Tikagrelor uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Tikagrelor SK, 90 mg, film tableta

INN: tikagrelor

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Okrugle, bikonveksne, film tablete žute boje sa utisnutom oznakom „90“
na jednoj strani tablete, prečnika 9 mm.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Tikagrelor SK, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom
kiselinom (ASK), indikovan je za prevenciju aterotrombotskih događaja
kod odraslih pacijenata sa:

- akutnim koronarnim sindromima (AKS) ili

- infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj
aterotrombotskog događaja (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Pacijenti koji uzimaju lijek Tikagrelor SK treba takođe svakodnevno da
uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u niskoj dozi održavanja od 75 – 150
mg, osim ukoliko to nije kontraindikovano.

Akutni koronarni sindrom

Terapiju lijekom Tikagrelor SK treba započeti inicijalnom udarnom,
pojedinačnom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti
dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lijekom
Tikagrelor SK 90 mg dva puta dnevno traje 12 mjeseci kod pacijenata sa
akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko je prekid primjene lijeka
Tikagrelor SK klinički indikovan (vidjeti dio 5.1).

Infarkt miokarda u anamnezi

Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje
godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je
produženo liječenje, preporučena doza je 60 mg lijeka Tikagrelor SK dva
puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, liječenje se
može započeti bez prekida liječenja kao nastavak terapije nakon
prvobitnog jednogodišnjeg liječenja lijekom Tikagrelor SK 90 mg ili
drugim inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se
takođe može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili unutar
jedne godine nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP
receptora. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti
tikagrelora nakon 3 godine produženog liječenja.

Ako je potrebno prebacivanje na drugi lijek, prva doza lijeka Tikagrelor
SK mora se primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog
antitrombocitnog lijeka.

Propuštena doza

Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji
propusti neku dozu lijeka Tikagrelor SK treba da uzme samo jednu tabletu
(svoju narednu dozu) u za to predviđeno vrijeme.

Posebne populacije

Starija populacija

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze nije
preporučeno, ali tikagrelor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost tikagrelora kod djece mlađe od 18 godina nije
ustanovljena. Nema relevantne primjene tikagrelora kod djece sa bolešću
srpastih ćelija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek Tikagrelor SK se može uzimati sa ili bez hrane.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijele tablete, tablete mogu biti
smrvljene do finog praška i razmućene u pola čaše vode i treba ih odmah
popiti. Čašu je potrebno isprati sa još pola čaše vode i popiti sadržaj.
Smješa takođe može biti primijenjena putem nazogastrične sonde (CH8 ili
veće). Nakon primjene važno je isprati nazogastričnu sondu vodom.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.8);

- Aktivno patološko krvarenje;

- Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti dio 4.8);

- Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2);

- Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr.
ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je
kontraindikovana, s obzirom na to da istovremena primjena može da
dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti dio
4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Rizik od krvarenja

Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja
treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih
događaja (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Ukoliko je klinički indikovano,
tikagrelor treba oprezno koristiti kod sljedećih grupa pacijenata:

- Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške
intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog
gastrointestinalnog krvarenja) ili pod povećanim rizikom od traume.
Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim
patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom intrakranijalnom
hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 4.3).

- Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da
povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od
primjene tikagrelora.

Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo kod zdravih
dobrovoljaca i malo je vjerovatno da bi bila od kliničke koristi kod
pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena primjena
tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja određeno
standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin biti
efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokapronska kiselina ili traneksaminska
kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju
hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primjenjuje pošto se
uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.

Hirurška intervencija

Pacijentima treba savjetovati da obavijeste svoje ljekare i stomatologe
ukoliko uzimaju tikagrelor prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška
intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.

Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti koronarnom
arterijskom bajpasu graftom (CABG, engl. coronary artery bypass graft),
tikagrelor je dovodio do više krvarenja nego klopidogrel kada je
primjena lijeka prekinuta 1 dan prije hirurškog zahvata, ali je stopa
velikih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabilježenom kod
klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana prije
hirurškog zahvata (vidjeti dio 4.8). Ukoliko pacijent treba da se
podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije
poželjno, primjenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana prije operacije
(vidjeti dio 5.1).

Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom

Pacijente sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali
ishemijski moždani udar mogu biti liječeni tikagrelorom najduže tokom 12
mjeseci (studija PLATO).

U studiju PEGASUS nijesu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda
u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih
pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju
dužem od godinu dana.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). Ograničeno je
iskustvo sa primjenom tikagrelora kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, stoga se savjetuje oprez kod ovih pacijenata (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).

Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja

Holter EKG monitoring je pokazao povećanu učestalost uglavnom
asimptomatske ventrikularne pauze tokom terapije tikagrelolom u
poređenju sa klopidogrelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od
bradikardnih dogadjaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji imaju
sindrom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome) drugog i trećeg
stepena, AV blok ili sinkopu koji su u vezi sa bradikardijom) isključeni
su iz glavnih studija u kojima su procjenjivani bezbjednost i efikasnost
tikagrelora. Stoga, zbog ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor
treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO
studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim
neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više
ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4%
digoksin) (vidjeti dio 4.5).

Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata imalo je
ventrikularne pauze ≥3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom
tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom
pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom (CHF, engl. chronic heart failure) nego kod
opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i poslije
mjesec dana primjene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije
bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih sa ovim disbalansom
(uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije
pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Dispneja

Dispneja je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. Dispneja
je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe
za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom
bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave
dispneje pri primjeni tikagrelora. Tikagrelor treba koristiti oprezno
kod pacijenata sa ranijom istorijom astme i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još
uvijek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu
ili pogoršanu dispneju to treba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent
ne podnosi, terapiju tikagrelorom treba prekinuti. Za više detalja
vidjeti dio 4.8.

Centralna apneja tokom spavanja

Centralna apneja u snu, uključujući Cheyne-Stokes disanje, prijavljena
je u postmarketinškom periodu

kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor. Ako se sumnja na centralnu
apneju u snu, treba da se razmotri dalja klinička procjena.

Povišena koncentracije kreatinina

Koncentracije kreatinina mogu biti povišene tokom terapije tikagrelorom.
Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Bubrežnu funkciju treba
provjeriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata
sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se provjera bubrežne
funkcije mjesec dana nakon početka terapije tikagrelorom, posvećujući
posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa umjerenim/teškim
oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji istovremeno dobijaju
terapiju nekim antagonistom angiotenzinskih receptora (ARB, engl.
angiotensin receptor blocker).

Povišena koncentracije mokraćne kiseline

Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom
(vidjeti dio 4.8). Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje
pacijentima sa ranijom istorijom hiperurikemije ili uričnog artritisa
(gihta). Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa
nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.

Trombotična trombocitopenijska purpura (engl. Thrombotic
Thrombocytopenic Purpura (TTP))

Trombocitna trombocitopenična purpura (TTP) se rijetko javlja kod
primjene lijeka tikagrelor. Karakteriše je trombocitopenija i
mikroangiopatska hemolitička anemija povezane sa neurološkim nalazima,
bubrežnom disfunkcijom ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno stanje
koje zahtijeva brzo liječenje, uključujući plazmaferezu.

Ometanje testova funkcije trombocita u dijagnostikovanju heparinom
indukovane trombocitopenije (engl. Heparin-induced thrombocytopenia
(HIT))

Ispitivanjem aktiviranja trombocita izazvanim heparinom (engl. heparin
induced platelet activation (HIPA)) koji se koristi za dijagnozu HIT-a,
anti-trombocitnog faktora 4/ antitijela heparina u serumu pacijenta
aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina. Lažno
negativni rezultati testa funkcije trombocita (uključuju, ali ne moraju
biti ograničeni na HIPA test) na HIT testu su zabilježeni kod pacijenata
koji su primjenjivali tikagrelor. Ovo je povezano sa inhibicijom
P2Y₁₂-receptora na trombocitima zdravih donora u testu tikagrelorom u
pacijentovom serumu / plazmi. Za tumačenje HIT testova trombocita su
potrebne informacije o istovremenom liječenju tikagrelorom.

Kod pacijenata koji su razvili HIT, odnos koristi i rizika od nastavka
liječenja tikagrelorom trebalo bi procijeniti, uzimajući u obzir i
protrombotsko stanje HIT-a i povećani rizik od krvarenja sa istovremenim
liječenjem antikoagulansima i tikagrelorom.

Ostalo

Na osnovu odnosa zabilježenog u studiji PLATO između doze održavanja ASA
i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom,
istovremena primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (>300 mg)
se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).

Prevremeni prekid terapije

Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lijek
Tikagrelor SK, može dovesti do povećanog rizika od nastanka
kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara zbog
postojeće bolesti. Stoga prijevremeni prekid terapije treba izbjegavati.

Ekscipijensi

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, i suštinski
je „bez natrijuma“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4.
Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor
P-gp i on može da poveća izloženost supstratima P-gp.

Uticaj drugih ljekova na tikagrelor

Inhibitori CYP3A4

- Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena ketokonazola i
tikagrelora povećala je C_(max) i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno
7,3 puta. C_(max) i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%,
odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4
(klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično
dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

- Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena diltiazema sa
tikagrelorom povećala je C_(max) tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta,
a smanjila je C_(max) aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila
nepromijenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije
diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori
CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju
slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno davati sa
tikagrelorom.

- Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon
svakodnevne velike konzumacije soka od grejpfruta (3 x 200 ml). Ne
očekuje se da će ova povećana izloženost biti klinički značajna za
većinu pacijenata.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je C_(max) i
PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. Vrijednost C_(max) aktivnog
metabolita je bila nepromijenjena, a vrijednost PIK je bila smanjena za
46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin,
karbamazepin i fenobarbiton) takođe smanje izloženost tikagreloru.
Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da
smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pa se ne preporučuje njihova
istovremena primjena.

Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)

Istovremena primjena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je
C_(max) tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. Vrijednost PIK
aktivnog metabolita je bila povećana za 32% i vrijednost C_(max) je bila
smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tikagrelora sa ostalim
ljekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umjereni
inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da
povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih ljekova ne može
izbjeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primjene.

Drugi ljekovi

Kliničke studije farmakoloških interakcija su pokazale da istovremena
primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i ASA ili dezmopresinom
nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog
metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju
sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji
mijenjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa
tikagrelorom.

Odloženo i smanjeno izlaganje oralnim inhibitorima P2Y₁₂, uključujući
tikagrelor i njegove aktivne metabolite, primijećeno je kod pacijenata
sa ACS, liječenim morfinom (35% smanjenje u izloženosti tikagreloru).
Ova interakcija može biti povezana sa smanjenom gastrointestinalnom
pokretljivošću i može se primijeniti na druge opioide. Klinička važnost
nije poznata, ali podaci ukazuju na potencijalno smanjenje efikasnosti
tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno primali tikagrelor i
morfin. Kod pacijenata sa ACS, kod kojih se morfin ne može isključiti,
brza inhibicija P2Y₁₂ se smatra ključnom, treba razmotriti upotrebu
parenteralnog P2Y₁₂ inhibitora.

