Timadren uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Timadren, 5 mg/ml, kapi za oči, rastvor
INN: timolol
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora sadrži 5 mg timolola u obliku timolol maleata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: benzalkonijum hlorid.
1 ml kapi za oči, rastvora sadrži 0,1 mg benzalkonijum hlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Kapi za oči, rastvor.
Bistar, bezbojan rastvor.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Aktivna supstanca lijeka Timadren je blokator beta-adrenergičkih
receptora koji se koristi za lokalnu terapiju snižavanja povišenog
intraokularnog pritiska u različitim stanjima uključujući:
- pacijente sa okularnom hipertenzijom;
- pacijente sa hroničnim glaukomom otvorenog ugla uključujući pacijente
sa afakijom;
- pojedinačne slučajeve sekundarnog glaukoma.
Napomena: Lijek Timadren treba primjenjivati u navedenim stanjima, u
slučaju da se pomoću terapije 0,25% rastvorom ne ostvari odgovarajući
klinički odgovor.
Doziranje i način primjene
Napomena:
Lijek Timadren sadrži 5 mg timolola u 1 ml rastvora (0,5%). U slučaju da
je za postizanje propisane doze lijeka neophodna manja koncentracija,
potrebno je provjeriti dostupnost drugih ljekova odgovarajuće jačine na
tržištu Crne Gore.
Doziranje
Preporučena doza je jedna kap 0,25%-nog rastvora u oboljelo oko, dva
puta dnevno.
Ukoliko klinički odgovor nije odgovarajući, doziranje se može izmijeniti
u jednu kap 0,5% rastvora u oboljelo oko, dva puta dnevno. Ukoliko je
potrebno, lijek Timadren se može kombinovati sa drugim ljekovima za
snižavanje povišenog intraokularnog pritiska. Lokalna primjena dva
beta-adrenergička blokatora se ne preporučuje (vidjeti i dio 4.4).
Kod nekih pacijenata je potrebno nekoliko nedjelja terapije kako bi se
stabilizovao intraokularni pritisak, zbog toga se terapijski uspjeh
timolol-maleata procjenjuje 4 nedjelje nakon uvođenja u terapiju.
U slučaju da se intraokularni pritisak održava na zadovoljavajućem
nivou, doziranje se može smanjiti na jednu kap u oboljelo oko, jednom
dnevno.
Prelazak sa drugih ljekova na terapiju timololom
Ukoliko pacijent primjenjuje neki drugi lokalni beta blokator, potrebno
je da sa njegovom primjenom prekine nakon pune dnevne doze i da
sljedećeg dana otpočne terapiju timololom uz doziranje: jedna kap 0,25%
rastvora u oboljelo oko, dva puta na dan. Doziranje se može povećati na
jednu kap 0,5% rastvora u oboljelo oko, dva puta na dan, ako odgovor
nije odgovarajući.
U slučaju kada pacijent prelazi sa monokomponentne terapije glaukoma,
koja ne pripada grupi lokalnih beta blokatora, treba nastaviti sa
primjenom te terapije i dodati jednu kap 0,25% rastvora timolola u
oboljelo oko, dva puta dnevno. Narednog dana, prekinuti potpuno sa
primjenom tog lijeka koja ne pripada grupi beta blokatora i nastaviti
terapiju samo timololom. Ukoliko je potrebno povećanje doze, primjeniti
po jednu kap 0,5% rastvora u oboljelo oko, dva puta na dan.
Stariji pacijenti
Postoji veliko iskustvo sa primjenom timolol-maleata kod starijih
pacijenata. Preporučeno doziranje lijeka kod odraslih upravo je
zasnovano na podacima o primjeni u starijoj populaciji pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Zbog ograničenih podataka, timolol može da se preporuči za primjenu samo
kod pacijenata sa primarnim kongenitalnim i primarnim juvenilnim
glaukomom tokom prelaznog perioda dok se ne donese odluka o hirurškom
pristupu i u slučajevima neuspješne hirurške intervencije dok se
razmatraju druge opcije.
Doziranje
Potrebno je da kliničari pomno procjenjuju odnos rizika i koristi kada
razmatraju uvođenje timolola u terapiju kod pedijatrijske populacije.
Primjeni timolola kod pedijatrijskih pacijenata prethodi detaljno
prikupljanje podataka o anamnezi i pregled, kako bi se utvrdilo
prisustvo sistemskih poremećaja.
Specifične preporuke za doziranje ne mogu se dati jer postoje samo
ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1).
Međutim, ukoliko se procijeni da korist od primjene lijeka prevazilazi
rizik, preporučuje se primjena što niže koncentracije aktivne supstance
jednom dnevno. Ukoliko intraokularni pritisak nije moguće dovoljno dobro
kontrolisati, mora se razmotriti pažljivo titriranje do maksimalno dvije
kapi dnevno u oboljelo oko. Ako se aplikuje dva puta dnevno, potrebno je
napraviti razmak od 12 sati između dvije primjene.
Nakon primjene prve doze, pacijente a pogotovo novorođenčad, potrebno je
pažljivo posmatrati sat ili dva u ordinaciji i pažljivo kontrolisati
pojavu neželjenih dejstava lijeka, kako na samom oku tako i sistemskih.
U pedijatrijskoj populaciji može biti dovoljna primjena lijeka koji ima
koncentraciju aktivne supstance od 0,1%.
Način primjene:
Da bi se ograničila mogućnost pojave potencijalnih neželjenih dejstava
lijeka, pri svakoj primjeni lijeka ukapati samo po jednu kap u oko.
Sistemska resorpcija lokalno primijenjenih beta blokatora može da se
umanji nazolakrimalnom okluzijom i držanjem zatvorenih očiju što je duže
moguće (npr. 3-5 minuta) nakon stavljanja kapi (vidjeti djelove 4.4
i 5.2).
Trajanje liječenja
Za privremenu primjenu lijeka kod pedijatrijske populacije, vidjeti
prethodno dio 4.2.
Pacijente treba savjetovati da paze da vrhom kapaljke ne dodirnu oko ili
okolne strukture (npr. očni kapak, trepavice).
Pacijente takođe treba informisati o tome da se rastvori za oči, ako se
njima rukuje na neodgovarajući način, mogu kontaminirati bakterijama
koje izazivaju infekcije oka. Kao posljedica korišćenja kontaminiranog
rastvora mogu nastati teška oštećenja oka a zatim i gubitak vida.
Pacijente treba edukovati o tome kako da pravilno rukuju bočicom.
Uputstvo za primjenu:
Prije primjene lijeka potrebno je oprati ruke.
Meka kontaktna sočiva je potrebno izvaditi prije primjene kapi i nakon
primjene sačekati najmanje 15 minuta prije nego što se ponovo stave.
- Odvrnuti zatvarač.
- Ukloniti sigurnosni prsten.
- Ponovo zavrnuti zatvarač do kraja da bi se probušila kapaljka.
- Otvoriti bočicu.
- Blago zabaciti glavu unazad, prstom povući donji kapak, kako bi se
napravio prostor za ukapavanje lijeka i pogledati ka gore.
- Okrenuti bočicu na dolje, držeći je između palca i kažiprsta i ukapati
jednu kap u unutrašnji ugao oka. Tokom aplikacije, paziti da vrh
kapaljke ne dodiruje ni oko ni očni kapak.
- Nakon ukapavanja, zatvoriti kapak i nježno pritisnuti unutrašnji ugao
oka kažiprstom u trajanju od najmanje 2 minuta, kako bi se zaustavio
prelazak lijeka u sistemsku cirkulaciju.
- Ukoliko je ljekar propisao primjenu lijeka i u drugo oko, ponavlja se
prethodno opisan postupak za aplikaciju lijeka i u drugo oko.
- Na kraju, potrebno je vratiti poklopac i dobro ga zatvoriti, kako bi
se spriječila eventualna kontaminacija lijeka.
Ako se javi infekcija oka, potrebno je da se pacijent odmah obrati
ljekaru. Bočica se čuva u vertikalnom položaju.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na neke druge beta blokatore ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
Reaktivna bolest disajnih puteva uključujući bronhijalnu astmu
(postojeća ili u anamnezi), teška hronična opstruktivna bolest pluća.
Sinusna bradikardija, sindrom bolesnog sinusnog čvora - sinoatrijalni
blok, atrioventrikularni blok II ili III stepena koji nije kontrolisan
pace-maker-om, manifestna srčana insuficijencija, kardiogeni šok.
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kao i drugi ljekovi za okularnu upotrebu, timolol može da se resorbuje u
sistemsku cirkulaciju. Zbog toga što sadrži beta-adrenergičku supstancu,
timolol, lijek Timadren, kapi za oči može da dovede do istih
kardiovaskularnih i neželjenih reakcija na plućima kao i drugih
sistemskih neželjenih reakcija koje su karakteristične za sistemske beta
blokatore. Incidenca sistemskih neželjenih reakcija nakon okularne
primjene je manja nego nakon sistemske primjene. Za smanjenje resorpcije
lijeka u sistemsku cirkulaciju, vidjeti dio 4.2.
Oboljenja srca:
Kod pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima (npr. koronarna bolest,
Prinzmetalova angina i srčana insuficijencija) i onih na
antihipertenzivnoj terapiji beta blokatorima treba kritički procijeniti
i razmotriti uvođenje terapije drugim aktivnim supstancama. Pacijente sa
kardiovaskularnim oboljenjima treba pažljivo pratiti zbog mogućeg
pogoršanja bolesti i pojave neželjenih reakcija.
Zbog negativnog uticaja na vrijeme sprovođenja srčanih impulsa, beta
blokatore treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenta sa
srčanim blokom prvog stepena.
Prije započinjanja terapije timololom je potrebno odgovarajuće
kontrolisati srčanu insuficijenciju. Kod pacijenata sa teškim srčanim
oboljenjem u istoriji bolesti je potrebno pažljivo kontrolisanje zbog
pojave znakova srčane insuficijencije i redovno mjerenje pulsa.
Zabilježene su srčane reakcije i rijetko smrtni slučajevi povezani sa
srčanom insuficijencijom.
Vaskularni poremećaji:
Pacijente sa teškim poremećajem periferne cirkulacije (teški oblici
Raynaud-ove bolesti ili Raynaud-ov sindrom) potrebno je liječiti sa
oprezom.
Respiratorni poremećaji:
Nakon primjene nekih beta blokatora za okularnu upotrebu su zabilježene
respiratorne reakcije, uključujući i smrtne slučajeve, zbog bronhospazma
kod pacijenata sa astmom.
Kod pacijenata sa blagom/umjerenom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća
timolol treba koristiti sa posebnim oprezom i samo ukoliko potencijalna
korist prevazilazi mogući rizik.
Hipoglikemija/dijabetes:
Beta blokatore treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sklonih
spontanoj hipoglikemiji ili sa nestabilnim dijabetesom, s obzirom na to
da beta blokatori mogu maskirati znake i simptome akutne hipoglikemije.
Beta blokatori takođe mogu da maskiraju i znakove hipertireoidizma.
Bolesti kornee:
Okularna upotreba beta blokatora može da izazove suvoću očiju. Pacijente
sa bolestima rožnjače je potrebno liječiti sa oprezom.
Drugi beta blokatori:
Uticaj na intraokularni pritisak ili poznati efekt sistemske beta
blokade mogu se pojačati kada se timolol kapi za oči daju pacijentima
koji su već na terapiji sistemskim beta blokatorima. Kod ovakvih
pacijenata terapijski odgovor treba pažljivo pratiti. Primjena dva beta
blokatora za okularnu upotrebu se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Prijavljeni su slučajevi pojave osipa na koži i/ili suvih očiju kao
posledjica primjene blokatora beta- adrenoreceptora. Prijavljena
incidenca je mala i u većini slučajeva simptomi se povlače po prekidu
terapije. Ukoliko dođe do pojave ovakve reakcije, treba uzeti u obzir
prekid terapije. Terapija beta blokatorima treba da se prekida
postepeno.
Odvajanje horoidee:
Odvajanje horoidee je prijavljeno kod pacijenata koji su koristili
ljekove koji smanjuju količinu očne vodice (npr. timolol, acetazolamid)
nakon sprovedenih procedura filtracije.
Hirurška anestezija:
Beta blokatori za okularnu upotrebu mogu da blokiraju dejstva sistemskih
beta-agonista poput adrenalina. Anesteziolog treba da je informisan o
tome da pacijent koristi timolol.
Lijek Timadren se dobro podnosi kod pacijenata sa glaukomom koji koriste
konvencionalna tvrda kontaktna sočiva. Timolol nije proučavan kod
pacijenata koji koriste sočiva koja nijesu napravljena od
polimetilmetakrilata (PMMA), materijala koji se inače koristi u
proizvodnji tvrdih kontaktnih sočiva.
Kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla, cilj terapije je hitno
ponovno otvaranje ugla, što zahtijeva sužavanje zenice miotikom. Timolol
ima malo ili nikakvo dejstvo na zenicu. Timolol treba primjenjivati
istovremeno sa miotikom u terapiji smanjenja intraokularnog pritiska kod
glaukoma zatvorenog ugla, a ne kao monoterapiju.
Pacijente takođe treba savjetovati da u slučaju pojave još nekog
problema sa okom (npr. trauma, operacija oka ili infekcija), odmah
zatraže savjet ljekara u vezi sa nastavkom terapije.
Prijavljeni su slučajevi bakterijskog keratitisa kod primjene
multidoznih pakovanja lokalnih oftalmoloških ljekova. Ova pakovanja su
bila slučajno kontaminirana od strane pacijenata koji su u većini
slučajeva imali istovremeno oboljenje kornee ili oštećenje očnog
epitela.
Anafilaktičke reakcije:
Tokom terapije beta blokatorima, pacijenti sa atopijom ili teškim
anafilaktičkim reakcijama na različite alergene u anamnezi, mogu biti
osetljiviji pri ponavljanim kontaktima sa tim alergenima. Kod ovih
pacijenata može izostati terapijski odgovor na uobičajenu dozu
adrenalina koja se koristi za liječenje anafilaktičkih reakcija.
Pedijatrijska populacija:
Uopšteno, timolol rastvore je potrebno sa oprezom primjenjivati kod
mladih pacijenata sa glaukomom (vidjeti dio 5.2).
Važno je obavijestiti roditelje o potencijalnim neželjenim dejstvima,
tako da oni mogu odmah da prekinu sa primjenom terapije (vidjeti dio
4.8). Znaci koji ukazuju na to su npr. kašalj i otežano disanje.
Zbog mogućnosti nastanka apnee ili Cheyne-Stokes-ovog disanja, lijek
treba koristiti sa izuzetnim oprezom kod novorođenčadi, odojčadi i male
djece. Kod novorođenčadi koja su na terapiji timololom bi od pomoći
mogao da bude prenosni apnea monitor.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: benzalkonijum hlorid.
Lijek Timadren sadrži benzalkonijum hlorid kao konzervans. Meka
kontaktna sočiva mogu da resorbuju benzalkonijum hlorid zbog čega se
može promijeniti njihova boja. Potrebno je ukloniti kontaktna sočiva
prije primjene lijeka i sačekati najmanje 15 minuta prije njihovog
ponovnog stavljanja.
Prijavljeno je da benzalkonijum hlorid može izazivati iritaciju očiju,
simptome suvog oka i može uticati na suzni film i površinu kornee.
Potrebno je primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa suvim očima i kod
pacijenata gdje kornea može bude ugrožena.
Pacijente je potrebno nadgledati u slučaju dugotrajne terapije.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene specifične studije interakcija drugih ljekova sa
timololom.
Postoji mogućnost aditivnog dejstva koje dovodi do hipotenzije i/ili
značajne bradikardije, kada se rastvor beta blokatora za okularnu
upotrebu primjenjuje istovremeno sa oralnim blokatorima kalcijumovih
kanala, beta-adrenergičkim blokatorima, antiaritmicima (uključujući
amjodaron), digitalisa, alkaloidima rauvolfije, glikozidima,
parasimpatomimeticima, gvanetidinom.
Iako timolol nema ili ima mali uticaj na veličinu zenice, povremeno se
može javiti midrijaza ukoliko se istovremeno sa primjenom beta blokatora
za okularnu upotrebu, primjenjuje adrenalin (epinefrin).
Prilikom istovremene primjene CYP2D6 inhibitora (npr. hinidin,
fluoksetin, paroksetin) i timolola može doći do pojačanja sistemske beta
blokade (npr. bradikardija, depresija).
Oralni beta-adrenergički blokatori mogu povećan rizik od „rebound”
hipertenzije koja se javlja nakon obustave terapije klonidinom.
Preporučuje se pažljivo kontrolisanje pacijenata koji su na istovremenoj
terapiji beta blokatorima i ljekovima koji prazne depoe kateholamina
(rezerpin), jer mogu nastati aditivni uticaji i pojava hipotenzije i/ili
izražene bradikardije sa posljedičnom pojavom vertiga, sinkope ili
posturalne hipotenzije.
Oralni blokatori kalcijumskih kanala se mogu koristiti istovremeno sa
beta blokatorima kada je funkcija srca očuvana, ali ih treba izbjegavati
kod pacijenata sa oštećenjem funkcije srca.
Moguća je pojava hipotenzije, poremećaja AV sprovođenja i
insuficijencije lijeve komore kod pacijenata kod kojih se u terapiju
beta blokatorima doda blokator kalcijumskih kanala. Priroda
kardiovaskularnih neželjenih dejstava zavisi od vrste primijenjenog
blokatora kalcijumskih kanala. Pri istovremenoj primjeni sa beta
blokatorima, derivati dihidropiridina, kao što je nifedipin, mogu
dovesti do hipotenzije, dok verapamil ili diltiazem dovode do poremećaja
u AV sprovođenju ili insuficijencije lijeve komore.
Ljekove kalcijuma za intravensku upotrebu treba pažljivo primjenjivati
kod pacijenata koji su na terapiji beta blokatorima.
Istovremena upotreba beta blokatora i digitalisa sa diltiazemom ili
verapamilom može imati aditivni uticaj na produženje vremena AV
sprovođenja.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni timolola kod trudnica. Timolol ne
treba da se koristi tokom trudnoće, osim ako je zaista neophodan.
Kako smanjiti sistemsku repsorpciju, vidjeti dio 4.2.
Epidemiološke studije nijesu otkrile pojavu malformacija, ali su
pokazale rizik od usporavanja intrauterinog razvoja kada se beta
blokatori primjenjuju oralnim putem. Pored toga, kada su beta blokatori
korišćeni do porođaja, kod novorođenčeta su primijećeni znaci i simptomi
beta blokade (npr. bradikardija, hipotenzija, respiratorni distres i
hipoglikemija). Zato, ukoliko se lijek Timadren primjenjuje tokom
trudnoće do samog porođaja, novorođenče treba pažljivo pratiti tokom
prvih dana života.
Dojenje
Beta blokatori se izlučuju u mlijeko dojilje. Ipak, pri primjeni
terapijskih doza timolola u obliku kapi za oči, malo je vjerovatno da bi
u majčinom mlijeku bila prisutna dovoljna količina koja bi dovela do
pojave kliničkih simptoma beta blokade kod odojčeta. Kako smanjiti
sistemsku resorpciju, vidjeti dio 4.2.
Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Moguća neželjena dejstva timolola kao što su vrtoglavica i poremećaj
vida, mogu da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
Neželjena dejstva
Kao i drugi ljekovi namijenjeni za okularnu upotrebu, i timolol se
resorbuje u sistemsku cirkulaciju. To može dovesti do pojave sličnih
neželjenih dejstava kao i prilikom primjene sistemskih beta blokatora.
Učestalost sistemskih neželjenih reakcija nakon lokalne primjene u oko
je manja od učestalosti nakon sistemske primjene lijeka.
Navedena neželjene reakcije uključuju reakcije koje su zabilježene
prilikom primjene bilo kog beta blokatora za okularnu upotrebu:
Poremećaji imunog sistema:
sistemske alergijske reakcije uključujući angioedem, urtikariju,
lokalizovani i generalizovani osip, anafilaktička reakcija.
Psihijatrijski poremećaji:
nesanica, depresija, noćne more, gubitak pamćenja, halucinacije.
Poremećaji nervnog sistema:
sinkopa, cerebrovaskularni događaji, cerebralna ishemija, pojačanje
znakova i simptoma mijastenije gravis, vrtoglavica, parestezija i
glavobolja.
Poremećaji oka:
znaci i simptomi iritacije oka (kao što su peckanje, bockanje),
konjunktivitis, blefaritis, keratitis, odvajanje horoidee nakon
filtracionih procedura (vidjeti dio 4.4 - Posebna upozorenja i mjere
opreza pri upotrebi lijeka), smanjena osjetljivost kornee, suvo oko,
ptoza, diplopija.
Poremećaji uha i labirinta:
tinitus
Kardiološki poremećaji:
bradikardija, bol u grudima, palpitacije, edem, aritmija, kongestivna
srčana insuficijencija, atrioventrikularni blok, srčani zastoj.
Vaskularni poremećaji:
hipotenzija, klaudikacije, Raynaud-ov fenomen, hladne šake i stopala.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
bronhospazam (prije svega kod pacijenata sa već postojećom bolešću
praćenom bronhospazmom), dispneja, kašalj, respiratorna insuficijencija.
Gastrointestinalni poremećaji:
mučnina, dispepsija, dijareja, suva usta.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
alopecija, psorijaziformni osip ili egzacerbacija psorijaze.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
sistemski lupus eritematozus.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
Peyronie-va bolest, smanjen libido.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
astenija/zamor.
Dodatna neželjene reakcije su zabilježena prilikom okularne primjene
beta blokatora i mogu se smatrati potencijalnim neželjenim dejstvima
lijeka Timadren za okularnu primjenu:
Poremećaji imunog sistema:
svrab.
Poremećaji metabolizma i ishrane:
hipoglikemija.
Poremećaji oka:
znaci i simptomi iritacije oka (npr. svrab, suzenje, crvenilo,), zamućen
vid, erozija kornee.
Slučajevi kalcifikacije kornee su zabilježeni veoma rijetko i to kod
primjene kapi za oči koje sadrže fosfate kod nekih pacijenata sa znatnim
oštećenjem kornee.
Kardiološki poremećaji:
atrioventrikularni blok, srčana insuficijencija.
Gastrointestinalni poremećaji:
disgeuzia , abdominalni bol, povraćanje.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
osip kože.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
mijalgija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
seksualna disfunkcija.
Navedena neželjena dejstva su zapažena, ali nije utvrđena uzročna
povezanost sa terapijom lijekom Timadren, kapima za oči: afakični
cistodni edem makule, nazalna kongestija, anoreksija, dejstva na CNS
(npr. promjene u ponašanju uključujući konfuziju, halucinacije,
anksioznost, dezorijentisanost, nervozu, somnolenciju i druge
psihijatrijske poremećaje), hipertenzija, retroperitonealna fibroza i
pseudopemfigoid.
Neželjene reakcije koje nastaju kod oralne primjene timolol maleata mogu
da se jave i poslije lokalne okularne primjene.
Sledeća neželjena dejstva su prijavljena na osnovu kliničkih iskustava
nakon sistemske primjene timolol- maleata i mogu se uzeti u obzir kao
moguća neželjena dejstva i kod okularne upotrebe:
Opšti poremećaji:
bol u ekstremitetima, smanjena tolerancija na fizički napor.
Kardiološki poremećaji:
AV blok (drugog ili trećeg stepena), sinoatrijalni blok, plućni edem,
pogoršanje arterijske insuficijencije, pogoršanje angine pektoris,
vazodilatacija.
Gastrointestinalni poremećaji:
povraćanje.
Endokrini poremećaji:
hiperglikemija, hipoglikemija.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
svrab, preznojavanje, eksfolijativni dermatitits.
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva:
artralgija.
Poremećaji nervnog sistema: vrtoglavica, lokalna slabost.
Psihijatrijski poremećaji:
smanjena koncentracija, intenzivirani snovi.
Poremećaji krvi i limfnog sistema: netrombocitopenijska purpura.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: prateći disajni
zvuci.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: impotencija, otežano mokrenje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
U slučajevima predoziranja timololom dolazi do pojave simptoma i znakova
sličnih onima koji nastaju pri sistemskoj primjeni beta-adrenergičkih
blokatora. To su: vrtoglavica, glavobolja, kratak dah (nedostatak
vazduha), bradikardija, bronhospazam i srčani zastoj (vidjeti dio 4.8,
Neželjena dejstva).
Ukoliko dođe do predoziranja treba preduzeti sljedeće mjere:
1. Gastrična lavaža, ukoliko je došlo do ingestije. Studije su pokazale
da se timolol ne može lako ukloniti dijalizom.
2. Simptomatska bradikardija: treba primijeniti atropin-sulfat, 0,25 do
2 mg intravenski, u cilju izazivanja blokade vagusa. U slučajevima
da se bradikardija održava, potrebno je sa oprezom intravenski
primijeniti izoprenalin-hidrohlorid.
U refraktornim slučajevima, treba razmotriti ugradnju pacemaker-a.
3. Hipotenzija: primjena simpatomimetika, kao što su: dopamin,
dobutamin ili noradrenalin. U refraktornim slučajevima, primjena
glukagona se pokazala korisnom.
4. Bronhospazam: potrebno je primijeniti izoprenalin-hidrohlorid; pored
toga, razmotriti i eventualnu primjenu aminofilina.
5. Akutna srčana insuficijencija: potrebno je odmah primijeniti
konvencionalnu terapiju digitalisom, diureticima i kiseonikom. U
refraktornim slučajevima se preporučuje intravenska primjena
aminofilina. Ukoliko je neophodno, može se primijeniti i glukagon što se
pokazalo korisnim.
6. Srčani blok (drugog ili trećeg stepena): izoprenalin hidrohlorid ili
ugradnja pacemaker-a.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na oko; ljekovi u terapiji
glaukoma i miotici; beta- adrenergički blokatori.
ATC kod: S01ED01
Timolol-maleat je neselektivni blokator beta-adrenergičkih receptora
koji ne posjeduje značajnu intrinzičku simpatomimetsku aktivnost,
direktno depresorno dejstvo na miokard, niti djeluje lokalno
anestetički. Timolol- maleat se reverzibilno vezuje za beta-adrenergički
receptor i na taj način inhibira uobičajen biološki odgovor kakav
nastaje u slučaju stimulacije tog receptora. Ovaj specifični
kompetitivni antagonizam blokira stimulaciju beta-adrenergičkih
stimulatora (agonista), bilo da su endogenog ili egzogenog porijekla.
Prekidanje ove blokade može da se postigne povećanjem koncentracije
agonista što će povratiti uobičajeni biološki odgovor.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Za razliku od miotika, timolol smanjuje intraokularni pritisak uz mali
uticaj ili bez ikakvog uticaja na akomodaciju oka ili veličinu zenice.
Kod pacijenata sa kataraktom tako se može izbjeći nemogućnost vida
usljed lentrikularnih zamućenja pri suženju zjenice. Kod pacijenata kod
kojih se prelazi sa miotika na timolol, može biti potrebno ispitivanje
refrakcije kada prođe dejstvo miotika.
Nakon dugotrajne primjene timolola, zabilježen je umanjen odgovor kod
nekih pacijenata.
Pedijatrijska populacija:
Dostupni su samo veoma ograničeni podaci o primjeni timolola (0,25%,
0,5% dva puta na dan, po jedna kap) kod pedijatrijskih pacijenata. Jedna
mala, dvostruko slijepa, randomizovana, objavljena klinička studija je
sprovedena na 105 djece uzrasta od 12 nedjelja do 5 godina (od kojih 71
na timololu) u vremenskom periodu do 12 nedjelja. Njeni rezultati u
izvjesnom stepenu pokazali su da je timolol efektivan u kratkotrajnom
liječenju primarnog kongenitalnog i primarnog juvenilnog glaukoma.
Farmakokinetički podaci
Početak smanjenja intraokularnog pritiska može se primijetiti u roku od
od pola sata nakon lokalne primjene pojedinačne doze. Maksimalno
smanjenje intraokularnog pritiska nastaje nakon 1 do 2 sata, dok se
značajno sniženje održava i do 24 sata nakon primjene jedne doze lijeka.
Pedijatrijska populacija:
Kao što je već potvrđeno podacima dobijenim nakon primjene lijeka kod
odraslih, 80% svake kapi za oči prolazi kroz nazolakrimalni kanal,
odakle se može brzo resorbovati u sistemsku cirkulaciju preko nazalne
mukoze, konjunktive, nazolakrimalnog kanala, orofaringsa i digestivnog
sistema ili preko kože u slučaju pojačanog lučenja suza.
Zbog činjenice da je volumen krvi kod djece manji nego kod odraslih,
treba uzeti u obzir veću koncentraciju lijeka u cirkulaciji. Pored toga,
kod novorođenčadi su još nezreli metabolički enzimski sistemi što može
dovesti do produženja poluvremena eliminacije i potenciranja neželjenih
događaja lijeka.
Ograničeni podaci pokazuju da koncentracija timolola u plazmi kod djece
poslije primjene 0,25% rastvora daleko prevazilazi one koje se postižu
kod odraslih poslije primjene 0,5% rastvora, naročito kod odojčadi, tako
da se može pretpostaviti da je kod njih povećan i rizik od pojave
neželjenih dejstava kao što su bronhospazam i bradikardija.
Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
U prekliničkim studijama na kunićima u trajanju od jedne godine, odnosno
psima u trajanju od dvije godine, nijesu zabilježena neželjena dejstva
na oku nakon lokalne primjene timolola.
Vrijednosti oralnog LD₅₀ timolola su 1190 mg/kg kod ženki miša i 900
mg/kg kod ženki pacova.
Kancerogenost, mutagenost i uticaj na plodnost
U dvogodišnjoj studiji na pacovima, u kojoj je timolol primijenjen
oralno u dozi od 300 mg/kg dnevno (300 puta više nego što je maksimalna
preporučena oralna doza za ljude), pokazano je statistički značajno (p ≤
0,05) povećanje incidence adrenalnog feohromocitoma kod mužjaka pacova.
Ovakve razlike nijesu bile zabilježene kod pacova kojima je davana
oralna doza ekvivalentna onoj od 25 do 100 puta većoj od maksimalne
preporučene oralne doze kod ljudi.
Lifetime oralna studija na miševima pokazala je statistički značajno (p
≤ 0,05) povećanje incidence benignih i malignih tumora pluća, benignih
polipa uterusa i adenokarcinoma dojke kod ženki poslije doze od 500
mg/kg/dan (500 puta maksimalno preporučena doza kod ljudi) ali ne i
nakon doze od 5 ili 50 mg/kg/dan. U sljedećoj studiji na ženkama miševa
u kojoj je post-mortem ispitivanje bilo ograničeno na uterus i pluća,
ponovo je uočeno statistički značajno povećanje incidence tumora pluća
pri dozi od 500 mg/kg/dan.
Učestalije pojavljivanje adenokarcinoma dojke bilo je udruženo sa
povećanjem koncentracije prolaktina u serumu ženki miševa kojima je
davan timolol u dozi od 500 mg/kg/dan, ali ne i pri dozama od 5 ili
50mg/kg/dan. Povećanje incidence adenokarcinoma dojke kod glodara bilo
je povezano i sa primjenom nekoliko drugih terapijskih agenasa koji
dovode do povećanja koncentracije prolaktina u serumu, ali kod ljudi
nije ustanovljena korelacija između koncentracije prolaktina u serumu i
tumora dojke. Kod odraslih žena koje su dobijale timolol-maleat oralno u
dozi do 60 mg, što je maksimalno preporučena doza, nije bilo klinički
značajnih promjena u koncentraciji prolaktina u serumu.
Mikronukleus test in vivo (na miševima), test na citogenetički sadržaj
(doze do 800 mg/kg) i in vitro test transformacije neoplastičnih ćelija
(do 100 mikrograma/ml) nijesu pokazali bilo kakve mutagene uticaje. U
Ames-ovim testovima, najveće koncentracije timolola (5000 ili 10000
mikrograma/ploči) bile su udružene sa statistički značajnim (p≤0,05)
povećanjem revertanata primijećenih sa test sojem TA100 (kod sedam
ponovljenih testova), ali ne i u ostala tri soja. U testovima sa sojem
TA100 nije primijećena konzistentna dozna zavisnost, niti je odnos
revertanata u testu i kontroli dostigao 2. Odnos od 2 se obično smatra
kao kriterijum za pozitivan Ames-ov test.
Studija ispitivanja uticaja na reproduktivne funkcije i fertilitet na
pacovima pokazale su da timolol-maleat ne ispoljava neželjena dejstva na
fertilitet kod mužjaka i ženki pacova u dozama do 150 puta većim od
maksimalne preporučene oralne doze kod ljudi.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekcipijenasa)
benzalkonijum hlorid;
natrijum hlorid;
natrijum dihidrogenfosfat, bezvodni;
dinatrijum fosfat, bezvodni;
voda za injekcije.
Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka (bočice): 28 dana.
Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica: lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Nakon prvog otvaranja bočice: čuvati na temperaturi do 25^(°)C.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica, plastična (LDPE) sa kapaljkom, zatvorena
zatvaračem sa sigurnosnim prstenom (PP) koja sadrži 5 ml kapi za oči,
rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu
bočicu sa kapaljkom i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Hemomont d.o.o., 8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/495 - 6981
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2010. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 06.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Timadren, 5 mg/ml, kapi za oči, rastvor
INN: timolol
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora sadrži 5 mg timolola u obliku timolol maleata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: benzalkonijum hlorid.
1 ml kapi za oči, rastvora sadrži 0,1 mg benzalkonijum hlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Kapi za oči, rastvor.
Bistar, bezbojan rastvor.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Aktivna supstanca lijeka Timadren je blokator beta-adrenergičkih
receptora koji se koristi za lokalnu terapiju snižavanja povišenog
intraokularnog pritiska u različitim stanjima uključujući:
- pacijente sa okularnom hipertenzijom;
- pacijente sa hroničnim glaukomom otvorenog ugla uključujući pacijente
sa afakijom;
- pojedinačne slučajeve sekundarnog glaukoma.
Napomena: Lijek Timadren treba primjenjivati u navedenim stanjima, u
slučaju da se pomoću terapije 0,25% rastvorom ne ostvari odgovarajući
klinički odgovor.
Doziranje i način primjene
Napomena:
Lijek Timadren sadrži 5 mg timolola u 1 ml rastvora (0,5%). U slučaju da
je za postizanje propisane doze lijeka neophodna manja koncentracija,
potrebno je provjeriti dostupnost drugih ljekova odgovarajuće jačine na
tržištu Crne Gore.
Doziranje
Preporučena doza je jedna kap 0,25%-nog rastvora u oboljelo oko, dva
puta dnevno.
Ukoliko klinički odgovor nije odgovarajući, doziranje se može izmijeniti
u jednu kap 0,5% rastvora u oboljelo oko, dva puta dnevno. Ukoliko je
potrebno, lijek Timadren se može kombinovati sa drugim ljekovima za
snižavanje povišenog intraokularnog pritiska. Lokalna primjena dva
beta-adrenergička blokatora se ne preporučuje (vidjeti i dio 4.4).
Kod nekih pacijenata je potrebno nekoliko nedjelja terapije kako bi se
stabilizovao intraokularni pritisak, zbog toga se terapijski uspjeh
timolol-maleata procjenjuje 4 nedjelje nakon uvođenja u terapiju.
U slučaju da se intraokularni pritisak održava na zadovoljavajućem
nivou, doziranje se može smanjiti na jednu kap u oboljelo oko, jednom
dnevno.
Prelazak sa drugih ljekova na terapiju timololom
Ukoliko pacijent primjenjuje neki drugi lokalni beta blokator, potrebno
je da sa njegovom primjenom prekine nakon pune dnevne doze i da
sljedećeg dana otpočne terapiju timololom uz doziranje: jedna kap 0,25%
rastvora u oboljelo oko, dva puta na dan. Doziranje se može povećati na
jednu kap 0,5% rastvora u oboljelo oko, dva puta na dan, ako odgovor
nije odgovarajući.
U slučaju kada pacijent prelazi sa monokomponentne terapije glaukoma,
koja ne pripada grupi lokalnih beta blokatora, treba nastaviti sa
primjenom te terapije i dodati jednu kap 0,25% rastvora timolola u
oboljelo oko, dva puta dnevno. Narednog dana, prekinuti potpuno sa
primjenom tog lijeka koja ne pripada grupi beta blokatora i nastaviti
terapiju samo timololom. Ukoliko je potrebno povećanje doze, primjeniti
po jednu kap 0,5% rastvora u oboljelo oko, dva puta na dan.
Stariji pacijenti
Postoji veliko iskustvo sa primjenom timolol-maleata kod starijih
pacijenata. Preporučeno doziranje lijeka kod odraslih upravo je
zasnovano na podacima o primjeni u starijoj populaciji pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Zbog ograničenih podataka, timolol može da se preporuči za primjenu samo
kod pacijenata sa primarnim kongenitalnim i primarnim juvenilnim
glaukomom tokom prelaznog perioda dok se ne donese odluka o hirurškom
pristupu i u slučajevima neuspješne hirurške intervencije dok se
razmatraju druge opcije.
Doziranje
Potrebno je da kliničari pomno procjenjuju odnos rizika i koristi kada
razmatraju uvođenje timolola u terapiju kod pedijatrijske populacije.
Primjeni timolola kod pedijatrijskih pacijenata prethodi detaljno
prikupljanje podataka o anamnezi i pregled, kako bi se utvrdilo
prisustvo sistemskih poremećaja.
Specifične preporuke za doziranje ne mogu se dati jer postoje samo
ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1).
Međutim, ukoliko se procijeni da korist od primjene lijeka prevazilazi
rizik, preporučuje se primjena što niže koncentracije aktivne supstance
jednom dnevno. Ukoliko intraokularni pritisak nije moguće dovoljno dobro
kontrolisati, mora se razmotriti pažljivo titriranje do maksimalno dvije
kapi dnevno u oboljelo oko. Ako se aplikuje dva puta dnevno, potrebno je
napraviti razmak od 12 sati između dvije primjene.
Nakon primjene prve doze, pacijente a pogotovo novorođenčad, potrebno je
pažljivo posmatrati sat ili dva u ordinaciji i pažljivo kontrolisati
pojavu neželjenih dejstava lijeka, kako na samom oku tako i sistemskih.
U pedijatrijskoj populaciji može biti dovoljna primjena lijeka koji ima
koncentraciju aktivne supstance od 0,1%.
Način primjene:
Da bi se ograničila mogućnost pojave potencijalnih neželjenih dejstava
lijeka, pri svakoj primjeni lijeka ukapati samo po jednu kap u oko.
Sistemska resorpcija lokalno primijenjenih beta blokatora može da se
umanji nazolakrimalnom okluzijom i držanjem zatvorenih očiju što je duže
moguće (npr. 3-5 minuta) nakon stavljanja kapi (vidjeti djelove 4.4
i 5.2).
Trajanje liječenja
Za privremenu primjenu lijeka kod pedijatrijske populacije, vidjeti
prethodno dio 4.2.
Pacijente treba savjetovati da paze da vrhom kapaljke ne dodirnu oko ili
okolne strukture (npr. očni kapak, trepavice).
Pacijente takođe treba informisati o tome da se rastvori za oči, ako se
njima rukuje na neodgovarajući način, mogu kontaminirati bakterijama
koje izazivaju infekcije oka. Kao posljedica korišćenja kontaminiranog
rastvora mogu nastati teška oštećenja oka a zatim i gubitak vida.
Pacijente treba edukovati o tome kako da pravilno rukuju bočicom.
Uputstvo za primjenu:
Prije primjene lijeka potrebno je oprati ruke.
Meka kontaktna sočiva je potrebno izvaditi prije primjene kapi i nakon
primjene sačekati najmanje 15 minuta prije nego što se ponovo stave.
- Odvrnuti zatvarač.
- Ukloniti sigurnosni prsten.
- Ponovo zavrnuti zatvarač do kraja da bi se probušila kapaljka.
- Otvoriti bočicu.
- Blago zabaciti glavu unazad, prstom povući donji kapak, kako bi se
napravio prostor za ukapavanje lijeka i pogledati ka gore.
- Okrenuti bočicu na dolje, držeći je između palca i kažiprsta i ukapati
jednu kap u unutrašnji ugao oka. Tokom aplikacije, paziti da vrh
kapaljke ne dodiruje ni oko ni očni kapak.
- Nakon ukapavanja, zatvoriti kapak i nježno pritisnuti unutrašnji ugao
oka kažiprstom u trajanju od najmanje 2 minuta, kako bi se zaustavio
prelazak lijeka u sistemsku cirkulaciju.
- Ukoliko je ljekar propisao primjenu lijeka i u drugo oko, ponavlja se
prethodno opisan postupak za aplikaciju lijeka i u drugo oko.
- Na kraju, potrebno je vratiti poklopac i dobro ga zatvoriti, kako bi
se spriječila eventualna kontaminacija lijeka.
Ako se javi infekcija oka, potrebno je da se pacijent odmah obrati
ljekaru. Bočica se čuva u vertikalnom položaju.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na neke druge beta blokatore ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
Reaktivna bolest disajnih puteva uključujući bronhijalnu astmu
(postojeća ili u anamnezi), teška hronična opstruktivna bolest pluća.
Sinusna bradikardija, sindrom bolesnog sinusnog čvora - sinoatrijalni
blok, atrioventrikularni blok II ili III stepena koji nije kontrolisan
pace-maker-om, manifestna srčana insuficijencija, kardiogeni šok.
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kao i drugi ljekovi za okularnu upotrebu, timolol može da se resorbuje u
sistemsku cirkulaciju. Zbog toga što sadrži beta-adrenergičku supstancu,
timolol, lijek Timadren, kapi za oči može da dovede do istih
kardiovaskularnih i neželjenih reakcija na plućima kao i drugih
sistemskih neželjenih reakcija koje su karakteristične za sistemske beta
blokatore. Incidenca sistemskih neželjenih reakcija nakon okularne
primjene je manja nego nakon sistemske primjene. Za smanjenje resorpcije
lijeka u sistemsku cirkulaciju, vidjeti dio 4.2.
Oboljenja srca:
Kod pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima (npr. koronarna bolest,
Prinzmetalova angina i srčana insuficijencija) i onih na
antihipertenzivnoj terapiji beta blokatorima treba kritički procijeniti
i razmotriti uvođenje terapije drugim aktivnim supstancama. Pacijente sa
kardiovaskularnim oboljenjima treba pažljivo pratiti zbog mogućeg
pogoršanja bolesti i pojave neželjenih reakcija.
Zbog negativnog uticaja na vrijeme sprovođenja srčanih impulsa, beta
blokatore treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenta sa
srčanim blokom prvog stepena.
Prije započinjanja terapije timololom je potrebno odgovarajuće
kontrolisati srčanu insuficijenciju. Kod pacijenata sa teškim srčanim
oboljenjem u istoriji bolesti je potrebno pažljivo kontrolisanje zbog
pojave znakova srčane insuficijencije i redovno mjerenje pulsa.
Zabilježene su srčane reakcije i rijetko smrtni slučajevi povezani sa
srčanom insuficijencijom.
Vaskularni poremećaji:
Pacijente sa teškim poremećajem periferne cirkulacije (teški oblici
Raynaud-ove bolesti ili Raynaud-ov sindrom) potrebno je liječiti sa
oprezom.
Respiratorni poremećaji:
Nakon primjene nekih beta blokatora za okularnu upotrebu su zabilježene
respiratorne reakcije, uključujući i smrtne slučajeve, zbog bronhospazma
kod pacijenata sa astmom.
Kod pacijenata sa blagom/umjerenom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća
timolol treba koristiti sa posebnim oprezom i samo ukoliko potencijalna
korist prevazilazi mogući rizik.
Hipoglikemija/dijabetes:
Beta blokatore treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sklonih
spontanoj hipoglikemiji ili sa nestabilnim dijabetesom, s obzirom na to
da beta blokatori mogu maskirati znake i simptome akutne hipoglikemije.
Beta blokatori takođe mogu da maskiraju i znakove hipertireoidizma.
Bolesti kornee:
Okularna upotreba beta blokatora može da izazove suvoću očiju. Pacijente
sa bolestima rožnjače je potrebno liječiti sa oprezom.
Drugi beta blokatori:
Uticaj na intraokularni pritisak ili poznati efekt sistemske beta
blokade mogu se pojačati kada se timolol kapi za oči daju pacijentima
koji su već na terapiji sistemskim beta blokatorima. Kod ovakvih
pacijenata terapijski odgovor treba pažljivo pratiti. Primjena dva beta
blokatora za okularnu upotrebu se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Prijavljeni su slučajevi pojave osipa na koži i/ili suvih očiju kao
posledjica primjene blokatora beta- adrenoreceptora. Prijavljena
incidenca je mala i u većini slučajeva simptomi se povlače po prekidu
terapije. Ukoliko dođe do pojave ovakve reakcije, treba uzeti u obzir
prekid terapije. Terapija beta blokatorima treba da se prekida
postepeno.
Odvajanje horoidee:
Odvajanje horoidee je prijavljeno kod pacijenata koji su koristili
ljekove koji smanjuju količinu očne vodice (npr. timolol, acetazolamid)
nakon sprovedenih procedura filtracije.
Hirurška anestezija:
Beta blokatori za okularnu upotrebu mogu da blokiraju dejstva sistemskih
beta-agonista poput adrenalina. Anesteziolog treba da je informisan o
tome da pacijent koristi timolol.
Lijek Timadren se dobro podnosi kod pacijenata sa glaukomom koji koriste
konvencionalna tvrda kontaktna sočiva. Timolol nije proučavan kod
pacijenata koji koriste sočiva koja nijesu napravljena od
polimetilmetakrilata (PMMA), materijala koji se inače koristi u
proizvodnji tvrdih kontaktnih sočiva.
Kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla, cilj terapije je hitno
ponovno otvaranje ugla, što zahtijeva sužavanje zenice miotikom. Timolol
ima malo ili nikakvo dejstvo na zenicu. Timolol treba primjenjivati
istovremeno sa miotikom u terapiji smanjenja intraokularnog pritiska kod
glaukoma zatvorenog ugla, a ne kao monoterapiju.
Pacijente takođe treba savjetovati da u slučaju pojave još nekog
problema sa okom (npr. trauma, operacija oka ili infekcija), odmah
zatraže savjet ljekara u vezi sa nastavkom terapije.
Prijavljeni su slučajevi bakterijskog keratitisa kod primjene
multidoznih pakovanja lokalnih oftalmoloških ljekova. Ova pakovanja su
bila slučajno kontaminirana od strane pacijenata koji su u većini
slučajeva imali istovremeno oboljenje kornee ili oštećenje očnog
epitela.
Anafilaktičke reakcije:
Tokom terapije beta blokatorima, pacijenti sa atopijom ili teškim
anafilaktičkim reakcijama na različite alergene u anamnezi, mogu biti
osetljiviji pri ponavljanim kontaktima sa tim alergenima. Kod ovih
pacijenata može izostati terapijski odgovor na uobičajenu dozu
adrenalina koja se koristi za liječenje anafilaktičkih reakcija.
Pedijatrijska populacija:
Uopšteno, timolol rastvore je potrebno sa oprezom primjenjivati kod
mladih pacijenata sa glaukomom (vidjeti dio 5.2).
Važno je obavijestiti roditelje o potencijalnim neželjenim dejstvima,
tako da oni mogu odmah da prekinu sa primjenom terapije (vidjeti dio
4.8). Znaci koji ukazuju na to su npr. kašalj i otežano disanje.
Zbog mogućnosti nastanka apnee ili Cheyne-Stokes-ovog disanja, lijek
treba koristiti sa izuzetnim oprezom kod novorođenčadi, odojčadi i male
djece. Kod novorođenčadi koja su na terapiji timololom bi od pomoći
mogao da bude prenosni apnea monitor.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: benzalkonijum hlorid.
Lijek Timadren sadrži benzalkonijum hlorid kao konzervans. Meka
kontaktna sočiva mogu da resorbuju benzalkonijum hlorid zbog čega se
može promijeniti njihova boja. Potrebno je ukloniti kontaktna sočiva
prije primjene lijeka i sačekati najmanje 15 minuta prije njihovog
ponovnog stavljanja.
Prijavljeno je da benzalkonijum hlorid može izazivati iritaciju očiju,
simptome suvog oka i može uticati na suzni film i površinu kornee.
Potrebno je primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa suvim očima i kod
pacijenata gdje kornea može bude ugrožena.
Pacijente je potrebno nadgledati u slučaju dugotrajne terapije.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene specifične studije interakcija drugih ljekova sa
timololom.
Postoji mogućnost aditivnog dejstva koje dovodi do hipotenzije i/ili
značajne bradikardije, kada se rastvor beta blokatora za okularnu
upotrebu primjenjuje istovremeno sa oralnim blokatorima kalcijumovih
kanala, beta-adrenergičkim blokatorima, antiaritmicima (uključujući
amjodaron), digitalisa, alkaloidima rauvolfije, glikozidima,
parasimpatomimeticima, gvanetidinom.
Iako timolol nema ili ima mali uticaj na veličinu zenice, povremeno se
može javiti midrijaza ukoliko se istovremeno sa primjenom beta blokatora
za okularnu upotrebu, primjenjuje adrenalin (epinefrin).
Prilikom istovremene primjene CYP2D6 inhibitora (npr. hinidin,
fluoksetin, paroksetin) i timolola može doći do pojačanja sistemske beta
blokade (npr. bradikardija, depresija).
Oralni beta-adrenergički blokatori mogu povećan rizik od „rebound”
hipertenzije koja se javlja nakon obustave terapije klonidinom.
Preporučuje se pažljivo kontrolisanje pacijenata koji su na istovremenoj
terapiji beta blokatorima i ljekovima koji prazne depoe kateholamina
(rezerpin), jer mogu nastati aditivni uticaji i pojava hipotenzije i/ili
izražene bradikardije sa posljedičnom pojavom vertiga, sinkope ili
posturalne hipotenzije.
Oralni blokatori kalcijumskih kanala se mogu koristiti istovremeno sa
beta blokatorima kada je funkcija srca očuvana, ali ih treba izbjegavati
kod pacijenata sa oštećenjem funkcije srca.
Moguća je pojava hipotenzije, poremećaja AV sprovođenja i
insuficijencije lijeve komore kod pacijenata kod kojih se u terapiju
beta blokatorima doda blokator kalcijumskih kanala. Priroda
kardiovaskularnih neželjenih dejstava zavisi od vrste primijenjenog
blokatora kalcijumskih kanala. Pri istovremenoj primjeni sa beta
blokatorima, derivati dihidropiridina, kao što je nifedipin, mogu
dovesti do hipotenzije, dok verapamil ili diltiazem dovode do poremećaja
u AV sprovođenju ili insuficijencije lijeve komore.
Ljekove kalcijuma za intravensku upotrebu treba pažljivo primjenjivati
kod pacijenata koji su na terapiji beta blokatorima.
Istovremena upotreba beta blokatora i digitalisa sa diltiazemom ili
verapamilom može imati aditivni uticaj na produženje vremena AV
sprovođenja.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni timolola kod trudnica. Timolol ne
treba da se koristi tokom trudnoće, osim ako je zaista neophodan.
Kako smanjiti sistemsku repsorpciju, vidjeti dio 4.2.
Epidemiološke studije nijesu otkrile pojavu malformacija, ali su
pokazale rizik od usporavanja intrauterinog razvoja kada se beta
blokatori primjenjuju oralnim putem. Pored toga, kada su beta blokatori
korišćeni do porođaja, kod novorođenčeta su primijećeni znaci i simptomi
beta blokade (npr. bradikardija, hipotenzija, respiratorni distres i
hipoglikemija). Zato, ukoliko se lijek Timadren primjenjuje tokom
trudnoće do samog porođaja, novorođenče treba pažljivo pratiti tokom
prvih dana života.
Dojenje
Beta blokatori se izlučuju u mlijeko dojilje. Ipak, pri primjeni
terapijskih doza timolola u obliku kapi za oči, malo je vjerovatno da bi
u majčinom mlijeku bila prisutna dovoljna količina koja bi dovela do
pojave kliničkih simptoma beta blokade kod odojčeta. Kako smanjiti
sistemsku resorpciju, vidjeti dio 4.2.
Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Moguća neželjena dejstva timolola kao što su vrtoglavica i poremećaj
vida, mogu da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
Neželjena dejstva
Kao i drugi ljekovi namijenjeni za okularnu upotrebu, i timolol se
resorbuje u sistemsku cirkulaciju. To može dovesti do pojave sličnih
neželjenih dejstava kao i prilikom primjene sistemskih beta blokatora.
Učestalost sistemskih neželjenih reakcija nakon lokalne primjene u oko
je manja od učestalosti nakon sistemske primjene lijeka.
Navedena neželjene reakcije uključuju reakcije koje su zabilježene
prilikom primjene bilo kog beta blokatora za okularnu upotrebu:
Poremećaji imunog sistema:
sistemske alergijske reakcije uključujući angioedem, urtikariju,
lokalizovani i generalizovani osip, anafilaktička reakcija.
Psihijatrijski poremećaji:
nesanica, depresija, noćne more, gubitak pamćenja, halucinacije.
Poremećaji nervnog sistema:
sinkopa, cerebrovaskularni događaji, cerebralna ishemija, pojačanje
znakova i simptoma mijastenije gravis, vrtoglavica, parestezija i
glavobolja.
Poremećaji oka:
znaci i simptomi iritacije oka (kao što su peckanje, bockanje),
konjunktivitis, blefaritis, keratitis, odvajanje horoidee nakon
filtracionih procedura (vidjeti dio 4.4 - Posebna upozorenja i mjere
opreza pri upotrebi lijeka), smanjena osjetljivost kornee, suvo oko,
ptoza, diplopija.
Poremećaji uha i labirinta:
tinitus
Kardiološki poremećaji:
bradikardija, bol u grudima, palpitacije, edem, aritmija, kongestivna
srčana insuficijencija, atrioventrikularni blok, srčani zastoj.
Vaskularni poremećaji:
hipotenzija, klaudikacije, Raynaud-ov fenomen, hladne šake i stopala.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
bronhospazam (prije svega kod pacijenata sa već postojećom bolešću
praćenom bronhospazmom), dispneja, kašalj, respiratorna insuficijencija.
Gastrointestinalni poremećaji:
mučnina, dispepsija, dijareja, suva usta.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
alopecija, psorijaziformni osip ili egzacerbacija psorijaze.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
sistemski lupus eritematozus.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
Peyronie-va bolest, smanjen libido.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
astenija/zamor.
Dodatna neželjene reakcije su zabilježena prilikom okularne primjene
beta blokatora i mogu se smatrati potencijalnim neželjenim dejstvima
lijeka Timadren za okularnu primjenu:
Poremećaji imunog sistema:
svrab.
Poremećaji metabolizma i ishrane:
hipoglikemija.
Poremećaji oka:
znaci i simptomi iritacije oka (npr. svrab, suzenje, crvenilo,), zamućen
vid, erozija kornee.
Slučajevi kalcifikacije kornee su zabilježeni veoma rijetko i to kod
primjene kapi za oči koje sadrže fosfate kod nekih pacijenata sa znatnim
oštećenjem kornee.
Kardiološki poremećaji:
atrioventrikularni blok, srčana insuficijencija.
Gastrointestinalni poremećaji:
disgeuzia , abdominalni bol, povraćanje.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
osip kože.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
mijalgija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
seksualna disfunkcija.
Navedena neželjena dejstva su zapažena, ali nije utvrđena uzročna
povezanost sa terapijom lijekom Timadren, kapima za oči: afakični
cistodni edem makule, nazalna kongestija, anoreksija, dejstva na CNS
(npr. promjene u ponašanju uključujući konfuziju, halucinacije,
anksioznost, dezorijentisanost, nervozu, somnolenciju i druge
psihijatrijske poremećaje), hipertenzija, retroperitonealna fibroza i
pseudopemfigoid.
Neželjene reakcije koje nastaju kod oralne primjene timolol maleata mogu
da se jave i poslije lokalne okularne primjene.
Sledeća neželjena dejstva su prijavljena na osnovu kliničkih iskustava
nakon sistemske primjene timolol- maleata i mogu se uzeti u obzir kao
moguća neželjena dejstva i kod okularne upotrebe:
Opšti poremećaji:
bol u ekstremitetima, smanjena tolerancija na fizički napor.
Kardiološki poremećaji:
AV blok (drugog ili trećeg stepena), sinoatrijalni blok, plućni edem,
pogoršanje arterijske insuficijencije, pogoršanje angine pektoris,
vazodilatacija.
Gastrointestinalni poremećaji:
povraćanje.
Endokrini poremećaji:
hiperglikemija, hipoglikemija.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
svrab, preznojavanje, eksfolijativni dermatitits.
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva:
artralgija.
Poremećaji nervnog sistema: vrtoglavica, lokalna slabost.
Psihijatrijski poremećaji:
smanjena koncentracija, intenzivirani snovi.
Poremećaji krvi i limfnog sistema: netrombocitopenijska purpura.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: prateći disajni
zvuci.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: impotencija, otežano mokrenje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
U slučajevima predoziranja timololom dolazi do pojave simptoma i znakova
sličnih onima koji nastaju pri sistemskoj primjeni beta-adrenergičkih
blokatora. To su: vrtoglavica, glavobolja, kratak dah (nedostatak
vazduha), bradikardija, bronhospazam i srčani zastoj (vidjeti dio 4.8,
Neželjena dejstva).
Ukoliko dođe do predoziranja treba preduzeti sljedeće mjere:
1. Gastrična lavaža, ukoliko je došlo do ingestije. Studije su pokazale
da se timolol ne može lako ukloniti dijalizom.
2. Simptomatska bradikardija: treba primijeniti atropin-sulfat, 0,25 do
2 mg intravenski, u cilju izazivanja blokade vagusa. U slučajevima
da se bradikardija održava, potrebno je sa oprezom intravenski
primijeniti izoprenalin-hidrohlorid.
U refraktornim slučajevima, treba razmotriti ugradnju pacemaker-a.
3. Hipotenzija: primjena simpatomimetika, kao što su: dopamin,
dobutamin ili noradrenalin. U refraktornim slučajevima, primjena
glukagona se pokazala korisnom.
4. Bronhospazam: potrebno je primijeniti izoprenalin-hidrohlorid; pored
toga, razmotriti i eventualnu primjenu aminofilina.
5. Akutna srčana insuficijencija: potrebno je odmah primijeniti
konvencionalnu terapiju digitalisom, diureticima i kiseonikom. U
refraktornim slučajevima se preporučuje intravenska primjena
aminofilina. Ukoliko je neophodno, može se primijeniti i glukagon što se
pokazalo korisnim.
6. Srčani blok (drugog ili trećeg stepena): izoprenalin hidrohlorid ili
ugradnja pacemaker-a.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na oko; ljekovi u terapiji
glaukoma i miotici; beta- adrenergički blokatori.
ATC kod: S01ED01
Timolol-maleat je neselektivni blokator beta-adrenergičkih receptora
koji ne posjeduje značajnu intrinzičku simpatomimetsku aktivnost,
direktno depresorno dejstvo na miokard, niti djeluje lokalno
anestetički. Timolol- maleat se reverzibilno vezuje za beta-adrenergički
receptor i na taj način inhibira uobičajen biološki odgovor kakav
nastaje u slučaju stimulacije tog receptora. Ovaj specifični
kompetitivni antagonizam blokira stimulaciju beta-adrenergičkih
stimulatora (agonista), bilo da su endogenog ili egzogenog porijekla.
Prekidanje ove blokade može da se postigne povećanjem koncentracije
agonista što će povratiti uobičajeni biološki odgovor.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Za razliku od miotika, timolol smanjuje intraokularni pritisak uz mali
uticaj ili bez ikakvog uticaja na akomodaciju oka ili veličinu zenice.
Kod pacijenata sa kataraktom tako se može izbjeći nemogućnost vida
usljed lentrikularnih zamućenja pri suženju zjenice. Kod pacijenata kod
kojih se prelazi sa miotika na timolol, može biti potrebno ispitivanje
refrakcije kada prođe dejstvo miotika.
Nakon dugotrajne primjene timolola, zabilježen je umanjen odgovor kod
nekih pacijenata.
Pedijatrijska populacija:
Dostupni su samo veoma ograničeni podaci o primjeni timolola (0,25%,
0,5% dva puta na dan, po jedna kap) kod pedijatrijskih pacijenata. Jedna
mala, dvostruko slijepa, randomizovana, objavljena klinička studija je
sprovedena na 105 djece uzrasta od 12 nedjelja do 5 godina (od kojih 71
na timololu) u vremenskom periodu do 12 nedjelja. Njeni rezultati u
izvjesnom stepenu pokazali su da je timolol efektivan u kratkotrajnom
liječenju primarnog kongenitalnog i primarnog juvenilnog glaukoma.
Farmakokinetički podaci
Početak smanjenja intraokularnog pritiska može se primijetiti u roku od
od pola sata nakon lokalne primjene pojedinačne doze. Maksimalno
smanjenje intraokularnog pritiska nastaje nakon 1 do 2 sata, dok se
značajno sniženje održava i do 24 sata nakon primjene jedne doze lijeka.
Pedijatrijska populacija:
Kao što je već potvrđeno podacima dobijenim nakon primjene lijeka kod
odraslih, 80% svake kapi za oči prolazi kroz nazolakrimalni kanal,
odakle se može brzo resorbovati u sistemsku cirkulaciju preko nazalne
mukoze, konjunktive, nazolakrimalnog kanala, orofaringsa i digestivnog
sistema ili preko kože u slučaju pojačanog lučenja suza.
Zbog činjenice da je volumen krvi kod djece manji nego kod odraslih,
treba uzeti u obzir veću koncentraciju lijeka u cirkulaciji. Pored toga,
kod novorođenčadi su još nezreli metabolički enzimski sistemi što može
dovesti do produženja poluvremena eliminacije i potenciranja neželjenih
događaja lijeka.
Ograničeni podaci pokazuju da koncentracija timolola u plazmi kod djece
poslije primjene 0,25% rastvora daleko prevazilazi one koje se postižu
kod odraslih poslije primjene 0,5% rastvora, naročito kod odojčadi, tako
da se može pretpostaviti da je kod njih povećan i rizik od pojave
neželjenih dejstava kao što su bronhospazam i bradikardija.
Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
U prekliničkim studijama na kunićima u trajanju od jedne godine, odnosno
psima u trajanju od dvije godine, nijesu zabilježena neželjena dejstva
na oku nakon lokalne primjene timolola.
Vrijednosti oralnog LD₅₀ timolola su 1190 mg/kg kod ženki miša i 900
mg/kg kod ženki pacova.
Kancerogenost, mutagenost i uticaj na plodnost
U dvogodišnjoj studiji na pacovima, u kojoj je timolol primijenjen
oralno u dozi od 300 mg/kg dnevno (300 puta više nego što je maksimalna
preporučena oralna doza za ljude), pokazano je statistički značajno (p ≤
0,05) povećanje incidence adrenalnog feohromocitoma kod mužjaka pacova.
Ovakve razlike nijesu bile zabilježene kod pacova kojima je davana
oralna doza ekvivalentna onoj od 25 do 100 puta većoj od maksimalne
preporučene oralne doze kod ljudi.
Lifetime oralna studija na miševima pokazala je statistički značajno (p
≤ 0,05) povećanje incidence benignih i malignih tumora pluća, benignih
polipa uterusa i adenokarcinoma dojke kod ženki poslije doze od 500
mg/kg/dan (500 puta maksimalno preporučena doza kod ljudi) ali ne i
nakon doze od 5 ili 50 mg/kg/dan. U sljedećoj studiji na ženkama miševa
u kojoj je post-mortem ispitivanje bilo ograničeno na uterus i pluća,
ponovo je uočeno statistički značajno povećanje incidence tumora pluća
pri dozi od 500 mg/kg/dan.
Učestalije pojavljivanje adenokarcinoma dojke bilo je udruženo sa
povećanjem koncentracije prolaktina u serumu ženki miševa kojima je
davan timolol u dozi od 500 mg/kg/dan, ali ne i pri dozama od 5 ili
50mg/kg/dan. Povećanje incidence adenokarcinoma dojke kod glodara bilo
je povezano i sa primjenom nekoliko drugih terapijskih agenasa koji
dovode do povećanja koncentracije prolaktina u serumu, ali kod ljudi
nije ustanovljena korelacija između koncentracije prolaktina u serumu i
tumora dojke. Kod odraslih žena koje su dobijale timolol-maleat oralno u
dozi do 60 mg, što je maksimalno preporučena doza, nije bilo klinički
značajnih promjena u koncentraciji prolaktina u serumu.
Mikronukleus test in vivo (na miševima), test na citogenetički sadržaj
(doze do 800 mg/kg) i in vitro test transformacije neoplastičnih ćelija
(do 100 mikrograma/ml) nijesu pokazali bilo kakve mutagene uticaje. U
Ames-ovim testovima, najveće koncentracije timolola (5000 ili 10000
mikrograma/ploči) bile su udružene sa statistički značajnim (p≤0,05)
povećanjem revertanata primijećenih sa test sojem TA100 (kod sedam
ponovljenih testova), ali ne i u ostala tri soja. U testovima sa sojem
TA100 nije primijećena konzistentna dozna zavisnost, niti je odnos
revertanata u testu i kontroli dostigao 2. Odnos od 2 se obično smatra
kao kriterijum za pozitivan Ames-ov test.
Studija ispitivanja uticaja na reproduktivne funkcije i fertilitet na
pacovima pokazale su da timolol-maleat ne ispoljava neželjena dejstva na
fertilitet kod mužjaka i ženki pacova u dozama do 150 puta većim od
maksimalne preporučene oralne doze kod ljudi.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekcipijenasa)
benzalkonijum hlorid;
natrijum hlorid;
natrijum dihidrogenfosfat, bezvodni;
dinatrijum fosfat, bezvodni;
voda za injekcije.
Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka (bočice): 28 dana.
Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica: lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Nakon prvog otvaranja bočice: čuvati na temperaturi do 25^(°)C.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica, plastična (LDPE) sa kapaljkom, zatvorena
zatvaračem sa sigurnosnim prstenom (PP) koja sadrži 5 ml kapi za oči,
rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu
bočicu sa kapaljkom i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Hemomont d.o.o., 8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/495 - 6981
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2010. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 06.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine