Topotecan uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
TOPOTECAN HOSPIRA, koncentrat za rastvor za infuziju, 4mg/4ml, bočica
Proizvođač: Hospira UK Limited
Adresa: Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW,
Velika Britanija
Podnosilac zahtjeva: Alvogen d.o.o. Barice – dsd u Podgorici
Adresa: Ul. 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
Topotecan Hospira, 4 mg/4 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 1 mg topotekana (u obliku
hidrohlorida).
Svaka bočica od 4 ml koncentrata sadrži 4 mg topotekana (u obliku
hidrohlorida).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistar, žut do žuto-zeleni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Lijek Topotecan Hospira indikovan je kao monoterapija za liječenje: |
| |
| - pacijentkinja sa metastatskim karcinomom ovarijuma nakon izostanka |
| efekta prve ili naredne linije hemioterapije |
| |
| - pacijenata sa relapsom mikrocelularnog karcinoma pluća (SCLC) kod |
| kojih se ponovna primjena prve linije hemioterapije ne smatra |
| adekvatnom (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Тopotekan u kombinaciji sa cisplatinom indikovan je kod pacijentkinja |
| sa rekurentnim karcinomom cerviksa nakon radioterapije i kod |
| pacijentkinja u stadijumu IVB. Kod pacijentkinja kod kojih je ranije |
| primjenjivan cisplatin potreban je period obustave liječenja kako bi |
| se navedena kombinacija mogla primijeniti (vidjeti odjeljak 5. 1). |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Upotreba lijeka Topotecan Hospira treba da bude povjerena |
| specijalizovanim odjeljenjima za sprovođenje citotoksične |
| hemioterapije i lijek treba da bude ordiniran isključivo pod nadzorom |
| ljekara koji ima iskustvo u primjeni hemioterapije (vidjeti odjeljak |
| 6. 6). |
| |
| Lijek Тopotecan Hospira prije upotrebe mora biti dalje razblažen |
| (vidjeti odjeljak 6.6.). |
| |
| Kada se koristi u kombinaciji sa cisplatinom, treba detaljno proučiti |
| sve postojeće informacije o cisplatinu. |
| |
| Prije primjene prvog ciklusa terapije lijekom Topotecan Hospira, broj |
| neutrofila mora biti ≥1,5 x 10⁹ /l, broj trombocita ≥ 100 x 10⁹/l i |
| nivoa hemoglobina od ≥9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je |
| neophodna). |
| |
| Karcinom ovarijuma i mikrocelularni karcinom pluća |
| |
| Početna doza |
| |
| Preporučena doza topotekana je 1,5 mg/m² tjelesne površine/dan, |
| primijenjena putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, |
| tokom pet uzastopnih dana, sa intervalom od tri nedjelje između |
| započinjanja ciklusa. |
| |
| Ukoliko se lijek dobro podnosi, terapija se može nastaviti sve do |
| progresije bolesti (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). |
| |
| Naredne doze |
| |
| Lijek Topotecan Hospira ne treba ponovo primijeniti ukoliko broj |
| neutrofila nije ≥1 x 10⁹/l, broj trombocita ≥100 x 10⁹/l, a nivo |
| hemoglobina ≥ 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je neophodna). |
| |
| Standardna onkološka praksa za tretiranje neutropenije podrazumijeva |
| primjenu topotekana sa drugim ljekovima (na primjer G-CSF) ili |
| smanjenje doze kako bi se održao adekvatan broj neutrofila. |
| |
| Ukoliko je izabrano smanjenje doze kod pacijenata kod kojih se javi |
| teška neutropenija (broj neutrofila < 0,5 x 10⁹/l) u trajanju od 7 |
| dana ili duže ili teška neutropenija udružena sa povišenom tjelesnom |
| temperaturom ili infekcijom ili kod kojih je terapija odložena zbog |
| neutropenije, dozu treba redukovati za 0,25mg/m²/dan do 1,25mg/m²/dan |
| (ukoliko je potrebno, moguće je smanjenje doze sve do 1,0mg/m²/dan). |
| |
| Doza treba biti na sličan način redukovana ukoliko broj trombocita |
| padne ispod 25 x 10⁹/l. U kliničkim ispitivanjima, terapija |
| topotekanom je bila obustavljana ukoliko je dozu trebalo smanjiti |
| ispod 1,0mg/m² i ukoliko je dozu dalje trebalo redukovati zbog pojave |
| neželjenih dejstava. |
| |
| Karcinom cerviksa |
| |
| Početna doza |
| |
| Preporučena doza topotekana je 0,75mg/m²/dan, primijenjena putem |
| intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta i to 1., 2. i 3. dana. |
| Cisplatin se primjenjuje putem intravenske infuzije 1. dana u dozi od |
| 50 mg/m²/dan, a nakon primjene doze topotekana. Тerapija se sastoji |
| od 6 ciklusa koji se ponavljaju svakih 21 dan ili do progresije |
| oboljenja. |
| |
| Naredne doze |
| |
| Тopotekan se ne smije ponovo primijeniti ukoliko broj neutrofila nije |
| veći ili jednak 1,5 x 10⁹/l, broj trombocita veći ili jednak 100 x |
| 10⁹/l, a nivo hemoglobina veći ili jednak 9g/dl (nakon transfuzije, |
| ukoliko je neophodna). |
| |
| Standardna onkološka praksa za tretiranje neutropenije podrazumijeva |
| primjenu topotekana sa drugim ljekovima (na primjer, G-CSF) ili |
| smanjenje doze kako bi se održao adekvatan broj neutrofila. |
| |
| Ukoliko je izabrano smanjenje doze kod pacijenata kod kojih se javi |
| teška neutropenija (broj neutrofila < 0,5 x 10⁹/L) u trajanju od 7 |
| dana ili duže ili teška neutropenija udružena sa povišenom tjelesnom |
| temperaturom ili infekcijom ili kod kojih je terapija odložena zbog |
| neutropenije, dozu treba redukovati za 20% do 0,60 mg/m²/dan tokom |
| narednih ciklusa (ili sukcesivno snižavati do 0,45 mg/m² /dan, |
| ukoliko je neophodno). |
| |
| Doze treba na sličan način smanjivati ukoliko broj trombocita padne |
| ispod 25 x 10⁹ /L. |
| |
| Doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega |
| |
| Monoterapija (karcinom jajnika i mikrocelularni karcinom pluća) |
| |
| Ne postoji dovoljno podataka da bi se izvele preporuke za pacijente |
| sa klirensom kreatinina <20ml/min. |
| |
| Ograničeni podaci ukazuju da je neophodno smanjenje doze kod |
| pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučene doze |
| topotekana kao monoterapije kod pacijentkinja sa karcinomom jajnika |
| ili pacijenata sa mikrocelularnim karcinomom pluća i klirensom |
| kreatinina između 20 i 39 ml/min je 0,75mg/m²/dan tokom 5 uzastopnih |
| dana. |
| |
| Kombinovana terapija (karcinom cerviksa) |
| |
| U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u |
| terapiji karcinoma grlića materice, terapija je započinjana samo kod |
| pacijentkinja sa vrijednostima serumskog kreatinina manjim ili |
| jednakim 132 μmol/l. |
| |
| Ukoliko tokom kombinovane terapije topotekan/cisplatin vrijednost |
| serumskog kreatinina bude viša od 132 μmol/l, preporučuje se da se |
| razmotre svi postojeći podaci o lijeku cisplatina radi informacije o |
| smanjenju doze ili nastavku liječenja cisplatinom. U slučaju prekida |
| liječenja cisplatinom, ne postoji dovoljno podataka o nastavku |
| liječenja samim topotekanom kod pacijentkinja sa karcinomom grlića |
| materice . |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Iskustva kod djece su ograničena i stoga se ne mogu dati preporuke za |
| liječenje pedijatrijskih pacijenata lijekom Topotecan Hospira |
| (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2). |
+-----------------------------------------------------------------------+
3. . Kontraindikacije
Lijek Topotecan Hospira je kontraindikovan kod pacijenata:
- sa poznatim, teškim oblikom preosjetljivosti na aktivnu supstancu ili
bilo koji drugi pomoćni sastojak lijeka
- tokom perioda dojenja (vidjeti odjeljak 4.6)
- koji prije početka prvog terapijskog ciklusa imaju tešku depresiju
kostne srži, dokazanu na osnovu broja neutrofila koji je <1,5 x 10⁹ /l
i/ili broja trombocita koji je <100 x 10⁹ /l.
4. . Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološka toksičnost je dozno zavisna, tako da je neophodna redovna
kontrola kompletne krvne slike, uključujući i broj trombocita (vidjeti
odjeljak 4.2).
Kao i drugi citotoksični ljekovi, i topotekan može izazvati tešku
mijelosupresiju. Kod pacijenata koji su bili na terapiji topotekanom
opisana je pojava mijelosupresije koja je uzrokovala sepsu i fatalni
ishod uzrokovan sepsom (vidjeti odjeljak 4.8).
Тopotekanom indukovana neutropenija može izazvati neutropenijski
kolitis. U kliničkim ispitivanjima sa topotekanom opisana je pojava
fatalnih ishoda neutropenijskog kolitisa. Kod pacijenata kod kojih su
prisutni povišena tjelesna temperatura, neutropenija i specifičan bol u
predjelu abdomenu, treba razmotriti mogućnost postojanja neutropenijskog
kolitisa.
Postoje izvještaji o povezanosti primjene topotekana i intersticijalnog
oboljenja pluća (ILD od engl. Interstitial lung disease), koje je u
nekih pacijenata bilo fatalno (vidjeti odjeljak 4.8). Potencijalni
faktori rizika su istorija ILD, plućne fibroze, karcinoma pluća,
izlaganje toraksa zračenju i primjena pneumotoksičnih ljekova i/ili
faktora koji stimulišu rast kolonija (colony stimulating factors-CSF).
Kod pacijenata treba pratiti pojavu plućnih simptoma koji ukazuju na
intersticijalno oboljenje pluća (na primjer kašalj, povišena tjelesna
temperatura, dispnea i/ili hipoksija), a primjenu topotekana prekinuti
ukoliko se potvrdi dijagnoza ILD.
Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji sa cisplatinom često
je povezana sa klinički značajnom trombocitopenijom. Ovo trebauzeti u
obzir, na primjer kod razmatranja uvođenja terapije pacijentima sa
povišenim rizikom zbog krvarenja od tumora.
Kao što je i očekivano, pacijenti sa slabim performans statusom (PS>1)
imaju slabiji odgovor i povećanu incidencu komplikacija kao što su
povišena tjelesna temperatura, infekcija i sepsa (vidjeti odjeljak 4.8).
Тačna procjena performans statusa u vrijeme primjene terapije je važna,
kako bi se osiguralo da stanje pacijenta nije pogoršano do performans
statusa 3. Ne postoji dovoljno iskustva sa primjenom topotekana kod
pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens
kreatinina <20 ml/min) ili teško oštećenje funkcije jetre (serumski
bilirubin ≥ 10mg/dl) kao posljedica ciroze jetre. Ne preporučuje se
primjena topotekana kod navedenih grupa pacijenata.
Kod malog broja pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (serumski
bilirubin između 1,5 i 10 mg/dl) primijenjene su doze od 1,5mg/m² tokom
pet uzastopnih dana, svake treće nedjelje. Uočeno je smanjenje klirensa
topotekana, međutim ne postoji dovoljno dostupnih podataka da bi se
izvele preporuke za doziranje kod navedene grupe pacijenata.
