
balavljenje, ukočenost tipa zupčanika, bradikinezija, hipokinezija, lice
izraza kao maska, mišićna napetost, akinezija, ukočen vrat, rigidnost
mišića, parkinsonsko držanje i abnormalni glabelarni refleks,
parkinsonski tremor u miru), akatizija (akatizija, uznemirenost,
hiperkinezija i sindrom nemirnih nogu), tremor, diskinezija
(diskinezija, trzanje mišića, horeoatetoza, atetoza i mioklonus),
distonija. Distonija obuhvata distoniju, hipertoniju, mišićne grčeve,
ukočen vrat, nevoljne mišićne kontrakcije, mišićne kontrakcije,
blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica,
laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam,
pleurotonus, spazam jezika i trizmus. Naveden je širi spektar simptoma
koji ne moraju neophodno imati ekstrapiramidalno porijeklo.
Nesanica uključuje: nemogućnost uspavljivanja, nemogućnost održavanja
sna (isprekidan san); Konvulzije uključuju: generalizovane
toničko-kloničke napade (grand mal); Menstrualni poremećaji uključuju:
neredovne menstruacije, oligomenoreju; Edemi uključuju: generalizovane
edeme, periferne edeme, tjestaste edeme.
Neželjena dejstva zabilježena kod primjene paliperidona
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je i profil
neželjenih dejstava ovih supstanci (uključujući oralne i injekcione
formulacije) međusobno povezan. Pored gore navedenih neželjenih
reakcija, sljedeće neželjene reakcije su uočene tokom primjene
paliperidona, pa se mogu očekivati i tokom primjene risperidona.
Kardiološki poremećaji: sindrom posturalne ortostatske tahikardije.
Dejstva klase ljekova
Kao i kod ostalih antipsihotika i tokom upotrebe risperidona veoma
rijetko su zabilježeni slučajevi produžavanja QT-intervala, u
postmarkentiškim ispitivanjima.Drugi kardiološki efekti zabelježeni sa
antipsihoticima koji produžavaju QT-interval su ventrikularna aritmija,
ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija, nagla smrt, srčani
zastoj i torsades de pointes.
Venska tromboembolija
Slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i
slučajeve duboke venske tromboze, prijavljeni su pri primjeni
antipsihotika (učestalost nije poznata).
Povećanje tjelesne mase
Odnos odraslih pacijenata sa shizofrenijom koji su dobijali risperidon i
placebo, a koji su ispunili kriterijum povećanja tjelesne težine od ≥7%,
poređeni su u objedinjenim istraživanjima kontrolisanim placebom u
trajanju od 6 do 8 nedjelja, kada je otkrivena statistički značajno veća
incidenca porasta tjelesne težine sa risperidonom (18%) u poređenju sa
placebom (9%). U objedinjenim istraživanjima kontrolisanim placebom u
trajanju od 3 nedjelje na odraslim pacijentima sa akutnom manijom,
incidenca povećanja tjelesne težine od ≥7% u krajnjoj tački bila je
slična u grupi sa risperidonom (2,5%) i placebom (2,4%), a bila je nešto
veća u aktivno kontrolisanoj grupi (3,5%).
U dugoročnim studijama kod djece i adolescenata sa poremećajima
ponašanja i drugim destruktivnim poremećajima, za 12 mjeseci liječenja
povećala se njihova tjelesna masa za prosječno 7,3 kg. Očekivano
povećanje tjelesne mase kod zdrave djece uzrasta od 5 do 12 godina je 3
do 5 kg na godinu. Djevojčice od 12. do 16. godine još uvijek dobijaju 3
do 5 kg za godinu, dok dječaci dobijaju približno 5 kg za godinu.
Dodatne informacije za posebne populacije
Neželjena dejstva do kojih je, češće nego kod odraslih pacijenata,
dolazilo kod starijih pacijenata sa demencijom ili kod djece i
adolescenata, opisane su u nastavku.
Stariji pacijenti sa demencijom
U kliničkim ispitivanjima kod starijih pacijentata sa demencijom
zabilježeni su prolazni ishemijski napadi i cerebrovaskularni događaji
sa 1,4 % 1,5 % učestalosti. Dodatno su se kod starijih pacijenata sa
demencijom sa ≥ 5% učestalosti i sa barem dvostruko većom učestalosti
nego kod ostale populacije pojavljivale infekcije urinarnog trakta,
periferni edem, letargija i kašalj.
Pedijatrijska populacija
Generalno, očekuje se da su neželjena dejstva zabilježena kod djece
slična onima zabilježenim kod odraslih.
Sljedeća neželjena dejstva su kod djece i adolescenata (uzrasta od 5 do
17 godina) zabelježena sa ≥ 5 % učestalosti i barem dva put češće nego u
kliničkim ispitivanjima kod odraslih: pospanost/sedacija, umor,
glavobolja, povećani apetit, povraćanje, infekcija gornjeg respiratornog
trakta, kongestija nosa, bolovi u abdomenu, vrtoglavica, kašalj,
pireksija, tremor, dijareja, enureza.
Efekti dugotrajne terapije risperidonom na seksualno sazrijevanje i
tjelesnu visinu nijesu ispitani na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Simptomi
Uobičajeni znaci predoziranja nastaju kao posljedica povećanja poznatih
farmakoloških dejstava risperidona. To su pospanost i sedacija,
tahkardija, hipotenzija i ekstrapiramidalni simptomi. Kod predoziranja
su zabilježeni produženje QT-intervala i konvulzije. Zabilježen je
torsades de pointes povezan sa istovremenim uzimanjem prevelikih doza
risperidona i paroksetina.
U slučaju akutnog predoziranja, treba uzeti u obzir i druge ljekove koji
su bili uključeni.
Terapija
Potrebno je uspostaviti i održavati nesmetan protok vazduha i osigurati
odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Ako je od uzimanja lijeka
prošlo manje od jednog sata, preporučuje se upotreba aktivnog uglja i
laksativa. Od samog početka mora se pratiti rad srca i krvnih sudova
(monitoring). Kako bi se otkrile moguće aritmije, stalno se mora pratiti
EKG.
Budući da za risperidon nema specifičnog antidota, primjenjuju se
odgovarajuće mjere. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti
odgovarajućim postupcima kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili
primjena simpatikomimetika. Kod jakih ekstrapiramidalnih simptoma
primjenjuju se antiholinergički ljekovi. Neprekidan medicinski nadzor i
praćenje stanja pacijenta treba nastaviti do oporavka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: drugi antipsihotici
ATC kod: N05AX08
Mehanizam dejstva
Risperidon je selektivan monoaminergički antagonista sa jedinstvenim
svojstvima. Ima veliki afinitet za serotoninske receptore 5-HT₂ i
dopaminske receptore D₂. Takođe se veže na alfa ₁-adrenergičke receptore
i manjim afinitetom na H₁-histaminske receptore i alfa₂-adrenergičke
receptore. Nema afinitet za vezivanje na holinergičke receptore. Iako je
snažan antagonist D₂, što vjerovatno uzrokuje poboljšanje pozitivnih
znakova šizofrenije, u manjoj mjeri koči motoričku aktivnost i uzrokuje
manje katalepsije od klasičnih neuroleptika. Uravnoteženo centralno
antagonističko djelovanje serotonina i dopamina može smanjiti
osjetljivost za ekstrapiramidalna neželjena dejstva i proširuje
terapijsku efikasnost na negativne i afektivne znakove šizofrenije.
Farmakodinamski efekti
Klinička efikasnost
Šizofrenija
Efikasnost kratkotrajnog liječenja šizofrenije risperidonom utvrđena je
u četiri studije, koje su trajale 4 do 8 nedjelja te su uključivale 2500
pacijenata koji su odgovarali kriterijumima za šizofreniju po DSM-IV. U
6-nedjeljnom, placebom kontrolisanom ispitivanju, koje je uključivalo
titraciju risperidona do doza od 10 mg na dan podijeljeno u dvije doze,
risperidon je bio efikasniji u poređenju sa placebom sa obzirom na
cjelokupan rezultat prema skali BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). U
8-nedjeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju, gdje je risperidon
primjenjivan u četiri fiksne doze (2, 6, 10 i 16 mg na dan, podijeljeno
u dvije doze), risperidon je kod sve četiri doze bio efikasniji od
placeba sa obzirom na cjelokupan rezultat prema skali PANSS (Positive
and negative Syndrome Scale). U 8-nedjeljnom ispitivanju upoređivanja
doza, gdje je risperidon primjenjivan u pet fiksnih doza (1, 4, 8, 12 i
16 mg na dan, podijeljeno u dvije doze), rezultati s obzirom na
cjelokupan rezultat prema skali PANSS bili su u grupama koje su primale
doze od 4, 8 i 16 mg na dan, bolji u poređenju sa grupom koja je primala
1 mg risperidona. U 4-nedjeljnom, placebom kontrolisanom ispitivanju,
gdje je risperidon primjenjivan u dvije fiksne doze (4 i 8 mg na dan),
rezultati su u obje grupe koje su primale risperidon bili bolji u
poređenju sa grupom koja je primala placebo u više mjerenja prema skali
PANSS, uključujući cjelokupni rezultat prema skali PANSS i sa stepenom
odgovora (>20-postotno smanjenje ukupnog rezultata prema skali PANSS). U
dugotrajnom ispitivanju ambulantno liječeni odrasli pacijenti koji su
pretežno odgovarali kriterijumima za šizofreniju prema DSM-IV i bili
liječeni antipsihotikom te klinički stabilni barem 4 nedjelje su
randomizovani u grupe koje su 1 do 2 godine primale 2 do 8 mg
risperidona na dan ili haloperidol u cilju praćenja relapsa. Kod
pacijenata koji su primali risperidon, vrijeme do ponovne pojave
simptoma šizofrenije bilo je duže od vremena kod onih, koji su primali
haloperidol.
Manične epizode kod bipolarnog poremećaja
Efikasnost risperidona u monoterapiji akutnog liječenja maničnih epizoda
koje su povezane sa bipolarnim poremećajem tipa I, pokazana je u tri
dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije kod približno 820
pacijenata sa bipolarnim poremećajem tipa I koji su odgovarali
kriterijumima DSM-IV. U tri studije je risperidon u dozama od 1 do 6 mg
na dan (početna doza u dvije studije bila je 3 mg, a u jednoj 2 mg)
statistički značajno efikasniji od placeba s obzirom na unaprijed
postavljeni primarni parametar praćenja, kao što je bila promjena ukupne
ocjene prema skali YMRS (Young Mania Rating Scale) u 3. nedjelji sa
obzirom na polaznu vrijednost. Sekundarni rezultati djelotvornosti bili
su većinom u skladu sa primarnima. Procenat pacijenata sa ≥ 50 %
smanjivanjem ukupne ocjene prema skali YMRS u 3. nedjelji, s obzirom na
polaznu vrijednost bio je kod risperidona značajno viši nego kod
placeba. Jedna od tri studije uključivala je grupu sa haloperidolom i
9-nedjeljnu dvostruko slijepu fazu održavanja. Promjena ukupne ocjene
prema skali YMRS sa obzirom na polaznu vrijednost pokazala je stalno
poboljšanje i u 12. nedjelji bila je uporediva između risperidona i
haloperidola.
Efikasnost risperidona kao dodataka stabilizatorima raspoloženja u
terapiji akutne manije bila je dokazana u jednoj od dvije 3-nedjeljne
dvostruko slijepe studije na približno 300 pacijenata koji su odgovarali
kriterijumima za bipolarni poremećaj tipa I prema DSM-IV. U 3-nedjeljnoj
studiji, liječenje uz dodavanje 1 do 6 mg risperidona na dan (sa
početnom dozom 2 mg na dan) litijumu ili valproatu bilo je uspješnije
nego sam litijum ili valproat sa obzirom na polaznu vrijednost. U drugoj
3-nedjeljnoj studiji sa 1 do 6 g risperidona na dan (sa početnom dozom 2
mg na dan) zajedno sa litijumom, valproatom ili karbamazepinom,
efikasnost u smanjivanju ukupne ocjene prema skali YMRS nije bila veća
nego kod primjene samog litijuma, valproata ili karbamazepina. Mogući
razlog za neuspjeh ove studije je povećani klirens risperidona i
9-hidroksirisperidona kada se primjenjuje sa karbamazepinom, što je
smanjilo vrijednosti risperidona i 9-hidroksirisperidona ispod
terapeutskog nivoa. Kad su u post hoc analizi isključili podatke iz
grupe sa karbamazepinom, risperidon je zajedno sa litijumom i valproatom
smanjio ukupnu ocjenu prema skali YMRS uspješnije od samog litijuma i
valproata.
Dugotrajna agresija kod demencije
Efikasnost risperidona u liječenju bihejvioralnih i psiholoških simptoma
demencije (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD)
koji su obuhvatili poremećaje ponašanja kao što su agresija, agitacija,
psihoza, poremećaji aktivnosti i emocionalnosti, bila je prikazana u tri
dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije kod 1150 starijih
pacijenata sa umjerenom do jakom demencijom. Jedna studija je
uključivala fiksne doze risperidona, i to 0,5 1 i 2 mg na dan. Dvije
studije sa fleksibilnim dozama risperidona uključivale su dvije grupe sa
dozama od 0,5 do 4 mg na dan i od 0,5 do 2 mg na dan. Risperidon je bio
statistički značajno i klinički efikasniji kod liječenja agresije i
manje efikasan kod liječenja agitacije i psihoze kod starijih pacijenata
sa demencijom (mjereno prema skalama BEHAVE-AD (Behavioral Pathology in
Alzheimer’s Disease) i CMAI (Cohen-Mansfield Agitation Inventory).
Terapijsko dejstvo risperidona bilo je nezavisno od rezultata kratkog
ispitivanja kognitivnih sposobnosti (Mini-Mental State Examination,
MMSE) (i posljedično od stepena demencije), od sedativnih svojstava
risperidona, od prisustva ili odsustva psihoze i od vrste demencije
(Alzheimerove, vaskularne ili mješovite) (takođe pogledajte dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Poremećaji ponašanja
Efikasnost risperidona kod kratkotrajnog liječenja destruktivnih
poremećaja ponašanja prikazana je u dva dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana ispitivanja sa približno 240 pacijenata, uzrasta od 5 do 12
godina, sa dijagnozom destruktivnog poremećaja ponašanja prema DSM-IV i
sa graničnim intelektualnim funkcionisanjem ili blagom do umjerenom
psihičkom retardacijom i/ili teškoćama kod učenja. U dvije studije
risperidon je u dozama od 0,02 do 0,06 mg/kg na dan bio značajno
efikasniji od placeba sa obzirom na unaprijed postavljen primarni
parametar praćenja: promjena ukupne ocjene prema skali poremećaja
ponašanja (Conduct Problem subscale) koja je dio N-CBRF (Nisonger-Child
Behavior Rating Form) u 6. nedjelji s obzirom na polaznu vrijednost.
5.2 Farmakokinetički podaci
Risperidon se metabolizuje u 9-hidroksirisperidon, koji ima slična
farmakološka svojstva kao risperidon (pogledajte Biotransformacija i
eliminacija).
Resorpcija
Risperidon se nakon oralne primjene potpuno resorbuje i dostiže najveće
koncentracije u plazmi nakon 1 do 2 sata. Njegova apsolutna biološka
raspoloživost nakon peroralne primjene je 70 % (CV = 25 %), a relativna
biološka raspoloživost nakon peroralne primjene tableta 94-postotna (CV
= 10 %) u poređenju sa rastvorom.
Budući da hrana ne utiče na resorpciju, risperidon se može uzimati bez
obzira na obroke. Kod većine pacijenata je stanje dinamičke ravnoteže
risperidona dostignuto već nakon jednog dana, a 9-hidroksirisperidona
nakon 4 do 5 dana primjene.
Distribucija
Risperidon se brzo distribuira. Volumen distribucije je 1 do 2 l/kg. U
plazmi se risperidon veže za albumin i kiseli alfa₁-glikoprotein. Za
proteine plazme veže se 90 % risperidona i 77 % 9-hidroksirisperidona.
Metabolizam
Citohrom CYP 2D6 metabolizuje risperidon u 9-hidroksirisperidon, čije je
farmakološko djelovanje slično kao kod risperidona. Risperidon zajedno
sa 9-hidroksirisperidonom čini aktivnu antipsihotičnu frakciju. Citohrom
CYP 2D6 je podvrgnut genskom polimorfizmu. Ekstenzivni metabolizatori
CYP 2D6 brzo konvertuju risperidon u 9-hidroksirisperidon, dok ga slabi
metabolizatori CYP 2D6 konvertuju mnogo sporije. Iako snažni
metabolizatori dovode do niže koncentracije risperidona i više
koncentraciju 9-hidroksirisperidona od slabijih metabolizatora,
kombinovana farmakokinetika risperidona i 9-hidroksirisperidona (to je
aktivna antipsihotična frakcija) nakon jednokratne ili višekratne doze,
slične su i kod snažnih i kod slabih metabolizatora CYP 2D6.
Risperidon se metabolizuje i N-dealkilacijom. Studije in vitro na
humanim mikrozomima jetre pokazale su da risperidon u klinički
relevantnim koncentracijama ne inhibira metabolizam ljekova koji se
metabolišu izoenzimima citohroma P₄₅₀, uključujući CYP 1A2, CYP 2A6, CYP
2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5.
Eliminacija
Jednu nedjelju nakon oralne primjene risperidona, 70 % doze izlučuje se
urinom, a 14 % fecesom. Risperidon i 9-hidroksirisperidon predstavljaju
35% do 45 % peroralne doze u urinu. Ostatak je bio u obliku neaktivnih
metabolita. Nakon oralne primjene kod pacijenata sa psihozom,
poluvrijeme eliminacije risperidona je oko 3 sata. Poluvrijeme
eliminacije 9-hidroksirisperidona i aktivne antipsihotične frakcije je
24 sata.
Linearnost/nelinearnost
Plazmatske koncentracije risperidona su u rasponu terapeutskih doza
proporcionalne sa veličinom doze.
Stariji bolesnici kao i bolesnici sa oštećenjem funkcije jetre ili
bubrega
Istraživanje pojedinačnih doza pokazalo je prosječno 43% veću
koncentraciju aktivne antipsihotičke frakcije u plazmi, 38% duže
poluvrijeme eliminacije i smanjeni klirens aktivne antipsihotičke
frakcije za 30% kod starijih osoba. Kod odraslih osoba sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega klirens aktivne antipsihotičke frakcije bio
je ~ 48% klirensa mladih zdravih osoba. Kod odraslih pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega klirens aktivne frakcije je bio ~ 31%
klirensa mladih zdravih osoba. Poluvrijeme elminacije aktivne
antipsihotičke frakcije je bilo 16,7 h kod mladih osoba, 24,9 h kod
odraslih pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (ili ~ 1,5
puta duže nego kod mladih osoba) i 28,8 h kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (ili ~ 1,7 puta duže nego kod mladih osoba).
Koncentracije risperidona u plazmi bile su normalne kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre, ali je srednja vrijednost slobodne frakcije
risperidona u plazmi bila povećana za oko 37,1%. Oralni klirens i
poluvrijeme eliminacije risperidona i aktivne frakcije lijeka kod
odraslih pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre
nijesu se značajno razlikovali od vrijednosti tih parametara kod mladih
zdravih osoba.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika risperidona, 9-hidroksirisperidona i aktivne
antipsihotične frakcije je slična kod djece i odraslih.
Pol, rasa, pušenje
Analiza populacione farmakokinetike pokazuje da pol, rasa ili pušenje
nemaju uticaja na farmakokinetiku risperidona ili aktivne antipsihotične
frakcije.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama (sub)hronične toksičnosti na polno nezrelim pacovima i psima
bio je prisutan, dozno zavisan uticaj na genitalni trakt mužjaka i ženki
i mliječne žlijezde. Ova dejstva bila su povezana sa povećanim serumskim
vrijednostima prolaktina koja su posljedica antagonističkog djelovanja
risperidona na dopaminske D₂-receptore. Pored toga, studije na kulturama
tkiva su pokazale da prolaktin može stimulisati rast ćelija humanog
karcinoma dojke. Risperidon nije bio teratogen kod pacova i kunića. U
studijama reprodukcije kod pacova tretiranih risperidonom, primijećena
su neželjena dejstva na ponašanje za vrijeme parenja kod roditelja, na
tjelesnu težinu na rođenju i na stepen preživljavanja mladunčadi. Kod
pacova je intrauterina izloženost risperidonu bila povezana sa
kognitivnim deficitom u odrasloj dobi. Drugi antagonisti dopamina su
nakon primjene gravidnim životinjama uzrokovali negativna dejstva na
učenje i razvoj motorike kod mladunčadi.
U studiji toksičnosti kod juvenilnih pacova, uočena je povećana smrtnost
mladunaca i zastoj u fizičkom razvoju. U 40-nedjeljnoj studiji sa
juvenilnim psima, polno sazrijevanje bilo je odloženo. Na osnovu PIK,
nije bilo uticaja na rast dugih kostiju kod pasa pri izlagaju dozama
koje su 3.6 puta veće od maksimalne humane izloženosti kod adolescenata
(1.5 mg/dan); dok su efekti na duge kosti i polno sazrijevanje uočeni
pri dozama koje su 15 puta veće od maksimalne humane izloženosti kod
adolescenata.
U brojnim sprovedenim testovima risperidon nije bio genotoksičan. U
studijama kancerogenosti nakon oralne primjene risperidona, kod pacova i
miševa primijećeno je povećanje adenoma hipofize (kod miševa), adenoma
endokrinog dijela pankreasa (kod pacova) i adenoma mliječne žlijezde
(kod obje vrste). Ovi tumori mogu biti povezani sa dugotrajnijim
antagonističkim djelovanjem na D₂-dopaminske receptore i sa
hiperprolaktinemijom. Značaj ovih nalaza tumora kod glodara, kada je u
pitanju rizik po ljude, nije poznat. Studije in vitro i in vivo na
životinjskim modelima pokazuju da visoke doze mogu uzrokovati produženje
QT-intervala, što je bilo povezano sa teoretski povećanim rizikom od
aritmije torsades de pointes kod pacijenata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Torendo 1 mg film tablete:
Jezgro tablete:
celaktoza (sadrži alfa laktozu, monohidrat i celuloza prašak)
celuloza, mikrokristalna (E460)
kroskarmeloza natrijum (E468)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
natrijum laurilsulfat
magnezijum stearat (E470b)
Film-omotač:
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
talk (E553b)
propilenglikol (E1520)
Torendo 2 mg film tablete:
Jezgro tablete:
celaktoza (sadrži alfa laktozu, monohidrat i celuloza prašak)
celuloza, mikrokristalna (E460)
kroskarmeloza natrijum (E468)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
natrijum laurilsulfat
magnezijum stearat (E470b)
Film-omotač:
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
talk (E553b)
propilenglikol (E1520)
gvožđe oksid, crveni (E172)
gvožđe oksid, žuti (E172)
Torendo 3 mg film tablete:
Jezgro tablete:
celaktoza (sadrži alfa laktozu, monohidrat i celuloza prašak)
celuloza, mikrokristalna (E460)
kroskarmeloza natrijum (E468)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
natrijum laurilsulfat
magnezijum stearat (E470b)
Film-omotač:
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
talk (E553b)
propilenglikol (E1520)
boja Quinoline Yellow (E104)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30 °C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Kutija sa 20 film tableta. U kutiji su 2 blistera
(PVC/PE/PVDC-aluminijski blister) sa po 10 tableta.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Torendo, film tableta, 1 mg, blister, 20 film tableta: 2030/24/583 -
4516
Torendo, film tableta, 2 mg, blister, 20 film tableta: 2030/24/585 -
4517
Torendo, film tableta, 3 mg, blister, 20 film tableta: 2030/24/586 -
4518
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.04.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Torendo, 1 mg, film tableta
Torendo, 2 mg, film tableta
Torendo, 3 mg, film tableta
INN: risperidon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 1 mg, 2 mg ili 3 mg risperidona.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
---------------------------------------------------------------------------
film tablete od 1 mg film tablete od 2 mg film tablete od 3 mg
--------- --------------------- --------------------- ---------------------
laktoza 110,6 mg 109,9 mg 109,2 mg
---------------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete od 1 mg: bijele, ovalne, bikonveksne, sa utisnutom podionom
crtom na jednoj strani. Tableta se može dijeliti na jednake doze.
Film tablete od 2 mg: narandžaste, ovalne, bikonveksne, sa utisnutom
podionom crtomna jednoj strani. Tableta se može dijeliti na jednake
doze.
Film tablete od 3 mg: žute, ovalne, bikonveksne, sa utisnutom podionom
crtom na jednoj strani. Tableta se može dijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Torendo je indikovan za liječenje šizofrenije.
Lijek Torendo je indikovan za liječenje umjerenih do jakih maničnih
epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajima.
Lijek Torendo je indikovan za kratkotrajnu terapiju (do 6 nedjelja)
dugotrajne agresije kod pacijenata sa umjerenom do ozbiljnom
Alchajmerovom demencijom koja ne reaguje na nefarmakološke pristupe i
kada postoji rizik od nanošenja povreda sebi ili drugima.
Lijek Torendo je indikovan za kratkotrajno (do 6 nedjelja) simptomatsko
liječenje dugotrajne agresije kod poremećaja ponašanja kod djece uzrasta
od najmanje 5 godina i kod adolescenata sa intelektualnim
funkcionisanjem ispod prosjeka ili kod psihički manje razvijenih
adolescenata, dijagnostifikovano prema kriterijumima DSM-IV, kod kojih
agresivno ili drugo destruktivno ponašanje zahtijeva farmakološko
liječenje. Farmakološko liječenje mora biti dio cjelovitog programa koji
uključuje i psihosocijalne kao i druge obrazovne mjere. Preporučeno je
da risperidon propisuje specijalista dječje neurologije, psihijatar ili
ljekar koji je dobro upoznat sa liječenjem poremećaja ponašanja kod
djece i adolescenata.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Šizofrenija
Odrasli
Lijek Torendo može se primjenjivati jednom ili dva puta dnevno.
Liječenje treba započeti sa 2 mg risperidona na dan. Doza se može drugi
dan povećati na 4 mg. Nakon toga može ostati nepromijenjena ili se po
potrebi prilagođava svakom pacijentu pojedinačno. Uobičajena optimalna
doza je 4 do 6 mg na dan. Kod nekih pacijenata je faza titracije
(postepeno prilagođavanje doze) sporija i njima je dovoljna manja
početna doza i doza održavanja.
Doze veće od 10 mg na dan nijesu pokazale veću efikasnost od nižih doza.
Veće doze mogu prouzrokovati veću incidencu ekstrapiramidalnih
neželjenih dejstava. Bezbjednost doza većih od 16 mg na dan nije
ispitivana, pa se veće doze ne preporučuju.
Starije osobe
Preporučena početna doza je 0,5 mg dva puta na dan. Individualno se može
povećavati po 0,5 mg dva puta na dan, do doze od 1 do 2 mg dva puta na
dan.
Pedijatrijska populacija
Zbog manjka podataka o efikasnosti, primjena risperidona kod djece sa
šizofrenijom, mlađe od 18 godina, nije preporučljiva.
Manične epizode kod bipolarnog poremećaja
Odrasli
Lijek Torendo daje se jednom dnevno, početna doza je 2 mg risperidona.
Ako je klinički potrebno, doze treba prilagođavati, ali u intervalu koji
nije manji od 24 sata i to 1 mg dnevno. Risperidon se može davati u
dozama od 1 do 6 mg na dan. Za svakog pacijenta se doza prilagođava,
kako bi se dostigao njen optimalan stepen efikasnosti i tolerancije.
Doze veće od 6 mg na dan nijesu ispitivane kod pacijenata sa maničnim
epizodama.
Kao i kod svake simptomatske terpaije, mora se redovno pratiti i
procjenjivati opravdanost kontuirane upotrebe lijeka Torendo.
Starije osobe
Preporučena početna doza je 0,5 mg dva puta dnevno. Ova doza se može
individualno povećavati po 0,5 mg dva puta dnevno, do doze od 1 do 2 mg
dva puta dnevno. Budući da su klinička iskustva sa liječenjem starijih
pacijenata ograničena, potreban je oprez.
Pedijatrijska populacija
Zbog manjka podataka o bezbjednosti i efikasnosti, primjena risperidona
kod djece sa bipolarnom manijom, mlađe od 18 godina, nije preporučljiva.
Dugotrajna agresija kod pacijenata sa umjerenom do ozbiljnom
Alchajmerovom demencijom
Preporučuje se početna doza od 0,25 mg dva puta dnevno. Ova doza se može
prilagoditi na individualnom nivou, po potrebi, u koracima od 0,25 mg
dva puta dnevno, ne češće od svakog drugog dana. Kod većine pacijenata
optimalna doza je 0,5 mg dva puta dnevno. Nekim pacijentima, međutim,
mnogo je korisnija primjena doza od 1 mg dva puta dnevno.
Lijek Torendo se ne smije koristiti dužee od 6 nedjelja kod pacijenata
sa dugotrajnom agresijom kod Alchajmerove demencije. Tokom terapije,
neophodno je pažljivo i redovno praćenje stanja pacijenta, kako bi se
ponovo procijenila potreba za kontinuiranom terapijom.
Poremećaji ponašanja
Djeca i adolescenti uzrasta od 5 do 18 godina
Kod djece sa tjelesnom masom ≥ 50 kg, preporučena početna doza je 0,5 mg
jednom dnevno. Ako je potrebno, ova doza se može individualno
prilagoditi po 0,5 mg na dan, ali ne češće nego svaki drugi dan. Kod
većine pacijenata preporučena doza je 1 mg na dan. Kod nekih pacijenata
može biti korisna doza već od 0,5 mg na dan, a kod drugih će možda biti
potrebna doza 1,5 mg na dan. Kod pacijenata, čija je tjelesna težina <50
kg preporučuje se početna doza od 0,25 mg jednom dnevno. Ova doza se
može prilagoditi na individualnom nivou, po potrebi, povećanjem u
koracima od 0,25 mg dnevno, ali ne češće nego svaki drugi dan. Kod
većine pacijenata optimalna doza je 0,5 mg jednom dnevno. Nekim
pacijentima, međutim, mogu koristiti doze od 0,25 mg jednom dnevno dok
drugima može biti potrebna doza od 0,75 mg jednom dnevno.
Kao kod svake simptomatske terapije, mora se redovno pratiti i
procjenjivati opravdanost kontinuirane upotrebe lijeka Torendo.
Budući da sa liječenjem poremećaja ponašanja kod djece mlađe od 5 godina
nema dovoljno iskustva, upotreba lijek Torendo se ne preporučuje u ovoj
uzrasnoj grupi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega smanjuje se sposobnost
izlučivanja aktivne frakcije antipsihotika u odnosu na odrasle sa
normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
povećava se plazmatska koncentracija slobodne frakcije risperidona.
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne i jetrene funkcije, početnu dozu i
dozu održavanja, bez obzira na indikaciju, treba prepoloviti, a
titracija doze treba da bude sporija.
Lijek Torendo u ovoj grupi pacijenata, treba oprezno primjenjivati.
Način primjene
Lijek Torendo namijenjen je za oralnu primjenu. Hrana ne utiče na
njegovu resorpciju.
Preporučuje se postepeno ukidanje terapije. Nakon naglog ukidanja
velikih doza antipsihotika, veoma rijetko su zabilježeni akutni
apstinencijalni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje, znojenje i
nesanicu (pogledajte dio 4.8). Ponovo se mogu pojaviti psihotični
simptomi. Zabilježena je i pojava nevoljnih pokreta (kao što su
akatizija, distonija i diskinezija).
Prelazak sa jednog antipsihotika na drugi
Kad je medicinski prihvatljivo, lijek Torendo se uvodi uz istovremeno
smanjivanje doze prethodnog antipsihotičkog lijeka. Takođe, ako je
medicinski prihvatljivo, pri prelasku sa terapije antipsihoticima u
obliku depo injekcija, uvođenje terapije lijekom Torendo treba izvršiti
u vrijeme sljedeće planirane injekcije. Periodično treba razmatrati
potrebu za nastavljanjem postojeće terapije antiparkinsonicima.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
(za pomoćne supstance, vidjeti dio 6.1)
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Stariji pacijenti sa demencijom
Povećani mortalitet kod starijih osoba sa demencijom.
Kod starijih pacijenata sa demencijom koji se liječe atipičnim
antipsihoticima, u metaanalizi 17 kontrolisanih ispitivanja atipičnih
antipsihotičkih ljekova, uključujući risperidon, javio se povećan
mortalitet u poređenju sa placebom. U kliničkim ispitivanjima
kontrolisanim placebom, smrtnost je bila 4 .0% kod pacijenata liječenih
peroralnim oblikom risperidona, u poređenju sa 3,1 % u grupi koja je
uzimala placebo. Odnos vjerovatnoće (95 % interval pouzdanosti) bio je
1,21 (0,7;2,1). Prosječna starost umrlih pacijenata bila je 86 godina
(raspon 67 – 100 godina). Podaci iz dvije velike opservacione studije
pokazali su da stariji pacijenti sa demencijom koji su liječeni tipičnim
antipsihoticima takođe imaju malo povećan rizik od smrti, u poređenju sa
onima koji nijesu liječeni. Nema dovoljno podataka koji bi jasno
utvrdili tačnu veličinu rizika, a uzrok povećanog rizika nije poznat.
Nije jasan stepen utvrđenog povećanja mortaliteta u opservacionim
studijama koji se može pripisati antipsihoticima nasuprot pojedinim
karakteristikama pacijenata.
Istovremena primjena sa furosemidom
U kliničkim ispitivanjima kontrolisanim placebom, kod starijih
pacijenata sa demencijom primijećen je povećan mortalitet kod pacijenata
koji su istovremeno uzimali furosemid i risperidon (7,3%, prosječna
starost 89 godina, raspon 75 – 97 godina), u poređenju sa
pacijentimapacijentima koji su uzimali samo risperidon (3,1%, prosječna
starost 84 godine, raspon 70 – 96 godina) ili samo furosemid (4,1%,
prosječna starost 80 godina, raspon 67 – 90 godina). Povećani mortalitet
zabilježen je u dva od četiri klinička ispitivanja. Kod istovremene
upotrebe risperidona i drugih diuretika (uglavnom tiazidnih diuretika u
malim dozama) nije bilo sličnih rezultata.
Nije identifikovan patofiziološki mehanizam niti konzistentni obrazac u
uzrocima smrtnosti. Uprkos tome, treba biti oprezan ili uzeti u obzir
odnos rizika i koristi pri istovremenoj upotrebi ove kombinacije ili
istovremenog liječenja drugim jakim diureticima prije odluke o primjeni.
Kod istovremene upotrebe risperidona i drugih diuretika nije bilo
povećane incidence mortaliteta. Bez obzira na način liječenja,
dehidracija je bila opšti faktor rizika za mortalitet, i zbog toga se
mora izbjegavati kod liječenja starijih pacijenata sa demencijom.
Cerebrovaskularni neželjeni događaji
U randomizovanim placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa nekim
atipičnim antipsihoticima kod starijih pacijenata sa demencijom,
primijećen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih
neželjenih događaja. Udruženi podaci iz šest placebom kontrolisanih
studija kod većinom starijih pacijenata (više od 65 godina) sa
demencijom, pokazali su da je do cerebrovaskularnih neželjenih događaja
(ozbiljni i manje ozbiljni, kombinovano) došlo kod 3,3 % (33/1009)
pacijenata, liječenih risperidonom i kod 1,2 % (6/712) pacijenata,
liječenih placebom. Odnos vjerovatnoće (95% interval pouzdanosti) bio je
2,96 (1,34;7,50). Mehanizam tog povećanja nije poznat. Povećani rizik ne
može se isključiti kod upotrebe drugih antipsihotika ili kod drugih
populacija pacijenata. Risperidon treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa faktorom rizika od moždanog udara.
