Topamax uputstvo za upotrebu

-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

-----------------------------------------------------------------------

+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| ∆ TOPAMAX^() |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| film tableta, 28 x 25 mg, 28 x 50 mg, 28 x 100 mg |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Cilag AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Hochstrasse 201, Schaffhausen, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Inpharm Co d.o.o Podgorica, |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevićeva 76, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| TOPAMAX 25 mg, 50 mg, 100 mg, film tablete |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| INN: | topiramat |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| sVSSvaka SsJednaJJedna film tableta sadrži 25mg, 50mg ili 100mg topiramata. |
| |
| Pomoćne supstance sa poznatim efektom: |
| |
| 25mg tableta sadrži 30,85mg latkoze monohidrata. |
| |
| 50mg tableta sadrži 61,70mg latkoze monohidrata. |
| |
| 100mg tableta sadrži 123,40 mg latkoze monohidrata. |
| |
| Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete |
| |
| Topamax 25mg: okrugle, bijele film tablete sa utisutom oznakom ''TOP'' sa jedne strane i ''25'' sa |
| druge strane. |
| |
| Topamax 50mg: okrugle, svijetložute film tablete sa utisnutom oznakom ''TOP'' sa jedne strane i |
| ''50'' sa druge strane. |
| |
| Topamax 100mg: okrugle, žute film tablete sa utisutom oznakom ''TOP'' sa jedne strane i ''100'' sa |
| druge strane. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

4.1. Terapijske indikacije

Monoterapija kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta preko 6 godina
sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije, i primarno
generalizovanim tonično-kloničnim napadima.

Dopunska terapija kod djece starosti 2 ili više godina, adolescenata i
odraslih sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije
ili sa primarno generalizovanim klonično-toničkim napadima i za terapiju
napada udruženih sa Lennox-Gastaut-ovim sindromom.

Profilaksa migrene kod odraslih osoba nakon pažljive evaluacije drugih
opcija. Topiramat nije namijenjen za terapiju akutnog stanja bolesti.

4.2. Doziranje i način primjene

Opšte

Preporučuje se da se terapija započne sa malom dozom, nakon čega se vrši
titracija do efektivne doze. Dozu i stepen titracije odrediti na osnovu
kliničkog odgovora.

Film-tablete ne treba lomiti.

Nije neophodno praćenje koncentracije topiramata u plazmi da bi se
postigao optimalan terapijski efekat lijeka TOPAMAX. U rijetkim
slučajevima će možda biti potrebno prilagođavanje doze fenitoina
prilikom uvođenja topiramata u terapiju, da bi se dostigao adekvatan
klinički odgovor. Uvođenje ili ukidanje fenitoina ili karbamazepina kao
dodatne terapije sa topiramatom, možda će zahtijevati prilagođavanje
doze topiramata.

TOPAMAX se može uzimati nezavisno od obroka.

Kod pacijenata sa ili bez prethodne istorije napada ili epilepsije,
potrebno je da se antiepileptički ljekovi uključujući i topiramat
postepeno ukidaju da bi se smanjio rizik od nastanka napada ili
povećanja učestalosti napada. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih
osoba sa epilepsijom, smanjivanje doze je rađeno u nedjeljnim
intervalima, pri čemu se dnevna doza smanjivala za 50 – 100mg, dok se
kod odraslih pacijenata sa migrenom koji su dobijali topiramat za
profilaksu migrene u dozama većim od 100mg/dan, doza smanjivala za
25-50mg. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, topiramat je
postepeno ukinut u periodu od 2 do 8 nedjelja.

a) Monoterapija epilepsije

Opšte

Kada se ukida antiepileptički lijek (AEDs) koji se koristio zajedno sa
topiramatom u terapiji epilepsije, da bi se postiglo liječenje samo sa
topiramatom, potrebno je uzeti u obzir kakve će to efekte imati na
kontrolu napada. Ako bezbjednost pacijenta ne zahtijeva naglo ukidanje
dodatnog antiepileptičkog lijeka, preporučuje se postepeno ukidanje
dodatne terapije i to smanjenje jedne trećine doze na svake dvije
nedjelje.

Kada se povuku enzimi koji indukuju ljekove, koncentracije topiramata će
se povećati. Ukoliko je klinički indikovano može se smanjiti doza lijeka
TOPAMAX (topiramat).

Odrasli

Prilikom određivanja doze i stope titracije treba se rukovoditi
kliničkim ishodom. Titraciju treba započeti sa 25 mg uveče tokom 1
nedjelje. Doziranje bi onda trebalo da se povećava u intervalima od 1
ili 2 nedjelje, dodavanjem doze od 25 ili 50 mg/dan, podijeljeno u dvije
pojedinačne doze. Ukoliko pacijent ne podnosi režim titracije, mogu da
se primijene manje doze ili duži intervali između doza.

Preporučena početna ciljna doza za monoterapiju primjenom topiramata kod
odraslih iznosi 100 mg/dan do 200mg/dan u dvije podijeljene doze.
Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 500mg/dan u dvije podijeljene
doze. Neki pacijenti sa refraktornom formom epilepsije su podnosili dozu
topiramata od 1000mg/dan. Ove preporuke u pogledu doziranja odnose se na
sve odrasle osobe, uključujući i starije osobe, ukoliko nemaju osnovno
oboljenje bubrega.

Pedijatrijska populacija (djeca preko 6 godina starosti)

Prilikom određivanja doze i stope titracije kod djece treba se
rukovoditi kliničkim ishodom. Liječenje djece uzrasta preko 6 godina
starosti treba da se započne sa 0.5 do 1 mg/kg uveče tokom prve
nedjelje. Doziranje bi onda trebalo da se povećava u intervalima od 1
ili 2 nedjelje, dodavanjem doze od 0.5 do 1 mg/kg/dan, podijeljeno u
dvije pojedinačne doze. Ukoliko dijete ne podnosi režim titracije, mogu
da se primijene manje doze ili duži intervali između doza.

Preporučeni početni ciljni dozni opseg u pogledu monoterapije primjenom
topiramata kod djece koja imaju više od 6 godina, je 100mg/dan u
zavisnosti od kliničkog odgovora (ovo je oko 2,0mg/kg/dan za djecu od 6
do 16 godina).

b) Dopunska terapija epilepsije (parcijalni napadi sa ili bez
sekundarne generalizacije, primarno generalizovani toničko-klonički
napadi ili napadi udruženi sa Lennox-Gastaut sindromom).

Odrasli

Terapiju treba započeti sa 25 – 50mg uveče tokom jedne nedjelje.
Prijavljeni su slučajevi upotrebe nižih početnih doza, ali ovo nije bili
sistematski ispitivano. Nakon toga, u intervalima od jedne do dvije
nedelje dozu treba povećavati za po 25-50 mg/dan, podijeljeno u dvije
pojedinačne doze.Kod nekih pacijenata se efikasnost terapije dostiže
jednodnevnim doziranjem.

U kliničkim ispitivanjima topiramata kao dodatne terapije, 200mg
topiramata je bila najniža efektivna doza.Uobičajena ukupna dnevna doza
iznosi 200 mg do 400 mg, podijeljeno u dvije pojedinačne doze. Ove
preporuke u pogledu doziranja odnose se na sve odrasle osobe,
uključujući i starije osobe, ukoliko nemaju osnovno oboljenje bubrega
(vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (djeca starosti 2 i više godina)

Preporučena ukupna dnevna doza lijeka Topamax kao dopunske terapije je
približno 5 do 9 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije pojedinačne doze.
Titraciju treba započeti dozom od 25 mg (ili manje, na osnovu doziranja
1-3mg/kg/dan) uveče tokom prve nedjelje. Zatim, dozu treba povećavati u
intervalima od 1 do 2 nedjelje, dodavanjem doze od 1 do 3 mg/kg/dan
(podijeljeno u dvije pojedinačne doze), do postizanja optimalnog
kliničkog odgovora.

Dnevne doze do 30 mg/kg/dan su ispitivane i generalno se dobro podnose.

Migrena

Odrasli

Preporučena ukupna dnevna doza topiramata za profilaksu migrenoznih
glavobolja je 100mg/dan, podijeljeno u dvije pojedinačne doze. Titraciju
treba započeti dozom od 25mg uveče tokom prve nedjelje. Zatim, dozu
treba povećavati u intervalima od 1 nedjelje dodavanjem doze od
25mg/dan. Ukoliko pacijent ne podnosi režim titracije, mogu da se
primijene duži intervali između doza.

Kod nekih pacijenata ukupna dnevna doza od 50mg/dan može biti od koristi
za pacijenta. Pacijenti su primali ukupnu dnevnu dozu veću od 200mg/dan.
Ova doza može biti efikasna kod nekih pacijenata, ali se savjetuje oprez
zbog povećane učestalosti neželjenih efekata.

