Tingora uputstvo za upotrebu

САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА

1. НАЗИВ ЛИЈЕКА

Tingora, 60 mg, филм таблетa

Tingora, 90 mg, филм таблетa

ИНН: тикагрелор

2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Tingora, 60 mg, филм таблета:

Једна филм таблета садржи 60 mg тикагрелора.

Tingora, 90 mg, филм таблета:

Једна филм таблета садржи 90 mg тикагрелора.

За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.

3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Филм таблетe.

Tingora, 60 mg, филм таблета:

Округле, биконвексне, филм таблете ружичасте боје са утиснутом ознаком
,,EL1” на једној страни, пречника приближно 8.1 mm.

Tingora, 90 mg, филм таблета:

Округле, биконвексне, филм таблете жуте боје, пречника приближно 9.1 mm.

4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ

4.1. Терапијске индикације

Лијек Tingora, примијењен истовремено са ацетилсалицилном киселином
(АSA), индикован је за превенцију атеротромботских догађаја код одраслих
пацијената са:

- акутним коронарним синдромом (АКС) или

- инфарктом миокарда у анамнези (ИМ) и високим ризиком за развој
атеротромботског догађаја (погледати дјелове 4.2 и 5.1).

4.2. Дозирање и начин примјене

Дозирање

Пацијенти који узимају лијек Тingora треба такође свакодневно да узимају
ацетилсалицилну киселину у ниској дози одржавања од 75 – 150 mg, осим
уколико то није контраиндиковано.

Акутни коронарни синдром

Терапију лијеком Тingora треба започети иницијалном ударном,
појединачном дозом од 180 mg (двије таблете од 90 mg), а затим
наставити дозом од 90 mg два пута на дан. Препоручује се да терапија
лијеком Тingora, 90 mg два пута дневно траје 12 мјесеци код пацијената
са АКС, осим уколико је прекид примјене лијека Тingora клинички
индикован (погледати дио 5.1).

Код пацијената са АКС-ом подвргнутих перкутаној коронарној интервенцији
(engl. percutaneous coronary intervention, PCI) који су изложени
повећаном ризику од крварења може се размотрити прекид примјене
ацетилсалицилне киселине након 3 мјесеца. У том случају, потребно је
наставити антитромбоцитну терапију само тикагрелором током 9 мјесеци
(погледати дио 4.4).

Инфаркт миокарда у анамнези

Код пацијената са инфарктом миокарда у анамнези у периоду од најмање
годину дана и високим ризиком од атеротромботских догађаја потребно је
продужено лијечење, препоручена доза је 60 mg лијека Тingora два пута
дневно (погледати дио 5.1). Код пацијената са акутним коронарним
синдромом са високим ризиком од атеротромботског догађаја, лијечење се
може започети без прекида лијечења као наставак терапије након
првобитног једногодишњег лијечења лијеком Тingora, 90 mg, или другим
инхибиторима рецептора аденозин дифосфата (АDP). Лијечење се такође може
започети до двије године након инфаркта миокарда, или унутар једне
године након прекида претходног лијечења инхибитором АDP рецептора.
Постоје ограничени подаци о ефикасности и безбједности тикагрелора након
три године продуженог лијечења.

Ако је потребно пребацивање, прва доза лијека Тingora мора се
примијенити 24 сата након посљедње дозе другог антитромбоцитног
лијека.

Пропуштена доза

Привремене прекиде терапије такође треба избјегавати. Пацијент који
пропусти неку дозу лијека Тingora треба да узме само једну таблету
(своју наредну дозу) у за то предвиђено вријеме.

Посебне популације

Старији пацијенти

Прилагођавање дозе није потребно код старијих пацијената (погледати
дио 5.2).

Оштећење функције бубрега

Прилагођавање дозе није потребно код пацијената са оштећењем функције
бубрега (погледати дио 5.2).

Оштећење функције јетре

Тикагрелор није испитиван код пацијената са тешким оштећењем функције
јетре, стога је његова употреба код ових пацијената контраиндикована
(погледати дио 4.3). Код пацијената са умјереним оштећењем функције
јетре доступни су само ограничени подаци. Прилагођавање дозе није
препоручено, али тикагрелор треба примјењивати са опрезом (погледати
дјелове 4.4 и 5.2). Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са
благим оштећењем функције јетре (погледати дио 5.2).

Педијатријска популација

Безбједност и ефикасност тикагрелора код дјеце млађе од 18 година
нијесу установљене. Не постоји значајна (релевантна) употреба
тикагрелора код дјеце са анемијом српастих ћелија (погледати дјелове
5.1 и 5.2).

Начин примjене

За оралну употребу.

Лијек Тingora може се узимати са или без хране.

Пацијенти који не могу да прогутају цијелу таблету(е), таблете могу
смрвити до финог праха и размутити у пола чаше воде и одмах попити.
Чашу је потребно испрати са још пола чаше воде и попити садржај.
Смјеша се такође може примијенити преко назогастричне сонде (CH8 или
веће). Важно је испрати назогастричну сонду водом након давања смјеше.

4.3. Контраиндикације

- Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1 (погледати дио 4.8).

- Активно патолошко крварење.

- Претходно интракранијално крварење (погледати дио 4.8).

- Тешко оштећење функције јетре (погледати дјелове 4.2, 4.4 и 5.2).

- Истовремена примјена тикагрелора са снажним инхибиторима CYP3А4 (нпр.
кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир), јер
истовремена примјена може да доведе до значајног повећања изложености
тикагрелору (погледати дио 4.5).

4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека

Ризик од крварења

Употребу тикагрелора код пацијената са познатим ризиком од крварења
треба ускладити у односу на користи од превенције атеротромботских
догађаја (погледати дјелове 4.8 и 5.1). Уколико је клинички индиковано,
тикагрелор треба опрезно користити код сљедећих група пацијената:

- Пацијенти склони крварењу (нпр. због недавне трауме, недавне хируршке
интервенције, поремећаја коагулације, активног или недавног
гастроинтестиналног крварења) или код којих постоји повећан ризик од
трауме. Употреба тикагрелора је контраиндикована код пацијената са
активним патолошким крварењем, код пацијената са ранијом
интракранијалном хеморагијом и код пацијената са тешким оштећењем
функције јетре (погледати дио 4.3).

- Пацијенти код којих се истовремено примјењују љекови који могу да
повећају ризик од крварења (нпр. нестероидни антиинфламаторни љекови
(НСАИЛ), орални антикоагуланси и/или фибринолитици) унутар 24 сата од
примјене тикагрелора.

Двије рандомизоване, контролисане студије (TICO и TWILIGHT) спроведене
су код пацијената са АKS-ом подвргнутих PCI-у са имплантацијом стента
који елуира лијек, показао је да је прекид терапије ацетилсалицилне
киселине послије 3 мјесеца двоструке антиагрегационе терапије са
тикагрелором и ацетилсалицилном киселином (енг. dual antiplatelet
therapy, DAPT) и наставак антиагрегационе терапије терапија само
тикагрелором (енг. single antiplatelet, SAPT) током 9 мјесеци, или 12
мјесеци смањује ризик од крварења без уоченог повећања ризика од великих
кардиоваскуларних догађаја (енг. major adverse cardiovascular events,
MACE) у поређењу са континуираним DAPT-ом. Одлуку о прекиду примјене
ацетилсалицилне киселине послије 3 мјесеца и наставка антиагрегационе
терапије 9 мјесеци терапије само тикагрелором код пацијената са
повећаним ризиком од крварења треба донијети на основу клиничке
процјене, узимајући у обзир ризик од крварења у односу на ризик од
тромботичких догађаја (погледати дио 4.2).

Трансфузија тромбоцита није поништила антитромботско дејство тикагрелола
код здравих добровољаца и мало је вјероватно да би била од клиничке
користи код пацијената са крварењем. С обзиром на то да истовремена
примјена тикагрелора и дезмопресина није смањила вријеме крварења, мало
је вјероватно да ће дезмопресин бити ефикасан у збрињавању клиничких
догађаја крварења (погледати дио 4.5).

Антифибринолитичка терапија (аминокапроична киселина или транексамична
киселина) и/или терапија рекомбинантним фактором VIIа могу да повећају
хемостазу. Терапија тикагрелором може поново да се примјењује пошто се
узрок крварења идентификује и стави под контролу.

Хируршка интервенција

Пацијентима треба савјетовати да обавијесте своје љекаре и стоматологе
уколико узимају тикагрелор прије него што се закаже било каква хируршка
интервенција и прије него што узму било који нови лијек.

Код пацијената у PLATO студији који су били подвргнути коронарном
артеријском бајпасу графтом (CABG, енгл. coronary artery bypass graft),
тикагрелор је доводио до више крварења него клопидогрел када је примјена
лијека прекинута 1 дан прије хируршког захвата, али је стопа великих
крварења била слична у поређењу са оном забиљеженом код клопидогрела
пошто је терапија прекинута два или више дана прије хируршког захвата
(погледати дио 4.8). Уколико пацијент треба да се подвргне елективном
хируршком захвату, а антиагрегационо дејство није пожељно, примјену
тикагрелора треба прекинути 5 дана прије операције (погледати дио 5.1).

Пацијенти са претходним исхемијским можданим ударом

Пацијенти са акутним коронарним синдромом који су претходно имали
исхемијски мождани удар могу бити лијечени тикагрелором најдуже током 12
мјесеци (студија PLATO).

У студију PEGASUS нијесу били укључени пацијенти са инфарктом миокарда у
анамнези и претходним исхемијским можданим ударом. стога се код ових
пацијената, због недостатка података, не препоручује терапија у трајању
дужем од годину дана.

Оштећење функције јетре

Примјена тикагрелора је контраиндикована код пацијената са тешким
оштећењем функције јетре (погледати дјелове 4.2 и 4.3). Ограничено је
искуство са примјеном тикагрелора код пацијената са умјереним оштећењем
функције јетре, стога се савјетује опрез код ових пацијената (погледати
дјелове 4.2 и 5.2).