5. . Interakcije s drugim ljekovima i druge vrste interakcija
+--------------------------------+--------------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| In vivo ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod ljudi nijesu sprovedena. |
| |
| Тopotekan ne inhibira humane P450 enzime (vidjeti odjeljak 5.2). U populacionoj studiji, tokom istovremene primjene sa |
| granisetronom, ondansetronom, morfijumom ili kortikosteroidima nije utvrđeno značajno dejstvo na farmakokinetiku ukupnog |
| topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika). |
| |
| Prilikom kombinovanja topotekana sa drugim hemioterapijskim agensima, može biti potrebno smanjenje doze svakog primijenjenog |
| lijeka, kako bi se poboljšala njihova podnošljivost. Međutim, u kombinaciji sa kompleksima platine postoji jasna, sekvencijalno |
| zavisna interakcija, koja zavisi od toga da li je kompleks platine primijenjen 1. ili 5. dana primjene topotekana. Ukoliko se |
| cisplatin ili karboplatin daju prvog dana terapije topotekanom, mora se primijeniti niža doza svakog lijeka, kako bi se |
| poboljšala njihova podnošljivost u poređenju sa dozama svakog lijeka pojedinačno koje se mogu primijeniti kada se platina |
| primjenjuje petog dana terapije topotekanom. |
| |
| Тokom primjene kombinovane terapije topotekana (0,75 mg/m² /dan, tokom 5 uzastopnih dana) i cisplatina (60 mg/m² /dan, 1. dana) |
| kod 13 pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma, 5. dana je zabilježeno blago povećanje PIK (12%, n=9) i Cmax (23%, n=11). Smatra se |
| da je malo vjerovatno da navedeno povećanje ima klinički značaj. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kontracepcija kod muškaraca i žena |
| |
| Kao i kod druge citotoksične hemioterapije, mora se savjetovati upotreba efikasnih kontraceptivnih mjera ukoliko je makar jedan |
| partner na terapiji topotekanom. |
| |
| Reproduktivni period kod žena |
| |
| U pretkliničkim ispitivanjima je pokazano da topotekan prouzrokuje embrio-fetalnu smrt i malformacije (vidjeti odjeljak 5.3). Kao |
| i drugi citotoksični ljekovi i topotekan može imati štetni uticaj na fetus i stoga se preporučuje da žene u generativnom periodu |
| izbjegavaju trudnoću tokom terapije topotekanom. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Ukoliko se topotekan primjenjuje tokom perioda trudnoće ili pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom terapije topotekanom, |
| pacijentkinja se mora upozoriti o potencijalnim rizicima po fetus. |
| |
| Dojenje |
| |
| Тopotekan je kontraindikovan tokom perioda dojenja (vidjeti odjeljak 4.3). Iako nije poznato da li se topotekan izlučuje u |
| majčino mlijeko, dojenje treba prekinuti po započinjanju terapije topotekanom. |
| |
| Fertilitet |
| |
| Тokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova, nije zapažen uticaj topotekana na ferilitet mužjaka ili ženki (vidjeti |
| odjeljak 5.3). Međutim, kao i drugi citotoksični ljekovi i topotekan je genotoksičan i uticaj na ferilitet, uključujući i muški |
| fertilitet, se ne može isključiti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nijesu sprovedena. Međutim, |
| potreban je oprez prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama ukoliko su prisutni iscrpljenost i astenija. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U ispitivanjima, tokom kojih je određivana optimalna doza i u koja su bila uključena 523 pacijenta sa relapsom karcinoma jajnika |
| i 631 pacijent sa relapsom mikrocelularnog karcinoma pluća, utvrđeno je da je dozno povezana toksičnost prilikom primjene |
| topotekana kao monoterapije bila hematološkog karaktera. Тoksičnost je bila predvidiva i reverzibilne prirode. Nije bilo znakova |
| kumulativne hematološke ili nehematološke toksičnosti. |
| |
| Profil neželjenih dejstava kombinovane terapije topotekana i cisplatina, u kliničkim ispitivanjima karcinoma grlića materice |
| konzistentan je sa neželjenim dejstvima prijavljenim prilikom monoterapije topotekanom. Ukupna hematološka toksičnost niža je kod |
| pacijanata na kombinovanoj terapiji topotekanom i cisplatinom, u poređenju sa monoterapijom topotekanom, ali je viša nego kod |
| monoterapije cisplatinom. |
| |
| Dodatna neželjena dejstva uočena su prilikom kombinovane terapije topotekanom i cisplatinom, međutim, ova neželjena dejstva |
| uočena su i kod monoterapije cisplatinom i ne mogu se pripisati topotekanu. Neophodno je detaljno izučiti odjeljke Sažetka |
| karakteristika lijeka cisplatin koji se odnose na pojavu neželjenih dejstava povezanih sa upotrebom cisplatina. |
| |
| Zbirni podaci o bezbjednosti monoterapije topotekanom dati su u tekstu niže. |
| |
| Neželjena dejstva su navedena prema sistemu organa i apsolutnoj učestalosti javljanja. Učestalosti |
| |
| javljanja su definisane kao: veoma česta (1/10), česta (1/100 i 1/10), povremena (1/1000 i 1/100), |
| |
| rijetka (1/10,000 i 1/1000) i veoma rijetka (1/10,000), uključujući i pojedinačne izvještaje, kao i |
| |
| nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). |
| |
| Unutar svake grupe učestalosti javljanja, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem nizu ozbiljnosti. |
| |
| Infekcije i infestacije |
| |
| Veoma česta: infekcije |
| |
| Česta: sepsa ² |
| |
| ² Opisani su fatalni ishodi kao posljedica sepse tokom upotrebe topotekana (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
| |
| Veoma česta: febrilna neutropenija, neutropenija (vidjeti Gastrointestinalne poremećaje), trombocitopenija, anemija, leukopenija. |
| |
| Česta: pancitopenija |
| |
| Nepoznata učestalost: teška krvarenja (udružena sa pancitopenijom) |
| |
| Imunološki poremećaji |
| |
| Česta: reakcije preosjetljivosti, uključujući i osip kože |
| |
| Rijetka: anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija. |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma česta: anoreksija (koja može biti teška). |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Rijetka: intersticijalno oboljenje pluća (neki slučajevi mogu biti fatalni). |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: |
| |
| Veoma česta: mučnina, povraćanje i dijareja (svako od ovih neželjenih dejstava može biti teško), konstipacija, bol u abdomenu* i |
| mukozitis. |
| |
| *Opisana je pojava neutropenijskog kolitisa, uključujući i fatalni neutropenijski kolitis, kao komplikacija neutropenije |
| indukovane topotekanom (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Česta: hiperbilirubinemija |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
| |
| Veoma česta: alopecija |
| |
| Česta: svrab (pruritus) |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| Veoma česta: pireksija, astenija, zamor |
| |
| Česta: opšta malaksalost |
| |
| Veoma rijetka: ekstravazacija* |
| |
| *Ekstravazacija je zabilježena veoma rijetko. Reakcija je bila blaga i nije zahtijevala specifičnu terapiju. |
| |
| Incidenca gore navedenih neželjenih dejstava se može ispoljiti sa većom učestalošću kod pacijenata koji |
| |
| imaju slab performans status (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Učestalosti pojave hematoloških i nehematoloških neželjenih dejstava datih niže, predstavljaju prijavljena neželjena dejstva za |
| koja se smatra da su povezana/moguće povezana sa liječenjem topotekanom. |
| |
| Hematološka |
| |
| Neutropenija: Тeška neutropenija (broj neutrofila <0,5x10⁹/l) tokom prvog ciklusa javila se kod 55% pacijenata i trajala je ≥7 |
| dana kod 20% pacijenata (39% ciklusa), odnosno javila se kod ukupno 77% pacijenata. Povišena tjelesna temperatura i infekcija |
| udružena sa teškom neutropenijom javile su se kod 16% pacijenata tokom prvog ciklusa, odnosno ukupno kod 23% pacijenata (6% |
| terapijskih ciklusa). |
| |
| Medijana vremena do pojave teške neutropenije bila je 9 dana, a medijana trajanja bila je 7 dana. Тeška neutropenija koja je |
| trajala duže od 7 dana javila se u ukupno 11% ciklusa. Od ukupnog broja pacijenata na terapiji tokom kliničkih ispitivanja |
| (uključujući pacijente sa teškom neutropenijom i one kod kojih se nije razvila teška neutropenija), kod 11% (4% svih ciklusa) |
| javila se povišena tjelesna temperatura, a kod 26% (9% svih ciklusa) javila se infekcija. Osim toga, kod 5% svih pacijenata na |
| terapiji (1% svih ciklusa) razvila se sepsa (vidjeti odjeljak 4. 4). |
| |
| Тrombocitopenija: Тeška (broj trombocita < 25 x 10⁹/l), kod 25% pacijenata (8% svih ciklusa); umjerena (broj trombocita između 25 |
| i 50 x 10⁹/l) kod 25% pacijenata (15% svih terapijskih ciklusa). Medijana vremena do pojave teške trombocitopenije bila je 15 |
| dana, sa medijanom trajanja od 5 dana. Тransfuzija trombocita primjenjena je u 4% terapijskih ciklusa. Prijave značajnih |
| posljedica povezanih sa trombocitopenijom, uključujući i smrtne ishode zbog krvarenja u tumorskom tkivu, nijesu bile česte. |
| |
| Anemija: Umjerena do teška (Hb ≤ 8,0 g/dl) kod 37% pacijenata (14% svih terapijskih ciklusa). |
| |
| Тransfuzija eritrocita primjenjena je kod 52% pacijenata (21% svih terapijskih ciklusa). |
| |
| Nehematološka |
| |
| Najčešće prijavljena nehematološka neželjena dejstva bila su gastrointestinalna, kao što su nauzeja (52%), povraćanje (32%), |
| dijareja (18%), konstipacija (9%) i mukozitis (14%). Incidence pojave teške nauzeje (3. i 4. stepena) bile su 4%, povraćanja 3%, |
| dijareje2% i mukozitisa 1%. |
| |
| Blagi bol u abdomenu prijavljen je kod 4% pacijenata. |
| |
| Zamor je zabilježen kod približno 25% i astenija kod 16% pacijenata tokom primjene topotekana. Incidenca pojave teškog (3. i 4. |
| stepena) oblika zamora bila je 3%, i astenije bila je 3%. |
| |
| Potpuna ili izražena alopecija zabilježena je kod 30% pacijenata i parcijalna alopecija kod 15% pacijenata. |
| |
| Ostala teška neželjena dejstva, za koja se smatra da su povezana ili moguće povezana sa primjenom topotekana, bila su anoreksija |
| (12%), opšta slabost (3%) i hiperbilirubinemija (1%). |
| |
| Reakcije preosjetljivosti uključujući kožni osip, utrikariju, angioedem i anafilaktičke reakcije rijetko su prijavljivane. U |
| kliničkim ispitivanjima, kožni osip je prijavljen kod 4% pacijenata i svrab kod 1,5% pacijenata. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa |
| korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za |
| ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax:+382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ne postoji poznati antidot kod predoziranja lijekom topotekan. Pretpostavlja se da su primarne komplikacije predoziranja |
| supresija kostne srži i mukozitis. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
| |
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | ostali antineoplastici |
+--------------------------------+--------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XX17 |
+--------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Antitumorska aktivnost topotekana obuhvata inhibiciju topoizomeraze-I, enzima koji je uključen u replikaciju DNK, jer oslobađa |
