Tolura uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tolura^(®), tableta, 20 mg, |
| |
| blister, 4x7 tableta |
| |
| Tolura^(®), tableta, 40 mg, |
| |
| blister, 4x7 tableta |
| |
| Tolura^(®), tableta, 80 mg, |
| |
| blister, 4x7 tableta |
+====================================:+=====================================================:+
| Proizvođač: | Krka d.d., Novo mesto |
| | |
| | Krka Polska Sp. z o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
| | |
| | Rownolegla Str. 5, 02-235 Warsaw, Poljska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Tolura^() 20 mg tablete
Tolura^() 40 mg tablete
Tolura^() 80 mg tablete
INN: telmisartan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 20 mg, 40 mg ili 80 mg telmisartana.
Pomoćne supstance sa potvrđenim djelovanjem:
------------------------------------------------------------------------
20 mg tablete 40 mg tablete 80 mg tablete
------------------ ----------------- ----------------- -----------------
laktoza 28,5 mg 57 mg 114 mg
sorbitol (E420) 74,9 mg 149,8 mg 299,7 mg
------------------------------------------------------------------------
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
20 mg tablete: bijele do gotovo bijele, okrugle tablete.
40 mg tablete: bijele do gotovo bijele, bikonveksne, ovalne tablete.
80 mg tablete: bijele do gotovo bijele, bikonveksne tablete, u obliku
kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba.
Kardiovaskularna prevencija
Smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta kod odraslih osoba sa:
- manifestnom aterotrombotskom kardiovaskularnom bolešću (koronarna
bolest srca, moždani udar ili periferna arterijska bolest u anamnezi)
ili
- dijabetes melitus tip 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Liječenje esencijalne hipertenzije
Preporučena dnevna doza je 40 mg jednom dnevno. Pojedini pacijenti mogu
imati pozitivnan efekat već pri dnevnoj dozi od 20 mg. U slučajevima
gdje nije postignuta ciljana vrijednost krvnog pritiska, doza
telmisartana se može povisiti na maksimalno 80 mg jedanput dnevno. Kao
alternativa, telmisartan se može primjenjivati u kombinaciji sa
tiazidskim diureticima, kao što je hidrohlorotiazid, za koji se pokazalo
da ima dodatni efekat na snižavanje krvnog pritiska uz telmisartan. Kada
se razmatra povišenje doze, mora se imati na umu da se maksimalno
antihipertenzivno dejstvo uopšteno postiže četiri do osam nedjelja nakon
početka liječenja (vidjeti odjeljak 5.1).
Kardiovaskularna prevencija
Preporučena doza je 80 mg jednom dnevno. Nije poznato jesu li doze niže
od 80 mg telmisartana efikasne u snižavanju kardiovaskularnog
morbiditeta.
Kada se započinje terapija telmisartanom zbog smanjenja
kardiovaskularnog morbiditeta, potrebne su redovne kontrole krvnog
pritiska, ako je potrebno, i prilagođavanje doze drugih
antihipertenziva.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
ili pacijenata na hemodijalizi. Kod ovih pacijenata preporučuje se niža
početna doza od 20 mg (vidjeti odjeljak 4.4). Nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre doziranje ne
smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti odjeljak 4.4).
Starije osobe
Nije potrebno prilagodjavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tolura nije utvrđena kod djece i
adolescenata ispod 18 godina.
Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljak 5.1 i 5.2, međutim, nije
moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Telmisartan tablete primjenjuju se peroralno jednom dnevno i trebaju se
uzimati sa tečnošću, sa ili bez hrane.
Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Telmisartan treba čuvati u zapečaćenom blisteru zbog higroskopskog
svojstva tableta. Tablete se trebaju izvaditi iz blistera neposredno
prije primjene (vidjeti odjeljak 6.6).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).
- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.6).
- Bilijarno opstruktivni poremećaji.
- Teško oštećenje jetre.
Istovremena primjena lijeka Tolura sa ljekovima koji sadrže aliskiren
komtraindikovana je u pacijenata sa šećernom bolešću ili oštećenjem
bubrega (GER < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 5.5 i 5.1)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Trudnoća
Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne smije se započinjati
tokom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora
angiotenzina II ne smatra nužnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću
treba da nastave liječenje drugim antihipertenzivima sa utvrđenim
bezbjednosnim profilom kod primjene u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća,
liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora trenutno
prekinuti, ako je potrebno, započeti sa primjenom drugog lijeka (vidjeti
odjeljak 4.3 i 4.6).
Oštećenje jetre
Tolura se ne smije davati pacijentima sa holestazom, bilijarno
opstruktivnim poremećajima, ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti
odjeljak 4.3), s obzirom da se telmisartan uglavnom eliminiše putem
žuči.
Kod ovih pacijenata očekuje se smanjeni klirens telmisartana u jetri.
Tolura se treba primjenjivati isključivo sa oprezom kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem jetre.
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega
kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili
stenozom arterije jednog funkcionalnog bubrega liječe ljekovima koji
utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.
Oštećenje bubrega i transplantacija bubrega
Kada se Tolura primjenjuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, preporučuje se povremeno praćenje vrijednosti kalijuma i
kreatinina u serumu. Ne postoji iskustvo u primjeni Tolure kod
pacijenata koji su nedavno imali transplantaciju bubrega.
Intravaskularna hipovolemija
Simptomatska hipotenzija, posebno nakon prve doze Tolure, se može
pojaviti kod pacijenata koji imaju depleciju volumena i/ili natrijuma
zbog snažne terapije diureticima, prehrane sa ograničenim unosom soli,
proliva ili povraćanja. Takva stanja se moraju korigovati prije primjene
lijeka Tolura. Deplecija volumena i/ili natrijuma se mora korigovati
prije primjene lijeka Tolura.
Dvostruka blokada sastava renin-angiotenzin-aldosteron
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
samo sprovoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.”
Ostala stanja sa stimulacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron
Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija zavise uglavnom
od aktivnosti sastava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa
teškim kongestivnim insufencijencijom srca ili osnovnom bubrežnom
bolešću, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje ljekovima
koji utiču na ovaj sistem, kao što je telmisartan, je povezano sa
akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili, rijetko, akutnom
insuficijencijom bubrega (vidjeti odjeljak 4.8).
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno ne reaguju na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije sastava
renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofička
kardiomiopatija
Kao i sa ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez za
pacijente koji pate od aortne ili mitralne stenoze, ili opstruktivne
hipertrofičke kardiomiopatije.
Pacijenti sa dijabetesom liječeni insulinom ili antidijabeticima
Kod ovih pacijenata hipoglikemija se može pojaviti kod liječenja
telmisartanom. Stoga, kod ovih pacijenata reba adekvatno kontrolisati
glukozu u krvi; može biti potrebno podesiti dozu insulina ili
antidijabetika, kada je to indicirano.
Hiperkalijemija
Primjena ljekova koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron može
izazvati hiperkalijemiju.
Kod starijih osoba, pacijenata sa insuficijencijom bubrega,
dijabetičara, pacijenata koji se istovremeno liječe drugim ljekovima
koji mogu izazvati porast vrijednosti kalijuma, i/ili pacijenata sa
interkurentnim događajima, hiperkalijemija može imati smrtan ishod.
Prije razmatranja istovremene primjene ljekova koji utiču na sastav
renin-angiotenzin-aldosteron, potrebno je procijeniti odnos koristi i
rizika.
Glavni faktori rizika od hiperkalijemije koji se moraju razmotriti su:
- Dijabetes melitus, poremećaj rada bubrega, uzrast (>70 godina).
- Kombinacija sa jednim ili više ljekova koji utiču na sistem
renin-angiotenzin-aldosteron i/ili preparatima za nadoknadu kalijuma.
Ljekovi ili terapijske grupe ljekova koji mogu izazvati
hiperkalijemiju su zamjene za soli koje sadrže kalijum, diuretici koji
štede kalijum, ACE-inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II,
nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAR-i, uključujući selektivne
COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili
takrolimus) i trimetoprim.
- Interkurentni događaji, naročito dehidracija, akutna srčana
dekompenzacija, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije,
iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza
ćelija (npr.akutna ishemija uda, rabdomioliza, produžena trauma).
Preporučuje se pažljivo praćenje kalijuma u serumu rizičnih pacijenata
(vidjeti odjeljak 4.5).
Sorbitol
Tolura tablete sadrže sorbitol (E420). Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati lijek Tolura.
Laktoza
Tolura tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati lijek Tolura.
Etničke razlike
Kao što je uočeno za inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima,
telmisartan i drugi antagonisti receptora angiotenzina II su manje
efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod osoba crne rase nego kod osoba
koje nijesu crne rase, možda zbog veće zastupljenosti stanja sa sniženim
vrijednostima renina u populaciji crne rase sa hipertenzijom.
Ostalo
Kao i kod drugih antihipertenzivnih ljekova, prekomjerno snižavanje
krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemičnom kardiopatijom ili
ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda
ili moždanim udarom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima ili druge vrste interakcija
Digoksin
Kada se telmisartan istovremeno primjenjivao sa digoksinom, uočen je
porast medijana kod maksimalne koncentracije digoksina u plazmi (49%) te
kod najniže koncentracije (20%). Kod početka primjene, prilagođavanje
doze i prekida primjene telmisartana, pratite nivo digoksina kako bi
održali nivoe unutar terapijskog raspona.
Poput ostalih ljekova koji djeluju na ssistem
renin-angiotenzin-aldosteron, telmisartan može izazvati hiperkalijemiju
(vidjeti odjeljak 4.4). Rizik se može povećati u slučaju kombinacije
liječenja drugim ljekovima koji takođe mogu izazvati hiperkalijemiju
(zamjenske soli koje sadrže kalijum, diuretici koji štede kalijum,
ACE-inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi (NSAR-i, uključujući selektivne COX-2
inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i
trimetoprim).
Pojava hiperkalijemije zavisi od udruženih faktora rizika. Rizik se
povećava u slučaju gore spomenutih kombinacija liječenja. Rizik je
osobito visok u kombinaciji sa diureticima koji štede kalijum i kada se
kombinuje sa zamjenskim solima koje sadrže kalijum. Kombinacija s
ACE-inhibitorima ili NSAR-ima, na primjer, predstavlja manji rizik pod
uslovom da se striktno slijede mjere opreza u primjeni.
Ne preporučuje se istovremena primjena
Diuretici koji štede kalijum ili dodaci kalijuma
Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan,
ublažavaju gubitak kalijuma indikovan diureticima. Diuretici koji štede
kalijum, npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren, ili amilorid, dodaci
kalijuma, ili zamjenske soli koje sadrže kalijum mogu dovesti do
značajnog porasta kalijuma u serumu. Ako se indicira istovremena
primjena zbog registrirane hipokalijemije, primjenjuju se sa oprezom i
uz često praćenje kalijuma u serumu.
Litijum
Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i
toksičnost tokom istovremene primjene litijuma sa inhibitorima
angiotenzin konvertujućeg enzima, te sa antagonistima receptora
angiotenzina II, uključujući telmisartan. Ako je primjena kombinacije
dokazana kao potrebna, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti
litijuma u serumu.
Istovremena primjena zahtijeva oprez
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
NSAIL-i (npr. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim režimima
doziranja, COX-2-inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti
antihipertenzivni efekat antagonista receptora angiotenzina II.
Kod pojedinih pacijenata sa narušenom bubrežnom funkcijom (npr.
dehidrirani pacijenti ili stariji pacijenti sa narušenom bubrežnom
funkcijom), istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina II i
inhibitora ciklooksigenaze može rezultirati daljim pogoršanjem bubrežne
funkcije, uključujući moguću akutnu insuficijenciju bubrega koja je
obično reverzibilna. Stoga se kombinacija mora primjenjivati sa oprezom,
posebno kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način
hidrirati, a potrebno je razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon
početka istovremene terapije i periodično nakon toga.
U jednom ispitivanju istovremena primjena telmisartana i ramiprila
dovela je do porasta do 2,5 puta u AUC₀₋₂₄ i C_(max) ramiprila i
ramiprilata, čija klinička relevantnost nije poznata.
Diuretici (tiazidski diuretici ili diuretici Henleove petlje)
hodno liječenje visokim dozama diuretika, kao što su furosemid (diuretik
Henleove petlje) i hidrohlorotiazid (tiazidski diuretik) može
rezultirati deplecijom volumena kao i rizikom od hipotenzije, kada se
terapija počinje telmisartanom.
Potrebno je uzeti u obzir kod istovremene primjene
Ostali antihipertenzi
Efekat telmisartana u snižavanju krvnog pritisaka može se povećati
istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih ljekova.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljak 4.3, 4.4 i 5.1).
Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da
sljedeći ljekovi mogu potencirati hipotenzivne efekte svih
antihipertenzivnih ljekova, uključujući telmisartan: baclofen,
amifostin. Osim toga, ortostatska hipotenzija se može pogoršati
konzumacijom alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva.
Kortikosteroidi (sistemska primjena)
Smanjenje antihipertenzivnog efekta.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenje
Trudnoća
Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tokom
prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Primjena antagonista
receptora angiotenzina II je kontraindikovana tokom drugog i trećeg
tromjesečja trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni lijekaTolura kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Epidemiološki podaci vezani uz teratogeni rizik nakon izloženosti ACE
inhibitorima tokom prvog tromjesečja trudnoće ne omogućuje konačan
zaključak; međutim, ne može se isključiti malen porast rizika. Dok nema
kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku uz antagoniste receptora
angiotenzina II, slični rizici mogu postojati za ovu grupu ljekova. Osim
ako se produžena terapija antagonistima receptora angiotenzina II ne
smatra nužnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću trebale bi preći na
alternativno antihipertenzivno liječenje sa utvrđenim bezbjednosnim
profilom primjene tokom trudnoće. Kada se trudnoća dijagnostikuje,
liječenje antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah prekinuti
i, ako je potrebno, započeti sa primjenom drugog lijeka.
Poznato je da izloženost antagonistima receptora angiotenzina II tokom
drugog i trećeg tromjesečja inducira humanu fetotoksičnost (smanjenje
bubrežne funkcije, oligohidramnios (nepostojanje amnionske tečnosti),
usporana osifikacije kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost
(insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti
odjeljak 5.3).
Ako dođe do izlaganja antagonistima receptora angiotenzina II od drugog
tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučno praćenje
bubrežne funkcije i razvoja lobanje.
Nedonoščad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II
moraju se pažljivo pratiti radi hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.3 i
4.4).
Dojenje
Budući da ne postoje podaci o primjeni lijeka Tolura tokom dojenja, ne
preporučuje se primjena lijeka Tolura i prednost se daje drugim
ljekovima sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilima tokom dojenja,
posebno tokom perioda dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima dejstvo lijeka Tolura na plodnost
muškaraca i žena nijesu uočeni.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama, povremeno
može doći do pojave vrtoglavice ili pospanosti, kada se uzima
antihipertenzivna terapija poput lijeka Tolura.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ozbiljna neželjena dejstva obuhvataju anafilaktičku reakciju i angioedem
koji se mogu rijetko pojaviti (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i akutnu
insuficijenciju bubrega.
Ukupna incidenca neželjenih dejstava zabilježenih sa telmisartanom bila
je uobičajeno uporediva sa placebom (41,4 % u odnosu na 43,9 %), u
kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata liječenih zbog hipertenzije.
Incidenca neželjenih dejstava nije bila povezana sa dozom i nije
pokazala korelaciju sa polom, uzrastom ili rasom pacijenta. Profil
bezbjednosti telmisartana kod pacijenta liječenih radi smanjenja
kardiovaskularnog morbiditeta bio je u skladu sa onim kod pacijenata sa
hipertenzijom.
Dolje navedena neželjena dejstva prikupljena su iz kontrolisanih
kliničkih ispitivanja kod pacijenata liječenih zbog hipertenzije i iz
podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Popis takođe
uzima u obzir ozbiljna neželjena dejstva i neželjena dejstva koja su
dovela do prekida liječenja, zabilježena u tri dugotrajna klinička
ispitivanja koja su uključivala 21642 pacijenata liječena telmisartanom
radi smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta, u trajanju do 6 godina.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su poređana po kategorijama učestalosti prema
sljedećem pravilu: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10);
povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma
rijetko (<1/10 000).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Infekcije mokraćnog sistema uključujući cistitis, |
| | infekcije gornjeg disajnog sistema uključujući |
| Rijetko: | faringitis i sinusitis |
| | |
| | Sepsa uključujući smrtni ishod ¹ |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Anemija |
| | |
| Rijetko: | Eozinofilija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Anafilaktička reakcija, preosjetljivost |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i prehrane |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hiperkalijemija |
| | |
| Rijetko: | Hipoglikemija ( kod pacijenata sa šećernom bolešću) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Nesanica, depresija |
| | |
| Rijetko: | Anksioznost |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Sinkopa |
| | |
| Rijetko: | Somnolencija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Poremećaj vida |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bradikardija |
| | |
| Rijetko: | Tahikardija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kardiovaskularnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipotenzija ², ortostatska hipotenzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji disajnog sistema, grudnog koša i medijastinuma |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Dispneja, kašalj |
| | |
| Veoma rijetko: | Bolest plućnog intersticija⁴ |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji digestivnog trakta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Abdominalni bol, proliv, dispepsija, flatulencija, |
| | povraćanje |
| Rijetko: | |
| | Suva usta, nelagoda u želucu, disgeuzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Abnormalna funkcija jetre/poremećaj rada jetre ³ |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pruritus, hiperhidroza, osip |
| | |
| Rijetko: | Angioedem (takođe sa smrtnim ishodom), ekcem, |
| | eritem, urtikarija, osip od lijeka, toksični osip |
| | kože |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u leđima (npr. išijas), grčevi mišića, mijalgija |
| | |
| Rijetko: | Artralgija, bol u ekstremitetima, bol tetiva |
| | (simptomi poput tendinitisa) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Oštećenje bubrega uključujući akutnu insuficijenciju |
| | bubrega |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: Rijetko: | Bol u prsima, astenija (slabost) |
| | |
| | Bolest sa simptomima sličnim gripu |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Povišen kreatinin u krvi |
| | |
| Rijetko: | Snižen hemoglobin, povišene vrijednosti mokraćne |
| | kiseline u krvi, povišeni enzimi jetre, povišena |
| | kreatin-fosfokinaza u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1, 2, 3, 4: za detaljnije opise, pogledajte “Opis odabranih neželjenih
dejstava”.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Sepsa
U ispitivanju PRoFESS, uočena je veća učestalost sepse sa telmisartanom
u poređenju sa placebom. Taj događaj može biti slučajan ili povezan sa
trenutno nepoznatim mehanizmom (takođe vidjeti odjeljak 5.1).