Pedijatrijska populacija

Topamax (topiramat) se ne preporučuje za terapiju ili preventivu migrene
kod djece zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Preporuke doziranja topiramatom kod specijalne populacije pacijenata

Poremećaji bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 70ml/min),
topiramat treba davati sa oprezom jer su plazma i renalni klirens
topiramata sniženi. Osobama sa poznatom renalnom insuficijencijom će
možda biti potrebno duže vrijeme za dostizanje ravnotežnog stanja
prilikom uzimanja svake doze.

Kod pacijenata u preterminalnom stadijumu insuficijencije bubrega, zbog
toga što se topiramat uklanja iz plazme hemodijalizom, potrebno je da se
primijeni dodatna doza topiramata koja iznosi oko polovine dnevne doze u
danima kada se vrši hemodijaliza. Dodatna doza topiramata treba da se
primijeni u dvije pojedinačne doze, na početku i kraju hemodijalizne
procedure. Dodatna doza se može razlikovati zbog različitih
karakteristika hemodijalizne aparature koja se koristi (vidjeti dio
5.2).

Poremećaji jetre

Kod pacijenata sa umjerenom do teškom insuficijencijom jetre, topiramat
treba korisiti sa oprezom jer je klirens topiramata smanjen.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starije populacije ako nije
oštećena bubrežna funkcija.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci.

Profilaksa migrene u trudnoći i kod žena koje su u reproduktivnom
periodu a ne koriste efikasne metode kontracepcije.

-----------------------------------------------------------------------
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

-----------------------------------------------------------------------

U situacijama kada je potrebno naglo prekinuti uzimanje topiramata,
preporučuje se adekvatno praćenje pacijenta. (vidjeti dio 4.2).

Kao i prilikom uzimanja drugih antiepileptika, kod nekih pacijenata se
može javiti povećanje učestalosti napada ili može doći do pojave novih
tipova napada prilikom uzimanja topiramata. Ova pojava može biti
posljedica predoziranja, smanjenje koncentracije antiepileptika u plazmi
koji se uzima zajedno sa topiramatom, progresije bolesti ili
paradoksalnog efekta.

Adekvatna hidratacija tokom primjene topiramata je veoma značajna.
Hidratacija može da smanji rizik od nefrolitijaze (vidjeti ispod). Pored
toga, hidratacijom prije i tokom vježbanja ili izlaganja visokim
temperaturama, može se smanjiti rizik od neželjenih reakcija vezanih za
pregrijavanje (vidjeti dio 4.8 ).

Oligohidroza

Oligohidroza (smanjenje znojenja) je prijavljena kod pacijenata koji
uzimaju topiramat. Smanjeno znojenje i hipertermija (povećanje tjelesne
temperature) se mogu javiti naročito kod male djece koja su izložena
visokoj ambijentalnoj temperaturi.

Promjene raspoloženja i depresija

Povećana incidenca promjene raspoloženja i depresije je zabilježena tokom terapije topiramatom.

Suicid/suicidalne ideje

Suicidalne ideje i ponašanje su prijavljene kod pacijenata sa različitim indikacijama koji su liječeni antiepileptičkim ljekovima. meta analiza randomizovanih placebo-kontrolisanih ispitivanja antiepileptičkih ljekova pokazala je malo povećan rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. mehanizam ovog rizika nije poznat i dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika prilikom uzimanja topiramata.

U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima sa topiramatom, neželjeni
efekti povezani sa suicidom ( SREs) (suicidalne ideje, pokušaji
samoubistva i samoubistvo) javili su se sa učestalošću od 0.5%
pacijenata koji su primali topiramat (46 od 8652 liječenih pacijenata)
što je približno 3 puta veća incidenca od pacijenata koji su primali
placebo ( 0,2%; 8 od 4045 liječenih pacijenata).

Zato pacijente treba pratiti zbog znakova suicidalnih ideja i ponašanja
i ukoliko je potrebno, razmotriti adekvatnu terapiju. Pacijentima (i
njegovateljima pacijenata) treba savjetovati da odmah traže savjet
ljekara u slučaju da dođe do pojave suicidalnih ideja ili ponašanja.

Nefrolitijaza

Neki pacijenti, naročito oni koji imaju predispoziciju za nastanak
nefrolitijaze, mogu da budu izloženi povećanom riziku stvaranja kamena u
bubregu i udruženih znakova i simptoma, kao što su renalne kolike, bol u
bubregu ili bol u slabinama.

Faktori rizika za nefrolitijazu uključuju prethodno stvaranje kamena u
bubregu, pozitivna porodična anamneza nefrolitijaze i hiperkalciurija.
Ni jedan od ovih faktora rizika nije pouzdan faktor predviđanja za
nastanak kamena u bubregu tokom liječenja topiramatom. Pored toga,
pacijenti koji uzimaju druge ljekove koji mogu imati povećan rizik za
nastanak kamena u bubregu.

Oštećenje renalne funkcije

Kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom (clcr ≤ 70 ml/min) topiramat treba primijeniti sa oprezom pošto su plazma i renalni klirens smanjeni. za specifične preporuka doziranja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, vidjeti dio 4.2, poremećaji bubrega).

Oštećenje hepatičke funkcije

Kod pacijenata sa oštećenjem jetre, topiramat treba primjenjivati sa
oprezom jer klirens topiramata može da bude smanjen.

Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sindrom akutne miopije udružen sa sekundarnim glaukomom zatvorenog ugla
prijavljen je kod pacijenata koji su primali topiramat. Simptomi
uključuju pojavu akutnog smanjenja oštrine vida i/ili bol u oku.
Oftalmološki nalaz može uključiti bilateralnu miopiju, smanjenje dubine
prednje očne komore, okularnu hiperemiju (crvenilo oka) i povišen
intraokularni pritisak sa ili bez midrijaze. Ovaj sindrom može biti
udružen sa supracilijarnom efuzijom koja dovodi do prednjeg pomjeranja
sočiva i irisa, sa sekundarnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi se
tipično javljaju u roku od mjesec dana od početka terapije topiramatom.
Za razliku od primarnog glaukoma zatvorenog ugla koji se rijetko javlja
kod osoba mlađih od 40 godina, sekundarni glaukom zatvorenog ugla koji
se javlja prilikom upotrebe topiramata prijavljen je kod pedijatrijskih
pacijenata i kod odraslih. Liječenje podrazumijeva prekid primjene
topiramata, onoliko brzo koliko je to moguće, prema procjeni ljekara,
kao i primjenu odgovarajućih mjera za smanjenje intraokularnog pritiska.
Ove mjere generalno dovode do smanjenja intraokularnog pritiska.

Povišeni intrakularni pritisak, bez obzira na eitologiju, ukoliko se ne
liječi, može dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući i trajni
gubitak vida.

Odluku treba donijeti uvijek kada pacijent sa prethodnom istorijom očnih
bolesti treba da se liječi topiramatom.

Metabolička acidoza

Hiperhloremični, ne-anjonski prekid, metabolička acidoza (odnosno
smanjen nivo bikarbonata u serumu ispod normalne referentne vrijednosti,
bez respiratorne alkaloze) povezana je sa liječenjem topiramatom. Ovo
smanjenje nivoa bikarbonata u serumu je posljedica inhibitornog efekta
topiramata na renalnu karbo anhidrazu. U principu, smanjenje nivoa
bikarbonata se javlja na početku liječenja, mada se može javiti bilo
kada u toku terapije. Ova smanjenja su obično blaga do umjerena
(prosječno smanjenje od 4 mmol/l pri dozama od 100 mg/dan ili više kod
odraslih i od približno 6 mg/kg/dan kod djece). U rijetkim slučajevima,
zabilježene su vrijednosti ispod 10 mmol/l. Stanja ili terapije koji
predisponiraju acidozu (na primjer oboljenje bubrega, teški respiratorni
poremećaji, status epilepticus, dijareja, hirurška intervencija,
ketogena dijeta ili određeni ljekovi) mogu dodatno uticati na sniženje
nivoa bikarbonata.

Hronična metabolička acidoza povećava rizik od za nastanak kamena u
bubregu i potencijalno može dovesti do osteopenije.

Hronična metabolička acidoza kod djece može usporiti rast. Efekat
topiramata na posljedice vezane za kosti nisu sistematski ispitivani kod
populacije djece ili odraslih.

U zavisnosti od osnovnih stanja, odgovarajuća procjena, uključujući nivo
bikarbonata u serumu, preporučuje se kod terapije topiramatom. Ako su
prisutni znaci ili simptomi indikativni za metaboličku acidozu (npr.
Kussmaul duboko disanje, dispnea, anoreksija, mučnina, povraćanje,
prekomjerni umor, tahikardija ili aritmija), preporučuje se mjerenje
serumskih bikarbonata.Ako se metabolička acidoza razvije i perzistira,
treba razmotriti mogućnost smanjenja doze ili prekida terapije
topiramatom (uz postepeno smanjenje doze).