Budući da je u poređenju sa pacijentimapacijentima sa Alzheimerovom
demencijom, rizik za cerebrovaskularna neželjena dejstva bio znatno veći
kod pacijenata sa miješanom ili vaskularnom demencijom, pacijenti sa
drugim vrstama demencije (osim Alzheimerove) ne smiju se liječiti
risperidonom.
Preporučljivo je da ljekari kod starijih pacijenata sa demencijom
procijene odnos korist i rizik primjene lijeka Torendo, pri čemu moraju
kod svakog pacijenata posebno uzeti u obzir faktore rizika za moždani
udar. Pacijente/osobe koje vode računa o njima treba upozoriti da odmah
prijave znake i simptome cerebrovaskularnih neželjenih događaja, kao što
su nagla slabost ili ukočenost lica, ruku ili nogu i teškoće sa govorom
ili vidom. U takvim slučajevima potrebno je, bez odlaganja, procijeniti
sve mogućnosti liječenja, uključujući i prekid terapije risperidonom.
Lijek Torendo se upotrebljava samo za kratkotrajno liječenje dugotrajne
agresije kod pacijenata sa umjerenom do teškom Alzheimerovom demencijom,
kao dodatak nefarmakološkim pristupima koji su imali ograničenu
efikasnost ili ako je ona izostala kada postoji mogući rizik
povređivanja sebe ili drugih.
Pacijente treba redovno procjenjivati, takođe razmatrati potrebu
nastavka liječenja.
Ortostatska hipotenzija
Zbog inhibitornog djelovanja risperidona na alfa-receptore može se
pojaviti (ortostatska) hipotenzija, naročito na početku liječenja.
Postmarketinški je kod istovremenog uzimanja risperidona i
antihipertenziva primijećena klinički značajna hipotenzija. Kod
pacijenata sa poznatim kardiovaskularnim oboljenjem (npr. sa srčanim
popuštanjem, srčanim infarktom, poremećajima provođenja, dehidracijom,
hipovolemijom ili cerebrovaskularnom bolešću) risperidon treba
primjenjivati oprezno i dozu postepeno titrirati, kao što je preporučeno
(pogledajte dio 4.2). Ako se pojavi hipotenzija, potrebno je razmotriti
smanjenje propisane doze.
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze prijavljeni su
tokom terapije antipsihoticima, uključujući i risperidon. Tokom
postmarketinškog praćenja veoma rijetko su zabilježeni slučajevi
agranulocitoze (<1/10 000 pacijenata).
Pacijente sa klinički značajnim smanjenjem broja leukocita ili
leukopenijom/neutropenijom izazvanom lijekom u anamnezi treba pažljivo
pratiti tokom prvih nekoliko mjeseci terapije. Nakon pojave prvih
znakova klinički značajnog smanjenja broja leukocita, ukoliko se
isključe ostali uzročni faktori, treba razmotriti prekid terapije
risperidonom.
Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti i u
slučaju pojave groznice (povišene temperature) ili drugih
simptoma/znakova infekcije odmah započeti njihovo liječenje. Kod
pacijenata sa teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila manji od 1
x 10⁹/l) treba prekinuti primjenu risperidona i do oporavka pratiti
vrijednosti broja leukocita.
Tardivna diskinezija/ekstrapiramidalni simptomi (TD/EPS)
Ljekovi sa antagonističkim djelovanjem na dopaminske receptore povezani
su sa nastankom tardivne diskinezije, koju karakterišu nevoljni ritmički
pokreti, prije svega jezika i/ili lica. Pojava ekstrapiramidalnih
simptoma je faktor rizika za nastanak tardivne diskinezije. Ako se
pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti potpuni
prekid primjene antipsihotika.
Potreban je oprez kod pacijenata koji istovremeno koriste
psihostimulanse (npr. metilfenidat) i risperidon, s obzirom da se
ekstrapiramidalni simptomi mogu pojaviti prilikom podešavanja doze
jednog ili oba lijeka. Preporučuje se postepeno ukidanje terapije
stimulansom (vidjeti dio 4.5).
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Kod upotrebe antipsihotika prijavljeni su takođe slučajevi
neuroleptičkog malignog sindroma koji karekterišu hipertermija, mišićna
rigidnost, autonomna nestabilnost, izmijenjeno stanje svijesti i
povećana koncentracija serumske kreatin fosfokinaze. U dodatne znake
spadaju mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna bubrežna insuficijencija.
U tom slučaju treba ukinuti sve antipsihotičke ljekove, takođe i lijek
Torendo.
Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim tjelešcima
Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolesti ili sa demencijom sa Levijevim
tjelešcima kod propisivanja antipsihotika, uključujući lijek Torendo,
treba procijeniti očekivanu korist i rizik liječenja jer se Parkinsonova
bolest uz uzimanje risperidona može pogoršati. Rizik za pojavu
neuroleptičkog malignog sindroma i povećane osjetljivosti za
antipsihotičke ljekove je kod obije grupe veći. Takvi bolesnici nisu
bili uključeni u klinička ispitivanja. Povećana osjetljivost za
antipsihotičke ljekove se pored ekstrapiramidalnih znakova manifestuje
kao konfuzija, otupjelost, nesigurnost kod hoda sa čestim padovima.
Hiperglikemija i dijabetes melitus
Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg
dijabetesa bili su zabilježeni tokom liječenja risperidonom. U nekim
slučajevima, zabilježeno je prethodno povećanje tjelesne mase, što može
biti predisponirajući faktor. Udruženost sa ketoacidozom zabilježena je
veoma rijetko, a udruženost s dijabetičkom komom rijetko. Savjetuje se
odgovarajuće kliničko praćenje, u skladu sa uobičajenim smjernicama za
primjenu antipsihotika. Pacijente koji se liječe bilo kojim atipičnim
antipsihotikom, uključujući risperidon, trebalo bi pratiti zbog simptoma
hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i
slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom trebalo bi redovno pratiti
zbog pogoršanja kontrole glukoze.
Porast tjelesne mase
Značajan porast tjelesne mase prijavljen je prilikom primjene
risperidona. Potrebno je redovno pratiti tjelesnu masu pacijenta.
Hiperprolaktinemija
Hiperprolaktinemija je često neželjeno dejstvo koje nastaje tokom
primjene risperidona. Preporučuje se praćenje nivoa prolaktina kod
pacijenata sa mogućim neželjenim dejstvima povezanim sa dejstvom
prolaktina (npr. ginekomastija, menstrualni poremećaji, anovulacija,
poremećaji fertiliteta, smanjen libido, erektilna disfunkcija i
galaktoreja).
Istraživanja sa kulturama tkiva ukazuju da prolaktin može podstaći
ćelijski rast u humanim tumorima dojke. Usprkos tome što u kliničkim i
epidemiološkim studijama do sada nije dokazana jasna veza između tumora
dojke i uzimanja antipsihotika, oprez je potreban kod pacijenata sa
faktorima rizika u istoriji bolesti lijek Torendo treba primjenjivati s
oprezom kod pacijenata kod kojih je već prisutna hiperprolaktinemija i
kod pacijenata sa mogućim prolaktin-zavisnim tumorima.
Produženje QT-intervala
Veoma rijetko je bilo zabelježeno produženje QT-intervala, u
postmarketinškim istraživanjima. Kao kod drugih antipsihotika i kod
risperidona je potreban oprez, ako se propisuje pacijentima sa poznatom
kardiovaskularnom bolešću, pacijentima sa urođenim sindromom produženog
QT-intervala, kod pacijenata sa bradikardijom ili poremećajem
elektrolita (hipokalijemijom, hipomagnezijemijom), što može povećati
rizik za aritmogeno dejstvo kao i u kada se rispreridon primjenjuje u
kombinaciji sa ljekovima koji produžavaju QT-interval.
Konvulzije
Oprez je potreban kod primjene lijeka Torendo kod pacijenata koji su u
prošlosti već imali konvulzije ili druga stanja koja mogu sniziti prag
nadražaja za epileptičke napade.
Prijapizam
Zbog inhibitornog djelovanja risperidona na alfa-receptore može se
pojaviti prijapizam.
Regulisanje tjelesne temperature
Antipsihoticima je bilo pripisano da u tijelu ometaju centar za
sposobnost snižavanja tjelesne temperature. Kad se lijek Torendo
propisuje pacijentima sa stanjima koja mogu doprinijeti povišenju
tjelesne temperature, npr. intenzivno tjelesno vježbanje, izloženost
jakoj toploti, istovremeno liječenje antiholinergičkim ljekovima ili
dehidracija, potreban je poseban oprez.
Antiemetičko dejstvo
U pretkliničkim studijama je uočen antiemetički efekat risperidona. Ovaj
efekat kod ljudi može da maskira simptome i znake predoziranja nekim
ljekovima ili simptome i znake oboljenja kao što su intestinalna
opstrukcija, Rey-ov sindrom ili tumor mozga.
Oštećena funkcija bubrega i jetre
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega imaju smanjenu sposobnost da
eliminišu aktivnu antipsihotičnu frakciju risperidona u odnosu na
odrasle osobe sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre dolazi do povećanja koncentracije slobodne frakcije
risperidona u plazmi (vidjeti dio 4.2).
Venska tromboembolija
Prilikom primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske
tromboembolije. S obzirom da pacijenti liječeni antipsihoticima često
imaju stečene faktore rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće
faktore rizika treba identifikovati prije i tokom terapije risperidonom
i sprovesti preventivne mjere.
Intraoperativni “floppy iris” sindrom (IFIS)
Intraoperativni sindrom meke dužice (eng. Intraoperative Floppy Iris
Syndrome – IFIS), uočen je tokom operacije katarakte kod pacijenata koji
su liječeni ljekovima sa antagonističkim dejstvom na alfa1-adrenergičke
receptore, uključujući i risperidon (vidjeti dio 4.8).
IFIS može povećati rizik od komplikacija na oku, tokom i nakon
operativnog zahvata. Prije operativnog zahvata hirurg oftalmolog mora
unaprijed da bude upoznat sa time da li pacijent uzima ili je uzimao
ljekove koji imaju uticaj na alfa1-adrenergičke receptore. Potencijalna
korist od prekida primjene ljekova koji blokiraju alfa1-adrenergičke
receptore prije operacije katarakte nije ustanovljena i mora biti
procijenjena u odnosu na rizik od prekida antipsihotične medikamentozne
terapije.
Pedijatrijska populacija
Prije propisivanja risperidona djeci i adolescentima sa poremećajima
ponašanja, potrebno je ispitati fizičke i socijalne uzroke agresivnog
ponašanja, npr. bol ili neadekvatne zahtjeve okoline.
Zbog mogućih posljedica na sposobnost učenja, kod te populacije treba
pažljivo pratiti sedativno dejstvo risperidona. Uticaj sedacije na
koncentraciju može se kod djece i adolescenata smanjiti promjenom
vremena primjene risperidona.
Risperidon je uticao na povećanje prosječne mase i indeksa tjelesne mase
(ITM). Preporučuje se mjerenje tjelesne mase prije početka liječenja, i
redovno praćenje tjelesne mase tokom liječenja. U dugoročnim otvorenim
produženim studijama, razlike u visini unutar očekivanih normi bile su u
skladu sa uzrastom djeteta i adolescenta. Dejstvo dugotrajnog liječenja
risperidonom na polno sazrijevanje i rast nije dovoljno istraženo.
Zbog mogućeg uticaja produžene prolaktinemije na rast i polno
sazrijevanje djece i adolescenata potrebno je redovno kliničko
provjeravanje endokrinološkog statusa, uključujući mjerenja visine i
težine te praćenje polnog sazrijevanja, menstrualnog ciklusa i mogućih
drugih dejstava povezanih sa prolaktinom.