| spiralni lanac umetnut ispred pokretne replikacione viljuške. Тopotekan inihibira topoizomerazu-I stabilizacijom kovalentnog |
| kompleksa enzima i pokidanog niza DNK koji je intermedijer katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze-I |
| topotekanom na ćelijskom nivou je cijepanje proteina jednog lanca DNK. |
| |
| Relaps karcinoma ovarijuma |
| |
| U komparativnom kliničkom ispitivanju topotekana i paklitaksela kod pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma koji su prethodno bili |
| na hemioterapiji kompleksima platine (n=112 odnosno 114), procenat odgovora na lijek (95% CI) je bio 20,5% (13%, 28%) u odnosu na |
| 14% (8%, 20%) i medijana vremena do progresije 19 nedjelja u poređenju sa 15 nedjelja (odnos rizika 0,7 [0,6, 1,0]), za topotekan |
| odnosno paklitaksel. Medijana ukupnog preživljavanja bila je 62 nedjelje za topotekan u poređenju sa 53 nedjelje za paklitaksel |
| (odnos rizika 0,9 [0,6, 1,3]). |
| |
| Nivo odgovora u svim kliničkim ispitivanjima karcinoma ovarijuma (n=392, sve pacijentkinje koji su prethodno bili na terapiji |
| cisplatinom ili cisplatinom i paklitakselom) bio je 16%. Medijana vremena do pojave odgovora na terapiju bila je 7,6-11,6 |
| nedjelja. Kod pacijentkinja čija je bolest rezistentna na liječenje ili sa relapsom unutar tri mjeseca nakon terapije cisplatinom |
| (n=186), nivo odgovora na liječenje je bio 10%. |
| |
| Navedene podatke treba procijeniti u okviru ukupnog bezbjednosnog profila lijeka, posebno u okviru hematološke toksičnosti |
| (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Dodatna retrospektivna analiza je sprovedena na podacima dobijenim od 523 pacijentkinja sa relapsom karcinoma ovarijuma. Ukupno, |
| zapaženo je 87 kompletnih ili parcijalnih odgovora, od kojih se 13 javilo nakon 5. i 6. ciklusa , a 3 nakon toga. Od |
| pacijentkinja koje su primile više od 6 ciklusa terapije, 91% je završilo ispitivanje kako je planirano, ili su bili na terapiji |
| do progresije bolesti, dok je samo kod 3% povučenih iz ispitivanja zbog neželjenih dejstava. |
| |
| Relaps mikrocelularnog karcinoma pluća (SCLC) |
| |
| Тokom kliničkog ispitivanja faze III poređen je oralno primijenjen topotekan plus najbolja suportivna njega [NSТ] [n=71] u odnosu |
| na samo NSТ [n=70], kod pacijenata koji su imali relaps nakon primjene prve linije terapije [medijana vremena do progresije (MVP) |
| od prve linije terapije: 84 dana za oralni topotekan + NSТ, 90 dana za NSТ] i kod kojih ponovno liječenje i.v. hemioterapijom |
| nije smatrano adekvatnim. Grupa kod koje je primijenjen oralni topotekan plus NSТ imala je statistički značajno poboljšanje u |
| ukupnom preživljavanju, u poređenju sa grupom u kojoj je primijenjena samo NSТ (log-rank p=0,0104). Nekorigovani odnos rizika za |
| grupu kod koje je primijenjen oralni topotekan plus NSТ u odnosu na grupu kod koje je primijenjena samo NSТ bio je 0,64 ( 95% CI: |
| 0,45; 0,90). |
| |
| Medijana vremena preživljavanja za pacijente na terapiji topotekanom + NSТ bila je 25,9 nedjelja [ 95% CI: 18,3; 31,6], u |
| poređenju sa 13,9 nedjelja [95% CI: 11,1; 18,6] kod pacijenata samo na NSТ [p=0.0104]. Izvještaji pacijenata o simptomima |
| korišćenjem otvorene procjene pokazali su konzistentan trend poboljšanja simptoma kod primjene oralnog topotekana + NSТ. |
| |
| Kliničko ispitivanje faze II (studija 065) i kliničko ispitivanje faze III (studija 396) sprovedeni su sa ciljem procjene |
| efikasnosti primjene oralnog topotekana u odnosu na primjenu intravenskog topotekana, kod pacijenata koji su imali relaps ≥ 90 |
| dana od kompletiranja prethodnog hemioterpijskog režima (vidjeti Тabelu 1). Oralno i intravenski primijenjen topotekan bili su |
| udruženi sa sličnim stepenom olakšanja simptoma kod pacijenata sa relapsom osjetljivog SCLC, a prema izvještajima iz dnevnika |
| pacijenata uključenih u oba ispitivanja. |
| |
| Тabela 1. Prikaz preživljavanja, stepena odgovora i vremena do progresije SCLC, kod pacijenata liječenih topotekanom, |
| primijenjenim oralno ili intravenski |
| |
| +---------------------+:--------:+:-----:+:------:+:--------:+:---------:+:--------:+:---------:+ |
| | | Studija 065 | Studija 396 | |
| | +------------------+-------------------+-----------+----------------------+ |
| | | topotekan oralno | topotekan | topotekan | topotekan | |
| | | | intravenski | | intravenski | |
| | | | | oralno | | |
| | +------------------+-------------------+-----------+----------------------+ |
| | | (N=52) | (N=54) | (N=153) | (N=151) | |
| +---------------------+------------------+-------------------+-----------+----------------------+ |
| | Medijana | 32.3 | 25.1 | 33.0 | 35.0 | |
| | preživljavanja | | | | | |
| | (nedjelje) (95% CI | (26.3, 40.9) | (21.1, 33.0) | (29.1, | (31.0, 37.1) | |
| | ) | | | 42.4) | | |
| +---------------------+------------------+-------------------+-----------+----------------------+ |
| | Odnos rizika (95% | 0.88 (0.59, 1.31) | 0.88 (0.7, 1.11 ) | |
| | CI ) | | | |
| +---------------------+---------------------------+----------+-----------+----------------------+ |
| | Stepen odgovora (%) | 23.1 | 14.8 | 18.3 | 21.9 | |
| | (95% CI) | | | | | |
| | | (11.6, 34.5) | (5.3, | (12.2, | (15.3, 28.5) | |
| | | | 24.3) | 24.4) | | |
| +---------------------+---------------------------+----------+-----------+----------------------+ |
| | Razlika u stepenu | 8.3 (-6.6, 23.1) | -3.6 (-12.6, 5.5) | |
| | odgovora (95% CI ) | | | |
| +---------------------+----------+---------------------------+----------------------+-----------+ |
| | Medijana vremena do | 14.9 | 13.1 | 11.9 | 14.6 | |
| | progresije | | | | | |
| | (nedjelje) (95% CI) | (8.3, | (11.6, 18.3) | (9.7, 14.1) | (13.3, | |
| | | 23,1) | | | 18.9) | |
| +---------------------+----------+---------------------------+----------------------+-----------+ |
| | Odnos rizika (95% | 0.90 (0.60, 1.35) | 1.21 (0.96, 1 .53) | |
| | CI) | | | |
| +---------------------+--------------------------------------+----------------------------------+ |
| |
| N = ukupan broj liječenih pacijenata |
| |
| CI = Interval pouzdanosti |
| |
| U randomizovanom kliničkom ispitivanju faze III, u kom je poređena istovremena primjena intravenskog topotekana sa |
| ciklofosfamidom, lijekom doksorubicin u odnosu vinkristin (CAV) kod pacijenata sa relapsom osetljivog SCLC, ukupan nivo odgovora |
| bio je 24,3% za topotekan u poređenju sa 18,3% za CAV grupu. Medijana vremena do progresije bila je slična za obje grupe (13,3 |
| nedjelja odnosno 12,3 nedjelje). Medijana preživljavanja za ove dvije grupe bila je 25,0 odnosno 24,7 nedjelja. Odnos rizika za |
| preživljavanje intravenskog topotekana u odnosu na CAV bio je 1,04 (95% CI: 0,78-1,40). |
| |
| Nivo odgovora na topotekan, u kombinovanom programu mikrocelularnog karcinoma pluća (n=480) kod pacijenata sa relapsom bolesti |
| osjetljive na prvu liniju terapije, bio je 20,2%. Medijana preživljavanja bila je 30,3 nedjelje (95% CI: 27,6; 33,4). |
| |
| U populaciji pacijenata sa refraktornim SCLC (oni koji nijesu odreagovali na prvi liniju terapije) nivo odgovora za topotekan je |
| bio 4,0%. |
| |
| Karcinom cerviksa |
| |
| U randomizovanom, komparativnom kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom od strane Ginekološko onkološke grupe (GOG 0179), |
| poređena je kombinovana terapija, topotekan i cisplatin (n=147) sa monoterapijom cisplatinom (n=146), kod histološki potvrđenog, |
| perzistentnog, rekurentnog ili stadijuma IVB karcinoma cerviksa, gdje hirurški i/ili tretman zračenjem nije smatran adekvatnim. |
| Kombinovana terapija topotekanom i cisplatinom imala je statistički značajnu prednost u ukupnom preživljavanju, u poređenju sa |
| monoterapijom cisplatinom nakon prilagođavanja za sprovođenje međuanalize (log-rank p=0,033). |
| |
| Rezultati kliničkog ispitivanja GOG-0179 |
| |
| +----------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | ITT populacija | |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------+ |
| | | cisplatin 50 mg/m² 1.dan svakih 21 dan | cisplatin 50 mg/m² | |
| | | | 1.dan + topotekan | |
| | | | 0,75 mg/m²/dan x3 | |
| | | | svakih 21dan | |
| +----------------------+-------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Preživljavanje (mjeseci) | (n = 146) | (n = 147) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Medijana (95% CI) | 6.5 (5.8, 8.8) | 9.4 (7.9, 11.9) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Odnos rizika (95% CI) | 0.76 (0.59; 0.98) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+ |
| | Log rank p-vrijednost | 0.033 | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+ |
| | Pacijenti bez prethodne hemioradioterapije cisplatinom | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | | cisplatin | topotekan/cisplatin | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Preživljavanje (mjeseci) | (n=46) | (n=44) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Medijana (95% CI) | 8.8 (6.4, 11.5) | 15.7 (11.9, 17.7) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Odnos rizika (95% CI) | 0.51 (0.31, 0.82) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+ |
| | Pacijenti sa prethodnom hemioradioterapijom cisplatinom | |
| +------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+ |
| | | cisplatin | topotekan/cisplatin | |
| +------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+ |
| | Preživljavanje (mjeseci) | (n = 72) | (n=69) | |
| +------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+ |
| | Medijana (95% CI) | 5.9 (4.7, 8.8) | 7.9 ( 5.5,10.9) | |
| +------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+ |
| | Odnos rizika (95% CI) | 0.85 (0.59,1.21) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Kod pacijentkinja (n=39) sa relapsom bolesti u roku od 180 dana nakon hemioradioterapije cisplatinom, medijana preživljavanja u |
| grupi na kombinovanoj terapiji topotekanom i cisplatinom bila je 4,6 mjeseci (95% CI: 2,6; 6,1), u poređenju sa 4,5 mjeseca (95% |
| CI: 2,9; 9,6) u grupi na monoterapiji cisplatinom i odnosom rizika od 1,15 (0,59; 2,23). Kod pacijenata (n=102) sa relapsom |
| bolesti nakon 180 dana, medijana preživljavanja u grupi na kombinovanoj terapiji topotekanom i cisplatinom bila je 9,9 mjeseci |
| (95% CI: 7; 12,6) u poređenju 6,3 mjeseca (95% CI: 4,9; 9,5) u grupi na monoterapiji cisplatinom sa odnosom rizika od 0,75 (0,49, |
| 1,16). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Primjena topotekana je procjenjivana u populaciji pedijatrijskih pacijenata. Međutim, dostupni su samo ograničeni podaci o |
| efikasnosti i bezbjednosti primjene. |
| |
| U otvorenom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo djecu (n=108, opseg starosti: od odojčadi do 16 godina) sa rekurentnim ili |
| progresivnim solidnim tumorima, topotekan je primjenjivan u početnoj dozi od 2,0 mg/m² putem 30-minutne infuzije tokom 5 dana, sa |
| intervalom između započinjanja ciklusa od 3 nedjelje, u trajanju do jedne godine u zavisnosti od terapijskog odgovora. Тipovi |