Topiramat treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa osnovim stanjima
ili terapijom koja predstavlja faktor rizika za nastanak metaboličke
acidoze.

Oštećenje kognitivne funkcije

Kognitivno oštećenje kod epilepsije je multifaktorijalno i može biti
posljedica osnovne etiologije, posljedica epilepsije ili posljedica
antiepileptičke terapije. U literaturi su prijavljeni slučajevi
oštećenja kognitivne funkcije kod odraslih na terapiji topiramatom što
je zahtijevalo odgovarajuću redukciju u doziranju ili prekid terapije.
Ipak, ispitivanja koja se odnose na kognitivni ishod kod djece koja su
liječena topiramatom su nedovoljna i efekat se još uvjek mora
razjasniti.

Dodatna ishrana

Kod nekih pacijenata se može javiti gubitak na težini prilikom uzimanja
topiramata. Preporučuje se praćenje pacijenata zbog mogućeg gubitka na
težini. Ukoliko pacijent, u toku terapije topiramatom, gubi na tjelesnoj
težini, treba razmotriti mogućnost uvođenja dijetetskih suplemenata ili
povećanog unosa hrane.

Intolerancija laktoze

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Topamax sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjima |
| intolerancije galaktoze, deficijencije |
| |
| laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
| |
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Efekti lijeka TOPAMAX na druge antiepileptičke ljekove |
| |
| Dodavanje lijeka TOPAMAX drugim antiepileptičkim ljekovima (fenitoin, |
| karbamazepin, valproična kiselina, fenobarbital, primidon) nema klinički |
| značajan efekat na njihove ravnotežne (steady state) koncentracije u |
| plazmi, osim kod nekih pacijenata kod kojih dodavanje lijeka TOPAMAX |
| fenitoinu za rezultat može da ima porast koncentracija fenitoina u plazmi. |
| Ovo se vjerovatno javlja zbog inhibicije specifične izoforme polimorfnog |
| enzima (CYP2C19). Shodno tome, kod svakog pacijenta koji prima fenitoin i |
| kod koga se pokažu klinički znaci i simptomi toksičnosti, moraju se pratiti |
| nivoi fenitoina. |
| |
| Jedna farmakokinetička studija interakcije kod pacijenata sa epilepsijom |
| pokazala je da dodavanje topiramata lamotriginu nema efekta na ravnotežnu |
| koncentraciju lamotrigina u plazmi pri dozama topiramata od 100 do 400 |
| mg/dan. Pored toga, nije bilo promjene ravnotežne koncentracije topiramata |
| u plazmi tokom ili poslije prestanka liječenja lamotriginom (prosječna doza |
| od 327 mg/dan). |
| |
| Topiramat inhibira enzim CYP2C19 i može uticati na druge supstance koje se |
| metabolišu preko ovog enzima (na primjer diazepam, imipramin, moklobemid, |
| proguanil, omeprazol). |
| |
| Efekti drugih antiepileptičkih ljekova na lijek TOPAMAX |
| |
| Fenitoin i karbamazepin smanjuju koncentraciju topiramata u plazmi. |
| Dodavanje ili ukidanje fenitoina ili karbamazepina terapiji lijekom TOPAMAX |
| može zahtijevati podešavanje doze topiramata. Ovo treba izvršiti |
| titriranjem u skladu sa kliničkim efektom. |
| |
| Dodavanje ili ukidanje valproične kisjeline ne dovodi do klinički značajnih |
| promjena u koncentraciji topiramata u plazmi, pa ne zahtijeva podešavanje |
| doze lijeka TOPAMAX. |
| |
| Rezultati ovih interakcija su rezimirani u sljedećoj tabeli: |
| |
| Efekti lijeka TOPAMAX na druge antiepileptičke ljekove |
| |
| --------------------------------- --------------- ----------------------- |
| AEL primijenjen u kombinaciji sa Koncentracija Koncentracija lijeka |
| lijekom TOPAMAX AEL TOPAMAX |
| |
| Fenitoin ↔** ↓ |
| |
| Karbamazepin (CBZ) ↔ ↓ |
| |
| Valproična kisjelina ↔ ↔ |
| |
| Lamotrigin ↔ ↔ |
| |
| Fenobarbiton ↔ NS |
| |
| Primidon ↔ NS |
| --------------------------------- --------------- ----------------------- |
| |
| ↔ = Nema efekta na koncentraciju u plazmi (promjena []15%) |
| |
| ** = Povećanje koncentracije u plazmi kod pojedinih pacijenata |
| |
| ↓ = Smanjenje koncentracije u plazmi |
| |
| NS = Nije ispitivano |
| |
| AEL = Antiepileptički lijek |
| |
| Interakcije sa drugim ljekovima |
| |
| Digoksin |
| |
| U ispitivanju pojedinačne doze, PIK digoksina se smanjila za 12% pri |
| istovremenoj primjeni sa lijekom TOPAMAX. Klinički značaj ovog zapažanja |
| nije ustanovljen. Kada se lijek TOPAMAX dodaje ili ukida kod pacijenata |
| koji primaju digoksin, treba pažljivo pratiti koncentraciju digoksina u |
| serumu. |
| |
| Depresori CNS-a |
| |
| Istovremena primjena lijeka TOPAMAX i alkohola ili drugih depresora CNS |
| nije procjenjivana u kliničkim ispitivanjima. Ne preporučuje se istovremena |
| primjena lijeka TOPAMAX i depresora CNS ili alkohola. |
| |
| Kantarion (Hypericum perforatum) |
| |
| Prilikom istovremene upotrebe kantariona i topiramata postoji rizik od |
| smanjenja koncentracije topiramata u plazmi koji može dovesti do gubitka |
| efikasnosti. Ne postoje klinička istraživanja koja su ispitivala ovu |
| potencijalnu interakciju. |
| |
| Oralni kontraceptivi |
| |
| U farmakokinetičkim ispitivanjima interakcije, pri čemu su zdravi |
| ispitanici dobijali kombinaciju oralnih kontraceptiva koji su sadržali 1mg |
| noretindrona (NET) sa 35mikrograma etinil estradiola (EE), primjena lijeka |
| TOPAMAX u dozama 50 do 200mg/dan nije bila udružena sa statistički |
| značajnim promjenama PIK kod nijedne komponente oralnog kontraceptiva. U |
| drugom ispitivanju, izloženost etinil estradiola je bila statistički |
| značajno smanjena pri dozama (200, 400 ili 800mg/dan (18%, 21% i 30%) kada |
| je kao dodatna terapija pacijentima sa epilepsijom bila uključena |
| valproična kiselina. U oba ispitivanja TOPAMAX (50-200mg/dan kod zdravih |
| ispitanika i 200-800mg/dan kod pacijenata sa epilepsijom) nije značajno |
| uticao na izloženost noretindronu. Iako postoji dozno zavisno smanjenje u |
| izloženosti etinil estradiolu pri dozama topiramata između 200-800mg/dan |
| (kod pacijenata sa epilepsijom), nije bilo značajne dozno zavisne promjene |
| koncentracije etinil estradiola pri dozama topiramata od 50-200mg/dan (kod |
| zdravih ispitanika). Klinički značaj ovih izmjena nije poznat. Kod |
| pacijenata koji uzimaju uzimaju oralne kontraceptive zajedno sa lijekom |
| TOPAMAX moguće je da se javi smanjenje efikasnosti kontraceptiva i pojačano |
| probojno krvarenje. Pacijentkinje koje uzimaju oralne kontraceptive koje |
| sadrže estrogen treba zamoliti da prijave svaku promjenu u menstrualnom |
| ciklusu. Efikasnost kontraceptiva može biti smanjena čak i kada se ne javi |
| probojno krvarenje. |
| |
| Litijum |
| |
| Kod zdravih dobrovoljaca primijećeno je smanjenje litijuma (za 18% PIK) kod |
| istovremene primjene sa topiramatom 200 mg/dan. Kod pacijenata sa |
| bipolarnim poremećajima, farmakokinetika litijuma nije bila izmijenjena |
| tokom terapije topiramatom u dozama od 200mg/dan; ipak, pri dozama |
| topiramata većim od 600mg/dan izloženost litujumu je bila povećana (za 26% |
| PIK). Koncentracije litijuma treba pratiti pri istovremenoj primjeni sa |
| topiramatom. |
| |
| Risperidon |
| |
| U ispitivanjima interakcije, pri čemu su u jednom ispitivanju učestovali |
| zdravi dobrovoljci koji su dobijali pojedinačnu dozu, i u drugom |
| ispitivanju u kom su učestovali pacijenti sa bipolarnim poremećajem, |
| rezultati ispitivanja su bili slični. Kada se daje topiramat u |
| povećavajućim dozama 100, 250, 400mg/dan javilo se smanjenje risperidona |
| (risperidon je dat u dozama od 1 do 6mg/dan a smanjenje je bilo za 16% i |
| 33% od ravnotežnog stanja PIK pri dozama topiramata 250 odnosno 400mg/ |
| dan). Ipak, razlike u PIK-e ukupnog aktivnog udjela između terapije samo sa |
| risperidonom i u kombinaciji risperidona sa topiramatom nisu |
| bilestatistički značajne. Ispitivane su i minimalne izmjene u |
| farmakokinetici za ukupni aktivni udio (risperidon sa |
| 9-hidroksirisperidonom) ako i farmakokinetika za 9-hidroksirisperidnon u |
| kojoj nije bilo izmjena. Nije bilo značajnih izmjena ukupnog aktivnog |
| udjela u sistemskoj izloženosti risperidona ili topiramata. Kada se |
| topiramat uključi u terapiju kod pacijenata koji već dobijaju risperidon |
| (1-6mg/dan), sa većom učestalošću su prijavljena neželjena dejstva |
| (250-400mg/dan tj 90% i 54%). Najčešće prijavljivana neželjena dejstva koja |
| su prijavljena kada se terapiji sa risperidonom doda topiramat su bila: |
| somnolencija (27 do 12%), parestezija (22% i 0%) i mučnina (18% i 9%). |
| |
| Hidrohlorotijazid (HCTZ) |
| |
| U ispitivanju interakcije na zdravim dobrovoljcima procjenjivana je |
| farmakokinetika ravnotežnih koncentracija HCTZ (25 mg q24h) i topiramata |
| (96 mg q12h) kada se primjenjuju pojedinačno i zajedno. Rezultati ove |
| studije ukazuju da je vrijednost C_(max) topiramata rasla za 27% a PIK za |
| 29% kada je HCTZ dodavan topiramatu. Klinički značaj ove promjene nije |
| poznat. Dodavanje HCTZ terapiji topiramatom može da zahtijeva podešavanje |
| doze topiramata. Na farmakokinetiku ravnotežnih koncentracija HCTZ nije |
| značajno uticala istovremena primjena topiramata. Laboratorijski rezultati |
| pokazivali su pad nivoa kalijuma u serumu poslije primjene topiramata ili |
| HCTZ, koji je bio veći kada se HCTZ i topiramat primjenjivani u |
| kombinaciji. |
| |
| Metformin |
| |
| U ispitivanju interakcije sprovedenoj sa zdravim dobrovoljcima |
| procjenjivana je farmakokinetika ravnotežnih koncentracija metformina i |
| topiramata kada je metformin primjenjivan sam i kada su metformin i |
| topiramat davani istovremeno. Rezultati ove studije pokazali su da su |
| srednja vrijednost C_(max) i srednja vrijednost PIK_(0-12h) metformina |
| povećana za 18% odnosno 25%, dok je srednja vrijednost CL/F smanjena za 20% |
| kada je metformin primjenjivan istovremeno sa topiramatom. Topiramat nije |
| uticao na vrijednost t_(max) metformina. Klinički značaj efekta topiramata |
| na farmakokinetiku metformina nije jasan. Oralni klirens topiramata iz |
| plazme izgleda da se smanjuje kada se primjenjuje sa metforminom. Veličina |
| promjene klirensa nije poznata. Klinički značaj efekta metformina na |
| farmakokinetiku topiramata nije jasan. |
| |
| Kada se lijek TOPAMAX dodaje ili se ukida kod pacijenata koji primaju |
| metformin, treba pažljivo pratiti stanje pacijenta oboljelog od dijabetesa. |
| |
| Pioglitazon |
| |
| U ispitivanju interakcije između ljekova sprovedenoj sa zdravim |
| dobrovoljcima procjenjivana je farmakokinetika ravnotežnih koncentracija |
| topiramata i pioglitazona kada se primjenjuju pojedinačno i zajedno. |
| Zapaženo je smanjenje vrijednosti PIK_(τ ,ss) pioglitazona od 15%, bez |
| promjena vrijednosti C_(max,ss). Ovaj nalaz nije bio statistički značajan. |
| Pored toga, primijećeno je smanjenje od 13% odnosno 16% vrijednosti |
| C_(max,ss) i PIK_(τ ,ss) aktivnog hidroksi-metabolita, kao i smanjenje 60% |
| C_(max,ss) i PIK_(τ ,ss) aktivnog keto-metabolita. Klinički značaj ovih |
| nalaza nije poznat. Kada se lijek TOPAMAX dodaje pioglitazonu ili kada se |
| pioglitazon dodaje lijeku TOPAMAX, treba pažljivo pratiti stanje pacijenta |
| oboljelog od dijabetesa. |
| |
| Gliburid |
| |
| Studije interakcije sprovođene kod pacijenata oboljelih od dijabetesa tip 2 |
| proučavale su farmakokinetiku ravnotežnih koncentracija gliburida (5mg/dan) |
| kada je primjenjivan sam ili u kombinaciji sa topiramatom (150 mg/dan). |
| PIK₂₄ gliburida je bio smanjen za 25% kada je primjenjivan sa topiramatom. |
| Koncentracije aktivnih metabolite, 4-trans-hidroksi-gliburid (M1) i |
| 3‑cis-hidroksigliburid (M2), su bile takođe smanjene za 13% odnosno za 15%. |
| Farmakokinetika topiramata u stanju ravnotežne koncentracije je bila |
| nepromijenjena prilikom istovremenog davanja gliburida. |
| |
| Kada se topiramat dodaje gliburidu ili kada se gliburid dodaje topiramatu, |
| potrebno je pažljivo praćenje tokom rutinskog monitoringa pacijenata u |
| cilju adekvatne kontrole njihovog dijabetesnog statusa. |
| |
| Ostali oblici interakcija: |
| |
| Sredstva koja doprinose nastanku nefrolitijaze |
| |
| Kada se lijek TOPAMAX primjenjuje istovremeno sa drugim sredstvima koja |
| predisponiraju nastanak nefrolitijaze, može da poveća rizik od |
| nefrolitijaze. Kada se primjenjuje TOPAMAX, ovakva sredstva treba |
| izbjegavati budući da mogu da stvore fiziološko okruženje koje povećava |
| rizik od stvaranja kamena u bubregu. |
| |
| Valproična kiselina |
| |
| Istovremena primjena topiramata i valproične kiseline je bila povezana sa |
| nastankom hiperamonemije sa ili bez encefalopatije kod pacijenata koji su |
| dobro podnosili svaki lijek pojedinačno. U većini slučajeva simptomi i |
| znaci su se povlačili pri prestanku primjene lijeka. Ova neželjena reakcija |
| nije izazvana farmakokinetičkom interakcijom. Povezanost hiperamonemije sa |
| monoterapijom topiramatom ili istovremenom primjenom sa drugim |
| antiepilepticima nije ustanovljena. |
| |
| Hipotermija, definisana kao nenamjerni pad tjelesne temperature < 35°C, |
| opisana je udružena sa istovremenom upotrebom topiramata i valproične |
| kiseline, povezano sa hiperamonemijom i u odsustvu hiperamonemije. Ovo |
| neželjeno dejstvo kod pacijenata koji istovremeno koriste topiramat i |
| valproat se može pojaviti nakon početka liječenja topiramatom ili nakon |
| povećanja dnevne doze topiramata. |
| |
| Dodatna farmakokinetička ispitivanja interakcije ljekova: |
| |
| Sprovedena su ispitivanja zbog procjene potencijalne interakcije između |
| topiramata i drugih ljekova. Promjene C_(max) ili PIK kao rezultat |
| interakcija prikazane su u tabeli. U drugoj koloni (koncentracija |
| istovremeno primjenjivanog lijeka) opisuje se šta se događa sa |
| koncentracijom konkomitantnog lijeka navedenog u prvoj koloni kada se doda |
| topiramat. U trećoj koloni (koncentracija topiramata) opisuje se kako |
| istovremena primjena lijeka navedenog u prvoj koloni modifikuje |
| koncentraciju topiramata. |
| |
| Ukupni rezultati dobijeni iz dodatnih kliničkih farmakokinetičkih |
| ispitivanja interakcije ljekova |
| |
| +:---------------------:+:--------------------:+:--------------------:+ |
| | Istovremeno | Koncentracija | Koncentracija | |
| | primjenjivan lijek | istovremeno | topiramata ^(a) | |
| | | primjenjivanog | | |
| | | lijeka ^(a) | | |
| +-----------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Amitriptilin | ↔20% porast C_(max) | NS | |
| | | i PIK metabolita | | |
| | | nortriptilina | | |
| +-----------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Dihidroergotamin | ↔ | ↔  | |
| | (primjenjivan oralno | | | |
| | i supkutano) | | | |
| +-----------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Haloperidol | ↔ | NS | |
| | | | | |
| | | 31% porast PIK | | |
| | | redukovanog | | |
| | | metabolita | | |
| +-----------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Propranolol | ↔ | 9% i 16% porast u | |
| | | | C_(max) | |
| | | 17% porast C_(max) | | |
| | | za 4-OH propranolol | 9% i 17% porast | |
| | | (TPM 50 mg q12h) | PIK(40 i 80 mg | |
| | | | propranolol q12h) | |
| +-----------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Sumatriptan | ↔  | NS | |
| | (primjenjivan oralno | | | |
| | i subkutano) | | | |
| +-----------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Pizotifen | ↔ | ↔  | |
| +-----------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Diltiazem | 25% smanjenja PIK | 20% porast PIK | |
| | | diltiazema i 18% | | |
| | | smanjenja DEA, i ↔ | | |
| | | za DEM* | | |
| +-----------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Venlafaksin | ↔ | ↔ | |
| +-----------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Flunazirin | 16% porast PIK ( TPM | ↔ | |
| | | 50mg q12h) ^(b) | | |
| +-----------------------+----------------------+----------------------+ |
| |
| ^(a) % vrijednosti predstavljaju promjene srednje vrijednosi C_(max) ili |
| PIK terapije u odnosu na monoterapiju |
| |
| ↔  = Nema efekta na C_(max) i PIK (promjena [] 15%) matičnog jedinjenja |
| |
| NS = Nije ispitivano |
| |
| *DEA= des acetil diltiazem, DEM= N-demetildiltiazem |
| |
| ^(b) Flunazirin PIK se povećava 14% kod ispitanika koji su uzmali samo |
| flunazirin. Povećana izloženost može dovesti do akumulacije tokom |
| dostizanja ravnotežnog stanja. |
+-----------------------------------------------------------------------------+