Rezultati iz jedne male postmarketinške opservacione studije su pokazali
da su pacijenti uzrasta između 8 i 16 godina koji su bili izloženi
risperidonu bili u prosjeku od 3 cm do 4,8 cm visočiji u odnosu na
pacijente koji su dobijali druge atipične antipsihotične ljekove. Ova
studija nije odgovarajuća da bi se definisalo da li izloženost
risperidonu ima bilo kakav uticaj na konačnu visinu odraslih ili su
rezultati bili ovakvi zbog direktnog uticaja risperidona ili osnovne
bolesti na rast kostiju ili su rezultat bolje kontrole osnovne bolesti
što je dovelo do povećanja u linearnom rastu.
Tokom liječenja risperidonom potrebno je takođe redovno provjeravanje
ekstrapiramidalnih i ostalih poremećaja kretanja.
O specifičnim preporukama za doziranje lijeka kod djece i adolescenata
vidjeti dio 4.2.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Film tablete sadrže laktozu i natrijum.
Pacijenti sa rijetkom nasljednom intolerancijom na galaktozu, Lappovim
oblikom smanjene aktivnosti laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze
ne smiju uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti,
odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Ljekovi za koje se zna da produžavaju QT interval
Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez i kod propisivanja
ljekova koji produžavaju QT-interval, a to su npr. antiaritmici
(hinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol),
triciklični antidepresivi (amitriptilin), tetraciklički antidepresivi
(maprotilin), neki antihistaminici, drugi antipsihotici, neki ljekovi za
liječenje malarije (hininu srodne supstance i meflokin) i ljekovi koji
uzrokuju poremećaje u ravnoteži elektrolita (hipkalijemiju,
hipomagnezijemiju), bradikardiju kao i ljekovi koji inhibiraju
metabolizam risperidona u jetri. Ovaj spisak je indikativan i ne sadrži
sve ljekove.
Ljekovi koji djeluju na CNS i alkohol
Zbog povećanog rizika za pojavu sedacije, risperidon treba oprezno
primjenjivati u kombinaciji sa drugim ljekovima koji djeluju na
centralni nervni sistem, uključujući alkohol, opioide, antihistaminike i
benzodiazepine.
Levodopa i dopaminski agonisti
Lijek Torendo može inhibirati dejstvo levodope i drugih dopaminskih
agonista. Ako je potrebna ta kombinacija, posebno u zadnjem stadijumu
Parkinsonove bolesti, treba propisati najmanju efikasnu dozu svakog
lijeka.
Ljekovi sa hipotenzivnim dejstvom
U postmarkentiškom praćenju zapažena je kod istovremenog uzimanja
risperidona i antihipertenziva, klinički značajna hipotenzija.
Paliperidon
Istovremena oralna primjena risperidona i paliperidona nije
preporučljiva. Budući da je paliperidon aktivni metabolit risperidona,
kod njihove istovremene upotrebe može doći do aditivne izloženosti
aktivnoj antipsihotičnoj frakciji.
Psihostimulansi
Kombinovana primjena psihostimulanasa (npr. metilfenidata) sa
risperidonom može dovesti do pojave ekstrapiramidalnih simptoma nakon
izmjene u jednoj ili obje terapije (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Hrana ne utiče na resorpciju risperidona.
Risperidon se uglavnom metaboliše preko CYP2D6 i u manjoj mjeri preko
CYP3A4. I risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksirisperidon su
supstrati P-glikoproteina (P-gp). Supstance koje mijenjaju aktivnost
CYP2D6 ili supstance koje snažno inhibiraju ili indukuju CYP3A4 i/ili
P-gp aktivnost mogu uticati na farmakokinetiku aktivne frakcije
risperidona s antipsihotičnim efektom.
Snažni CYP2D6 inhibitori
Istovremena primjena risperidona sa snažnim CYP2D6 inhibitorima može
povećati plazma koncentraciju risperidona, ali ne i aktivne
antipsihotične frakcije. Visoke doze snažnih CYP2D6 inhibitora mogu
povećati koncentracije aktivne antipsihotičke frakcije risperidona (npr.
paroksetin, vidjeti ispod). Očekuje se da i ostali CYP2D6 inhibitori,
kao što je hinidin, mogu uticati na plazma koncentraciju risperidona na
sličan način. Kada se uvodi ili prekida istovremena terapija
paroksetinom, hinidinom ili drugim snažnim CYP2D6 inhibitorima, posebno
u visokim dozama, ljekar bi trebalo da razmotri korigovanje doze
risperidona.
CYP3A4 i/ili P-gp inhibitori
Istovremena primjena risperidona sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp
inhibitorima može značajno povećati plazma koncentraciju aktivne
antipsihotične frakcije risperidona. Kada se uvodi ili prekida
istovremena terapija itrakonazolom ili drugim snažnim CYP3A4 i/ili P-gp
inhibitorom, ljekar bi trebalo da razmotri korigovanje doze risperidona.
CYP3A4 i/ili P-gp induktori
Istovremena primjena risperidona sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp
induktorima može smanjiti plazma koncentraciju aktivne antipsihotične
frakcije risperidona. Kada se uvodi ili prekida istovremena terapija
karbamazepinom ili drugim snažnim CYP3A4 i/ili P-gp induktorom, ljekar
bi trebalo da razmotri korigovanje doze risperidona. CYP3A4 induktori
ispoljavaju svoj efekat vremenski zavisno i može biti potrebno najmanje
dvije nedelje do postizanja maksimalnog efekta nakon uvođenja lijeka.
Takođe, nakon obustave primjene lijeka može biti potrebno najmanje dvije
nedelje da prestane efekat CYP3A4 induktora.
Ljekovi koji se u visokom procentu vezuju za proteine plazme
Kada se risperidon uzima istovremeno sa ljekovima koji se u visokom
procentu vezuju za proteine plazme, ne dolazi do klinički značajnog
odvajanja nijednog od ljekova od proteina plazme.
Kod istovremene primjene potrebno je pročitati informacije o načinu
metabolisanja, zbog eventualnog prilagođavanja doze.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija u ovoj grupi pacijenata nijesu sprovođene.
Relevantnost ovih studija za pedijatrijske pacijente nije poznat.
Kod djece i adolescenata upotreba risperidona zajedno sa
psihostimulansima (npr. sa metilfenidatom) nije uticala na
farmakokinetiku i efikasnost risperidona.
Primjeri:
Primjeri ljekova koji potencijalno mogu stupiti u interakciju ili za
koje je dokazano da ne stupaju u interakciju sa risperidonom, navedeni
su ispod:
Efekti drugih ljekova na farmakokinetiku risperidona
Antibakterijski ljekovi:
- Eritromicin, umjereni CYP3A4 inhibitor i P-gp inhibitor, ne mijenja
farmakokinetiku risperidona i aktivne frakcije sa antipsihotičnim
efektom.
- Rifampicin, snažni induktor CYP3A4 i P-gp induktor, smanjuje plazma
koncentraciju aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom.
Antiholinesteraze:
- Donepezil i galantamin, supstrati CYP2D6 i CYP3A4, ne pokazuju
klinički značajna dejstva na farmakokinetiku risperidona i aktivne
frakcije sa antipsihotičnim efektom.
Antiepileptici:
- Dokazano je da karbamazepin, snažni induktor CYP3A4 i P-gp induktor,
smanjuje plazma koncentraciju aktivne frakcije risperidona sa
antipsihotičnim efektom. Slični efekti se uočavaju sa fenitoinom i
fenobarbitalom koji takođe indukuju CYP3A4 enzime jetre, kao i
P-glikoprotein.
- Topiramat umjereno redukuje bioraspoloživost risperidona, ali ne i
aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom. Stoga, ova interakcija
nema klinički značaj.
Antifungalni ljekovi:
- Itrakonazol, snažni inhibitor CYP3A4 i P-gp inhibitor, u dozi od 200
mg/dan povećava plazma koncentraciju aktivne frakcije sa
antipsihotičnim efektom za oko 70%, pri dozama risperidona od 2 do 8
mg/dan.
- Ketokonazol, snažni inhibitor CYP3A4 i P-gp inhibitor, u dozi od 200
mg/dan povećava plazma koncentraciju risperidona i smanjuje plazma
koncentraciju 9-hidroksirisperidona.
Antipsihotici:
- Fenotiazini mogu povećati plazma koncentraciju risperidona, ali ne i
aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom.
Antiviralni ljekovi:
- Inhibitori proteaze: Nema dostupnih podataka iz zvaničnih studija;
međutim, budući da je ritonavir snažan CYP3A4 inhibitor i slab CYP2D6
inhibitor, ritonavir i ritonavirom pojačani inhibitori proteaze
potencijalno mogu povećati koncentraciju aktivne frakcije risperidona
sa antipsihotičnim efektom.
Beta-blokatori:
- Pojedini beta-blokatori mogu povećati plazma koncentraciju
risperidona, ali ne i aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom.
Blokatori kalcijumovih kanala:
- Verapamil, umjereni inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, povećava plazma
koncentraciju risperidona, kao i aktivne frakcije sa antipsihotičnim
efektom.
Gastrointestinalni ljekovi:
- Antagonisti H₂ receptora: cimetidin i ranitidin, oba slabi inhibitori
CYP2D6 i CYP3A4, povećavaju bioraspoloživost risperidona, ali samo
neznatno aktivnu antipsihotičnu frakciju.
SSRI i triciklični antidepresivi:
- Fluoksetin, snažan CYP2D6 inhibitor, povećava plazma koncentraciju
risperidona, ali u manjoj mjeri povećava koncentraciju aktivne
frakcije sa antipsihotičnim efektom.
- Paroksetin, snažan CYP2D6 inhibitor, povećava plazma koncentraciju
risperidona, ali, u dozama do 20 mg/dan, u manjoj mjeri povećava
koncentraciju aktivne frakcije sa antipsihotičnim efektom. Međutim,
veće doze paroksetina mogu povećati koncentraciju aktivne frakcije
risperidona sa antipsihotičnim efektom.
- Triciklični antidepresivi mogu povećati plazma koncentraciju
risperidona, ali ne i koncentraciju aktivne frakcije sa
antipsihotičnim efektom. Amitriptilin ne utiče na farmakokinetiku ni
risperidona ni aktivne antipsihotične frakcije.
- Sertralin, slab inhibitor CYP2D6, i fluvoksamin, slab inhibitor
CYP3A4, u dozama do 100 mg/dan nisu povezani sa klinički značajnim
promjenama koncentracije aktivne frakcije risperidona sa
antipsihotičnim efektom. Međutim, doze veće od 100 mg/dan sertralina
ili fluvoksamina mogu povećati koncentracije aktivne frakcije
risperidona sa antipsihotičnim efektom.
Efekat risperidona na farmakokinetiku drugih ljekova
Antiepileptici:
- Risperidon ne pokazuje klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku
valproata ili topiramata.
Antipsihotici:
- Aripiprazol, supstrat CYP2D6 i CYP3A4: tablete ili injekcije
risperidona ne utiču na farmakokinetiku ni aripiprazola ni njegovog
aktivnog metabolita, dehidroaripiprazola.
Glikozidi digitalisa:
- Risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku
digoksina.
Litijum:
- Risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku
litijuma.
Istovremena primjena risperidona i furosemida
- Povećanje mortaliteta kod starijih pacijenata sa demencijom uz
istovremeno uzimanje furosemida opisano je u dijelu 4.4.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kao i drugi ljekovi iz grupe antagonista D2 receptora, Torendo povećava
nivo prolaktina. Hiperprolaktinemija može suprimirati hipotalamusni
GnRH, što dovodi do smanjene hipofizne sekrecije gonadotropina. Ovo, s
druge strane, može inhibisati reproduktivnu funkciju pogoršavanjem
gonadalne steroidogeneze kod pacijenata oba pola.
Nema relevantnih efekata uočenih tokom pretkliničkih studija.
Trudnoća
O neškodljivosti upotrebe risperidona tokom trudnoće kod žena nema
dovoljno podataka. Iako u studijama na životinjama risperidon nije bio
teratogen, pokazali su se drugi oblici reproduktivne toksičnosti
(pogledajte dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.
Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući risperidon) tokom
trećeg trimestra trudnoće su pod rizikom od pojave neželjenih dejstava,
uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome nagle obustave lijeka koji
se mogu razlikovati po težini i dužini trajanja nakon porođaja.
Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora,
somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Shodno
tome, novorođenčad čije su majke tokom trećeg trimestra koristile
risperidon treba pažljivo pratiti.
Lijek Torendo se tokom trudnoće ne smije koristiti osim ukoliko korist
njegove primjene ne prevazilazi rizike. Ako je tokom trudnoće potrebno
ukidanje, ono ne smije biti naglo.
Dojenje
Studije na životinjama pokazale su da se risperidon i
9-hidroksirisperidon izlučuju u mlijeko. Bilo je dokazano da se u manjim
količinama izlučuju u majčino mlijeko i kod čovjeka. Budući da podaci o
neželjenih dejstvima kod dojene djece nisu na raspolaganju, potrebno je
procijeniti prednosti dojenja u odnosu na mogući rizik za dijete.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Torendo može zbog mogućeg blagog ili umjerenog uticaja na nervni
sistem i vid (pogledajte dio 4.8) uticati na sposobnost za upravljanje
vozilima i rukovanje mašinama. Pacijentima zato treba savjetovati da ne
voze ili upravljaju mašinama, dok se ne ustanovi njihova osjetljivost na
lijek.
8. Neželjena dejstva
Najčešće zabilježena neželjena dejstva na lijek (učestalost ≥1/10) su:
parkinsonizam, sedacija/pospanost, glavobolja i nesanica.
Neželjene reakcije koje su se ispostavile dozno-zavisnim su
parkinsonizam i akatizija.
U daljem tekstu su navedena sva neželjena dejstva risperidona
prijavljena u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu, prema
kategorijama učestalosti procijenjenim na osnovu kliničkih studija sa
risperidonom. Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa
risperidonom razvrstana su po učestalosti u sljedeće grupe: veoma česta
(≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1.000 do < 1/100),
rijetka (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) i veoma rijetka (< 1/10.000).
U razvrstavanju po učestalosti, neželjena dejstva su navedena po
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+----------------------------+:-------------------:+:-----------------------:+:--------------------:+:----------------------:+:------------:+:----------------:+
| Sistemi organa | Neželjena dejstva |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma | Nepoznato |
| | | | | | rijetka | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Infekcije i infestacije | | pneumonija, bronhitis, | infekcija | infekcija | | |
| | | infekcije gornjeg | respiratornog | | | |
| | | respiratornog trakta, | trakta, cistitis, | | | |
| | | sinuzitis, infekcije | infekcija oka, | | | |
| | | urinarnog trakta, | tonzilitis, | | | |
| | | infekcije uha, grip | onihomikoza, | | | |
| | | | celulitis | | | |
| | | | lokalizovana | | | |
| | | | infekcija virusna | | | |
| | | | infekcija, | | | |
| | | | akarodermatitis | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | | | neutropenija, | agranulocitoza^(c) | | |
| limfnog sistema | | | smanjeni | | | |
| | | | | | | |
| | | | broj bijelih krvnih | | | |
| | | | ćelija, | | | |
| | | | trombocitopenija, | | | |
| | | | anaemija, snižen | | | |
| | | | hematokrit, povećani | | | |
| | | | broj eozinofila | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Imunološki poremećaji | | | preosjetljivost | anafilaktička | | |
| | | | | reakcija^(c) | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Endokrinološki poremećaji | | hiperprolaktinemija^(a) | | poremećaji u | | |
| | | | | izlučivanju | | |
| | | | | antidiuretskog | | |
| | | | | hormona, prisustvo | | |
| | | | | glukoze u urinu | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji metabolizma i | | povećanje tjelesne | diajbetes melitus | intoksikacija | dijabetička | |
| ishrane | | mase, povećan apetit, | ^(b), | vodom^(c), | ketoacidoza | |
| | | smanjen apetit | hiperglikemija, | hipoglikemija, | | |
| | | | polidipsija, | hiperinsulinemija^(c), | | |
| | | | smanjivanje tjelesne | porast triglicerida u | | |
| | | | težine, anoreksija, | krvi | | |
| | | | porast holesterola u | | | |
| | | | krvi | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica^(d) | poremećaji sna, | manija, stanje | katatonija, | | |
| | | agitacija, depresija, | konfuzije, smanjeni | | | |
| | | anksioznost | libido, nervoza, | somnambulizam, | | |
| | | | noćne more | | | |
| | | | | poremećaj | | |
| | | | | | | |
| | | | | ishrane povezan | | |
| | | | | | | |
| | | | | sa spavanjem, | | |
| | | | | emocionalna | | |
| | | | | otupjelost, | | |
| | | | | anorgazmija | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | sedacija/ | akatizija^(d), | tardivna | neuroleptički maligni | | |
| | somnolencija, | distonija^(d), | diskinezija, | sindrom, | | |
| | parkinsoni-zam^(d), | vrtoglavica, | cerebralna ishemija, | cerebrovaskularni | | |
| | glavobolja | diskinezija^(d), tremor | nepostojanje | poremećaji, | | |
| | | | odgovora na | dijabetička koma, | | |
| | | | nadražaje, gubitak | tremor glave | | |
| | | | svijesti, smanjeni | | | |
| | | | stepen svijesti, | | | |
| | | | konvulzije^(d), | | | |
| | | | sinkopa, | | | |
| | | | psihomotorna | | | |
| | | | hiperaktivnost, | | | |
| | | | poremećaji | | | |
| | | | ravnoteže, smetnje u | | | |
| | | | koordinaciji, | | | |
| | | | posturalna | | | |
| | | | vrtoglavica, smetnje | | | |
| | | | koncentracije, | | | |
| | | | dizartrija, | | | |
| | | | disgeuzija, | | | |
| | | | hipoestezija, | | | |
| | | | parestezija | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na nivou oka | | zamagljen vid, | fotofobija, suvo | glaukom, poremećaj | | |
| | | konjunktivitis | oko, pojačano | pokreta očiju, | | |
| | | | suzenje, hiperemija | okretanje očiju, | | |
| | | | oka | krasta na ivici očnog | | |
| | | | | kapka, | | |
| | | | | (intraoperativni) | | |
| | | | | “floppy iris” | | |
| | | | | sindrom^(c) | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na nivou uha i | | | vrtoglavica, | | | |
| centra za ravnotežu | | | tinitus, bolovi u | | | |
| | | | uhu | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Kardiološki poremećaji | | tahikardija | atrijalna | sinusna aritmija | | |
| | | | fibrilacija, | | | |
| | | | atrioventrikularni | | | |
| | | | blok, poremećaj | | | |
| | | | sprovođenja impulsa, | | | |
| | | | produžen QT-interval | | | |
| | | | na | | | |
| | | | elektrokardiogramu, | | | |
| | | | bradikardija, | | | |
| | | | abnormalni | | | |
| | | | elektrokardiogram, | | | |
| | | | palpitacije | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Vaskularni poremećaji | | hipertenzija | hipotenzija, | plućna embolija, | | |
| | | | ortostatska | venska tromboza | | |
| | | | hipotenzija, | | | |
| | | | crvenilo uz nalete | | | |
| | | | vrućine | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | dispneja, | aspiracijska | sindrom apneje u snu, | | |
| medijasti-nalni poremećaj | | faringo-laringealni | pneumonija, plućna | hiperventilacija | | |
| | | bol, kašalj, epistaksa, | kongestija, | | | |
| | | kongestija nosne | kongestija disajnih | | | |
| | | sluznice | puteva, | | | |
| | | | krepitacije,vizing, | | | |
| | | | disfonija, | | | |
| | | | respiratorni | | | |
| | | | poremećaji | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Gastro-intestinalni | | bolovi u abdomenu, | inkontinencija | pankreatitis, blokada | ileus | |
| poremećaj | | nelagoda u stomaku, | fecesa, fekalom, | crijeva, otok jezika, | | |
| | | povraćanje, mučnina, | gastroenteritis, | heilitis | | |
| | | konstipacija, dijareja, | disfagija, | | | |
| | | dispepsija, suva usta, | | | | |
| | | zubobolja | flatulencija | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | | osip, eritem | urtikarija, | osip izazvan lijekom, | angioedem | Steven-Johnsonov |
| potkožnog tkiva | | | pruritus, alopecija, | perutanje | | sindrom/toksična |
| | | | hiperkeratoza, | | | epidermalna |
| | | | ekcem, suva koža, | | | nekroliza |
| | | | diskoloracija kože, | | | |
| | | | akne, seboroični | | | |
| | | | dermatitis, bolesti | | | |
| | | | kože, lezije na koži | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji | | spazam mišića, | povećana | rabdomioliza | | |
| mišićno-skeletnog,vezivnog | | mišićno-koštani bolovi, | koncentracija | | | |
| i koštanog tkiva | | bolovi u leđima, | kreatin fosfokinaze | | | |
| | | artralgija | u krvi, nenormalno | | | |
| | | | tjelesno držanje, | | | |
| | | | ukočenost zglobova, | | | |
| | | | oticanje zglobova | | | |
| | | | slabost mišića, bol | | | |
| | | | u vratu | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na nivou | | inkontinencija urina | polakizurija, | | | |
| bubrega i urinarnog | | | retencija urina, | | | |
| sistema | | | dizuria | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Trudnoća, puerperijum i | | | | sindrom nagle obustave | | |
| perinatalna stanja | | | | lijeka kod | | |
| | | | | novorođenčeta^(c) | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | | | erektilna | prijapizam^(c), | | |
| sistema i na nivou dojki | | | disfunkcija, | odložena menstruacija, | | |
| | | | poremećaj | nabreklost dojki, | | |
| | | | ejakulacije, | uvećanje dojki, | | |
| | | | amenoreja, | iscjedak iz dojki | | |
| | | | poremećaji | | | |
| | | | menstrualnog | | | |
| | | | | | | |
| | | | ciklusa^(d), | | | |
| | | | ginekomastija, | | | |
| | | | galaktoreja, | | | |
| | | | seksualna | | | |
| | | | disfunkcija, bol u | | | |
| | | | dojkama, nelagodnost | | | |
| | | | u predjelu dojki, | | | |
| | | | vaginalna sekrecija | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | edem^(d), pireksija, | edem lica, | hipotermija, snižena | | |
| reakcije na mjestu | | bolovi u grudima, | drhtavica, povišena | tjelesna temperatura, | | |
| aplikacije | | astenija, umor, bol | tjelesna | hladni ekstremiteti, | | |
| | | | temperatura, | apstinencijalni | | |
| | | | poremećaji u držanju | sindrom, | | |
| | | | tijela, žeđ, | induracija^(c) | | |
| | | | nelagoda u grudima, | | | |
| | | | slabost, nenormalno | | | |
| | | | osjećanje, | | | |
| | | | nelagodnost | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Bolesti jetre, žučne kese | | | povećana | žutica | | |
| i žučnog kanala | | | koncentracija | | | |
| | | | transaminaza, | | | |
| | | | povećana gama | | | |
| | | | glutamiltransferaza, | | | |
| | | | povećani enzimi | | | |
| | | | jetre | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Povrede, trovanja i | | padovi | bol pri medicinskim | | | |
| kompli-kacije medicinskih | | | procedurama | | | |
| procedura | | | | | | |
+----------------------------+---------------------+-------------------------+----------------------+------------------------+--------------+------------------+
^(a) Hiperprolaktinemija može u nekim slučajevima dovesti do
ginekomastije, menstrualnih poremećaja, anovulacije, amenoreje,
galaktoreje, poremećaja fertiliteta, smanjenog libida, erektilne
disfunkcije.
^(b) U placebo-kontrolisanim studijama dijabetes melitus je prijavljen
kod 0.18% pacijenata liječenih risperidonom u poređenju sa 0.11% kod
placebo grupe. Ukupna incidenca u kliničkim studijama bila je 0.43% kod
ispitanika koji su liječeni risperidonom.
^(c) Nisu uočeni u kliničkim studijama sa risperidonom, ali jesu u
postmarketinškom praćenju.
