Tivicay uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Tivicay, 50 mg, film tableta

INN: dolutegravir

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film tableta sadrži 50 mg dolutegravira u obliku dolutegravir
natrijuma.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Žuta, bikonveksna, okrugla film tableta, približnog dijametra od 9 mm,
sa utisnutom oznakom „SV 572“ sa jedne strane i oznakom „50“ sa druge
strane tablete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Tivicay je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim
ljekovima za liječenje odraslih osoba, adolescenata i djece starije od 6
ili više godina i tjelesne težine od najmanje 14 kg, zaraženih virusom
humane imunodeficijencije (HIV).

Napomena: Lijek Tivicay film tablete u jačini od 10 mg i 25 mg nijesu
registrovane u Crnoj Gori.

4.2. Doziranje i način primjene

Lijek Tivicay mora da bude propisan od strane ljekara koji ima iskustva
u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasle osobe

Pacijenti inficirani virusom HIV‑1 bez dokumentovane ili klinički
suspektne rezistencije na klasu inhibitora integraze

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg oralnim putem, jednom dnevno.

Dolutegravir je potrebno primjenjivati dva puta dnevno u navedenoj
populaciji prilikom istovremene primjene sa pojedinim ljekovima (npr.
efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir ili rifampicin). Vidjeti
dio 4.5.

Pacijenti inficirani virusom HIV‑1 sa rezistencijom na klasu inhibitora
integraze (dokumentovanom ili klinički suspektnom)

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg dva puta dnevno.

U slučaju dokumentovane rezistencije koja uključuje Q148 + ≥ 2
sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modelovanje upućuje da
se kod pacijenata koji imaju ograničene mogućnosti liječenja (manje od 2
aktivna lijeka) usljed uznapredovale rezistencije na više klasa ljekova
(vidjeti dio 5.2) može razmotriti povećanje doze.

Potrebno je da odluka o primjeni dolutegravira kod navedenih pacijenata
bude zasnovana na modelu rezistencije integraze (vidjeti dio 5.1).

Adolescenti uzrasta 12 ili više godina do manje od 18 godina i tjelesne
težine od najmanje 20 kg

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV‑1 bez rezistencije na klasu
inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira je 50 mg jednom
dnevno. Alternativno se može uzimati doza od 25 mg dva puta na dan, ako
pacijentu to više odgovara (vidjeti dio 5.2). U slučaju rezistencije na
inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku doze
dolutegravira kod adolescenata.

Djeca uzrasta od 6 ili više godina do manje od 12 godina i tjelesne
težine od najmanje 14 kg

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 bez rezistencije na ljekove iz
klase integraza, preporučena doza dolutegravira određuje se u skladu sa
tjelesnom težinom djeteta (vidjeti Tabelu 1 i dio 5.2).

Tabela 1 Preporuke za doziranje film tableta u pedijatrijskoj populaciji

-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina (kg) Doza
---------------------------- ------------------------------------------
Od 14 do manje od 20 40 mg jednom dnevno

20 ili više 50 mg jednom dnevno
-----------------------------------------------------------------------

Alternativno se, ako pacijentu to više odgovara, doza može podijeliti na
dvije jednake doze, od kojih

se jedna uzima ujutro, a druga uveče (vidjeti Tabelu 2 i dio 5.2).

Tabela 2 Preporuke za alternativno doziranje film tableta u
pedijatrijskoj populaciji

-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina (kg) Doza
---------------------------- ------------------------------------------
Od 14 do manje od 20 20 mg dva puta dnevno

20 ili više 25 mg dva puta dnevno
-----------------------------------------------------------------------

U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka
za preporučivanje doze dolutegravira kod djece.

Napomena: TIVICAY film tablete u jačini od 10 mg i 25 mg nijesu
registrovane u Crnoj Gori.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu lijeka TIVICAY, potrebno ju je
primijeniti što je prije moguće, pod uslovom da do naredne doze nije
ostalo manje od 4 sata. Ukoliko je do naredne doze ostalo manje od
4 sata, pacijent ne bi trebalo da primijeni propuštenu dozu, već da
nastavi sa primjenom lijeka prema uobičajenom rasporedu.

Starije osobe

Podaci o primjeni dolutegravira kod pacijenata starosti 65 godina ili
starijih su ograničeni. Nema dokaza da je kod starijih pacijenata
potrebna primjena različite doze lijeka u odnosu na mlađe odrasle
pacijente (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno podešavanje doze lijeka kod pacijenata sa blagim,
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl <30 ml/min,
pacijenti koji nijesu na dijalizi). Nema dostupnih podataka o
pacijentima na dijalizi, iako se u navedenoj populaciji ne očekuju
razlike u farmakokinetici (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stadijum A ili B). Nema dostupnih
podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh
stadijum C); stoga je neophodan oprez prilikom primjene dolutegravira
kod navedenih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Dolutegravir je dostupan i u obliku tableta za oralnu suspenziju
namijenjenih djeci uzrasta od 4 nedjelje ili više i tjelesne težine od
najmanje 3 kg. Međutim, još uvijek nije utvrđena bezbjednost i
efikasnost primjene dolutegravira kod djece mlađe od 4 nedjelje ili
tjelesne težine manje od 3 kg. U slučaju rezistencije na inhibitore
integraze, nema dovoljno podataka za preporuku o dozi dolutegravira za
primjenu kod djece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Napomena: Tivicay u obliku tableta za oralnu suspenziju nije registrovan
u Crnoj Gori.

Način primjene

Oralna primjena.

Lijek Tivicay se može primjenjivati uz hranu ili nezavisno od nje
(vidjeti dio 5.2). U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze,
lijek Tivicay je poželjno primjenjivati uz hranu, u cilju poboljšanja
izloženosti (posebno kod pacijenata sa mutacijama Q148) (vidjeti
dio 5.2).

Kako bi se smanjio rizik od gušenja, pacijenti ne smiju progutati više
od jedne tablete odjednom, a djeca tjelesne težine od 14 kg do manje od
20 kg po mogućnosti bi trebalo da uzimaju tablete za oralnu suspenziju.

Napomena: TIVICAY u obliku tableta za oralnu suspenziju nije registrovan
u Crnoj Gori.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka navedenu u dijelu 6.1.

Ljekovi uske terapijske širine, koji su supstrati organskog katjonskog
transportera (OCT) 2, uključujući, ali ne ograničavajući se na fampridin
(takođe poznat kao dalfampridin; vidjeti dio 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Posebna upozorenja kod rezistencije na klasu inhibitora integraze

Pri donošenju odluke o primjeni dolutegravira u slučaju rezistencije na
klasu inhibitora integraze, potrebno je uzeti u obzir činjenicu da je
dejstvo dolutegravira značajno kompromitovano kod virusnih sojeva koji
imaju mutaciju Q148 + ≥ 2 sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
(vidjeti dio 5.1). Nije poznato do koje mjere dolutegravir ispoljava
dodatnu efikasnost u slučaju navedene rezistencije na klasu inhibitora
integraze (vidjeti dio 5.2).

Reakcije preosjetljivosti

Prilikom primjene dolutegravira prijavljene su reakcije preosjetljivosti
koje su se manifestovale osipom, sistemskim simptomima i ponekad
poremećajem funkcije organa, uključujući teške hepatičke reakcije.
Neophodno je odmah prekinuti primjenu dolutegravira i drugih suspektnih
ljekova u slučaju pojave znakova ili simptoma reakcija preosjetljivosti
(uključujući, između ostalog, težak osip ili osip praćen povišenjem
vrijednosti hepatičkih enzima, povišenu temperaturu, opštu malaksalost,
zamor, grčeve u mišićima ili zglobovima, plikove, oralne lezije,
konjunktivitis, edem lica, eozinofiliju, angioedem). Potrebno je pratiti
klinički status, uključujući nivo hepatičkih aminotransferaza i
bilirubina. Odlaganje prekida primjene terapije dolutegravirom ili
drugim suspektnim ljekovima nakon pojave preosjetljivosti može imati za
posljedicu pojavu životno ugrožavajuće alergijske reakcije.

Sindrom imune reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u
trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se
javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili
pogoršanje simptoma. Navedene reakcije su najčešće primijećene u toku
prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od započinjanja primjene CART.
Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili
fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis
jirovecii. Sve simptome inflamacije je potrebno procijeniti i po potrebi
započeti terapiju.

Takođe su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest
i autoimuni hepatitis) u okviru imune rekonstitucije; međutim,
prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni
događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene
terapije.

Kod pojedinih pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili
C, u skladu sa sindromom imunološke rekonstitucije, primijećeno je
povišenje biohemijskih parametara funkcije jetre na početku liječenja
dolutegravirom. Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B
i/ili C, preporučuje se praćenje biohemijskih parametara funkcije jetre.
Savjetuje se poseban oprez kod započinjanja ili održavanja efikasne
terapije hepatitisa B (u skladu sa terapijskim smjernicama) prilikom
započinjanja liječenja dolutegravirom kod pacijenata sa istovremenom
infekcijom hepatitisom B (vidjeti dio 4.8).

Oportunističke infekcije

Pacijente je potrebno upozoriti da dolutegravir ili bilo koji drugi
antiretrovirusni lijek ne liječi HIV infekciju, i da se i dalje mogu
javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije.
Stoga je potrebno da pacijenti ostanu pod strogim kliničkim nadzorom
ljekara sa iskustvom u liječenju bolesti povezanih sa HIV infekcijom.

Interakcije sa drugim ljekovima

U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je
izbjegavati faktore koji smanjuju izloženost dolutegraviru. Ovo
uključuje istovremenu primjenu ljekova koji smanjuju izloženost
dolutegraviru (npr. antacid koji sadrži magnezijum/aluminijum,
suplementi gvožđa i kalcijuma, multivitaminski preparati i indukujući
ljekovi, etravirin (bez pojačane aktivnosti inhibitora proteaze),
tipranavir/ritonavir, rifampicin, kantarion i pojedini antiepileptici)
(vidjeti dio 4.5).

Kad se uzimaju s hranom, lijek Tivicay i supstitucioni ili
multivitaminski preparati koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum
mogu se uzeti istovremeno. Ako se lijek Tivicay primjenjuje natašte,
preporučuje se uzimanje supstitucionih ili multivitaminskih preparata
koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum 2 sata nakon ili 6 sati
prije uzimanja lijeka Tivicay (vidjeti dio 4.5).

Dolutegravir povećava koncentracije metformina. Treba razmotriti
podešavanje doze metformina prilikom započinjanja ili prekidanja njihove
istovremene primjene, u cilju održavanja optimalne kontrole glikemije
(vidjeti dio 4.5). Metformin se eliminiše putem bubrega i zbog toga je
značajno praćenje bubrežne funkcije, prilikom njegove istovremene
primjene sa dolutegravirom. Navedena kombinacija ljekova može povećati
rizik za pojavu laktatne acidoze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
bubrežne funkcije (faza 3a; klirens kreatinina [CrCl] 45-59 ml/min), pa
se preporučuje oprez. Potrebno je ozbiljno razmotriti smanjenje doze
metformina.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu
kortikosteroida, bifosfonata, konzumiranje alkohola, tešku
imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su
prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili
dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART).
Potrebno je savjetovati pacijente da se obrate ljekaru ukoliko primijete
pojavu grčeva i bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanu
pokretljivost.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne težine, te
vrijednosti lipida i glukoze u krvi. Takve bi promjene djelimično mogle
biti povezane s kontrolom bolesti i načinom života. Za lipide i porast
tjelesne težine su u nekim slučajevima pronađeni dokazi koji govore u
prilog tome da se radi o efektu terapije. Za praćenje vrijednosti lipida
i glukoze u krvi, ljekari se upućuju da slijede ustaljene smjernice za
liječenje HIV infekcije. Poremećaje lipida treba zbrinuti u skladu s
kliničkom potrebom.

Lamivudin i dolutegravir

U dva velika randomizovana i slijepa klinička ispitivanja GEMINI 1 i
GEMINI 2, ispitivana je terapijska primjena dva lijeka, dolutegravira u
dozi od 50 mg jednom dnevno i lamivudina u dozi od 300 mg jednom dnevno
(vidjeti dio 5.1). Navedeni terapijski režim je pogodan samo za
liječenje HIV-1 infekcije u slučajevima kada nije poznata rezistencija
ili nema sumnje na rezistenciju na grupu ljekova inhibitora integraze
ili na lamivudin.

Ekscipijensi

Tivicay sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku dolutegravira

U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je
izbjegavati sve faktore koji smanjuju izloženost dolutegraviru.

Dolutegravir se najvećim dijelom eliminiše metabolizmom pomoću UGT1A1.
Dolutegravir je takođe supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp i BCRP;
stoga ljekovi koji indukuju navedene enzime mogu smanjiti koncentraciju
dolutegravira u plazmi i tako umanjiti terapijsko dejstvo dolutegravira
(vidjeti Tabelu 3).

Istovremena primjena dolutegravira i drugih ljekova koji inhibiraju
navedene enzime može povećati koncentracije dolutegravira u plazmi
(vidjeti Tabelu 3).

Pojedini antacidi smanjuju resorpciju dolutegravira (vidjeti Tabelu 3).

Dejstvo dolutegravira na farmakokinetiku drugih ljekova

U uslovima in vivo, dolutegravir ne utiče na midazolam, probni supstrat
za CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da
će dolutegravir uticati na farmakokinetiku ljekova koji su supstrati
bilo kog od glavnih enzima ili transportera kao što su CYP3A4, CYP2C9 i
P-gp (za dodatne informacije vidjeti dio 5.2).

Dolutegravir je u uslovima in vitro inhibirao renalni
transporter organskih katjona 2 (OCT2) i transporter za izlučivanje više
ljekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter,
MATE)-1. U uslovima in vivo kod pacijenata je uočeno smanjenje klirensa
kreatinina za 10‑14% (udio sekrecije zavisi od transporta OCT2 i/ili
MATE‑1). U uslovima in vivo, dolutegravir može povećati koncentracije
ljekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OCT2 i/ili MATE‑1 (npr.
fampridin (takođe poznat kao dalfampridin), metformin) (vidjeti
Tabelu 3).

U in vitro uslovima, dolutegravir je inhibirao renalne transportere
preuzimanja, organske anjonske transportere (OAT1) i OAT3. S obzirom na
to da u uslovima in vivo dolutegravir ne utiče na farmakokinetiku
tenofovira, koji je supstrat za OAT, nije vjerovatna inhibicija OAT1 u
in vivo uslovima. Inhibicija OAT3 nije ispitivana u in vivo uslovima.
Dolutegravir može povećati koncentracije ljekova u plazmi čije
izlučivanje zavisi od OAT3.

Utvrđene i teorijske interakcije sa izabranim antiretrovirusnim
ljekovima i ljekovima koji nijesu antiretrovirotici navedene su u
Tabeli 3.

Tabela interakcija

Interakcije između dolutegravira i istovremeno primijenjenih ljekova
navedene su u Tabeli 3 (povećanje je označeno sa „↑”, smanjenje sa „↓”,
stanje bez promjene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija‑vrijeme
kao „PIK”, maksimalna zabilježena koncentracija kao „C_(max)”, a
koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”).

Tabela 3 Interakcije sa drugim ljekovima

+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Ljekovi prema | Interakcija | Preporuke u vezi sa |
| terapijskim oblastima | | istovremenom primjenom |
| | Promjena geometrijske | |
| | srednje vrijednosti (%) | |
+=========================+=========================+================================+
| Antivirusni ljekovi za liječenje HIV-1 |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Etravirin, bez pojačane | Dolutegravir ↓ | Etravirin (bez pojačane |
| aktivnosti inhibitora | | aktivnosti inhibitora |
| proteaze | PIK ↓ 71% | proteaze) smanjuje |
| | | koncentraciju dolutegravira u |
| | C_(max) ↓ 52% | plazmi. Preporučena doza |
| | | dolutegravira za odrasle osobe |
| | Cτ ↓ 88% | pri istovremenoj primjeni sa |
| | | etravirinom (bez pojačane |
| | Etravirin ↔ | aktivnosti inhibitora |
| | | proteaze) iznosi 50 mg dva |
| | (indukcija enzima | puta dnevno. Kod |
| | UGT1A1 i CYP3A) | pedijatrijskih pacijenata bi |
| | | dozu zasnovanu na tjelesnoj |
| | | težini, koja se uzima jednom |
| | | dnevno, trebalo primijeniti |
| | | dva puta dnevno. |
| | | |
| | | Ne savjetuje se primjena |
| | | dolutegravira sa etravirinom |
| | | bez istovremene primjene sa |
| | | atazanavirom/ritonavirom, |
| | | darunavirom/ritonavirom ili |
| | | lopinavirom/ritonavirom kod |
| | | pacijenata rezistentnih na |
| | | klasu inhibitora integraze |
| | | (vidjeti u nastavku tabele). |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Lopinavir/ritonavir + | Dolutegravir ↔ | Nije neophodno podešavanje |
| etravirin | PIK ↑ 11% | doze. |
| | C_(max) ↑ 7% | |
| | Cτ ↑ 28% | |
| | LPV ↔ | |
| | RTV ↔ | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Darunavir/ritonavir + | Dolutegravir ↓ | Nije neophodno podešavanje |
| etravirin | PIK ↓ 25% | doze. |
| | C_(max) ↓ 12% | |
| | Cτ ↓ 36% | |
| | DRV ↔ | |
| | RTV ↔ | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Efavirenz | Dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira |
| | | za odrasle osobe pri |
| | PIK ↓ 57% | istovremenoj primjeni sa |
| | | efavirenzom iznosi 50 mg dva |
| | C_(max) ↓ 39% | puta dnevno. Kod |
| | | pedijatrijskih pacijenata bi |
| | Cτ ↓ 75% | dozu zasnovanu na tjelesnoj |
| | | težini koja se uzima jednom |
| | Efavirenz ↔ (prethodne | dnevno trebalo primijeniti dva |
| | kontrole) | puta dnevno. U slučaju |
| | | rezistencije na klasu |
| | (indukcija enzima | inhibitora integraze, potrebno |
| | UGT1A1 i CYP3A) | je razmotriti primjenu drugih |
| | | kombinacija koje ne uključuju |
| | | efavirenz (vidjeti dio 4.4). |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Nevirapin | Dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira |
| | (interakcija nije | za odrasle osobe pri |
| | ispitana, zbog | istovremenoj primjeni sa |
| | indukcije se očekuje | nevirapinom iznosi 50 mg dva |
| | smanjenje izloženosti, | puta dnevno. Kod |
| | slično uočeno prilikom | pedijatrijskih pacijenata bi |
| | primjene efavirenza) | dozu zasnovanu na tjelesnoj |
| | | težini koja se uzima jednom |
| | | dnevno trebalo primijeniti dva |
| | | puta dnevno. |
| | | |
| | | U slučaju rezistencije na |
| | | klasu inhibitora integraze, |
| | | potrebno je razmotriti |
| | | primjenu drugih kombinacija |
| | | koje ne uključuju nevirapin |
| | | (vidjeti dio 4.4). |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Rilpivirin | Dolutegravir ↔ | Nije neophodno podešavanje |
| | PIK ↑ 12% | doze. |
| | | |
| | C_(max) ↑ 13% | |
| | | |
| | Cτ ↑ 22% | |
| | | |
| | Rilpivirin ↔ | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Tenofovir | Dolutegravir ↔ | Nije neophodno podešavanje |
| | PIK ↑ 1% | doze. |
| | | |
| | C_(max) ↓ 3% | |
| | | |
| | Cτ ↓ 8% | |
| | | |
| | Tenofovir ↔ | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Inhibitori proteaze |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Atazanavir | Dolutegravir ↑ | Nije neophodno podešavanje |
| | PIK ↑ 91% | doze. |
| | C_(max) ↑ 50% | |
| | Cτ ↑ 180% | Lijek TIVICAY ne treba |
| | Atazanavir ↔ (prethodne | primjenjivati u dozama većim |
| | kontrole) | od 50 mg dva puta dnevno, |
| | | prilikom kombinovanja sa |
| | (inhibicija enzima | atazanavirom usljed nedovoljno |
| | UGT1A1 i CYP3A) | podataka (vidjeti dio 5.2). |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Atazanavir /ritonavir | Dolutegravir ↑ | Nije neophodno podešavanje |
| | PIK ↑ 62% | doze. |
| | C_(max) ↑ 34% | |
| | Cτ ↑ 121% | Lijek TIVICAY ne treba |
| | | primjenjivati u dozama većim |
| | Atazanavir ↔ | od 50 mg dva puta dnevno, |
| | Ritonavir ↔ | prilikom kombinovanja sa |
| | | atazanavirom usljed nedovoljno |
| | (inhibicija enzima | podataka (vidjeti dio 5.2). |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Tipranavir/ritonavir | Dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira |
| (TPV+RTV) | PIK ↓ 59% | za odrasle osobe pri |
| | C_(max) ↓ 47% | istovremenoj primjeni sa |
| | Cτ ↓ 76% | tipranavirom/ritonavirom |
| | | iznosi 50 mg dva puta dnevno. |
| | (indukcija enzima | Kod pedijatrijskih pacijenata |
| | UGT1A1 i CYP3A) | bi dozu zasnovanu na tjelesnoj |
| | | težini koja se uzima jednom |
| | | dnevno trebalo primijeniti dva |
| | | puta dnevno. |
| | | |
| | | U slučaju rezistencije na |
| | | klasu inhibitora integraze, |
| | | potrebno je izbjegavati |
| | | primjenu navedene kombinacije |
| | | (vidjeti dio 4.4). |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Fosamprenavir/ritonavir | Dolutegravir ↓ | Ukoliko nije prisutna |
| (FPV+RTV) | PIK ↓ 35% | rezistencija na klasu |
| | C_(max) ↓ 24% | inhibitora integraze, nije |
| | Cτ ↓ 49% | neophodno podešavanje doze. |
| | | |
| | (indukcija enzima | U slučaju rezistencije na |
| | UGT1A1 i CYP3A) | grupu inhibitora integraze, |
| | | potrebno je razmotriti |
| | | primjenu drugih kombinacija |
| | | koje ne uključuju |
| | | fosamprenavir/ritonavir. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Darunavir/ritonavir | Dolutegravir ↓ | Nije neophodno podešavanje |
| | PIK ↓ 22% | doze. |
| | C_(max) ↓ 11% | |
| | C₂₄ ↓ 38% | |
| | | |
| | (indukcija enzima | |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Lopinavir/ritonavir | Dolutegravir ↔ | Nije neophodno podešavanje |
| | PIK ↓ 4% | doze. |
| | | |
| | C_(max) ↔ 0% | |
| | | |
| | C₂₄ ↓ 6% | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Ostali antivirusni ljekovi |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Daklatasvir | Dolutegravir ↔ | Daklatasvir nije uticao na |
| | PIK ↑ 33% | koncentracije dolutegravira u |
| | | plazmi u klinički značajnoj |
| | C_(max) ↑ 29% | mjeri. Dolutegravir nije |
| | | uticao na koncentracije |
| | Cτ ↑ 45% | daklatasvira u plazmi. Nije |
| | | neophodno podešavanje doze. |
| | Daklatasvir ↔ | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Ostali ljekovi |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Blokatori kalijumovih kanala |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Fampridin (takođe | Fampridin ↑ | Istovremena primjena |
| poznat kao | | dolutegravira ima potencijal |
| dalfampridin)/ | | da izazove napade usljed |
| dolutegravir | | povećane koncentracije |
| | | fampridina u plazmi putem |
| | | inhibicije OCT2 transportera; |
| | | istovremena primjena nije |
| | | ispitivana. Kontraindikovana |
| | | je istovremena primjena |
| | | fampridina sa dolutegravirom |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Antikonvulzivi |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Karbamazepin | Dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira |
| | PIK ↓ 49% | za odrasle osobe pri |
| | | istovremenoj primjeni sa |
| | C_(max) ↓ 33% | karbamazepinom iznosi 50 mg |
| | | dva puta dnevno. Kod |
| | Cτ ↓ 73% | pedijatrijskih pacijenata bi |
| | | dozu zasnovanu na tjelesnoj |
| | | težini koja se uzima jednom |
| | | dnevno trebalo primijeniti dva |
| | | puta dnevno. |
| | | |
| | | Kod pacijenata rezistentnih na |
| | | klasu inhibitora integraze |
| | | treba, kada je moguće, |
| | | koristiti zamjenu za |
| | | karbamazepin. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Okskarbazepin | Dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira |
| Fenitoin | | za odrasle osobe pri |
| Fenobarbital | (interakcija nije | istovremenoj primjeni sa |
| | ispitana; očekuje se | navedenim induktorima enzima |
| | smanjenje koncentracije | iznosi 50 mg dva puta dnevno. |
| | usljed indukcije enzima | Kod pedijatrijskih pacijenata |
| | UGT1A1 i CYP3A, očekuje | bi dozu zasnovanu na tjelesnoj |
| | se smanjenje | težini koja se uzima jednom |
| | izloženosti, slično | dnevno trebalo primijeniti dva |
| | onome zapaženom kod | puta dnevno. |
| | karbamazepina) | |
| | | Kod pacijenata rezistentnih na |
| | | klasu inhibitora integraze |
| | | treba, kada je moguće, |
| | | razmotriti primjenu drugih |
| | | kombinacija koje ne uključuju |
| | | induktore enzima. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Azolni antimikotici |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Ketokonazol | Dolutegravir ↔ | Nije neophodno podešavanje |
| | | doze. Na osnovu podataka o |
| Flukonazol | (interakcija nije | ostalim inhibitorima CYP3A4, |
| | ispitana) | ne očekuje se značajno |
| Itrakonazol | | povećanje. |
| | | |
| Posakonazol | | |
| | | |
| Vorikonazol | | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Biljni preparati |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Kantarion | Dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira |
| | | za odrasle pri istovremenoj |
| | (interakcija nije | primjeni sa kantarionom iznosi |
| | ispitana; očekuje se | 50 mg dva puta dnevno. Kod |
| | smanjenje koncentracije | pedijatrijskih pacijenata bi |
| | usljed indukcije enzima | dozu zasnovanu na tjelesnoj |
| | UGT1A1 i CYP3A, očekuje | težini koja se uzima jednom |
| | se smanjenje | dnevno trebalo primijeniti dva |
| | izloženosti, slično | puta dnevno. |
| | onome zapaženom kod | |
| | karbamazepina) | Kod pacijenata rezistentnih na |
| | | klasu inhibitora integraze |
| | | treba, kada je moguće, |
| | | razmotriti primjenu drugih |
| | | kombinacija koje ne uključuju |
| | | kantarion. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Antacidi i suplementi |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Antacid koji sadrži | Dolutegravir ↓ | Antacid koji sadrži |
| magnezijum/aluminijum | PIK ↓ 74% | magnezijum/aluminijum je |
| | C_(max) ↓ 72% | potrebno primijeniti u većem |
| | | vremenskom intervalu u odnosu |
| | (stvaranje kompleksa sa | na primjenu dolutegravira |
| | polivalentnim jonima) | (najmanje 2 sata nakon ili |
| | | 6 sati prije primjene |
| | | dolutegravira). |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Suplementi kalcijuma | Dolutegravir ↓ | - Kad se uzimaju s hranom, |
| | PIK ↓ 39% | lijek TIVICAY i supstitucioni |
| (natašte) | C_(max) ↓ 37% | ili multivitaminski preparati |
| | C₂₄ ↓ 39% | koji sadrže kalcijum, gvožđe |
| | | ili magnezijum mogu se uzeti |
| | (stvaranje kompleksa sa | istovremeno. |
| | polivalentnim jonima) | |
| | | - Ako se lijek TIVICAY |
| | | primjenjuje natašte, takve |
| | | suplemente treba uzeti |
| | | najmanje 2 sata nakon ili 6 |
| | | sati prije uzimanja lijeka |
| | | TIVICAY. |
| | | |
| | | Navedena smanjenja izloženosti |
| | | dolutegraviru opažena su kad |
| | | su se dolutegravir i ti |
| | | suplementi uzimali natašte. |
| | | Kod uzimanja s hranom, na |
| | | promjene izloženosti |
| | | dolutegraviru nakon njegovog |
| | | uzimanja zajedno sa |
| | | suplementima kalcijuma ili |
| | | gvožđa uticao je efekat hrane, |
| | | što je dovelo do izloženosti, |
| | | slične onoj koja se postiže |
| | | primjenom dolutegravira |
| | | natašte. |
+-------------------------+-------------------------+ |
| Suplementi gvožđa | Dolutegravir ↓ | |
| | PIK ↓ 54% | |
| (natašte) | C_(max) ↓ 57% | |
| | C₂₄ ↓ 56% | |
| | | |
| | (stvaranje kompleksa sa | |
| | polivalentnim jonima) | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| Multivitaminski | Dolutegravir ↓ | |
| preparati | | |
| | PIK ↓ 33% | |
| (koji sadrže kalcijum, | | |
| gvožđe i magnezijum) | C_(max) ↓ 35% | |
| | | |
| (kad se uzimaju | C₂₄ ↓ 32% | |
| natašte) | | |
| | (stvaranje kompleksa sa | |
| | polivalentnim jonima) | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Kortikosteroidi |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Prednizon | Dolutegravir ↔ | Nije neophodno podešavanje |
| | PIK ↑ 11% | doze. |
| | | |
| | C_(max) ↑ 6% | |
| | | |
| | Cτ ↑ 17% | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Antidijabetici |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Metformin | Metformin ↑ | Treba razmotriti podešavanje |
| | | doze metformina prilikom |
| | Prilikom istovremene | započinjanja i prekidanja |
| | primjene sa | njegove istovremene primjene |
| | dolutegravirom u dozi | sa dolutegravirom, u cilju |
| | od 50 mg jednom dnevno: | održavanja optimalne kontrole |
| | | glikemije. Kod pacijenata sa |
| | Metformin | umjerenim oštećenjem bubrežne |
| | | funkcije, potrebno je |
| | PIK ↑ 79% | razmotriti podešavanje doze |
| | | metformina prilikom |
| | C_(max) ↑ 66% | istovremene primjene sa |
| | | dolutegravirom, zbog povećanog |
| | Prilikom istovremene | rizika za pojavu laktatne |
| | primjene sa | acidoze, usljed povećanih |
| | dolutegravirom u dozi | koncentracija metformina |
| | od 50 mg dva puta | (vidjeti dio 4.4). |
| | dnevno: | |
| | | |
| | Metformin | |
| | | |
| | PIK ↑ 145% | |
| | | |
| | C_(max) ↑ 111% | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Antimikobakterici |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Rifampicin | Dolutegravir ↓ | Ukoliko nije prisutna |
| | PIK ↓ 54% | rezistencija na klasu |
| | C_(max) ↓ 43% | inhibitora integraze, |
| | Cτ ↓72% | preporučena doza dolutegravira |
| | | za odrasle osobe iznosi 50 mg |
| | (indukcija enzima | dva puta dnevno. Kod |
| | UGT1A1 i CYP3A) | pedijatrijskih pacijenata bi |
| | | dozu zasnovanu na tjelesnoj |
| | | težini koja se uzima jednom |
| | | dnevno trebalo primijeniti dva |
| | | puta dnevno. |
| | | |
| | | U slučaju rezistencije na |
| | | klasu inhibitora integraze, |
| | | primjenu navedene terapijske |
| | | kombinacije je potrebno |
| | | izbjegavati (vidjeti dio 4.4). |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Rifabutin | Dolutegravir ↔ | Nije neophodno podešavanje |
| | PIK ↓ 5% | doze. |
| | C_(max) ↑ 16% | |
| | Cτ ↓ 30% | |
| | | |
| | (indukcija enzima | |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Oralni kontraceptivi |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Etinilestradiol (EE) i | Dolutegravir ↔ | Dolutegravir nije ispoljavao |
| norelgestromin (NGMN) | | farmakodinamsko dejstvo na |
| | EE ↔ | luteinizirajući hormon (LH), |
| | PIK ↑ 3% | folikulostimulirajući hormon |
| | C_(max) ↓ 1% | (FSH) i progesteron. Nije |
| | | neophodno podešavanje doze |
| | NGMN ↔ | oralnih kontraceptiva pri |
| | PIK ↓ 2% | istovremenoj primjeni sa |
| | C_(max) ↓ 11% | dolutegravirom. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Analgetici |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Metadon | Dolutegravir ↔ | Nije neophodno podešavanje |
| | | doze ni jednog od navedenih |
| | Metadon ↔ | ljekova. |
| | PIK ↓ 2% | |
| | C_(max) ↔ 0% | |
| | Cτ ↓ 1% | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek Tivicay se može primjenjivati tokom trudnoće, ukoliko je to
klinički potrebno.

Opsežni podaci kod trudnica (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća)
ukazuju da aktivna supstanca ne uzrokuje malformacije i da nema
feto/neonatalni toksični efekat.

Dva velika ispitivanja u kojima su se pratili ishodi porođaja (više od
14 000 ishoda trudnoća) sprovedena u Bocvani (ispitivanje Tsepamo) i
Esvatiniju, kao i drugi izvori, ne ukazuju na povećan rizik od defekata
neuralne cijevi nakon izlaganja dolutegraviru.

Incidenca defekata neuralne cijevi u opštoj populaciji varira od 0,5 do
1 slučaja na 1000 živorođene djece (0,05 – 0,1%).

Podaci iz ispitivanja Tsepamo pokazuju da nema značajne razlike u
prevalenci defekata neuralne cijevi (0,11%) između odojčadi čije su
majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od 9400 izloženih
trudnoća) i one čije su majke tokom začeća uzimale antiretrovirusne
režime koji nijesu uključivali dolutegravir (0,11%) ili one čije majke
nijesu bile zaražene HIV-om (0,07%).

Podaci iz ispitivanja u Esvatiniju pokazuju istu prevalencu defekata
neuralne cijevi (0,08%) kod odojčadi čije su majke u vrijeme začeća
uzimale dolutegravir (više od 4800 izloženih trudnoća) i odojčadi čije
majke nijesu bile zaražene HIV-om (0,08%).

Analizirani podaci o više od 1000 trudnoća u kojima se tokom prvog
trimestra sprovodilo liječenje dolutegravirom iz Registra trudnica
liječenih antiretrovirusnim ljekovima (eng. Antiretroviral Pregnancy
Registry, APR), ne ukazuju na povećan rizik od značajnih urođenih mana u
odnosu na njihovu osnovnu stopu ili stopu žena kod zaraženih HIV-om.

Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti životinja, nije
identifikovan razvoj neželjenih ishoda, uključujući defekte neuralne
cijevi (vidjeti dio 5.3).

Dolutegravir prolazi kroz placentu kod ljudi. Kod trudnica koje žive s
HIV-om, medijan koncentracije dolutegravira u pupčanoj vrpci fetusa bio
je približno 1,3 puta veći od koncentracije u perifernoj plazmi majke.

Nema dovoljno podataka o efektima dolutegravira na novorođenčad.

Dojenje

Dolutegravir se izlučuje u humano mlijeko u malim količinama (utvrđen je
medijan odnosa koncentracije dolutegravira u majčinom mlijeku i majčinoj
plazmi od 0,033). Nema dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na
novorođenčad i odojčad.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju djecu, kako bi
se izbjeglo prenošenje HIV infekcije.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu dolutegravira na fertilnost muškaraca ili žena.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala dejstvo dolutegravira na
fertilnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Pacijente je potrebno upozoriti da je u toku primjene dolutegravira
prijavljena pojava vrtoglavice. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta
da upravlja motornim vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u
obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija
dolutegravira.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najteža neželjena reakcija, koja se javila kod jednog pacijenta, bila je
reakcija preosjetljivosti, koja je uključivala osip i teška hepatička
dejstva (vidjeti dio 4.4). Najčešće primijećene neželjene reakcije
udružene sa primjenom terapije bile su mučnina (13%), dijareja (18%) i
glavobolja (13%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da postoji vjerovatnoća da su u
vezi sa primjenom dolutegravira su navedene prema organskim sistemima,
klasama organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao
veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000).

Tabela 4: Neželjene reakcije

+--------------------+-----------+----------------------------------------+
| Imunološki | Povremena | Preosjetljivost (vidjeti dio 4.4.) |
| poremećaji | | |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Povremena | Sindrom imune rekonstitucije (vidjeti |
| | | dio 4.4)** |
+====================+===========+========================================+
| Psihijatrijski | Česta | Insomnija |
| poremećaji | | |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Česta | Neuobičajeni snovi |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Česta | Depresija |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Česta | Anksioznost |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Povremena | Napadi panike |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Povremena | Suicidalne ideje*, pokušaji suicida * |
| | | |
| | | *posebno kod pacijenata sa postojećom |
| | | istorijom depresije ili |
| | | psihijatrijskih bolesti |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Rijetka | izvršen suicid* |
| | | |
| | | *naročito kod pacijenata s već |
| | | postojećom istorijom depresije ili |
| | | psihijatrijskih bolesti |
+--------------------+-----------+----------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Glavobolja |
| sistema | česta | |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Česta | Vrtoglavica |
+--------------------+-----------+----------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina |
| poremećaji | česta | |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Veoma | Dijareja |
| | česta | |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Česta | Povraćanje |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Česta | Flatulencija |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Česta | Bol u gornjem dijelu abdomena |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Česta | Bol u abdomenu |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Česta | Osjećaj nelagodnosti u abdomenu |
+--------------------+-----------+----------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Česta | Povišene vrijednosti alanin |
| poremećaji | | aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat |
| | | aminotransferaze (AST) |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Povremena | Hepatitis |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Rijetka | Akutna insuficijencija jetre, povećan |
| | | bilirubin*** |
+--------------------+-----------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Česta | Osip |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Česta | Pruritus |
+--------------------+-----------+----------------------------------------+
| Poremećaji | Povremena | Artralgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-----------+----------------------------------------+
| | Povremena | Mialgija |
+--------------------+-----------+----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Zamor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+--------------------+-----------+----------------------------------------+
| Laboratorijske | Česta | Povišene vrijednosti kreatin |
| | | fosfokinaze (CPK), povećanje tjelesne |
| analize | | težine |
+--------------------+-----------+----------------------------------------+

**vidjeti u daljem tekstu, u okviru dijela Opis odabranih neželjenih
reakcija

*** u kombinaciji sa povivšenim vrijednostima transaminaza

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji rezultata laboratorijskih analiza

Povećanja koncentracije kreatinina u serumu javila su se u toku prve
nedjelje primjene terapije dolutegravirom i održavala su se u toku 48
nedjelja. Nakon 48 nedjelja primjene terapije, uočena je srednja
promjena od 9,96 μmol/l u odnosu na početnu vrijednost. Povišenja
vrijednosti kreatinina bila su uporediva za različite osnovne terapijske
režime. Navedene promjene se ne smatraju klinički značajnim, jer nijesu
posljedica promjene u brzini glomerularne filtracije.

Istovremena infekcija hepatitisom B ili C

U ispitivanja faze III mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom
infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uslovom da rezultati analiza
biohemijskih parametara funkcije jetre na početku ispitivanja nijesu
bili više od 5 puta iznad gornje granice referentnih vrijednosti (GGRV).
Generalno, kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili
C, bezbjednosni profil je bio sličan profilu koji je uočen kod
pacijenata koji nijesu imali istovremenu infekciju hepatitisom B ili C,
iako su učestalosti poremećaja vrijednosti AST‑a i ALT‑a bile veće u
podgrupi pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u
okviru svih terapijskih grupa. Na početku liječenja dolutegravirom, kod
pojedinih ispitanika sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C
primijećene su povišene vrijednosti biohemijskih parametara funkcije
jetre, koji odgovaraju sindromu imune rekonstitucije, posebno kod
pacijenata kod kojih je prekinuta primjena terapije protiv hepatitisa B
(vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u
trenutku započinjanja primjene kombinovane antiretrovirusne terapije
(CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili
rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava
autoimunih poremećaja (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni
hepatitis); međutim vrijeme do njihove pojave je različito i navedeni
događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene
terapije (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne težine te
vrijednosti lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Na osnovu dostupnih podataka iz ispitivanja P1093 (ING112578) i ODYSSEY
(201296), koja se trenutno sprovode kod 172 odojčadi, djece i
adolescenata (uzrasta od 4 nedjelje ili više do manje od 18 godina i
tjelesne težine od najmanje 3 kg), liječenih preporučenim dozama film
tableta ili tableta za oralnu suspenziju jednom dnevno, nijesu
primijećene dodatne neželjene reakcije u odnosu na one zabilježene u
populaciji odraslih pacijenata.

Napomena: TIVICAY u obliku tableta za oralnu suspenziju nije registrovan
u Crnoj Gori.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[A qr code on a white background Description automatically generated]

4.9. Predoziranje

Postojeće iskustvo sa predoziranjem dolutegravirom je ograničeno.

Ograničeno iskustvo sa primjenom pojedinačnih viših doza (najviše 250 mg
kod zdravih ispitanika) nije pokazalo specifične simptome ili znake,
osim navedenih kao neželjene reakcije.

Potrebno je da dalje zbrinjavanje pacijenta bude u skladu sa kliničkom
indikacijom ili u skladu sa preporukama nacionalnog toksikološkog
centra, ukoliko su one dostupne. Nema specifičnog terapijskog režima u
slučaju predoziranja dolutegravirom. Ukoliko dođe do predoziranja,
pacijentu je potrebno primijeniti suportivnu terapiju, uz odgovarajući
monitoring, ukoliko je neophodno. S obzirom na to da se dolutegravir u
velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, nije vjerovatno da će značajno
biti uklonjen primjenom dijalize.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu,
ostali antivirusni ljekovi

ATC kod: J05AJ03

Mehanizam dejstva

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mjesto
integraze i blokiranjem koraka transfera lanca u okviru integracije
retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNK), što je ključan korak
za ciklus replikacije HIV-a.

Farmakodinamska dejstva

Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi

IC₅₀ za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na
mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) iznosio je 0,5 nM, a kod
MT‑4 ćelija kretao se u opsegu od 0,7‑2 nM. Slične vrijednosti IC₅₀
zapažene su kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podtipovima; u
okviru grupe od 24 izolata HIV‑1 podtipa A, B, C, D, E, F i G i grupe O,
srednja vrijednost IC₅₀ iznosila je 0,2 nM (opseg: 0,02‑2,14). Srednja
vrijednost IC₅₀ za 3 izolata HIV‑2 iznosila je 0,18 nM (opseg:
0,09‑0,61).

Antivirusna aktivnost u kombinaciji sa drugim antivirusnim ljekovima

Nijesu uočena antagonistička dejstva u uslovima in vitro kod primjene
dolutegravira i drugih ispitivanih antiretrovirusnih ljekova: stavudina,
abakavira, efavirenza, nevirapina, lopinavira, amprenavira, enfuvirtida,
maraviroka i raltegravira. Dodatno, nijesu uočena antagonistička dejstva
kod primjene dolutegravira i adefovira, a ribavirin nije ispoljio
dejstvo na aktivnost dolutegravira.

Uticaj humanog seruma

U 100%-tnom humanom serumu, srednja vrijednost promjene ekspresije
proteina iznosila je 75 puta, sa posljedičnim prilagođavanjem
vrijednosti IC₉₀ za proteine od 0,064 μg/ml.

Rezistencija

Rezistencija in vitro

Za ispitivanje razvoja rezistencije u uslovima in vitro, korišćena je
metoda serijske pasaže. Prilikom primjene laboratorijskog soja HIV-1
IIIB u toku pasaže u trajanju od 112 dana, izabrane mutacije javljale su
se postepeno, sa supstitucijama na pozicijama S153Y i F, sa posljedičnom
maksimalnom promjenom osjetljivosti (engl. fold change, FC) od 4 (opseg:
2‑4). Navedene mutacije nijesu izdvojene kod pacijenata kojima je u toku
kliničkih ispitivanja primijenjen dolutegravir. Primjenom soja NL432,
izdvojene su mutacije E92Q (FC 3) i G193E (takođe FC 3). Mutacija E92Q
izdvojena je kod pacijenata sa već postojećom rezistencijom na
raltegravir koji su liječeni dolutegravirom (navedena kao sekundarna
mutacija dolutegravira).

U daljim selekcionim eksperimentima na kliničkim izolatima podtipa B,
primijećena je mutacija R263K kod svih pet izolata (od 20. nedjelje,
nadalje). U izolatima podtipa C (n=2) i A/G (n=2), na jednom izolatu
izolovana je supstitucija R263 na integrazi, a supstitucija G118R u dva
izolata. U kliničkom programu, prijavljena je mutacija R263K kod dva
pacijenta sa podtipovima B i C, kod kojih je prethodno primijenjena
antiretrovirusna terapija, ali ne i inhibitori integraze, ali navedena
mutacija nije imala uticaja na osjetljivost na dolutegravir u uslovima
in vitro. Mutacija G118R smanjuje osjetljivost izolata sa ciljanom
mutagenezom (engl. site directed mutants) na dolutegravir (FC 10), ali
ista nije utvrđena kod pacijenata kojima je primijenjen dolutegravir u
programu ispitivanja faze III.

Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije raltegravira/elvitegravira
(Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utiču na osjetljivost na
dolutegravir u uslovima in vitro. Kada se u eksperimentima na izolatima
sa ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama dodaju mutacije navedene
kao sekundarne mutacije udružene sa primjenom inhibitora integraze
(raltegravirom/elvitegravirom), osjetljivost na dolutegravir ostaje
nepromijenjena (FC < 2 u odnosu na virus divljeg tipa), osim u slučaju
mutacija Q148, gdje je u kombinacijama sa izvjesnim sekundarnim
mutacijama zabilježena FC od 5‑10 ili viša. Navedeno dejstvo mutacija
Q148 (H/R/K) je takođe potvrđeno u eksperimentima pasaže na izolatima sa
ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži sojem NL432, koja je započeta
izolatima sa ciljanom mutagenezom i mutacijom N155H ili E92Q, nije
zapažena dalja selekcija rezistencije (FC nepromijenjena od približno
1). Suprotno, ukoliko je pasaža započeta mutantima sa mutacijom Q148H
(FC 1), zabilježen je niz sekundarnih mutacija sa posljedičnim porastom
vrijednosti FC >10.

Nije utvrđena klinički značajna fenotipska granična vrijednost (FC u
odnosu na virus divljeg tipa); genotipska rezistencija je bila bolji
pokazatelj ishoda.

Osjetljivost na dolutegravir analizirana je kod 705 izolata rezistentnih
na raltegravir dobijenih kod pacijenata kojima je prethodno primijenjen
raltegravir. Vrijednost FC dolutegravira iznosila je manje ili jednako
10 kod 94% od 705 kliničkih izolata.

Rezistencija in vivo

Kod prethodno neliječenih pacijenata kojima je u okviru ispitivanja
faze IIb i faze III primijenjen dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora
reverzne transkriptaze (NRTI), nije zabilježen razvoj rezistencije na
klasu inhibitora integraze, niti na grupu NRTI ljekova (n=1118, period
praćenja tokom 48‑96 nedjelja). Kod prethodno neliječenih pacijenata
koji su primali dolutegravir i lamivudin u kliničkim ispitivanjima
GEMINI tokom 144 nedjelja (n=716), nije primijećen razvoj rezistencije
na klasu integraza, kao ni na klasu ljekova NRTI.

Kod pacijenata sa prethodnim terapijskim neuspjehom, ali kojima nijesu
primjenjivani ljekovi iz klase inhibitora integraze (kliničko
ispitivanje SAILING), kod 4/354 pacijenata su zapažene supstitucije
uzrokovane inhibitorom integraze (praćenje od 48 nedjelja) liječenih
dolutegravirom, primijenjenim u kombinaciji sa osnovnim terapijskim
režimom po izboru ispitivača. Od navedena četiri ispitanika, dva
ispitanika su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz
maksimalni FC od 1,93, jedan ispitanik je imao polimorfnu supstituciju
V151V/I na integrazi uz maksimalni FC od 0,92, jedan ispitanik je imao
ranije postojeće mutacije integraze i pretpostavlja se da su mu
prethodno primijenjeni inhibitori integraze ili da je bio inficiran
virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K je takođe
bila izolovana u uslovima in vitro (vidjeti prethodni tekst).

U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze (kliničko
ispitivanje VIKING‑3), izolovane su sljedeće mutacije kod 32 pacijenta
sa virološkim neuspjehom terapije koji je definisan protokolom (PDVF)
tokom 24 nedjelje i uparenim genotipovima (svi su liječeni
dolutegravirom u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa
optimalnim osnovnim terapijskim režimom): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A
(n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R
(n=4), N155H (n=1) i E157E/Q (n=1). Rezistencija na inhibitore integraze
uzrokovana liječenjem obično se javljala kod pacijenata sa mutacijom
Q148 u anamnezi (na početku liječenja ili ranije). Dodatnih pet
ispitanika doživjelo je virološki neuspjeh terapije koji je definisan
protokolom (PDVF) između 24. i 48. nedjelje, a 2 od tih 5 ispitanika
imali su mutacije uzrokovane liječenjem. Primijećene mutacije uzrokovane
liječenjem ili kombinacije mutacija bile su L74I (n=1), N155H (n=2).

U kliničkom ispitivanju VIKING-4 proučavana je primjena dolutegravira
(uz optimizovanu osnovnu terapiju) kod 30 ispitanika sa primarnom
genotipskom rezistencijom na klasu inhibitora integraze. Uočene mutacije
uzrokovane primjenom ljekova su u skladu sa onima zabilježenim u
kliničkom ispitivanju VIKING-3.

Kod pedijatrijskih pacijenata koji nijesu odgovorili na prethodne
terapije, ali prethodno nijesu primali ljekove iz grupe inhibitora
integraze, supstitucija G118R, koja uzrokuje rezistenciju na inhibitore
integraze, primijećena je kod 5/159 pacijenata liječenih dolutegravirom,
koji se primjenjivao u kombinaciji s osnovnim terapijskim režimom prema
izboru ispitivača. Od tih su pet ispitanika njih 4 imala sljedeće
dodatne supstitucije povezane s integrazom: L74M, E138E/K, E92E/Q i
T66I. Za četiri od 5 ispitanika kod kojih se pojavila supstitucija G118R
bili su dostupni fenotipski podaci. Kod ta se četiri ispitanika FC
(faktor promjene u odnosu na virus divljeg tipa) za dolutegravir kretao
od 6 do 25.

Dejstva na elektrokardiogram

Nijesu zapažena značajna dejstva na QTc interval pri primjeni doza
približno trostruko većih od kliničke doze.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Pacijenti koji prethodno nijesu liječeni

Efikasnost dolutegravira kod pacijenata sa HIV infekcijom koji prethodno
nijesu liječeni se zasniva na analizi podataka dobijenih iz dva
randomizovana, internacionalna, dvostruko slijepa, aktivno kontrolisana
ispitivanja, SPRING‑2 (ING113086) i SINGLE (ING114467) u trajanju od 96
nedjelja. Navedeni podaci su podržani i rezultatima dobijenim u
otvorenom, randomizovanom i aktivno kontrolisanom ispitivanju FLAMINGO
(ING114915) u trajanju od 96 nedjelja i dodatnim rezultatima dobijenim u
otvorenoj fazi kliničkog ispitivanja SINGLE u trajanju od 144 nedjelje.
Efikasnost dolutegravira u kombinaciji sa lamivudinom kod odraslih osoba
je podržana podacima nakon 144 nedjelje iz dva identična randomizovana,
multicentrična, dvostruko slijepa klinička ispitivanja neinferiornosti u
trajanju od 148 nedjelja, GEMINI 1 (204861) i GEMINI 2 (205543).

U okviru SPRING‑2 kliničkog ispitivanja, 822 odrasle osobe su
randomizovane u grupu u kojoj je primijenjena najmanje jedna doza
dolutegravira od 50 mg jednom dnevno ili raltegravir (RAL) 400 mg dva
puta dnevno; oba lijeka su primijenjena uz ABC/3TC ili TDF/FTC. Na
početku ispitivanja prosječna starost pacijenata je iznosila 36 godina,
14% pacijenata je bilo ženskog pola, 15% nijesu bili bijele rase, 11% je
bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, a 2% pacijenata je
imalo HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; navedene
karakteristike su bile slične u okviru terapijskih grupa.

U okviru SINGLE kliničkog ispitivanja, 833 ispitanika randomizovano je u
grupu u kojoj je primijenjena najmanje jedna doza dolutegravira od 50 mg
jednom dnevno u kombinaciji sa fiksnom dozom abakavira‑lamivudina
(Dolutegravir + ABC/3TC) ili fiksna doza
efavirenza‑tenofovira‑emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Na početku
ispitivanja, prosječna starost pacijenata je iznosila 35 godina,
16% pacijenata je bilo ženskog pola, 32% nijesu bili bijele rase, 7% je
bilo istovremeno inficirano hepatitisom C, a 4% pacijenata je imalo HIV
infkeciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike
su bile slične u okviru terapijskih grupa.

Primarna mjera ishoda i ostali ishodi nakon 48 nedjelja (uključujući
ishode prema ključnim kovarijantama na početku ispitivanja) za
ispitivanja SPRING‑2 i SINGLE prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 5 Odgovori u okviru ispitivanja SPRING‑2 i SINGLE nakon
48 nedjelja (Snapshot algoritam < 50 kopija/ml)

+------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | SPRING‑2 | SINGLE |
+==============================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Dolutegravir | RAL 400 mg dva | Dolutegravir | EFV/TDF/FTC |
| | 50 mg jednom | puta dnevno + 2 | 50 mg + ABC/3TC | jednom dnevno |
| | dnevno + 2 NRTI | NRTI | jednom dnevno | |
| | | | | N=419 |
| | N=411 | N=411 | N=414 | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HIV‑1 RNK < 50 kopija/ml | 88% | 85% | 88% | 81% |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika* | 2,5% (95% CI: (‑2,2%; 7,1%)) | 7,4% (95% CI: (2,5%; 12,3%)) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Izostanak virusološkog | 5% | 8% | 5% | 6% |
| odgovora† | | | | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HIV-1 RNK < 50 kopija/ml prema kovarijantama na početku ispitivanja |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj virusnih kopija na | | | | |
| početku liječenja | | | | |
| (kopija/ml) | | | | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≤100 000 | 267/297 (90%) | 264/295 (89%) | 253/280 (90%) | 238/288 (83%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| >100 000 | 94/114 (82%) | 87/116 (75%) | 111/134 (83%) | 100/131 (76%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CD4+ na početku liječenja | | | | |
| (ćelije/mm³) | | | | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 200 | 43/55 (78%) | 34/50 (68%) | 45/57 (79%) | 48/62 (77%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 200 do <350 | 128/144 (89%) | 118/139 (85%) | 143/163 (88%) | 126/159 (79%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥350 | 190/212 (90%) | 199/222 (90%) | 176/194 (91%) | 164/198 (83%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osnovna NRTI terapija | | | | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ABC/3TC | 145/169 (86%) | 142/164 (87%) | N/A | N/A |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TDF/FTC | 216/242 (89%) | 209/247 (85%) | N/A | N/A |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pol | | | | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Muški | 308/348 (89%) | 305/355 (86%) | 307/347 (88%) | 291/356 (82%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ženski | 53/63 (84%) | 46/56 (82%) | 57/67 (85%) | 47/63 (75%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Rasa | | | | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bijela | 306/346 (88%) | 301/352 (86%) | 255/284 (90%) | 238/285 (84%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Afro-američka/afrička/ostale | 55/65 (85%) | 50/59 (85%) | 109/130 (84%) | 99/133 (74%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Starost (godine) | | | | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 50 | 324/370 (88%) | 312/365 (85%) | 319/361 (88%) | 302/375 (81%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥50 | 37/41 (90%) | 39/46 (85%) | 45/53 (85%) | 36/44 (82%) |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srednja promjena CD4 ćelija | 230 | 230 | 246‡ | 187‡ |
| u odnosu na početnu | | | | |
| vrijednost | | | | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Prilagođeno početnim faktorima stratifikacije. |
| |
| † Uključuje ispitanike koji su prije 48. nedjelje prešli sa osnovnog terapijskog režima na novu klasu |
| ljekova ili su promijenili osnovni terapijski režim koji nije bio odobren protokolom ili nije bio efikasan |
| (samo za ispitivanje SPRING‑2), ispitanike koji su prekinuli terapiju prije 48. nedjelje usljed nedostatka |
| ili gubitka efikasnosti i ispitanike sa ≥ 50 kopija u toku 48 nedjelja. |
| |
| ‡ Prilagođena srednja terapijska razlika je bila statistički značajna (p<0,001) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

U 48. nedjelji dolutegravir nije bio inferioran u odnosu na raltegravir
u ispitivanju SPRING‑2, dok je u ispitivanju SINGLE kombinacija
dolutegravir + ABC/3TC bila superiorna u odnosu na efavirenz/TDF/FTC
(p=0,003), kao što je prikazano u Tabeli 5 iznad. U ispitivanju SINGLE,
srednje vrijeme do virusne supresije bilo je kraće kod pacijenata
liječenih dolutegravirom (28 naspram 84 dana (p<0,0001; analiza je bila
unaprijed određena i prilagođena za multiplicitet)).

Rezultati u 96. nedjelji bili su u skladu sa rezultatima prikazanim u
48. nedjelji. U ispitivanju SPRING‑2, dolutegravir je i dalje bio
neinferioran u odnosu na raltegravir (virusna supresija je postignuta u
81% naspram 76% pacijenata), i uz srednju promjenu broja CD4 ćelija od
276 ćelija/mm³ (dolutegravir) naspram 264 ćelija/mm³ (raltegravir). U
ispitivanju SINGLE, kombinacija dolutegravir + ABC/3TC je i dalje bila
superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC (virusna supresija postignuta je u
80% naspram 72% pacijenata), uz razliku između liječenja od 8,0% (2,3;
13,8), p=0,006 i prilagođene srednje promjene broja CD4 ćelija od
325 ćelija/mm³ (dolutegravir + ABC/3TC) naspram 281 ćelije/mm³
(EFV/TDF/FTC). U 144. nedjelji otvorene faze kliničkog ispitivanja
SINGLE, virusna supresija je održavana, kombinacija
dolutegravir + ABC/3TC (71%) je bila superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC
(63%), a razlika između liječenja je bila 8,3% (2,0; 14,6).

U otvorenom, randomizovanom i aktivno kontrolisanom ispitivanju FLAMINGO
(ING114915), 484 odrasle osobe sa HIV‑1 infekcijom koje prethodno nijesu
bile liječene antiretrovirusnim ljekovima primile su jednu dozu
dolutegravira od 50 mg jednom dnevno (n=242) ili darunavir/ritonavir
(DVR/r) u dozi od 800 mg/100 mg jednom dnevno (n=242); oba režima su se
primjenjivala uz ABC/3TC ili TDF/FTC. Na početku ispitivanja, prosječna
starost pacijenata iznosila je 34 godine, 15% pacijenata je bilo ženskog
pola, 28% nijesu bili bijele rase, 10% je bilo istovremeno inficirano
hepatitisom B i/ili C, i 3% pacijenata imalo je HIV infekciju kategorije
C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike bile su slične kod
obije grupe liječenih pacijenata. U 48. nedjelji je virusna supresija
(HIV‑1 RNK < 50 kopija/ml) postignuta u grupi liječenoj dolutegravirom
(90%) bila superiorna u odnosu na onu postignutu u grupi liječenoj
kombinacijom DRV/r (83%). Prilagođena razlika u procentima uz 95% CI
iznosila je 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. U 96. nedjelji virusna supresija
u grupi liječenoj dolutegravirom (80%) bila je superiorna u odnosu na
onu postignutu u grupi liječenoj kombinacijom DRV/r (68%) (prilagođena
razlika između liječenja [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7;
20,2].

U identičnim, randomizovanim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima
GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543), koja su trajala 148 nedjelja,
1433 odrasla ispitanika sa HIV-1 infekcijom, koja prethodno nijesu
liječena antiretrovirusnom terapijom, bila su randomizovana u grupu sa
terapijskim režimom od dva lijeka, dolutegravir u dozi od 50 mg i
lamivudin u dozi od 300 mg jednom dnevno, ili u grupu sa terapijskim
režimom od tri lijeka, dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno i
fiksnom dozom TDF/FTC. U isptitivanje su bili uključeni ispitanici koji
su pri odabiru imali vrijednost HIV-1 RNK u plazmi od 1000 kopija/ml do
≤ 500 000 kopija/ml. Kao osnovna vrijednost, u objedinjenim analizama,
sa srednjom vrijednošću godina od 33 godine, 15% su bile žene, 31% osobe
koje nijesu bijele rase, 6% ispitanici istovremeno inficirani
hepatitisom C i 9% ispitanika imalo je HIV infekciju 3.stadijuma prema
CDC klasifikaciji. Približno jedna trećina pacijenata je bila inficirana
HIV-om koji nije B podtipa; navedene osobine su bile slične između
ispitivanih grupa. Virusna supresija (HIV-1 RNK<50 kopija/ml) u grupi sa
terapijom dolutegravir i lamivudin bila je neinferiorna u odnosu na
grupu sa terapijom dolutegravir i TDF/FTC nakon 48 nedjelja, kao što je
prikazano u Tabeli 6. Rezultati objedinjene analize bili su u skladu sa
onima iz pojedinačnih kliničkih ispitivanja, za koje je postignuta
primarna mjera ishoda (razlika u odnosu <50 kopija/ml HIV -1 RNK u
plazmi nakon 48 nedjelja, zasnovano na Snapshot algoritmu). Prilagođena
razlika je bila -2,6% (95% CI: -6.7; 1.5) za GEMINI-1 i -0.7% (95% CI:
-4.3; 2.9) za GEMINI-2 sa prethodno određenom granicom neinferiornosti
od 10%.

Tabela 6 Odgovor u okviru kliničkih ispitivanja GEMINI 1+2 (<50
kopija/ml, Snapshot algoritam), objedinjeni podaci u 48. nedjelji

+--------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Dolutegravir + 3TC | Dolutegravir + |
| | | TDF/FTC |
| | (N=716) | |
| | n/N (%) | (N=717) |
| | | n/N (%) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Svi pacijenti | 655/716 (91) | 669/717 (93) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | podešena razlika -1.7% (95% CI: -4.4, 1.1) ^(a) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Prema početnoj vrijednosti HIV-1 RNK |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≤100 000 kopija/ml | 526/576 (91) | 531/564 (94) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| >100 000 kopija/ml | 129/140 (92) | 138/153 (90) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prema broju CD4+ ćelija |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≤200 ćelija/ mm³ | 50/63 (79) | 51/55 (93) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| >200 ćelija/ mm³ | 605/653 (93) | 618/662 (93) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prema podtipu HIV-1 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| B | 424/467 (91) | 452/488 (93) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ne-B | 231/249 (93) | 217/229 (95) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ponovni porast | 6 (<1) | 4 (<1) |
| virusnog opterećenja | | |
| (rebound) do 48. | | |
| nedjelje ^(b) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 224 | 217 |
| promjene u broju CD4 u | | |
| odnosu na početnu | | |
| vrednost nakon 48 | | |
| nedjelja, ćelija/mm³ | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) podešeno na početne faktore stratifikacije: Vrijednosti HIV-1 RNK u |
| plazmi (≤100 000 kopija/ml naspram >100 000 kopija/ml) i CD4+ ćelija (≤200 |
| ćelija/mm³ naspram >200 ćelija/mm³). |
| |
| ^(b) Potvrđeni nivoi HIV-1 RNK u plazmi na ≥ 200 kopija/ml nakon primarno |
| potvrđene supresije na <200 kopija/ml. |
+------------------------------------------------------------------------------+

Nakon 96 nedjelja i 144 nedjelje u ispitivanjima iz programa GEMINI,
donja granica intervala pouzdanosti od 95% za prilagođenu razliku između
liječenja u vidu udjela ispitanika s nivoom HIV-1 RNK < 50 kopija/ml
(Snapshot algoritam) bila je veća od granične vrijednosti za
neinferiornost od -10% i za pojedinačna ispitivanja i za analizu
objedinjenih podataka, vidjeti Tabelu 7.

Tabela 7 Virološki ishodi (Snapshot algoritam) u ispitivanjima GEMINI
1 + 2 (objedinjeni podaci za 96. i 144. nedjelju)

+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Objedinjeni podaci iz ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2* |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | DTG + 3TC N=716 | DTG + TDF/FTC | DTG + | DTG + TDF/FTC |
| | | N=717 | | N=717 |
| | | | 3TC | |
| | | | | |
| | | | N=716 | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 96. nedjelja | 144. nedjelja |
+:======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| HIV-1 RNK< 50 | 86% | 90% | 82% | 84% |
| kopija/ml | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika između | -3,4% (-6,7; 0,0) | -1,8% (-5,8; 2,1) |
| liječenja† (intervali | | |
| pouzdanosti od 95%) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Izostanak virološkog | 3% | 2% | 3% | 3% |
| odgovora Razlozi | | | | |
| | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Podaci u posmatranom | | | | |
| periodu, ≥ 50 | 1% | <1% | 1% | <1% |
| kopija/ml | | | | |
| | <1% | <1% | <1% | 2% |
| Prekid liječenja, | | | | |
| nedovoljna efikasnost | <1% | <1% | <1% | <1% |
| | | | | |
| Prekid liječenja, | | | | |
| drugi razlozi, ≥ 50 | | | | |
| kopija/ml | | | | |
| | | | | |
| Promjena | | | | |
| antiretrovirusne | | | | |
| terapije | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nema viroloških | 11% | 9% | 15% | 14% |
| podataka u 96./144. | | | | |
| nedjelji | 3% | 3% | 4% | 4% |
| | | | | |
| Razlozi | 8% | 5% | 11% | 9% |
| | | | | |
| Prekid učestvovanja u | 3% | 1% | 3% | 3% |
| ispitivanju zbog | | | | |
| neželjenog dejstva | 3% | 2% | 4% | 3% |
| ili smrti | | | | |
| | 1% | 1% | 2% | 1% |
| Prekid učestvovanja u | | | | |
| studiji zbog drugih | 1% | <1% | 2% | 1% |
| razloga | | | | |
| | 0% | <1% | <1% | <1% |
| Gubitak iz praćenja | | | | |
| | | | | |
| Povlačenje pristanka | | | | |
| | | | | |
| Odstupanje od plana | | | | |
| ispitivanja | | | | |
| | | | | |
| Odluka ljekara | | | | |
| | | | | |
| Nema podataka u | | | | |
| posmatranom periodu, | | | | |
| ali pacijent | | | | |
| učestvuje u studiji | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| DTG=dolutegravir |
| |
| * Rezultati analize objedinjenih podataka u skladu su s onima iz pojedinačnih studija. |
| |
| † Na osnovu analize stratifikovane Cochran-Mantel-Haenszelovom metodom i prilagođene za sljedeće |
| početne stratifikacione faktore: plazma koncentraciju HIV-1 RNK (≤ 100 000 kopija/ml u odnosu na > |
| 100000 kopija/ml) te broj CD4+ ćelija (≤ 200 ćelija/mm³ u odnosu na > 200 ćelija/mm³ ). Analiza |
| objedinjenih podataka stratifikovana je i prema studiji. Za ocjenu je korištena granična vrijednost |
| za neinferiornost od 10%. |
| |
| N = broj ispitanika u svakoj liječenoj grupi |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Srednja vrijednost povećanja broja CD4+ T ćelija do 144. nedjelje
iznosila je 302 ćelije/mm³ u grupi liječenoj dolutegravirom plus
lamivudinom, te 300 ćelija/mm³ u onoj koja je primala dolutegravir plus
tenofovir/emtricitabin.

Pojava rezistencije kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni, koji
nijesu uspješno odgovorili na terapiju

Tokom 96 nedjelja u ispitivanjima SPRING‑2 i FLAMINGO i 144 nedjelja u
ispitivanju SINGLE, u grupama koje su primale dolutegravir nijesu
primijećeni slučajevi primarne rezistencije uzrokovane primjenom ljekova
iz klase inhibitora integraze niti na NRTI. Među poređenim grupama je
isti izostanak razvoja rezistencije uzrokovane liječenjem primijećen i
kod pacijenata liječenih kombinacijom darunavir/r u ispitivanju
FLAMINGO. U ispitivanju SPRING‑2, četiri pacijenta koja su primala RAL
nijesu uspješno odgovorila na liječenje pa su imala značajne NRTI
mutacije, a kod jednog pacijenta se razvila rezistencija na raltegravir;
u ispitivanju SINGLE, šest pacijenata koji su primali EFV/TDF/FTC nijesu
uspješno odgovorili na liječenje pa su imali mutacije povezane sa
rezistencijom na NNRTI, dok se kod jednog pacijenta razvila značajna
NRTI mutacija. Nijesu primijećeni slučajevi rezistencije na klasu
integraza ili klasu ljekova NRTI primjenom DTG+3TC terapije, kao ni
primjenom uporedne terapije DTG+TDF/FTC tokom 144 nedjelje kliničkih
ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2.

Pacijenti koji su neuspješno odgovorili na prethodnu terapiju, koji
nijesu bili izloženi klasi inhibitora integraze

U okviru internacionalnog, multicentričnog, dvostruko slijepog kliničkog
ispitivanja SAILING (ING111762), 719 odraslih osoba inficiranih sa HIV‑1
kojima je prethodno primijenjena antiretrovirusna terapija (ART),
randomizovano je u grupu u kojoj je primijenjen ili dolutegravir u dozi
od 50 mg jednom dnevno ili raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno
sa osnovnim terapijskim režimom po izboru ispitivača, koji se sastojao
od najviše 2 lijeka (uključujući najmanje jedan potpuno aktivan lijek).
Na početku ispitivanja, prosječna starost pacijenata je iznosila
43 godine, 32% pacijenata je bilo ženskog pola, 50% nijesu bili bijele
rase, 16% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, a
46% pacijenata imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC
klasifikaciji. Svi pacijenti su na početku ispitivanja imali
rezistenciju na najmanje dvije grupe ART, a 49% ispitanika je imalo
rezistenciju na najmanje 3 klase ART.

Ishodi nakon 48 nedjelja (uključujući ishode prema ključnim
kovarijantama na početku ispitivanja) za ispitivanje SAILING prikazani
su u Tabeli 8.

Tabela 8 Odgovor u okviru ispitivanja SAILING nakon 48 nedjelja
(Snapshot algoritam < 50 kopija/ml)

+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dolutegravir 50 mg | RAL 400 mg dva puta |
| | jednom dnevno + osnovni | dnevno + osnovni |
| | terapijski režim | terapijski režim |
| | | |
| | N=354§ | N=361§ |
+===================================+:=======================:+:=======================:+
| HIV‑1 RNK < 50 kopija/ml | 71% | 64% |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena terapijska razlika ‡ | 7,4% (95% CI: 0,7%; 14,2%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Izostanak virološkog odgovora | 20% | 28% |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV-1 RNK < 50 kopija/ml prema kovarijantama na početku ispitivanja |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj virusnih kopija na početku | | |
| liječenja (kopija/ml) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≤ 50 000 kopija/ml | 186/249 (75%) | 180/254 (71%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| > 50 000 kopija/ml | 65/105 (62%) | 50/107 (47%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CD4+ na početku liječenja | | |
| (ćelije/mm³) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| < 50 | 33/62 (53%) | 30/59 (51%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50 do < 200 | 77/111 (69%) | 76/125 (61%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 200 do < 350 | 64/82 (78%) | 53/79 (67%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 350 | 77/99 (78%) | 71/98 (72%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Osnovni terapijski režim | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rezultat genotipske | 155/216 (72%) | 129/192 (67%) |
| osjetljivosti* < 2 | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rezultat genotipske | 96/138 (70%) | 101/169 (60%) |
| osjetljivosti* = 2 | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primjena DRV u osnovnom | | |
| terapijskom režimu | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez primjene DRV | 143/214 (67%) | 126/209 (60%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primjena DRV sa primarnim IP | 58/68 (85%) | 50/75 (67%) |
| mutacijama | | |
| | 50/72 (69%) | 54/77 (70%) |
| Primjena DRV bez primarnih IP | | |
| mutacija | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pol | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Muški | 172/247 (70%) | 156/238 (66%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ženski | 79/107 (74%) | 74/123 (60%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rasa | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bijela | 133/178 (75%) | 125/175 (71%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Afro-američka/afrička/ostale | 118/175 (67%) | 105/185 (57%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Starost (godine) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| < 50 | 196/269 (73%) | 172/277 (62%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50 | 55/85 (65%) | 58/84 (69%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Podtip HIV-a | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Podtip B | 173/241 (72%) | 159/246 (65%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Podtip C | 34/55 (62%) | 29/48 (60%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ostalo† | 43/57 (75%) | 42/67 (63%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje povećanje CD4+ T ćelija | 162 | 153 |
| (ćelija/mm³) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ‡ Prilagođeno početnim faktorima stratifikacije. |
| |
| § 4 ispitanika su bila isključena iz analize efikasnosti zbog integriteta podataka na |
| jednom mjestu ispitivanja |
| |
| *Rezultat genotipske osjetljivosti (Genotypic Susceptibility Score, GSS) definisan je |
| kao ukupan broj ART u osnovnom terapijskom režimu na koje je ispitanikov izolat |
| virusa pokazao osjetljivost na početku ispitivanja, što je utvrđeno na osnovu |
| ispitivanja genotipske rezistencije. |
| |
| †Ostali podtipovi su uključivali: složenu grupu (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), sve |
| ostale <10. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+

U okviru SAILING kliničkog ispitivanja, virusna supresija (HIV‑1 RNK
< 50 kopija/ml) u grupi u kojoj je primijenjen lijek TIVICAY (71%) je
nakon 48 nedjelja bila statistički superiorna u odnosu na grupu u kojoj
je primijenjen raltegravir (64%) (p=0,03).

Neuspjeh terapije uzrokovan rezistencijom integraze usljed primjene
terapije zabilježen je kod statistički manjeg broja ispitanika liječenih
lijekom TIVICAY (4/354, 1%) u odnosu na raltegravir (17/361, 5%)
(p=0,003) (za više informacija vidjeti dio Rezistencija in vivo, u
prethodnom tekstu).

Pacijenti sa neuspješnim odgovorom na prethodnu terapiju, koja je
uključivala inhibitor integraze (i rezistencija na klasu inhibitora
integraze)

U okviru multicentričnog, otvorenog ispitivanja VIKING‑3 (ING112574) sa
jednom grupom odraslih ispitanika inficiranih HIV‑1 virusom, prethodno
liječenih ART sa virološkim neuspjehom terapije i trenutno ili
anamnestički dokazanom rezistencijom na raltegravir i/ili elvitegravir u
anamnezi, primijenjen je lijek TIVICAY u dozi od 50 mg dva puta dnevno
sa trenutnim neuspješnim osnovnim terapijskim režimom, u toku prvih
7 dana u kombinaciji, a od 8. dana sa optimizovanom osnovnom ART. U
ispitivanje je uključeno 183 pacijenata, od kojih je u toku skrining
ispitivanja 133 imalo rezistenciju na inhibitore integraze, dok je
ostalih 50 pacijenata imalo samo anamnestički dokaz o rezistenciji (nije
imalo pri skrining ispitivanju). Raltegravir/elvitegravir je bio dio
trenutnog neuspješnog terapijskog režima kod 98/183 pacijenata (dio
prethodno nespješnih terapija kod ostalih pacijenata). Na početku
ispitivanja, prosječna starost pacijenata je iznosila 48 godina,
23% pacijenata je bilo ženskog pola, 29% nijesu bili bijele rase, a
20% pacijenata je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C.
Srednja vrijednost CD4+ ćelija na početku ispitivanja iznosila je
140 ćelija/mm³, prosječno trajanje prethodne ART iznosilo je 14 godina,
a 56% pacijenata je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji.
Ispitanici su na početku ispitivanja imali rezistenciju na više grupa
ART: 79% je imalo ≥ 2 značajne NRTI mutacije, 75% ≥ 1 značajne NNRTI
mutacije, a 71% ≥ 2 značajne IP mutacije; 62% je imalo virus koji nije
bio R5.

Srednja vrijednost promjene HIV RNK nakon 8 dana u odnosu na početnu
vrijednost (primarna mjera ishoda) iznosila je ‑1,4 log₁₀ kopija/ml
(95% CI ‑1,3 – ‑1,5 log₁₀, p<0,001). Odgovor je bio udružen sa putem
INI mutacije na početku liječenja, kako je prikazano u Tabeli 9.

Tabela 9 Virološki odgovor (8. dan) nakon 7 dana funkcionalne
monoterapije kod pacijenata koji su primali RAL/EVG kao dio trenutno
neuspješnog terapijskog režima, VIKING 3

+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Parametri na početku | Dolutegravir 50 mg dva puta dnevno |
| ispitivanja | |
| | N=88* |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | n | Srednja vrijednost | Medijana |
| | | (SD) HIV‑1 RNK u | |
| | | plazmi log₁₀ | |
| | | kopija/ml | |
+==========================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Dobijena grupa mutacija | | | |
| integraze na početku | | | |
| ispitivanja pri | | | |
| kontinuiranoj primjeni | | | |
| RAL/EVG | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Primarna mutacija osim | 48 | ‑1,59 (0,47) | ‑1,64 |
| Q148H/K/R^(a) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Q148+1 sekundarna | 26 | ‑1,14 (0,61) | ‑1,08 |
| mutacija^(b) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Q148+≥2 sekundarne | 14 | ‑0,75 (0,84) | ‑0,45 |
| mutacije^(b) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(*) Od 98 ispitanika koji su primali RAL/EVG kao dio trenutnog neuspješnog terapijskog |
| režima, njih 88 je imalo mjerljive primarne INI mutacije na početku liječenja i |
| rezultat za HIV‑1 RNK u plazmi 8. dana dostupan za procjenu |
| |
| ^(a) Uključujući primarne mutacije uzrokovane rezistencijom integraze N155H, Y143C/H/R, |
| T66A, E92Q |
| |
| ^(b) Sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+

Kod pacijenata kod kojih na početku ispitivanja nijesu utvrđene primarne
mutacije (N=60) (tj. RAL/EVG nije bio dio trenutne neuspješne terapije)
zabilježeno je smanjenje broja virusnih kopija za 1,63 log₁₀ nakon
8 dana.

Nakon faze funkcionalne monoterapije, ispitanici su imali mogućnost
reoptimizacije osnovnog terapijskog režima, kada je bilo moguće. Ukupna
stopa odgovora u toku 24 nedjelje liječenja, 69% (126/183), uglavnom se
održala i u toku 48 nedjelja kod 116/183 (63%) pacijenata koji su imali
nivo HIV‑1 RNK < 50 kopija/ml (ITT‑E, Snapshot algoritam). Nakon
isključivanja pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog neefikasnosti i
pacijenata kod kojih je došlo do značajnih odstupanja u protokolu
(nepravilno doziranje dolutegravira, primjena nedozvoljenih ljekova),
odnosno “populacije sa virološkim odgovorom (VO)”, odgovarajuće stope
odgovora iznosile su 75% (120/161, nakon 24 nedjelje) i 69% (111/160,
nakon 48 nedjelja).

Odgovor je bio niži kada je mutacija Q148 bila prisutna na početku
ispitivanja, posebno ukoliko su uz nju bile prisutne ≥ 2 sekundarne
mutacije, Tabela 10. Rezultat ukupne osjetljivosti (engl. overall
susceptibility score, OSS) na optimalni osnovni terapijski režim (engl.
optimised background regimen, OBR) nije bio udružen sa odgovorom nakon
24 nedjelje, niti sa odgovorom nakon 48 nedjelja.

Tabela 10 Odgovor prema rezistenciji na početku ispitivanja, populacija
sa virološkim ishodom u ispitivanju VIKING-3. (HIV‑1 RNK < 50 kopija/ml,
Snapshot algoritam)

+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| | Nakon 24 nedjelje (N=161) | Nakon 48 |
| | | nedjelja (N= |
| | | 160) |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Dobijena grupa | OSS=0 | OSS=1 | OSS=2 | OSS>2 | Ukupno | Ukupno |
| mutacija | | | | | | |
| integraze | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez primarne | 2/2 (100%) | 15/20 (75%) | 19/21 (90%) | 9/12 (75%) | 45/55 (82%) | 38/55 (69%) |
| mutacije | | | | | | |
| integraze¹ | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Primarna | 2/2 (100%) | 20/20 (100%) | 21/27 (78%) | 8/10 (80%) | 51/59 (86%) | 50/58 (86%) |
| mutacija osim | | | | | | |
| Q148H/K/R² | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Q148 + | 2/2 (100%) | 8/12 (67%) | 10/17 (59%) | ‑ | 20/31 (65%) | 19/31 (61%) |
| 1 sekundarna | | | | | | |
| mutacija³ | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Q148 + | 1/2 (50%) | 2/11 (18%) | 1/3 (33%) | ‑ | 4/16 (25%) | 4/16 (25%) |
| ≥ 2 sekundarne | | | | | | |
| mutacije³ | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ¹ Prethodno postojeća ili fenotipska rezistencija samo na inhibitore integraze. |
| |
| ² N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q |
| |
| ³ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I |
| |
| OSS: kombinovana genotipska i fenotipska rezistencija (ukupna procjena Monogram Biosciences) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Na osnovu dobijenih podataka pokazano je da je u ispitivanju VIKING‑3
srednja promjena broja CD4+ T ćelija od početne vrijednosti iznosila
61 ćeliju/mm³ nakon 24 nedjelje i 110 ćelija/mm³ nakon 48 nedjelja.

U okviru dvostruko slijepog, placebo kontrolisanog kliničkog ispitivanja
VIKING‑4 (ING116529), 30 odraslih pacijenata inficiranih HIV‑1 virusom,
kojima je prethodno primijenjena ART i kojima je u toku skrininga
utvrđena primarna genotipska rezistencija na inhibitore integraze,
randomizovano je u grupu u kojoj je u toku 7 dana primijenjen
dolutegravir u dozi od 50 mg dva puta dnevno ili u grupu u kojoj je
primijenjen placebo u kombinaciji sa trenutno neuspješnim terapijskim
režimom; nakon toga je uslijedila otvorena faza u kojoj je svim
ispitanicima primijenjen dolutegravir. Na početku liječenja, srednja
vrijednost godina pacijenata iznosila je 49 godina, 20% ispitanika bili
su ženskog roda, 58% ispitanika nijesu bili bijele rase i 23% je
istovremeno imalo infekciju hepatitisom B i/ili C. Početna srednja
vrijednost CD4+ bila je 160 ćelija/mm³, srednja vrijednost trajanja
prethodne antiretrovirusne terapije bila je 13 godina i 63% ispitanika
imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji. Na početku
ispitivanja, ispitanici su ispoljili rezistenciju na više klasa
antiretrovirusnih ljekova: 80% je imalo ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI i 67% ≥2
IP značajne mutacije; 83% imalo je virus koji nije bio R5. Šesnaest od
30 ispitanika (53%) imalo je virus sa mutacijom Q148 na početku
ispitivanja. Primarna mjera ishoda nakon 8 dana je pokazala da je
dolutegravir u dozi od 50 mg dva puta na dan superioran u odnosu na
primjenu placeba, uz prilagođenu srednju terapijsku razliku s obzirom na
promjenu koncentracije HIV-1 RNK u plazmi od ‑1,2 log₁₀ kopija/ml u
odnosu na početnu vrijednost (95% CI ‑1,5 – ‑0,8 log₁₀ kopija/ml,
p<0,001). U okviru navedenog placebo kontrolisanog kliničkog
ispitivanja, odgovori na terapiju nakon 8 dana bili su u potpunosti u
skladu sa odgovorima zabilježenim u ispitivanju VIKING‑3 (koje nije bilo
placebo kontrolisano), uključujući odgovore prema kategorijama
rezistencije na inhibitore integraze, utvrđene na početku ispitivanja. U
48. nedjelji, 12 od 30 ispitanika (40%) imalo je HIV-1 RNK <50 kopija/ml
(ITT-E, Snapshot algorithm).

U zajedničkoj analizi ispitivanja VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacija
sa virološkim ishodom - VO), udio ispitanika sa HIV RNK <50 kopija/ml u
48. nedjelji bio je 123 od 186 ispitanika (66%). Udio ispitanika sa HIV
RNK <50 kopija/ml bio je 96 od 126 ispitanika (76%) za ispitanike bez
Q148 mutacije, 22 od 41 ispitanika (54%) za Q148+1 i 5 od 19 ispitanika
(26%) za Q148+≥2 sekundarne mutacije.

Pedijatrijska populacija

U 48-nedjeljnom multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II koje je
u toku (P1093/ING112578), ocjenjuju se farmakokinetički parametri,
bezbjednost, podnošljivost i efikasnost dolutegravira u obliku film
tableta i tableta za oralnu suspenziju primijenjenih jednom dnevno u
sklopu kombinovanih terapijskih režima kod odojčadi, djece i
adolescenata uzrasta od ≥ 4 nedjelje do < 18 godina zaraženih virusom
HIV-1, od kojih je većina prethodno već bila liječena. Rezultati za
efikasnost (Tabela 11) uključuju ispitanike koji su primali preporučene
doze film tableta ili tableta za oralnu suspenziju, uz primjenu jednom
dnevno.

Tabela 11 Antivirusna i imunološka aktivnost do 24. i 48. nedjelje kod
pedijatrijskih pacijenata

+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | 24.nedjelja | 48.nedjelja |
| | N=75 | N=66 |
+========================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | n/N | % (95% CI) | n/N | % (95% CI) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Udio ispitanika sa | 42/75 | 56 | 43/66 | 65.2 |
| nivoom HIV RNK | | (44.1, 67.5) | | (52.4, 76.5) |
| <50 kopija/ml^(a, b) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Udio ispitanika sa | 62/75 | 82.7 | 53/66 | 80.3 |
| nivoom HIV RNK | | (72.2, 90.4) | | (68.7, 89.1) |
| <400 kopija/ml^(b) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Medijan (n) | (Q1, Q3) | Medijan (n) | (Q1, Q3) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena početnog | 145 (72) | (-64, 489) | 184 (62) | (-179, 665) |
| broja CD4+ ćelija | | | | |
| (ćelije/mm³) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena početnog | 6 (72) | (2.5, 10) | 8 (62) | (0.4, 11) |
| procenta CD4+ ćelija | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Q1, Q3= prvi, odnosno treći kvartal. |
| |
| ^(a) U ovoj su se analizi rezultati < 200 kopija/ml dobijeni testiranjem na HIV-1 RNK uz donju granicu |
| detekcije od 200 kopija/ml cenzurisali na > 50 kopija/ml |
| |
| ^(b) U analizama se koristio Snapshot algoritam |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Među pacijentima s virološkim neuspjehom, kod njih 5/36 pojavila se
supstitucija G118R, koja uzrokuje rezistenciju na inhibitore integraze.
Od tih pet ispitanika, njih 4 imala su sljedeće dodatne supstitucije
povezane s integrazom: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Za četiri od 5
ispitanika kod kojih se pojavila supstitucija G118R bili su dostupni
fenotipski podaci. Kod ta se četiri ispitanika FC (faktor promjene u
odnosu na virus divljeg tipa) za dolutegravir kretao od 6 do 25.

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
kliničkih ispitivanja za lijek TIVICAY kod pedijatrijskih pacijenata
starosti 4 nedjelje do 6 godina života sa HIV infekcijom (za informacije
o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

Nema dostupnih podataka o primjeni dolutegravira sa lamivudinom kao
terapijskog režima sa dva lijeka kod pedijatrijskih pacijenata.

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika dolutegravira slična je kod zdravih ispitanika i
ispitanika sa HIV infekcijom. Varijabilnost farmakokinetike
dolutegravira je niska do umjerena. U okviru ispitivanja faze I kod
zdravih ispitanika, interindividualna vrijednost CVb% za PIK i C_(max)
se kretala unutar opsega od ~20 do 40%, a za Cτ od 30 do 65% u svim
ispitivanjima. Interindividualna farmakokinetička varijabilnost
dolutegravira bila je veća kod ispitanika sa HIV infekcijom u odnosu na
zdrave ispitanike. Intraindividualna varijabilnost ispitanika (CVw%) je
niža od interindividualne varijabilnosti.

Film tablete i tablete za oralnu suspenziju nemaju istu
bioraspoloživost. Relativna bioraspoloživost tableta za oralnu
suspenziju približno je 1,6 puta veća od one film tableta. Stoga će se
dozom dolutegravira od 50 mg primijenjenom u obliku film tablete(a)
postići slična izloženost kao i dozom dolutegravira od 30 mg
primijenjenom u obliku šest tableta za oralnu suspenziju od 5 mg. Slično
tome, dozom dolutegravira od 40 mg primijenjenom u obliku četiri film
tablete od 10 mg postići će se izloženost uporediva s onom koja se
postiže dozom dolutegravira od 25 mg primijenjenom u obliku pet tableta
za oralnu suspenziju od 5 mg.

Napomena: Lijek TIVICAY u obliku tableta za oralnu suspenziju, kao ni
film tablete u jačini od 10 mg i 25 mg nijesu registrovan u Crnoj Gori.

Resorpcija

Dolutegravir se rapidno resorbuje nakon oralne primjene, pri čemu se
srednja T_(max) postiže 1 do 3 sata nakon primjene doze u obliku
tablete.

Hrana je povećala obim i smanjila brzinu resorpcije dolutegravira.
Bioraspoloživost dolutegravira zavisi od sadržaja obroka: obroci sa
niskim, umjerenim odnosno visokim procentom masti povećali su
PIK_((0-∞)) dolutegravira za 33%, 41% i 66%, C_(max) za 46%, 52% i 67% i
produžili T_(max) na 3, 4 i 5 sati u odnosu na T_(max) od 2 sata
zabilježenog kod primjene lijeka natašte. Navedena povećanja mogu biti
klinički relevantna u slučaju rezistencije na pojedine grupe inhibitora
integraze. Iz navedenog razloga se kod pacijenata sa HIV infekcijom i
rezistencijom na grupu inhibitora integraze preporučuje primjena lijeka
TIVICAY istovremeno sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost dolutegravira.

Distribucija

Na osnovu podataka u uslovima in vitro, dolutegravir se u visokoj mjeri
(> 99%) vezuje za humane proteine plazme. Na osnovu populacione
farmakokinetičke analize, prividni volumen distribucije kod pacijenata
sa HIV infekcijom se kreće u opsegu od 17 l do 20 l. Vezivanje
dolutegravira za proteine plazme je nezavisno od koncentracije
dolutegravira. Ukupni odnosi koncentracije radioaktivnosti lijeka u krvi
i u plazmi u prosjeku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na
minimalnu povezanost radioaktivnosti sa krvnim ćelijama. Udio slobodnog
dolutegravira u plazmi se povećava pri niskom nivou albumina u serumu
(< 35 g/l), što je zapaženo kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre.

Dolutegravir je prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti (CST). Kod 13
prethodno neliječenih ispitanika, kojima je primijenjen stabilni
terapijski režim dolutegravirom u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom,
koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti su u prosjeku
iznosile 18 ng/ml (uporedivo sa koncentracijama slobodnog lijeka u
plazmi i iznad vrijednosti IC₅₀).

Dolutegravir je prisutan u genitalnom sistemu kod žena i muškaraca. U
cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu, PIK je
iznosio 6‑10% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže. U sjemenoj tečnosti, PIK je iznosio 7%, a u rektalnom tkivu
17% odgovarajuće vrijednosti u plazmi, u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se primarno metaboliše glukuronidacijom putem UGT1A1, a u
manjem obimu putem CYP3A. Dolutegravir je dominantna cirkulišuća
komponenta u plazmi; renalna eliminacija nepromijenjene aktivne
supstance je niska (< 1% doze). Od ukupne oralne doze, 53% se izlučuje u
nepromijenjenom obliku u feces. Nije poznato da li je navedeno u
cjelosti ili djelimično posljedica neresorbovane aktivne supstance ili
bilijarne ekskrecije glukuronidovanog konjugata, koji se dalje može
razgraditi u lumenu crijeva do osnovnih komponenti. Od ukupne oralne
doze 32% se izlučuje kroz mokraću u obliku eter‑glukuronida
dolutegravira (18,9% ukupne doze), N‑dealkil metabolita (3,6% ukupne
doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom benzilnog ugljenika
(3,0% ukupne doze).

Interakcije sa ljekovima

In vitro dolutegravir nije pokazao ni direktnu niti slabu inhibiciju
(IC₅₀ > 50 μM) enzima citohroma P₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin difosfat glukuronoziltransferaze
(UGT)1A1 ili UGT2B7 niti transportera Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3,
OCT1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4. In vitro, dolutegravir nije indukovao
CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu navedenih podataka, ne očekuje se da
će dolutegravir uticati na farmakokinetiku ljekova koji su supstrati za
glavne enzime ili transportere (vidjeti dio 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat humanih transportera OATP 1B1,
OATP 1B3 ili OCT 1.

Eliminacija

Dolutegravir ima terminalno poluvrijeme eliminacije od ~14 sati. Na
osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon
oralne primjene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom iznosi približno
1 l/h.

Linearnost/nelinearnost

Linearnost farmakokinetike dolutegravira zavisi od doze i formulacije
lijeka. Nakon oralne primjene lijeka u obliku film tablete, dolutegravir
je generalno ispoljavao nelinearnu farmakokinetiku – izloženost u plazmi
povećavala se manje nego proporcionalno dozi kada se ona povećala s 2 na
100 mg; međutim, povećanje izloženosti dolutegraviru čini se
proporcionalnim dozi kod primjene film tableta u rasponu od 25 mg do
50 mg. Kod primjene film tableta u dozi od 50 mg dva puta dnevno,
izloženost lijeku u toku 24 sata se približno udvostručila u odnosu na
primjenu film tablete u dozi od 50 mg jednom dnevno.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U okviru randomizovanog kliničkog ispitivanja primjene opsega doza kod
ispitanika sa HIV‑1 infekcijom liječenih monoterapijom dolutegravirom
(ING111521) pokazana je brza i dozno zavisna antivirusna aktivnost, uz
srednje smanjenje HIV‑1 RNK za 2,5 log₁₀ nakon 11 dana primjene doze od
50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon primjene
posljednje doze u grupi u kojoj je primijenjena film tableta u dozi od
50 mg.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modelovanje, koje koristi zbirne
podatke iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata rezistentnih na klasu
inhibitora integraze, ukazuje da povećanje doze film tablete sa 50 mg
dva puta dnevno na 100 mg dva puta dnevno može povećati efikasnost
dolutegravira kod pacijenata sa rezistencijom na klasu inhibitora
integraze i ograničenim mogućnostima liječenja usljed uznapredovale
rezistencije na više klasa ljekova. Bilo je predviđeno da će se udio
pacijenata koji reaguju na liječenje (HIV-1 RNK <50 kopija/ml) u 24.
nedjelji povećati za oko 4-18% kod ispitanika sa Q148 + ≥2 sekundarne
mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Iako navedeni simulirani rezultati
nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima, navedena visoka doza može se
razmotriti u prisustvu Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I kod pacijenata sa sveobuhvatnim ograničenim terapijskim
mogućnostima usljed uznapredovale rezistencije na više klasa ljekova. Ne
postoje klinički podaci o bezbjednosti i efikasnosti film tablete u dozi
od 100 mg dva puta dnevno. Istovremeno liječenje atazanavirom značajno
povećava izloženost dolutegraviru i ne smije se uzimati u kombinaciji sa
navedenom visokom dozom, jer bezbjednost nastale izloženosti
dolutegraviru nije utvrđena.

Posebne populacije pacijenata

Djeca

Farmakokinetika dolutegravira primijenjenog jednom dnevno u obliku film
tableta ili tableta za oralnu suspenziju kod odojčadi, djece i
adolescenata s HIV-1 infekcijom uzrasta od ≥ 4 nedjelje do < 18 godina
ocjenjuje se u dva ispitivanja koja su u toku (P1093/ING112578 i
ODYSSEY/201296). U Tabeli 12 sažeto se navode simulirani podaci o
plazmatskoj izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene jednom
dnevno u dozama određenim u skladu s kategorijom tjelesne težine.

Tabela 12 Sažetak simuliranih podataka za farmakokinetičke parametre
dolutegravira kod primjene jednom dnevno u dozama određenim u skladu s
kategorijom tjelesne težine među pedijatrijskim ispitanicima s HIV-1
infekcijom

+----------------+-------------------+----------------+--------------------------------------------------+
| Kategorija | Formulacija | Doza za | Farmakokinetički parametar |
| tjelesne | dolutegravira^(a) | primjenu | Geometrijska srednja vrijednost (90% CI) |
| težine (kg) | | jednom dnevno | |
| | | (mg) | |
| | | +----------------+----------------+----------------+
| | | | C_(max) | PIK_(0-24h) | C_(24h) |
| | | | (μg/ml) | (μg*h/ml) | (ng/ml) |
+:==============:+:=================:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| 3 do <6 | TOS | 5 | 4.02 | 49.4 | 1070 |
| | | | | | |
| | | | (2.12, 7.96) | (21.6, 115) | (247, 3830) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6 do <10^(b) | TOS | 10 | 5.90 | 67.4 | 1240 |
| | | | | | |
| | | | (3.23, 10.9) | (30.4, 151) | (257, 4580) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6 do <10^(c) | TOS | 15 | 6.67 | 68.4 | 964 |
| | | | | | |
| | | | (3.75, 12.1) | (30.6, 154) | (158, 4150) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 10 do <14 | TOS | 20 | 6.61 | 63.1 | 719 |
| | | | | | |
| | | | (3.80, 11.5) | (28.9, 136) | (102, 3340) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 14 do <20 | TOS | 25 | 7.17 | 69.5 | 824 |
| | | | | | |
| | FT | 40 | (4.10, 12.6) | (32.1, 151) | (122, 3780) |
| | | | | | |
| | | | 6.96 | 72.6 | 972 |
| | | | | | |
| | | | (3.83, 12.5) | (33.7, 156) | (150, 4260) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 20 do <25 | TOS | 30 | 7.37 | 72.0 | 881 |
| | | | | | |
| | FT | 50 | (4.24, 12.9) | (33.3, 156) | (137, 3960) |
| | | | | | |
| | | | 7.43 | 78.6 | 1080 |
| | | | | | |
| | | | (4.13, 13.3) | (36.8, 171) | (178, 4690) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 25 do <30 | FT | 50 | 6.74 | 71.4 | 997 |
| | | | | | |
| | | | (3.73, 12.1) | (33.2, 154) | (162, 4250) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 30 do <35 | FT | 50 | 6.20 | 66.6 | 944 |
| | | | | | |
| | | | (3.45, 11.1) | (30.5, 141) | (154, 4020) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ≥35 | FT | 50 | 4.93 | 54.0 | 814 |
| | | | | | |
| | | | (2.66, 9.08) | (24.4, 118) | (142, 3310) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Cilj: geometrijska srednja vrijednost | | 46 (37-134) | 995 (697-2260) |
+-----------------------------------------------------+----------------+----------------+----------------+
| TOS=tableta za oralnu suspenziju |
| |
| FT=film tableta |
| |
| a. Bioraspoloživost dolutegravira u obliku tableta za oralnu suspenziju je ~ 1,6 puta veća od |
| bioraspoloživosti dolutegravira u obliku film tableta. |
| |
| b. Uzrast <6 mjeseci |
| |
| c. Uzrast ≥6 mjeseci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+

U Tabeli 13 sažeto se navode simulirani podaci o plazmatskoj izloženosti
u stanju dinamičke ravnoteže uz alternativni režim primjene dva puta
dnevno u dozama određenima u skladu sa kategorijom tjelesne težine. Za
razliku od primjene jednom dnevno, simulirani podaci za alternativni
režim primjene dva puta na dan nijesu potvrđeni u kliničkim
ispitivanjima.

Tabela 13 Sažetak simuliranih podataka za farmakokinetičke parametre
dolutegravira kod alternativnog režima primjene dva puta dnevno u dozama
određenima u skladu s kategorijom tjelesne težine među pedijatrijskim
ispitanicima s HIV-1 infekcijom

+----------------+-------------------+----------------+--------------------------------------------------+
| Kategorija | Forumalcija | Doza za | Farmakokinetički parametar Geometrijska srednja |
| tjelesne | dolutegravira^(a) | primjenu | vrijednost (90% CI) |
| težine (kg) | | jednom dnevno | |
| | | (mg) | |
| | | +----------------+----------------+----------------+
| | | | C_(max) | C_(max) | C_(max) |
| | | | (μg/ml) | (μg/ml) | (μg/ml) |
+:==============:+:=================:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| 6 do <10^(b) | TOS | 5 | 4.28 | 31.6 | 1760 |
| | | | | | |
| | | | (2.10, 9.01) | (14.6, 71.4) | (509, 5330) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6 do <10c | TOS | 10 | 6.19 | 43.6 | 2190 |
| | | | | | |
| | | | (3.15, 12.6) | (19.4, 96.9) | (565, 6960) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 10 do <14 | TOS | 10 | 4.40 | 30.0 | 1400 |
| | | | | | |
| | | | (2.27, 8.68) | (13.5, 66.0) | (351, 4480) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 14 do <20 | FOS | 15 | 5.78 | 39.6 | 1890 |
| | | | | | |
| | FT | 20 | (2.97, 11.4) | (17.6, 86.3) | (482, 6070) |
| | | | | | |
| | | | 4.98 | 35.9 | 1840 |
| | | | | | |
| | | | (2.55, 9.96) | (16.5, 77.4) | (496, 5650) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 20 do <25 | FOS | 15 | 5.01 | 34.7 | 1690 |
| | | | | | |
| | FT | 25 | (2.61, 9.99) | (15.8, 76.5) | (455, 5360) |
| | | | | | |
| | | | 5.38 | 39.2 | 2040 |
| | | | | | |
| | | | (2.73, 10.8) | (18.1, 85.4) | (567, 6250) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 25 do <30 | TOS | 15 | 4.57 | 32.0 | 1580 |
| | | | | | |
| | FT | 25 | (2.37, 9.05) | (14.6, 69.1) | (414, 4930) |
| | | | | | |
| | | | 4.93 | 35.9 | 1910 |
| | | | | | |
| | | | (2.50, 9.85) | (16.4, 77.4) | (530, 5760) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 30 do <35 | FT | 25 | 4.54 | 33.3 | 1770 |
| | | | | | |
| | | | (2.31, 9.10) | (15.3, 72.4) | (494, 5400) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ≥35 | FT | 25 | 3.59 | 26.8 | 1470 |
| | | | | | |
| | | | (1.76, 7.36) | (12.1, 58.3) | (425, 4400) |
+----------------+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| TOS=tableta za oralnu suspenziju |
| |
| FT=film tableta |
| |
| a.Bioraspoloživost dolutegravira u obliku tableta za oralnu suspenziju je ~ 1,6 puta veća od |
| bioraspoloživosti dolutegravira u obliku film tableta. |
| |
| b.Uzrast <6 mjeseci |
| |
| c.Uzrast ≥6 mjeseci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Starije osobe

Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka
dobijenih kod odraslih osoba inficiranih HIV‑1 virusom pokazala je da
starost nije imala klinički značajno dejstvo na izloženost
dolutegraviru.

Farmakokinetički podaci o primjeni dolutegravira kod ispitanika starijih
od 65 godina života su ograničeni.

Oštećenje bubrežne funkcije

Bubrežni klirens aktivne supstance u nepromijenjenom obliku predstavlja
sporedni metabolički put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje
farmakokinetike pojedinačne doze dolutegravira od 50 mg u obliku film
tablete realizovano je kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (CLcr < 30 ml/min) i rezultati su bili u skladu sa rezultatima
zdrave kontrolne grupe. Izloženost dolutegraviru smanjila se za
približno 40% kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Smatra se da
nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije. Nije ispitana primjena lijeka Tivicay kod pacijenata na
dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Dolutegravir se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Kod
8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh
stadijum B) primijenjena je jedna doza dolutegravira od 50 mg u obliku
film tablete, kao i kod 8 zdravih odraslih kontrolnih ispitanika. Iako
je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre izloženost slobodnom
dolutegraviru je imala 1,5 do 2 puta veću vrijednost u poređenju sa
zdravim ispitanicima. Smatra se da nije neophodno podešavanje doze kod
pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije
ispitano dejstvo teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku
lijeka Tivicay.

Polimorfizmi enzima koji metabolišu ljekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu ljekove utiču
na farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U
meta-analizi farmakogenomskih uzoraka dobijenih u okviru kliničkih
ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca, ispitanici sa UGT1A1 (n=7)
genotipovima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% niži
klirens dolutegravira i 46% viši PIK, u poređenju sa ispitanicima sa
genotipovima udruženim sa fiziološkim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja
faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički
značajni uticaj pola na izloženost dolutegraviru.

Rasa

Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja
faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički
značajan uticaj rase na izloženost dolutegraviru. Nakon oralne primjene
pojedinačne doze kod ispitanika japanskog porijekla, farmakokinetika
dolutegravira čini se sličnom parametrima zabilježenim kod ispitanika sa
zapada (SAD).

Istovremena infekcija hepatitisom B ili C

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da istovremena
infekcija virusom hepatitisa C nema klinički značajnan uticaj na
izloženost dolutegraviru. Ograničeni su podaci o ispitanicima sa
istovremenom infekcijom hepatitisom B.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Dolutegravir nije ispoljavao mutageno ili klastogeno dejstvo u in vitro
testovima sprovedenim na bakterijama i kultivisanim ćelijama sisara, kao
ni u in vivo mikronukleusnom testu sprovedenom na glodarima.
Dolutegravir nije bio kancerogen u dugoročnim istraživanjima na miševima
i pacovima.

Dolutegravir nije uticao na fertilnost mužjaka ili ženki pacova pri
dozama do 1000 mg/kg/dan, što je najveća ispitivana doza (izloženost
24 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dva puta
dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK).

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazala su da
dolutegravir prolazi kroz placentu.

Oralna primjena dolutegravira kod gravidnih ženki pacova u dozama do
1000 mg/kg dnevno od 6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost
za majku, razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 27 puta veća
od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod
ljudi, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK).

Oralna primjena dolutegravira kod gravidnih ženki kunića u dozama do
1000 mg/kg dnevno od 6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu
toksičnost ili teratogenost (izloženost 0,40 puta veća od kliničke
izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi,
utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK). Kod kunića je toksičnost za majku
(smanjenje unosa hrane, neadekvatno izlučivanje/izostanak
defekacije/uriniranja, suprimiran porast tjelesne mase) primijećena pri
primjeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,40 puta veća od kliničke
izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi,
utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK).

U ispitivanju toksičnosti kod mladih pacova, primjena dolutegravira u
dozi od 75 mg/kg na dan je uzrokovala smrt kod dva mladunčeta pacova
prije prestanka sisanja. Tokom liječenja u periodu prije prestanka
sisanja, srednja vrijednost porasta tjelesne težine bila je smanjena u
ovoj grupi, a to smanjenje je zadržano tokom cijelog ispitivanja kod
ženki tokom perioda nakon prestanka sisanja. Sistemska izloženost
dolutegraviru pri ovoj dozi (na osnovu PIK-a) je bila približno 17-20
puta veća od izloženosti kod ljudi kod preporučene pedijatrijske
izloženosti. Nijesu utvrđeni novi ciljni organi kod mladih životinja u
poređenju sa odraslim životinjama. U ispitivanju prenatalnog i
postnatalnog razvoja pacova, uočena je smanjena tjelesna težina
mladunčadi u razvoju tokom laktacije kod primjene doze toksične za majku
(izloženost je približno 27 puta veća od izloženosti kod ljudi prilikom
primjene maksimalne preporučene doze za ljude).

U okviru ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza na pacovima
(do 26 nedjelja) i majmunima (do 38 nedjelja) je procijenjen efekat
dugoročne primjene terapije visokim dozama dolutegravira. Primarno
dejstvo dolutegravira je bilo gastrointestinalna intolerancija ili
iritacija kod pacova i majmuna pri dozama koje su dovele do sistemske
izloženosti od približno 21 odnosno 0,82 puta veće od kliničke
izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi,
utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK. S obzirom na to da se
gastrointestinalna intolerancija smatra posljedicom lokalne primjene
aktivne supstance, moguće je adekvatno izraziti vrijednost doze koja je
bezbjedna za primjenu kod navedene toksičnosti u mg/kg ili mg/m².
Gastrointestinalna intolerancija kod majmuna se javljala nakon primjene
doza koje su bile 15 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u
mg/kg (na osnovu tjelesne težine od 50 kg) i 5 puta veće od ekvivalentne
doze kod ljudi izražene u mg/m² za kliničku dozu od 50 mg dva puta
dnevno.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

Manitol (E421)

Celuloza, mikrokristalna

Povidon K29/32

Natrijum skrob glikolat

Natrijum stearil fumarat

Film omotač tablete:

Polivinil alkohol - djelimično hidrolizovani

Titan dioksid (E171)

Makrogol

Talk

Gvožđe oksid, žuti (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

5 godina

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ne zahtijevaju se posebni uslovi čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Bočice od prolietilena visoke gustine (HDPE), zatvorene polipropilenskim
zatvaračem sa navojem, zatopljene polietilenskom folijom.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi jedna bočica sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i
Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Ne zahtijevaju se posebne mjere opreza pri odlaganju materijala.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/25/1623 – 4766

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 08.04.2016. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 02.04.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2025. godine