4.6. Primjena lijeka u periodu trudnoće i dojenja

Upotreba u trudnoći

Topiramat je teratogen kod miševa, pacova i kunića. Kod pacova,
topiramat prolazi kroz placentnu barijeru.

Ne postoje adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja sa lijekom TOPAMAX
kod trudnica.

Podaci dobijeni iz registara koji prate upotrebu ljekova u trudnoći
ukazuju da možda postoji veza između upotrebe lijeka TOPAMAX kao
monoterapije tokom prvog trimestra trudnoće i kongenitalnih malformacija
(npr. kraniofacijalnih defekta, kao što su rascjep nepca ili usana,
hipospadija i anomalije koje zahvataju različite sisteme organa).
Registri podataka za topiramat kao monoterapije pokazuju oko 3 puta veću
incidencu javljanja velikih kongenitalnih malformacija, u odnosu na na
referentnu grupu koja nije dobijala antiepileptičke ljekove. Takođe, u
poređenju sa referentnom grupom koja nije bila na terapiji
antiepilepticima, podaci iz registra za monoterapiju lijekom TOPAMAX
ukazuju na povećanu prevalencu male težine novorođenčadi (< 2500 grama).

Takođe, podaci iz ovih registra i drugih ispitivanja ukazuju da za
razliku od monoterapije, možda postoji povećan rizik od teratogenih
efekata koji je javio kod upotrebe antiepileptičkih ljekova u
kombinovanoj terapiji.

Preporučuje se da žene koje su reproduktivnom periodu koriste adekvatnu
kontracepciju.

Upotreba u toku dojenja

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se topiramat izlučuje u
mlijeko. Izlučivanje topiramata u humano mlijeko nije evaluirano u
kontrolnim ispitivanjima. Ograničeni podaci ukazuju na ekstenzivnu
sekreciju topiramata u humano mlijeko.

S obzirom da mnogi ljekovi prolaze u humano mlijeko, odluku da li
prekinuti dojenje ili ukinuti lijek, treba donijeti na osnovu značaja
lijeka za majku (vidjeti dio 4.4).

Ako je indikacija za davanje topiramata epilepsija

Tokom trudnoće, topiramat treba propisati nakon davanja kompletnih
informacija ženi o poznatim rizicima nekontrolisane epilepsije na
trudnoću i potencijalnog rizika za fetus.

Ako je indikacija profilaksa migrene

Topiramat je kontraindikovan u trudnoći i kod žena koje u reproduktivnom
periodu ne koriste efektivne mjere kontracepcije. ( vidjeti dio 4.3 i
4.5 Interakcije sa oralnim kontraceptivima).

4.7. Uticaj lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanju mašinama

Lijek TOPAMAX^() djeluje na centralni nervni sistem i može dovesti do
pospanosti, vrtoglavice i drugih sličnih simptoma. Ovaj lijek, takođe
može izazvati poremećaje vida i/ili zamućen vid.

KaoOve neželjene pojave mogu da budu potencijalno opasne po pacijente
koji upravljaju vozilom ili rade na mašinama, naročito dok se pacijent
ne stekne iskustvo sa ovim lijekom.

Nisu rađena ispitivanja efekata topiramata na sposobnosti upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

+:-------------------------------------------------+:-------------------------------------------------+:-------------------------------------------------+
| Bezbjednost topiramata je procijenjena iz baze podataka iz 20 dvostruko-slijepih ispitivanja u kojima je učestvovalo 4111 pacijenata (3182 koji su |
| primali topiramat i 929 pacijenata koji su dobijali placebo) i iz 34 otvorenih ispitivanja u kojima je učestvovalo 2847 pacijenata, pri čemu je |
| topiramat korišćen kao dodatna terapija za primarno generalizovane toničko-kloničke napade, parcijalne napade i napade udružene sa Lennox-Gastaut |
| sindromom, kao monoterapija za novu ili skoro dijagnostifikovanu epilepsiju ili za profilaksu migrene. Najveći broj neželjenih dejstava je bio po |
| težini blag do umjeren. Neželjena dejstva koja su identifikovana u toku kliničkih ispitivanja i tokom postmarkeninškog perioda (označena sa*) su |
| prikazana prema nijhovim incidencama iz kliničkih ispitivanja u Tabeli 1. |
| |
| Neželjena dejstva su rangirana po učestalosti: |
| |
| Veoma često ≥1/10 |
| |
| Često ≥1/100 i <1/10 |
| |
| Povremeno ≥1/1,000 i <1/100 |
| |
| Rijetko ≥1/10,000 i <1/1000 |
| |
| Nije poznato ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka |
| |
| Najčešća neželjena dejstva (sa incidencom >5% i više nego što su se javila kod placeba kod dvostruko-slijepih kliničkih ispitivanja kod najmanje jedne |
| indikacije) su uključivala: anoreksiju, snižen apetit, bradifreniju, depresiju, poremećaj ekspresivnog govora, insomnija, abnormalna koordinacija, |
| poremećaj pažnje, vrtoglavica, dizartrija, disgeuzija, hipoestezija, letargija, poremećaj memorije, nistagmus, parestezija, somnolencija, tremor, |
| diplopija, zamućen vid, dijareja, nauzeja, umor, uznemirenost, smanjenje tjelesne težine. |
| |
| Tabela 1. Neželjena dejstva topamirata |
| |
| +:-------------------+:----------------+:------------------+:----------------------------------+:-----------------+:---------------+-----------+ |
| | Sistem klasa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nije poznato | | |
| | organa | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Infekcije i | Nazofaringitis* | | | | | | |
| | infestacije | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji krvi i | | Anemija | Leukopenija, | Neutropenija* | | | |
| | limfnog sistema | | | trombocitopenija,limfadenopatija, | | | | |
| | | | | eozinofilija | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji imunog | | Hipersenzitivnost | | | Alergijski | | |
| | sistema | | | | | edem*, edem | | |
| | | | | | | konjuktive* | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji | | Anoreksija, | Metabolička acidoza, | Hiperhloremijska | | | |
| | metabolizma i | | snižen apetit | hipokalijemija, povećan apetit, | acidoza | | | |
| | ishrane | | | polidipsija | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | | | Bradifrenija, | Suicidalne ideje, pokušaj | Manija, , | Psihijatrijski | Depresija | |
| | | | insomnija, | samoubistva, halucinacije, | panični | poremećaji | | |
| | | | poremećaj | psihoza, auditorne halucinacije, | poremećaj, | | | |
| | | | ekspresivnog | vizuelne halucinacije, apatija, | osjećanje | | | |
| | | | govora, | nedostatak spontanog govora, | očaja*, , | | | |
| | | | anksioznost, | poremećaj spavanja, labilan | hipomanija, | | | |
| | | | konfuzno stanje, | afekat, snižen libido, nemir, | | | | |
| | | | dezorijentacija, | plakanje, mucanje, euforično | | | | |
| | | | agresivnost, | raspoloženje, paranoja, | | | | |
| | | | promjena | nekontrolisano ponavljanje | | | | |
| | | | raspoloženja, | određenog odgovora, napad panike, | | | | |
| | | | agitacija, česte | plačljivost, poremećaj čitanja, | | | | |
| | | | promjene | inicijalna insomnija, zaravnjen | | | | |
| | | | raspoloženja, | afekat, abnormalno razmišljanje, | | | | |
| | | | depresivno | gubitak libida, ravnodušnost, | | | | |
| | | | raspoloženje, | poremećaj sna koji karakteriše | | | | |
| | | | bijes, abnormalno | buđenje usred noći i nemogućnost | | | | |
| | | | ponašanje | da se ponovo zaspi, poremećaj | | | | |
| | | | | pažnje, panična reakcija, | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+ | |
| | | | | Rano buđenje, poboljšanje | | | | |
| | | | | raspoloženja | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji nervnog | Parestezija, | Poremećaji | Snižen nivo svijesti, Grand-mal | Apraksija, | | | |
| | sistema | somnolencija, | pažnje, | konvulzije, defekti vidnog polja, | poremećaj | | | |
| | | vrtoglavica | pogoršanje | kompleksni parcijalni napadi, | cirkardijalnog | | | |
| | | | memorije, | poremećaji govora, psihomotorna | ritma spavanja, | | | |
| | | | amnezija, | hiperaktivnost, sinkopa, senzorni | hiperestezija, | | | |
| | | | poremećaji | poremećaj, balavljenje, | hiposmija, | | | |
| | | | mišljenja, | hipersomnija, afazija, | anosmija, | | | |
| | | | mentalni | ponavljajući govor, hipokinezija, | esencijalni | | | |
| | | | poremećaji, | diskinezija, posturalna | tremor, | | | |
| | | | psihomotorni | diskinezija, loš kvalitet sna, | akinezija, | | | |
| | | | poremećaji, | osjećaj žarenja, gubitak | nemogućnost | | | |
| | | | konvulzije, | osjećaja, parosmija, cerebelarni | odgovora na draž | | | |
| | | | abnormalna | sindrom, disestezija, smanjen | | | | |
| | | | koordinacija, | osjećaj čula ukusa, stupor, | | | | |
| | | | tremor, | trapavost, aura, gubitak čula | | | | |
| | | | letargija, | ukusa, disgrafija, disfazija, | | | | |
| | | | hipoestezija, | periferna neuropatija, | | | | |
| | | | nistagmus, | | | | | |
| | | | poremećaj čula | | | | | |
| | | | ukusa, poremećaji | | | | | |
| | | | ravnoteže, | | | | | |
| | | | disartrija, | | | | | |
| | | | intencioni | | | | | |
| | | | tremor, sedacija | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | | | | presinkopa, distonija, osjećaj | | | | |
| | | | | mravinjanja po koži | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji oka | | Zamagljen vid, | Smanjena oštrina vida, skotom, | Unilateralno | Glaukom | | |
| | | | diplopija, | miopija*, abnormalan osjećaj u | slijepilo, | zatvorenog | | |
| | | | poremećaj vida | oku*, suvo oko, fotofobija, | prolazno | ugla*, | | |
| | | | | blefarospazam, povećano suzenje | slijepilo, | makulopatija*, | | |
| | | | | oka, fotopsija, midrijaza, | glaukom, | poremećaj | | |
| | | | | dalekovidost | poremećaj | pokreta očiju* | | |
| | | | | | akomodacije, | | | |
| | | | | | promjena dubine | | | |
| | | | | | vizuelne | | | |
| | | | | | percepcije, | | | |
| | | | | | scintilirajući | | | |
| | | | | | skotom, edem | | | |
| | | | | | očnog kapka*, | | | |
| | | | | | noćno slijepilo, | | | |
| | | | | | ambliopija | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji uha i | | Vertigo, zujanje | Gluvoća, unilateralna gluvoća, | | | | |
| | labirinta | | u ušima, bol u | nerosenzorna gluvoća, nelagodnost | | | | |
| | | | uhu | u uhu, poremećaj sluha | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji srca | | | Bradikardija, sinus bradikardija, | | | | |
| | | | | palpitacije | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Vaskularni | | | Hipotenzija, ortostatska | Raynaud’s | | | |
| | poremećaji | | | hipotenzija, iznenadan pojačan | fenomen | | | |
| | | | | protok krvi, jako rumenilo | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji | | Dispnea, | Dispnea pri naporu, | | | | |
| | toraksa, | | epistaksa, | hipersekrecija iz paranazalnih | | | | |
| | medijastinuma i | | nazalna | sinusa, disfonija | | | | |
| | respiratorni | | kongestija, | | | | | |
| | poremećaji | | rinoreja | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Gastrointestinalni | Mučnina, | Povraćanje, | Pankreatitis, nadimanje, | | | | |
| | poremećaji | dijareja | opstipacija, | gastroezofagealni refluks, bolovi | | | | |
| | | | bolovi u gornjem | u donjem dijelu abdomena, oralna | | | | |
| | | | dijelu abdomena, | hipoestezija, krvarenje desni, | | | | |
| | | | dispepsija, | naduvenost stomaka, nelagodnost u | | | | |
| | | | abdominalni bol, | epigastrijumu, bolna osjetljivost | | | | |
| | | | suva usta, | stomaka, hipersekrecija | | | | |
| | | | nelagodnost u | pljuvačke, oralni bol, zadah iz | | | | |
| | | | stomaku, oralna | usta, glosodinija | | | | |
| | | | parestezija, | | | | | |
| | | | gastritis, | | | | | |
| | | | nelagodnost u | | | | | |
| | | | stomaku | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji jetre | | | | Hepatitis, | | | |
| | | | | | hepatička | | | |
| | | | | | insuficijencija | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji kože i | | Alopecija, osip, | Anhidroza, hipoestezija lica, | Stevens-Johnson | Toksična | | |
| | potkožnog tkiva | | pruritus | urtikarija, eritem, | sindrom*, | epidermalna | | |
| | | | | generalizovani pruritus, | eritema | nekroliza* | | |
| | | | | makularni raš, diskoloracija | multiforme*, | | | |
| | | | | kože, alergijski dermatitis, otok | abnormalan miris | | | |
| | | | | lica | kože, | | | |
| | | | | | periorbitalni | | | |
| | | | | | edem*, | | | |
| | | | | | lokalizovana | | | |
| | | | | | urtikarija | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji | | Artralgija, | Otok zglobova*, mišićno koštana | nelagodnost u | | | |
| | mišićnoskeletnog | | grčevi u | ukočenost, bol sa strane između | ekstremitetima | | | |
| | sistema i vezivnog | | mišićima, | karlice i kuka i poslednjih | | | | |
| | tkiva | | mijalgija, | rebara, zamor mišića, | | | | |
| | | | podrhtavanje | | | | | |
| | | | mišića, mišićno | | | | | |
| | | | koštani bol u | | | | | |
| | | | grudima | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji bubrega | | Stvaranje kamena | Kamen u urinarnom traktu, | Ureteralni | | | |
| | i urinarnog trakta | | u bubregu, | urinarna inkontinencija, | kamen, renalna | | | |
| | | | polakiurija, | hematurija, inkontinencija, | tubularna | | | |
| | | | disurija | ugrentna potreba za mokrenjem, | acidoza* | | | |
| | | | | renalne kolike, bol u bubregu | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Poremećaji | | | Erektilna disfunkcija, seksualna | | | | |
| | reproduktivnog | | | disfunkcija | | | | |
| | sistema i grudi | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Opšti poremećaji i | Umor | Pireksija, | Hipertermija, žeđ, bolest slična | Edem lica, | | | |
| | poremećaji na | | astenija, | gripu*, tromost, hladnoća | stvaranje | | | |
| | mjestu primjene | | iritabilnost, | perifernih dijelova tijela, | depozita soli | | | |
| | | | poremećaj hoda, | osjećaj pijanosti, osjećanje | kalcijuma u | | | |
| | | | osjećaj | nervoze | tkivima | | | |
| | | | abnormalnosti, | | | | | |
| | | | slabost | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Ispitivanja | Smanjenje | Povećanje | Nalaz kristala u urinu, | Smanjenje | | | |
| | | tjelesne težine | tjelesne težine* | abnornalan tandemski test za | bikarbonata u | | | |
| | | | | ispitivanja hoda, smanjenje broja | krvi | | | |
| | | | | leukocita, povećanje enzima jetre | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | Socijalne | | | Nesposobnost za učenje | | | | |
| | okolnosti | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+-----------+ |
| | *neželjena dejstva dobijena iz spontanih postmarketinških izvještaja. Frekvencija ovih neželjenih dejstava je izračunata na | | |
| | osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. | | |
| +----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------+ |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Djeca |
| |
| Neželjena dejstva koja se češće javljaju kod djece (> 2 puta) nego kod odraslih u dvostruko slijepim kontolisanim ispitivanjima uključuju: |
| |
| - Smanjen apetit |
| |
| - Povećan apetit |
| |
| - Hiperhloremijsku acidozu |
| |
| - Hipokalijemiju |
| |
| - Abnormalno ponašanje |
| |
| - Agresiju |
| |
| - Apatiju |
| |
| - Inicijalnu insomniju |
| |
| - Suicidalne ideje |
| |
| - Poremećaj pažnje |
| |
| - Letargiju |
| |
| - Poremećaj ritma spavanja |
| |
| - Loš kvalitet sna |
| |
| - Povećanje lakrimacije |
| |
| - Sinusnu bradikardija |
| |
| - Osjećaj abnormalnosti |
| |
| - Poremećaj hoda |
| |
| Neželjena dejstva koja su prijavljena kod djece ali ne i kod odraslih u dvostuko slijepim kontolisanim ispitivanjima: |
| |
| - Eozinofilija |
| |
| - Psihomotorna hiperaktivnost |
| |
| - Vrtoglavica |
| |
| - Povraćanje |
| |
| - Hipertermija |
| |
| - Pireksija |
| |
| - Nemogućnost učenja |
| |
| 4.9. Predoziranje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Znaci i simptomi |
| |
| Prijavljivani su slučajevi predoziranja topiramatom. Znaci i simptomi su bili sljedeći: konvulzije, pospanost, poremećaji govora, zamućen vid, |
| diplopija, poremećaj mentalne aktivnosti, letargija, poremećaj koordinacije, stupor, hipotenzija, abdominalni bol, uznemirenost, vrtoglavica i |
| depresija. U većini slučajeva, kliničke posljedice nisu bile ozbiljne, ali su prijavljeni smrtni slučajevi poslije predoziranja uzimanjem više ljekova |
| od kojih je jedan bio topiramat. |
| |
| Predoziranje topiramatom može za rezultat da ima tešku metaboličku acidozu. |
| |
| Liječenje |
| |
| Kod akutnog predoziranja topiramatom, u slučaju da je doza uzeta nedavno, treba odmah isprazniti želudac ispiranjem ili izazivanjem povraćanja. In |
| vitro je dokazano je da aktivni medicinski ugalj apsorbuje topiramat. Liječenje podrazumijeva primjenu odgovarajućih suportivnih mjera i pacijenta |
| treba dobro hidrirati. Dokazano je da hemodijaliza predstavlja efikasan način za eliminisanje topiramata iz organizma. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antieptileptik, antimigrenski lijek |
+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| ATC kod: | N03AX11 |
+--------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Topiramat spada u klasu sulfamat-supstituisanih monosaharida. Tačan mehanizam antikonvulzivnog i antimigrenskog efekta topiramata nije poznat. |
| Elektrofiziološka i biohemijska ispitivanja na kultivisanim neuronima identifikovala su tri farmakološka svojstva topiramata koja mogu da doprinose |
| njegovom antikonvulzivnom dejstvu: |
| |
| Topiramat blokira akcione potencijale koji nastaju depolarizacijom neurona, što ukazuje na blokadu natrijumskih kanala. |
| |
| Topiramat pojačava dejstvo GABA na GABA_(A) receptore, i povećava sposobnost GABA da indukuje ulazak jona hlorida u neuron, što ukazuje da topiramat |
| potencira aktivnost ovog inhibirnog neurotransmitera. |
| |
| Flumazenil, benzodijazepinski antagonist, ne blokira ovaj efekat, niti topiramat produžava otvorenost kanala, za razliku od barbiturata koji mijenjaju |
| GABA_(A) receptore. |
| |
| Zbog upadljivo različitog antiepileptičkog profila topiramata u odnosu na benzodijazepine, može doći do promjene benzodijazepinske – insenzitivne |
| subjedinice GABA_(A) receptora. Topiramat antagonizuje sposobnost kainata da aktivira kainat/AMPA (ά-amino-3-hidroksi-5 metilizoksazol-4-propionska |
| kiselina) subtip ekscitatornih amino acidnih (glutamat) receptora, ali nema vidljivi efekat na aktivnost N-metil-D-aspartata (NMDA) kod NMDA |
| receptorskog subtipa. Ovaj efekat topiramata se ispoljava kada su koncentracije preko 1mikroM do 200mikroM, sa minimalnom aktivnošću od 1mikro M do |
| 10mikroM. |
| |
| Pored toga, topiramat inhibira neke izoenzime karboanhidraze. Ovaj farmakološki efekat je mnogo slabiji u odnosu na efekat acetazolamida, poznatog |
| inhibitora karboanhidraze, i ne smatra se da predstavlja važnu komponentu antiepileptičkog dejstva topiramata. |
| |
| U ispitivanjima na životinjama, topiramat ispoljava antikonvulzivnu aktivnost kod pacova i miševa koji su testirani maksimalnim elektrošok |
| konvulzijama ( MES) i efikasan je kod modela epilepsije kod glodara, što uključuje toničke napade, napade tipa apsans kod pacova sa spontanom |
| epilepsijom (SER) i toničke i kloničke napade kod pacova sa nadraženim amigdalama ili sa globalnom ishemijom. Topiramat je samo slabo efikasan u |
| sprječavanju kloničkih napada kada se GABA_(A) indukuje pentilentetrazolom, koji je receptorski antagonista. |
| |
| Ispitivanja na miševima u kojima su miševi primili topiramat, karbamazepin ili fenobarbital pokazuju sinergističku antikonvulzivnu aktivnost ovih |
| ljekova, kad u kombinaciji topiramata sa fenitoinom ispitivanja pokazuju aditivnu antikonvulzivnu aktivnost. U dobro kontrolisanim dodatnim |
| ispitivanjima, nije se pokazala korelacija između koncentracije topiramata u plazmi i njegove kliničke efikasnosti. Kod ljudi nisu zabilježeni |
| slučajevi tolerancije. |
| |
| Apsansni napadi |
| |
| Dvije manje kliničke studije su sprovedene i uključile su djecu uzrasta od 4-11 godina starosti (CAPSS-326 i TOPIRAMAT-ABS-001). U jednoj je bilo |
| uključeno 5 djece i u drugoj je bilo uključeno 12 djece prije nego što je kliničko ispitivanje završeno prije vremena zbog izostanka terapijskog |
| odgovora. Doze koje su se upotrebljavala u ovim studijama su iznosile oko 12mg/kg u studiji TOPIRAMAT-ABS-001 i maksimalno manje od 9mg/kg/danu ili |
| 400mg/dan u ispitivanju CAPSS-326. Ove studije ne pružaju dovoljno dokaza da bi se donio zaključak o efikasnosti ili sigurnosti u pedijatrijskoj |
| populaciji. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetički profil topiramata u odnosu na druga antiepileptičke ljekove pokazuje dugo poluvrijeme eliminacije u plazmi, linearnu farmakokinetiku, |
| pretežno renalni klirens, nema specifičnog vezivanja za proteine plazme i nema klinički značajne aktivne metabolite. |
| |
| Topiramat nije potentni induktor enzima, može se uzeti nezavisno od obroka i rutinsko praćenje koncentracije topiramata u plazmi nije neophodno. U |
| kliničkim ispitivanjima, nije bilo dosljednog odnosa između koncentracije u plazmi i efikasnosti ili neželjenih dejstava. |
| |
| Resorpcija |
| |
| Topiramat se brzo i dobro resorbuje. Poslije oralne primjene 100 mg topiramata kod zdravih dobrovoljaca maksimalne koncentracije (C_(max)) od 1,5 |
| mcg/ml postignute su u toku 2-3 sata (T_(max)). |
| |
| Na osnovu obnove radioaktivnosti iz urina, srednji obim resorpcije doze od 100 mg ¹⁴C topiramata iznosio je najmanje 81%. Nije bilo značajanog efekta |
| hrane na bioraspoloživost topiramata. |
| |
| Distribucija |
| |
| Generalno, 13-17% topiramata se vezuje za proteine u plazmi. Ispitivani su nizak kapacitet za vezivanje topiramata na/u eritrocitima kada se zasićenje |
| javlja u koncentracijama u plazmi iznad 4miligrama/ml topiramata. Volumen distribucije varira inverzno u zavisnosti od doze. Srednji volumen |
| distribucije koji je izmjeren za pojedinačnu dozu najviše do 1200 mg iznosio je 0.55-0.8 L/kg. Zabilježen je uticaj pola na volumen distribucije. |
| Vrijednosti kod žena iznose oko 50% vrijednosti kod muškaraca. Ovo se pripisuje većem procentu tjelesne masti kod pacijenata ženskog pola i nema |
| kliničke posljedice. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Topiramat se ne metaboliše u velikoj mjeri (~20%) kod zdravih dobrovoljaca. Topiramat se metaboliše do 50% kod pacijenata koji primaju istovremenu |
| antiepileptičku terapiju sa poznatim induktorima enzima. Izolovano je šest metabolita, nastalih hidroksilacijom, hidrolizom i glukuronizacijom iz |
| plazme urina i fecesa ljudi. Svaki od metabolita predstavlja manje od 3% ukupne radioaktivnosti koja se izlučuje nakon primjene 14C-topiramata. |
| Testirana su dva metabolita, koji su zadržali najveći dio strukture topiramata, i ustanovljeno je da oni imaju malo ili su bez antikonvulzivnog |
| dejstva. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Kod ljudi, glavni put eliminacije nepromijenjenog topiramata i njegovih metabolita je preko bubrega (najmanje 81% po dozi).Oko 66% doze 14C-topiramata |
| se izlučuje nepromijenjen u urinu unutar četiri dana. Prilikom davanja topiramata dva puta dnevno u dozama 50mg i 100mg, srednji renalni klirens je |
| bio oko 18ml/min i 17ml/min. Dokazano je da se topiramat reapsorbuje u bubrežim tubulima. Ovo je dokazano u ispitivanjima na pacovima kada je |
| topiramat primijenjen sa probenecidom, pri čemu se javio značajno povećan renalni klirens topiramata. Ukupno gledano, plazma klirens kod ljudi poslije |
| oralne primjene iznosi približno 20 do 30 ml/min. |
| |
| Topiramat pokazuje nisku varijabilnost koncentracija u plazmi među subjektima i, stoga, ima predvidljivu farmakokinetiku. Farmakokinetika topiramata |
| je linearna, sa konstantnim plazma klirensom, a površina ispod krive raste dozno-zavisno od 100 do 400 mg kod zdravih subjekata. |
| |
| Pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega može da bude potrebno 4 do 8 dana da bi se dostigle ravnotežne (steady state) koncentracije u plazmi. |
| Srednja vrijednost C_(max) posle višestrukih, oralnih doza od 100 mg dva puta dnevno, primijenjenih kod zdravih subjekata, iznosila je 6,76 µg/ml. |
| Poslije primjene višestrukih doza od 50 mg i 100 mg topiramata dva puta dnevno, srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosilo je približno 21 |
| sat. |
| |
| Zajednička multipla primjena doze topiramata od 100mg do 400mg dva puta na dan, sa fenitoinom ili karbamazepinom pokazuje proporcionalno povećanje |
| koncentracije topiramata u plazmi. |
| |
| Plazma klirens i renalni klirens topiramata je smanjen kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (CL_(CR) []70 ml/min), a plazma klirens iz je |
| smanjen kod pacijenata sa terminalnom stadijumu insuficijencije bubrega. Kao posljedica, veće ravnotežne koncentracije se mogu očekivati kod |
| pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom u poređenju sa pacijentima koji imaju normalnu funkciju bubrega. U dodatku, pacijentima koji imaju renalnu |
| insuficijenciju će biti potrebno duže vrijeme da dostignu ravnotežno stanje za svaku dozu. Kod pacijenata sa umjerenom do teškom renalnom |
| insuficijencijom, preporučuje se primjena polovine uobičajene početne i doze održavanja. |
| |
| Topiramat se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom. Produžen hemodijalizni period može izazvati pad koncentracije topiramata ispod nivoa koji je |
| potreban za održavanje antiepileptičkog efekta. Da bi se izbjegao brz pad koncentracije topiramata u plazmi tokom hemodijalize, možda će biti potrebne |
| dodatne doze topiramata. Za trenutno prilagođavanje doze treba uzeti u obzir: 1) dužinu perioda dijalize, 2) klirens dijaliznog sistema koji se |
| koristi, i 3) efektivan renalni klirens topiramata kod pacijenta koji je na dijalizi. |
| |
| Plazma klirens topiramata je smanjen do 26% kod pacijenata sa umjerenom do teškom insuficijencijom jetre. Zato, topiramat treba s oprezom |
| primjenjivati kod pacijenata sa insuficijenciom jetre. |
| |
| Klirens topiramata iz plazme je nepromijenjen kod starijih subjekata ukoliko nemaju osnovno oboljenje bubrega. |
| |
| Pedijatrijska populacija (djeca do12 godina starosti) |
| |
| Farmakokinetika topiramata kod djece, kao i kod odraslih koji primaju dodatnu terapiju, je linearna, klirens je nezavisan od doze, a ravnotežne |
| (steady state) koncentracije u plazmi rastu dozno-proporcionalno. Međutim, djeca imaju viši klirens i kraće poluvrijeme eliminacije. Shodno tome, |
| koncentracije topiramata u plazmi za istu dozu mg/kg mogu da budu niže kod djece u poređenju sa odraslima. Kao i kod odraslih, antiepileptički ljekovi |
| koji indukuju enzime u jetri smanjuju ravnotežne koncentracije u plazmi. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U pretkliničkim ispitivanjima fertiliteta, uprkos maternalnoj i paternalnoj toksičnosti u dozama niskim kao što je 8mg/kg/dan, nije bilo efekata na |
| fertilnost i kod mužjaka i ženki pacova pri dozama do 100mg/kg/dan. |
| |
| U pretkliničkim ispitivanjima, topiramat je pokazao da ima teratogeni efekat na ispitivane vrste (miševi, pacovi i zečevi). Kod miševa, fetalna težina |
| i skeletna osifikacija su bile smanjene pri dozi od 500mg/kg/dan , pri kojoj je bila izražena i maternalna toksičnost. Ukupan broj fetalnih |
| malformacija kod miševa je bio povećan kod svih grupa koje su tretirane lijekom ( 20, 100 i 500mg/kg/dan). |
| |
| Kod pacova, dozno zavisna maternalna i embrio/fetalna toksičnost (smanjena fetalna težina i/ili skeletna osifikacija) se javila pri dozama od |
| 20mg/kg/dan, sa teratogenim efektima (defekti ekstremiteta i prstiju) pri dozama od 400mg/kg/dan i više. Kod zečeva, dozno-zavisna maternalna |
| toksičnost je zapažena pri dozama od 10mg/kg/dan sa embrio/fetalnom toksičnošću (povećana smrtnost) pri dozama od 35mg/kg/dan, i teratogenim efektima |
| (rebarne i vertebralne malformacije) pri dozi od 120mg/kg/dan. |
| |
| Teratogeni efekti koji su se javili kod pacova i zečeva su bili slični efektima koji se javljaju sa inhibitorima karbo anhidraze, koji nijesu bili |
| povezani sa malformacijama kod ljudi. Efekti na rast su se javili u vidu smanjene težine na rođenju i tokom dojenja mladunčadi, ako su ženke dobijale |
| 20 ili 100mg/kg/dan tokom gestacije i laktacije. Kod pacova, topiramat prolazi kroz placentu. |
| |
| Kod mladih pacova, dnevna oralna primjena topiramata u dozama do 300mg/kg/dan tokom perioda razvoja dovodi do toksičnosti koja je slična onoj u |
| odraslih životinja (smanjen unos hrane, smanjena tjelesna težina, centrolobularna hepatocelularna hypertrofija). Nije bilo efekata na rast dugih |
| kostiju (tibija) ili mineralnu gustinu femura, na dojenje i reproduktivni razvoj, neurološki razvoj (uključujući procjenu memorije i učenja), parenje |
| i fertilnost ili parametre histerotomije. |
| |
| In vitro i in vivo testovi sa topiramatom nijesu pokazali genotoksični potencijal. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Laktoza, monohidrat

Skrob, preželatizovan

Karnauba vosak

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum skrob glikolat

Magnezijum stearat

Topamax 25mg boja: Opandry White YS-1-7706-G (hipromeloza, makrogol 400,
polisorbat 80, titan-dioksid ( E171)).

Topamax 50mg boja: Opandry Light Yellow YS-1-6382-G (hipromeloza,
makrogol 400, polisorbat 80, titan-dioksid ( E171), Gvožđe(III)-oksid
žuti (E172)).

Topamax 100mg boja: Opandry Yellow YS-1-6370-G (hipromeloza, makrogol
400, polisorbat 80, titan-dioksid ( E171), Gvožđe(III)-oksid žuti
(E172)).

-----------------------------------------------------------------------
6.2. Inkompatibilnost

-----------------------------------------------------------------------

Nije primjenljivo

-----------------------------------------------------------------------
6.3. Rok upotrebe

-----------------------------------------------------------------------

3 godine.

6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju zaštićeno od
vlage.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Kutije sa Alu/Alu blisterima sa 28 tableta.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Inpharm Co d.o.o Podgorica, Vojislavljevićeva 76, Podgorica

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

TOPAMAX®, film tablete, 28 x 25 mg: 2030/13/34-1385

TOPAMAX®, film tablete, 28 x 50 mg: 2030/13/36-1386

TOPAMAX®, film tablete, 28 x 100 mg: 2030/13/37-1387

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

TOPAMAX®, film tablete, 28 x 25 mg: 28.01.2013. godine

TOPAMAX®, film tablete, 28 x 50 mg: 28.01.2013. godine

TOPAMAX ®, film tablete, 28 x 100 mg: 28.01.2013. godine

+-----------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
| |
| Januar, 2013. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------+