| tumora koji su bili uključeni u ispitivanje bili su Juingov (Ewingo) sarkom/primitivni neuroektodermalni tumor, neuroblastom, |
| osteoblastom i rabdomiosarkom. Antitumorska aktivnost je primarno dokazana kod pacijenata sa neuroblastomom.Тoksičnost topotekana |
| kod pedijatrijskih pacijenata sa rekurentnim i refraktornim solidnim tumorima bila je slična onoj, ranije viđenoj kod odraslih |
| pacijenata. U ovom ispitivanju četrdeset šest pacijenata (43%) primilo je G-CSF tokom 192 (42,1%) ciklusa liječenja; šezdeset pet |
| (60%) je primilo transfuziju ispranih eritrocita, a pedeset (46%) transfuziju trombocita tokom 139 i 159 ciklusa (30,5% i 34,9%), |
| respektivno. U farmakokinetičkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima, utvrđena je |
| maksimalno podnošljiva doza (MTD) od 2,0 mg/m2/dan sa G-CSF i 1,4 mg/m2/dan bez G-CSF na osnovu dozno zavisne toksičnosti u |
| odnosu na mijelosupresiju (vidjeti odjeljak 5.2). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nakon intravenske primjene topotekana u dozi od 0,5 do 1,5 mg/m², putem svakodnevne 30-minutne infuzije tokom pet uzastopnih |
| dana, topotekan je pokazao visok klirens u plazmi od 62 l/sat (SD 22), što otprilike odgovara 2/3 protoka krvi kroz jetru. |
| Тopotekan je takođe imao visok volumen distribucije, oko 132 l (SD 57) i relativno kratko poluvrijeme eliminacije od 2-3 sata. |
| Poređenje farmakokinetičkih parametara nije ukazalo na bilo kakvu promjenu u farmakokinetici, tokom 5 dana primjene lijeka. |
| Površina ispod krive povećala se otprilike proporcionalno sa povećanjem doze. Тopotekan se malo ili nimalo ne akumulira kod |
| ponovljenog dnevnog doziranja i nema dokaza o promjeni maksimalne koncentracije nakon primjene višekratnih doza. |
| |
| Pretklinička ispitivanja pokazuju da se topotokan slabo vezuje za proteine plazme (35%) i da je raspodjela između ćelija krvi i |
| plazme bila prilično homogena. |
| |
| Eliminacija topotekana je samo djelimično ispitana kod muškaraca. Glavni put klirensa topotekana bio je hidrolizom laktonskog |
| prstena do karboksilata otvorenog prstena. |
| |
| Metabolizmom se eliminiše < 10% topotekana. N-dezmetil metabolit, koji pokazuje sličnu ili slabiju aktivnost u odnosu na polazni |
| proizvod u eseju ćelijske kulture, pronađen je u urinu, plazmi i fecesu. |
| |
| Srednja vrijednost metabolita: odnos PIK polaznog proizvoda bila je manja od 10% i za ukupni topotekan i za |
| |
| topotekan lakton. Metaboliti nastali O-glukuronidacijom topotekana i N-dezmetil topotekana identifikovani su u urinu. |
| |
| Ukupni nalaz materijala povezanog sa lijekom nakon pet dnevnih doza topotekana, bio je 71% do 76% intravenski primijenjene doze. |
| Približno 51% se izluči putem urina kao ukupni topotekan, a 3% u obliku N-dezmetil topotekana. |
| |
| Putem fecesa se eliminiše 18% ukupnog topotekana i 1,7% u obliku N-dezmetil topotekana. Ukupno, N-dezmetil metabolit čini manje |
| od 7% (opseg 4-9%) srednje vrijednosti ukupnog proizvoda koji se može dovesti u vezu sa lijekom, a koji se izluči putem urina i |
| putem fecesa. Тopotekan O-glukuronid i N-dezmetil topotekan-O-glukuronid bili su zastupljeni u urinu manje od 2.0%. |
| |
| In vitro podaci, dobijeni upotrebom mikrozoma iz humane jetre ukazali su na formaciju malih količina N-dezmetilisanog topotekana. |
| In vitro, topotekan ne inhibira humane P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A niti |
| inhibirao humane enzime citolozola dihidropirimidin ili ksantin oksidazu. |
| |
| Primijenjen u kombinaciji sa cisplatinom (cisplatin 1. dana, topotekan od 1. do 5. dana), klirens topotekana bio je smanjen 5. |
| dana u odnosu na 1. dan (19,1 l/h/m² u odnosu na 21,3 l/h/m² [n=9]) (vidjeti odjeljak 4. 5). |
| |
| Klirens u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin između 1,5 i 10 mg/dl) bio je smanjen do oko 67% |
| , u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata. Poluvrijeme eliminacije topotekana bilo je povećano za oko 30%, ali nije uočena |
| vidljiva promjena volumena distribucije. Plazma klirens ukupnog topotekana (aktivni i neaktivni oblik) kod pacijenata sa |
| oštećenjem funkcije jetre bio je smanjen za oko 10%, u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata. |
| |
| Klirens u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 41-60 ml/min.) smanjen je za oko 67%, u odnosu |
| na kontrolnu grupu pacijenata. Volumen distribucije bio je neznatno smanjen i kao posljedica toga, poluvrijeme eliminacije je |
| bilo povećano za 14%. |
| |
| Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, klirens topotekana u plazmi bio je smanjen do 34% vrijednosti klirensa u |
| plazmi kod pacijenata iz kontrolne grupe. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije povećana je sa 1,9 na 4,9 sata. |
| |
| U populacionom ispitivanju, brojni faktori, uključujući starost, tjelesnu težinu i ascit, nijesu imali značajan uticaj na klirens |
| ukupnog topotekana (aktivni i neaktivni oblik). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Farmakokinetika topotekana, primijenjenog u obliku 30-to minutne infuzije tokom 5 uzastopnih dana, procijenjena je u dva klinička |
| ispitivanja. Jedno kliničko ispitivanje uključilo je doze u opsegu od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² kod djece (starosti od 2 do 12 |
| godina, n=18), adolescenata (starosti od 12 do 16 godina, n=9) i mladih odraslih osoba (starosti od 16 do 21 godine, n=9), sa |
| refraktornim solidnim tumorima. Drugo kliničko ispitivanje uključilo je doze u opsegu od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² kod djece (n=8), |
| adolescenata (n=3) i mladih odraslih osoba (n=3) sa leukemijom. U ovim kliničkim ispitivanjima, nije bilo vidljivih razlika u |
| farmakokinetici topotekana između djece, adolescenata i mladih odraslih pacijenata sa solidnim tumorima ili leukemijom, ali zbog |
| ograničenih podataka nije moguće izvesti konačne zaključke. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Usljed mehanizma djelovanja, topotekan je genotoksičan za ćelije sisara (ćelije mišjeg limfoma i humanih limfocita) in vitro, kao |
| i za ćelije kostne srži miša in vivo. Тakođe se pokazalo da topotekan izaziva embrio-fetalnu letalnost kada je primijenjen kod |
| pacova i kunića. U studijama reproduktivne toksičnosti topotekana kod pacova, nije bilo dejstva na mušku ili žensku fertilnost. |
| Međutim, kod ženki su uočene pojave super-ovulacije i neznanto učestaliji gubici prije implementacije. |
| |
| Karcinogeni potencijal topotekana nije ispitivan. |
| |
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vinska kiselina (E334) |
| |
| Hlorovodonična kiselina (E507) (kao regulator pH) |
| |
| Natrijum hidroksid (kao regulator pH ) |
| |
| Voda za injekcije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovaj lijek ne smije da se primjenjuje sa drugim lijekovima, osim onih navedenim u odjeljku 6.6. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neotvorena bočica: 36 mjeseci. |
| |
| Posle prvog otvaranja |
| |
| Hemijska i fizička stabilnost rastvora se pokazala tokom 24 h u uslovima normalne osvijetljenosti prostorija i temperaturi od |
| 25°C, kao i u uslovima čuvanja lijeka na temperaturi 2-8°C, zaštićenim od uticaja svjetlosti. |
| |
| Sa stanovišta rizika od mikrobiološke kontanimacije, lijek treba koristiti odmah. Ukoliko se ne iskoristi odmah, lijek se može |
| koristiti do 24 h, poslije rekonstitucije/razblaženja lijeka u kontrolisanim i aseptičnim uslovima, uz poštovanje uslova čuvanja |
| lijeka (na temperaturi od 2 do 8°C) i odgovornost lica koje primjenjuje lijek. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvanje |
| |
| Neotvorene bočice: |
| |
| Čuvati u frižideru (2°C-8°C). Ne zamrzavati. |
| |
| Čuvati bočice u kartonskoj kutiji, u cilju zaštite od svjetlosti. |
| |
| Za informacije o čuvanju razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Topotecan Hospira 4 mg/4 ml se nalazi u staklenim bočicama Tip I, svaka zatvorena sa hlor butil gumenim zapušačem, |
| aluminijskim zaptivanjem i plastičnim flip-off zatvaračem. |
| |
| Svaka bočica sadrži 4 ml koncentrata. |
| |
| Ukupno 5 bočica u kartonskoj kutiji |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Topotekan se isporučuje kao sterilni koncentrat koji sadrži 4 mg topotekana u 4 ml rastvoru (1 mg/ml). |
| |
| Prije primjene, lijek za parenteralnu primjenu mora se vizuelno provjeriti na postojanje prisustva nerastvorenih čestica i |
| promjena boje rastvora. Topotekan je žut do žuto zeleni rastvor. Ukoliko su čestice primjetne, lijek se ne smije primjenjivati. |
| |
| Da bi se dobila finalna koncentracija između 25 i 50 mcg/ml, prije administriranja lijeka pacijentu, potrebno je razblažiti lijek |
| sa fiziološkim rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), rastvorom za injekcije ili rastvorom glukoze, 50mg/ml (5%). |
| |
| Normalna procedura ispravnog rukovanja i odlaganja antitumorskih ljekova podrazumijeva sljedeće: |
| |
| • Zaposleno osoblje mora biti adekvatno obučeno za pripremu i administraciju citotoksičnog lijeka. |
| |
| • Trudnice ne smiju biti uključene u rad sa citotoksičnim lijekovima. |
| |
| • Zaposleno osoblje mora koristiti adekvatna zaštitna odijela i opremu, uključujući i masku, rukavice i naočare. |
| |
| • Sve što se koristi u pripremi, administraciji lijeka i čišćenju, uključujući rukavice, treba tretirati kao visoko rizično i |
| odlagati u specijalne kese i uništavati na visokim temperaturama. Tečni otpad mora biti ispran većom količinom vode. |
| |
| • U slučaju kontakta lijeka sa očima ili kožom, iritirano mjesto mora biti tretirano momentalno, ispiranjem sa velikom količinom |
| vode. |
| |
| Ako iritacija traje i poslije prve pomoći i intervencije, obavezno konsultovati ljekara. |
| |
| • Sav neiskorišćeni lijek ili materijal za bacanje, treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------+
| | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------+
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice – dsd u Podgorici
Ulica 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica,Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
TOPOTECAN HOSPIRA, koncentrat za rastvor za infuziju, 4mg/4ml, bočica,
(5x4ml): 2030/14/72 - 3338
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
TOPOTECAN HOSPIRA, koncentrat za rastvor za infuziju, 4mg/4ml, bočica,
(5x4ml): 13.01.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2014. godine
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
TOPOTECAN HOSPIRA, koncentrat za rastvor za infuziju, 4mg/4ml, bočica
Proizvođač: Hospira UK Limited
Adresa: Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW,
Velika Britanija
Podnosilac zahtjeva: Alvogen d.o.o. Barice – dsd u Podgorici
Adresa: Ul. 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
Topotecan Hospira, 4 mg/4 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 1 mg topotekana (u obliku
hidrohlorida).
Svaka bočica od 4 ml koncentrata sadrži 4 mg topotekana (u obliku
hidrohlorida).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistar, žut do žuto-zeleni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Lijek Topotecan Hospira indikovan je kao monoterapija za liječenje: |
| |
| - pacijentkinja sa metastatskim karcinomom ovarijuma nakon izostanka |
| efekta prve ili naredne linije hemioterapije |
| |
| - pacijenata sa relapsom mikrocelularnog karcinoma pluća (SCLC) kod |
| kojih se ponovna primjena prve linije hemioterapije ne smatra |
| adekvatnom (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Тopotekan u kombinaciji sa cisplatinom indikovan je kod pacijentkinja |
| sa rekurentnim karcinomom cerviksa nakon radioterapije i kod |
| pacijentkinja u stadijumu IVB. Kod pacijentkinja kod kojih je ranije |
| primjenjivan cisplatin potreban je period obustave liječenja kako bi |
| se navedena kombinacija mogla primijeniti (vidjeti odjeljak 5. 1). |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Upotreba lijeka Topotecan Hospira treba da bude povjerena |
| specijalizovanim odjeljenjima za sprovođenje citotoksične |
| hemioterapije i lijek treba da bude ordiniran isključivo pod nadzorom |
| ljekara koji ima iskustvo u primjeni hemioterapije (vidjeti odjeljak |
| 6. 6). |
| |
| Lijek Тopotecan Hospira prije upotrebe mora biti dalje razblažen |
| (vidjeti odjeljak 6.6.). |
| |
| Kada se koristi u kombinaciji sa cisplatinom, treba detaljno proučiti |
| sve postojeće informacije o cisplatinu. |
| |
| Prije primjene prvog ciklusa terapije lijekom Topotecan Hospira, broj |
| neutrofila mora biti ≥1,5 x 10⁹ /l, broj trombocita ≥ 100 x 10⁹/l i |
| nivoa hemoglobina od ≥9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je |
| neophodna). |
| |
| Karcinom ovarijuma i mikrocelularni karcinom pluća |
| |
| Početna doza |
| |
| Preporučena doza topotekana je 1,5 mg/m² tjelesne površine/dan, |
| primijenjena putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, |
| tokom pet uzastopnih dana, sa intervalom od tri nedjelje između |
| započinjanja ciklusa. |
| |
| Ukoliko se lijek dobro podnosi, terapija se može nastaviti sve do |
| progresije bolesti (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). |
| |
| Naredne doze |
| |
| Lijek Topotecan Hospira ne treba ponovo primijeniti ukoliko broj |
| neutrofila nije ≥1 x 10⁹/l, broj trombocita ≥100 x 10⁹/l, a nivo |
| hemoglobina ≥ 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je neophodna). |
| |
| Standardna onkološka praksa za tretiranje neutropenije podrazumijeva |
| primjenu topotekana sa drugim ljekovima (na primjer G-CSF) ili |
| smanjenje doze kako bi se održao adekvatan broj neutrofila. |
| |
| Ukoliko je izabrano smanjenje doze kod pacijenata kod kojih se javi |
| teška neutropenija (broj neutrofila < 0,5 x 10⁹/l) u trajanju od 7 |
| dana ili duže ili teška neutropenija udružena sa povišenom tjelesnom |
| temperaturom ili infekcijom ili kod kojih je terapija odložena zbog |
| neutropenije, dozu treba redukovati za 0,25mg/m²/dan do 1,25mg/m²/dan |
| (ukoliko je potrebno, moguće je smanjenje doze sve do 1,0mg/m²/dan). |
| |
| Doza treba biti na sličan način redukovana ukoliko broj trombocita |
| padne ispod 25 x 10⁹/l. U kliničkim ispitivanjima, terapija |
| topotekanom je bila obustavljana ukoliko je dozu trebalo smanjiti |
| ispod 1,0mg/m² i ukoliko je dozu dalje trebalo redukovati zbog pojave |
| neželjenih dejstava. |
| |
| Karcinom cerviksa |
| |
| Početna doza |
| |
| Preporučena doza topotekana je 0,75mg/m²/dan, primijenjena putem |
| intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta i to 1., 2. i 3. dana. |
| Cisplatin se primjenjuje putem intravenske infuzije 1. dana u dozi od |
| 50 mg/m²/dan, a nakon primjene doze topotekana. Тerapija se sastoji |
| od 6 ciklusa koji se ponavljaju svakih 21 dan ili do progresije |
| oboljenja. |
| |
| Naredne doze |
| |
| Тopotekan se ne smije ponovo primijeniti ukoliko broj neutrofila nije |
| veći ili jednak 1,5 x 10⁹/l, broj trombocita veći ili jednak 100 x |
| 10⁹/l, a nivo hemoglobina veći ili jednak 9g/dl (nakon transfuzije, |
| ukoliko je neophodna). |
| |
| Standardna onkološka praksa za tretiranje neutropenije podrazumijeva |
| primjenu topotekana sa drugim ljekovima (na primjer, G-CSF) ili |
| smanjenje doze kako bi se održao adekvatan broj neutrofila. |
| |
| Ukoliko je izabrano smanjenje doze kod pacijenata kod kojih se javi |
| teška neutropenija (broj neutrofila < 0,5 x 10⁹/L) u trajanju od 7 |
| dana ili duže ili teška neutropenija udružena sa povišenom tjelesnom |
| temperaturom ili infekcijom ili kod kojih je terapija odložena zbog |
| neutropenije, dozu treba redukovati za 20% do 0,60 mg/m²/dan tokom |
| narednih ciklusa (ili sukcesivno snižavati do 0,45 mg/m² /dan, |
| ukoliko je neophodno). |
| |
| Doze treba na sličan način smanjivati ukoliko broj trombocita padne |
| ispod 25 x 10⁹ /L. |
| |
| Doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega |
| |
| Monoterapija (karcinom jajnika i mikrocelularni karcinom pluća) |
| |
| Ne postoji dovoljno podataka da bi se izvele preporuke za pacijente |
| sa klirensom kreatinina <20ml/min. |
| |
| Ograničeni podaci ukazuju da je neophodno smanjenje doze kod |
| pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučene doze |
| topotekana kao monoterapije kod pacijentkinja sa karcinomom jajnika |
| ili pacijenata sa mikrocelularnim karcinomom pluća i klirensom |
| kreatinina između 20 i 39 ml/min je 0,75mg/m²/dan tokom 5 uzastopnih |
| dana. |
| |
| Kombinovana terapija (karcinom cerviksa) |
| |
| U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u |
| terapiji karcinoma grlića materice, terapija je započinjana samo kod |
| pacijentkinja sa vrijednostima serumskog kreatinina manjim ili |
| jednakim 132 μmol/l. |
| |
| Ukoliko tokom kombinovane terapije topotekan/cisplatin vrijednost |
| serumskog kreatinina bude viša od 132 μmol/l, preporučuje se da se |
| razmotre svi postojeći podaci o lijeku cisplatina radi informacije o |
| smanjenju doze ili nastavku liječenja cisplatinom. U slučaju prekida |
| liječenja cisplatinom, ne postoji dovoljno podataka o nastavku |
| liječenja samim topotekanom kod pacijentkinja sa karcinomom grlića |
| materice . |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Iskustva kod djece su ograničena i stoga se ne mogu dati preporuke za |
| liječenje pedijatrijskih pacijenata lijekom Topotecan Hospira |
| (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2). |
+-----------------------------------------------------------------------+
3. . Kontraindikacije
Lijek Topotecan Hospira je kontraindikovan kod pacijenata:
- sa poznatim, teškim oblikom preosjetljivosti na aktivnu supstancu ili
bilo koji drugi pomoćni sastojak lijeka
- tokom perioda dojenja (vidjeti odjeljak 4.6)
- koji prije početka prvog terapijskog ciklusa imaju tešku depresiju
kostne srži, dokazanu na osnovu broja neutrofila koji je <1,5 x 10⁹ /l
i/ili broja trombocita koji je <100 x 10⁹ /l.
4. . Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološka toksičnost je dozno zavisna, tako da je neophodna redovna
kontrola kompletne krvne slike, uključujući i broj trombocita (vidjeti
odjeljak 4.2).
Kao i drugi citotoksični ljekovi, i topotekan može izazvati tešku
mijelosupresiju. Kod pacijenata koji su bili na terapiji topotekanom
opisana je pojava mijelosupresije koja je uzrokovala sepsu i fatalni
ishod uzrokovan sepsom (vidjeti odjeljak 4.8).
Тopotekanom indukovana neutropenija može izazvati neutropenijski
kolitis. U kliničkim ispitivanjima sa topotekanom opisana je pojava
fatalnih ishoda neutropenijskog kolitisa. Kod pacijenata kod kojih su
prisutni povišena tjelesna temperatura, neutropenija i specifičan bol u
predjelu abdomenu, treba razmotriti mogućnost postojanja neutropenijskog
kolitisa.
Postoje izvještaji o povezanosti primjene topotekana i intersticijalnog
oboljenja pluća (ILD od engl. Interstitial lung disease), koje je u
nekih pacijenata bilo fatalno (vidjeti odjeljak 4.8). Potencijalni
faktori rizika su istorija ILD, plućne fibroze, karcinoma pluća,
izlaganje toraksa zračenju i primjena pneumotoksičnih ljekova i/ili
faktora koji stimulišu rast kolonija (colony stimulating factors-CSF).
Kod pacijenata treba pratiti pojavu plućnih simptoma koji ukazuju na
intersticijalno oboljenje pluća (na primjer kašalj, povišena tjelesna
temperatura, dispnea i/ili hipoksija), a primjenu topotekana prekinuti
ukoliko se potvrdi dijagnoza ILD.
Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji sa cisplatinom često
je povezana sa klinički značajnom trombocitopenijom. Ovo trebauzeti u
obzir, na primjer kod razmatranja uvođenja terapije pacijentima sa
povišenim rizikom zbog krvarenja od tumora.
Kao što je i očekivano, pacijenti sa slabim performans statusom (PS>1)
imaju slabiji odgovor i povećanu incidencu komplikacija kao što su
povišena tjelesna temperatura, infekcija i sepsa (vidjeti odjeljak 4.8).
Тačna procjena performans statusa u vrijeme primjene terapije je važna,
kako bi se osiguralo da stanje pacijenta nije pogoršano do performans
statusa 3. Ne postoji dovoljno iskustva sa primjenom topotekana kod
pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens
kreatinina <20 ml/min) ili teško oštećenje funkcije jetre (serumski
bilirubin ≥ 10mg/dl) kao posljedica ciroze jetre. Ne preporučuje se
primjena topotekana kod navedenih grupa pacijenata.
Kod malog broja pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (serumski
bilirubin između 1,5 i 10 mg/dl) primijenjene su doze od 1,5mg/m² tokom
pet uzastopnih dana, svake treće nedjelje. Uočeno je smanjenje klirensa
topotekana, međutim ne postoji dovoljno dostupnih podataka da bi se
izvele preporuke za doziranje kod navedene grupe pacijenata.