Uticaj tikagrelora na druge ljekove

Ljekovi koje metaboliše CYP3A4

- Simvastatin – Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala
je C_(max) simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je C_(max)
simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim
slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena
tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da
izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu
na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe
tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na
lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili
lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.

- Atorvastatin – Istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora
povećala je C_(max) atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%.
Slična povećanja PIK i C_(max) su zabilježena kod svih metabolita
atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički
značajnim.

- Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne
može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali
tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to
moglo da utiče na bezbjednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja
je uzimala ove ljekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena tikagrelora i
supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot
alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da
poveća izloženost ovim ljekovima.

Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)

Istovremena primjena tikagrelora povećala je C_(max) digoksina za 75%, a
PIK za 28%. Srednje vrijednosti koncentracija digoksina neposredno pred
primjenu sljedeće doze (engl. trough levels) su se povećale za oko 30%
pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim
povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na
C_(max) i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se
preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se
daju P-gp zavisni ljekovi sa malim terapijskim indeksom, kao što su
digoksin ili ciklosporin, istovremeno sa tikagrelorom.

Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi.
Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-gp nije ispitivan.

Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9

Istovremena primjena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promjene
koncentracije bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da
tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije vjerovatno da može da
promjeni metabolizam ljekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je
posredovan sa CYP2C9.

Rosuvastatin

Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega,
povećavajići rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam
izlučivanja nije poznat, u nekim slučajevima istovremena primjena
tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja bubrežne funkcije,
povećanja nivoa kreatin kinaze i rabdomiolize.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena tikagrelora sa levonorgestrelom i etinilestradiolom
povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije
dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo
kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva
kada se levonorgestrel i etinilestradiol daju istovremeno sa
tikagrelorom.

Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju

Zbog primijećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i
bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti dio 4.4).
Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički
značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene jednog ili
više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4%
digoksin).

Druge istovremene terapije

U kliničkim studijama, tikagrelor je istovremeno davan sa ASA,
inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i blokatorima receptora
angiotenzina po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja,
dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski
inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćih perioda (vidjeti dio 5.1). Nisu
zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim
interakcijama sa ovim ljekovima.

Istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili
dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT)
ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih
interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora i
ljekova za koje se zna da mijenjaju hemostazu.

Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja pri primjeni ljekova iz
grupe selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, SSRI (npr.
paroksetin, sertralin i citalopram), savjetuje se oprez kada se SSRI
primjenjuju sa tikagrelorom, s obzirom da to može povećati rizik od
krvarenja.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode
kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.

Plodnost

Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na mušku ili žensku plodnost kod
životinja (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Primjena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima
na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti
izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik po novorođenče/dijete se ne
može isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li će se prekinuti
dojenje ili prekinuti/odložiti terapija tikagrelorom, uzimajući u obzir
korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Tikagrelor nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja tikagrelorom
prijavljena je vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osjete ove
simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil tikagrelora procijenjivan je u dvije studije 3. faze
(PLATO i PEGASUS) na više od 39000 pacijenata (vidjeti dio 5.1).

U studiji PLATO, incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja
bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih
koji su primali klopidogrel (7,4% naprema 5,4%). U studiji PEGASUS,
incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod
pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo
acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom prema 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom
kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata
liječenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija
ili tokom praćenja tikagrelora nakon njegovog stavljanja u promet
(Tabela 1).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i MedRA klasi
sistema organa (SOC, engl. System organ class). Kategorije učestalosti
su definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti
na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije na lijek prema učestalosti i klasama
sistema organa (SOC)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------
Klasifikacija Veoma Često Često Povremeno Nepoznato
sistema organa
-------------------- -------------------- -------------------- ------------------- --------------------
Neoplazme- benigne, Krvarenja
maligne i neodređene tumora^(a)
(uključujući ciste i
polipe)

Poremećaji krvi i Krvarenja povezana Trombotička
limfnog sistema sa poremećajima trombocitopenijska
krvi^(b) purpura^(c)

Poremećaji imunskog Preosjetljivost,
sistema uključujući
angioedem^(c)

Poremećaji Hiperurikemija^(d) Giht/Urični artritis
metabolizma i
ishrane

Psihijatrijski Konfuzija
poremećaji

Poremećaji nervnog Vrtoglavica, Intrakranijalno
sistema sinkopa, glavobolja krvarenje^(m)

Poremećaji oka Krvarenje oka^(e)

Poremećaji uha i Vrtoglavica Krvarenje iz uha
labirinta

Vaskularni Hipotenzija
poremećaji

Respiratorni, Dispneja Krvarenja u
torakalni i respiratornom
medijastinalni sistemu^(f)
poremećaji

Gastrointestinalni Gastrointestinalno Retroperitonealna
poremećaji krvarenje^(g), hemoragija
dijareja, mučnina,
dispepsija,
konstipacija

Poremećaji kože i Potkožno ili
potkožnog tkiva dermalno
krvarenje^(h), osip,
pruritus

Poremećaji Krvarenja u
mišićnokoštanog mišićima^(i)
sistema i vezivnog
tkiva

Poremećaji bubrega i Krvarenja u
urinarnog sistema urinarnom traktu^(j)

Poremećaji Krvarenja u
reproduktivnog reproduktivnom
sistema i dojki sistemu^(k)

Ispitivanja Povišena
koncentracija
kreatinina u
krvi^(d)

Povrede, trovanja i Postproceduralno
proceduralne krvarenje,
komplikacije traumatska
krvarenja^(l)
-------------------------------------------------------------------------------------------------------

^(a) npr. krvarenje raka mokraćne bešike, raka želuca ili raka debelog
crijeva

^(b) npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu,
hemoragijskoj dijatezi

^(c) Identifikovano nakon stavljanja lijeka u promet

^(d) Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija
mokraćne kiseline se povećava do > gornje granice normale u odnosu na
početnu vrijednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona.
Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrijednosti), a
ne učestalost prijava neželjenih događaja.

^(e) npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje

^(f) npr. epistaksa, hemoptiza

^(g) npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na
želucu

^(h) npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija

^(i) npr. hemartroza, krvarenje mišića

^(j) npr. hematurija, hemoragijski cistitis

^(k) npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno
krvarenje

^(l) npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje^(m) tj.
spontano, traumatsko intrakranijalno krvarenje povezano sa procedurom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenje

Zaključci o krvarenju iz studije PLATO

Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PLATO studiji prikazani su u
Tabeli 2.

Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova
procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)

+-----------------------------+-----------------+-------------+---------------+
| | Tikagrelor | Klopidogrel | p-vrijednost* |
| | | | |
| | 90 mg dva puta | N=9186 | |
| | dnevno | | |
| | | | |
| | N=9235 | | |
+:============================+:================+:============+:==============+
| PLATO ukupna velika | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
+-----------------------------+-----------------+-------------+---------------+
| PLATO velika fatalna/opasna | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| po život | | | |
+-----------------------------+-----------------+-------------+---------------+
| Ne-CABG PLATO velika | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
+-----------------------------+-----------------+-------------+---------------+
| Ne-proceduralna PLATO | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
| velika | | | |
+-----------------------------+-----------------+-------------+---------------+
| PLATO ukupna velika + mala | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
+-----------------------------+-----------------+-------------+---------------+
| Ne-proceduralna PLATO | 5,9 | 4,3 | <0,0001 |
| velika + mala | | | |
+-----------------------------+-----------------+-------------+---------------+
| TIMI-definisana velika | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
+-----------------------------+-----------------+-------------+---------------+
| TIMI-definisana velika + | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
| mala | | | |
+-----------------------------+-----------------+-------------+---------------+

Definicije kategorije krvarenja:

Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa
smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita;
ili fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom
tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.

Velika druga: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l
ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno
onesposobljavajujuća.

Mala krvarenja: Iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju
krvarenja.

TIMI Veliko krvarenje: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50
g/l ili intrakranijalnom hemoragijom.

TIMI Malo krvarenje: Klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od
30-50 g/l.

*p-vrijednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa
terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

Tikargrelor i klopidogrel se nisu razlikovali po stopi PLATO velikih
fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih velikih krvarenja,
TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim,
veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa
tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Nekoliko pacijenata iz PLATO
studije imalo je fatalna krvarenja: 20 (0,2%) koji su dobijali
tikagrelor i 23 (0,3%) koji su dobijali klopidogrel (vidjeti dio 4.4).

Na osnovu starosti, pola, tjelesne mase, rase, geografske oblasti,
istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske istorije,
uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak,
nijesu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u
PLATO studiji. Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno
rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.

Krvarenje vezano za CABG:

U PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti
operaciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je
PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike
između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6
pacijenata iz svake terapijske grupe (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa
procedurom:

Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali po PLATO-definisanim
velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nijesu bila u vezi sa
CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika +
mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su
eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj
krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala tikagrelor nego kod grupe
koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja
koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je
dobijala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel
(1,2%; p<0,001).

Intrakranijalno krvarenje:

Broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu bila u vezi sa procedurom bio
je veći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26
pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14
krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je dobijala
tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala klopidogrel bilo fatalno. Nije
bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.

Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS

Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PEGASUS studiji prikazani su na
Tabeli 3.

Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova
procjena nakon 36 mjeseci (PEGASUS)

+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Tikagrelor 60 mg dvaput dnevno + | Samo acetilsalicilna kiselina |
| | acetilsalicilna kiselina | |
| | | N = 6,996 |
| | N = 6,958 | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Sigurnosni ishodi | KM% | Hazard ratio | KM% | p-vrijednost |
| | | | | |
| | | (95% CI) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kategorije krvarenja definisane po TIMI |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika | 2,3 | 2,32 | 1,1 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1,68; 3,21) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalna | 0,3 | 1,00 | 0,3 | 1,0000 |
| | | | | |
| | | (0,44; 2,27) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ICH | 0,6 | 1,33 | 0,5 | 0,3130 |
| | | | | |
| | | (0,77; 2,31) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostala TIMI | 1,6 | 3,61 | 0,5 | <0,0001 |
| velika | | | | |
| | | (2,31; 5,65) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika ili | 3,4 | 2,54 | 1,4 | <0,0001 |
| mala | | | | |
| | | (1,93; 3,35) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika ili | 16,6 | 2,64 | 7,0 | <0,0001 |
| mala ili koja | | | | |
| zahtijevaju | | (2,35; 2,97) | | |
| medicinsku pažnju | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kategorije krvarenja definisane prema PLATO |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO velika | 3,5 | 2,57 | 1,4 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1,95; 3,37) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalna/opasna po | 2,4 | 2,38 | 1,1 | <0,0001 |
| život | | | | |
| | | (1,73; 3,26) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostala PLATO | 1,1 | 3,37 | 0,3 | <0,0001 |
| velika | | | | |
| | | (1,95; 5,83) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO velika ili | 15,2 | 2,71 | 6,2 | <0,0001 |
| mala | | | | |
| | | (2,40; 3,08) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

Definicije kategorija krvarenja:

TIMI velika: Fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno
krvarenje, ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem
hemoglobina (Hgb) od ≥ 50 g/l, ili kada Hgb nije dostupan, smanjenjem
hematokrita (Hct) od 15%.

Fatalna: Događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti unutar 7
dana.

ICH: Intrakranijalno krvarenje.

Ostala TIMI velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja

TIMI mala: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.

TIMI koja zahtijevaju medicinsku pažnju: Koja zahtijevaju
intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja
zahtijevaju hitnu medicinsku procjenu.

PLATO Velika Fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja, ILI bilo koje
intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa
srčanom tamponadom, ILI sa hipovolemijskim šokom ili teškom
hipotenzijom koja zahtijeva ljekove za povišenje krvnog pritiska ili
operaciju, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/l
ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita.

Ostala PLATO velika: Značajno onesposobljenje osobe, ILI klinički
vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l, ILI transfuzijom 2-3
jedinice eritrocita.

PLATO mala: Zahtijeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili
liječenje krvarenja.

U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od
60 mg dvaput dnevno, nego kod primjene samo acetilsalicilne kiseline.
Nije primijećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod
intrakranijalnih krvarenja primijećeno samo malo povećanje, u poređenju
sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih
događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od
60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom.
Primijećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod terapije
tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posljedica veće učestalosti drugih
TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posljedica događaja u
gastrointestinalnom sistemu.

Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja,
primijećeni su i za kategorije TIMI velika ili mala krvarenja i PLATO
velika i PLATO velika ili manja krvarenja (vidjeti tabelu 3). Prekid
liječenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60
mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2%
odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao
TIMI krvarenja koja zahtijevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa,
stvaranje modrica i hematom.

Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u
višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu,
tjelesnoj masi, rasi, geografskoj regiji, po prisutnim stanjima i
primjenjivanim lijekovima i po anamnezi) za krvarenja u kategorijama
TIMI velika, TIMI velika ili mala i PLATO velika krvarenja.

Intrakranijalno krvarenje:

Slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod
terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom
kiselinom (n = 13, 0,2% u obje terapijske grupe). Učestalost pojave
traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto
veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n = 15, 0,2%), u poređenju sa
terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 10, 0,1%). Zabilježeno je
6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg
i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo
acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila
je niska u obje terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore
komorbiditeta i kardiovaskularne faktore rizika ispitivane populacije.

Dispneja:

Dispneja, osjećaj nedostatka daha, zabilježena je kod pacijenata
liječenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu
dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom
naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja) su kada su
rezultati kombinovani, zabilježeni kod 13,8% pacijenata liječenih
tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata liječenih klopidogrelom. Kod 2,2%
pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali
klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa
tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila
ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (vidjeti dio 4.4). Većina
zabilježenih simptoma dispneje bila je blagog do umjerenog intenziteta i
u većini slučajeva je zabjeležena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon
započinjanja terapije.

U poređenju sa pacijentima liječenim klopidogrelom, pacijenti sa
astmom/HOBP liječeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od
javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor prema 0,53%
klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor prema 0,00%
klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći nego kod
ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod
pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (vidjeti dio 4.4).

Oko 30% epizoda je riješeno u roku od 7 dana. PLATO studija je
uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom,
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod
ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata postojala je veća
vjerovatnoća za javljanje dispneje. Što se tiče grupe koja je dobijala
tikagrelor, kod 0,9% pacijenata je prekinuta primjena ovog lijeka zbog
dispneje u odnosu na 0,1% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Viša
incidenca dispneje pri primjeni tikagrelora nije bila udružena sa novim
ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (vidjeti dio 4.4). Tikagrelor ne
utiče na rezultate testa funkcije pluća.

U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su
uzimali tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su
uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše
prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umjerene jačine (vidjeti
dio 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneju češće su bili starije
dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili astmu.

Ispitivanja

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji se
koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice
normalne vrijednosti kod 22% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u
odnosu na 13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće
vrijednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za
tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja
koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15%
poslije primjene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% poslije primjene
klopidogrela, a poslije prekida terapije se smanjila za približno 7% kod
grupe koja je dobijala tikagrelor, ali bilo kakvo smanjenje nije
zabilježeno kod grupe koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS,
zapaženo je reverzibilno povećanje srednje serumske koncentracije
mokraćne kiseline od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60
mg, u poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo. U
studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u
odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti za giht/urični
artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90
mg ili 60 mg, odnosno za placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg.
Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa
pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne
neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju
dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim
neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.

Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne
očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (vidjeti dio
5.2). Pri liječenju predoziranja treba se pridržavati lokalne standardne
medicinske prakse. Očekivani efekat prekomjerne doze tikagrelora je
rizik od produženog krvarenja povezan sa inhibicijom trombocita. Malo je
vjerovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod
pacijenata sa krvarenjem (vidjeti dio 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja
treba primijeniti druge odgovarajuće suportivne mjere.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin

ATC kod: B01AC24

Mehanizam dejstva

Lijek Tikagrelor SK sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi
ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno djelujući,
selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y₁₂ koji sprječava
adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y₁₂ zavisnu aktivaciju i
agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezivanje ADP, već kada
se veže sa P2Y₁₂ receptorom sprječava ADP indukovano prenošenje signala.
Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih
komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija
funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kao što
je smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.

Tikagrelor takođe povećava lokalni endogeni nivo adenozina inhibicijom
ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).

Zabilježeno je da tikagrelor povećava sljedeća adenozinom indukovana
dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (AKS): vazodilataciju (mjereno kao povećanje koronarnog
protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolja),
inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i
dispneju. Međutim, veza između primijećenog povećanja adenozina i
kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti
razjašnjena.

Farmakodinamska dejstva

Početak dejstva

Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju
ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje
srednjom inhibicijom agregacije trombocita (IPA, engl. Inhibition of
Platelet Aggregation) za tikagrelor pola sata poslije udarne doze od 180
mg od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata
poslije primjene doze i održava između 2-8 sati. 90% pacijenata je imalo
finalnu vrijednost IPA >70% 2 sata poslije primjene doze.

Prestanak dejstva

Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora
povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od
96 sati prije procedure.

Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek

Prelazak sa klopidogrela 75 mg na tikagrelor 90 mg dva puta dovodi do
apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora na
klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se
mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja
antiagregacionog dejstva (vidjeti dio 4.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinički dokazi o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora dobijeni su iz
dva klinička ispitivanja faze 3:

- Studija PLATO [engl. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes],
poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primjenjena u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.

- Studija PEGASUS TIMI-54 [engl. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry
Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients],
poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa
samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.

Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)

PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od
24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta
miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa
elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim
metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili
koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).

Klinička efikasnost

Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva
puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je
primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja
kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara,
sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom
miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće
i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.

Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – (engl. absolute
risk reduction) [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika – (engl.
Relative Risk Reduction) [RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim
terapijskim efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo
godišnje ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti
pacijente tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 mjeseci (vidjeti dio
4.2). Liječenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umjesto klopidogrelom
će spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje 91 pacijenta će
spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti sliku 1 i tabelu 4).

Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda
konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podijeljene na osnovu
tjelesne mase, pola, medicinske istorije dijabetes melitusa,
tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili
revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine,
GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (vidjeti dio 4.5);
završni indeks događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA); i načinu
liječenja planiranom pri randomizaciji (invazivna ili nehirurška).

Slabo značajne terapijske interakcije zabilježene su po regionima, gdje
je HR (engl. hazard ratio) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor
u ostatku svijeta, ali povoljniji za klopidogrel u Sjevernoj Americi,
što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije
(p-vrijednost interakcije = 0,045). Eksplorativne analize su ukazale na
moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost
zabilježena kada je tikagrelor primjenjivan zajedno sa povećanim dozama
ASA. Hronične dnevne doze ASA koje treba davati istovremeno sa lijekom
treba da budu 75-150 mg (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Slika 1 pokazuje procjenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u
kompozitnoj krajnjoj tački efikasnosti.

Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV

smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)

[]

Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra
praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i
kod STEMI populacije (tabela 4). Prema tome, tikagrelor od 90 mg
primijenjen dva puta dnevno zajedno sa niskom dozom acetilsalicilne
kiseline može se primjenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI]
ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente
koji su liječeni ljekovima kao i one koji su liječeni perkutanom
koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije
graftom (CABG).

Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja
efikasnosti (PLATO)

--------------------------------------------------------------------------------------
Tikagrelor Klopidogrel ARR^(a) RRR^(a) p-vrijednost
90mg dva 75 mg jednom (%/godina) (%) (95%
puta dnevno dnevno (% CI)
(% pacijenata sa
pacijenata događajem)
sa N=9291
događajem)
N=9333
--------------------- ------------ ------------- ------------ --------- --------------
KV smrt, IM (isklj. 9,3 10,9 1,9 16 ( 8; 0,0003
asimptomatski (tihi) 23)
IM) ili moždani udar

Planirana invazivna 8,5 10,0 1,7 16 ( 6; 0,0025
terapija 25)

Planirana nehirurška 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 0,0444^(d)
terapija 27)

KV smrt 3,8 4,8 1,1 21 ( 9; 0,0013
31)

IM (isklj. 5,4 6,4 1,1 16 ( 5; 0,0045
asimptomatski IM)^(b) 25)

Moždani udar 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 0,2249
9)

Mortalitet iz svih 9,7 11,5 2,1 16 ( 8; 0,0001
uzroka, IM (isklj. 23)
asimptomatski(tihi)
IM), ili moždani udar

KV smrt, ukupni IM, 13,8 15,7 2,1 12 ( 5; 0,0006
moždani udar, SRI, 19)
RI, TIA, ili drugi
ATE^(c)

Mortalitet iz svih 4,3 5,4 1,4 22 (11; 0,0003^(d)
uzroka 31)

Definitivna tromboza 1,2 1,7 0,6 32 ( 8; 0,0123^(d)
stenta 49)
--------------------------------------------------------------------------------------

^(a)ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog
rizika= (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog
rizika.

^(b)isključuje asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.

^(c)SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA =
tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni
IM uključuju i asimptomatske (tihe) IM, gdje se datum otkrivanja
događaja smatra datumom događaja.

^(d) nominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno statistički
značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.

Genetska PLATO substudija

CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji
omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO
studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju
velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili
ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna
velika krvarenja u PLATO studiji nisu se značajno razlikovala za
tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip.
Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u
poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više
funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela
kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti (KV
smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja)
ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom
nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR
0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije AKS.

Klinička bezbjednost

Holter substudija

Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih
epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć
holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od
kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako u akutnoj fazi AKS,
tako i poslije mjesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je
pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%)
u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo poslije mjesec dana
(vidjeti dio 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo
je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa prethodnom
istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod
pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih sa u odnosu na
3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio poslije
mjesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa
odnosno bez prethodne CHF; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su
primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih
sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji
pacijenata.

Studija PEGASUS (infarkt miokarda u anamnezi)

Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična
studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21162 pacijenta, za
procjenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom
primenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta
dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 – 150 mg), u
poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa
infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za
aterotrombozu.

Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više
godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) i koji su
imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika za aterotrombozu:
starost ≥65 godina, diabetes mellitus koji treba liječiti, drugi
prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja zahvata
višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje
nije u završnom stadijumu.

Pacijenti nisu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana
primjena antagonista P2Y₁₂ receptora, dipiridamola, cilostazola ili
antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali
poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili
intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili
abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali
gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 mjeseci ili veliku
hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.

Klinička efikasnost

Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara
(PEGASUS)

[]

Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja
efikasnosti (PEGASUS)

+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | Tikagrelor 60 mg dva puta dnevno | Samo acetilsalicilna kiselina | p-vrijednost |
| | | | |
| | + acetilsalicilna kiselina | N = 7067 | |
| | | | |
| | N = 7045 | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| Karakteristika | Pacijenti sa | KM% | HR | Pacijenti sa | KM% | |
| | događajem | | | događajem | | |
| | | | (95% CI) | | | |
+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Primarni parametar praćenja ishoda |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Složeni | 487 (6,9%) | 7,8% | 0,84 | 578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
| parameter | | | | | | |
| praćenja ishoda | | | (0,74; 0,95) | | | |
| koji se sastoji | | | | | | |
| od KV smrti i | | | | | | |
| /IM /moždanog | | | | | | |
| udara | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
| | | | | | | |
| | | | (0,68; 1,01) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IM | 285 (4,0%) | 4,5% | 0,84 | 338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
| | | | | | | |
| | | | (0,72; 0,98) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Moždani udar | 91 (1,3%) | 1,5% | 0,75 | 122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
| | | | | | | |
| | | | (0,57; 0,98) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni ishod |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | - |
| | | | | | | |
| | | | (0,68; 1,01) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mortalitet svih | 289 (4,1%) | 4,7% | 0,89 | 326 (4,6%) | 5,2% | - |
| uzroka | | | | | | |
| | | | (0,76; 1,04) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

Odnos rizika (Hazard ratio) i p-vrijednosti su izračunate odvojeno za
tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz
Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao
jedinom eksplanatornom varijablom.

KM procenat izračunat nakon 36 mjeseci.

Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar
su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u
broj događaja u složenom ishodu.

(s) označava statističku značajnost

CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM
= Kaplan-Majer; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenta.

Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u
kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na
terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih
događaja (složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan
terapijski efekat tokom cijelog perioda ispitivanja, dovodeći do 16% RRR
i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, odnosno 15% RRR i 1,19% ARR za
tikagrelor 90 mg.

Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični,
postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i ima bolji bezbjednosni
profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za
prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod
pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih
događaja preporučuje samo primjena lijeka Tikagrelor SK od 60 mg dva
puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.

U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60
mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar
praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka
od komponenti doprinijela je smanjenju primarnog složenog parametra
praćenja ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).

RRR za složeni parametar praćenja ishoda od 1. do 360. dana (17% RRR) i
od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci
o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog
liječenja.

Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra
praćenja ishoda koji se sastoji od kadriovaskularne smrti, IM i moždanog
udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60
mg dva puta dnevno primjenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji
su imali IM prije >2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida
liječenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe vidjeti dio 4.2).

Klinička bezbjednost

Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i
dispneje bila je viša kod pacijenata starosti od >75 godina (42%) nego
kod mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo
veću od 10% (42% naprema 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanom, dvostuko slijepom ispitivanju faze III sa paralelnim
grupama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2 do manje
od 18 godina) sa bolešću srpastih ćelija randomizovana su da primaju
placebo ili tikagrelor u dozama od 15 mg ili 45 mg dva puta dnevno u
zavisnosti od tjelesne mase. Tikagrelor je rezultirao medijanom
inhibicije trombocita od 35% prije primjene doze, odnosno 56% dva sata
nakon primjene doze u stanju ravnoteže.

Nije zapažen koristan efekat terapije tikagrelorom na stopu
vazookluzivnih kriza, u poređenju sa placebom.

Evropska agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja tikagrelola u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i
aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do
1260 mg.

Resorpcija

Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom t_(max) od približno 1,5
sati. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe
aktivnog) tikagrelora je brzo sa medijanom t_(max) od približno 2,5
sata. Poslije oralne primjene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg
na prazan stomak, C_(max) iznosi 529 nanograma/ml, a PIK iznosi 3451
nanograma*h/ml. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za
C_(max) i 0,42 za PIK. Farmakokinetike tikagrelora i AR-C124910XX kod
pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj
u populaciji pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu
populacione farmakokinetičke analize u studiji PEGASUS, medijana
tikagrelora C_(max) iznosila je 391 nanograma/ml, a PIK 3801
nanograma*h/ml u stanju ravnoteže za tikagrelor od 60 mg. Za tikagrelor
od 90 mg, vrijednost C_(max) je bila 627 nanograma/ml, a PIK-a 6255
nanograma*h/ml u stanju ravnoteže.

Procijenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora
iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21%
povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja C_(max) aktivnog metabolita,
ali to nije imalo nikakav uticaj na C_(max) tikagrelora ili PIK aktivnog
metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan klinički
značaj, pa se stoga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje.
Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.

Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se da
oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost
koja odgovara cijelim tabletama u smislu C_(max) i PIK tikagrelora i
aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat nakon doze)
smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cijele
tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 l.
Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za
proteine humane plazme (>99,0%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje
aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima
se kreću od aktivacije do inhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan što
je procijenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y₁₂ ADP receptor
trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno
30-40% izloženosti tikagreloru.

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se
daje radioobilježeni tikagrelor, srednja vrijednost izlučene
radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu).
Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su
bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je
najvjerovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t_(1/2) je bilo približno 7
sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.

Posebne populacije

Starije osobe

Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za C_(max) tako i za
PIK) i njegovom aktivnom metabolitu su zabilježene kod starijih
pacijenata (≥ 75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je
utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se
ne smatraju klinički značajnim (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni kod djece sa bolešću srpastih
ćelija (vidjeti dio 4.2 i 5 1).

U HESTIA 3 studiji, pacijenti starosti od 2 do manje od 18 godina,
težine ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg i > 48 kg, primali su tikagrelor
u obliku pedijatrijskih disperzibilnih tableta jačine 15 mg, u dozi od
15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dva puta dnevno. Na osnovu populacijske
farmakokinetičke analize srednji PIK kretao se u rasponu od 1095
nanogram x čas/ml do 1458 nanogram x čas/ml, a srednji C_(max) u rasponu
od 143 nanogram/ml do 206 nanogram/ml u stanju ravnoteže.

Pol

Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je
zabilježena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nisu smatrane
klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost
aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u poređenju
sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Kod pacijenata u zadnjem stadijumu renalne bolesti koji su na
hemodijalizi, PIK i C_(max) 90 mg tikagrelola primijenjenog na dan bez
dijalize bio je 38% i 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom
funkcijom bubrega. Sličan porast izloženosti primijećen je i kada je bio
tikagrelor primijenjen neposredno prije dijalize (49% i 61%,
respektivno), pokazujući da je tikagrelor nije dijalizabilan. Izloženost
aktivnom metabolitu povećala se u manjoj mjeri (PIK 13-14% i C_(max)
17-36%). Inhibicija tikagrelora na agregaciju trombocita (IPA) bila je
nezavisna od dijalize kod pacijenata u zadnjem stadijumu bubržne bolesti
i slična kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

C_(max) i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% više kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na usklađene zdrave
ispitanike, međutim IPA učinak tikagrelora bio je sličan između dvije
grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata
koji su na početku studije imali umjereno ili teško povećanje za jednu
ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile
su u prosjeku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog
povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Etnička pripadnost

Pacijenti azijskog porijekla imaju 39% višu srednju biološku
raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se
sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku
raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U
kliničkim farmakološkim studijama izloženost (C_(max) i PIK) tikagreloru
je kod ispitanika japanskog porijekla bila približno 40% (20% nakon
prilagođavanja po pitanju tjelesne mase) viša u poređenju sa onom kod
ispitanika bijele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju
hispanskog ili latino porijekla bila je slična onoj kod ispitanika
bijele rase.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu
pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu
konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti
pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.

Gastrointestinalna iritacija je zabilježena kod nekoliko životinjskih
vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti dio 4.8).

Kod ženki pacova su visoke doze tikagrelora dovele do povećane incidence
tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma
jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski
disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka
adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su
specifični za glodare. To znači da se smatra malo vjerovatnim da ovi
nalazi vezani za karcinogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.

Kod pacova su zabilježene manje razvojne anomalije pri primjeni
maternalnih toksičnih doza (granica bezbjednosti 5,1). Kod kunića je
zabilježeno blago kašnjenje u sazrijevanju jetre i razvoju skeleta na
fetusima majki koje su dobijale visoke doze bez ispoljavanja toksičnosti
za majku (granica bezbjednosti 4,5).

Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa
blago smanjenim povećanjem tjelesne mase majki i smanjenom neonatalnom
vijabilnošću i masom na rođenju i usporenim razvojem. Tikagrelor je
dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki
pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova.
Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobilježenim tikagrelorom su
pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u
mlijeko pacova (vidjeti dio 4.6)

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

Manitol (E421)

Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat (E341)

Natrijum skrob glikolat

Hipromeloza

Magnezijum stearat (E470b)

Film (ovojnica) tablete:

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Makrogol

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Talk (E553b)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je transparentni PVC/PVDC-aluminijumski
blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i
Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Farmont M.P.

Kosić -Stari put bb, Danilovgrad

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/4600 – 7944

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

13.09.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Septembar, 2024. godine