Пацијенти код којих постоји ризик од брадикардијских догађаја

Холтер ЕКГ мониторинг је показао повећану учесталост углавном
асимптоматске вентрикуларне паузе током терапије тикагрелором у поређењу
са клопидогрелом. Пацијенти са повећаним ризиком од брадикардних
догађаја (нпр. пацијенти без пејсмејкера који имају синдром болесног
синуса (енг. sick sinus syndrome), АВ блок другог и трећег степена или
синкопу који су у вези са брадикардијом) искључени су из главних студија
у којима су процјењиванe безбједност и ефикасност тикагрелора. Стога,
због ограниченог клиничког искуства, тикагрелор треба користити опрезно
код ових пацијената (погледати дио 5.1).

Осим тога, треба бити опрезан при истовременој примјени тикагрелора са
љековима за које се зна да изазивају брадикардију. Међутим, у PLATO
студији нијесу забиљежени било какви докази о клинички значајним
нежељеним реакцијама након истовремене примјене са једним или више
љекова за које се зна да изазивају брадикардију (нпр. 96% бета
блокатори, 33% блокатори калцијумових канала дилтиазем и верапамил и 4%
дигоксин) (погледати дио 4.5).

Током Холтер подстудије у оквиру PLATO студије, више пацијената је имало
вентрикуларне паузе ≥ 3 секунде са тикагрелором него са клопидогрелом
током акутне фазе АКС. Повећање вентрикуларне паузе утврђено Холтер-ом
при примјени тикагрелора било је веће код пацијената са хроничном
срчаном инсуфицијенцијом (CHF, енгл. chronic heart failure) него код
опште испитиване популације током акутне фазе АКС, али не и послије
мјесец дана примјене тикагрелора или у поређењу са клопидогрелом. Није
било нежељених клиничких посљедица повезаних са овим дисбалансом
(укључујући синкопу или уградњу пејсмејкера) код ове популације
пацијената (погледати дио 5.1).

Догађаји брадиаритмије и АВ блока су пријављени након стављања лијека у
промет код пацијената који узимају тикагрелор (погледати дио 4.8),
првенствено код пацијената са АЦС-ом, при чему су исхемија срца и
истовремено примјењивани љекови који смањују срчану фреквенцију или
утичу на проводљивост срца потенцијални забрињавајући чиниоци. Потребно
је процијенити клиничко стање пацијента и истовремено примјењиване
љекове као могуће узроке прије прилагођења лијечења.

Диспнеја

Диспнеја је забиљежена код пацијената лијечених тикагрелором. Диспнеја
је обично благог до умјереног интензитета и често се повлачи без потребе
за прекидом терапије. Код пацијената са астмом/хроничном опструктивном
болести плућа (ХОБП) може постојати повећани апсолутни ризик од појаве
диспнеје при примјени тикагрелора. Тикагрелор треба користити опрезно
код пацијената са ранијом историјом астме и/или ХОБП. Овај механизам још
увијек није објашњен. Уколико пацијент пријави новонасталу, продужену
или погоршану диспнеју, то треба потпуно испитати и, уколико је пацијент
не подноси, терапију тикагрелором треба прекинути. За више детаља
погледати дио 4.8.

Централна апнеја у сну

Централна апнеја у сну, укључујући Cheyne-Stokes-ово дисање, пријављена
је у постмаркетиншком периоду код пацијената који су узимали тикагрелор.
Ако се сумња на централну апнеју у сну, треба размотрити даљу клиничку
процјену.

Повећање концентрације креатинина

Концентрације креатинина могу да се повећају током терапије
тикагрелором. Овај механизам још увијек није објашњен. Функцију бубрега
треба провјерити у складу са уобичајеном медицинском праксом. Код
пацијената са акутним коронарним синдромом (АКС) препоручује се контрола
функције бубрега мјесец дана након почетка терапије тикагрелором,
посвећујући посебну пажњу пацијентима ≥ 75 година, пацијентима са
умјереним/тешким оштећењем функције бубрега, као и онима који
истовремено добијају терапију неким антагонистом ангиотензинских
рецептора (АRB, енгл. angiotensin receptor blocker).

Повећање концентрације мокраћне киселине

Хиперурикемија се може јавити код пацијената на терапији тикагрелором
(погледати дио 4.8). Треба бити опрезан када се тикагрелор даје
пацијентима са ранијом историјом хиперурикемије или уричног артритиса
(гихта). Из предострожности, употреба тикагрелора код пацијената са
нефропатијом изазваном повећаном концентрацијом мокраћне киселине се не
препоручује.

Тромбоцитна тромбоцитопенијска пурпура (енг. Thrombotic Thrombocytopenic
Purpura (TTP))

Тромбоцитна тромбоцитопенијска пурпура (ТТP) се ријетко јавља код
примјене лијека тикагрелор. Карактеришу је тромбоцитопенија и
микроангиопатска хемолитичка анемија, повезане са неуролошким налазима,
бубрежном дисфункцијом или грозницом. ТТP је потенцијално фатално стање
које захтијева брзо лијечење, укључујући плазмаферезу.

Ометање тестова функције тромбоцита у дијагностиковању хепарином
индуковане тромбоцитопеније (енг. Heparin-induced thrombocytopenia
(HIT))

У испитивању активирања тромбоцита изазваним хепарином (енг. heparin
induced platelet activation (HIPA)) који се користи за дијагнозу HIТ-а,
анти-тромбоцитног фактора 4/антитијела хепарина у серуму пацијента
активирају тромбоците здравих донора у присуству хепарина.

Лажно негативни резултати теста функције тромбоцита (укључују, али не
морају бити ограничени на HIPА тест) на HIТ тесту су забиљежени код
пацијената који су примијењивали тикагрелор. Ово је повезано са
инхибицијом P2Y₁₂-рецептора на тромбоцитима здравих донора у тесту
тикагрелором у пацијентовом серуму/плазми. За тумачење HIТ тестова
тромбоцита потребне су информације о истовременом лијечењу тикагрелором.

Код пацијената који су развили HIТ, корист-ризик од наставка лијечења
тикагрелором требало би процјенити, узимајући у обзир и протромботско
стање HIT-а и повећани ризик од крварења са истовременим лијечењем
антикоагулансима и тикагрелором.

Остало

На основу односа забиљеженог у студији PLATO између дозе одржавања АSА и
релативне ефикасности тикагрелора у поређењу са клопидогрелом,
истовремена примјена тикагрелора и високе дозе одржавања АSА (> 300 mg)
се не препоручује (погледати дио 5.1).

Пријевремени прекид терапије

Пријевремени прекид антитромбоцитне терапије, укључујући и тикагрелор,
може довести до повећаног ризика од настанка кардиоваскуларне смрти или
инфаркта миокарда због постојеће болести. Стога пријевремени прекид
терапије треба избјегавати.

4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција

Тикагрелор је примарно супстрат CYP3А4 и благи инхибитор CYP3А4.
Тикагрелор је такође супстрат P-гликопротеина (P-gp) и слаб инхибитор
P-gp и он може да повећа изложеност супстратима P-gp-а.

Утицај других љекова на тикагрелор

Инхибитори CYP3А4

- Снажни инхибитори CYP3А4 – Истовремена примјена кетоконазола и
тикагрелора повећала је C_(max) и ПИК тикагрелора за 2.4 пута односно
7.3 пута. C_(max) и ПИК активног метаболита су били смањени за 89%,
односно 56%. Може се очекивати да други снажни инхибитори CYP3А4
(кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) имају слично
дејство, па је њихова истовремена употреба са тикагрелором
контраиндикована (погледати дио 4.3).

- Умјерени инхибитори CYP3А4 – Истовремена примјена дилтиазема са
тикагрелором повећала је C_(max) тикагрелора за 69% и ПИК за 2.7 пута,
а смањила је C_(max) активног метаболита за 38%, док је ПИК била
непромијењена. Тикагрелор није имао никакав утицај на концентрације
дилтиазема у плазми. Може се очекивати да други умјерени инхибитори
CYP3А4 (нпр. ампренавир, апрепитант, еритромицин и флуконазол) имају
слично дејство и да се исто тако могу истовремено давати са
тикагрелором.

- Примијећено је двоструко повећање изложености тикагрелору након
свакодневне велике конзумације сока од грејпфрута (3 x 200 ml). Не
очекује се да ће ова повећана изложеност бити клинички значајна за
већину пацијената.

Индуктори CYP3А

Истовремена примјена рифампицина са тикагрелором смањила је C_(max) и
ПИК тикагрелора за 73% односно 86%. Вриједност C_(max) активног
метаболита је била непромијењена, а вриједност ПИК је била смањена за
46%. Може се очекивати да остали индуктори CYP3А (нпр. фенитоин,
карбамазепин и фенобарбитон) такође смање изложеност тикагрелору.
Истовремена примјена тикагрелора са снажним индукторима CYP3А може да
смањи изложеност и ефикасност тикагрелора, па се не препоручује њихова
истовремена примјена.

Циклоспорин (P-gp и CYP3А инхибитор)

Истовремена примјена циклоспорина (600 mg) са тикагрелором повећала је
C_(max) тикагрелора 2.3 пута, а његов ПИК 2.8 пута. Вриједност ПИК
активног метаболита је била повећана за 32% и вриједност C_(max) је била
смањена за 15% у присуству циклоспорина.

Нема доступних података о истовременој примјени тикагрелора сa осталим
љековима који су такође снажни инхибитори P-гликопротеина и умјерени
инхибитори CYP3А4 (нпр. верапамил и хинидин) који такође могу да
повећају изложеност тикагрелору. Ако се комбинација ових љекова не може
избјећи, потребан је опрез приликом њихове истовремене примјене.

Други љекови

Клиничке студије фармаколошких интеракција показале су да истовремена
примјена тикагрелора са хепарином, еноксапарином и АSА или дезмопресином
нема никакав утицај на фармакокинетику тикагрелора или његовог активног
метаболита, као ни на агрегацију тромбоцита изазвану са АDP-ом у
поређењу са самим тикагрелором. Уколико је клинички индиковано, љекове
који мијењају хемостазу треба опрезно користити у комбинацији са
тикагрелором.

Одложено и смањено излагање оралним инхибиторима P2Y₁₂, укључујући
тикагрелор и његове активне метаболите, примијећенo је код пацијената са
АКС, лијеченим морфијумом (35% смањење у изложености тикагрелору). Ова
интеракција може бити повезана са смањеном гастроинтестиналном
покретљивошћу и може се примијенити на друге опиоиде. Клиничка важност
није позната, али подаци указују на потенцијално смањење ефикасности
тикагрелора код пацијената који су истовремено примали тикагрелор и
морфијум. Код пацијената са АКС, код којих се морфијум не може
искључити, брза инхибиција P2Y₁₂ се сматра кључном, треба размотрити
употребу парентералног P2Y₁₂ инхибитора.

Утицај тикагрелора на друге љекове

Љекови које метаболише CYP3А4

- Симвастатин - Истовремена примјена тикагрелора и симвастатина повећала
је C_(max) симвастатина за 81%, а ПИК за 56% и повећала је C_(max)
симвастатинске киселине за 64%, а ПИК за 52%, а у неким индивидуалним
случајевима дошло је до повећања за 2 до 3 пута. Истовремена примјена
тикагрелора са дозама симвастатина већим од 40 mg на дан може да
изазове нежељена дејства симвастатина и њих треба одмјерити у односу
на потенцијалне користи. Симвастатин није имао никакав утицај на нивое
тикагрелора у плазми. Тикагрелор би могао да има сличан утицај на
ловастатин. Истовремена употреба тикагрелора са симвастатином или
ловастатином у дозама већим од 40 mg се не препоручује.

- Аторвастатин - Истовремена примјена аторвастатина и тикагрелора
повећала је C_(max) аторвастатинске киселине за 23% и ПИК за 36%.
Слична повећања ПИК и C_(max) забиљежена су код свих метаболита
аторвастатинске киселине. Ова повећања се не сматрају клинички
значајним.

- Сличан утицај на друге статине који се метаболишу путем CYP3А4 се не
може искључити. Пацијенти из PLATO студије који су добијали тикагрелор
узимали су различите статине, без забринутости да је то могло да утиче
на безбједност статина у 93% кохорте PLATO студије која је узимала ове
љекове.

Тикагрелор је благи инхибитор CYP3А4. Истовремена примјена тикагрелора и
супстрата CYP3А4 са уским терапијским индексима (тј. цисаприда или ергот
алкалоида) не препоручује се, с обзиром на то да тикагрелор може да
повећа изложеност овим љековима.

Супстрати P-гликопротеина (P-gp) (укључујући дигоксин, циклоспорин)

Истовремена примјена тикагрелора повећала је C_(max) дигоксина за 75%, а
ПИК за 28%. Средње вриједности концентрација дигоксина непосредно пред
примјену сљедеће дозе (енгл. trough levels) су се повећале за око 30%
при истовременој примјени тикагрелора, са индивидуалним максималним
повећањима до 2 пута. У присуству дигоксина није било утицаја на C_(max)
и ПИК тикагрелора и његовог активног метаболита. Стога се препоручује
одговарајуће клиничко и/или лабораторијско праћење када се дају P-gp
зависни љекови са малим терапијским индексом, као што су дигоксин или
циклоспорин, истовремено са тикагрелором.

Није било утицаја тикагрелора на концентрације циклоспорина у крви.
Ефекат тикагрелора на остале супстрате P-gp није испитиван.

Љекови који се метаболишу путем CYP2C9

Истовремена примјена тикагрелора са толбутамидом није довела до промјене
концентрације било ког од ових љекова у плазми, што указује да
тикагрелор није инхибитор CYP2C9 и да није вјероватно да може да
промијени метаболизам љекова као што су варфарин и толбутамид, који је
посредован са CYP2C9.

Росувастатин

Тикагрелор може утицати на реналну екскрецију росувастатина,
повећавајући ризик од акумулације росувастатина. Иако тачан механизам
није познат, у неким случајевима је истовремена примјена тикагрелора и
росувастатина довела до смањења функције бубрега, повећања нивоа CPK и
рабдомиолизе.

Орални контрацептиви

Истовремена примјена тикагрелора и левоноргестрела и етинилестрадиола
повећала је изложеност етинилестрадиолу за приближно 20%, али није
довела до промјене фармакокинетике левоноргестрела. Не очекује се било
какав клинички релевантан утицај на ефикасност оралних контрацептива
када се левоноргестрел и етинилестрадиол дају истовремено са
тикагрелором.

Љекови за које се зна да изазивају брадикардију

Због примијећених углавном асимптоматских вентрикуларних пауза и
брадикардије, треба бити опрезан када се тикагрелор даје истовремено са
љековима за које се зна да изазивају брадикардију (погледати дио 4.4).
Међутим, у PLATO студији нијесу забиљежени било какви докази о клинички
значајним нежељеним реакцијама након истовремене примјене једног или
више љекова за које се зна да изазивају брадикардију (нпр. 96% бета
блокатори, 33% блокатори калцијумових канала дилтиазем и верапамил и 4%
дигоксин).

Друге истовремене терапије

У клиничким студијама, тикагрелор је истовремено даван са АSА,
инхибиторима протонске пумпе, статинима, бета-блокаторима, инхибиторима
ангиотензин-конвертујућег ензима (АCЕ) и блокаторима рецептора
ангиотензина по потреби, у зависности од истовремено присутних стања,
дуготрајно као и хепарин, нискомолекуларни хепарин и интравенски
инхибитори GpIIb/IIIа током краћих периода (погледати дио 5.1). Нијесу
забиљежени било какви докази о клинички значајним нежељеним
интеракцијама са овим љековима.

Истовремена примјена тикагрелора са хепарином, еноксапарином или
дезмопресином није имала никакав утицај на активирано парцијално
тромбопластинско вријеме (аPTT), активирано вријеме коагулације (АCТ)
или одређивање фактора Xа. Међутим, због потенцијалних фармакодинамских
интеракција, треба бити опрезан при истовременој примјени тикагрелора и
љекова за које се зна да мијењају хемостазу.

Због пријављених абнормалних кожних крварења при примјени љекова из
групе селективни инхибитори преузимања серотонина, SSRI (нпр.
пароксетин, сертралин и циталопрам), савјетује се опрез када се SSRI
примјењују са тикагрелором, с обзиром да то може повећати ризик од
крварења.

4.6. Плодност, трудноћа и дојење

Жене у репродуктивном периоду

Жене у репродуктивном периоду треба да користе одговарајуће методе
контрацепције како би избјегле трудноћу током терапије тикагрелором.

Трудноћа

Нема података о употреби тикагрелора код трудница или су они ограничени.
Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (погледати
дио 5.3). Примјена тикагрелора се не препоручује током трудноће.

Дојење

Расположиви фармакодинамски/токсиколошки подаци добијени испитивањима на
животињама показују да се тикагрелор и његови активни метаболити
излучују у млијеко (погледати дио 5.3). Ризик по новорођенче/дијете се
не може искључити. Неопходно је донијети одлуку да ли ће се прекинути
дојење или прекинути/одложити терапија тикагрелором, узимајући у обзир
корист од дојења за дијете и корист од терапије за жену.

Плодност

Тикагрелор није имао никакав утицај на мушку или женску плодност код
животиња (погледати дио 5.3).

4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама

Тикагрелор нема утицаја или има занемарљив утицај на способност
управљања возилима и руковања машинама. Током лијечења тикагрелором
пријављена је вртоглавица и конфузија. Стога, пацијенти који осјете ове
симптоме треба да буду опрезни приликом управљања возилима или руковања
машинама.

4.8. Нежељена дејства

Сажетак безбједносног профила

Безбједносни профил тикагрелора процијењиван је у двије студије 3. фазе
(PLATO и PEGASUS) на више од 39000 пацијената (погледати дио 5.1).

У студији PLATO, инциденца прекида лијечења због нежељених догађаја била
је виша код пацијената који су примали тикагрелор него код оних који су
примали клопидогрел (7.4% напрема 5.4%). У студији PEGASUS, инциденца
прекида лијечења због нежељених догађаја била је виша код пацијената
који су примали тикагрелор него код оних који су примали само
ацетилсалицилну киселину (16.1% за тикагрелор од 60 mg у комбинацији сa
ацетилсалицилном кисјелином према 8.5% за терапију само ацетилсалицилном
киселином). Најчешће пријављена нежељена дејства код пацијената који су
лијечени тикагрелором била су крварење и диспнеја (погледати дио 4.4).

Табеларни приказ нежељених дејстава

Сљедећа нежељена дејства су идентификована након спроведених студија или
током праћења тикагрелора након његовог стављања у промет (Табела 1).

Нежељена дејства су класификована према учесталости и МеdDRA класи
система органа (SOC, енгл. System organ class). Категорије учесталости
су дефинисане на сљедећи начин: веома честе (≥ 1/10), честе (≥ 1/100 до
< 1/10), повремене (≥ 1/1000 до < 1/100), ријетке (≥ 1/10000 до <
1/1000), веома ријетке (< 1/10000), непознате учесталости (не може се
процијенити на основу расположивих података).

Табела 1. Нежељена дејства лијека према учесталости и класама система
органа (SOC)

+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Класификација | Веома честе | Честе | Повремене | Непознате |
| система органа | | | | |
+====================+=====================+=====================+====================+=====================+
| Неоплазме бенигне, | | | Крварења | |
| малигне и | | | тумора^(a) | |
| неодређене | | | | |
| | | | | |
| (укључујући цисте | | | | |
| и | | | | |
| | | | | |
| полипе) | | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Поремећаји крви и | Крварења повезана | | | Тромботичка |
| лимфног система | са поремећајима | | | тромбоцитопе-нијска |
| | крви^(б) | | | пурпура^(ц) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Поремећаји имуног | | | Преосјетљивост | |
| система | | | укључујући | |
| | | | ангиоедем^(ц) | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Поремећаји | Хиперурикеми-ја^(д) | Гихт/Урични | | |
| метаболизма и | | артритис | | |
| исхране | | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Психијатријски | | | Конфузија | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Поремећаји нервног | | Вртоглавица, | Интракранија- | |
| система | | синкопа, главобоља | | |
| | | | лно крварење^(м) | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Поремећаји ока | | | Крварење ока^(e) | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Поремећаји уха и | | Вртоглавица | Крварење из уха | |
| лабиринта | | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Кардиолошки | | | | Брадиаритмија, AВ |
| поремећаји | | | | блок^(ц) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Васкуларни | | Хипотензија | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Респираторни, | Диспнеја | Крварења у | | |
| торакални и | | респираторном | | |
| медијастинални | | систему^(ф) | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Гастроинтестинални | | Гастроинтести-нално | Ретроперитоне-ална | |
| поремећаји | | крварење^(г), | хеморагија | |
| | | | | |
| | | дијареја, | | |
| | | | | |
| | | мучнина, | | |
| | | | | |
| | | диспепсија, | | |
| | | | | |
| | | констипација | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Поремећаји коже и | | Поткожно или | | |
| поткожног ткива | | дермално | | |
| | | крварење^(х), осип, | | |
| | | | | |
| | | пруритус | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Поремећаји | | | Крварења у | |
| мишићно-коштаног | | | мишићима^(и) | |
| система и везивног | | | | |
| ткива | | | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Поремећаји бубрега | | Крварења у | | |
| и уринарног | | уринарном | | |
| система | | тракту^(j) | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Поремећаји | | | Крварења у | |
| репродуктивног | | | репродуктивном | |
| система и дојки | | | систему^(к) | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Испитивања | | Повишена | | |
| | | концентрација | | |
| | | креатинина у | | |
| | | крви^(д) | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Повреде, тровања и | | Постпроцеду-рално | | |
| процедуралне | | крварење, | | |
| компликације | | трауматска | | |
| | | крварења^(л) | | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+---------------------+

^(а) нпр. крварење рака мокраћне бешике, рака желуца или рака дебелог
цријева

^(б) нпр. повећана склоност стварању модрица, спонтаном хематому,
хеморагијској дијатези

^(ц) Идентификовано након стављања лијека у промет

^(д) Учесталости добијене из лабораторијских анализа (концентрација
мокраћне киселине повећава се до > горње границе нормале у односу на
почетну вриједност која је испод или унутар референтног распона.
Концентрација креатинина се повећава до > 50% од почетне вриједности),
а не учесталост пријава нежељених догађаја.

^(е) нпр. коњунктивално, ретинално, интраокуларно крварење

^(ф) нпр. епистакса, хемоптиза

^(г) нпр. гингивално крварење, ректално крварење, крварење улкуса на
желуцу

^(х) нпр. екхимоза, кожно крварење, петехија

^(и) нпр. хемартроза, крварење мишића

^(ј) нпр. хематурија, хеморагијски циститис

^(к) нпр. вагинално крварење, хематоспермија, постменопаузално
крварење

^(л) нпр. контузија, трауматски хематом, трауматско крварење

^(м)нпр. спонтана, повезана са процедуром или трауматска интракранијална
хеморагија

Опис одабраних нежељених дејстава

Крварење

Закључци о крварењу из студије PLATO

Укупни исходи учесталости крварења у PLATO студији приказани су у
Табели 2.

Табела 2 – Анализа свеукупних догађаја крварења, Kaplan-Meier-oва
процјена након 12 мјесеци (PLATO)

+--------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| | Tикагрелор | Клопидогрел | p-вриједност* |
| | 90 mg | | |
| | | N=9186 | |
| | Два пута | | |
| | дневно | | |
| | | | |
| | N=9235 | | |
+:===============================+:============:+:===========:+:=============:+
| PLATO укупна велика | 11.6 | 11.2 | 0.4336 |
+--------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO велика фатална/опасна по | 5.8 | 5.8 | 0.6988 |
| живот | | | |
+--------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Не-CABG PLATO велика | 4.5 | 3.8 | 0.0264 |
+--------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Не-процедурална PLATO велика | 3.1 | 2.3 | 0.0058 |
+--------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO укупна велика + мала | 16.1 | 14.6 | 0.0084 |
+--------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Не-процедурална PLATO велика + | 5.9 | 4.3 | <0.0001 |
| мала | | | |
+--------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| TIMI-дефинисана велика | 7.9 | 7.7 | 0.5669 |
+--------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| TIMI-дефинисана велика + мала | 11.4 | 10.9 | 0.3272 |
+--------------------------------+--------------+-------------+---------------+

Дефиниција категорије крварења:

Велика фатална/опасна по живот крварења: Клинички видљива са смањењем
хемоглобина > 50 g/l или трансфузијом ≥ 4 јединице еритроцита; или
фатална; или интракранијална; или интраперикардијална са срчаном
тампонадом; или са хиповолемијским шоком или тешком хипотензијом која
изискује пресоре или хируршку интервенцију.

Велика друга крварења: Клинички очигледна са смањењем хемоглобина од
30-50 g/l или трансфузијом 2-3 јединице еритроцита; или значајно
онеспособљујућа.

Мала крварења: Изискују медицинску интервенцију за прекид или терапију
крварења.

TIMI Велико крварење: Клинички видљива са смањењем хемоглобина > 50
g/l или интракранијалном хеморагијом.

ТIMI Мало крварење: Клинички очигледно са смањењем хемоглобина од
30-50 g/l.

*p-вриједност израчуната из Cox-овог модела пропорционалних хазарда сa
терапијском групом као једином експланаторном варијаблом.

Тикагрелор и клопидогрел се нијесу разликовали по стопи PLATO великих
фаталних/опасних по живот крварења, PLATO укупних великих крварења,
ТIMI великих крварења или ТIMI малих крварења (Табела 2). Међутим,
већи број PLATO комбинованих великих + малих крварења се јавио са
тикагрелором у поређењу са клопидогрелом.

Неколико пацијената из PLATO студије је ималo фатална крварења: 20
(0.2%) који су добијали тикагрелор и 23 (0.3%) који су добијали
клопидогрел (погледати дио 4.4).

На основу старости, пола, тјелесне масе, расе, географске области,
истовремених стања, истовремене терапије и медицинске историје,
укључујући и претходни мождани удар или транзиторни исхемијски атак,
нијесу могла да се предвиде укупна или непроцедурална велика крварења
у PLATO студији. Тако ниједна група није идентификована као посебно
ризична за било коју подгрупу крварења.

Крварење везано за CABG:

У PLATO студији, 42% од 1584 пацијента (12% кохорте) који су
подвргнути операцији коронарног артеријског бајпаса са графтом (CABG)
имало је PLATO велико фатално/опасно по живот крварење без било какве
разлике између терапијских група. Фатално CABG крварење се јавило код
шест пацијената из сваке терапијске групе (погледати дио 4.4).

Крварење које није у вези са CABG и крварење које није у вези са
процедуром:

Тикагрелор и клопидогрел нијесу се разликовали по PLATO-дефинисаним
великим фаталним/по живот опасним крварењима која нијесу била у вези
са CABG, али PLATO-дефинисана укупна велика, ТIMI велика и ТIMI
велика + мала крварења била су чешћа са тикагрелором. Слично томе,
пошто су елиминисана сва крварења која су била у вези са процедуром,
већи број крварења јавио се код групе која је добијала тикагрелор него
код групе која је добијала клопидогрел (Табела 2). Прекид терапије
због крварења које није било у вези са процедуром био је чешћи код
групе која је добијала тикагрелор (2.9%) него код групе која је
добијала клопидогрел (1.2%; p < 0.001).

Интракранијално крварење:

Број интракранијалних крварења која нијесу била у вези са процедуром
био је већи код групе која је добијала тикагрелор (n=27 крварења код
26 пацијената, 0.3%) него код групе која је добијала клопидогрел (n=14
крварења, 0.2%), од чега је 11 крварења у групи која је добијала
тикагрелор и једно у групи која је добијала клопидогрел било фатално.
Није било разлике у укупним фаталним крварењима.

Закључци о крварењу из студије PEGASUS

Укупни исходи учесталости крварења у PEGASUS студији приказани су на
Табели 3.

Табела 3 – Анализа свеукупних догађаја крварења, Kaplan-Meier-ова
процјена након 36 мјесеци (PEGASUS)

+------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| | Tикагрелор 60 mg два пута | Само | |
| | | ацетилсалицилна | |
| | дневно + ацетилсалицилна киселина | киселина | |
| | | | |
| | N = 6958 | N = 6996 | |
+:=======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Сигурносни исходи | KM% | Однос ризика | KM% | p-вриједност |
| | | | | |
| | | (95% CI) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Категорије крварења дефинисане по TIMI |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI велика | 2.3 | 2.32 | 1.1 | <0.0001 |
| | | | | |
| | | (1.68, 3.21) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Фатална | 0.3 | 1.00 | 0.3 | 1.0000 |
| | | | | |
| | | (0.44, 2.27) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ICH | 0.6 | 1.33 | 0.5 | 0.3130 |
| | | | | |
| | | (0.77, 2.31) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Oстала TIMI велика | 1.6 | 3.61 | 0.5 | <0.0001 |
| | | | | |
| | | (2.31, 5.65) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI велика или мала | 3.4 | 2.54 | 1.4 | <0.0001 |
| | | | | |
| | | (1.93, 3.35) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI велика или мала | 16.6 | 2.64 | 7.0 | <0.0001 |
| или која захтијевају | | | | |
| медициску пажњу | | (2.35, 2.97) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Категорије крварења дефинисане по PLATO |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO велика | 3.5 | 2.57 | 1.4 | <0.0001 |
| | | | | |
| | | (1.95, 3.37) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Фатална/Опасна по | 2.4 | 2.38 | 1.1 | <0.0001 |
| живот | | | | |
| | | (1.73, 3.26) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Oстала PLATO велика | 1.1 | 3.37 | 0.3 | <0.0001 |
| | | | | |
| | | (1.95, 5.83) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO велика или мала | 15.2 | 2.71 | 6.2 | <0.0001 |
| | | | | |
| | | (2.40, 3.08) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

Дефиниције категорија крварења:

ТIMI велика: фатално крварење, ИЛИ било које интракранијално крварење,
ИЛИ клинички јасни знаци крварења повезаног са смањењем хемоглобина
(Hgb) од ≥ 50 g/l, или, када Hgb није доступан, смањењем хематокрита
(Hct) од 15%.

Фатална: догађај крварења који је директно довео до смрти унутар седам
дана.

ICH: Интракранијално крварење

Остала ТIMI велика: не-фатална, не-ICH ТIMI велика крварења

ТIMI мала: клинички видљива, са смањењем хемоглобина од 30-50 g/l.

ТIMI која захтијевају медицинску пажњу: која захтијевају интервенцију,
ИЛИ која су довела до хоспитализације, ИЛИ која захтијевају хитну
медицинску процјене.

PLATO Велика Фатална/опасна по живот: фатална крварења, ИЛИ било које
интракранијално крварење, ИЛИ интраперикардијално крварење са срчаном
тампонадом, ИЛИ сa хиповолемијским шоком или тешком хипотензијом која
захтијева љекове за повишење крвног притиска или операцију, ИЛИ клинички
видљиво са смањењем хемоглобина од > 50 g/l или трансфузијом ≥ 4
јединице еритроцита.

Остала PLATO велика: значајно онеспособљење особе, ИЛИ клинички видљива
са смањењем хемоглобина од 30-50 g/l, ИЛИ трансфузијом 2-3 јединице
еритроцита.

PLATO мала: захтиjева медицинску интервенцију за заустављање или
лиjечење крварења.

У студији PEGASUS, ТIMI велика крварења су била чешћа за тикагрелор од
60 mg два путa дневно, него код примјене само ацетилсалицилне кијселине.
Није примијећен повећан ризик од фаталних крварења, док је код
интракранијалних крварења примијећено само мало повећање, у поређењу са
терапијом само ацетилсалицилном киселином. Било је неколико фаталних
догађаја крварења током студије, 11 (0.3%) код терапије тикагрелором од
60 mg и 12 (0.3%) код терапије само ацетилсалицилном киселином.

Примијећени повећани ризик од ТIMI великих крварења код пацијената који
су били на терапији тикагрелором од 60 mg, био је примарно посљедица
веће учесталости других ТIMI великих крварења, насталих као посљедица
догађаја у гастроинтестиналном систему.

Узорци повећаних крварења сличних категорији ТIMI велика крварења,
примијећени су и за категорије ТIMI велика или мала крварења и PLATO
велика и PLATO велика или мања крварења (погледати табелу 3). Прекид
лијечења због крварења био је чешћи код терапије тикагрелором од 60 mg,
у поређењу са терапијом само ацетилсалицилном киселином (6.2% односно
1.5%). Већина ових крварења била је блажа (класификована као ТIMI
крварења која захтијевају медицински надзор), нпр. епистакса, стварање
модрица и хематома.

Профил крварења код терапије тикагрелором од 60 mg био је исти у
вишеструким претходно дефинисаним подгрупама (нпр. по старости, полу,
тјелесној маси, раси, географској регији, по присутним стањима и
примјењиваним љековима и по анамнези) за крварења у категоријама TIMI
велика, ТIMI велика или мала и PLATO велика крварења.

Интракранијално крварење:

Сличне стопе спонтаних интракранијалних крварења пријављене су код
терапије тикагрелором од 60 mg и код терапије само ацетилсалицилном
киселином (n = 13, 0.2% у обје терапијске групе).

Учесталост појаве трауматских и процедуралних интракранијалних крварења
била је нешто већа код терапије тикагрелором од 60 mg (n= 15, 0.2%), у
поређењу са терапијом само ацетилсалицилном киселином (n = 10, 0.1%).
Забиљежено је шест фаталних интракранијалних крварења код терапије
тикагрелором од 60 mg и пет фаталних интракранијалних крварења код
терапије само ацетилсалицилном киселином. Учесталост интракранијалних
крварења била је ниска у обје терапијске групе, узевши у обзир значајне
факторе коморбидитета и кардиоваскуларне факторе ризика испитиване
популације.

Диспнеја

Диспнеја, осјећај недостатка даха, забиљежена је код пацијената
лијечених тикагрелором. У PLATO студији, нежељени догађаји у виду
диспнеје (диспнеја, диспнеја при мировању, диспнеја при физичком напору,
пароксизмална ноћна диспнеја и ноћна диспнеја), када су резултати
комбиновани, забиљежени су код 13.8% пацијената лијечених тикагрелором и
код 7.8% пацијената лијечених клопидогрелом. Код 2.2% пацијената који су
узимали тикагрелор и код 0.6% који си узимали клопидогрел истраживачи су
сматрали да је диспнеја узрочно повезана са третманом у PLATO студији, а
код малог броја пацијената она је била озбиљна (0.14% тикагрелор; 0.02%
клопидогрел) (погледати дио 4.4). Већина забиљежених симптома диспнеје
је била благог до умјереног интензитета и у већини случајева је
забиљежена као појединачна епизода убрзо након започињања терапије.

У поређењу са пацијентима лијеченим клопидогрелом, пацијенти са
астмом/ХОБП лијечени тикагрелором могу да имају повећан ризик од јављања
диспнеје која није озбиљна (3.29% тикагрелор према 0.53% клопидогрел) и
озбиљне диспнеје (0.38% тикагрелор према 0.00% клопидогрел). У
апсолутном смислу, овај ризик је био већи него код укупне PLATO
популације. Тикагрелор треба опрезно користити код пацијената са
претходном историјом астме и/или ХОБП (погледати дио 4.4).

Око 30% епизода је ријешено у року од седам дана. PLATO студија је
укључивала пацијенте са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, хроничном
опструктивном болешћу плућа или астмом на почетку студије; код ових
пацијената, као и код старијих пацијената постојала је већа вјероватноћа
за јављање диспнеје. Што се тиче групе која је добијала тикагрелор, код
0.9% пацијената је прекинута примјена овог лијека због диспнеје у односу
на 0.1% пацијената који су добијали клопидогрел. Виша инциденца диспнеје
при примјени тикагрелора није била удружена са новим или погоршаним
болестима срца или плућа (погледати дио 4.4). Тикагрелор не утиче на
резултате теста функције плућа.

У студији PEGASUS, диспнеjа је пријављена код 14.2% пацијената који су
узимали тикагрелор од 60 mg два путa дневно и код 5.5% пацијената који
су узимали само ацетилсалицилну киселину. Као и у студији PLATO, највише
пријављених догађаја диспнеје било је благе до умјерене јачине
(погледати дио 4.4). Пацијенти који су пријављивали диспнеју чешће су
били старије доби и чешће су на почетку испитивања имали диспнеју, ХОБП
или астму.

Испитивања

Повећање концентрације мокраћне киселине: У PLATO студији се
концентрација мокраћне киселине у серуму повећала преко горње границе
нормалне вриједности код 22% пацијената који су добијали тикагрелор у
односу на 13% пацијената који су добијали клопидогрел. Одговарајуће
вриједности у студији PEGASUS биле су 9.1%, 8.8% односно 5.5% за
тикагрелор у дози од 90 mg или 60 mg, односно за плацебо. Средња
концентрација мокраћне киселине у серуму се повећала за приближно 15%
послије примјене тикагрелора у односу на приближно 7.5% послије примјене
клопидогрела, а послије прекида терапије се смањила за приближно 7% код
групе која је добијала тикагрелор, али било какво смањење није
забиљежено код групе која је добијала клопидогрел. У студији PEGASUS,
запажено је реверзибилно повећање средње серумске концентрације мокраћне
киселине од 6.3% односно 5.6% за тикагрелор од 90 mg односно 60 mg, у
поређењу са смањењем од 1.5% у групи која је примала плацебо. У студији
PLATO, учесталост уричног артритиса била је 0.2% за тикагрелор у односу
на 0.1% за клопидогрел. Одговарајуће вриједности за гихт/урични артритис
у студији PEGASUS биле су 1.6%, 1.5% и 1.1% за тикагрелор од 90 mg или
60 mg, односно за плацебо.

Пријављивање сумњи на нежељена дејства

Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):

Институт за љекове и медицинска средства

Одјељење за фармаковигиланцу

Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица

тел: +382 (0) 20 310 280

фаx:+382 (0) 20 310 581

www.cinmed.mе

nezeljenadejstva@cinmed.mе

путем ИС здравствене заштите

QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:

[]

4.9. Предозирање

Тикагрелор се добро подноси у појединачним дозама до 900 mg.
Гастроинтестинална токсичност је била дозно ограничавајућа у студији са
појединачним дозама које су повећаване. Друге клинички релевантне
нежељене реакције које могу да се јаве при предозирању укључују диспнеју
и вентрикуларне паузе (погледати дио 4.8).

У случају предозирања, треба водити рачуна о овим потенцијалним
нежељеним реакцијама и размотрити примјену ЕКГ праћења.

Тренутно није познат антидот који би поништио дејства тикагрелора, а не
очекује се да тикагрелор може да се елиминише дијализом (погледати дио
5.2). При лијечењу предозирања се треба придржавати локалне стандардне
медицинске праксе. Очекивано дејство прекомјерне дозе тикагрелора је
ризик од продуженог крварења повезан са инхибицијом тромбоцита.
Трансфузија тромбоцита вјероватно неће бити од клиничке користи код
пацијената са крварењем (погледати дио 4.4). Уколико дође до крварења,
треба примијенити друге одговарајуће супортивне мјере.

5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ

5.1. Фармакодинамски подаци

Фармакотерапијска група: Инхибитори агрегације тромбоцита, искључујући
хепарин

АТЦ код: B01AC24

Механизам дејства

Лијек Тingora садржи тикагрелор који припада хемијској групи
циклопентилтриазолопиримидина (CPTP) и он је орални, директно дјелујући,
селективни и реверзибилни антагонист рецептора P2Y₁₂ који спречава
аденозин дифосфатом (АDP) посредовану P2Y₁₂ зависну активацију и
агрегацију тромбоцита. Тикагрелор не спрјечава везивање АDP-a, већ када
се веже са P2Y₁₂ рецептором спрјечава АDP индуковано преношење сигнала.
Пошто тромбоцити учествују у настанку и/или развоју тромботичких
компликација атеросклеротских болести, показано је да инхибиција
функције тромбоцита смањује ризик од кардиоваскуларних догађаја као што
је смрт, инфаркт миокарда или мождани удар.

Тикагрелор, такође повећава вриједност локалног ендогеног аденозина
инхибицијом еквилибративног нуклеозидног транспортера-1 (ЕNТ-1).

Забиљежено је да тикагрелор повећава сљедећа аденозином индукована
дејства код здравих испитаника и код пацијената са акутним коронарним
синдромом (АКС): вазодилатацију (мјерено као повећање коронарног протока
крви код здравих добровољаца и пацијената са АКС; главобоља), инхибицију
функције тромбоцита (у хуманој пуној крви ин витро) и диспнеју. Међутим,
веза између примијећеног повећања аденозина и клиничких исхода (нпр.
морбидитета-морталитета) није у потпуности разјашњена.

Фармакодинамска дејства

Почетак дејства

Код пацијената са стабилним обољењем коронарних артерија који добијају
АSА, фармаколошко дејство тикагрелора се брзо јавља што се доказује
средњом инхибицијом агрегације тромбоцита (IPА, енгл. Inhibition of
Platelet Aggregation)) за тикагрелор пола сата послије ударне дозе од
180 mg од 41%, гдје се максимално IPА дејство од 89% достиже 2-4 сата
послије примјене дозе и одржава између 2-8 сати. 90% пацијената је имало
финалну вриједност IPА > 70% 2 сата послије примјене дозе.

Престанак дејства

Уколико се планира CABG поступак, ризик од крварења је код тикагрелора
повећан у односу на клопидогрел када се примјена лијека прекине мање од
96 сати прије процедуре.

Подаци о преласку са једног на други лијек

Прелазак са клопидогрела 75 mg на тикагрелор 90 mg два пута доводи до
апсолутног повећања IPА од 26.4%, а прелазак са тикагрелора на
клопидогрел доводи до апсолутног смањења IPА од 24.5%. Пацијенти се могу
пребацивати са клопидогрела на тикагрелор без прекидања антиагрегационог
дејства (погледати дио 4.2).

Клиничка ефикасност и безбједност

Клинички докази о ефикасности и безбједности тикагрелора добијени су из
два клиничка испитивања фазе 3:

- Студија PLATO [енг. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes],
поређење тикагрелора и клопидогрела, оба примијењена у комбинацији са
ацетилсалицилном кисјелином и другом стандардном терапијом.

- Студија PEGASUS ТIMI-54 [енг. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry
Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients],
поређење комбинације тикагрелора и ацетилсалицилне киселине са
самосталном терапијом ацетилсалицилном киселином.

Студија PLATO (акутни коронарни синдроми)

PLATO студија је укључивала 18 624 пацијента који су се јавили у року од
24 сата након јављања симптома нестабилне ангине (UA), инфаркта миокарда
без елевације ST сегмента (NSTEMI) или инфаркта миокарда са елевацијом
ST сегмента (STEMI), који су иницијално збринути нехируршким методама
или уз помоћ перкутане коронарне интервенције (PCI) или коронарног
артеријског бајпас графта (CABG).

Клиничка ефикасност

Након претходне свакодневне примјене АSА, тикагрелор у дози од 90 mg два
пута на дан се показао супериорнијим од клопидогрела који је примјењиван
у дози од 75 mg на дан у превенцији укупног примарног циља
кардиоваскуларне [КВ] смрти, инфаркта миокарда [ИМ] или можданог удара,
са разликама које су у вези са кардиоваскуларном смрћу и инфарктом
миокарда. Пацијенти су добили ударну дозу клопидогрела од 300 mg (могуће
и 600 mg уколико су подвргнути PCI) или 180 mg тикагрелора.

Резултат се појавио рано (смањење апсолутног ризика – (енг. absolute
risk reduction) [АRR] 0.6% и смањење релативног ризика – (енг. Relative
Risk Reduction) [RRR] од 12% послије 30 дана), са константним
терапијским ефектом током цјелокупног периода од 12 мјесеци, што је дало
годишње АRR од 1.9% и RRR од 16%. Ово указује да је адекватно лијечити
пацијенте тикагрелором 90 mg два пута дневно до 12 мјесеци (погледати
дио 4.2). Лијечење 54 пацијента са АКС тикагрелором умјесто
клопидогрелом ће спријечити један атеротромботски догађај; лијечење 91
пацијента ће спријечити једну кардиоваскуларну смрт (погледати Слику 1 и
Табелу 4).

Терапијски ефекат тикагрелора у односу на клопидогрел изгледа
конзистентан код многих подгрупа, укључујући оне подијељене на основу
тјелесне масе, пола, медицинске историје дијабетес мелитуса,
транзиторног исхемијског атака или нехеморагијског можданог удара или
реваскуларизације, истовремених терапија које су укључивале хепарине,
GpIIb/IIIа инхибиторе и инхибиторе протонске пумпе (погледати дио 4.5);
завршни индекс догађаја по дијагнози (STEMI, NSTEMI, или UА); и начину
лијечења планираном при рандомизацији (инвазивна или нехируршка).

Слабо значајне терапијске интеракције забиљежене су по регионима, гдје
је HR (енгл. hazard ratio) за примарни циљ био повољнији за тикагрелор у
остатку свијета, али повољнији за клопидогрел у Сјеверној Америци, што
је представљало приближно 10% укупне испитиване популације (p-вриједност
интеракције = 0.045). Експлоративне анализе су указале на могућу
повезаност са дозом АSА, тако да је смањена ефикасност забиљежена када
је тикагрелор примијењиван заједно са повећаним дозама АSА. Хроничне
дневне дозе АSА које треба давати истовремено са лијеком тикагрелор
треба да буду 75-150 mg (погледати дјелове 4.2 и 4.4).

Слика 1 показује процјену ризика за прву појаву било ког догађаја у
композитној крајњој тачки ефикасности.

Слика 1 – Анализа примарног клиничког сложеног параметра праћења исхода
који се састоји од КВ смрти, инфаркта миокарда и можданог удара (PLATO)

[]

Тикагрелор је смањио појављивање примарног сложеног параметра праћења
исхода у поређењу са клопидогрелом како код UА/NSTEMI тако и код STEMI
популације (Табела 4). Према томе, тикагрелор од 90 mg примијењен два
пута дневно заједно са ниском дозом ацетилсалицилне киселине може се
примјењивати код пацијената са акутним коронарним синдромом (нестабилна
ангина, инфаркт миокарда без ST елевације [NSTEMI] или инфаркт миокарда
са ST елевацијом [STEMI]); укључујући пацијенте који су лијечени
љековима. као и оне који су лијечени перкутаном коронарном интервенцијом
(PCI) или премошћавањем коронарне артерије графтом (CABG).

Табела 4 – Анализа примарних и секундарних параметара праћења
ефикасности (PLATO)

+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+
| | Tикагрелор | Клопидогрел | ARR^(a) | RRR^(a) | p-вриједност |
| | | | | (%) | |
| | 90 mg | 75 mg | (%/година) | | |
| | | | | (95% CI) | |
| | Два пута | Једном | | | |
| | дневно | дневно | | | |
| | | | | | |
| | (% | (% | | | |
| | пацијената | пацијената | | | |
| | са | са | | | |
| | догађајем) | догађајем) | | | |
| | | | | | |
| | N=9333 | N=9291 | | | |
+=====================+:==========:+:===========:+:==========:+:=========:+:============:+
| КВ смрт, ИМ | 9.3 | 10.9 | 1.9 | 16 (8, | 0.0003 |
| (искључујући | | | | 23) | |
| асимптоматски- | | | | | |
| тихи) или мождани | | | | | |
| удар | | | | | |
+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+
| Планирана инвазивна | 8.5 | 10.0 | 1.7 | 16 (6, | 0.0025 |
| терапија | | | | 25) | |
+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+
| Планирана | 11.3 | 13.2 | 2.3 | 15 (0.3, | 0.0444^(d) |
| нехируршка терапија | | | | 27) | |
+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+
| КВ смрт | 3.8 | 4.8 | 1.1 | 21 (9, | 0.0013 |
| | | | | 31) | |
+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+
| ИМ (искљ. | 5.4 | 6.4 | 1.1 | 16 (5, | 0.0045 |
| асимптоматски | | | | 25) | |
| ИМ)^(b) | | | | | |
+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+
| Мождани удар | 1.3 | 1.1 | -0.2 | -17 (-52, | 0.2249 |
| | | | | 9) | |
+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+
| Морталитет из свих | 9.7 | 11.5 | 2.1 | 16 (8, | 0.0001 |
| узрока, ИМ (искљ. | | | | 23) | |
| асимптоматски-тихи) | | | | | |
| или мождани удар | | | | | |
+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+
| КВ смрт, укупни ИМ, | 13.8 | 15.7 | 2.1 | 12 (5, | 0.0006 |
| | | | | 19) | |
| Мождани удар, SRI, | | | | | |
| RI, TIA | | | | | |
| | | | | | |
| или други ATE^(c) | | | | | |
+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+
| Морталитет из свих | 4.3 | 5.4 | 1.4 | 22 (11, | 0.0003^(d) |
| узрока | | | | 31) | |
+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+
| Дефинитивна | 1.2 | 1.7 | 0.6 | 32 (8, | 0.0123^(d) |
| тромбоза стента | | | | 49) | |
+---------------------+------------+-------------+------------+-----------+--------------+

^(а)АRR = смањење апсолутног ризика; RRR = смањење релативног ризика=
(1-Hazard ratio) x 100%. Негативно RRR указује на повећање релативног
ризика.

^(б)искључује асимптоматски (тихи) инфаркт миокарда.

^(ц)SRI = озбиљна рекурентна исхемија; RI = рекурентна исхемија; ТIА =
транзиторни исхемијски атак; АТЕ = артеријски тромботски догађај. Укупни
ИМ укључују и асимптоматске (тихе) ИМ, гдје се датум откривања догађаја
сматра датумом догађаја.

^(д) номинална вриједност значајности; све друге су формално статистички
значајне према претходно дефинисаним хијерархијским тестовима.

Генетска PLATO подстудија

CYP2C19 и ABCB1 генотипизација 10285 пацијената у PLATO студији
омогућила је да се утврди повезаност група генотипова са исходима PLATO
студије. На супериорност тикагрелора у односу на клопидогрел у смањењу
великих кардиоваскуларних догађаја није значајно утицао CYP2C19 или
АBCB1 генотип пацијената. Слично као и у укупној PLATO студији, укупна
велика крварења у PLATO студији нијесу се значајно разликовала за
тикагрелор и клопидогрел, без обзира на CYP2C19 или АBCB1 генотип.
Не-CABG PLATO велико крварење било је повећано са тикагрелором у
поређењу са клопидогрелом код пацијената са губитком једног или више
функционалних алела CYP2C19, али је било слично као и код клопидогрела
код пацијената без губитка функционалних алела.

Комбиновани сложени параметар праћења ефикасности и безбједности

Комбиновани сложени параметар праћења ефикасности и безбједности (КВ
смрт, ИМ, мождани удар, или PLATO дефинисана „укупна велика“ крварења)
указује да корист у ефикасности тикагрелора у поређењу са клопидогрелом
није умањена догађајима са великим крварењима (АRR 1.4%, RRR 8%, HR
0.92; n=0.0257) током периода од 12 мјесеци послије АКС.

Клиничка безбједност

Holter подстудија:

Да би испитали јављање вентрикуларне паузе и других аритмијских епизода
током PLATO студије, истраживачи су спровели праћење уз помоћ Holter-a
код једне подгрупе која је укључивала скоро 3000 пацијената, од којих су
код приближно 2000 забиљежени налази како у акутној фази АКС, тако и
послије мјесец дана. Примарна варијабла од интереса била је појављивање
вентрикуларних пауза ≥ 3 секунде. Више пацијената је имало вентрикуларне
паузе са тикагрелором (6.0%) него са клопидогрелом (3.5%) у акутној
фази, а 2.2% односно 1.6% их је имало послије мјесец дана (погледати дио
4.4). Повећање вентрикуларне паузе у акутној фази АКС било је израженије
код пацијената који су примали тикагрелор са претходном историјом CHF
(9.2% према 5.4% код пацијената без претходне CHF); код пацијената који
су примали клопидогрел, 4.0% код оних са у односу на 3.6% оних без
претходне CHF. Овакав дисбаланс се није јавио послије мјесец дана: 2.0%
у односу 2.1% пацијената који су примали тикагрелор са, односно без
претходне CHF; и 3.8% у односу на 1.4% пацијената који су примали
клопидогрел. Није било нежељених клиничких посљедица повезаних са овим
дисбалансом (укључујући уградњу пејсмејкера) у овој популацији
пацијената.

Студија PEGASUS (инфаркта миокарда у анамнези)

Студија PEGASUS ТIMI-54 је била догађајима условљена, рандомизована,
двоструко слијепа, плацебом контролисана, међународна, мултицентрична
студија са паралелним групама која је укључивала 21162 пацијента, за
процјену превенције атеротромботских догађаја са тикагрелором
примјењиваним у двије дозе (или 90 mg два пута дневно или 60 mg два пута
дневно) у комбинацији сa ацетилсалицилном киселином (75 – 150 mg), у
поређењу са терапијом само ацетилсалицилном киселином код пацијената са
инфарктом миокарда у анамнези и додатним факторима ризика за
атеротромбозу.

За учешће у студији били су погодни пацијенти старости од 50 или више
година, са ИМ у анамнези (1 до 3 године прије рандомизације) и који су
имали најмање један од сљедећих фактора ризика за атеротромбозу: старост
≥ 65 година, дијабетес мелитус који треба лијечити, други претходни ИМ,
доказану болест коронарних артерија која захвата вишеструке крвне судове
или хронично оштећење функције бубрега које није у завршном стадијуму.

Пацијенти нијесу били погодни за учешће ако је постојала планирана
примјена антагониста P2Y₁₂ рецептора, дипиридамола, цилостазола или
антикоагулантне терапије током периода испитивања; ако су имали
поремећај крварења или историју исхемијског можданог удара или
интракранијалног крварења, тумор централног нервног система или
абнормалност интракранијалних крвних судова; ако су имали
гастроинтестинално крварење током претходних 6 мјесеци или велику
хируршку интервенцију током претходних 30 дана.

Клиничка ефикасност

Слика 2 – Анализа примарног клиничког сложеног параметра праћења исхода
који се састоји од КВ смрти, инфаркта миокарда и можданог удара
(PEGASUS)

[]

Табела 5 – Анализа примарних и секундарних параметара праћења
ефикасности (PEGASUS)

+----------------+---------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Tикагрелор 60 mg два пута дневно+ацетилсалицилна киселина | Само ацетилсалицилна киселина | p-вриједност |
| | | | |
| | N = 7045 | N = 7067 | |
+================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+===============+
| Карактеристика | Пацијенти са | KM % | HR | Пацијенти са догађајем | KM % | |
| | догађајем | | | | | |
| | | | (95% CI) | | | |
+----------------+---------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+
| Примарни параметар праћења исхода |
+----------------+---------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Tикагрелор 60 mg два пута дневно+ацетилсалицилна киселина | Само ацетилсалицилна киселина | p-вриједност |
| | | | |
| | N = 7045 | N = 7067 | |
+----------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Карактеристика | Пацијенти са догађајем | KM % | HR | Пацијенти са | KM % | |
| | | | | догађајем | | |
| | | | (95% CI) | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Сложени | 487 (6.9%) | 7.8% | 0.84 | 578 (8.2%) | 9.0% | 0.0043 (s) |
| | | | | | | |
| параметар | | | (0.74, 0.95) | | | |
| | | | | | | |
| праћења исхода | | | | | | |
| | | | | | | |
| који се | | | | | | |
| састоји | | | | | | |
| | | | | | | |
| од КВ смрти и | | | | | | |
| | | | | | | |
| /ИМ/можданог | | | | | | |
| | | | | | | |
| Удара | | | | | | |
+----------------+---------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+
| КВ смрт | 174 (2.5%) | 2.9% | 0.83 | 210 (3.0%) | 3.4% | 0.0676 |
| | | | | | | |
| | | | (0.68, 1.01) | | | |
+----------------+---------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+
| ИМ | 285 (4.0%) | 4.5% | 0.84 | 338 (4.8%) | 5.2% | 0.0314 |
| | | | | | | |
| | | | (0.72, 0.98) | | | |
+----------------+---------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+
| Мождани удар | 91 (1.3%) | 1.5% | 0.75 | 122 (1.7%) | 1.9% | 0.0337 |
| | | | | | | |
| | | | (0.57, 0.98) | | | |
+----------------+---------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+
| Секундарни исход |
+----------------+---------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+
| КВ смрт | 174 (2.5%) | 2.9% | 0.83 | 210 (3.0%) | 3.4% | - |
| | | | | | | |
| | | | (0.68, 1.01) | | | |
+----------------+---------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+
| Морталитет | 289 (4.1%) | 4.7% | 0.89 | 326 (4.6%) | 5.2% | - |
| свих узрока | | | | | | |
| | | | (0.76, 1.04) | | | |
+----------------+---------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+

Однос ризика (Hazard ratio) и p-вриједности израчунате су одвојено за
тикагрелор у односу на терапију само ацетилсалицилном кисјелином из
Cox-овог модела пропорционалних хазарда сa терапијском групом као
једином експланаторном варијаблом.

КМ проценат израчунат након 36 мјесеци.

Напомена: број првих догађаја за компоненте КВ смрт, ИМ и мождани удар
су стварни број првих догађаја за сваку компоненту и не сабирају се у
број догађаја у сложеном исходу.

(с) означава статистичку значајност.

CI = интервал поузданости; КВ = кардиоваскуларни; HR = hazard ratio; КМ
= Кaplan-Meier; ИМ = инфаркт миокарда; N = број пацијента.

Оба режима тикагрелора, 60 mg два пута дневно и 90 mg два пута дневно, у
комбинацији са ацетилсалицилном киселином били су супериорни у односу на
терапију само ацетилсалицилном киселином у превенцији атеротромботских
догађаја (сложени исход: КВ смрт, ИМ и мождани удар), уз конзистентан
терапијски ефекат током цијелог периода испитивања, доводећи до 16% RRR
и 1.27% АRR за тикагрелор 60 mg, те 15% RRR и 1.19% АRR за тикагрелор 90
mg.

Иако су профили ефикасности за дозе од 90 mg и 60 mg били слични,
постоје докази да се нижа доза боље подноси и има бољи безбједносни
профил с обзиром на ризик од крварења и диспнеје. Стога се за превенцију
атеротромботских догађаја (КВ смрт, ИМ и мождани удар) код пацијената са
ИМ у анамнези и високим ризиком за развој атеротромботских догађаја
препоручује само примјена лијека тикагрелор од 60 mg два пута дневно у
комбинацији са ацетилсалицилном киселином.

У односу на терапију само ацетилсалицилном кисјелином, тикагрелор од 60
mg два пута дневно значајно је смањио примарни сложени параметар праћења
исхода који се састоји од КВ смрти, ИМ и можданог удара. Свака од
компоненти допринијела је смањењу примарног сложеног параметра праћења
исхода (КВ смрт 17% RRR, ИМ 16% РРР и мождани удар 25% RRR).

RRR за сложени параметар праћења исхода од 1. до 360. дана (17% RRR) и
од 361. дана надаље (16% RRR) био је сличан. Постоје ограничени подаци о
ефикасности и безбједности тикагрелора након три године продуженог
лијечења.

Није било доказа о користи (без смањења примарног сложеног параметра
праћења исхода који се састоји од кардиоваскуларне смрти, ИМ и можданог
удара, али повећање великог крварења) када се тикагрелор у дози од 60 mg
два пута дневно примјењивао код клинички стабилних пацијената који су
имали ИМ прије > 2 године, или више од годину дана након прекида
лијечења претходним инхибитором АDP рецептора (такође погледати дио
4.2).

Клиничка безбједност

Стопа прекида лијечења тикагрелором у дози од 60 mg због крварења и
диспнеје била је виша код пацијената старости од > 75 година (42%) него
код млађих пацијената (распон: 23 – 31%), уз разлику у односу на плацебо
већу од 10% (42% напрема 29%) код пацијената старијих од 75 година.

Педијатријска популација

У рандомизованој, двоструко слијепој студији фазе III са паралелним
групама (HESTIA 3), 193 педијатријска пацијента (узраста од 2 до млађе
од 18 година) са српастим ћелијама рандомизована су да примају плацебо
или тикагрелор у дозама од 15 mg до 45 mg два пута дневно у зависности
од тјелесне тежине. Тикагрелор је довео до средње инхибиције тромбоцита
од 35% прије дозе и 56% 2 сата послије дозе у стању равнотеже.

У поређењу са плацебом, није било користи од терапије тикагрелором у
односу на стопу вазо-оклузивних криза.

Европска агенција за љекове је изузела од обавезе подношење резултата
испитивања лијека Tingora у свим подгрупама педијатријске популације у
одобреним индикацијама (погледати дио 4.2 за информације о употреби у
педијатријској популацији).

5.2. Фармакокинетички подаци

Тикагрелор показује линеарну фармакокинетику, а изложеност тикагрелору и
активном метаболиту (АR-C124910XX) приближно је пропорционална дози до
1260 mg.

Ресорпција

Ресорпција тикагрелора је брза, са медијаном t_(max) од приближно 1.5
сати. Стварање главног циркулишућег метаболита АR-C124910XX (такође
активног) тикагрелора је брзо са медијаном t_(max) од приближно 2.5
сата. Послије оралне примјене тикагрелора у појединачној дози од 90 mg
на празан стомак, C_(max) износи 529 nanograma/ml, а ПИК износи 3451
nanograma*h/ml. Однос метаболита и основног једињења је 0.28 за C_(max)
и 0.42 за ПИК. Фармакокинетика тикагрелора и АR-C124910XX код пацијената
са инфарктом миокарда у анамнези биле су углавном сличне оној у
популацији пацијената са акутним коронарним синдромом. На основу
популационе фармакокинетичке анализе у студији PEGASUS, медијана
тикагрелора C_(max) износила је 391 nanograma/ml, а ПИК 3801
nanograma*h/ml у стању равнотеже за тикагрелор од 60 mg. За тикагрелор
од 90 mg, вриједност C_(max) је била 627 nanograma/ml, а ПИК-а 6255
nanograma*h/ml у стању равнотеже.

Процијењено је да средња апсолутна биолошка расположивост тикагрелора
износи 36%. Узимање оброка са високим садржајем масти довело је до 21%
повећања ПИК тикагрелора и 22% смањења C_(max) активног метаболита, али
то није имало никакав утицај на C_(max) тикагрелора или ПИК активног
метаболита. Сматра се да ове мале промјене имају минималан клинички
значај, па се стога тикагрелор може узимати са храном или без ње.
Тикагрелор као и његов активан метаболит су супстрати P-gp.

Тикагрелор у облику смрвљених таблета размућених у води, када се да
орално, има биорасположивост која одговара цијелим таблетама у смислу
C_(max) и ПИК тикагрелора и активног метаболита. Иницијална изложеност
(0.5 и 1 сат након дозе) смрвљених таблета размућених у води била је
већа у односу на цијеле таблете, са идентичним профилом концентрације
након тога (2 до 48 сати).

Дистрибуција

Волумен дистрибуције тикагрелора у стању равнотеже је 87.5 l. Тикагрелор
и његов активни метаболит се у великој мјери везују за протеине хумане
плазме (> 99.0%).

Биотрансформација

CYP3А4 је главни ензим одговоран за метаболизам тикагрелора и стварање
активног метаболита, а њихове интеракције са другим CYP3А супстратима се
крећу од активације до инхибиције.

Главни метаболит тикагрелора је АR-C124910XX, који је такође активан што
је процијењено на основу ин витро везивања за P2Y₁₂ АDP-рецептор
тромбоцита. Системска изложеност активном метаболиту износи приближно
30-40% изложености тикагрелору.

Елиминација

Примарни пут елиминације тикагрелора је метаболизам у јетри. Када се
даје радиообиљежени тикагрелор, средња вриједност излучене
радиоактивности износи приближно 84% (57.8% у фецесу, 26.5% у урину).
Количине тикагрелора и његовог активног метаболита излучене урином су
биле мање од 1% дозе. Примарни пут елиминације активног метаболита је
највероватније билијарна секреција. Средње t_(1/2) је било приближно 7
сати за тикагрелор и 8.5 сати за његов активни метаболит.

Посебне популације

Старији пацијенти

Више изложености тикагрелору (приближно 25%, како за C_(max) тако и за
ПИК) и његовом активном метаболиту су забиљежене код старијих пацијената
(≥ 75 година) са АКС у поређењу са млађим пацијентима, што је утврђено
на основу популационе фармакокинетичке анализе. Ове разлике се не
сматрају клинички значајним (погледати дио 4.2).

Педијатријска популација

Доступни су ограничени подаци о дјеци са српастим ћелијама (погледати
дјелове 4.2 и 5.1).

У студији HESTIA 3, пацијентима старости од 2 до млађе од 18 година са
тјелесном масом ≥ 12 до ≤ 24 kg, > 24 до ≤ 48 kg и > 48 kg, даван је
тикагрелор као педијатријске дисперзибилне таблете од 15 mg у дозама од
15, односно 30 и 45 mg два пута дневно. На основу популационе
фармакокинетичке анализе, средња вриједност ПИК-а кретала се од 1095
ng*h/ml до 1458 ng*h/ml, а средња C_(max) кретала се од 143 ng/ml до 206
ng/ml у стању равнотеже.

Пол

Већа изложеност тикагрелору и његовом активном метаболиту је забиљежена
код жена у односу на мушкарце. Ове разлике нијесу сматране клинички
значајним.

Оштећење функције бубрега

Изложеност тикагрелору била је приближно 20% мања, а изложеност активном
метаболиту приближно 17% већа код пацијената са тешким оштећењем
функције бубрега (клиренс креатинина < 30 ml/min) у поређењу са
испитаницима са нормалном бубрежном функцијом.

Код пацијената у задњем стадијуму реналне болести који су на
хемодијализи, ПИК и C_(max) 90 mg тикагрелола примијењеног на дан без
дијализе био је 38% и 51% већи у односу на испитанике са нормалном
функцијом бубрега. Сличан пораст изложености примијећен је и када је био
тикагрелор примијењен непосредно прије дијализе (49% и 61%,
респективно), показујући да тикагрелор није дијализабилан. Изложеност
активном метаболиту повећала се у мањој мјери (ПИК 13-14% и C_(max)
17-36%). Инхибиција тикагрелора на агрегацију тромбоцита (IPА) била је
независна од дијализе код пацијената у задњем стадијуму бубржне болести
и слична код особа са нормалном бубрежном функцијом (погледати дио 4.2).

Оштећење функције јетре

C_(max) и ПИК тикагрелора су били 12% односно 23% више код пацијената са
благим оштећењем функције јетре у односу на усклађене здраве испитанике,
међутим IPА учинак тикагрелора био је сличан између двије групе. Није
потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим оштећењем функције
јетре. Тикагрелор није испитиван код пацијената са тешким оштећењем
функције јетре и не постоје подаци о фармакокинетици код пацијената са
умјереним оштећењем функције јетре. Код пацијената који су на почетку
студије имали умјерено или тешко повећање за једну или више анализа
функције јетре, концентрације тикагрелора у плазми биле су у просјеку
сличне или веће од оних код пацијената без почетног повећања. Не
препоручује се прилагођавање дозе код пацијената са умјереним оштећењем
функције јетре (погледати дјелове 4.2 и 4.4).

Етничка припадност

Пацијенти азијског поријекла имају 39% вишу средњу биолошку
расположивост у односу на пацијенте бијеле расе. Пацијенти који су се
сами изјаснили као припадници црне расе имали су 18% нижу биолошку
расположивост тикагрелора у поређењу са пацијентима бијеле расе. У
клиничким фармаколошким студијама изложеност (C_(max) и ПИК) тикагрелору
је код испитаника јапанског поријекла била приближно 40% (20% након
прилагођавања по питању тјелесне масе) виша у поређењу са оном код
испитаника бијеле расе. Изложеност код испитаника који се сматрају
хиспанског или латино поријекла била је слична оној код испитаника
бијеле расе.

5.3. Претклинички подаци о безбједности

Претклинички подаци о тикагрелору и његовом главном метаболиту нијесу
показали неприхватљив ризик од нежељених дејстава за људе на основу
конвенционалних фармаколошких студија безбједности, токсичности
појединачних и поновљених доза и генотоксичног потенцијала.

Гастроинтестинална иритација је забиљежена код неколико животињских
врста при клинички релевантним нивоима изложености (погледати дио 4.8).

Код женки пацова су високе дозе тикагрелора довеле до повећане инциденце
тумора материце (аденокарцинома), као и до повећане инциденце аденома
јетре. Механизам настанка тумора материце је вјероватно хормонски
дисбаланс који може да доведе до тумора код пацова. Механизам настанка
аденома јетре је вјероватно посљедица индукције ензима у јетри који су
специфични за глодаре. То значи да се сматра мало вјероватним да ови
налази везани за карциногеност могу да буду релевантни код људи.

Код пацова су забиљежене мање развојне аномалије при примјени
матерналних токсичних доза (граница безбједности 5.1). Код кунића је
забиљежено благо кашњење у сазријевању јетре и развоју скелета на
фетусима женки које су добијале високе дозе без испољавања токсичности
за мајку (граница безбједности 4,5).

Студије на пацовима и кунићима су показале репродуктивну токсичност са
благо смањеним повећањем тјелесне масе мајки и смањеном неонаталном
вијабилношћу и масом на рођењу и успореним развојем. Тикагрелор је
доводио до нередовних циклуса (углавном продужених циклуса) код женки
пацова, али није утицао на укупни фертилитет код мужјака и женки пацова.
Фармакокинетичке студије спроведене са радиообиљеженим тикагрелором су
показале да се основно једињење и његови метаболити излучују у млијеко
пацова (погледати дио 4.6).

6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ

6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)

Језгро таблете:

манитол;

калцијум хидрогенфосфат дихидрат;

кросповидон (тип А);

хипромелоза (2910);

магнезијум стеарат.

Филм облога

Tingora, 60 mg - Vivacoat light red PC-3P-578 садржи:

хипромелоза 2910;

титан диоксид (Е171);

макрогол 400;

гвожђе (III) оксид, црвени (Е172).

Филм облога

Tingora, 90 mg - Vivacoat yellow PS-2P-040 садржи:

хипромелоза 2910;

титан диоксид (Е171);

талк;

макрогол 400;

гвожђе (III) оксид, жути (Е172).

6.2. Инкомпатибилности

Није примјенљиво.

6.3. Рок употребе

Три (3) године.

6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека

Лијек не захтијева посебне услове чувања.

6.5. Врста и садржај паковања

Унутрашње паковање је провидни PVC/PVDC//Al или OPA/Al/PVC//Al блистер
који садржи 14 филм таблета.

Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налазе 4
блистера са по 14 филм таблета (укупно 56 филм таблета) и Упутство за
лијек.

6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)

Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.

7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ

АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица

Светлане Кане Радевић 3/V,

81 000 Подгорица, Црна Гора

8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Tingora, филм таблета, 60 mg, блистер, 56 филм таблета: 2030/25/1406 -
3637

Tingora, филм таблета, 90 mg, блистер, 56 филм таблета: 2030/25/1407 -
3638

9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

20.03.2025. године

10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Март, 2025. године