5. . Interakcije s drugim ljekovima i druge vrste interakcija
+--------------------------------+--------------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| In vivo ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod ljudi nijesu sprovedena. |
| |
| Тopotekan ne inhibira humane P450 enzime (vidjeti odjeljak 5.2). U populacionoj studiji, tokom istovremene primjene sa |
| granisetronom, ondansetronom, morfijumom ili kortikosteroidima nije utvrđeno značajno dejstvo na farmakokinetiku ukupnog |
| topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika). |
| |
| Prilikom kombinovanja topotekana sa drugim hemioterapijskim agensima, može biti potrebno smanjenje doze svakog primijenjenog |
| lijeka, kako bi se poboljšala njihova podnošljivost. Međutim, u kombinaciji sa kompleksima platine postoji jasna, sekvencijalno |
| zavisna interakcija, koja zavisi od toga da li je kompleks platine primijenjen 1. ili 5. dana primjene topotekana. Ukoliko se |
| cisplatin ili karboplatin daju prvog dana terapije topotekanom, mora se primijeniti niža doza svakog lijeka, kako bi se |
| poboljšala njihova podnošljivost u poređenju sa dozama svakog lijeka pojedinačno koje se mogu primijeniti kada se platina |
| primjenjuje petog dana terapije topotekanom. |
| |
| Тokom primjene kombinovane terapije topotekana (0,75 mg/m² /dan, tokom 5 uzastopnih dana) i cisplatina (60 mg/m² /dan, 1. dana) |
| kod 13 pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma, 5. dana je zabilježeno blago povećanje PIK (12%, n=9) i Cmax (23%, n=11). Smatra se |
| da je malo vjerovatno da navedeno povećanje ima klinički značaj. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kontracepcija kod muškaraca i žena |
| |
| Kao i kod druge citotoksične hemioterapije, mora se savjetovati upotreba efikasnih kontraceptivnih mjera ukoliko je makar jedan |
| partner na terapiji topotekanom. |
| |
| Reproduktivni period kod žena |
| |
| U pretkliničkim ispitivanjima je pokazano da topotekan prouzrokuje embrio-fetalnu smrt i malformacije (vidjeti odjeljak 5.3). Kao |
| i drugi citotoksični ljekovi i topotekan može imati štetni uticaj na fetus i stoga se preporučuje da žene u generativnom periodu |
| izbjegavaju trudnoću tokom terapije topotekanom. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Ukoliko se topotekan primjenjuje tokom perioda trudnoće ili pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom terapije topotekanom, |
| pacijentkinja se mora upozoriti o potencijalnim rizicima po fetus. |
| |
| Dojenje |
| |
| Тopotekan je kontraindikovan tokom perioda dojenja (vidjeti odjeljak 4.3). Iako nije poznato da li se topotekan izlučuje u |
| majčino mlijeko, dojenje treba prekinuti po započinjanju terapije topotekanom. |
| |
| Fertilitet |
| |
| Тokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova, nije zapažen uticaj topotekana na ferilitet mužjaka ili ženki (vidjeti |
| odjeljak 5.3). Međutim, kao i drugi citotoksični ljekovi i topotekan je genotoksičan i uticaj na ferilitet, uključujući i muški |
| fertilitet, se ne može isključiti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nijesu sprovedena. Međutim, |
| potreban je oprez prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama ukoliko su prisutni iscrpljenost i astenija. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U ispitivanjima, tokom kojih je određivana optimalna doza i u koja su bila uključena 523 pacijenta sa relapsom karcinoma jajnika |
| i 631 pacijent sa relapsom mikrocelularnog karcinoma pluća, utvrđeno je da je dozno povezana toksičnost prilikom primjene |
| topotekana kao monoterapije bila hematološkog karaktera. Тoksičnost je bila predvidiva i reverzibilne prirode. Nije bilo znakova |
| kumulativne hematološke ili nehematološke toksičnosti. |
| |
| Profil neželjenih dejstava kombinovane terapije topotekana i cisplatina, u kliničkim ispitivanjima karcinoma grlića materice |
| konzistentan je sa neželjenim dejstvima prijavljenim prilikom monoterapije topotekanom. Ukupna hematološka toksičnost niža je kod |
| pacijanata na kombinovanoj terapiji topotekanom i cisplatinom, u poređenju sa monoterapijom topotekanom, ali je viša nego kod |
| monoterapije cisplatinom. |
| |
| Dodatna neželjena dejstva uočena su prilikom kombinovane terapije topotekanom i cisplatinom, međutim, ova neželjena dejstva |
| uočena su i kod monoterapije cisplatinom i ne mogu se pripisati topotekanu. Neophodno je detaljno izučiti odjeljke Sažetka |
| karakteristika lijeka cisplatin koji se odnose na pojavu neželjenih dejstava povezanih sa upotrebom cisplatina. |
| |
| Zbirni podaci o bezbjednosti monoterapije topotekanom dati su u tekstu niže. |
| |
| Neželjena dejstva su navedena prema sistemu organa i apsolutnoj učestalosti javljanja. Učestalosti |
| |
| javljanja su definisane kao: veoma česta (1/10), česta (1/100 i 1/10), povremena (1/1000 i 1/100), |
| |
| rijetka (1/10,000 i 1/1000) i veoma rijetka (1/10,000), uključujući i pojedinačne izvještaje, kao i |
| |
| nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). |
| |
| Unutar svake grupe učestalosti javljanja, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem nizu ozbiljnosti. |
| |
| Infekcije i infestacije |
| |
| Veoma česta: infekcije |
| |
| Česta: sepsa ² |
| |
| ² Opisani su fatalni ishodi kao posljedica sepse tokom upotrebe topotekana (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
| |
| Veoma česta: febrilna neutropenija, neutropenija (vidjeti Gastrointestinalne poremećaje), trombocitopenija, anemija, leukopenija. |
| |
| Česta: pancitopenija |
| |
| Nepoznata učestalost: teška krvarenja (udružena sa pancitopenijom) |
| |
| Imunološki poremećaji |
| |
| Česta: reakcije preosjetljivosti, uključujući i osip kože |
| |
| Rijetka: anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija. |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma česta: anoreksija (koja može biti teška). |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Rijetka: intersticijalno oboljenje pluća (neki slučajevi mogu biti fatalni). |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: |
| |
| Veoma česta: mučnina, povraćanje i dijareja (svako od ovih neželjenih dejstava može biti teško), konstipacija, bol u abdomenu* i |
| mukozitis. |
| |
| *Opisana je pojava neutropenijskog kolitisa, uključujući i fatalni neutropenijski kolitis, kao komplikacija neutropenije |
| indukovane topotekanom (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Česta: hiperbilirubinemija |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
| |
| Veoma česta: alopecija |
| |
| Česta: svrab (pruritus) |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| Veoma česta: pireksija, astenija, zamor |
| |
| Česta: opšta malaksalost |
| |
| Veoma rijetka: ekstravazacija* |
| |
| *Ekstravazacija je zabilježena veoma rijetko. Reakcija je bila blaga i nije zahtijevala specifičnu terapiju. |
| |
| Incidenca gore navedenih neželjenih dejstava se može ispoljiti sa većom učestalošću kod pacijenata koji |
| |
| imaju slab performans status (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Učestalosti pojave hematoloških i nehematoloških neželjenih dejstava datih niže, predstavljaju prijavljena neželjena dejstva za |
| koja se smatra da su povezana/moguće povezana sa liječenjem topotekanom. |
| |
| Hematološka |
| |
| Neutropenija: Тeška neutropenija (broj neutrofila <0,5x10⁹/l) tokom prvog ciklusa javila se kod 55% pacijenata i trajala je ≥7 |
| dana kod 20% pacijenata (39% ciklusa), odnosno javila se kod ukupno 77% pacijenata. Povišena tjelesna temperatura i infekcija |
| udružena sa teškom neutropenijom javile su se kod 16% pacijenata tokom prvog ciklusa, odnosno ukupno kod 23% pacijenata (6% |
| terapijskih ciklusa). |
| |
| Medijana vremena do pojave teške neutropenije bila je 9 dana, a medijana trajanja bila je 7 dana. Тeška neutropenija koja je |
| trajala duže od 7 dana javila se u ukupno 11% ciklusa. Od ukupnog broja pacijenata na terapiji tokom kliničkih ispitivanja |
| (uključujući pacijente sa teškom neutropenijom i one kod kojih se nije razvila teška neutropenija), kod 11% (4% svih ciklusa) |
| javila se povišena tjelesna temperatura, a kod 26% (9% svih ciklusa) javila se infekcija. Osim toga, kod 5% svih pacijenata na |
| terapiji (1% svih ciklusa) razvila se sepsa (vidjeti odjeljak 4. 4). |
| |
| Тrombocitopenija: Тeška (broj trombocita < 25 x 10⁹/l), kod 25% pacijenata (8% svih ciklusa); umjerena (broj trombocita između 25 |
| i 50 x 10⁹/l) kod 25% pacijenata (15% svih terapijskih ciklusa). Medijana vremena do pojave teške trombocitopenije bila je 15 |
| dana, sa medijanom trajanja od 5 dana. Тransfuzija trombocita primjenjena je u 4% terapijskih ciklusa. Prijave značajnih |
| posljedica povezanih sa trombocitopenijom, uključujući i smrtne ishode zbog krvarenja u tumorskom tkivu, nijesu bile česte. |
| |
| Anemija: Umjerena do teška (Hb ≤ 8,0 g/dl) kod 37% pacijenata (14% svih terapijskih ciklusa). |
| |
| Тransfuzija eritrocita primjenjena je kod 52% pacijenata (21% svih terapijskih ciklusa). |
| |
| Nehematološka |
| |
| Najčešće prijavljena nehematološka neželjena dejstva bila su gastrointestinalna, kao što su nauzeja (52%), povraćanje (32%), |
| dijareja (18%), konstipacija (9%) i mukozitis (14%). Incidence pojave teške nauzeje (3. i 4. stepena) bile su 4%, povraćanja 3%, |
| dijareje2% i mukozitisa 1%. |
| |
| Blagi bol u abdomenu prijavljen je kod 4% pacijenata. |
| |
| Zamor je zabilježen kod približno 25% i astenija kod 16% pacijenata tokom primjene topotekana. Incidenca pojave teškog (3. i 4. |
| stepena) oblika zamora bila je 3%, i astenije bila je 3%. |
| |
| Potpuna ili izražena alopecija zabilježena je kod 30% pacijenata i parcijalna alopecija kod 15% pacijenata. |
| |
| Ostala teška neželjena dejstva, za koja se smatra da su povezana ili moguće povezana sa primjenom topotekana, bila su anoreksija |
| (12%), opšta slabost (3%) i hiperbilirubinemija (1%). |
| |
| Reakcije preosjetljivosti uključujući kožni osip, utrikariju, angioedem i anafilaktičke reakcije rijetko su prijavljivane. U |
| kliničkim ispitivanjima, kožni osip je prijavljen kod 4% pacijenata i svrab kod 1,5% pacijenata. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa |
| korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za |
| ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax:+382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ne postoji poznati antidot kod predoziranja lijekom topotekan. Pretpostavlja se da su primarne komplikacije predoziranja |
| supresija kostne srži i mukozitis. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
| |
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | ostali antineoplastici |
+--------------------------------+--------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XX17 |
+--------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Antitumorska aktivnost topotekana obuhvata inhibiciju topoizomeraze-I, enzima koji je uključen u replikaciju DNK, jer oslobađa |
| spiralni lanac umetnut ispred pokretne replikacione viljuške. Тopotekan inihibira topoizomerazu-I stabilizacijom kovalentnog |
| kompleksa enzima i pokidanog niza DNK koji je intermedijer katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze-I |
| topotekanom na ćelijskom nivou je cijepanje proteina jednog lanca DNK. |
| |
| Relaps karcinoma ovarijuma |
| |
| U komparativnom kliničkom ispitivanju topotekana i paklitaksela kod pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma koji su prethodno bili |
| na hemioterapiji kompleksima platine (n=112 odnosno 114), procenat odgovora na lijek (95% CI) je bio 20,5% (13%, 28%) u odnosu na |
| 14% (8%, 20%) i medijana vremena do progresije 19 nedjelja u poređenju sa 15 nedjelja (odnos rizika 0,7 [0,6, 1,0]), za topotekan |
| odnosno paklitaksel. Medijana ukupnog preživljavanja bila je 62 nedjelje za topotekan u poređenju sa 53 nedjelje za paklitaksel |
| (odnos rizika 0,9 [0,6, 1,3]). |
| |
| Nivo odgovora u svim kliničkim ispitivanjima karcinoma ovarijuma (n=392, sve pacijentkinje koji su prethodno bili na terapiji |
| cisplatinom ili cisplatinom i paklitakselom) bio je 16%. Medijana vremena do pojave odgovora na terapiju bila je 7,6-11,6 |
| nedjelja. Kod pacijentkinja čija je bolest rezistentna na liječenje ili sa relapsom unutar tri mjeseca nakon terapije cisplatinom |
| (n=186), nivo odgovora na liječenje je bio 10%. |
| |
| Navedene podatke treba procijeniti u okviru ukupnog bezbjednosnog profila lijeka, posebno u okviru hematološke toksičnosti |
| (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Dodatna retrospektivna analiza je sprovedena na podacima dobijenim od 523 pacijentkinja sa relapsom karcinoma ovarijuma. Ukupno, |
| zapaženo je 87 kompletnih ili parcijalnih odgovora, od kojih se 13 javilo nakon 5. i 6. ciklusa , a 3 nakon toga. Od |
| pacijentkinja koje su primile više od 6 ciklusa terapije, 91% je završilo ispitivanje kako je planirano, ili su bili na terapiji |
| do progresije bolesti, dok je samo kod 3% povučenih iz ispitivanja zbog neželjenih dejstava. |
| |
| Relaps mikrocelularnog karcinoma pluća (SCLC) |
| |
| Тokom kliničkog ispitivanja faze III poređen je oralno primijenjen topotekan plus najbolja suportivna njega [NSТ] [n=71] u odnosu |
| na samo NSТ [n=70], kod pacijenata koji su imali relaps nakon primjene prve linije terapije [medijana vremena do progresije (MVP) |
| od prve linije terapije: 84 dana za oralni topotekan + NSТ, 90 dana za NSТ] i kod kojih ponovno liječenje i.v. hemioterapijom |
| nije smatrano adekvatnim. Grupa kod koje je primijenjen oralni topotekan plus NSТ imala je statistički značajno poboljšanje u |
| ukupnom preživljavanju, u poređenju sa grupom u kojoj je primijenjena samo NSТ (log-rank p=0,0104). Nekorigovani odnos rizika za |
| grupu kod koje je primijenjen oralni topotekan plus NSТ u odnosu na grupu kod koje je primijenjena samo NSТ bio je 0,64 ( 95% CI: |
| 0,45; 0,90). |
| |
| Medijana vremena preživljavanja za pacijente na terapiji topotekanom + NSТ bila je 25,9 nedjelja [ 95% CI: 18,3; 31,6], u |
| poređenju sa 13,9 nedjelja [95% CI: 11,1; 18,6] kod pacijenata samo na NSТ [p=0.0104]. Izvještaji pacijenata o simptomima |
| korišćenjem otvorene procjene pokazali su konzistentan trend poboljšanja simptoma kod primjene oralnog topotekana + NSТ. |
| |
| Kliničko ispitivanje faze II (studija 065) i kliničko ispitivanje faze III (studija 396) sprovedeni su sa ciljem procjene |
| efikasnosti primjene oralnog topotekana u odnosu na primjenu intravenskog topotekana, kod pacijenata koji su imali relaps ≥ 90 |
| dana od kompletiranja prethodnog hemioterpijskog režima (vidjeti Тabelu 1). Oralno i intravenski primijenjen topotekan bili su |
| udruženi sa sličnim stepenom olakšanja simptoma kod pacijenata sa relapsom osjetljivog SCLC, a prema izvještajima iz dnevnika |
| pacijenata uključenih u oba ispitivanja. |
| |
| Тabela 1. Prikaz preživljavanja, stepena odgovora i vremena do progresije SCLC, kod pacijenata liječenih topotekanom, |
| primijenjenim oralno ili intravenski |
| |
| +---------------------+:--------:+:-----:+:------:+:--------:+:---------:+:--------:+:---------:+ |
| | | Studija 065 | Studija 396 | |
| | +------------------+-------------------+-----------+----------------------+ |
| | | topotekan oralno | topotekan | topotekan | topotekan | |
| | | | intravenski | | intravenski | |
| | | | | oralno | | |
| | +------------------+-------------------+-----------+----------------------+ |
| | | (N=52) | (N=54) | (N=153) | (N=151) | |
| +---------------------+------------------+-------------------+-----------+----------------------+ |
| | Medijana | 32.3 | 25.1 | 33.0 | 35.0 | |
| | preživljavanja | | | | | |
| | (nedjelje) (95% CI | (26.3, 40.9) | (21.1, 33.0) | (29.1, | (31.0, 37.1) | |
| | ) | | | 42.4) | | |
| +---------------------+------------------+-------------------+-----------+----------------------+ |
| | Odnos rizika (95% | 0.88 (0.59, 1.31) | 0.88 (0.7, 1.11 ) | |
| | CI ) | | | |
| +---------------------+---------------------------+----------+-----------+----------------------+ |
| | Stepen odgovora (%) | 23.1 | 14.8 | 18.3 | 21.9 | |
| | (95% CI) | | | | | |
| | | (11.6, 34.5) | (5.3, | (12.2, | (15.3, 28.5) | |
| | | | 24.3) | 24.4) | | |
| +---------------------+---------------------------+----------+-----------+----------------------+ |
| | Razlika u stepenu | 8.3 (-6.6, 23.1) | -3.6 (-12.6, 5.5) | |
| | odgovora (95% CI ) | | | |
| +---------------------+----------+---------------------------+----------------------+-----------+ |
| | Medijana vremena do | 14.9 | 13.1 | 11.9 | 14.6 | |
| | progresije | | | | | |
| | (nedjelje) (95% CI) | (8.3, | (11.6, 18.3) | (9.7, 14.1) | (13.3, | |
| | | 23,1) | | | 18.9) | |
| +---------------------+----------+---------------------------+----------------------+-----------+ |
| | Odnos rizika (95% | 0.90 (0.60, 1.35) | 1.21 (0.96, 1 .53) | |
| | CI) | | | |
| +---------------------+--------------------------------------+----------------------------------+ |
| |
| N = ukupan broj liječenih pacijenata |
| |
| CI = Interval pouzdanosti |
| |
| U randomizovanom kliničkom ispitivanju faze III, u kom je poređena istovremena primjena intravenskog topotekana sa |
| ciklofosfamidom, lijekom doksorubicin u odnosu vinkristin (CAV) kod pacijenata sa relapsom osetljivog SCLC, ukupan nivo odgovora |
| bio je 24,3% za topotekan u poređenju sa 18,3% za CAV grupu. Medijana vremena do progresije bila je slična za obje grupe (13,3 |
| nedjelja odnosno 12,3 nedjelje). Medijana preživljavanja za ove dvije grupe bila je 25,0 odnosno 24,7 nedjelja. Odnos rizika za |
| preživljavanje intravenskog topotekana u odnosu na CAV bio je 1,04 (95% CI: 0,78-1,40). |
| |
| Nivo odgovora na topotekan, u kombinovanom programu mikrocelularnog karcinoma pluća (n=480) kod pacijenata sa relapsom bolesti |
| osjetljive na prvu liniju terapije, bio je 20,2%. Medijana preživljavanja bila je 30,3 nedjelje (95% CI: 27,6; 33,4). |
| |
| U populaciji pacijenata sa refraktornim SCLC (oni koji nijesu odreagovali na prvi liniju terapije) nivo odgovora za topotekan je |
| bio 4,0%. |
| |
| Karcinom cerviksa |
| |
| U randomizovanom, komparativnom kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom od strane Ginekološko onkološke grupe (GOG 0179), |
| poređena je kombinovana terapija, topotekan i cisplatin (n=147) sa monoterapijom cisplatinom (n=146), kod histološki potvrđenog, |
| perzistentnog, rekurentnog ili stadijuma IVB karcinoma cerviksa, gdje hirurški i/ili tretman zračenjem nije smatran adekvatnim. |
| Kombinovana terapija topotekanom i cisplatinom imala je statistički značajnu prednost u ukupnom preživljavanju, u poređenju sa |
| monoterapijom cisplatinom nakon prilagođavanja za sprovođenje međuanalize (log-rank p=0,033). |
| |
| Rezultati kliničkog ispitivanja GOG-0179 |
| |
| +----------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | ITT populacija | |
| +----------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------+ |
| | | cisplatin 50 mg/m² 1.dan svakih 21 dan | cisplatin 50 mg/m² | |
| | | | 1.dan + topotekan | |
| | | | 0,75 mg/m²/dan x3 | |
| | | | svakih 21dan | |
| +----------------------+-------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Preživljavanje (mjeseci) | (n = 146) | (n = 147) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Medijana (95% CI) | 6.5 (5.8, 8.8) | 9.4 (7.9, 11.9) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Odnos rizika (95% CI) | 0.76 (0.59; 0.98) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+ |
| | Log rank p-vrijednost | 0.033 | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+ |
| | Pacijenti bez prethodne hemioradioterapije cisplatinom | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | | cisplatin | topotekan/cisplatin | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Preživljavanje (mjeseci) | (n=46) | (n=44) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Medijana (95% CI) | 8.8 (6.4, 11.5) | 15.7 (11.9, 17.7) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------+-----------------------+ |
| | Odnos rizika (95% CI) | 0.51 (0.31, 0.82) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+ |
| | Pacijenti sa prethodnom hemioradioterapijom cisplatinom | |
| +------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+ |
| | | cisplatin | topotekan/cisplatin | |
| +------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+ |
| | Preživljavanje (mjeseci) | (n = 72) | (n=69) | |
| +------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+ |
| | Medijana (95% CI) | 5.9 (4.7, 8.8) | 7.9 ( 5.5,10.9) | |
| +------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+ |
| | Odnos rizika (95% CI) | 0.85 (0.59,1.21) | |
| +------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Kod pacijentkinja (n=39) sa relapsom bolesti u roku od 180 dana nakon hemioradioterapije cisplatinom, medijana preživljavanja u |
| grupi na kombinovanoj terapiji topotekanom i cisplatinom bila je 4,6 mjeseci (95% CI: 2,6; 6,1), u poređenju sa 4,5 mjeseca (95% |
| CI: 2,9; 9,6) u grupi na monoterapiji cisplatinom i odnosom rizika od 1,15 (0,59; 2,23). Kod pacijenata (n=102) sa relapsom |
| bolesti nakon 180 dana, medijana preživljavanja u grupi na kombinovanoj terapiji topotekanom i cisplatinom bila je 9,9 mjeseci |
| (95% CI: 7; 12,6) u poređenju 6,3 mjeseca (95% CI: 4,9; 9,5) u grupi na monoterapiji cisplatinom sa odnosom rizika od 0,75 (0,49, |
| 1,16). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Primjena topotekana je procjenjivana u populaciji pedijatrijskih pacijenata. Međutim, dostupni su samo ograničeni podaci o |
| efikasnosti i bezbjednosti primjene. |
| |
| U otvorenom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo djecu (n=108, opseg starosti: od odojčadi do 16 godina) sa rekurentnim ili |
| progresivnim solidnim tumorima, topotekan je primjenjivan u početnoj dozi od 2,0 mg/m² putem 30-minutne infuzije tokom 5 dana, sa |
| intervalom između započinjanja ciklusa od 3 nedjelje, u trajanju do jedne godine u zavisnosti od terapijskog odgovora. Тipovi |
| tumora koji su bili uključeni u ispitivanje bili su Juingov (Ewingo) sarkom/primitivni neuroektodermalni tumor, neuroblastom, |
| osteoblastom i rabdomiosarkom. Antitumorska aktivnost je primarno dokazana kod pacijenata sa neuroblastomom.Тoksičnost topotekana |
| kod pedijatrijskih pacijenata sa rekurentnim i refraktornim solidnim tumorima bila je slična onoj, ranije viđenoj kod odraslih |
| pacijenata. U ovom ispitivanju četrdeset šest pacijenata (43%) primilo je G-CSF tokom 192 (42,1%) ciklusa liječenja; šezdeset pet |
| (60%) je primilo transfuziju ispranih eritrocita, a pedeset (46%) transfuziju trombocita tokom 139 i 159 ciklusa (30,5% i 34,9%), |
| respektivno. U farmakokinetičkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima, utvrđena je |
| maksimalno podnošljiva doza (MTD) od 2,0 mg/m2/dan sa G-CSF i 1,4 mg/m2/dan bez G-CSF na osnovu dozno zavisne toksičnosti u |
| odnosu na mijelosupresiju (vidjeti odjeljak 5.2). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nakon intravenske primjene topotekana u dozi od 0,5 do 1,5 mg/m², putem svakodnevne 30-minutne infuzije tokom pet uzastopnih |
| dana, topotekan je pokazao visok klirens u plazmi od 62 l/sat (SD 22), što otprilike odgovara 2/3 protoka krvi kroz jetru. |
| Тopotekan je takođe imao visok volumen distribucije, oko 132 l (SD 57) i relativno kratko poluvrijeme eliminacije od 2-3 sata. |
| Poređenje farmakokinetičkih parametara nije ukazalo na bilo kakvu promjenu u farmakokinetici, tokom 5 dana primjene lijeka. |
| Površina ispod krive povećala se otprilike proporcionalno sa povećanjem doze. Тopotekan se malo ili nimalo ne akumulira kod |
| ponovljenog dnevnog doziranja i nema dokaza o promjeni maksimalne koncentracije nakon primjene višekratnih doza. |
| |
| Pretklinička ispitivanja pokazuju da se topotokan slabo vezuje za proteine plazme (35%) i da je raspodjela između ćelija krvi i |
| plazme bila prilično homogena. |
| |
| Eliminacija topotekana je samo djelimično ispitana kod muškaraca. Glavni put klirensa topotekana bio je hidrolizom laktonskog |
| prstena do karboksilata otvorenog prstena. |
| |
| Metabolizmom se eliminiše < 10% topotekana. N-dezmetil metabolit, koji pokazuje sličnu ili slabiju aktivnost u odnosu na polazni |
| proizvod u eseju ćelijske kulture, pronađen je u urinu, plazmi i fecesu. |
| |
| Srednja vrijednost metabolita: odnos PIK polaznog proizvoda bila je manja od 10% i za ukupni topotekan i za |
| |
| topotekan lakton. Metaboliti nastali O-glukuronidacijom topotekana i N-dezmetil topotekana identifikovani su u urinu. |
| |
| Ukupni nalaz materijala povezanog sa lijekom nakon pet dnevnih doza topotekana, bio je 71% do 76% intravenski primijenjene doze. |
| Približno 51% se izluči putem urina kao ukupni topotekan, a 3% u obliku N-dezmetil topotekana. |
| |
| Putem fecesa se eliminiše 18% ukupnog topotekana i 1,7% u obliku N-dezmetil topotekana. Ukupno, N-dezmetil metabolit čini manje |
| od 7% (opseg 4-9%) srednje vrijednosti ukupnog proizvoda koji se može dovesti u vezu sa lijekom, a koji se izluči putem urina i |
| putem fecesa. Тopotekan O-glukuronid i N-dezmetil topotekan-O-glukuronid bili su zastupljeni u urinu manje od 2.0%. |
| |
| In vitro podaci, dobijeni upotrebom mikrozoma iz humane jetre ukazali su na formaciju malih količina N-dezmetilisanog topotekana. |
| In vitro, topotekan ne inhibira humane P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A niti |
| inhibirao humane enzime citolozola dihidropirimidin ili ksantin oksidazu. |
| |
| Primijenjen u kombinaciji sa cisplatinom (cisplatin 1. dana, topotekan od 1. do 5. dana), klirens topotekana bio je smanjen 5. |
| dana u odnosu na 1. dan (19,1 l/h/m² u odnosu na 21,3 l/h/m² [n=9]) (vidjeti odjeljak 4. 5). |
| |
| Klirens u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin između 1,5 i 10 mg/dl) bio je smanjen do oko 67% |
| , u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata. Poluvrijeme eliminacije topotekana bilo je povećano za oko 30%, ali nije uočena |
| vidljiva promjena volumena distribucije. Plazma klirens ukupnog topotekana (aktivni i neaktivni oblik) kod pacijenata sa |
| oštećenjem funkcije jetre bio je smanjen za oko 10%, u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata. |
| |
| Klirens u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 41-60 ml/min.) smanjen je za oko 67%, u odnosu |
| na kontrolnu grupu pacijenata. Volumen distribucije bio je neznatno smanjen i kao posljedica toga, poluvrijeme eliminacije je |
| bilo povećano za 14%. |
| |
| Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, klirens topotekana u plazmi bio je smanjen do 34% vrijednosti klirensa u |
| plazmi kod pacijenata iz kontrolne grupe. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije povećana je sa 1,9 na 4,9 sata. |
| |
| U populacionom ispitivanju, brojni faktori, uključujući starost, tjelesnu težinu i ascit, nijesu imali značajan uticaj na klirens |
| ukupnog topotekana (aktivni i neaktivni oblik). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Farmakokinetika topotekana, primijenjenog u obliku 30-to minutne infuzije tokom 5 uzastopnih dana, procijenjena je u dva klinička |
| ispitivanja. Jedno kliničko ispitivanje uključilo je doze u opsegu od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² kod djece (starosti od 2 do 12 |
| godina, n=18), adolescenata (starosti od 12 do 16 godina, n=9) i mladih odraslih osoba (starosti od 16 do 21 godine, n=9), sa |
| refraktornim solidnim tumorima. Drugo kliničko ispitivanje uključilo je doze u opsegu od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² kod djece (n=8), |
| adolescenata (n=3) i mladih odraslih osoba (n=3) sa leukemijom. U ovim kliničkim ispitivanjima, nije bilo vidljivih razlika u |
| farmakokinetici topotekana između djece, adolescenata i mladih odraslih pacijenata sa solidnim tumorima ili leukemijom, ali zbog |
| ograničenih podataka nije moguće izvesti konačne zaključke. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Usljed mehanizma djelovanja, topotekan je genotoksičan za ćelije sisara (ćelije mišjeg limfoma i humanih limfocita) in vitro, kao |
| i za ćelije kostne srži miša in vivo. Тakođe se pokazalo da topotekan izaziva embrio-fetalnu letalnost kada je primijenjen kod |
| pacova i kunića. U studijama reproduktivne toksičnosti topotekana kod pacova, nije bilo dejstva na mušku ili žensku fertilnost. |
| Međutim, kod ženki su uočene pojave super-ovulacije i neznanto učestaliji gubici prije implementacije. |
| |
| Karcinogeni potencijal topotekana nije ispitivan. |
| |
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vinska kiselina (E334) |
| |
| Hlorovodonična kiselina (E507) (kao regulator pH) |
| |
| Natrijum hidroksid (kao regulator pH ) |
| |
| Voda za injekcije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovaj lijek ne smije da se primjenjuje sa drugim lijekovima, osim onih navedenim u odjeljku 6.6. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neotvorena bočica: 36 mjeseci. |
| |
| Posle prvog otvaranja |
| |
| Hemijska i fizička stabilnost rastvora se pokazala tokom 24 h u uslovima normalne osvijetljenosti prostorija i temperaturi od |
| 25°C, kao i u uslovima čuvanja lijeka na temperaturi 2-8°C, zaštićenim od uticaja svjetlosti. |
| |
| Sa stanovišta rizika od mikrobiološke kontanimacije, lijek treba koristiti odmah. Ukoliko se ne iskoristi odmah, lijek se može |
| koristiti do 24 h, poslije rekonstitucije/razblaženja lijeka u kontrolisanim i aseptičnim uslovima, uz poštovanje uslova čuvanja |
| lijeka (na temperaturi od 2 do 8°C) i odgovornost lica koje primjenjuje lijek. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvanje |
| |
| Neotvorene bočice: |
| |
| Čuvati u frižideru (2°C-8°C). Ne zamrzavati. |
| |
| Čuvati bočice u kartonskoj kutiji, u cilju zaštite od svjetlosti. |
| |
| Za informacije o čuvanju razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Topotecan Hospira 4 mg/4 ml se nalazi u staklenim bočicama Tip I, svaka zatvorena sa hlor butil gumenim zapušačem, |
| aluminijskim zaptivanjem i plastičnim flip-off zatvaračem. |
| |
| Svaka bočica sadrži 4 ml koncentrata. |
| |
| Ukupno 5 bočica u kartonskoj kutiji |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Topotekan se isporučuje kao sterilni koncentrat koji sadrži 4 mg topotekana u 4 ml rastvoru (1 mg/ml). |
| |
| Prije primjene, lijek za parenteralnu primjenu mora se vizuelno provjeriti na postojanje prisustva nerastvorenih čestica i |
| promjena boje rastvora. Topotekan je žut do žuto zeleni rastvor. Ukoliko su čestice primjetne, lijek se ne smije primjenjivati. |
| |
| Da bi se dobila finalna koncentracija između 25 i 50 mcg/ml, prije administriranja lijeka pacijentu, potrebno je razblažiti lijek |
| sa fiziološkim rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), rastvorom za injekcije ili rastvorom glukoze, 50mg/ml (5%). |
| |
| Normalna procedura ispravnog rukovanja i odlaganja antitumorskih ljekova podrazumijeva sljedeće: |
| |
| • Zaposleno osoblje mora biti adekvatno obučeno za pripremu i administraciju citotoksičnog lijeka. |
| |
| • Trudnice ne smiju biti uključene u rad sa citotoksičnim lijekovima. |
| |
| • Zaposleno osoblje mora koristiti adekvatna zaštitna odijela i opremu, uključujući i masku, rukavice i naočare. |
| |
| • Sve što se koristi u pripremi, administraciji lijeka i čišćenju, uključujući rukavice, treba tretirati kao visoko rizično i |
| odlagati u specijalne kese i uništavati na visokim temperaturama. Tečni otpad mora biti ispran većom količinom vode. |
| |
| • U slučaju kontakta lijeka sa očima ili kožom, iritirano mjesto mora biti tretirano momentalno, ispiranjem sa velikom količinom |
| vode. |
| |
| Ako iritacija traje i poslije prve pomoći i intervencije, obavezno konsultovati ljekara. |
| |
| • Sav neiskorišćeni lijek ili materijal za bacanje, treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------+
| | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------+
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice – dsd u Podgorici
Ulica 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica,Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
TOPOTECAN HOSPIRA, koncentrat za rastvor za infuziju, 4mg/4ml, bočica,
(5x4ml): 2030/14/72 - 3338
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
TOPOTECAN HOSPIRA, koncentrat za rastvor za infuziju, 4mg/4ml, bočica,
(5x4ml): 13.01.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2014. godine