Hipotenzija
Ovo neželjeno dejstvo zabilježeno je kao često kod pacijenata sa
kontrolisanim krvnim pritiskom koji su liječeni telmisartanom radi
smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta uz standardnu zdravstvenu
zaštitu.
Abnormalna funkcija jetre / poremećaj rada jetre
Većina slučajeva abnormalne funkcije jetre/poremećaja rada jetre nakon
stavljanja lijeka u promet, pojavila se kod pacijenata u Japanu.
Japanska populacija ima veće izglede za razvoj ovih neželjenih dejstava.
Bolest plućnog intersticija
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je vremenska povezanost
slučajeva intesticijske bolesti pluća sa unosom telmisartana. Međutim,
nije utvrđena uzročna povezanost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Postoje ograničeni dostupni podaci u vezi sa predoziranjem u ljudi.
Simptomi
Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom bile su
hipotenzija i tahikardija; takođe su prijavljeni bradikardija,
vrtoglavica, porast kreatinina u serumu i akutna renalna
insuficijencija.
Liječenje
Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Pacijenti se moraju pažljivo
pratiti, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Terapija
zavisi od vremena proteklog od unosa i težini simptoma. Predložene mjere
uključuju indukciju povraćanja i/ili lavažu želuca. Aktivni ugalj može
biti koristan u liječenju predoziranja. Elektroliti i kreatinin u serumu
se moraju često pratiti. Ako dođe do hipotenziije, pacijent se mora
smjestiti u ležeći leđni položaj i brzo nadoknađivati elektrolite i
tečnost.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti angiotenzina II, monokomponentni
ATC: C09CA07
Mehanizam djelovanja:
Telmisartan je oralno aktivan i specifičan antagonist receptora
angiotenzina II (tipa AT₁). Telmisartan sa vrlo visokim afinitetom
potiskuje angiotenzin II sa njegovog mjesta vezivanja na AT₁
receptorskom podtipu, koji je odgovoran za poznata djelovanja
angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno agonističko
djelovanje na AT₁ receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT₁
receptor. Vezanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za
druge receptore, uključujući AT₂ i druge manje karakteristične AT
receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, kao ni
dejstvo njihove moguće prekomjerne stimulacije angiotenzinom II, čije
vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednost aldosterona u plazmi
se smanjuje telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj
plazmi, niti blokira jonske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji
pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji takođe razgrađuje
bradikinin. Zbog toga se ne očekuje potenciranje neželjenih dejstava
koja nastaju podsredsvom bradikinina.
Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo u potpunost inhibira porast
krvnog pritisaka izazvan angiotenzinom II. Inhibitorni efekat se održava
tokom 24 sata, a još uvijek se može izmjeriti i nakon 48 sati.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Liječenje esencijalne hipertenzije
Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivno djelovanje postupno
postaje evidentno unutar 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog pritisaka se
obično postiže 4 do 8 nedjelja nakon početka liječenja i održava se
tokom dugotrajne terapije.
Antihipertenzivni efekat je stalno prisutan tokom 24 sata nakon
doziranja i uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze, kako je
prikazano ambulantnim mjerenjima krvnog pritisaka. Ovo je potvrđeno
minimalnim do maksimalnim vrijednostima koje su konstantno bile iznad 80
% nakon doziranja i 40 i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim
kliničkim studijama. Postoji očigledan trend odnosa doze i vremena
potrebnog za vraćanje osnovne vrijednosti sistolnog krvnog pritiska
(SKT). U ovom pogledu, podaci koji se tiču dijastolnog krvnog pritisaka
(DKT) nijesu konzistentni.
Kod pacijenata sa hipertenzijom telmisartan snižava i sistolni i
dijastolni krvni pritisak, bez uticaja na brzinu pulsa. Doprinos
diuretskih i natriuretskih efekata lijeka na njegovu hipotenzivnu
aktivnost tek treba da se definiše. Antihipertenzivno dejstvo
telmisartana je uporedivo sa agensima koji pripadaju drugim grupama
antihipertenzivnih ljekova (pokazano u kliničkim ispitivanjima, u
poređenju telmisartana sa amlodipinom, atenololom, enalaprilom,
hidrohlorotiazidom i lizinoprilom).
Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni pritisak se postupno
vraća na vrijednosti prije liječenja tokom perioda od nekoliko dana, bez
dokaza o povratnoj hipertenziji.
Incidencija suvog kašlja bila je značajno niža kod pacijenata liječenih
telmisartanom nego kod osoba koje su primali inhibitore angiotenzin
konvertujućeg enzima u kliničkim ispitivanjima koja su direktno
upoređivala ove dvije antihipertenzivne terapije.
Kardiovaskularna prevencija
ONTARGET ispitivanje (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination
with Ramipril Global Endpoint Trial) upoređivalo je dejstvo
telmisartana, ramiprila i kombinacije telmisartana i ramiprila na
kardiovaskularne ishode kod 25620 pacijenata starosti od 55 godina ili
starijim, sa anamnezom koronarne arterijske bolesti, moždanog udara,
TIA-e, periferne arterijske bolesti ili dijabetes melitusom tipa 2 sa
dokazanim oštećenjima ciljnih organa (npr. retinopatija, hipertrofija
lijeve komore, makro- ili mikroalbuminurija), što predstavlja populaciju
sa rizikom od pojave kardiovaskularnih događaja.
Pacijenti su randomizovani u jednu od tri sljedeće grupe liječenja:
telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ili kombinacija
telmisartana 80 mg i ramiprila 10 mg (n = 8502) uz prosječno trajanje
praćenja od 4,5 godina.
Telmisartan je pokazao sličan efekat ramiprilu u smanjenju primarnog
kompozitnog ishoda kojeg čine kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt
miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivne
srčane insuficijencije. Učestalost primarnog ishoda bila je slična u
grupama na telmisartanu (16,7 %) i ramiprilu (16,5 %). Odnos rizika za
telmisartan u odnosu na ramipril bio je 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p
(neinferiornost) = 0,0019 na granici od 1,13). Opšta stopa mortaliteta
iznosila je 11,6 % kod pacijenata liječenih telmisartanom odnosno 11,8 %
kod pacijenata liječenih ramiprilom.
Pokazalo se da je telmisartan slično efikasan kao i ramipril u prethodno
određenom sekundarnom ishodu uključujući kardiovaskularnu smrt,
nefatalni infarkt miokarda i nefatalni moždani udar [0,99 (97,5 % CI
0,90 – 1,08), p (neinferiornost) = 0,0004], u primarnom ishodu
referentnog ispitivanja HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study) koje je ispitivalo efekat ramiprila u odnosu na placebo.
Pacijenti sa netolerancijom na ACE-I randomizirani u TRANSCEND
ispitivanju, sa inače sličnim kriterijima uključivosti kao u ONTARGET
ispitivanju, randomizovani su na telmisartan 80 mg (n=2954) ili placebo
(n=2972), oba davana povrh standardnog liječenja. Prosječno trajanje
praćenja iznosilo je 4 godine i 8 mjeseci. Nije pronađena statistički
značajna razlika u učestalosti primarnog složenog ishoda
(kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani
udar ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije) [15,7
% u grupi na telmisartanu i 17,0 % u grupi na placebu sa odnosom rizika
od 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Dokazana je korist liječenja
telmisartanom u poređenju sa placebom u prethodno određenom sekundarnom
složenom ishodu od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda
i nefatalnog moždanog udara [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)].
Nije dokazana koristi u odnosu na kardiovaskularni mortalitet (odnos
rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Kašalj i angioedem rjeđe su zabilježeni kod pacijenata liječenih
telmisartanom nego kod pacijenata liječenih ramiprilom, dok je
hipotenzija češće zabilježena sa telmisartanom.
Kombiniranje telmisartana sa ramiprilom nije imalo dodatnu korist u
odnosu na sam ramipril ili telmisartan. CV (kardiovaskularni) mortalitet
i opšti mortalitet u ovoj su kombinaciji bili brojčano veći. Pored toga,
u grupi koja je primala kombinaciju postojala je znatno veća učestalost
pojave hiperkalijemije, insuficijencije bubrega, hipotenzije i sinkope.
Stoga se primjena kombinacije telmisartana i ramiprila ne preporučuje u
ovoj populaciji.
U ispitivanju „Preventivni režim za efikasno izbjegavanje drugog
moždanog udara“ (eng. “Prevention Regimen For Effectively avoiding
Second Strokes”) (PRoFESS) kod pacijenata od 50 godina i starijih, koji
su nedavno imali moždani udar, zabilježena je povećana incidencija sepse
za telmisartan u poređenju sa placebom, 0,70 % u odnosu na 0,49 % [RR
1,43 (95 % interval pouzdanosti 1,00 – 2,06)]; incidencija smrtnih
slučajeva od sepse bila je povećana za pacijente koji su uzimali
telmisartan (0,33 %) u odnosu na pacijente koji su uzimali placebo (0,16
%) [RR 2,07 (95 % interval pouzdanosti 1,14 – 3,76)]. Uočena povećana
stopa pojave sepse povezane sa primjenom telmisartana može biti slučajna
ili povezana sa trenutno nepoznatim mehanizmom.
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora. ONTARGET je bilo ispitivanje
sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom
bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja
ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa
šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili
hipotenzije u poredjenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenatas dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom
bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog
povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i moždani
udar bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj
koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u
onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost telmisartana kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu utvrđene.
Efekat primjene dvije doze telmisartana na snižavanje krvnog pritiska
procijenjeni su u 76 uglavnom gojaznih pacijenata sa hipertenzijom,
uzrasta od 6 do < 18 godina (tjelesna masa ≥ 20 kg i ≤ 120 kg, u
prosjeku 74,6 kg), nakon uzimanja telmisartana 1 mg/kg (n = 29
liječenih) ili 2 mg/kg (n = 31 liječena) tokom trajanja liječenja od
četiri sedmice. Prisutnost sekundarne hipertenzije nije ispitana
uključivanjem. Kod nekih od ispitivanih pacijenata korištene doze bile
su veće od onih preporučenih u liječenju hipertenzije u odrasloj
populaciji, dosežući dnevnu dozu uporedivu sa 160 mg, koja je ispitana
kod odraslih. Nakon prilagođavanja dejstva za starosnu grupu, prosječne
SBP promjene od početne vrijednosti (primarni cilj) iznosile su
-14,5 (1,7) mm Hg u grupi koja je primala telmisartan 2 mg/kg,
-9,7 (1,7) mm Hg u grupi koja je primala telmisartan 1 mg/kg, a
‑6,0 (2,4) u grupi koja je primala placebo. Prilagođene DBP promjene od
početne vrijednosti iznosile su ‑8,4 (1,5) mm Hg, -4,5 (1,6) mm Hg
odnosno ‑3,5 (2,1) mm Hg. Promjena je bila zavisna od doze. Podaci o
bezbjednosti iz ovog ispitivanja kod pacijenatau uzrasta od 6 do < 18
godina su bili slični onima uočenim kod odraslih. Nije procijenjena
bezbjednost dugotrajnog liječenja djece i adolescenata.
Porast eozinofila zabilježen u ovoj populaciji pacijenata nije
zabilježen kod odraslih. Nije poznat njegov klinički značaj i
relevantnost.
Na osnovu ovih kliničkih podataka ne mogu se donositi zaključci o
efikasnosti i bezbjednosti primjene telmisartana u pedijatrijskoj
populaciji sa hipertenzijom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija telmisartana je brza, iako resorbirana količina varira.
Prosječna apsolutna bioraspoloživost telmisartana je oko 50 %. Kada se
telmisartan uzima sa hranom, smanjenje površine ispod koncentracijske
krive (PIK_(0-∞)) telmisartana varira od oko 6 % (40 mg doze) do oko 19
% (160 mg doze). Do 3 sata nakon primjene, koncentracije u plazmi su
slične bez obzira uzima li se telmisartan natašte ili sa hranom.
Linearnost/nelinearnost
Ne očekuje se da malo smanjenje PIK izaziva smanjenje terapijske
efikasnosti. Ne postoji linearan odnos između doza i plazmatskih
vrijednosti. C_(max) i, u manjoj mjeri, PIK se povećava
disproporcionalno pri dozama iznad 40 mg.
Distribucija
Telmisartan se uvelike veže na proteine plazme (>99,5 %), uglavnom
albumin i alfa-1 kiselinski glikoprotein. Prosječni vidljivi volumen
distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (V_(dss)) je oko 500 l.
Biotransformacija
Telmisartan se metaboliše konjugacijom u glukuronid osnovnog jedinjenja.
Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.
Eliminacija
Za telmisartan je karakteristična bieksponencijalna farmakokinetika
raspada, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od >20 sati. Maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) i, u manjoj mjeri, površina ispod
koncentracijske krive (PIK), povećava se disproporcionalno s dozom. Nema
dokaza o klinički značajnoj akumulaciji telmisartana ako se uzima u
preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod
muškaraca, bez značajnog uticaja na efikasnost.
Nakon oralne (i intravenske) primjene, telmisartan se gotovo isključivo
izlučuje fecesom, uglavnom u nepromijenjenom obliku. Kumulativna
urinarna ekskrecija je <1 % doze. Ukupni klirens plazme (Cl_(tot)) je
visok (oko 1 000 ml/min) u poređenju sa protokom krvi u jetri (oko 1
500 ml/min).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika dvije doze telmisartana procijenjena je kao sekundarni
cilj kod pacijenata sa hipertenzijom (n = 57) uzrasta 6 do < 18 godina
nakon uzimanja telmisartana 1 mg/kg ili 2 mg/kg tokom perioda liječenja
od četiri sedmice. Farmakokinetički ciljevi obuhvatali su određivanje
stanja dinamičke ravnoteže telmisartana kod djece i adolescenata te
istraživanje razlika vezani za uzrast. Iako je ispitivanje bilo premalo
za smislenu procjenu farmakokinetike kod djece mlađe od 12 godina,
rezultati su bili u skladu sa nalazima kod odraslih i potvrdili
nelinearnost telmisartana, posebno za C_(max).
Pol
Uočene su razlike u koncentracijama u plazmi, sa C_(max) i PIK oko 3
odnosno 2 puta više kod žena u poređenju sa muškarcima.
Stariji pacijenti
Farmakokinetika telmisartana se ne razlikuje kod starijih i onih mlađih
od 65 godina.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega,
primijećeno je udvostručavanje koncentracija u plazmi. Međutim, niže
koncentracije u plazmi uočene su kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega koji su podvrgnuti dijalizi. Telmisartan se u visokoj mjeri veže
za proteine plazme kod osoba sa insuficijencijom bubrega, te se ne može
ukloniti dijalizom. Poluvrijeme eliminacije ostaje nepromijenjeno kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Farmakokinetičke studije na pacijentima sa oštećenjem jetre pokazale su
porast apsolutne bioraspoloživosti, do gotovo 100 %. Poluvrijeme
eliminacije ostaje nepromijenjeno kod pacijenata sa oštećenejm jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim ispitivanjima bezbjednosti, doze čija ekspozicija je
uporediva sa onom u kliničkom terapijskom rasponu izazvale su smanjenje
parametara crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit),
promjene u hemodinamici bubrega (povišene vrijednosti azota iz ureje i
kreatinina u krvi), kao i povišeni kalijum u serumu normotenzivnih
životinja. Kod pasa su uočene renalna tubularna dilatacija i atrofija.
Povrede sluzokože želuca (erozija, ulkusi ili upala) takođe je
primijećena kod pacova i pasa. Ove farmakološki posredovana neželjena
dejstva, poznata iz nekliničkih ispitivanja sa inhibitorima angiotenzin
konvertirajućeg enzima i antagonistima receptora angiotenzina II, bile
su spriječene oralnom nadoknadom soli.
U obje vrste uočeni su povećano djelovanje renina u plazmi i
hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih ćelija bubrega. Ove
promjene koje su takođe efekat klase inhibitora angiotenzin
konvertirajućeg enzima i ostalih antagonista receptora angiotenzina II,
nemaju klinički značaj.
Nije dokazan jasan teratogeni efekat, međutim, pri toksičnim nivoima
doze telmisartana, uočen je efekat na postnatalni razvoj mladunčadi, kao
što su mala tjelesna težina i odloženo otvaranje očiju.
Nema dokaza mutagenosti i relevantnog klastogenog djelovanja u in vitro
ispitivanjima niti dokaza kancerogenosti kod pacova i miševa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Povidon (K30)
Meglumin
Natrijum hidroksid
Laktoza monohidrat
Sorbitol (E420)
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28 tableta (4 blistera po 7 tableta), u
kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Tolura®, tableta, 20 mg, blister, 4x7 tableta: 2030/15/453 - 1636
Tolura®, tableta, 40 mg, blister, 4x7 tableta: 2030/15/454 - 1637
Tolura®, tableta, 80 mg, blister, 4x7 tableta: 2030/15/455 - 1638
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Tolura®, tableta, 20 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015. godine
Tolura®, tableta, 40 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015. godine
Tolura®, tableta, 80 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2015. godine
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tolura^(®), tableta, 20 mg, |
| |
| blister, 4x7 tableta |
| |
| Tolura^(®), tableta, 40 mg, |
| |
| blister, 4x7 tableta |
| |
| Tolura^(®), tableta, 80 mg, |
| |
| blister, 4x7 tableta |
+====================================:+=====================================================:+
| Proizvođač: | Krka d.d., Novo mesto |
| | |
| | Krka Polska Sp. z o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
| | |
| | Rownolegla Str. 5, 02-235 Warsaw, Poljska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Tolura^() 20 mg tablete
Tolura^() 40 mg tablete
Tolura^() 80 mg tablete
INN: telmisartan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 20 mg, 40 mg ili 80 mg telmisartana.
Pomoćne supstance sa potvrđenim djelovanjem:
------------------------------------------------------------------------
20 mg tablete 40 mg tablete 80 mg tablete
------------------ ----------------- ----------------- -----------------
laktoza 28,5 mg 57 mg 114 mg
sorbitol (E420) 74,9 mg 149,8 mg 299,7 mg
------------------------------------------------------------------------
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
20 mg tablete: bijele do gotovo bijele, okrugle tablete.
40 mg tablete: bijele do gotovo bijele, bikonveksne, ovalne tablete.
80 mg tablete: bijele do gotovo bijele, bikonveksne tablete, u obliku
kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba.
Kardiovaskularna prevencija
Smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta kod odraslih osoba sa:
- manifestnom aterotrombotskom kardiovaskularnom bolešću (koronarna
bolest srca, moždani udar ili periferna arterijska bolest u anamnezi)
ili
- dijabetes melitus tip 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Liječenje esencijalne hipertenzije
Preporučena dnevna doza je 40 mg jednom dnevno. Pojedini pacijenti mogu
imati pozitivnan efekat već pri dnevnoj dozi od 20 mg. U slučajevima
gdje nije postignuta ciljana vrijednost krvnog pritiska, doza
telmisartana se može povisiti na maksimalno 80 mg jedanput dnevno. Kao
alternativa, telmisartan se može primjenjivati u kombinaciji sa
tiazidskim diureticima, kao što je hidrohlorotiazid, za koji se pokazalo
da ima dodatni efekat na snižavanje krvnog pritiska uz telmisartan. Kada
se razmatra povišenje doze, mora se imati na umu da se maksimalno
antihipertenzivno dejstvo uopšteno postiže četiri do osam nedjelja nakon
početka liječenja (vidjeti odjeljak 5.1).
Kardiovaskularna prevencija
Preporučena doza je 80 mg jednom dnevno. Nije poznato jesu li doze niže
od 80 mg telmisartana efikasne u snižavanju kardiovaskularnog
morbiditeta.
Kada se započinje terapija telmisartanom zbog smanjenja
kardiovaskularnog morbiditeta, potrebne su redovne kontrole krvnog
pritiska, ako je potrebno, i prilagođavanje doze drugih
antihipertenziva.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
ili pacijenata na hemodijalizi. Kod ovih pacijenata preporučuje se niža
početna doza od 20 mg (vidjeti odjeljak 4.4). Nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre doziranje ne
smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti odjeljak 4.4).
Starije osobe
Nije potrebno prilagodjavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tolura nije utvrđena kod djece i
adolescenata ispod 18 godina.
Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljak 5.1 i 5.2, međutim, nije
moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Telmisartan tablete primjenjuju se peroralno jednom dnevno i trebaju se
uzimati sa tečnošću, sa ili bez hrane.
Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Telmisartan treba čuvati u zapečaćenom blisteru zbog higroskopskog
svojstva tableta. Tablete se trebaju izvaditi iz blistera neposredno
prije primjene (vidjeti odjeljak 6.6).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).
- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.6).
- Bilijarno opstruktivni poremećaji.
- Teško oštećenje jetre.
Istovremena primjena lijeka Tolura sa ljekovima koji sadrže aliskiren
komtraindikovana je u pacijenata sa šećernom bolešću ili oštećenjem
bubrega (GER < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 5.5 i 5.1)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Trudnoća
Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne smije se započinjati
tokom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora
angiotenzina II ne smatra nužnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću
treba da nastave liječenje drugim antihipertenzivima sa utvrđenim
bezbjednosnim profilom kod primjene u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća,
liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora trenutno
prekinuti, ako je potrebno, započeti sa primjenom drugog lijeka (vidjeti
odjeljak 4.3 i 4.6).
Oštećenje jetre
Tolura se ne smije davati pacijentima sa holestazom, bilijarno
opstruktivnim poremećajima, ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti
odjeljak 4.3), s obzirom da se telmisartan uglavnom eliminiše putem
žuči.
Kod ovih pacijenata očekuje se smanjeni klirens telmisartana u jetri.
Tolura se treba primjenjivati isključivo sa oprezom kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem jetre.
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega
kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili
stenozom arterije jednog funkcionalnog bubrega liječe ljekovima koji
utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.
Oštećenje bubrega i transplantacija bubrega
Kada se Tolura primjenjuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, preporučuje se povremeno praćenje vrijednosti kalijuma i
kreatinina u serumu. Ne postoji iskustvo u primjeni Tolure kod
pacijenata koji su nedavno imali transplantaciju bubrega.
Intravaskularna hipovolemija
Simptomatska hipotenzija, posebno nakon prve doze Tolure, se može
pojaviti kod pacijenata koji imaju depleciju volumena i/ili natrijuma
zbog snažne terapije diureticima, prehrane sa ograničenim unosom soli,
proliva ili povraćanja. Takva stanja se moraju korigovati prije primjene
lijeka Tolura. Deplecija volumena i/ili natrijuma se mora korigovati
prije primjene lijeka Tolura.
Dvostruka blokada sastava renin-angiotenzin-aldosteron
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
samo sprovoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.”
Ostala stanja sa stimulacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron
Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija zavise uglavnom
od aktivnosti sastava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa
teškim kongestivnim insufencijencijom srca ili osnovnom bubrežnom
bolešću, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje ljekovima
koji utiču na ovaj sistem, kao što je telmisartan, je povezano sa
akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili, rijetko, akutnom
insuficijencijom bubrega (vidjeti odjeljak 4.8).
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno ne reaguju na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije sastava
renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofička
kardiomiopatija
Kao i sa ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez za
pacijente koji pate od aortne ili mitralne stenoze, ili opstruktivne
hipertrofičke kardiomiopatije.
Pacijenti sa dijabetesom liječeni insulinom ili antidijabeticima
Kod ovih pacijenata hipoglikemija se može pojaviti kod liječenja
telmisartanom. Stoga, kod ovih pacijenata reba adekvatno kontrolisati
glukozu u krvi; može biti potrebno podesiti dozu insulina ili
antidijabetika, kada je to indicirano.
Hiperkalijemija
Primjena ljekova koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron može
izazvati hiperkalijemiju.
Kod starijih osoba, pacijenata sa insuficijencijom bubrega,
dijabetičara, pacijenata koji se istovremeno liječe drugim ljekovima
koji mogu izazvati porast vrijednosti kalijuma, i/ili pacijenata sa
interkurentnim događajima, hiperkalijemija može imati smrtan ishod.
Prije razmatranja istovremene primjene ljekova koji utiču na sastav
renin-angiotenzin-aldosteron, potrebno je procijeniti odnos koristi i
rizika.
Glavni faktori rizika od hiperkalijemije koji se moraju razmotriti su:
- Dijabetes melitus, poremećaj rada bubrega, uzrast (>70 godina).
- Kombinacija sa jednim ili više ljekova koji utiču na sistem
renin-angiotenzin-aldosteron i/ili preparatima za nadoknadu kalijuma.
Ljekovi ili terapijske grupe ljekova koji mogu izazvati
hiperkalijemiju su zamjene za soli koje sadrže kalijum, diuretici koji
štede kalijum, ACE-inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II,
nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAR-i, uključujući selektivne
COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili
takrolimus) i trimetoprim.
- Interkurentni događaji, naročito dehidracija, akutna srčana
dekompenzacija, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije,
iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza
ćelija (npr.akutna ishemija uda, rabdomioliza, produžena trauma).
Preporučuje se pažljivo praćenje kalijuma u serumu rizičnih pacijenata
(vidjeti odjeljak 4.5).
Sorbitol
Tolura tablete sadrže sorbitol (E420). Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati lijek Tolura.
Laktoza
Tolura tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati lijek Tolura.
Etničke razlike
Kao što je uočeno za inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima,
telmisartan i drugi antagonisti receptora angiotenzina II su manje
efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod osoba crne rase nego kod osoba
koje nijesu crne rase, možda zbog veće zastupljenosti stanja sa sniženim
vrijednostima renina u populaciji crne rase sa hipertenzijom.
Ostalo
Kao i kod drugih antihipertenzivnih ljekova, prekomjerno snižavanje
krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemičnom kardiopatijom ili
ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda
ili moždanim udarom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima ili druge vrste interakcija
Digoksin
Kada se telmisartan istovremeno primjenjivao sa digoksinom, uočen je
porast medijana kod maksimalne koncentracije digoksina u plazmi (49%) te
kod najniže koncentracije (20%). Kod početka primjene, prilagođavanje
doze i prekida primjene telmisartana, pratite nivo digoksina kako bi
održali nivoe unutar terapijskog raspona.
Poput ostalih ljekova koji djeluju na ssistem
renin-angiotenzin-aldosteron, telmisartan može izazvati hiperkalijemiju
(vidjeti odjeljak 4.4). Rizik se može povećati u slučaju kombinacije
liječenja drugim ljekovima koji takođe mogu izazvati hiperkalijemiju
(zamjenske soli koje sadrže kalijum, diuretici koji štede kalijum,
ACE-inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi (NSAR-i, uključujući selektivne COX-2
inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i
trimetoprim).
Pojava hiperkalijemije zavisi od udruženih faktora rizika. Rizik se
povećava u slučaju gore spomenutih kombinacija liječenja. Rizik je
osobito visok u kombinaciji sa diureticima koji štede kalijum i kada se
kombinuje sa zamjenskim solima koje sadrže kalijum. Kombinacija s
ACE-inhibitorima ili NSAR-ima, na primjer, predstavlja manji rizik pod
uslovom da se striktno slijede mjere opreza u primjeni.
Ne preporučuje se istovremena primjena
Diuretici koji štede kalijum ili dodaci kalijuma
Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan,
ublažavaju gubitak kalijuma indikovan diureticima. Diuretici koji štede
kalijum, npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren, ili amilorid, dodaci
kalijuma, ili zamjenske soli koje sadrže kalijum mogu dovesti do
značajnog porasta kalijuma u serumu. Ako se indicira istovremena
primjena zbog registrirane hipokalijemije, primjenjuju se sa oprezom i
uz često praćenje kalijuma u serumu.
Litijum
Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i
toksičnost tokom istovremene primjene litijuma sa inhibitorima
angiotenzin konvertujućeg enzima, te sa antagonistima receptora
angiotenzina II, uključujući telmisartan. Ako je primjena kombinacije
dokazana kao potrebna, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti
litijuma u serumu.
Istovremena primjena zahtijeva oprez
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
NSAIL-i (npr. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim režimima
doziranja, COX-2-inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti
antihipertenzivni efekat antagonista receptora angiotenzina II.
Kod pojedinih pacijenata sa narušenom bubrežnom funkcijom (npr.
dehidrirani pacijenti ili stariji pacijenti sa narušenom bubrežnom
funkcijom), istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina II i
inhibitora ciklooksigenaze može rezultirati daljim pogoršanjem bubrežne
funkcije, uključujući moguću akutnu insuficijenciju bubrega koja je
obično reverzibilna. Stoga se kombinacija mora primjenjivati sa oprezom,
posebno kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način
hidrirati, a potrebno je razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon
početka istovremene terapije i periodično nakon toga.
U jednom ispitivanju istovremena primjena telmisartana i ramiprila
dovela je do porasta do 2,5 puta u AUC₀₋₂₄ i C_(max) ramiprila i
ramiprilata, čija klinička relevantnost nije poznata.
Diuretici (tiazidski diuretici ili diuretici Henleove petlje)
hodno liječenje visokim dozama diuretika, kao što su furosemid (diuretik
Henleove petlje) i hidrohlorotiazid (tiazidski diuretik) može
rezultirati deplecijom volumena kao i rizikom od hipotenzije, kada se
terapija počinje telmisartanom.
Potrebno je uzeti u obzir kod istovremene primjene
Ostali antihipertenzi
Efekat telmisartana u snižavanju krvnog pritisaka može se povećati
istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih ljekova.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljak 4.3, 4.4 i 5.1).
Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da
sljedeći ljekovi mogu potencirati hipotenzivne efekte svih
antihipertenzivnih ljekova, uključujući telmisartan: baclofen,
amifostin. Osim toga, ortostatska hipotenzija se može pogoršati
konzumacijom alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva.
Kortikosteroidi (sistemska primjena)
Smanjenje antihipertenzivnog efekta.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenje
Trudnoća
Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tokom
prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Primjena antagonista
receptora angiotenzina II je kontraindikovana tokom drugog i trećeg
tromjesečja trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni lijekaTolura kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Epidemiološki podaci vezani uz teratogeni rizik nakon izloženosti ACE
inhibitorima tokom prvog tromjesečja trudnoće ne omogućuje konačan
zaključak; međutim, ne može se isključiti malen porast rizika. Dok nema
kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku uz antagoniste receptora
angiotenzina II, slični rizici mogu postojati za ovu grupu ljekova. Osim
ako se produžena terapija antagonistima receptora angiotenzina II ne
smatra nužnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću trebale bi preći na
alternativno antihipertenzivno liječenje sa utvrđenim bezbjednosnim
profilom primjene tokom trudnoće. Kada se trudnoća dijagnostikuje,
liječenje antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah prekinuti
i, ako je potrebno, započeti sa primjenom drugog lijeka.
Poznato je da izloženost antagonistima receptora angiotenzina II tokom
drugog i trećeg tromjesečja inducira humanu fetotoksičnost (smanjenje
bubrežne funkcije, oligohidramnios (nepostojanje amnionske tečnosti),
usporana osifikacije kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost
(insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti
odjeljak 5.3).
Ako dođe do izlaganja antagonistima receptora angiotenzina II od drugog
tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučno praćenje
bubrežne funkcije i razvoja lobanje.
Nedonoščad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II
moraju se pažljivo pratiti radi hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.3 i
4.4).
Dojenje
Budući da ne postoje podaci o primjeni lijeka Tolura tokom dojenja, ne
preporučuje se primjena lijeka Tolura i prednost se daje drugim
ljekovima sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilima tokom dojenja,
posebno tokom perioda dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima dejstvo lijeka Tolura na plodnost
muškaraca i žena nijesu uočeni.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama, povremeno
može doći do pojave vrtoglavice ili pospanosti, kada se uzima
antihipertenzivna terapija poput lijeka Tolura.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ozbiljna neželjena dejstva obuhvataju anafilaktičku reakciju i angioedem
koji se mogu rijetko pojaviti (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i akutnu
insuficijenciju bubrega.
Ukupna incidenca neželjenih dejstava zabilježenih sa telmisartanom bila
je uobičajeno uporediva sa placebom (41,4 % u odnosu na 43,9 %), u
kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata liječenih zbog hipertenzije.
Incidenca neželjenih dejstava nije bila povezana sa dozom i nije
pokazala korelaciju sa polom, uzrastom ili rasom pacijenta. Profil
bezbjednosti telmisartana kod pacijenta liječenih radi smanjenja
kardiovaskularnog morbiditeta bio je u skladu sa onim kod pacijenata sa
hipertenzijom.
Dolje navedena neželjena dejstva prikupljena su iz kontrolisanih
kliničkih ispitivanja kod pacijenata liječenih zbog hipertenzije i iz
podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Popis takođe
uzima u obzir ozbiljna neželjena dejstva i neželjena dejstva koja su
dovela do prekida liječenja, zabilježena u tri dugotrajna klinička
ispitivanja koja su uključivala 21642 pacijenata liječena telmisartanom
radi smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta, u trajanju do 6 godina.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su poređana po kategorijama učestalosti prema
sljedećem pravilu: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10);
povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma
rijetko (<1/10 000).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Infekcije mokraćnog sistema uključujući cistitis, |
| | infekcije gornjeg disajnog sistema uključujući |
| Rijetko: | faringitis i sinusitis |
| | |
| | Sepsa uključujući smrtni ishod ¹ |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Anemija |
| | |
| Rijetko: | Eozinofilija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Anafilaktička reakcija, preosjetljivost |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i prehrane |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hiperkalijemija |
| | |
| Rijetko: | Hipoglikemija ( kod pacijenata sa šećernom bolešću) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Nesanica, depresija |
| | |
| Rijetko: | Anksioznost |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Sinkopa |
| | |
| Rijetko: | Somnolencija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Poremećaj vida |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bradikardija |
| | |
| Rijetko: | Tahikardija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kardiovaskularnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipotenzija ², ortostatska hipotenzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji disajnog sistema, grudnog koša i medijastinuma |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Dispneja, kašalj |
| | |
| Veoma rijetko: | Bolest plućnog intersticija⁴ |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji digestivnog trakta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Abdominalni bol, proliv, dispepsija, flatulencija, |
| | povraćanje |
| Rijetko: | |
| | Suva usta, nelagoda u želucu, disgeuzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Abnormalna funkcija jetre/poremećaj rada jetre ³ |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pruritus, hiperhidroza, osip |
| | |
| Rijetko: | Angioedem (takođe sa smrtnim ishodom), ekcem, |
| | eritem, urtikarija, osip od lijeka, toksični osip |
| | kože |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u leđima (npr. išijas), grčevi mišića, mijalgija |
| | |
| Rijetko: | Artralgija, bol u ekstremitetima, bol tetiva |
| | (simptomi poput tendinitisa) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Oštećenje bubrega uključujući akutnu insuficijenciju |
| | bubrega |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: Rijetko: | Bol u prsima, astenija (slabost) |
| | |
| | Bolest sa simptomima sličnim gripu |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Povišen kreatinin u krvi |
| | |
| Rijetko: | Snižen hemoglobin, povišene vrijednosti mokraćne |
| | kiseline u krvi, povišeni enzimi jetre, povišena |
| | kreatin-fosfokinaza u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1, 2, 3, 4: za detaljnije opise, pogledajte “Opis odabranih neželjenih
dejstava”.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Sepsa
U ispitivanju PRoFESS, uočena je veća učestalost sepse sa telmisartanom
u poređenju sa placebom. Taj događaj može biti slučajan ili povezan sa
trenutno nepoznatim mehanizmom (takođe vidjeti odjeljak 5.1).
Hipotenzija
Ovo neželjeno dejstvo zabilježeno je kao često kod pacijenata sa
kontrolisanim krvnim pritiskom koji su liječeni telmisartanom radi
smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta uz standardnu zdravstvenu
zaštitu.
Abnormalna funkcija jetre / poremećaj rada jetre
Većina slučajeva abnormalne funkcije jetre/poremećaja rada jetre nakon
stavljanja lijeka u promet, pojavila se kod pacijenata u Japanu.
Japanska populacija ima veće izglede za razvoj ovih neželjenih dejstava.
Bolest plućnog intersticija
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je vremenska povezanost
slučajeva intesticijske bolesti pluća sa unosom telmisartana. Međutim,
nije utvrđena uzročna povezanost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Postoje ograničeni dostupni podaci u vezi sa predoziranjem u ljudi.
Simptomi
Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom bile su
hipotenzija i tahikardija; takođe su prijavljeni bradikardija,
vrtoglavica, porast kreatinina u serumu i akutna renalna
insuficijencija.
Liječenje
Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Pacijenti se moraju pažljivo
pratiti, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Terapija
zavisi od vremena proteklog od unosa i težini simptoma. Predložene mjere
uključuju indukciju povraćanja i/ili lavažu želuca. Aktivni ugalj može
biti koristan u liječenju predoziranja. Elektroliti i kreatinin u serumu
se moraju često pratiti. Ako dođe do hipotenziije, pacijent se mora
smjestiti u ležeći leđni položaj i brzo nadoknađivati elektrolite i
tečnost.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti angiotenzina II, monokomponentni
ATC: C09CA07
Mehanizam djelovanja:
Telmisartan je oralno aktivan i specifičan antagonist receptora
angiotenzina II (tipa AT₁). Telmisartan sa vrlo visokim afinitetom
potiskuje angiotenzin II sa njegovog mjesta vezivanja na AT₁
receptorskom podtipu, koji je odgovoran za poznata djelovanja
angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno agonističko
djelovanje na AT₁ receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT₁
receptor. Vezanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za
druge receptore, uključujući AT₂ i druge manje karakteristične AT
receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, kao ni
dejstvo njihove moguće prekomjerne stimulacije angiotenzinom II, čije
vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednost aldosterona u plazmi
se smanjuje telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj
plazmi, niti blokira jonske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji
pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji takođe razgrađuje
bradikinin. Zbog toga se ne očekuje potenciranje neželjenih dejstava
koja nastaju podsredsvom bradikinina.
Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo u potpunost inhibira porast
krvnog pritisaka izazvan angiotenzinom II. Inhibitorni efekat se održava
tokom 24 sata, a još uvijek se može izmjeriti i nakon 48 sati.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Liječenje esencijalne hipertenzije
Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivno djelovanje postupno
postaje evidentno unutar 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog pritisaka se
obično postiže 4 do 8 nedjelja nakon početka liječenja i održava se
tokom dugotrajne terapije.
Antihipertenzivni efekat je stalno prisutan tokom 24 sata nakon
doziranja i uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze, kako je
prikazano ambulantnim mjerenjima krvnog pritisaka. Ovo je potvrđeno
minimalnim do maksimalnim vrijednostima koje su konstantno bile iznad 80
% nakon doziranja i 40 i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim
kliničkim studijama. Postoji očigledan trend odnosa doze i vremena
potrebnog za vraćanje osnovne vrijednosti sistolnog krvnog pritiska
(SKT). U ovom pogledu, podaci koji se tiču dijastolnog krvnog pritisaka
(DKT) nijesu konzistentni.
Kod pacijenata sa hipertenzijom telmisartan snižava i sistolni i
dijastolni krvni pritisak, bez uticaja na brzinu pulsa. Doprinos
diuretskih i natriuretskih efekata lijeka na njegovu hipotenzivnu
aktivnost tek treba da se definiše. Antihipertenzivno dejstvo
telmisartana je uporedivo sa agensima koji pripadaju drugim grupama
antihipertenzivnih ljekova (pokazano u kliničkim ispitivanjima, u
poređenju telmisartana sa amlodipinom, atenololom, enalaprilom,
hidrohlorotiazidom i lizinoprilom).
Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni pritisak se postupno
vraća na vrijednosti prije liječenja tokom perioda od nekoliko dana, bez
dokaza o povratnoj hipertenziji.
Incidencija suvog kašlja bila je značajno niža kod pacijenata liječenih
telmisartanom nego kod osoba koje su primali inhibitore angiotenzin
konvertujućeg enzima u kliničkim ispitivanjima koja su direktno
upoređivala ove dvije antihipertenzivne terapije.
Kardiovaskularna prevencija
ONTARGET ispitivanje (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination
with Ramipril Global Endpoint Trial) upoređivalo je dejstvo
telmisartana, ramiprila i kombinacije telmisartana i ramiprila na
kardiovaskularne ishode kod 25620 pacijenata starosti od 55 godina ili
starijim, sa anamnezom koronarne arterijske bolesti, moždanog udara,
TIA-e, periferne arterijske bolesti ili dijabetes melitusom tipa 2 sa
dokazanim oštećenjima ciljnih organa (npr. retinopatija, hipertrofija
lijeve komore, makro- ili mikroalbuminurija), što predstavlja populaciju
sa rizikom od pojave kardiovaskularnih događaja.
Pacijenti su randomizovani u jednu od tri sljedeće grupe liječenja:
telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ili kombinacija
telmisartana 80 mg i ramiprila 10 mg (n = 8502) uz prosječno trajanje
praćenja od 4,5 godina.
Telmisartan je pokazao sličan efekat ramiprilu u smanjenju primarnog
kompozitnog ishoda kojeg čine kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt
miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivne
srčane insuficijencije. Učestalost primarnog ishoda bila je slična u
grupama na telmisartanu (16,7 %) i ramiprilu (16,5 %). Odnos rizika za
telmisartan u odnosu na ramipril bio je 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p
(neinferiornost) = 0,0019 na granici od 1,13). Opšta stopa mortaliteta
iznosila je 11,6 % kod pacijenata liječenih telmisartanom odnosno 11,8 %
kod pacijenata liječenih ramiprilom.
Pokazalo se da je telmisartan slično efikasan kao i ramipril u prethodno
određenom sekundarnom ishodu uključujući kardiovaskularnu smrt,
nefatalni infarkt miokarda i nefatalni moždani udar [0,99 (97,5 % CI
0,90 – 1,08), p (neinferiornost) = 0,0004], u primarnom ishodu
referentnog ispitivanja HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study) koje je ispitivalo efekat ramiprila u odnosu na placebo.
Pacijenti sa netolerancijom na ACE-I randomizirani u TRANSCEND
ispitivanju, sa inače sličnim kriterijima uključivosti kao u ONTARGET
ispitivanju, randomizovani su na telmisartan 80 mg (n=2954) ili placebo
(n=2972), oba davana povrh standardnog liječenja. Prosječno trajanje
praćenja iznosilo je 4 godine i 8 mjeseci. Nije pronađena statistički
značajna razlika u učestalosti primarnog složenog ishoda
(kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani
udar ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije) [15,7
% u grupi na telmisartanu i 17,0 % u grupi na placebu sa odnosom rizika
od 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Dokazana je korist liječenja
telmisartanom u poređenju sa placebom u prethodno određenom sekundarnom
složenom ishodu od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda
i nefatalnog moždanog udara [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)].
Nije dokazana koristi u odnosu na kardiovaskularni mortalitet (odnos
rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Kašalj i angioedem rjeđe su zabilježeni kod pacijenata liječenih
telmisartanom nego kod pacijenata liječenih ramiprilom, dok je
hipotenzija češće zabilježena sa telmisartanom.
Kombiniranje telmisartana sa ramiprilom nije imalo dodatnu korist u
odnosu na sam ramipril ili telmisartan. CV (kardiovaskularni) mortalitet
i opšti mortalitet u ovoj su kombinaciji bili brojčano veći. Pored toga,
u grupi koja je primala kombinaciju postojala je znatno veća učestalost
pojave hiperkalijemije, insuficijencije bubrega, hipotenzije i sinkope.
Stoga se primjena kombinacije telmisartana i ramiprila ne preporučuje u
ovoj populaciji.
U ispitivanju „Preventivni režim za efikasno izbjegavanje drugog
moždanog udara“ (eng. “Prevention Regimen For Effectively avoiding
Second Strokes”) (PRoFESS) kod pacijenata od 50 godina i starijih, koji
su nedavno imali moždani udar, zabilježena je povećana incidencija sepse
za telmisartan u poređenju sa placebom, 0,70 % u odnosu na 0,49 % [RR
1,43 (95 % interval pouzdanosti 1,00 – 2,06)]; incidencija smrtnih
slučajeva od sepse bila je povećana za pacijente koji su uzimali
telmisartan (0,33 %) u odnosu na pacijente koji su uzimali placebo (0,16
%) [RR 2,07 (95 % interval pouzdanosti 1,14 – 3,76)]. Uočena povećana
stopa pojave sepse povezane sa primjenom telmisartana može biti slučajna
ili povezana sa trenutno nepoznatim mehanizmom.
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora. ONTARGET je bilo ispitivanje
sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom
bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja
ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa
šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili
hipotenzije u poredjenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenatas dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom
bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog
povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i moždani
udar bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj
koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u
onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost telmisartana kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu utvrđene.
Efekat primjene dvije doze telmisartana na snižavanje krvnog pritiska
procijenjeni su u 76 uglavnom gojaznih pacijenata sa hipertenzijom,
uzrasta od 6 do < 18 godina (tjelesna masa ≥ 20 kg i ≤ 120 kg, u
prosjeku 74,6 kg), nakon uzimanja telmisartana 1 mg/kg (n = 29
liječenih) ili 2 mg/kg (n = 31 liječena) tokom trajanja liječenja od
četiri sedmice. Prisutnost sekundarne hipertenzije nije ispitana
uključivanjem. Kod nekih od ispitivanih pacijenata korištene doze bile
su veće od onih preporučenih u liječenju hipertenzije u odrasloj
populaciji, dosežući dnevnu dozu uporedivu sa 160 mg, koja je ispitana
kod odraslih. Nakon prilagođavanja dejstva za starosnu grupu, prosječne
SBP promjene od početne vrijednosti (primarni cilj) iznosile su
-14,5 (1,7) mm Hg u grupi koja je primala telmisartan 2 mg/kg,
-9,7 (1,7) mm Hg u grupi koja je primala telmisartan 1 mg/kg, a
‑6,0 (2,4) u grupi koja je primala placebo. Prilagođene DBP promjene od
početne vrijednosti iznosile su ‑8,4 (1,5) mm Hg, -4,5 (1,6) mm Hg
odnosno ‑3,5 (2,1) mm Hg. Promjena je bila zavisna od doze. Podaci o
bezbjednosti iz ovog ispitivanja kod pacijenatau uzrasta od 6 do < 18
godina su bili slični onima uočenim kod odraslih. Nije procijenjena
bezbjednost dugotrajnog liječenja djece i adolescenata.
Porast eozinofila zabilježen u ovoj populaciji pacijenata nije
zabilježen kod odraslih. Nije poznat njegov klinički značaj i
relevantnost.
Na osnovu ovih kliničkih podataka ne mogu se donositi zaključci o
efikasnosti i bezbjednosti primjene telmisartana u pedijatrijskoj
populaciji sa hipertenzijom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija telmisartana je brza, iako resorbirana količina varira.
Prosječna apsolutna bioraspoloživost telmisartana je oko 50 %. Kada se
telmisartan uzima sa hranom, smanjenje površine ispod koncentracijske
krive (PIK_(0-∞)) telmisartana varira od oko 6 % (40 mg doze) do oko 19
% (160 mg doze). Do 3 sata nakon primjene, koncentracije u plazmi su
slične bez obzira uzima li se telmisartan natašte ili sa hranom.
Linearnost/nelinearnost
Ne očekuje se da malo smanjenje PIK izaziva smanjenje terapijske
efikasnosti. Ne postoji linearan odnos između doza i plazmatskih
vrijednosti. C_(max) i, u manjoj mjeri, PIK se povećava
disproporcionalno pri dozama iznad 40 mg.
Distribucija
Telmisartan se uvelike veže na proteine plazme (>99,5 %), uglavnom
albumin i alfa-1 kiselinski glikoprotein. Prosječni vidljivi volumen
distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (V_(dss)) je oko 500 l.
Biotransformacija
Telmisartan se metaboliše konjugacijom u glukuronid osnovnog jedinjenja.
Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.
Eliminacija
Za telmisartan je karakteristična bieksponencijalna farmakokinetika
raspada, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od >20 sati. Maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) i, u manjoj mjeri, površina ispod
koncentracijske krive (PIK), povećava se disproporcionalno s dozom. Nema
dokaza o klinički značajnoj akumulaciji telmisartana ako se uzima u
preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod
muškaraca, bez značajnog uticaja na efikasnost.
Nakon oralne (i intravenske) primjene, telmisartan se gotovo isključivo
izlučuje fecesom, uglavnom u nepromijenjenom obliku. Kumulativna
urinarna ekskrecija je <1 % doze. Ukupni klirens plazme (Cl_(tot)) je
visok (oko 1 000 ml/min) u poređenju sa protokom krvi u jetri (oko 1
500 ml/min).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika dvije doze telmisartana procijenjena je kao sekundarni
cilj kod pacijenata sa hipertenzijom (n = 57) uzrasta 6 do < 18 godina
nakon uzimanja telmisartana 1 mg/kg ili 2 mg/kg tokom perioda liječenja
od četiri sedmice. Farmakokinetički ciljevi obuhvatali su određivanje
stanja dinamičke ravnoteže telmisartana kod djece i adolescenata te
istraživanje razlika vezani za uzrast. Iako je ispitivanje bilo premalo
za smislenu procjenu farmakokinetike kod djece mlađe od 12 godina,
rezultati su bili u skladu sa nalazima kod odraslih i potvrdili
nelinearnost telmisartana, posebno za C_(max).
Pol
Uočene su razlike u koncentracijama u plazmi, sa C_(max) i PIK oko 3
odnosno 2 puta više kod žena u poređenju sa muškarcima.
Stariji pacijenti
Farmakokinetika telmisartana se ne razlikuje kod starijih i onih mlađih
od 65 godina.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega,
primijećeno je udvostručavanje koncentracija u plazmi. Međutim, niže
koncentracije u plazmi uočene su kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega koji su podvrgnuti dijalizi. Telmisartan se u visokoj mjeri veže
za proteine plazme kod osoba sa insuficijencijom bubrega, te se ne može
ukloniti dijalizom. Poluvrijeme eliminacije ostaje nepromijenjeno kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Farmakokinetičke studije na pacijentima sa oštećenjem jetre pokazale su
porast apsolutne bioraspoloživosti, do gotovo 100 %. Poluvrijeme
eliminacije ostaje nepromijenjeno kod pacijenata sa oštećenejm jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim ispitivanjima bezbjednosti, doze čija ekspozicija je
uporediva sa onom u kliničkom terapijskom rasponu izazvale su smanjenje
parametara crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit),
promjene u hemodinamici bubrega (povišene vrijednosti azota iz ureje i
kreatinina u krvi), kao i povišeni kalijum u serumu normotenzivnih
životinja. Kod pasa su uočene renalna tubularna dilatacija i atrofija.
Povrede sluzokože želuca (erozija, ulkusi ili upala) takođe je
primijećena kod pacova i pasa. Ove farmakološki posredovana neželjena
dejstva, poznata iz nekliničkih ispitivanja sa inhibitorima angiotenzin
konvertirajućeg enzima i antagonistima receptora angiotenzina II, bile
su spriječene oralnom nadoknadom soli.
U obje vrste uočeni su povećano djelovanje renina u plazmi i
hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih ćelija bubrega. Ove
promjene koje su takođe efekat klase inhibitora angiotenzin
konvertirajućeg enzima i ostalih antagonista receptora angiotenzina II,
nemaju klinički značaj.
Nije dokazan jasan teratogeni efekat, međutim, pri toksičnim nivoima
doze telmisartana, uočen je efekat na postnatalni razvoj mladunčadi, kao
što su mala tjelesna težina i odloženo otvaranje očiju.
Nema dokaza mutagenosti i relevantnog klastogenog djelovanja u in vitro
ispitivanjima niti dokaza kancerogenosti kod pacova i miševa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Povidon (K30)
Meglumin
Natrijum hidroksid
Laktoza monohidrat
Sorbitol (E420)
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28 tableta (4 blistera po 7 tableta), u
kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Tolura®, tableta, 20 mg, blister, 4x7 tableta: 2030/15/453 - 1636
Tolura®, tableta, 40 mg, blister, 4x7 tableta: 2030/15/454 - 1637
Tolura®, tableta, 80 mg, blister, 4x7 tableta: 2030/15/455 - 1638
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Tolura®, tableta, 20 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015. godine
Tolura®, tableta, 40 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015. godine
Tolura®, tableta, 80 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2015. godine