^(d) Mogu se javiti ekstrapiramidalni poremećaji: parkinsonizam
(hipersekrecija salive, mišićno-koštana ukočenost, parkinsonizam,
balavljenje, ukočenost tipa zupčanika, bradikinezija, hipokinezija, lice
izraza kao maska, mišićna napetost, akinezija, ukočen vrat, rigidnost
mišića, parkinsonsko držanje i abnormalni glabelarni refleks,
parkinsonski tremor u miru), akatizija (akatizija, uznemirenost,
hiperkinezija i sindrom nemirnih nogu), tremor, diskinezija
(diskinezija, trzanje mišića, horeoatetoza, atetoza i mioklonus),
distonija. Distonija obuhvata distoniju, hipertoniju, mišićne grčeve,
ukočen vrat, nevoljne mišićne kontrakcije, mišićne kontrakcije,
blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica,
laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam,
pleurotonus, spazam jezika i trizmus. Naveden je širi spektar simptoma
koji ne moraju neophodno imati ekstrapiramidalno porijeklo.
Nesanica uključuje: nemogućnost uspavljivanja, nemogućnost održavanja
sna (isprekidan san); Konvulzije uključuju: generalizovane
toničko-kloničke napade (grand mal); Menstrualni poremećaji uključuju:
neredovne menstruacije, oligomenoreju; Edemi uključuju: generalizovane
edeme, periferne edeme, tjestaste edeme.
Neželjena dejstva zabilježena kod primjene paliperidona
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je i profil
neželjenih dejstava ovih supstanci (uključujući oralne i injekcione
formulacije) međusobno povezan. Pored gore navedenih neželjenih
reakcija, sljedeće neželjene reakcije su uočene tokom primjene
paliperidona, pa se mogu očekivati i tokom primjene risperidona.
Kardiološki poremećaji: sindrom posturalne ortostatske tahikardije.
Dejstva klase ljekova
Kao i kod ostalih antipsihotika i tokom upotrebe risperidona veoma
rijetko su zabilježeni slučajevi produžavanja QT-intervala, u
postmarkentiškim ispitivanjima.Drugi kardiološki efekti zabelježeni sa
antipsihoticima koji produžavaju QT-interval su ventrikularna aritmija,
ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija, nagla smrt, srčani
zastoj i torsades de pointes.
Venska tromboembolija
Slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i
slučajeve duboke venske tromboze, prijavljeni su pri primjeni
antipsihotika (učestalost nije poznata).
Povećanje tjelesne mase
Odnos odraslih pacijenata sa shizofrenijom koji su dobijali risperidon i
placebo, a koji su ispunili kriterijum povećanja tjelesne težine od ≥7%,
poređeni su u objedinjenim istraživanjima kontrolisanim placebom u
trajanju od 6 do 8 nedjelja, kada je otkrivena statistički značajno veća
incidenca porasta tjelesne težine sa risperidonom (18%) u poređenju sa
placebom (9%). U objedinjenim istraživanjima kontrolisanim placebom u
trajanju od 3 nedjelje na odraslim pacijentima sa akutnom manijom,
incidenca povećanja tjelesne težine od ≥7% u krajnjoj tački bila je
slična u grupi sa risperidonom (2,5%) i placebom (2,4%), a bila je nešto
veća u aktivno kontrolisanoj grupi (3,5%).
U dugoročnim studijama kod djece i adolescenata sa poremećajima
ponašanja i drugim destruktivnim poremećajima, za 12 mjeseci liječenja
povećala se njihova tjelesna masa za prosječno 7,3 kg. Očekivano
povećanje tjelesne mase kod zdrave djece uzrasta od 5 do 12 godina je 3
do 5 kg na godinu. Djevojčice od 12. do 16. godine još uvijek dobijaju 3
do 5 kg za godinu, dok dječaci dobijaju približno 5 kg za godinu.
Dodatne informacije za posebne populacije
Neželjena dejstva do kojih je, češće nego kod odraslih pacijenata,
dolazilo kod starijih pacijenata sa demencijom ili kod djece i
adolescenata, opisane su u nastavku.
Stariji pacijenti sa demencijom
U kliničkim ispitivanjima kod starijih pacijentata sa demencijom
zabilježeni su prolazni ishemijski napadi i cerebrovaskularni događaji
sa 1,4 % 1,5 % učestalosti. Dodatno su se kod starijih pacijenata sa
demencijom sa ≥ 5% učestalosti i sa barem dvostruko većom učestalosti
nego kod ostale populacije pojavljivale infekcije urinarnog trakta,
periferni edem, letargija i kašalj.
Pedijatrijska populacija
Generalno, očekuje se da su neželjena dejstva zabilježena kod djece
slična onima zabilježenim kod odraslih.
Sljedeća neželjena dejstva su kod djece i adolescenata (uzrasta od 5 do
17 godina) zabelježena sa ≥ 5 % učestalosti i barem dva put češće nego u
kliničkim ispitivanjima kod odraslih: pospanost/sedacija, umor,
glavobolja, povećani apetit, povraćanje, infekcija gornjeg respiratornog
trakta, kongestija nosa, bolovi u abdomenu, vrtoglavica, kašalj,
pireksija, tremor, dijareja, enureza.
Efekti dugotrajne terapije risperidonom na seksualno sazrijevanje i
tjelesnu visinu nijesu ispitani na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Simptomi
Uobičajeni znaci predoziranja nastaju kao posljedica povećanja poznatih
farmakoloških dejstava risperidona. To su pospanost i sedacija,
tahkardija, hipotenzija i ekstrapiramidalni simptomi. Kod predoziranja
su zabilježeni produženje QT-intervala i konvulzije. Zabilježen je
torsades de pointes povezan sa istovremenim uzimanjem prevelikih doza
risperidona i paroksetina.
U slučaju akutnog predoziranja, treba uzeti u obzir i druge ljekove koji
su bili uključeni.
Terapija
Potrebno je uspostaviti i održavati nesmetan protok vazduha i osigurati
odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Ako je od uzimanja lijeka
prošlo manje od jednog sata, preporučuje se upotreba aktivnog uglja i
laksativa. Od samog početka mora se pratiti rad srca i krvnih sudova
(monitoring). Kako bi se otkrile moguće aritmije, stalno se mora pratiti
EKG.
Budući da za risperidon nema specifičnog antidota, primjenjuju se
odgovarajuće mjere. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti
odgovarajućim postupcima kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili
primjena simpatikomimetika. Kod jakih ekstrapiramidalnih simptoma
primjenjuju se antiholinergički ljekovi. Neprekidan medicinski nadzor i
praćenje stanja pacijenta treba nastaviti do oporavka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: drugi antipsihotici
ATC kod: N05AX08
Mehanizam dejstva
Risperidon je selektivan monoaminergički antagonista sa jedinstvenim
svojstvima. Ima veliki afinitet za serotoninske receptore 5-HT₂ i
dopaminske receptore D₂. Takođe se veže na alfa ₁-adrenergičke receptore
i manjim afinitetom na H₁-histaminske receptore i alfa₂-adrenergičke
receptore. Nema afinitet za vezivanje na holinergičke receptore. Iako je
snažan antagonist D₂, što vjerovatno uzrokuje poboljšanje pozitivnih
znakova šizofrenije, u manjoj mjeri koči motoričku aktivnost i uzrokuje
manje katalepsije od klasičnih neuroleptika. Uravnoteženo centralno
antagonističko djelovanje serotonina i dopamina može smanjiti
osjetljivost za ekstrapiramidalna neželjena dejstva i proširuje
terapijsku efikasnost na negativne i afektivne znakove šizofrenije.
Farmakodinamski efekti
Klinička efikasnost
Šizofrenija
Efikasnost kratkotrajnog liječenja šizofrenije risperidonom utvrđena je
u četiri studije, koje su trajale 4 do 8 nedjelja te su uključivale 2500
pacijenata koji su odgovarali kriterijumima za šizofreniju po DSM-IV. U
6-nedjeljnom, placebom kontrolisanom ispitivanju, koje je uključivalo
titraciju risperidona do doza od 10 mg na dan podijeljeno u dvije doze,
risperidon je bio efikasniji u poređenju sa placebom sa obzirom na
cjelokupan rezultat prema skali BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). U
8-nedjeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju, gdje je risperidon
primjenjivan u četiri fiksne doze (2, 6, 10 i 16 mg na dan, podijeljeno
u dvije doze), risperidon je kod sve četiri doze bio efikasniji od
placeba sa obzirom na cjelokupan rezultat prema skali PANSS (Positive
and negative Syndrome Scale). U 8-nedjeljnom ispitivanju upoređivanja
doza, gdje je risperidon primjenjivan u pet fiksnih doza (1, 4, 8, 12 i
16 mg na dan, podijeljeno u dvije doze), rezultati s obzirom na
cjelokupan rezultat prema skali PANSS bili su u grupama koje su primale
doze od 4, 8 i 16 mg na dan, bolji u poređenju sa grupom koja je primala
1 mg risperidona. U 4-nedjeljnom, placebom kontrolisanom ispitivanju,
gdje je risperidon primjenjivan u dvije fiksne doze (4 i 8 mg na dan),
rezultati su u obje grupe koje su primale risperidon bili bolji u
poređenju sa grupom koja je primala placebo u više mjerenja prema skali
PANSS, uključujući cjelokupni rezultat prema skali PANSS i sa stepenom
odgovora (>20-postotno smanjenje ukupnog rezultata prema skali PANSS). U
dugotrajnom ispitivanju ambulantno liječeni odrasli pacijenti koji su
pretežno odgovarali kriterijumima za šizofreniju prema DSM-IV i bili
liječeni antipsihotikom te klinički stabilni barem 4 nedjelje su
randomizovani u grupe koje su 1 do 2 godine primale 2 do 8 mg
risperidona na dan ili haloperidol u cilju praćenja relapsa. Kod
pacijenata koji su primali risperidon, vrijeme do ponovne pojave
simptoma šizofrenije bilo je duže od vremena kod onih, koji su primali
haloperidol.
Manične epizode kod bipolarnog poremećaja
Efikasnost risperidona u monoterapiji akutnog liječenja maničnih epizoda
koje su povezane sa bipolarnim poremećajem tipa I, pokazana je u tri
dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije kod približno 820
pacijenata sa bipolarnim poremećajem tipa I koji su odgovarali
kriterijumima DSM-IV. U tri studije je risperidon u dozama od 1 do 6 mg
na dan (početna doza u dvije studije bila je 3 mg, a u jednoj 2 mg)
statistički značajno efikasniji od placeba s obzirom na unaprijed
postavljeni primarni parametar praćenja, kao što je bila promjena ukupne
ocjene prema skali YMRS (Young Mania Rating Scale) u 3. nedjelji sa
obzirom na polaznu vrijednost. Sekundarni rezultati djelotvornosti bili
su većinom u skladu sa primarnima. Procenat pacijenata sa ≥ 50 %
smanjivanjem ukupne ocjene prema skali YMRS u 3. nedjelji, s obzirom na
polaznu vrijednost bio je kod risperidona značajno viši nego kod
placeba. Jedna od tri studije uključivala je grupu sa haloperidolom i
9-nedjeljnu dvostruko slijepu fazu održavanja. Promjena ukupne ocjene
prema skali YMRS sa obzirom na polaznu vrijednost pokazala je stalno
poboljšanje i u 12. nedjelji bila je uporediva između risperidona i
haloperidola.
Efikasnost risperidona kao dodataka stabilizatorima raspoloženja u
terapiji akutne manije bila je dokazana u jednoj od dvije 3-nedjeljne
dvostruko slijepe studije na približno 300 pacijenata koji su odgovarali
kriterijumima za bipolarni poremećaj tipa I prema DSM-IV. U 3-nedjeljnoj
studiji, liječenje uz dodavanje 1 do 6 mg risperidona na dan (sa
početnom dozom 2 mg na dan) litijumu ili valproatu bilo je uspješnije
nego sam litijum ili valproat sa obzirom na polaznu vrijednost. U drugoj
3-nedjeljnoj studiji sa 1 do 6 g risperidona na dan (sa početnom dozom 2
mg na dan) zajedno sa litijumom, valproatom ili karbamazepinom,
efikasnost u smanjivanju ukupne ocjene prema skali YMRS nije bila veća
nego kod primjene samog litijuma, valproata ili karbamazepina. Mogući
razlog za neuspjeh ove studije je povećani klirens risperidona i
9-hidroksirisperidona kada se primjenjuje sa karbamazepinom, što je
smanjilo vrijednosti risperidona i 9-hidroksirisperidona ispod
terapeutskog nivoa. Kad su u post hoc analizi isključili podatke iz
grupe sa karbamazepinom, risperidon je zajedno sa litijumom i valproatom
smanjio ukupnu ocjenu prema skali YMRS uspješnije od samog litijuma i
valproata.
Dugotrajna agresija kod demencije
Efikasnost risperidona u liječenju bihejvioralnih i psiholoških simptoma
demencije (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD)
koji su obuhvatili poremećaje ponašanja kao što su agresija, agitacija,
psihoza, poremećaji aktivnosti i emocionalnosti, bila je prikazana u tri
dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije kod 1150 starijih
pacijenata sa umjerenom do jakom demencijom. Jedna studija je
uključivala fiksne doze risperidona, i to 0,5 1 i 2 mg na dan. Dvije
studije sa fleksibilnim dozama risperidona uključivale su dvije grupe sa
dozama od 0,5 do 4 mg na dan i od 0,5 do 2 mg na dan. Risperidon je bio
statistički značajno i klinički efikasniji kod liječenja agresije i
manje efikasan kod liječenja agitacije i psihoze kod starijih pacijenata
sa demencijom (mjereno prema skalama BEHAVE-AD (Behavioral Pathology in
Alzheimer’s Disease) i CMAI (Cohen-Mansfield Agitation Inventory).
Terapijsko dejstvo risperidona bilo je nezavisno od rezultata kratkog
ispitivanja kognitivnih sposobnosti (Mini-Mental State Examination,
MMSE) (i posljedično od stepena demencije), od sedativnih svojstava
risperidona, od prisustva ili odsustva psihoze i od vrste demencije
(Alzheimerove, vaskularne ili mješovite) (takođe pogledajte dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Poremećaji ponašanja
Efikasnost risperidona kod kratkotrajnog liječenja destruktivnih
poremećaja ponašanja prikazana je u dva dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana ispitivanja sa približno 240 pacijenata, uzrasta od 5 do 12
godina, sa dijagnozom destruktivnog poremećaja ponašanja prema DSM-IV i
sa graničnim intelektualnim funkcionisanjem ili blagom do umjerenom
psihičkom retardacijom i/ili teškoćama kod učenja. U dvije studije
risperidon je u dozama od 0,02 do 0,06 mg/kg na dan bio značajno
efikasniji od placeba sa obzirom na unaprijed postavljen primarni
parametar praćenja: promjena ukupne ocjene prema skali poremećaja
ponašanja (Conduct Problem subscale) koja je dio N-CBRF (Nisonger-Child
Behavior Rating Form) u 6. nedjelji s obzirom na polaznu vrijednost.
5.2 Farmakokinetički podaci
Risperidon se metabolizuje u 9-hidroksirisperidon, koji ima slična
farmakološka svojstva kao risperidon (pogledajte Biotransformacija i
eliminacija).
Resorpcija
Risperidon se nakon oralne primjene potpuno resorbuje i dostiže najveće
koncentracije u plazmi nakon 1 do 2 sata. Njegova apsolutna biološka
raspoloživost nakon peroralne primjene je 70 % (CV = 25 %), a relativna
biološka raspoloživost nakon peroralne primjene tableta 94-postotna (CV
= 10 %) u poređenju sa rastvorom.
Budući da hrana ne utiče na resorpciju, risperidon se može uzimati bez
obzira na obroke. Kod većine pacijenata je stanje dinamičke ravnoteže
risperidona dostignuto već nakon jednog dana, a 9-hidroksirisperidona
nakon 4 do 5 dana primjene.
Distribucija
Risperidon se brzo distribuira. Volumen distribucije je 1 do 2 l/kg. U
plazmi se risperidon veže za albumin i kiseli alfa₁-glikoprotein. Za
proteine plazme veže se 90 % risperidona i 77 % 9-hidroksirisperidona.
Metabolizam
Citohrom CYP 2D6 metabolizuje risperidon u 9-hidroksirisperidon, čije je
farmakološko djelovanje slično kao kod risperidona. Risperidon zajedno
sa 9-hidroksirisperidonom čini aktivnu antipsihotičnu frakciju. Citohrom
CYP 2D6 je podvrgnut genskom polimorfizmu. Ekstenzivni metabolizatori
CYP 2D6 brzo konvertuju risperidon u 9-hidroksirisperidon, dok ga slabi
metabolizatori CYP 2D6 konvertuju mnogo sporije. Iako snažni
metabolizatori dovode do niže koncentracije risperidona i više
koncentraciju 9-hidroksirisperidona od slabijih metabolizatora,
kombinovana farmakokinetika risperidona i 9-hidroksirisperidona (to je
aktivna antipsihotična frakcija) nakon jednokratne ili višekratne doze,
slične su i kod snažnih i kod slabih metabolizatora CYP 2D6.
Risperidon se metabolizuje i N-dealkilacijom. Studije in vitro na
humanim mikrozomima jetre pokazale su da risperidon u klinički
relevantnim koncentracijama ne inhibira metabolizam ljekova koji se
metabolišu izoenzimima citohroma P₄₅₀, uključujući CYP 1A2, CYP 2A6, CYP
2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5.
Eliminacija
Jednu nedjelju nakon oralne primjene risperidona, 70 % doze izlučuje se
urinom, a 14 % fecesom. Risperidon i 9-hidroksirisperidon predstavljaju
35% do 45 % peroralne doze u urinu. Ostatak je bio u obliku neaktivnih
metabolita. Nakon oralne primjene kod pacijenata sa psihozom,
poluvrijeme eliminacije risperidona je oko 3 sata. Poluvrijeme
eliminacije 9-hidroksirisperidona i aktivne antipsihotične frakcije je
24 sata.
Linearnost/nelinearnost
Plazmatske koncentracije risperidona su u rasponu terapeutskih doza
proporcionalne sa veličinom doze.
Stariji bolesnici kao i bolesnici sa oštećenjem funkcije jetre ili
bubrega
Istraživanje pojedinačnih doza pokazalo je prosječno 43% veću
koncentraciju aktivne antipsihotičke frakcije u plazmi, 38% duže
poluvrijeme eliminacije i smanjeni klirens aktivne antipsihotičke
frakcije za 30% kod starijih osoba. Kod odraslih osoba sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega klirens aktivne antipsihotičke frakcije bio
je ~ 48% klirensa mladih zdravih osoba. Kod odraslih pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega klirens aktivne frakcije je bio ~ 31%
klirensa mladih zdravih osoba. Poluvrijeme elminacije aktivne
antipsihotičke frakcije je bilo 16,7 h kod mladih osoba, 24,9 h kod
odraslih pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (ili ~ 1,5
puta duže nego kod mladih osoba) i 28,8 h kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (ili ~ 1,7 puta duže nego kod mladih osoba).
Koncentracije risperidona u plazmi bile su normalne kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre, ali je srednja vrijednost slobodne frakcije
risperidona u plazmi bila povećana za oko 37,1%. Oralni klirens i
poluvrijeme eliminacije risperidona i aktivne frakcije lijeka kod
odraslih pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre
nijesu se značajno razlikovali od vrijednosti tih parametara kod mladih
zdravih osoba.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika risperidona, 9-hidroksirisperidona i aktivne
antipsihotične frakcije je slična kod djece i odraslih.
Pol, rasa, pušenje
Analiza populacione farmakokinetike pokazuje da pol, rasa ili pušenje
nemaju uticaja na farmakokinetiku risperidona ili aktivne antipsihotične
frakcije.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama (sub)hronične toksičnosti na polno nezrelim pacovima i psima
bio je prisutan, dozno zavisan uticaj na genitalni trakt mužjaka i ženki
i mliječne žlijezde. Ova dejstva bila su povezana sa povećanim serumskim
vrijednostima prolaktina koja su posljedica antagonističkog djelovanja
risperidona na dopaminske D₂-receptore. Pored toga, studije na kulturama
tkiva su pokazale da prolaktin može stimulisati rast ćelija humanog
karcinoma dojke. Risperidon nije bio teratogen kod pacova i kunića. U
studijama reprodukcije kod pacova tretiranih risperidonom, primijećena
su neželjena dejstva na ponašanje za vrijeme parenja kod roditelja, na
tjelesnu težinu na rođenju i na stepen preživljavanja mladunčadi. Kod
pacova je intrauterina izloženost risperidonu bila povezana sa
kognitivnim deficitom u odrasloj dobi. Drugi antagonisti dopamina su
nakon primjene gravidnim životinjama uzrokovali negativna dejstva na
učenje i razvoj motorike kod mladunčadi.
U studiji toksičnosti kod juvenilnih pacova, uočena je povećana smrtnost
mladunaca i zastoj u fizičkom razvoju. U 40-nedjeljnoj studiji sa
juvenilnim psima, polno sazrijevanje bilo je odloženo. Na osnovu PIK,
nije bilo uticaja na rast dugih kostiju kod pasa pri izlagaju dozama
koje su 3.6 puta veće od maksimalne humane izloženosti kod adolescenata
(1.5 mg/dan); dok su efekti na duge kosti i polno sazrijevanje uočeni
pri dozama koje su 15 puta veće od maksimalne humane izloženosti kod
adolescenata.
U brojnim sprovedenim testovima risperidon nije bio genotoksičan. U
studijama kancerogenosti nakon oralne primjene risperidona, kod pacova i
miševa primijećeno je povećanje adenoma hipofize (kod miševa), adenoma
endokrinog dijela pankreasa (kod pacova) i adenoma mliječne žlijezde
(kod obje vrste). Ovi tumori mogu biti povezani sa dugotrajnijim
antagonističkim djelovanjem na D₂-dopaminske receptore i sa
hiperprolaktinemijom. Značaj ovih nalaza tumora kod glodara, kada je u
pitanju rizik po ljude, nije poznat. Studije in vitro i in vivo na
životinjskim modelima pokazuju da visoke doze mogu uzrokovati produženje
QT-intervala, što je bilo povezano sa teoretski povećanim rizikom od
aritmije torsades de pointes kod pacijenata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Torendo 1 mg film tablete:
Jezgro tablete:
celaktoza (sadrži alfa laktozu, monohidrat i celuloza prašak)
celuloza, mikrokristalna (E460)
kroskarmeloza natrijum (E468)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
natrijum laurilsulfat
magnezijum stearat (E470b)
Film-omotač:
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
talk (E553b)
propilenglikol (E1520)
Torendo 2 mg film tablete:
Jezgro tablete:
celaktoza (sadrži alfa laktozu, monohidrat i celuloza prašak)
celuloza, mikrokristalna (E460)
kroskarmeloza natrijum (E468)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
natrijum laurilsulfat
magnezijum stearat (E470b)
Film-omotač:
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
talk (E553b)
propilenglikol (E1520)
gvožđe oksid, crveni (E172)
gvožđe oksid, žuti (E172)
Torendo 3 mg film tablete:
Jezgro tablete:
celaktoza (sadrži alfa laktozu, monohidrat i celuloza prašak)
celuloza, mikrokristalna (E460)
kroskarmeloza natrijum (E468)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
natrijum laurilsulfat
magnezijum stearat (E470b)
Film-omotač:
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
talk (E553b)
propilenglikol (E1520)
boja Quinoline Yellow (E104)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30 °C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Kutija sa 20 film tableta. U kutiji su 2 blistera
(PVC/PE/PVDC-aluminijski blister) sa po 10 tableta.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Torendo, film tableta, 1 mg, blister, 20 film tableta: 2030/24/583 -
4516
Torendo, film tableta, 2 mg, blister, 20 film tableta: 2030/24/585 -
4517
Torendo, film tableta, 3 mg, blister, 20 film tableta: 2030/24/586 -
4518
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.04.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine