Tolucombi uputstvo za upotrebu
+:------------------------------:+:----------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tolucombi^(®), tableta, 40 mg + 12,5 mg, blister, 4x7 tableta |
| |
| Tolucombi^(®), tableta, 40 mg + 12,5 mg, blister, 3x10 tableta |
| |
| Tolucombi^(®), tableta, 80 mg + 12,5 mg, blister, 4x7 tableta |
| |
| Tolucombi^(®), tableta, 80 mg + 12,5 mg, blister, 3x10 tableta |
| |
| Tolucombi^(®), tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 4x7 tableta |
| |
| Tolucombi^(®), tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 3x10 tableta |
+--------------------------------+------------------------------------------+
| Proizvođač: | Krka d.d., Novo mesto |
| | |
| | Krka Polska Sp. z o.o. |
| | |
| | Krka-Farma d.o.o. |
| | |
| | TAD Pharma GmbH |
+--------------------------------+------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, |
| | Slovenija |
| | |
| | Rownolegla Str. 5, 02-235 Warsaw, |
| | Poljska |
| | |
| | Cvetković bb,10450 Jastrebarsko, |
| | Hrvatska |
| | |
| | Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 |
| | Cuxhaven, Njemačka |
+--------------------------------+------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ – |
| | predstavništvo Podgorica |
+--------------------------------+------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------+------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Tolucombi^(®) 40 mg + 12,5 mg tablete
Tolucombi^(®) 80 mg + 12,5 mg tablete
Tolucombi^(®) 80 mg + 25 mg tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 40 mg telmisartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana i 25 mg hidrohlortiazida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 57 mg laktoze (u obliku monohidrata) i 147,04 mg
sorbitola (E420).
Jedna tableta sadrži 114 mg laktoza (u obliku monohidrata) i 294,08 mg
sorbitola (E420).
Jedna tableta sadrži 114 mg laktoze (u obliku monohidrata) i 294,08 mg
sorbitola (E420).
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
40 mg + 12,5 mg tablete: dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela
do gotovo bijela ili ružičasto-bijela na jednoj strani, ružičasto
mramorisana na suprotnoj strani, veličine 15 mm x 7 mm.
80 mg + 12,5 mg tablete: dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela
do gotovo bijela ili ružičasto-bijela na jednoj strani, ružičasto
mramorisana na suprotnoj strani, veličine 18 mm x 9 mm.
80 mg + 25 mg tablete: dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela do
žućkasto-bijela na jednoj strani, žuto mramorisana na suprotnoj strani,
veličine 18 mm x 9 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje esencijalne hipertenzije.
Tolucombi^(®) 40 mg + 12,5 mg i Tolucombi^(®) 80 mg + 12,5 mg tablete
Fiksna kombinacija, Tolucombi^(®) 40 mg + 12,5 mg i Tolucombi^(®)
80 mg + 12,5 mg, indikovana je kod odraslih pacijenata čiji krvni
pritisak nije adekvatno kontrolisan primjenom telmisartana pojedinačno.
Tolucombi^(®) 80 mg + 25 mg tablete
Fiksna kombinacija, Tolucombi^(®) 80 mg + 25 mg, indikovana je kod
odraslih osoba čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan primjenom
kombinacije Tolucombi^(®) 80 mg + 12,5 mg (80 mg telmisartana + 12,5 mg
hidrohlortiazida) ili odraslih pacijenata koji su prethodno
stabilizovani zasebnim terapijama telmisartanom i hidrohlortiazidom.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Tolucombi^(®) je namijenjen pacijentima čiji se krvni pritisak ne može
adekvatno kontrolisati samo telmisartanom. Preporučuje se titracija
individualnih doza sa svakom od dvije komponente prije prelaska na
fiksnu kombinaciju. Kada je to klinički opravdano, može se razmotriti
prelazak sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.
- Tolucombi^(®) 40 mg + 12,5 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod
pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan
telmisartanom od 40 mg
- Tolucombi^(®) 80 mg + 12,5 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod
pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan
telmisartanom od 80 mg
- Tolucombi^(®) 80 mg + 25 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod
pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan
lijekomTolucombi^(®) 80 mg + 12,5 mg ili pacijenata koji su prethodno
stabilizovani zasebnim terapijama telmisartanom i hidrohlortiazidom.
Posebne populacije:
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Preporučuje se periodično praćenje bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak
4.4).
Pacijenti sa oštećenjem jetrene funkcije
Kod pacijenta s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije doza
lijeka Tolucombi^(®) ne smije prelaziti 40 mg + 12,5 mg jedanput dnevno.
Tolucombi^(®) nije indikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Tiazidi se moraju primjenjivati s oprezom kod pacijenta sa oštećenom
jetrenom funkcijom (vidjeti odjeljak 4.4).
Stariji bolesnici
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Nijesu utvrđeni bezbjednost i efikasnost lijeka Tolucombi^(®)kod djece i
adolescenata do 18 godina starosti. Nema raspoloživih podataka.
Način primjene
Tolucombi^(®) tablete namijenjene su jednokratnoj dnevnoj primjeni kroz
usta, sa tečnošću, sa ili bez hrane.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom da je
hidrohlortiazid derivat sulfonamida)
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
- Holestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.
- Teško oštećenje jetrene funkcije.
- Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min).
- Refraktarna hipokalijemija, hiperkalcijemija.
Istovremena primjena lijeka Tolucombi sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kontraindikovana je kod pacijenata sa šećernom bolešću ili oštećenjem
bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Trudnoća
Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne smije se započinjati u
trudnoći. Osim kada se nastavak terapije antagonistom receptora
angiotenzina II ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba da nastave liječenje drugim antihipertenzivima sa
utvrđenim bezbjednosnim profilom kod primjene u trudnoći. Kada se utvrdi
trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora
trenutno prekinuti i, prema potrebi, započeti sa primjenom drugog lijeka
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Oštećenje jetrene funkcije
Tolucombi^(®) ne smije se davati pacijentima sa holestazom, bilijarnim
opstruktivnim poremećajima ili teškom insuficijencijom jetre (vidjeti
odjeljak 4.3), s obzirom na to da se telmisartan uglavnom eliminiše
putem žuči. Kod takvih pacijenta očekuje se smanjeni jetreni klirens
telmisartana.
Nadalje, Tolucombi^(®) se mora primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa
oštećenom jetrenom funkcijom ili progresivnom bolešću jetre, s obzirom
na to da i male promjene u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu dovesti
do hepatičke kome. Nema kliničkog iskustva sa lijekom Tolucombi^(®) kod
pacijenata sa oštećenjem jetrene funkcije.
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećani rizik od teške hipotenzije i renalne insuficijencije
kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili
stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe ljekovima koji
utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.
Oštećenje bubrežne funkcije i transplantacija bubrega
Tolucombi^(®) se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim
bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti odjeljak
4.3). Ne postoji iskustvo primjene lijeka Tolucombi^(®) kod pacijenta
kojima je nedavno transplantiran bubreg. Iskustvo s lijekom
Tolucombi^(®) je skromno i kod pacijenta sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrega, stoga se preporučuje periodično praćenje serumskih
vrijednosti kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline. Kod pacijenta sa
oštećenom bubrežnom funkcijom može doći do pojave azotemije povezane sa
primjenom tiazidnih diuretika.
Intravaskularna hipovolemija
Može doći do pojave simptomatske hipotenzije, posebno nakon prve doze,
kod pacijenta koji imaju smanjen volumen i/ili nivo natrijuma zbog
intenzivne diuretske terapije, restrikcije unosa soli, dijareje ili
povraćanja. Takva stanja moraju se korigirati prije primjene lijeka
Tolucombi^(®).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se sprovoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Ostala stanja sa stimulacijom sastava renin-angiotenzin-aldosteron
Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija zavise uglavnom
od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici sa
teškim kongestivnom insuficijencijom srca ili oni sa postojećom
bubrežnom bolešću, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje
ljekovima koji utiču na ovaj sistem povezano je sa pojavom akutne
hipotenzije, hiperazotemije, oligurije ili rijetko akutne bubrežne
insuficijencije (vidjeti odjeljak 4.8).
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom po pravilu neće reagovati na
antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sistema
renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka
Tolucombi^(®).
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i sa ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez kod
pacijenata koji pate od aortne i mitralne stenoze ili opstruktivne
hipertrofične kardiomiopatije.
Metabolički i endokrini efekti
Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze, dok se
hipoglikemija može pojaviti kod dijabetičara koji se liječe insulinom
ili antidijabeticima, prilikom primjene telmisartana. Stoga se kod ovih
pacijenta mora razmotriti praćenje glukoze u krvi. Može biti potrebno
prilagođavanje doze insulina ili antidijabetika, kada postoji
indikacija. Latentni dijabetes melitus može se manifestovati tokom
terapije tiazidima.
Povećanje vrijednosti holesterola i triglicerida povezano je sa
terapijom tiazidnim diureticima, međutim pri dozi od 12,5 mg koja je
sadržana u lijeku Tolucombi^(®), zabilježen je minimalan ili nikakav
efekta. Može doći do pojave hiperuricemije ili manifestacije gihta kod
pojedinih pacijenata liječenih tiazidima.
Neravnoteža elektrolita
Kao kod svih pacijenata liječenih diureticima, serumski elektroliti se
moraju periodično određivati u odgovarajućim intervalima.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu uzrokovati neravnotežu
tečnosti ili elektrolita (uključujući hipokalijemiju, hiponatrijemiju i
hipohloremijsku alkalozu). Znakovi koji upozoravaju na disbalans
tečnosti ili elektrolita su: suvoću usta, žeđ, astenija, letargija,
pospanost, nemir, bolovi ili grčevi u mišićima, zamor mišića,
hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao
što su mučnina ili povraćanje (vidjeti odjeljak 4.8).
- Hipokalijemija
Iako prilikom primjene tiazidnih diuretika može doći do razvoja
hipokalijemije, istovremena terapija telmisartanom može redukovati
hipokalijemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalijemije veći je kod
pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenta koji su imali snažnu diurezu
kod pacijenata koji nemaju adekvatan oralni unos elektrolita i kod
pacijenta koji su na istovremenom liječenju kortikosteroidima ili
adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti odjeljak 4.5).
- Hiperkalijemija
Nasuprot tome, zahvaljujući antagonizmu receptora angiotenzina II (AT₁)
putem telmisartanske komponente lijeka Tolucombi^(®), može doći do
pojave hiperkalijemije. Iako klinički značajna hiperkalijemija nije
zabilježena pri primjeni lijeka Tolucombi^(®), faktori rizika za razvoj
hiperkalijemije uključuju renalnu insuficijenciju i/ili insuficijenciju
srca, kao i dijabetes melitus. Ako se uz Tolucombi^(®) istovremeno
primjenjuju diuretici koji štede kalijum, dodaci ishrani sa kalijumom
ili zamjene za so koje sadrže kalijum, potreban je oprez (vidjeti
odjeljak 4.5).
- Hiponatrijemija i hipohloremična alkaloza
Ne postoje dokazi da Tolucombi^(®) smanjuje ili sprečava hiponatrijemiju
indukovanu diureticima. Deficit hlorida je obično blag i po pravilu ne
zahtijeva liječenje.
- Hiperkalcijemija
Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju kalcijuma urinom te izazvati povremeno
i blago povišenje serumskog kalcijuma bez prisustva poznatih poremećaja
u metabolizmu kalcijuma. Izražena hiperkalcijemija može biti dokaz
skrivenog hiperparatireoidizma. Mora se prekinuti terapija tiazidima
prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.
- Hipomagnezemija
Pokazalo se da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezijuma urinom, što
može rezultirati hipomagnezemijom (vidjeti odjeljak 4.5).
Sorbitol i laktoza hidrat
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat i sorbitol. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije fruktoze i/ili rijetkim nasljednim
poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze, ili
malapsorpcijom glukoza-galaktoze, ne smiju uzimati ovaj lijek.
Etničke razlike
Kao i kod svih drugih antagonista receptora angiotenzina II, telmisartan
je očigledno manje efikasan u snižavanju krvnog pritisaka kod ljudi crne
rase nego kod ljudi koji nijesu crne rase, vjerojatno zbog veće
prevalencije niskih nivoa renina kod populacije crne rase sa
hipertenzijom.
Ostalo
Kao i kod drugih antihipertenzivnih ljekova, prekomjerno sniženje krvnog
pritisaka kod pacijenta sa ishemijskom kardiomiopatijom ili ishemijskom
kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili
moždanim udarom.
Opšte napomene
Reakcije preosjetljivosti na hidrohlortiazid mogu se pojaviti kod
pacijenata koji u anamnezi imaju alergiju ili bronhalnu astmu, kao i kod
onih kod kojih to nije slučaj, ali su vjerovatnije u prvoj grupi.
Egzacerbacija ili aktiviranje sistemskog lupus eritematozusa zabilježeno
je pri liječenju tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid.
Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti pri primjeni
tiazidnih diuretika (vidjeti odjeljak 4.8). Ako dođe do pojave reakcije
fotoosjetljivosti tokom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. Ako
se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita
djelova izloženih suncu ili vještačkom UVA zračenju.
Akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla
Hidrohlortiazid, koji je sulfonamid, može uzrokovati idiosinkraznu
reakciju uzrokujući akutnu prolaznu miopiju i akutni glaukom zatvorenog
ugla. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bol u
očima te se obično pojavljuju unutar nekoliko sati do sedmica od početka
primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti
do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je što brži prekid primjene
hidrohlortiazida. Ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, možda
će biti potrebno razmotriti hitno medicinsko ili hirurško liječenje.
Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati alergiju na sulfonamid ili penicilin u anamnezi.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i drugi oblici interakcija
Litijum
Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i toksičnost.
Rijetko su prijavljeni takvi slučajevi i sa antagonistima receptora
angiotenzina II (uključujući Tolucombi^(®)). Istovremena primjena
litijuma i lijeka Tolucombi^(®) se ne preporučuje (vidjeti odjeljak
4.4). Ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivo
praćenje serumskih vrijednosti litijuma tokom istovremene primjene.
Ljekovi povezani sa gubitkom kalijuma i hipokalijemijom (npr. drugi
diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, kortikosteroidi, ACTH,
amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrijum, salicilna kiselina i
derivati). Istovremeno sa kombinacijom hidrohlortiazid/telmisartan,
savjetuje se praćenje vrijednosti kalijuma u plazmi. Ovi ljekovi mogu
potencirati dejstvo hidrohlortiazida na nivo kalijuma u serumu (vidjeti
odjeljak 4.4).
Ljekovi koji mogu povećati vrijednosti kalijuma ili indukovati
hiperkalijemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalijum,
dodaci ishrani sa kalijumom, zamjene za so sa kalijumom, ciklosporin ili
drugi ljekovi kao što je heparin natrijum)
Ako se moraju propisati ovi ljekovi istovremeno sa kombinacijom
hidrohlortiazid/telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalijuma
u plazmi. Na osnovu iskustva sa primjenom drugih ljekova koji djeluju na
sistem renin-angiotenzin, istovremena primjena gore spomenutih ljekova
može dovesti do povećanja kalijuma u serumu, pa se stoga ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.4).
Ljekovi na koje utiču poremećaji kalijuma u serumu
Preporučuje se periodično praćenje kalijuma u serumu i EKG-a kada se
Tolucombi^(®) uzima sa ljekovima na koje utiču poremećaji kalijuma u
serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici) i sljedećim ljekovima
koji mogu da izazovu torsades de pointes (uključujući pojedine
antiaritmike), jer je hipokalijemija predisponirajući faktor za za
torsades de pointes.
- antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrokinidin, dizopiramid)
- antiaritmici klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- neki antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin,
trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tijaprid,
pimozid, haloperidol, droperidol)
- ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v.,
halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin,
vinkamin i.v.)
Glikozidi digitalisa
Hipokalijemija ili hipomagnezijemija indukovane tiazidima favorizuju
nastanak aritmija indukovanih digitalisom (vidjeti odjeljak 4.4).
Digoksin
Kada se telmisartan istovremeno primjenjivao sa digoksinom, uočen je
porast medijana kod maksimalne koncentracije digoksina u plazmi (49%) i
kod najniža koncentracija (20%). Kada se terapija telmisartanom
započinje, podešava ili obustavlja, treba pratiti koncentraciju
digoksina sa ciljem održanja u terapijskom opsegu.
Ostali antihipertenzivni ljekovi
Telmisartan može povećati hipotenzivno dejstvo ostalih
antihipertenzivnih ljekova.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljak 4.3, 4.4 i 5.1).
Antidijabetički ljekovi (ljekovi za oralnu primjenu i insulin)
Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetičkih ljekova (vidjeti
odjeljak 4.4).
Metformin
Metformin se mora primjenjivati sa oprezom: postoji rizik od razvoja
laktatne acidoze indukovane funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom
kada se daje istovremeno sa hidrohlortiazidom.
Holestiramin i smole holestipola
Resorpcija hidrohlortiazida smanjena u prisustvu smola za anjonsku
izmjenu.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
NSAIL (tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim režimima
doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) mogu smanjiti
diuretski, natrijumuretski i antihipertenzivni efekat tiazidskih
diuretika i antihipertenzivni efekat antagonista receptora angiotenzina
II.
Kod pojedinih pacijenta sa narušenom bubrežnom funkcijom (npr.
dehidrirani bolesnici ili starije osobe sa kompromitovanom bubrežnom
funkcijom) istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina II i
ljekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljim
pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguću akutnu bubrežnu
insuficijenciju, koja je obično reverzibilna. Stoga se ova kombinacija
mora primjenjivati sa oprezom, naročito kod starijih osoba. Pacijenti se
moraju odgovarajuće hidrirati i treba razmotriti potrebu za praćenjem
bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije, kao i periodično
nakon toga.
U jednom ispitivanju u kojem je istovremeno primjenjen telmisartan i
ramiprila zabilježeno je povećanje PIK ₀₋₂₄ i C_(max) ramiprila i
ramiprilata do 2,5 puta. Klinički značaj spomenutog opažanja nije
poznat.
Presorni amini (npr. noradrenalin)
Efekat presornih amina može biti smanjen.
Nedepolarizirajući relaksansi skeletnih mišića (npr. tubokurarin)
Hidrohlortiazid može da pojača dejstvo nedepolarizujućih relaksanasa
skeletnih mišića.
Ljekovi koji se primjenjuju u liječenju gihta (npr. probenecid,
sulfinpirazon i alopurinol)
Može biti potrebno prilagođavanje doze urikozuričnih ljekova, s obzirom
na to da hidrohlortiazid može povećati nivo mokraćne kiseline u serumu.
Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može biti neophodno.
Istovremena primjena tiazida može povećati incidencu reakcija
preosjetljivosti na alopurinol.
Kalcijumove soli
Tiazidski diuretici mogu povećati vrijednost serumskog kalcijuma
zahvaljujući smanjenoj ekskreciji. Ako se moraju propisati suplementi
kalcijuma, moraju se pratiti serumske vrijednosti kalcijuma i u skladu s
tim prilagođavati dozu kalcijuma.
Beta-blokatori i diazoksid
Hiperglikemijski efekat beta-blokatora i diazoksida može biti pojačan
tiazidima.
Antiholinergički ljekovi (npr. atropin, biperiden) mogu povećati
bioraspoloživost diuretika tiazidnog tipa putem smanjenja
gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca.
Amantadin
Tiazidi mogu povećati rizik od neželjenih dejstava koje uzrokuje
amantadin.
Citotoksični ljekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)
Tiazidi mogu redukovati renalnu ekskreciju citotoksičnih ljekova i
potencirati njihove mijelosupresivne efekte.
Na osnovu njihovih farmakoloških svojstava očekuje se moguće
potenciranje hipotenzivnih efekata svih antihipertenzivnih ljekova,
uključujući telmisartan, sa sljedećim ljekovima: baklofen, amifostin.
Osim toga, ortostatska hipotenzija može se pogoršati uzimanjem alkohola,
barbituratima, narkoticima ili antidepresivima.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
-----------------------------------------------------------------------
Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tokom
prvog trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Primjena antagonista
receptora angiotenzina II je kontraindikovana tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Ne postoje adekvatni podaci o primjeni lijeka Tolucombi^(®) kod
trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost
(vidjeti odjeljak 5.3).
Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenosti nakon
izloženosti ACE inhbitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nijesu
definitivni. Ipak, ne može se isključiti blago povećanje rizika. Iako
nema podataka iz kontrolisanih epidemioloških ispitivanja o riziku
vezanom za primjenu antagonista angiotenzin II receptora, sličan rizik
postoji i za ovu grupu ljekova. Pacijentkinjama koje planiraju trudnoću,
a liječe se antagonistima angiotenzin II receptora, terapija se mora
zamijeniti drugim antihipertenzivnim lijekom sa potvrđenim bezbjednosnim
profilom za primjenu u trudnoći, osim ako se nastavak terapije
antagonistima angiotenzin II receptora smatra neophodnim. Kada se
trudnoća utvrdi, terapija antagonistima angiotenzin II receptora treba
odmah da se prekine, i ako je potrebno, treba započeti sa alternativnom
terapijom.
Poznato je da izloženost terapiji antagonistom receptora angiotenzina II
tokom drugog i trećeg trimestra indukuje fetotoksičnost u ljudi
(smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija
lobanje) kao i neonatalnu toskičnost (insuficijencija bubrega,
hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti odjeljak 5.3). Ako dođe do
izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog trimestra
trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i
lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II
moraju se pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti
odjeljak 4.3 i 4.4).
Postoji ograničeno iskustvo o hidrohlortiazidu tokom trudnoće, posebno
tokom prvog trimestra. Ispitivanja sprovedena na životinjama nijesu
pružila dovoljno podataka. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na
osnovu farmakološkog mehanizma djelovanja hidrohlortiazida, njegova
primjena tokom drugog i trećeg trimestra može kompromitovati
feto-placentalnu perfuziju i može izazvati fetalne i neonatalne efekte
poput ikterusa, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacijskog edema,
gestacijske hipertenzije ili preeklampsiji zbog rizika od smanjenog
volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog efekta na tok
bolesti.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati u terapiji esencijalne
hipertenzije kod trudnica, osim u rijetkim slučajevima u kojima se ne
može primijeniti druga terapija.
Dojenje
S obzirom na to da ne postoje raspoloživi podaci o primjeni lijeka
Tolucombi^(®) tokom dojenja, Tolucombi^(®) se ne preporučuje i prednost
se daje drugim ljekovima poznatog bezbjednosnog profila, posebno kada se
doji novorođenče ili prijevremeno rođeno dijete.
Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke
doze tiazida koji izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje
mlijeka. Primjena lijeka Tolucombi^(®) tokom dojenja se ne preporučuje.
Ako se Tolucombi^(®) primjenjuje tokom dojenja, mora se primjeniti
najniža moguća doza.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima nijesu primijećeni efekti telmisartana i
hidrohlortiazida na mušku i žensku plodnost.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti upravljanja motornim vozilima i
rukovanja sa mašinama
Kada se upravlja vozilima ili mašinama mora se imati na umu da se tokom
antihipertenzivnog liječenja, npr. lijekom Tolucombi ^(®), mogu
povremeno pojaviti vrtoglavica ili pospanost.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je vrtoglavica. Ozbiljni
angioedem se može rijetko ispoljiti (≥1/10 000 do <1/1000).
Na osnovu rezultata u randomizovanim kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima u kojima je bilo uključeno 1471 pacijenata koji su bili
randomizovani da primaju bilo telmisartan plus hidrohlortiazid (835) ili
samo telmisartan (636), zabilježeno je da je ukupna incidenca neželjenih
dejstava nakon primjene kombinacije telmisartan/hidrohlortiazid
uporediva sa incidencom neželjenih dejstava nakon primjene telmisartana.
Nije utvrđena dozna zavisnost neželjenih reakcija, i nije utvrđena
njihova korelacija sa polom, godinama ili rasom pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama, koje su se
pojavljivale češće u grupi pacijenata koji su dobijali telmisartan i
hidrohlortiazid, u odnosu na placebo (p ≤ 0,05) su prikazane u daljem
tekstu, prema klasama sistema organa. Neželjene reakcije za koja se zna
da se ispoljavlaju pri primjeni svake komponente pojedinačno, a koje se
nisu ispoljile u kliničkim ispitivanjima, mogu se ispoljiti tokom
terapije lijekomTolucombi^(®).
Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti ispoljavanja,
korišćenjem sljedeće konvencije: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i
< 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000),
veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Infekcije i infestacije
Rijetko: bronhitis, faringitis i sinusitis
Imunološki poremećaji
Rijetko: egzarcebacija ili aktivacija sistemskog lupus eritematozusa¹
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: hipokalijemija
Rijetko: hiperurikemija, hiponatrijemija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: anksioznost
Rijetko: depresija
Poremećaji nervnog sistema
Često: vrtoglavica
Povremeno: sinkopa, parestezije
Rijetko: nesanica, poremećaji sna
Poremećaji oka
Rijetko: poremećaj vida, zamućen vid
Poremećaji na nivou uha i labirinta
Povremeno: vertigo
Kardiološki poremećaji
Povremeno: tahikardija, aritmije
Vaskularni poremećaji
Povremeno: hipotenzija, ortostatska hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno: dispneja
Rijetko: respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem)
Gastrointestinalni poremećaji
Povremeno: dijareja, suva usta, flatulencija
Rijetko: bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, povraćanje,
gastritis
Hepatobilijarni poremećaji
Rijetko: abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre²
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Rijetko: angioedem (sa mogućim fatalnim ishodom), eritem, pruritus,
osip, hiperhidroza, urtikarija
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog tkiva i kostiju
Povremeno: bol u leđima, spazmi mišića, mialgija
Rijetko: artralgija, grčevi mišića, bol u ekstremitetima
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremeno: erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: bol u grudima
Rijetko: simptomi nalik gripu, bol
Ispitivanja
Povremeno: povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi
Rijetko: povišene vrijednosti kreatinina u krvi, povišene vrijednosti
kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima
¹ Na osnovu postmarketinškog iskustva
² Za dodatne informacije, pogledajte dio „Opis izabranih neželjenih
dejstava“
Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama
Neželjene rakcije ranije prijavljene tokom primjene terapije jednom od
komponenti pojedinačno, mogu takođe da budu potencijalne neželjene
reakcije lijeka Tolucombi ^(®), čak i ukoliko nisu zapažene tokom
kliničkih studija sa lijekom koji sadrži fiksnu kombinaciju
telmisartan/hidrohlortiazid.
Telmisartan:
Neželjena dejstva su se javljala sa sličnom učestalošću kod pacijenata
koji su primali placebo i telmisartan.
Ukupna incidenca neželjenih dejstava prijavljenih tokom korišćenja
telmisartana (41,4%) obično je bila uporediva sa placebom (43,9%), u
placebom kontrolisanim ispitivanjima. Sljedeća neželjena dejstva lijeka
navedena u nastavku prikupljena su iz svih kliničkih ispitivanja kod
pacijenata liječenih telmisartanom zbog hipertenzije ili pacijenata
starijih od 50 godina sa visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.
Infekcije i infestacije
Povremeno: infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcije urinarnog
trakta uključujući cistitis
Rijetko: sepsa, uključujući fatalan ishod³
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Povremeno: anemija
Rijetko: eozinofilija, trombocitopenija
Imunološki poremećaji
Rijetko: preosjetljivost, anafilaktičke reakcije
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: hiperkalijemija
Rijetko: hipoglikemija (kod pacijenata s dijabetesom)
Kardiološki poremećaji
Povremeno: bradikardija
Poremećaji nervnog sistema
Rijetko: somnolencija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno: kašalj
Veoma rijetko intersticijalna bolest pluća³
Gastrointestinalni poremećaji
Rijetko: nelagoda u želucu
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Rijetko: ekcem, izbijanje kožnih promjena, izbijanje toksičnih kožnih
promjena
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog tkiva i kostiju
Rijetko: artroza, bol u tetivama
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Povremeno: oštećenje bubrežne fukcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: astenija
Ispitivanja
Rijetko: snižen hemoglobin
³ Za dodatne informacije, pogledajte dio „Opis izabranih neželjenih
dejstava“
Hidrohlortiazid:
Hidrohlortiazid može uzrokovati ili pogoršati hipovolemiju, što može
dovesti do elektrolitnog disbalansa (vidjeti odjeljak 4.4).
Neželjena dejstva nepoznate učestalosti prijavljena tokom primjene
hidrohlortiazida pojedinačno, uključuju:
Infekcije i infestacije
Nepoznato: sijaloadenitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Nepoznato: aplastična anemija, hemolitička anemija, depresija kostne
srži, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija
Imunološki poremećaji
Nepoznato: anafilaktičke reakcije, reakcije preosjetljivosti
Endokrinološki poremećaji
Nepoznato: neodgovarajuća kontrola dijabetes melitusa
Poremećaji metabolizma i ishrane
Nepoznato: anoreksija, smanjenje apetita, disbalans elektrolita,
hiperholesterolemija, hiperglikemija, hipovolemija
Psihijatrijski poremećaji
Nepoznato: nemir
Poremećaji nervnog sistema
Nepoznato: ošamućenost
Poremećaji oka
Nepoznato: ksantopsija, akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog ugla
Vaskularni poremećaji
Nepoznato: nekrotizirajući vaskulitis
Gastrointestinalni poremećaji
Nepoznato: pankreatitis, nelagodnost u želucu
Hepatobilijarni poremećaji
Nepoznato: hepatocelularna žutica, holestatska žutica
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Nepoznato: sindrom sličan lupusu, fotosenzitivne reakcije, vaskulitis
kože, toksična epidermalna nekroliza
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog tkiva i kostiju
Nepoznato: slabost
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Nepoznato: intersticijalni nefritis, disfunkcija bubrega, glikozurija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Nepoznato: pireksija
Ispitivanja
Nepoznato: povišene vrijednosti triglicerida
Opis izabranih neželjenih dejstava
Abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre
Većina slučajeva abnormalne jetrene funkcije/poremećaja jetre iz
postmarketinškog ispitivanja sa telmisartanom je prijavljena kod
pacijenata iz Japana. Japanska populacija ima veće izglede za razvoj
ovih neželjenih dejstava.
Sepsa
U PRoFESS studiji, veća učestalost sepse je primijećena nakon primjene
telmisartana u poređenju sa placebom. Događaj može biti otkriven
slučajno ili povezan sa mehanizmom koji nije trenutno poznat ( vidjeti
odjeljak 5.1).
Intersticijalna bolest pluća
U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi intersticijalne
bolesti pluća koji su bili u vremenskoj povezanosti sa primjenom
telmisartana, međutim, uzročna povezanost se nije dokazala.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Postoje ograničeni dostupni podaci u vezi sa predoziranjem telmisartanom
kod ljudi. Stepen do kojeg se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom nije
utvrđen.
Simptomi
Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom su hipotenzija i
tahikardija. Takođe su prijavljeni bradikardija, omaglica, povraćanje,
povišeni nivoi serumskog kreatinina i akutna insuficijencija bubrega.
Predoziranje hidrohlortiazidom je povezano sa elektrolitnim disbalansom
(hipokalijemija, hipohloremija) i hipovolemijom koja je rezultat
prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina
i somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati grčevima mišića i/ili
izraženom aritmijom povezanom sa istovremenom primjenom glikozida
digitalisa ili određenih antiaritmika.
Liječenje
Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Pacijent se mora pomno pratiti,
a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje zavisi od
vremena proteklog od unosa lijeka i težine simptoma. Predložene mjere
uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugalj
može biti koristan u liječenju predoziranja. Serumski elektroliti i
kreatinin moraju se učestalo pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije,
pacijent se mora staviti u ležeći položaj, a nadoknada soli i volumena
mora biti brza.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska grupa: antagonisti angiotenzina II i diuretici
ATC kod: C09DA07
Tolucombi^(®) je kombinacija antagoniste receptora angiotenzina II,
telmisartana i tiazidskog diuretika, hidrohlortiazida. Kombinacija ovih
sastojaka ima aditivni antihipertenzivni efekat koji snižava krvni
pritisak u većoj mjeri nego što to čini svaka od komponenti zasebno.
Tolucombi^(®) jedanput dnevno dovodi do efikasnog i kontinuiranog
sniženja krvnog pritisaka u preporučenom rasponu terapijskih doza.
Telmisartan je oralno efikasan i specifičan antagonist podtip 1
receptora angiotenzina II (AT₁). Telmisartan istiskuje angiotenzin II sa
vrlo visokim afinitetom s njegovog mjesta vezivanja na AT₁ podtipu
receptora, koji je odgovoran za poznata djelovanja angiotenzina II.
Telmisartan ne pokazuje nikakvu djelimičnu agonističku aktivnost na AT₁
receptoru. Telmisartan se selektivno veže za AT₁ receptor. Vezivanje je
dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore,
uključujući AT₂ i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna
uloga ovih receptora nije poznata, niti efekat njihove moguće
prekomjerne stimulacije putem angiotenzina II, čije vrijednosti se
povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi se smanjuju
tokom primjene telmisartana. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj
plazmi niti blokira jonske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji
pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji takođe razgrađuje
bradikinin. Stoga se ne očekuje potenciranje neželjenih dejstava
posredovanih bradikininom.
Doza od 80 mg telmisartana primijenjena kod zdravih dobrovoljaca gotovo
u potpunosti inhibira povišenje krvnog pritisaka uzrokovano
angiotenzinom II. Inhibitorno dejstvo se održava tokom 24 sata i može se
izmjeriti i do 48 sati.
Nakon prve doze telmisartana antihipertenzivna aktivnost postepeno
postaje vidljiva unutar 3 sata. Maksimalno smanjenje krvnog pritisaka se
obično postiže 4-8 nedjelja nakon početka liječenja i održava se tokom
dugotrajnog liječenja. Antihipertenzivni efekat održava se neprekidno
tokom 24 sata nakon doziranja i uključuje posljednja 4 sata prije
sljedeće doze, što je pokazano ambulantnim mjerenjima krvnog pritisaka.
Ovo je potvrđeno mjerenjima napravljenima pri maksimalnom dejstvu i
neposredno prije sljedeće doze (odnos između minimalne i maksimalne
vrijednosti uvijek je bio preko 80% nakon doza od 40 i 80 mg
telmisartana u placebom kontrolisanim kliničkim studijama).
Kod pacijenta sa hipertenzijom telmisartan snižava i sistolni i
dijastolni krvni pritisak bez uticaja na puls. Antihipertenzivna
efikasnost telmisartana uporediva je sa efikasnošću drugih ljekova koji
spadaju u druge grupe antihipertenzivnih ljekova (pokazano u kliničkim
studijama koje su upoređivale telmisartan sa amlodipinom, atenololom,
enalaprilom, hidrohlortiazidom i lizinoprilom).
Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom krvni pritisak se postepeno
vraća na vrijednosti prije liječenja tokom perioda od nekoliko dana, bez
dokaza o rebound hipertenziji.
U kliničkim ispitivanjima u kojima su direktno poređene dvije vrste
antihipertenzivne terapije (telmisartan i ACE inhibitori), zaključeno je
da je incidenca suvog kašlja bila je značajno niža kod pacijenata
liječenih telmisartanom u odnosu na incidencu kod pacijenati koji su
liječeni ACE-inhibitorima.
Kardiovaskularna prevencija
ONTARGET ispitivanje (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination
with Ramipril Global Endpoint Trial) upoređivalo je dejstvo
telmisartana, ramiprila i kombinacije telmisartana i ramiprila na
kardiovaskularne ishode kod 25620 pacijenata starosti od 55 godina ili
starijim, sa anamnezom koronarne arterijske bolesti, moždanog udara,
TIA-e, periferne arterijske bolesti ili dijabetes melitusom tipa 2 sa
dokazanim oštećenjima ciljnih organa (npr. retinopatija, hipertrofija
lijeve komore, makro- ili mikroalbuminurija), što predstavlja populaciju
sa rizikom od pojave kardiovaskularnih događaja.
Pacijenti su randomizovani u jednu od tri sljedeće grupe liječenja:
telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ili kombinacija
telmisartana 80 mg i ramiprila 10 mg (n = 8502) uz prosječno trajanje
praćenja od 4,5 godina.
Telmisartan je pokazao sličan efekat ramiprilu u smanjenju primarnog
kompozitnog ishoda kojeg čine kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt
miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivne
srčane insuficijencije. Učestalost primarnog ishoda bila je slična u
grupama na telmisartanu (16,7 %) i ramiprilu (16,5 %). Odnos rizika za
telmisartan u odnosu na ramipril bio je 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p
(neinferiornost) = 0,0019 na granici od 1,13). Opšta stopa mortaliteta
iznosila je 11,6 % kod pacijenata liječenih telmisartanom, odnosno 11,8
% kod pacijenata liječenih ramiprilom.
Pokazalo se da je telmisartan slično efikasan kao i ramipril u prethodno
određenom sekundarnom ishodu uključujući kardiovaskularnu smrt,
nefatalni infarkt miokarda i nefatalni moždani udar [0,99 (97,5 % CI
0,90 – 1,08), p (neinferiornost) = 0,0004], u primarnom ishodu
referentnog ispitivanja HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study) koje je ispitivalo efekat ramiprila u odnosu na placebo.
Pacijenti sa netolerancijom na ACE-I randomizovani u TRANSCEND
ispitivanju, sa inače sličnim kriterijima uključivanja kao u ONTARGET
ispitivanju, randomizovani su na telmisartan 80 mg (n=2954) ili placebo
(n=2972), oba davana pored standardnog liječenja. Prosječno trajanje
praćenja iznosilo je 4 godine i 8 mjeseci. Nije pronađena statistički
značajna razlika u učestalosti primarnog složenog ishoda
(kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani
udar ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije) [15,7
% u grupi na telmisartanu i 17,0 % u grupi na placebu sa odnosom rizika
od 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Dokazana je korist liječenja
telmisartanom u poređenju sa placebom u prethodno određenom sekundarnom
složenom ishodu od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda
i nefatalnog moždanog udara [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)].
Nije dokazana koristi u odnosu na kardiovaskularni mortalitet (odnos
rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Kašalj i angioedem rjeđe su zabilježeni kod pacijenata liječenih
telmisartanom nego kod pacijenata liječenih ramiprilom, dok je
hipotenzija češće zabilježena sa telmisartanom.
Kombinovanje telmisartana sa ramiprilom nije imalo dodatnu korist u
odnosu na sam ramipril ili telmisartan. CV (kardiovaskularni) mortalitet
i opšti mortalitet u ovoj su kombinaciji bili brojčano veći. Pored toga,
u grupi koja je primala kombinaciju postojala je znatno veća učestalost
pojave hiperkalijemije, insuficijencije bubrega, hipotenzije i sinkope.
Stoga se primjena kombinacije telmisartana i ramiprila ne preporučuje u
ovoj populaciji.
U ispitivanju „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second
Strokes” (PRoFESS) sprovedenom kod pacijenata starijih od 50 godina,
koji su nedavno imali moždani udar, zabilježena je povećana incidencija
sepse u grupi koja je dobijala telmisartan u poređenju s placebom, 0,70
% u odnosu na 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval pouzdanosti 1,00 – 2,06)];
incidenca slučajeva fatalne sepse je bila veća kod pacijenata koji su
dobijali telmisartan (0,33 %) u odnosu na pacijente koji su dobijali
placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval pouzdanosti 1,14 – 3,76)].
Primijećena povećana učestalost sepse povezane s primjenom telmisartana
može biti slučajno otkriće ili posljedica mehanizma koji do sada nije
poznat.
Dva velika randomizirana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje izvedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa
šećernom bolešću tipa 2, uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ti rezultati su relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se stoga ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom
bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog
povećanog rizika od štetnih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani
udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego
u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni
događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala
aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Hidrohlortiazid je tiazidski diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog
dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat.
Tiazidi djeluju na renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita,
direktno povećavajući ekskreciju natrijuma i hlorida u približno
jednakim količinama. Diuretsko djelovanje hidrohlortiazida redukuje
volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju
aldosterona s posljedičnim povećanjem gubitka kalijuma i bikarbonata
urinom i smanjenjem kalijuma u serumu. Pretpostavlja se da putem blokade
sistema renin-angiotenzin-aldosteron istovremena primjena telmisartana
ima tendenciju poništavanja gubitka kalijuma povezanog sa ovim
diureticima. Primjenom hidrohlortiazida početak diureze javlja se za 2
sata, a maksimalni efekat pojavljuje se nakon otprilike 4 sata, dok se
djelovanje zadržava oko 6-12 sati.
Epidemiološke studije pokazale su da dugotrajno liječenje
hidrohlortiazidom redukuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i
morbiditeta.
Efekti kombinacije fiksne doze telmisartana/hidrohlortiazid na
mortalitet i kardiovaskularni morbiditet su trenutno nepoznati.
5.2 Farmakokinetička svojstva
Istovremena primjena hidrohlortiazida i telmisartana nema uticaja na
farmakokinetiku bilo koje od ove dvije komponente lijeka kod zdravih
ispitanika.
Resorpcija
Telmisartan: nakon peroralne primjene maksimalna koncentracija
telmisartana dostiže se 0,5-1,5 h nakon uzimanja lijeka. Apsolutna
bioraspoloživost telmisartana u dozama od 40 mg i 160 mg bila je 42%,
odnosno 58%. Hrana u vrlo maloj mjeri redukuje bioraspoloživost
telmisartana, sa redukcijom površine ispod krive koja pokazuje zavisnost
koncentracije lijeka u plazmi tokom vremena (PIK) od oko 6% nakon doze
od 40mg i oko 19% nakon doze od 160 mg. Tri sata nakon primjene
koncentracije u plazmi su slične bez obzira da li je telmisartan uzet sa
hranom ili bez nje. Ne očekuje se da malo smanjenje PIK uzrokuje
smanjenje terapijske efikasnosti lijeka. Farmakokinetika peroralno
primijenjenog telmisartana nije linearna u rasponu doza od 20-160 mg,
jer je povećanje koncentracija u plazmi (C_(max) i PIK) sa povećanjem
doze, veće od proporcionalnog. Telmisartan se značajno ne akumulira u
plazmi pri ponavljanoj primjeni.
Hidrohlortiazid: nakon peroralne primjene lijeka Tolucombi^(®),
maksimalne koncentracije hidrohlortiazida postižu se za oko 1,0-3,0 sati
nakon uzimanja lijeka. Na osnovu kumulativne renalne ekskrecije
hidrohlortiazida, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 60%.
Distribucija
Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (>99,5%),
uglavnom albumin i alfa 1 kiseli glikoprotein. Prividni volumen
distribucije telmisartana je oko 500 litara, upućujući na dodatno
vezanje u tkivima. Hidrohlortiazid se vezuje za proteine u plazmi 68%, a
njegov prividni volumen distribucije je 0,83 – 1,14 l/kg.
Biotransformacija
Telmisartan: telmisartan se metaboliše konjugacijom u farmakološki
neaktivni acilglukuronid. Glukuronid osnovnog jedinjenja je jedini
metabolit koji je otkriven kod ljudi. Nakon jedne doze ¹⁴C-označenog
telmisartana, glukuronid predstavlja oko 11% izmjerene radioaktivnosti u
plazmi. Izoenzimi citohroma P450 nijesu uključeni u metabolizam
telmisartana. Hidrohlortiazid se ne metaboliše kod ljudi.
Eliminacija
Telmisartan: nakon i intravenske ili peroralne primjene ¹⁴C obilježenog
telmisartana većina primijenjene doze (>97 %) eliminiše se fecesom putem
bilijarne ekskrecije. Samo su neznatne količine pronađene u urinu.
Ukupni plazmatski klirens telmisartana nakon peroralne primjene je >1500
ml/min. Poluvrijeme eliminacije iznosi >20 sati.
Hidrohlortiazid se izlučuje gotovo u potpunosti u nepromijenjenom obliku
putem urina. Oko 60% oralne doze se eliminiše unutar 48 sati. Renalni
klirens je oko 250-300 ml/min. Poluvrijeme eliminacije hidrohlortiazida
je 10-15 sati.
Posebne populacije
Starije osobe
Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između starijih osoba i
osoba mlađih od 65 godina.
Pol
Koncentracije telmisartana u plazmi su generalno 2-3 puta veće kod žena
nego kod muškaraca. Međutim, u kliničkim ispitivanjima nijesu pronađena
značajna povećanja u odgovoru krvnog pritisaka ili incidenciji
ortostatske hipotenzije kod žena. Nije potrebno prilagođavanje doze.
Postojao je trend prema većim koncetracijama hidrohlortiazida u plazmi
kod žena nego kod muškaraca. To se ne smatra klinički značajnim.
Oštećenje bubrežne funkcije
Renalna ekskrecija ne učestvuje u klirensu telmisartana. Na osnovi
skromnog iskustva kod pacijenta sa blagim do umjerenim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 30-60 ml/min, srednja
vrijednost oko 50 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenta sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Telmisartan se ne uklanja iz
krvi hemodijalizom. Kod pacijenta sa oštećenom bubrežnom funkcijom
brzina eliminacije hidrohlortiazida je smanjena. U tipičnoj studiji kod
pacijenata sa prosječnim klirensom kreatinina od 90 ml/min poluvrijeme
eliminacije hidrohlortiazida se povećalo. U pacijenta s nefunkcionalnim
bubrezima poluvrijeme eliminacije je oko 34 sata.
Oštećenje jetrene funkcije
Farmakokinetičke studije na pacijentima sa oštećenjem jetrene funkcije
pokazale su povećanje u apsolutnoj bioraspoloživosti do gotovo 100%.
Poluvrijeme eliminacije je nepromijenjeno kod pacijenta sa oštećenjem
jetre.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim studijama bezbjednosti, izvedenim pri istovremenoj
primjeni telmisartana i hidrohlortiazida kod normotenzivnih glodara i
pasa, pri izlaganju dozama uporedivim sa teraijskim, nijesu dale dodatna
otkrića koja već ranije nijesu bila primijećena prilikom primjene svake
supstance pojedinačno. Zabilježeni toksikološki nalazi nijesu se
pokazali relevantnim za terapijsku primjenu kod ljudi.
Toksikološki nalazi, takođe dobro poznati iz pretkliničkih studija sa
inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin i sa antagonistima
receptora angiotenzina II, bili su: smanjenje vrijednosti eritrocitnih
parametara (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), promjene u bubrežnoj
hemodinamici (povišeni azot iz uree u krvi (BUN) i kreatinin), povećana
aktivnost renina u plazmi, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih
ćelija i oštećenje želudačne sluznice.
Gastrične lezije mogu se spriječiti/ublažiti oralnim davanjem fiziolokog
rastvora i grupnim smještanjem životinja. Kod pasa su primijećeni
renalna tubularna dilatacija i atrofija. Ova otkrića smatraju se
posljedicom farmakološke aktivnosti telmisartana.
Nije uočen jasan dokaz teratogenog dejstva. Međutim, pri toksičnim
dozama telmisartana, primijećeno je dejstvo na postnatalni razvoj
mladunaca, kao što su smanjena tjelesna masa i odloženo otvaranje očiju.
Telmisartan nije pokazao dokaze mutagenosti i relevantne klastogene
aktivnosti u in vitro studijama, niti dokaze kancerogenosti kod pacova i
miševa. Studije sa hidrohlortiazidom pokazale su nepouzdan dokaz
genotoksičnog ili kancerogenog dejstva kod pojedinih eksperimentalnih
modela. Međutim, opsežno iskustvo primjene hidrohlortiazida kod ljudi
nije pokazalo vezu između njegove primjene i povećane pojave neoplazmi.
U vezi s toksičnim potencijalom za fetus kombinacije
telmisartan/hidrohlortiazid, vidjeti odjeljak 4.6.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Tablete 40 mg + 12,5 mg i 80 mg + 12,5 mg
hidroksipropilceluloza
laktoza monohidrat
magnezijum stearat
manitol
meglumin
povidon (K30)
gvožđe oksid, crveni (E172)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
natrijum hidroksid (E524)
natrijum stearilfumarat
sorbitol (E420)
Tablete 80 mg + 25 mg
hidroksipropilceluloza
laktoza monohidrat
magnezijum stearat
manitol
meglumin
povidon (K30)
gvožđe oksid, žuti (E172)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
natrijum hidroksid (E524)
natrijum stearilfumarat
sorbitol (E420)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blisteri (OPA/Al/PVC folija//Al folija): 28 i 30 tableta u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept
7. nosiLAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija – predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Tolucombi®, tableta, 40 mg + 12.5 mg, blister, 4x7 tableta: 2030/15/483
– 5639
Tolucombi®, tableta, 40 mg + 12.5 mg, blister, 3x10 tableta:
2030/15/484 - 5640
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 12.5 mg, blister, 4x7 tableta:
2030/15/485 - 5641
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 12.5 mg, blister, 3x10 tableta:
2030/15/487 - 5642
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 4x7 tableta: 2030/15/489 -
5643
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 3x10 tableta: 2030/15/490 -
5644
9. Datum prve DOZVOLE/datum obnove DOZVOLE
Tolucombi®, tableta, 40 mg + 12.5 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015.
godine
Tolucombi®, tableta, 40 mg + 12.5 mg, blister, 3x10 tableta: 03.12.2015.
godine
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 12.5 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015.
godine
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 12.5 mg, blister, 3x10 tableta: 03.12.2015.
godine
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015.
godine
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 3x10 tableta: 03.12.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tolucombi^(®), tableta, 40 mg + 12,5 mg, blister, 4x7 tableta |
| |
| Tolucombi^(®), tableta, 40 mg + 12,5 mg, blister, 3x10 tableta |
| |
| Tolucombi^(®), tableta, 80 mg + 12,5 mg, blister, 4x7 tableta |
| |
| Tolucombi^(®), tableta, 80 mg + 12,5 mg, blister, 3x10 tableta |
| |
| Tolucombi^(®), tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 4x7 tableta |
| |
| Tolucombi^(®), tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 3x10 tableta |
+--------------------------------+------------------------------------------+
| Proizvođač: | Krka d.d., Novo mesto |
| | |
| | Krka Polska Sp. z o.o. |
| | |
| | Krka-Farma d.o.o. |
| | |
| | TAD Pharma GmbH |
+--------------------------------+------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, |
| | Slovenija |
| | |
| | Rownolegla Str. 5, 02-235 Warsaw, |
| | Poljska |
| | |
| | Cvetković bb,10450 Jastrebarsko, |
| | Hrvatska |
| | |
| | Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 |
| | Cuxhaven, Njemačka |
+--------------------------------+------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ – |
| | predstavništvo Podgorica |
+--------------------------------+------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------+------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Tolucombi^(®) 40 mg + 12,5 mg tablete
Tolucombi^(®) 80 mg + 12,5 mg tablete
Tolucombi^(®) 80 mg + 25 mg tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 40 mg telmisartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana i 25 mg hidrohlortiazida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 57 mg laktoze (u obliku monohidrata) i 147,04 mg
sorbitola (E420).
Jedna tableta sadrži 114 mg laktoza (u obliku monohidrata) i 294,08 mg
sorbitola (E420).
Jedna tableta sadrži 114 mg laktoze (u obliku monohidrata) i 294,08 mg
sorbitola (E420).
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
40 mg + 12,5 mg tablete: dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela
do gotovo bijela ili ružičasto-bijela na jednoj strani, ružičasto
mramorisana na suprotnoj strani, veličine 15 mm x 7 mm.
80 mg + 12,5 mg tablete: dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela
do gotovo bijela ili ružičasto-bijela na jednoj strani, ružičasto
mramorisana na suprotnoj strani, veličine 18 mm x 9 mm.
80 mg + 25 mg tablete: dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela do
žućkasto-bijela na jednoj strani, žuto mramorisana na suprotnoj strani,
veličine 18 mm x 9 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje esencijalne hipertenzije.
Tolucombi^(®) 40 mg + 12,5 mg i Tolucombi^(®) 80 mg + 12,5 mg tablete
Fiksna kombinacija, Tolucombi^(®) 40 mg + 12,5 mg i Tolucombi^(®)
80 mg + 12,5 mg, indikovana je kod odraslih pacijenata čiji krvni
pritisak nije adekvatno kontrolisan primjenom telmisartana pojedinačno.
Tolucombi^(®) 80 mg + 25 mg tablete
Fiksna kombinacija, Tolucombi^(®) 80 mg + 25 mg, indikovana je kod
odraslih osoba čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan primjenom
kombinacije Tolucombi^(®) 80 mg + 12,5 mg (80 mg telmisartana + 12,5 mg
hidrohlortiazida) ili odraslih pacijenata koji su prethodno
stabilizovani zasebnim terapijama telmisartanom i hidrohlortiazidom.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Tolucombi^(®) je namijenjen pacijentima čiji se krvni pritisak ne može
adekvatno kontrolisati samo telmisartanom. Preporučuje se titracija
individualnih doza sa svakom od dvije komponente prije prelaska na
fiksnu kombinaciju. Kada je to klinički opravdano, može se razmotriti
prelazak sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.
- Tolucombi^(®) 40 mg + 12,5 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod
pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan
telmisartanom od 40 mg
- Tolucombi^(®) 80 mg + 12,5 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod
pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan
telmisartanom od 80 mg
- Tolucombi^(®) 80 mg + 25 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod
pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan
lijekomTolucombi^(®) 80 mg + 12,5 mg ili pacijenata koji su prethodno
stabilizovani zasebnim terapijama telmisartanom i hidrohlortiazidom.
Posebne populacije:
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Preporučuje se periodično praćenje bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak
4.4).
Pacijenti sa oštećenjem jetrene funkcije
Kod pacijenta s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije doza
lijeka Tolucombi^(®) ne smije prelaziti 40 mg + 12,5 mg jedanput dnevno.
Tolucombi^(®) nije indikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Tiazidi se moraju primjenjivati s oprezom kod pacijenta sa oštećenom
jetrenom funkcijom (vidjeti odjeljak 4.4).
Stariji bolesnici
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Nijesu utvrđeni bezbjednost i efikasnost lijeka Tolucombi^(®)kod djece i
adolescenata do 18 godina starosti. Nema raspoloživih podataka.
Način primjene
Tolucombi^(®) tablete namijenjene su jednokratnoj dnevnoj primjeni kroz
usta, sa tečnošću, sa ili bez hrane.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom da je
hidrohlortiazid derivat sulfonamida)
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
- Holestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.
- Teško oštećenje jetrene funkcije.
- Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min).
- Refraktarna hipokalijemija, hiperkalcijemija.
Istovremena primjena lijeka Tolucombi sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kontraindikovana je kod pacijenata sa šećernom bolešću ili oštećenjem
bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Trudnoća
Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne smije se započinjati u
trudnoći. Osim kada se nastavak terapije antagonistom receptora
angiotenzina II ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba da nastave liječenje drugim antihipertenzivima sa
utvrđenim bezbjednosnim profilom kod primjene u trudnoći. Kada se utvrdi
trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora
trenutno prekinuti i, prema potrebi, započeti sa primjenom drugog lijeka
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Oštećenje jetrene funkcije
Tolucombi^(®) ne smije se davati pacijentima sa holestazom, bilijarnim
opstruktivnim poremećajima ili teškom insuficijencijom jetre (vidjeti
odjeljak 4.3), s obzirom na to da se telmisartan uglavnom eliminiše
putem žuči. Kod takvih pacijenta očekuje se smanjeni jetreni klirens
telmisartana.
Nadalje, Tolucombi^(®) se mora primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa
oštećenom jetrenom funkcijom ili progresivnom bolešću jetre, s obzirom
na to da i male promjene u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu dovesti
do hepatičke kome. Nema kliničkog iskustva sa lijekom Tolucombi^(®) kod
pacijenata sa oštećenjem jetrene funkcije.
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećani rizik od teške hipotenzije i renalne insuficijencije
kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili
stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe ljekovima koji
utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.
Oštećenje bubrežne funkcije i transplantacija bubrega
Tolucombi^(®) se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim
bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti odjeljak
4.3). Ne postoji iskustvo primjene lijeka Tolucombi^(®) kod pacijenta
kojima je nedavno transplantiran bubreg. Iskustvo s lijekom
Tolucombi^(®) je skromno i kod pacijenta sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrega, stoga se preporučuje periodično praćenje serumskih
vrijednosti kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline. Kod pacijenta sa
oštećenom bubrežnom funkcijom može doći do pojave azotemije povezane sa
primjenom tiazidnih diuretika.
Intravaskularna hipovolemija
Može doći do pojave simptomatske hipotenzije, posebno nakon prve doze,
kod pacijenta koji imaju smanjen volumen i/ili nivo natrijuma zbog
intenzivne diuretske terapije, restrikcije unosa soli, dijareje ili
povraćanja. Takva stanja moraju se korigirati prije primjene lijeka
Tolucombi^(®).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se sprovoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Ostala stanja sa stimulacijom sastava renin-angiotenzin-aldosteron
Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija zavise uglavnom
od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici sa
teškim kongestivnom insuficijencijom srca ili oni sa postojećom
bubrežnom bolešću, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje
ljekovima koji utiču na ovaj sistem povezano je sa pojavom akutne
hipotenzije, hiperazotemije, oligurije ili rijetko akutne bubrežne
insuficijencije (vidjeti odjeljak 4.8).
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom po pravilu neće reagovati na
antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sistema
renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka
Tolucombi^(®).
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i sa ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez kod
pacijenata koji pate od aortne i mitralne stenoze ili opstruktivne
hipertrofične kardiomiopatije.
Metabolički i endokrini efekti
Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze, dok se
hipoglikemija može pojaviti kod dijabetičara koji se liječe insulinom
ili antidijabeticima, prilikom primjene telmisartana. Stoga se kod ovih
pacijenta mora razmotriti praćenje glukoze u krvi. Može biti potrebno
prilagođavanje doze insulina ili antidijabetika, kada postoji
indikacija. Latentni dijabetes melitus može se manifestovati tokom
terapije tiazidima.
Povećanje vrijednosti holesterola i triglicerida povezano je sa
terapijom tiazidnim diureticima, međutim pri dozi od 12,5 mg koja je
sadržana u lijeku Tolucombi^(®), zabilježen je minimalan ili nikakav
efekta. Može doći do pojave hiperuricemije ili manifestacije gihta kod
pojedinih pacijenata liječenih tiazidima.
Neravnoteža elektrolita
Kao kod svih pacijenata liječenih diureticima, serumski elektroliti se
moraju periodično određivati u odgovarajućim intervalima.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu uzrokovati neravnotežu
tečnosti ili elektrolita (uključujući hipokalijemiju, hiponatrijemiju i
hipohloremijsku alkalozu). Znakovi koji upozoravaju na disbalans
tečnosti ili elektrolita su: suvoću usta, žeđ, astenija, letargija,
pospanost, nemir, bolovi ili grčevi u mišićima, zamor mišića,
hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao
što su mučnina ili povraćanje (vidjeti odjeljak 4.8).
- Hipokalijemija
Iako prilikom primjene tiazidnih diuretika može doći do razvoja
hipokalijemije, istovremena terapija telmisartanom može redukovati
hipokalijemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalijemije veći je kod
pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenta koji su imali snažnu diurezu
kod pacijenata koji nemaju adekvatan oralni unos elektrolita i kod
pacijenta koji su na istovremenom liječenju kortikosteroidima ili
adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti odjeljak 4.5).
- Hiperkalijemija
Nasuprot tome, zahvaljujući antagonizmu receptora angiotenzina II (AT₁)
putem telmisartanske komponente lijeka Tolucombi^(®), može doći do
pojave hiperkalijemije. Iako klinički značajna hiperkalijemija nije
zabilježena pri primjeni lijeka Tolucombi^(®), faktori rizika za razvoj
hiperkalijemije uključuju renalnu insuficijenciju i/ili insuficijenciju
srca, kao i dijabetes melitus. Ako se uz Tolucombi^(®) istovremeno
primjenjuju diuretici koji štede kalijum, dodaci ishrani sa kalijumom
ili zamjene za so koje sadrže kalijum, potreban je oprez (vidjeti
odjeljak 4.5).
- Hiponatrijemija i hipohloremična alkaloza
Ne postoje dokazi da Tolucombi^(®) smanjuje ili sprečava hiponatrijemiju
indukovanu diureticima. Deficit hlorida je obično blag i po pravilu ne
zahtijeva liječenje.
- Hiperkalcijemija
Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju kalcijuma urinom te izazvati povremeno
i blago povišenje serumskog kalcijuma bez prisustva poznatih poremećaja
u metabolizmu kalcijuma. Izražena hiperkalcijemija može biti dokaz
skrivenog hiperparatireoidizma. Mora se prekinuti terapija tiazidima
prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.
- Hipomagnezemija
Pokazalo se da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezijuma urinom, što
može rezultirati hipomagnezemijom (vidjeti odjeljak 4.5).
Sorbitol i laktoza hidrat
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat i sorbitol. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije fruktoze i/ili rijetkim nasljednim
poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze, ili
malapsorpcijom glukoza-galaktoze, ne smiju uzimati ovaj lijek.
Etničke razlike
Kao i kod svih drugih antagonista receptora angiotenzina II, telmisartan
je očigledno manje efikasan u snižavanju krvnog pritisaka kod ljudi crne
rase nego kod ljudi koji nijesu crne rase, vjerojatno zbog veće
prevalencije niskih nivoa renina kod populacije crne rase sa
hipertenzijom.
Ostalo
Kao i kod drugih antihipertenzivnih ljekova, prekomjerno sniženje krvnog
pritisaka kod pacijenta sa ishemijskom kardiomiopatijom ili ishemijskom
kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili
moždanim udarom.
Opšte napomene
Reakcije preosjetljivosti na hidrohlortiazid mogu se pojaviti kod
pacijenata koji u anamnezi imaju alergiju ili bronhalnu astmu, kao i kod
onih kod kojih to nije slučaj, ali su vjerovatnije u prvoj grupi.
Egzacerbacija ili aktiviranje sistemskog lupus eritematozusa zabilježeno
je pri liječenju tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid.
Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti pri primjeni
tiazidnih diuretika (vidjeti odjeljak 4.8). Ako dođe do pojave reakcije
fotoosjetljivosti tokom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. Ako
se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita
djelova izloženih suncu ili vještačkom UVA zračenju.
Akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla
Hidrohlortiazid, koji je sulfonamid, može uzrokovati idiosinkraznu
reakciju uzrokujući akutnu prolaznu miopiju i akutni glaukom zatvorenog
ugla. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bol u
očima te se obično pojavljuju unutar nekoliko sati do sedmica od početka
primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti
do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je što brži prekid primjene
hidrohlortiazida. Ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, možda
će biti potrebno razmotriti hitno medicinsko ili hirurško liječenje.
Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati alergiju na sulfonamid ili penicilin u anamnezi.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i drugi oblici interakcija
Litijum
Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i toksičnost.
Rijetko su prijavljeni takvi slučajevi i sa antagonistima receptora
angiotenzina II (uključujući Tolucombi^(®)). Istovremena primjena
litijuma i lijeka Tolucombi^(®) se ne preporučuje (vidjeti odjeljak
4.4). Ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivo
praćenje serumskih vrijednosti litijuma tokom istovremene primjene.
Ljekovi povezani sa gubitkom kalijuma i hipokalijemijom (npr. drugi
diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, kortikosteroidi, ACTH,
amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrijum, salicilna kiselina i
derivati). Istovremeno sa kombinacijom hidrohlortiazid/telmisartan,
savjetuje se praćenje vrijednosti kalijuma u plazmi. Ovi ljekovi mogu
potencirati dejstvo hidrohlortiazida na nivo kalijuma u serumu (vidjeti
odjeljak 4.4).
Ljekovi koji mogu povećati vrijednosti kalijuma ili indukovati
hiperkalijemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalijum,
dodaci ishrani sa kalijumom, zamjene za so sa kalijumom, ciklosporin ili
drugi ljekovi kao što je heparin natrijum)
Ako se moraju propisati ovi ljekovi istovremeno sa kombinacijom
hidrohlortiazid/telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalijuma
u plazmi. Na osnovu iskustva sa primjenom drugih ljekova koji djeluju na
sistem renin-angiotenzin, istovremena primjena gore spomenutih ljekova
može dovesti do povećanja kalijuma u serumu, pa se stoga ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.4).
Ljekovi na koje utiču poremećaji kalijuma u serumu
Preporučuje se periodično praćenje kalijuma u serumu i EKG-a kada se
Tolucombi^(®) uzima sa ljekovima na koje utiču poremećaji kalijuma u
serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici) i sljedećim ljekovima
koji mogu da izazovu torsades de pointes (uključujući pojedine
antiaritmike), jer je hipokalijemija predisponirajući faktor za za
torsades de pointes.
- antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrokinidin, dizopiramid)
- antiaritmici klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- neki antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin,
trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tijaprid,
pimozid, haloperidol, droperidol)
- ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v.,
halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin,
vinkamin i.v.)
Glikozidi digitalisa
Hipokalijemija ili hipomagnezijemija indukovane tiazidima favorizuju
nastanak aritmija indukovanih digitalisom (vidjeti odjeljak 4.4).
Digoksin
Kada se telmisartan istovremeno primjenjivao sa digoksinom, uočen je
porast medijana kod maksimalne koncentracije digoksina u plazmi (49%) i
kod najniža koncentracija (20%). Kada se terapija telmisartanom
započinje, podešava ili obustavlja, treba pratiti koncentraciju
digoksina sa ciljem održanja u terapijskom opsegu.
Ostali antihipertenzivni ljekovi
Telmisartan može povećati hipotenzivno dejstvo ostalih
antihipertenzivnih ljekova.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljak 4.3, 4.4 i 5.1).
Antidijabetički ljekovi (ljekovi za oralnu primjenu i insulin)
Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetičkih ljekova (vidjeti
odjeljak 4.4).
Metformin
Metformin se mora primjenjivati sa oprezom: postoji rizik od razvoja
laktatne acidoze indukovane funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom
kada se daje istovremeno sa hidrohlortiazidom.
Holestiramin i smole holestipola
Resorpcija hidrohlortiazida smanjena u prisustvu smola za anjonsku
izmjenu.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
NSAIL (tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim režimima
doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) mogu smanjiti
diuretski, natrijumuretski i antihipertenzivni efekat tiazidskih
diuretika i antihipertenzivni efekat antagonista receptora angiotenzina
II.
Kod pojedinih pacijenta sa narušenom bubrežnom funkcijom (npr.
dehidrirani bolesnici ili starije osobe sa kompromitovanom bubrežnom
funkcijom) istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina II i
ljekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljim
pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguću akutnu bubrežnu
insuficijenciju, koja je obično reverzibilna. Stoga se ova kombinacija
mora primjenjivati sa oprezom, naročito kod starijih osoba. Pacijenti se
moraju odgovarajuće hidrirati i treba razmotriti potrebu za praćenjem
bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije, kao i periodično
nakon toga.
U jednom ispitivanju u kojem je istovremeno primjenjen telmisartan i
ramiprila zabilježeno je povećanje PIK ₀₋₂₄ i C_(max) ramiprila i
ramiprilata do 2,5 puta. Klinički značaj spomenutog opažanja nije
poznat.
Presorni amini (npr. noradrenalin)
Efekat presornih amina može biti smanjen.
Nedepolarizirajući relaksansi skeletnih mišića (npr. tubokurarin)
Hidrohlortiazid može da pojača dejstvo nedepolarizujućih relaksanasa
skeletnih mišića.
Ljekovi koji se primjenjuju u liječenju gihta (npr. probenecid,
sulfinpirazon i alopurinol)
Može biti potrebno prilagođavanje doze urikozuričnih ljekova, s obzirom
na to da hidrohlortiazid može povećati nivo mokraćne kiseline u serumu.
Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može biti neophodno.
Istovremena primjena tiazida može povećati incidencu reakcija
preosjetljivosti na alopurinol.
Kalcijumove soli
Tiazidski diuretici mogu povećati vrijednost serumskog kalcijuma
zahvaljujući smanjenoj ekskreciji. Ako se moraju propisati suplementi
kalcijuma, moraju se pratiti serumske vrijednosti kalcijuma i u skladu s
tim prilagođavati dozu kalcijuma.
Beta-blokatori i diazoksid
Hiperglikemijski efekat beta-blokatora i diazoksida može biti pojačan
tiazidima.
Antiholinergički ljekovi (npr. atropin, biperiden) mogu povećati
bioraspoloživost diuretika tiazidnog tipa putem smanjenja
gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca.
Amantadin
Tiazidi mogu povećati rizik od neželjenih dejstava koje uzrokuje
amantadin.
Citotoksični ljekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)
Tiazidi mogu redukovati renalnu ekskreciju citotoksičnih ljekova i
potencirati njihove mijelosupresivne efekte.
Na osnovu njihovih farmakoloških svojstava očekuje se moguće
potenciranje hipotenzivnih efekata svih antihipertenzivnih ljekova,
uključujući telmisartan, sa sljedećim ljekovima: baklofen, amifostin.
Osim toga, ortostatska hipotenzija može se pogoršati uzimanjem alkohola,
barbituratima, narkoticima ili antidepresivima.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
-----------------------------------------------------------------------
Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tokom
prvog trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Primjena antagonista
receptora angiotenzina II je kontraindikovana tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Ne postoje adekvatni podaci o primjeni lijeka Tolucombi^(®) kod
trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost
(vidjeti odjeljak 5.3).
Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenosti nakon
izloženosti ACE inhbitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nijesu
definitivni. Ipak, ne može se isključiti blago povećanje rizika. Iako
nema podataka iz kontrolisanih epidemioloških ispitivanja o riziku
vezanom za primjenu antagonista angiotenzin II receptora, sličan rizik
postoji i za ovu grupu ljekova. Pacijentkinjama koje planiraju trudnoću,
a liječe se antagonistima angiotenzin II receptora, terapija se mora
zamijeniti drugim antihipertenzivnim lijekom sa potvrđenim bezbjednosnim
profilom za primjenu u trudnoći, osim ako se nastavak terapije
antagonistima angiotenzin II receptora smatra neophodnim. Kada se
trudnoća utvrdi, terapija antagonistima angiotenzin II receptora treba
odmah da se prekine, i ako je potrebno, treba započeti sa alternativnom
terapijom.
Poznato je da izloženost terapiji antagonistom receptora angiotenzina II
tokom drugog i trećeg trimestra indukuje fetotoksičnost u ljudi
(smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija
lobanje) kao i neonatalnu toskičnost (insuficijencija bubrega,
hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti odjeljak 5.3). Ako dođe do
izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog trimestra
trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i
lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II
moraju se pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti
odjeljak 4.3 i 4.4).
Postoji ograničeno iskustvo o hidrohlortiazidu tokom trudnoće, posebno
tokom prvog trimestra. Ispitivanja sprovedena na životinjama nijesu
pružila dovoljno podataka. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na
osnovu farmakološkog mehanizma djelovanja hidrohlortiazida, njegova
primjena tokom drugog i trećeg trimestra može kompromitovati
feto-placentalnu perfuziju i može izazvati fetalne i neonatalne efekte
poput ikterusa, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacijskog edema,
gestacijske hipertenzije ili preeklampsiji zbog rizika od smanjenog
volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog efekta na tok
bolesti.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati u terapiji esencijalne
hipertenzije kod trudnica, osim u rijetkim slučajevima u kojima se ne
može primijeniti druga terapija.
Dojenje
S obzirom na to da ne postoje raspoloživi podaci o primjeni lijeka
Tolucombi^(®) tokom dojenja, Tolucombi^(®) se ne preporučuje i prednost
se daje drugim ljekovima poznatog bezbjednosnog profila, posebno kada se
doji novorođenče ili prijevremeno rođeno dijete.
Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke
doze tiazida koji izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje
mlijeka. Primjena lijeka Tolucombi^(®) tokom dojenja se ne preporučuje.
Ako se Tolucombi^(®) primjenjuje tokom dojenja, mora se primjeniti
najniža moguća doza.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima nijesu primijećeni efekti telmisartana i
hidrohlortiazida na mušku i žensku plodnost.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti upravljanja motornim vozilima i
rukovanja sa mašinama
Kada se upravlja vozilima ili mašinama mora se imati na umu da se tokom
antihipertenzivnog liječenja, npr. lijekom Tolucombi ^(®), mogu
povremeno pojaviti vrtoglavica ili pospanost.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je vrtoglavica. Ozbiljni
angioedem se može rijetko ispoljiti (≥1/10 000 do <1/1000).
Na osnovu rezultata u randomizovanim kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima u kojima je bilo uključeno 1471 pacijenata koji su bili
randomizovani da primaju bilo telmisartan plus hidrohlortiazid (835) ili
samo telmisartan (636), zabilježeno je da je ukupna incidenca neželjenih
dejstava nakon primjene kombinacije telmisartan/hidrohlortiazid
uporediva sa incidencom neželjenih dejstava nakon primjene telmisartana.
Nije utvrđena dozna zavisnost neželjenih reakcija, i nije utvrđena
njihova korelacija sa polom, godinama ili rasom pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama, koje su se
pojavljivale češće u grupi pacijenata koji su dobijali telmisartan i
hidrohlortiazid, u odnosu na placebo (p ≤ 0,05) su prikazane u daljem
tekstu, prema klasama sistema organa. Neželjene reakcije za koja se zna
da se ispoljavlaju pri primjeni svake komponente pojedinačno, a koje se
nisu ispoljile u kliničkim ispitivanjima, mogu se ispoljiti tokom
terapije lijekomTolucombi^(®).
Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti ispoljavanja,
korišćenjem sljedeće konvencije: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i
< 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000),
veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Infekcije i infestacije
Rijetko: bronhitis, faringitis i sinusitis
Imunološki poremećaji
Rijetko: egzarcebacija ili aktivacija sistemskog lupus eritematozusa¹
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: hipokalijemija
Rijetko: hiperurikemija, hiponatrijemija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: anksioznost
Rijetko: depresija
Poremećaji nervnog sistema
Često: vrtoglavica
Povremeno: sinkopa, parestezije
Rijetko: nesanica, poremećaji sna
Poremećaji oka
Rijetko: poremećaj vida, zamućen vid
Poremećaji na nivou uha i labirinta
Povremeno: vertigo
Kardiološki poremećaji
Povremeno: tahikardija, aritmije
Vaskularni poremećaji
Povremeno: hipotenzija, ortostatska hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno: dispneja
Rijetko: respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem)
Gastrointestinalni poremećaji
Povremeno: dijareja, suva usta, flatulencija
Rijetko: bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, povraćanje,
gastritis
Hepatobilijarni poremećaji
Rijetko: abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre²
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Rijetko: angioedem (sa mogućim fatalnim ishodom), eritem, pruritus,
osip, hiperhidroza, urtikarija
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog tkiva i kostiju
Povremeno: bol u leđima, spazmi mišića, mialgija
Rijetko: artralgija, grčevi mišića, bol u ekstremitetima
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremeno: erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: bol u grudima
Rijetko: simptomi nalik gripu, bol
Ispitivanja
Povremeno: povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi
Rijetko: povišene vrijednosti kreatinina u krvi, povišene vrijednosti
kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima
¹ Na osnovu postmarketinškog iskustva
² Za dodatne informacije, pogledajte dio „Opis izabranih neželjenih
dejstava“
Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama
Neželjene rakcije ranije prijavljene tokom primjene terapije jednom od
komponenti pojedinačno, mogu takođe da budu potencijalne neželjene
reakcije lijeka Tolucombi ^(®), čak i ukoliko nisu zapažene tokom
kliničkih studija sa lijekom koji sadrži fiksnu kombinaciju
telmisartan/hidrohlortiazid.
Telmisartan:
Neželjena dejstva su se javljala sa sličnom učestalošću kod pacijenata
koji su primali placebo i telmisartan.
Ukupna incidenca neželjenih dejstava prijavljenih tokom korišćenja
telmisartana (41,4%) obično je bila uporediva sa placebom (43,9%), u
placebom kontrolisanim ispitivanjima. Sljedeća neželjena dejstva lijeka
navedena u nastavku prikupljena su iz svih kliničkih ispitivanja kod
pacijenata liječenih telmisartanom zbog hipertenzije ili pacijenata
starijih od 50 godina sa visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.
Infekcije i infestacije
Povremeno: infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcije urinarnog
trakta uključujući cistitis
Rijetko: sepsa, uključujući fatalan ishod³
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Povremeno: anemija
Rijetko: eozinofilija, trombocitopenija
Imunološki poremećaji
Rijetko: preosjetljivost, anafilaktičke reakcije
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: hiperkalijemija
Rijetko: hipoglikemija (kod pacijenata s dijabetesom)
Kardiološki poremećaji
Povremeno: bradikardija
Poremećaji nervnog sistema
Rijetko: somnolencija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno: kašalj
Veoma rijetko intersticijalna bolest pluća³
Gastrointestinalni poremećaji
Rijetko: nelagoda u želucu
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Rijetko: ekcem, izbijanje kožnih promjena, izbijanje toksičnih kožnih
promjena
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog tkiva i kostiju
Rijetko: artroza, bol u tetivama
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Povremeno: oštećenje bubrežne fukcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: astenija
Ispitivanja
Rijetko: snižen hemoglobin
³ Za dodatne informacije, pogledajte dio „Opis izabranih neželjenih
dejstava“
Hidrohlortiazid:
Hidrohlortiazid može uzrokovati ili pogoršati hipovolemiju, što može
dovesti do elektrolitnog disbalansa (vidjeti odjeljak 4.4).
Neželjena dejstva nepoznate učestalosti prijavljena tokom primjene
hidrohlortiazida pojedinačno, uključuju:
Infekcije i infestacije
Nepoznato: sijaloadenitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Nepoznato: aplastična anemija, hemolitička anemija, depresija kostne
srži, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija
Imunološki poremećaji
Nepoznato: anafilaktičke reakcije, reakcije preosjetljivosti
Endokrinološki poremećaji
Nepoznato: neodgovarajuća kontrola dijabetes melitusa
Poremećaji metabolizma i ishrane
Nepoznato: anoreksija, smanjenje apetita, disbalans elektrolita,
hiperholesterolemija, hiperglikemija, hipovolemija
Psihijatrijski poremećaji
Nepoznato: nemir
Poremećaji nervnog sistema
Nepoznato: ošamućenost
Poremećaji oka
Nepoznato: ksantopsija, akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog ugla
Vaskularni poremećaji
Nepoznato: nekrotizirajući vaskulitis
Gastrointestinalni poremećaji
Nepoznato: pankreatitis, nelagodnost u želucu
Hepatobilijarni poremećaji
Nepoznato: hepatocelularna žutica, holestatska žutica
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Nepoznato: sindrom sličan lupusu, fotosenzitivne reakcije, vaskulitis
kože, toksična epidermalna nekroliza
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog tkiva i kostiju
Nepoznato: slabost
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Nepoznato: intersticijalni nefritis, disfunkcija bubrega, glikozurija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Nepoznato: pireksija
Ispitivanja
Nepoznato: povišene vrijednosti triglicerida
Opis izabranih neželjenih dejstava
Abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre
Većina slučajeva abnormalne jetrene funkcije/poremećaja jetre iz
postmarketinškog ispitivanja sa telmisartanom je prijavljena kod
pacijenata iz Japana. Japanska populacija ima veće izglede za razvoj
ovih neželjenih dejstava.
Sepsa
U PRoFESS studiji, veća učestalost sepse je primijećena nakon primjene
telmisartana u poređenju sa placebom. Događaj može biti otkriven
slučajno ili povezan sa mehanizmom koji nije trenutno poznat ( vidjeti
odjeljak 5.1).
Intersticijalna bolest pluća
U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi intersticijalne
bolesti pluća koji su bili u vremenskoj povezanosti sa primjenom
telmisartana, međutim, uzročna povezanost se nije dokazala.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Postoje ograničeni dostupni podaci u vezi sa predoziranjem telmisartanom
kod ljudi. Stepen do kojeg se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom nije
utvrđen.
Simptomi
Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom su hipotenzija i
tahikardija. Takođe su prijavljeni bradikardija, omaglica, povraćanje,
povišeni nivoi serumskog kreatinina i akutna insuficijencija bubrega.
Predoziranje hidrohlortiazidom je povezano sa elektrolitnim disbalansom
(hipokalijemija, hipohloremija) i hipovolemijom koja je rezultat
prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina
i somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati grčevima mišića i/ili
izraženom aritmijom povezanom sa istovremenom primjenom glikozida
digitalisa ili određenih antiaritmika.
Liječenje
Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Pacijent se mora pomno pratiti,
a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje zavisi od
vremena proteklog od unosa lijeka i težine simptoma. Predložene mjere
uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugalj
može biti koristan u liječenju predoziranja. Serumski elektroliti i
kreatinin moraju se učestalo pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije,
pacijent se mora staviti u ležeći položaj, a nadoknada soli i volumena
mora biti brza.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska grupa: antagonisti angiotenzina II i diuretici
ATC kod: C09DA07
Tolucombi^(®) je kombinacija antagoniste receptora angiotenzina II,
telmisartana i tiazidskog diuretika, hidrohlortiazida. Kombinacija ovih
sastojaka ima aditivni antihipertenzivni efekat koji snižava krvni
pritisak u većoj mjeri nego što to čini svaka od komponenti zasebno.
Tolucombi^(®) jedanput dnevno dovodi do efikasnog i kontinuiranog
sniženja krvnog pritisaka u preporučenom rasponu terapijskih doza.
Telmisartan je oralno efikasan i specifičan antagonist podtip 1
receptora angiotenzina II (AT₁). Telmisartan istiskuje angiotenzin II sa
vrlo visokim afinitetom s njegovog mjesta vezivanja na AT₁ podtipu
receptora, koji je odgovoran za poznata djelovanja angiotenzina II.
Telmisartan ne pokazuje nikakvu djelimičnu agonističku aktivnost na AT₁
receptoru. Telmisartan se selektivno veže za AT₁ receptor. Vezivanje je
dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore,
uključujući AT₂ i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna
uloga ovih receptora nije poznata, niti efekat njihove moguće
prekomjerne stimulacije putem angiotenzina II, čije vrijednosti se
povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi se smanjuju
tokom primjene telmisartana. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj
plazmi niti blokira jonske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji
pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji takođe razgrađuje
bradikinin. Stoga se ne očekuje potenciranje neželjenih dejstava
posredovanih bradikininom.
Doza od 80 mg telmisartana primijenjena kod zdravih dobrovoljaca gotovo
u potpunosti inhibira povišenje krvnog pritisaka uzrokovano
angiotenzinom II. Inhibitorno dejstvo se održava tokom 24 sata i može se
izmjeriti i do 48 sati.
Nakon prve doze telmisartana antihipertenzivna aktivnost postepeno
postaje vidljiva unutar 3 sata. Maksimalno smanjenje krvnog pritisaka se
obično postiže 4-8 nedjelja nakon početka liječenja i održava se tokom
dugotrajnog liječenja. Antihipertenzivni efekat održava se neprekidno
tokom 24 sata nakon doziranja i uključuje posljednja 4 sata prije
sljedeće doze, što je pokazano ambulantnim mjerenjima krvnog pritisaka.
Ovo je potvrđeno mjerenjima napravljenima pri maksimalnom dejstvu i
neposredno prije sljedeće doze (odnos između minimalne i maksimalne
vrijednosti uvijek je bio preko 80% nakon doza od 40 i 80 mg
telmisartana u placebom kontrolisanim kliničkim studijama).
Kod pacijenta sa hipertenzijom telmisartan snižava i sistolni i
dijastolni krvni pritisak bez uticaja na puls. Antihipertenzivna
efikasnost telmisartana uporediva je sa efikasnošću drugih ljekova koji
spadaju u druge grupe antihipertenzivnih ljekova (pokazano u kliničkim
studijama koje su upoređivale telmisartan sa amlodipinom, atenololom,
enalaprilom, hidrohlortiazidom i lizinoprilom).
Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom krvni pritisak se postepeno
vraća na vrijednosti prije liječenja tokom perioda od nekoliko dana, bez
dokaza o rebound hipertenziji.
U kliničkim ispitivanjima u kojima su direktno poređene dvije vrste
antihipertenzivne terapije (telmisartan i ACE inhibitori), zaključeno je
da je incidenca suvog kašlja bila je značajno niža kod pacijenata
liječenih telmisartanom u odnosu na incidencu kod pacijenati koji su
liječeni ACE-inhibitorima.
Kardiovaskularna prevencija
ONTARGET ispitivanje (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination
with Ramipril Global Endpoint Trial) upoređivalo je dejstvo
telmisartana, ramiprila i kombinacije telmisartana i ramiprila na
kardiovaskularne ishode kod 25620 pacijenata starosti od 55 godina ili
starijim, sa anamnezom koronarne arterijske bolesti, moždanog udara,
TIA-e, periferne arterijske bolesti ili dijabetes melitusom tipa 2 sa
dokazanim oštećenjima ciljnih organa (npr. retinopatija, hipertrofija
lijeve komore, makro- ili mikroalbuminurija), što predstavlja populaciju
sa rizikom od pojave kardiovaskularnih događaja.
Pacijenti su randomizovani u jednu od tri sljedeće grupe liječenja:
telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ili kombinacija
telmisartana 80 mg i ramiprila 10 mg (n = 8502) uz prosječno trajanje
praćenja od 4,5 godina.
Telmisartan je pokazao sličan efekat ramiprilu u smanjenju primarnog
kompozitnog ishoda kojeg čine kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt
miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivne
srčane insuficijencije. Učestalost primarnog ishoda bila je slična u
grupama na telmisartanu (16,7 %) i ramiprilu (16,5 %). Odnos rizika za
telmisartan u odnosu na ramipril bio je 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p
(neinferiornost) = 0,0019 na granici od 1,13). Opšta stopa mortaliteta
iznosila je 11,6 % kod pacijenata liječenih telmisartanom, odnosno 11,8
% kod pacijenata liječenih ramiprilom.
Pokazalo se da je telmisartan slično efikasan kao i ramipril u prethodno
određenom sekundarnom ishodu uključujući kardiovaskularnu smrt,
nefatalni infarkt miokarda i nefatalni moždani udar [0,99 (97,5 % CI
0,90 – 1,08), p (neinferiornost) = 0,0004], u primarnom ishodu
referentnog ispitivanja HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study) koje je ispitivalo efekat ramiprila u odnosu na placebo.
Pacijenti sa netolerancijom na ACE-I randomizovani u TRANSCEND
ispitivanju, sa inače sličnim kriterijima uključivanja kao u ONTARGET
ispitivanju, randomizovani su na telmisartan 80 mg (n=2954) ili placebo
(n=2972), oba davana pored standardnog liječenja. Prosječno trajanje
praćenja iznosilo je 4 godine i 8 mjeseci. Nije pronađena statistički
značajna razlika u učestalosti primarnog složenog ishoda
(kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani
udar ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije) [15,7
% u grupi na telmisartanu i 17,0 % u grupi na placebu sa odnosom rizika
od 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Dokazana je korist liječenja
telmisartanom u poređenju sa placebom u prethodno određenom sekundarnom
složenom ishodu od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda
i nefatalnog moždanog udara [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)].
Nije dokazana koristi u odnosu na kardiovaskularni mortalitet (odnos
rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Kašalj i angioedem rjeđe su zabilježeni kod pacijenata liječenih
telmisartanom nego kod pacijenata liječenih ramiprilom, dok je
hipotenzija češće zabilježena sa telmisartanom.
Kombinovanje telmisartana sa ramiprilom nije imalo dodatnu korist u
odnosu na sam ramipril ili telmisartan. CV (kardiovaskularni) mortalitet
i opšti mortalitet u ovoj su kombinaciji bili brojčano veći. Pored toga,
u grupi koja je primala kombinaciju postojala je znatno veća učestalost
pojave hiperkalijemije, insuficijencije bubrega, hipotenzije i sinkope.
Stoga se primjena kombinacije telmisartana i ramiprila ne preporučuje u
ovoj populaciji.
U ispitivanju „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second
Strokes” (PRoFESS) sprovedenom kod pacijenata starijih od 50 godina,
koji su nedavno imali moždani udar, zabilježena je povećana incidencija
sepse u grupi koja je dobijala telmisartan u poređenju s placebom, 0,70
% u odnosu na 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval pouzdanosti 1,00 – 2,06)];
incidenca slučajeva fatalne sepse je bila veća kod pacijenata koji su
dobijali telmisartan (0,33 %) u odnosu na pacijente koji su dobijali
placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval pouzdanosti 1,14 – 3,76)].
Primijećena povećana učestalost sepse povezane s primjenom telmisartana
može biti slučajno otkriće ili posljedica mehanizma koji do sada nije
poznat.
Dva velika randomizirana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje izvedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa
šećernom bolešću tipa 2, uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ti rezultati su relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se stoga ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom
bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog
povećanog rizika od štetnih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani
udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego
u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni
događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala
aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Hidrohlortiazid je tiazidski diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog
dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat.
Tiazidi djeluju na renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita,
direktno povećavajući ekskreciju natrijuma i hlorida u približno
jednakim količinama. Diuretsko djelovanje hidrohlortiazida redukuje
volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju
aldosterona s posljedičnim povećanjem gubitka kalijuma i bikarbonata
urinom i smanjenjem kalijuma u serumu. Pretpostavlja se da putem blokade
sistema renin-angiotenzin-aldosteron istovremena primjena telmisartana
ima tendenciju poništavanja gubitka kalijuma povezanog sa ovim
diureticima. Primjenom hidrohlortiazida početak diureze javlja se za 2
sata, a maksimalni efekat pojavljuje se nakon otprilike 4 sata, dok se
djelovanje zadržava oko 6-12 sati.
Epidemiološke studije pokazale su da dugotrajno liječenje
hidrohlortiazidom redukuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i
morbiditeta.
Efekti kombinacije fiksne doze telmisartana/hidrohlortiazid na
mortalitet i kardiovaskularni morbiditet su trenutno nepoznati.
5.2 Farmakokinetička svojstva
Istovremena primjena hidrohlortiazida i telmisartana nema uticaja na
farmakokinetiku bilo koje od ove dvije komponente lijeka kod zdravih
ispitanika.
Resorpcija
Telmisartan: nakon peroralne primjene maksimalna koncentracija
telmisartana dostiže se 0,5-1,5 h nakon uzimanja lijeka. Apsolutna
bioraspoloživost telmisartana u dozama od 40 mg i 160 mg bila je 42%,
odnosno 58%. Hrana u vrlo maloj mjeri redukuje bioraspoloživost
telmisartana, sa redukcijom površine ispod krive koja pokazuje zavisnost
koncentracije lijeka u plazmi tokom vremena (PIK) od oko 6% nakon doze
od 40mg i oko 19% nakon doze od 160 mg. Tri sata nakon primjene
koncentracije u plazmi su slične bez obzira da li je telmisartan uzet sa
hranom ili bez nje. Ne očekuje se da malo smanjenje PIK uzrokuje
smanjenje terapijske efikasnosti lijeka. Farmakokinetika peroralno
primijenjenog telmisartana nije linearna u rasponu doza od 20-160 mg,
jer je povećanje koncentracija u plazmi (C_(max) i PIK) sa povećanjem
doze, veće od proporcionalnog. Telmisartan se značajno ne akumulira u
plazmi pri ponavljanoj primjeni.
Hidrohlortiazid: nakon peroralne primjene lijeka Tolucombi^(®),
maksimalne koncentracije hidrohlortiazida postižu se za oko 1,0-3,0 sati
nakon uzimanja lijeka. Na osnovu kumulativne renalne ekskrecije
hidrohlortiazida, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 60%.
Distribucija
Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (>99,5%),
uglavnom albumin i alfa 1 kiseli glikoprotein. Prividni volumen
distribucije telmisartana je oko 500 litara, upućujući na dodatno
vezanje u tkivima. Hidrohlortiazid se vezuje za proteine u plazmi 68%, a
njegov prividni volumen distribucije je 0,83 – 1,14 l/kg.
Biotransformacija
Telmisartan: telmisartan se metaboliše konjugacijom u farmakološki
neaktivni acilglukuronid. Glukuronid osnovnog jedinjenja je jedini
metabolit koji je otkriven kod ljudi. Nakon jedne doze ¹⁴C-označenog
telmisartana, glukuronid predstavlja oko 11% izmjerene radioaktivnosti u
plazmi. Izoenzimi citohroma P450 nijesu uključeni u metabolizam
telmisartana. Hidrohlortiazid se ne metaboliše kod ljudi.
Eliminacija
Telmisartan: nakon i intravenske ili peroralne primjene ¹⁴C obilježenog
telmisartana većina primijenjene doze (>97 %) eliminiše se fecesom putem
bilijarne ekskrecije. Samo su neznatne količine pronađene u urinu.
Ukupni plazmatski klirens telmisartana nakon peroralne primjene je >1500
ml/min. Poluvrijeme eliminacije iznosi >20 sati.
Hidrohlortiazid se izlučuje gotovo u potpunosti u nepromijenjenom obliku
putem urina. Oko 60% oralne doze se eliminiše unutar 48 sati. Renalni
klirens je oko 250-300 ml/min. Poluvrijeme eliminacije hidrohlortiazida
je 10-15 sati.
Posebne populacije
Starije osobe
Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između starijih osoba i
osoba mlađih od 65 godina.
Pol
Koncentracije telmisartana u plazmi su generalno 2-3 puta veće kod žena
nego kod muškaraca. Međutim, u kliničkim ispitivanjima nijesu pronađena
značajna povećanja u odgovoru krvnog pritisaka ili incidenciji
ortostatske hipotenzije kod žena. Nije potrebno prilagođavanje doze.
Postojao je trend prema većim koncetracijama hidrohlortiazida u plazmi
kod žena nego kod muškaraca. To se ne smatra klinički značajnim.
Oštećenje bubrežne funkcije
Renalna ekskrecija ne učestvuje u klirensu telmisartana. Na osnovi
skromnog iskustva kod pacijenta sa blagim do umjerenim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 30-60 ml/min, srednja
vrijednost oko 50 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenta sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Telmisartan se ne uklanja iz
krvi hemodijalizom. Kod pacijenta sa oštećenom bubrežnom funkcijom
brzina eliminacije hidrohlortiazida je smanjena. U tipičnoj studiji kod
pacijenata sa prosječnim klirensom kreatinina od 90 ml/min poluvrijeme
eliminacije hidrohlortiazida se povećalo. U pacijenta s nefunkcionalnim
bubrezima poluvrijeme eliminacije je oko 34 sata.
Oštećenje jetrene funkcije
Farmakokinetičke studije na pacijentima sa oštećenjem jetrene funkcije
pokazale su povećanje u apsolutnoj bioraspoloživosti do gotovo 100%.
Poluvrijeme eliminacije je nepromijenjeno kod pacijenta sa oštećenjem
jetre.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim studijama bezbjednosti, izvedenim pri istovremenoj
primjeni telmisartana i hidrohlortiazida kod normotenzivnih glodara i
pasa, pri izlaganju dozama uporedivim sa teraijskim, nijesu dale dodatna
otkrića koja već ranije nijesu bila primijećena prilikom primjene svake
supstance pojedinačno. Zabilježeni toksikološki nalazi nijesu se
pokazali relevantnim za terapijsku primjenu kod ljudi.
Toksikološki nalazi, takođe dobro poznati iz pretkliničkih studija sa
inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin i sa antagonistima
receptora angiotenzina II, bili su: smanjenje vrijednosti eritrocitnih
parametara (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), promjene u bubrežnoj
hemodinamici (povišeni azot iz uree u krvi (BUN) i kreatinin), povećana
aktivnost renina u plazmi, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih
ćelija i oštećenje želudačne sluznice.
Gastrične lezije mogu se spriječiti/ublažiti oralnim davanjem fiziolokog
rastvora i grupnim smještanjem životinja. Kod pasa su primijećeni
renalna tubularna dilatacija i atrofija. Ova otkrića smatraju se
posljedicom farmakološke aktivnosti telmisartana.
Nije uočen jasan dokaz teratogenog dejstva. Međutim, pri toksičnim
dozama telmisartana, primijećeno je dejstvo na postnatalni razvoj
mladunaca, kao što su smanjena tjelesna masa i odloženo otvaranje očiju.
Telmisartan nije pokazao dokaze mutagenosti i relevantne klastogene
aktivnosti u in vitro studijama, niti dokaze kancerogenosti kod pacova i
miševa. Studije sa hidrohlortiazidom pokazale su nepouzdan dokaz
genotoksičnog ili kancerogenog dejstva kod pojedinih eksperimentalnih
modela. Međutim, opsežno iskustvo primjene hidrohlortiazida kod ljudi
nije pokazalo vezu između njegove primjene i povećane pojave neoplazmi.
U vezi s toksičnim potencijalom za fetus kombinacije
telmisartan/hidrohlortiazid, vidjeti odjeljak 4.6.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Tablete 40 mg + 12,5 mg i 80 mg + 12,5 mg
hidroksipropilceluloza
laktoza monohidrat
magnezijum stearat
manitol
meglumin
povidon (K30)
gvožđe oksid, crveni (E172)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
natrijum hidroksid (E524)
natrijum stearilfumarat
sorbitol (E420)
Tablete 80 mg + 25 mg
hidroksipropilceluloza
laktoza monohidrat
magnezijum stearat
manitol
meglumin
povidon (K30)
gvožđe oksid, žuti (E172)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
natrijum hidroksid (E524)
natrijum stearilfumarat
sorbitol (E420)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blisteri (OPA/Al/PVC folija//Al folija): 28 i 30 tableta u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept
7. nosiLAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija – predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Tolucombi®, tableta, 40 mg + 12.5 mg, blister, 4x7 tableta: 2030/15/483
– 5639
Tolucombi®, tableta, 40 mg + 12.5 mg, blister, 3x10 tableta:
2030/15/484 - 5640
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 12.5 mg, blister, 4x7 tableta:
2030/15/485 - 5641
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 12.5 mg, blister, 3x10 tableta:
2030/15/487 - 5642
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 4x7 tableta: 2030/15/489 -
5643
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 3x10 tableta: 2030/15/490 -
5644
9. Datum prve DOZVOLE/datum obnove DOZVOLE
Tolucombi®, tableta, 40 mg + 12.5 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015.
godine
Tolucombi®, tableta, 40 mg + 12.5 mg, blister, 3x10 tableta: 03.12.2015.
godine
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 12.5 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015.
godine
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 12.5 mg, blister, 3x10 tableta: 03.12.2015.
godine
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 4x7 tableta: 03.12.2015.
godine
Tolucombi®, tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 3x10 tableta: 03.12.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2015. godine