Tigilin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tigilin, 50 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: tigeciklin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica praška za rastvor za infuziju sadrži 50 mg tigeciklina.
Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 10 mg tigeciklina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Prašak ili kolač narandžaste boje.
Izgled rastvora za infuziju nakon rekonstitucije: bistar rastvor,
žutonarandžaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tigilin je indikovan za primjenu kod odraslih i djece starije od 8
godina i starije u terapiji sljedećih infekcija (vidjeti djelove 4.4 i
5.1):
- komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and
soft tissue infections, cSSTI), isključujući terapiju dijabetesnog
stopala (vidjeti dio 4.4):
- komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated
intra-abdominal infections, cIAI).
Lijek Tigilin treba koristiti samo u situacijama kada drugi alternativni
antibiotici nijesu pogodni (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Preporučena početna doza za odrasle je 100 mg, nakon koje se primjenjuje
doza od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.
Djeca i adolescenti (8 do 17 godina)
Djeca uzrasta 8 do < 12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati
intravenski, do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati tokom 5 do 14
dana.
Adolescenti uzrasta 12 do < 18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12
sati tokom 5 do 14 dana.
Trajanje terapije treba prilagoditi težini, mjestu infekcije i kliničkom
odgovoru pacijenta.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).
Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C), dozu tigeciklina treba
smanjiti za 50%. Nakon primjene udarne doze od 100 mg, dozu kod odraslih
treba smanjiti na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) treba liječiti sa oprezom i
pratiti njihov odgovor na terapiju (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega, niti kod pacijenata koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tigilin kod djece mlađe od 8 godina nije
utvrđena. Nema dostupnih podataka. Lijek Tigilin ne treba koristiti kod
djece mlađe od 8 godina, zbog promjene boje zuba (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).
Način primjene
Tigeciklin se primjenjuje isključivo putem intravenske infuzije, tokom
30 do 60 minuta (vidjeti djelove 4.4 i 6.6). Kod pedijatrijskih
pacijenata, poželjno je primjenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od
60 minuta (vidjeti dio 4.4).
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Pacijenti koji su preosjetljivi na tetracikline, mogu biti
preosjetljivi na tigeciklin.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva
(cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija
dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sprovedenim
na rezistentnim patogenima, uočena je brojčano veća stopa smrtnosti kod
pacijenata koji su primali tigeciklin, u odnosu na pacijente koji su
primali alternativnu terapiju. Uzroci ovih nalaza nisu poznati, ali se
ne mogu isključiti slabija efikasnost i bezbjednost tigeciklina u odnosu
na poredbene ljekove.
Superinfekcija
U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI, sporije zarastanje
hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih
rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti u cilju detekcije
superinfekcije (vidjeti dio 4.8).
Smatra se da pojava superinfekcije, naročito nozokomijalne pneumonije,
povezana sa slabijim ishodom liječenja. Pacijente treba pažljivo pratiti
zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se, pored cSSTI ili cIAI, razvije i
druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba
razmotriti primjenu alternativne antibiotske terapije, koja je pokazala
efikasnost u terapiji prisutne specifične infekcije (ili više njih).
Anafilaksa
Prilikom primjene tigeciklina, prijavljene su
anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje mogu biti opasne po život
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Insuficijencija jetre
Zabilježeni su slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog
tipa, kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke
slučajeve insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom. Iako se
insuficijencija jetre kod pacijenata koji primaju tigeciklin može javiti
usljed prisutnih komorbiditeta ili istovremeno primijenjenih ljekova,
mogući doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (vidjeti dio 4.8).
Tetraciklinski antibiotici
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima.
Tigeciklin može izazvati neželjene reakcije karakteristične za
tetracikline. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudotumor
cerebri, pankreatitis i antianaboličko dejstvo, koje dovodi do povećanja
vrijednosti azotnih materija u krvi (engl. Blood Urea Nitrogen, BUN),
azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.8).
Pankreatitis
Tokom terapije tetraciklinom je prijavljena pojava akutnog
pankreatitisa, koji može biti ozbiljnog karaktera, (učestalost nastanka:
povremeno) (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti dijagnozu akutnog
pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a koji su razvili
kliničke simptome i znake ili laboratorijske nalaze koji ukazuju na
akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila poslije
najmanje jedne nedjelje terapije. Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa
kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak
pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prekida
terapije tigeciklinom. Treba razmotriti obustavu terapije tigeciklinom
kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.
Koagulopatija
Tigeciklin može produžiti protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Takođe je prijavljena
hipofibrinogenemija tokom primjene tigeciklina. Zbog toga prije uvođenja
tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti parametre
koagulacije, poput PT ili drugog adekvatnog testa koagulacije,
uključujući i fibrinogen u krvi. Preporučuje se poseban oprez kod teško
bolesnih i pacijenata koji primaju antikoagulanse (vidjeti dio 4.5).
Prisutni komorbiditeti
Iskustvo o primjeni tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa
teškim komorbiditetima je ograničeno.
U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata
na terapiji tigeciklinom bio je celulitis (58,6%), praćen velikim
apscesima (24,9%). U studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa teškim
komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa
ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je liječenje
infekcije zahtijevalo period duži od 14 dana (npr. nekrotizirajući
fasciitis). Ograničen broj pacijenata sa komorbiditetima, kao što su
dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), zloupotreba
supstanci koje se primjenjuju intravenski (4,0%) i HIV infekcija (1,2%)
je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod
liječenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se
savjetuje oprez kod liječenja ovih pacijenata. Rezultati velike studije
na pacijentima sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je
tigeciklin manje efikasan nego lijek sa kojim je poređen, stoga se
primjena tigeciklina ne preporučuje kod ovih pacijenata (vidjeti dio
4.1).
U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata
na terapiji tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen
drugim dijagnozama koje su rjeđe prijavljene, kao što su komplikovani
holecistitis (9,6%), perforacija crijeva (9,6%), intraabdominalni apsces
(8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis
(6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). U ovoj grupi pacijenata,
77,8% je imalo hirurški-vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj
pacijenata sa teškim komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani
pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15 (3,3%) ili hirurški
vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima (11,4%). Takođe,
postoji ograničeno iskustvo kod liječenja pacijenata sa istovremenom
bakterijemijom (5,6%). Stoga se savjetuje oprez kod liječenja ovih
pacijenata.
Treba razmotiti kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se tigeciklin
primjenjuje kod teško bolesnih pacijenata sa cIAI, nastalim iz klinički
vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim
stadijumom sepse ili septičkog šoka (vidjeti dio 4.8).
Efekat holestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije u potpunosti
utvrđen. Eliminacija putem žuči čini približno 50% ukupne ekskrecije
tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je
prisutna holestaza.
Pseudomembranozni kolitis je zabilježen kod skoro svih antibiotskih
ljekova i može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po
život. Zbog toga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod
kojih se javi dijareja tokom ili nakon primjene bilo kog antibiotika
(vidjeti dio 4.8).
Primjena tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosjetljivih
organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti za
vrijeme terapije (vidjeti dio 4.8).
Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu
promjene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom
boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vrijeme razvoja zuba (vidjeti
dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Kliničko iskustvo kod liječenja infekcija tigeciklinom u populaciji
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina i starijih je veoma
ograničeno (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Posljedično, primjenu kod djece
treba ograničiti na kliničke situacije u kojima alternativna
antibakterijska terapija nije dostupna.
Mučnina i povraćanje su veoma česte neželjene reakcije kod djece i
adolescenata (vidjeti dio 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću
dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primjenjivati
infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta.
Bol u abdomenu je često prijavljivan kod djece i kod odraslih. Bol u
abdomenu može ukazati na pankreatitits. Ukoliko se pankreatitis razvije,
terapija tigeciklinom se mora prekinuti.
Prije uvođenja tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti
funkciju jetre, parametre koagulacije, hematološke parametre, amilazu i
lipazu.
Lijek Tigilin ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 8 godina, zbog
nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod ove grupe
pacijenata, kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom
promjenom boje zuba (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.
Istovremena primjena tigeciklina i varfarina (u pojedinačnoj dozi od 25
mg) kod zdravih ispitanika dovela je do smanjenja klirensa R-varfarina i
S-varfarina za 40%, odnosno 23%, i povećanja vrijednosti PIK-a za 68%,
odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvijek nije razjašnjen.
Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do
značajnih promjena vrijednosti INR-a. Međutim, imajući u vidu da
tigeciklin može produžiti protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), odgovarajuće testove
koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primjenjuje
zajedno sa antikoagulansima (vidjeti dio 4.4). Varfarin nije ispoljio
efekat na farmakokinetički profil tigeciklina.
Tigeciklin se ne podleže obimnom metabolizmu. Stoga se ne očekuje da na
njegov klirens utiču ljekovi koji inhibiraju ili indukuju aktivnost
CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni
ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (vidjeti dio 5.2).
Tigeciklin, primijenjen u preporučenim dozama kod zdravih odraslih
osoba, nije uticao na obim i stepen resorpcije, niti na klirens
digoksina (inicijalna doza 0,5 mg, zatim 0,25 mg dnevno). Digoksin nije
ispoljio uticaj na farmakokinetički profil tigeciklina. Stoga nije
potrebno prilagođavanje doze tigeciklina pri istovremenoj primjeni sa
digoksinom.
Istovremena primjena antibiotika i oralnih kontraceptiva može dovesti do
smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.
Istovremena primjena tigeciklina i inhibitora kalcineurina, poput
takrolimusa ili ciklosporina, može povećati maksimalne koncentracije
inhibitora kalcineurina u serumu. Stoga je potrebno praćenje inhibitora
kalcineurina u serumu tokom primjene tigeciklina, kako bi se izbjegla
toksičnost lijeka.
Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat za
P-glikoprotein. Istovremena primjena sa inhibitorima (npr. ketokonazol
ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može
izmijeniti farmakokinetiku tigeciklina (vidjeti dio 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu ispitani efekti tigeciklina na plodnost kod ljudi. Pretkliničke
studije tigeciklina, sprovedene na pacovima, nijesu pokazale štetne
efekte na plodnost ili reproduktivne performanse. Kod ženki pacova
nijesu zabilježeni efekti na jajnike i hormonski status, povezani sa
aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od
onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu vrijednosti PIK (vidjeti dio
5.3).
Trudnoća
O primjeni tigeciklina kod trudnica nema podataka ili je njihov broj
ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Kao i tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može
indukovati trajna oštećenja zuba (promjene boje i oštećenje gleđi) i
odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj
polovini perioda gestacije, kao i kod djece mlađe od 8 godina, zbog
nakupljanja u tkivima sa visokim obrtom kalcijuma i formiranja
kalcijumskih helatnih kompleksa (vidjeti dio 4.4). Tigeciklin ne treba
primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva
terapiju tigeciklinom.
Dojenje
Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni u
animalnim studijama ukazuju da se tigeciklin/njegovi metaboliti izlučuju
u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po
novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili
prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se donijeti uzimajući u obzir
korist od dojenja za dijete i korist od primjene lijeka za ženu.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na upravljanje vozilima ili
rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primali tigeciklin u
trećoj i četvrtoj fazi kliničkih studija iznosio je 2393.
U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije na lijek povezane
sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koji su
se najčešće javljali rano (prvog ili drugog dana terapije) i bili su
uglavnom slabog do umjerenog intenziteta.
Neželjene reakcije prijavljene tokom upotrebe tigeciklina, uključujući
klinička ispitivanja i postmarketinški period, prikazane su tabelarno.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | | učestalost (ne |
| | ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do < 1/10 | ≥ 1/1,000 do < | ≥ 1/10,000 do < | može se |
| | | | 1/100 | 1/1,000 | procijeniti na |
| | | | | | osnovu dostupnih |
| | | | | | podataka) |
+:===================+:===============+:====================+:==================+:====================+:===================+
| Infekcije i | | sepsa/septični šok, | | | |
| infestacije | | pneumonija, apsces, | | | |
| | | infekcije | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | produženo | trombocitopenija, | hipofibrinogenemija | |
| limfnog sistema | | aktivirano | povećanje | | |
| | | parcijalno | internacionalnog | | |
| | | tromboplastinsko | normalizovanog | | |
| | | vrijeme (aPTT), | odnosa (INR) | | |
| | | produženo | | | |
| | | protrombinsko | | | |
| | | vrijeme | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | | anafilaksa/ |
| imunskog sistema | | | | | anafilaktoidne |
| | | | | | reakcije^(*) |
| | | | | | (vidjeti djelove |
| | | | | | 4.3 i 4.4) |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | hipoglikemija, | | | |
| metabolizma i | | hipoproteinemija | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni | | flebitis | tromboflebitis | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, | abdominalni bol, | akutni | | |
| poremećaji | povraćanje, | dispepsija, | pankreatitis | | |
| | dijareja | anoreksija | (vidjeti dio 4.4) | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | povećane | žutica, oštećenje | | Insuficijencija |
| poremećaji | | vrijednosti | jetre, uglavnom | | jetre^(*) (vidjeti |
| | | aspartat | holestatskog tipa | | dio 4.4) |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | (AST) i alanin | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | (ALT) u serumu, | | | |
| | | hiperbilirubinemija | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | pruritus, osip | | | teške kožne |
| potkožnog tkiva | | | | | reakcije, |
| | | | | | uključujući |
| | | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | | sindrom^(*) |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | usporeno zarastanje | inflamacija, bol, | | |
| reakcije na mjestu | | rana, reakcija na | edem, flebitis na | | |
| primjene | | mjestu primjene, | mjestu primjene | | |
| | | glavobolja | injekcije | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | povećane | | | |
| | | vrijednosti amilaze | | | |
| | | u serumu, povećane | | | |
| | | vrijednosti azotnih | | | |
| | | materija u krvi | | | |
| | | (BUN) | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| ^(*) NRL detektovane postmarketinški |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije karakteristične za antibiotike
Pseudomembranozni kolitis, koji može biti različitog intenziteta, od
blagog do opasnog po život (vidjeti dio 4.4).
Razvoj povećanog broja neosjetljivih mikroorganizama, uključujući
gljivice (vidjeti dio 4.4).
Neželjene reakcije karakteristične za tetracikline
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima.
Neželjene reakcije tetraciklinske klase antibiotika uključuju
fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, antianabolički
efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azotnih materija u
krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.4).
Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom boje zuba, ukoliko se
koristi za vrijeme njihovog razvoja (vidjeti dio 4.4).
U trećoj i četvrtoj fazi kliničkih ispitivanja cSSTI i cIAI, ozbiljne
neželjene reakcije povezane sa infekcijama češće su se javljale kod
ispitanika na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na
terapiji komparativnim ljekovima (5,3%). Primijećene su značajne razlike
u pojavi sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom
(2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim ljekovima (1,1%).
Izmijenjene vrijednosti AST i ALT, kod pacijenata koji primaju
tigeciklin, su se javljale mnogo češće u periodu poslije terapije, nego
kod pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima, kod kojih su se
češće javljale u toku terapije.
U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva
(54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih
slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima.
Pedijatrijska populacija
Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbjednosti iz dvije
farmakokinetičke studije (vidjeti dio 5.2). U ovim studijama nisu
zapaženi novi ili neočekivani bezbjednosni problemi prilikom primjene
tigeciklina.
U farmakokinetičkoj studiji sa postupnim povećanjem pojedinačne doze,
otvorenog dizajna, bezbjednost tigeciklina je ispitana kod 25 djece
uzrasta 8 do 16 godina, koja su se nedavno oporavila od infekcija.
Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika uglavnom
je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih.
Bezbjednost tigeciklina je takođe ispitana u farmakokinetičkoj studiji
otvorenog dizajna sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod 58
djece uzrasta 8 do 11 godina, sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili
vanbolničkom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina
kod ovih 58 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih
reakcija kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%)
i povećanja lipaze u serumu (6,9%) koji su imali veću učestalost kod
djece nego kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background AI-generated content may be incorrect.]
4.9. Predoziranje
Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije.
Intravenska primjena tigeciklina u pojedinačnoj dozi od 300 mg tokom 60
minuta, kod zdravih ispitanika, je rezultovala povećanom incidencijom
mučnine i povraćanja. Tigeciklin se ne uklanja u značajnoj količini
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistematsku
upotrebu; Tetraciklini
ATC kod: J01AA12
Mehanizam dejstva
Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina
kod bakterija, vezivanjem za 30S subjedinicu ribozoma i blokadom ulaza
amino-acil tRNK molekula na A mjesto ribozoma. Time sprječava
inkorporaciju rezidua aminokiselina u rastuće peptidne lance.
Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U četiri puta većoj
koncentraciji od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primijećena
je 2-log redukcija broja kolonija kod primjene tigeciklina protiv
Enterococcus spp, Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
Mehanizam rezistencije
Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma rezistencije kod
tetraciklina, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je da postoji
ukrštena rezistencija između tigeciklina i minociklin-rezistentnih
izolata familije Enterobacteriaceae, usljed postojanja efluks pumpi
odgovornih za rezistenciju na više ljekova (engl. multidrug resistance,
MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija između
tigeciklina i većine grupa antibiotika.
Tigeciklin je osjetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više
ljekova koju posjeduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas
aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia
spp. i Morganella spp.) su manje osjetljivi na terapiju tigeciklinom u
odnosu na druge članove familije Enterobacteriaceae. Smanjena
osjetljivost kod obije grupe se pripisuje pojačanoj ekspresiji
nespecifične AcrAB efluks pumpe za više ljekova. Smanjena osjetljivost
kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj ekspresiji AdeABC
efluks pumpe.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antebakterijskim
ljekovima
U in vitro studijama je veoma rijetko zabilježen antagonizam između
tigeciklina i drugih uobičajenih klasa antibiotika.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK)
ustanovljene od “European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing” (EUCAST) su sljedeće:
+:--------------------+:--------------------------+:------------------------+
| | EUCAST Granične | |
| | vrijednosti | |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| Patogen | Granične vrijednosti minimalne inhibitorne |
| | koncentracije (MIK) (mg/l) |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| | ≤S (Susceptible - | >R (Resistant - |
| | Osjetljiv) | rezistentan) |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| Enterobacterales: | ≤ 0.5 | > 0.5 |
| Escherichia coli | | |
| i Citrobacter | | |
| koseri: (†) | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus | ≤ 0.5 | > 0.5 |
| spp. | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| Enterococcus spp. | ≤ 0.25 | > 0.25 |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| Streptococcus | ≤ 0.125 | > 0.125 |
| groupe A, B, C i | | |
| G | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
(†) za ostale bakterije iz grupe Enterobacterales, aktivnost tigeciklina
varira od nedovoljne kod vrsta Proteus, Morganella morganii i
Providencia spp do varijabilne kod ostalih vrsta.
Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz efikasnosti u
polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija
između MIK vrijednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog
razloga nisu poznate granične vrijednosti osjetljivosti. Treba
napomenuti da su MIK raspodjele za organizme iz rodova Bacteroides i
Clostridium široke i mogu uključivati vrijednosti od preko 2 mg/l
tigeciklina.
Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv
enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne
intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod
određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji,
naročito prilikom liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti
mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je
korist lijeka upitna u makar nekoliko tipova infekcija.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Patogen |
+:======================================================================+
| Često osjetljive vrste |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni aerobi |
| |
| Enterococcus spp.^(†) |
| |
| Staphylococcus aureus^(*) |
| |
| Staphylococcus epidermidis |
| |
| Staphylococcus heamolyticus |
| |
| Streptococcus agalactiae^(*) |
| |
| Streptococcus anginosus grupa^(*) (obuhvata S. Anginosusu, S. |
| Intermedius i S. constellatus) |
| |
| Streptococcus pyogenes^(*) |
| |
| Streptococci viridans grupa |
| |
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Citrobacter freundii^(*) |
| |
| Citrobacter koseri |
| |
| Escherichia coli^(*) |
| |
| Anaerobi |
| |
| Clostridium perfringens^(†) |
| |
| Peptostreptococcus spp.^(†) |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Acinetobacter baumannii |
| |
| Burkholderia cepacia |
| |
| Enterobacter cloacae^(*) |
| |
| Klebsiella aerogenes |
| |
| Klebsiella oxytoca^(*) |
| |
| Klebsiella pneumoniae^(*) |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Anaerobi |
| |
| Bacteroides fragilis grupa^(†) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni organizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Proteus spp. |
| |
| Providencia spp. |
| |
| Serratia marcescens |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
^(*) označava vrste kod kojih se smatra da je u kliničkim studijama
pokazana zadovoljavajuća aktivnost.
^(†) vidjeti dio 5.1 Granične vrijednosti u tekstu iznad.
Elektrofiziologija srca
Intravenska primjena pojedinačne doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg
nije imala značajan uticaj na QTc interval u randomizovanom, placebo i
aktivnim lijekom kontrolisanom ukrštenom ispitivanju QTc intervala,
sprovedenom na 46 zdravih ispitanika u četiri grupe.
Pedijatrijska populacija
U studiji otvorenog dizajna, sa postepenim povećanjem višestrukih doza,
39 djece uzrasta od 8 do 11 godina sa cIAI ili cSSTI, je primilo
tigeciklin (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg). Svi pacijenti su primili tigeciklin
intravenski, najmanje 3 uzastopna dana, do najviše 14 uzastopnih dana,
sa opcijom prelaska na oralni antibiotik četvrtog dana ili kasnije.
Klinički ishod je procijenjen između 10 i 21 dana nakon primjene
posljednje terapijske doze. Prikaz kliničkih odgovora u modifikovanim
rezultatima populacije svih pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje
(engl. modified intent-to-treat - mITT) je dat u sljedećoj tabeli.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Klinički ishod, mITT populacija |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| | 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Indikacija | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Podatke o efikasnosti koji su navedeni u tabeli gore treba uzeti u
razmatranje sa oprezom, jer je u ovom ispitivanju bila dozvoljena
istovremena primjena više antibiotika. Dodatno, mali broj uključenih
pacijenata takođe treba uzeti u obzir.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tigeciklin se primjenjuje intravenski, pa mu je bioraspoloživost 100%.
Distribucija
In vitro, tigeciklin se vezuje za proteine plazme od približno 71% do
89%, u koncentracijama posmatranim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do 1,0
mikrogram/ml). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima su
pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.
Nakon primjene pojedinačne doze ili ponovljenog doziranja
¹⁴C-tigeciklina kod pacova, radioaktivnost je bila dobro distribuirana u
većinu tkiva, pri čemu je najveća ukupna izloženost zabilježena u
koštanoj srži, pljuvačnim žlijezdama, tireoidnoj žlijezdi, slezini i
bubrezima. Kod ljudi, volumen distribucije tigeciklina u stanju
ravnoteže se kretao od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), što ukazuje da se
tigeciklin obimno distribuira izvan volumena plazme i koncentriše u
tkivima.
Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi hematoencefalnu
barijeru kod ljudi. U studijama kliničke farmakologije koje su koristile
režim doziranja od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrijednost C_(max)
tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je iznosila 866 ± 233 ng/ml kod
infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 ng/ml kod infuzije od 60 minuta.
Vrijednost PIK_(0-12h) u stanju ravnoteže je iznosila 2349 ± 850 ng x
h/ml.
Biotransformacija
U prosjeku, procijenjeno je da se manje od 20% tigeciklina metaboliše
prije ekskrecije. Kod zdravih muških dobrovoljaca, nakon primjene
¹⁴C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od ¹⁴C-označenog materijala nađen
primarno tigeciklin u nepromijenjenom obliku, ali su bili prisutni i
glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre ukazuju da tigeciklin
ne izaziva kompetitivnu inhibiciju metabolizma posredovanog bilo kojim
od sljedećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i
3A4. Dodatno, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma inhibicije
ovih CYP enzima.
Eliminacija
Nakon primjene ¹⁴C-tigeciklina, određivanje ukupne radioaktivne
vrijednosti u urinu i fecesu ukazuje da se 59% doze eliminiše putem
žuči/fecesa, a 33% ekskretuje urinom. Dakle, primarni put eliminacije
tigeciklina je putem žuči u nepromijenjenom obliku. Glukuronidacija i
renalna ekskrecija tigeciklina u nepromijenjenom obliku predstavljaju
sekundarne puteve eliminacije.
Ukupan klirens tigeciklina, nakon intravenske infuzije je 24 l/h.
Renalni klirens predstavlja približno 13% ukupnog klirensa. Tigeciklin
pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma, sa vrijednošću
terminalnog poluvremena eliminacije nakon ponovljenog doziranja od 42
sata, mada postoji velika interindividualna varijabilnost.
In vitro studije na Caco-2 ćelijama su pokazale da tigeciklin ne
inhibira ulazak digoksina u ćeliju, što ukazuje da tigeciklin nije
inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ovaj podatak iz in vitro studija u
skladu je sa izostankom dejstva tigeciklina na klirens digoksina, što je
zabilježeno u in vivo studiji interakcije ljekova, opisanoj u tekstu
iznad (vidjeti dio 4.5).
Podaci iz in vitro studije na ćelijskoj liniji sa povećanom ekspresijom
P-glikoproteina ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina.
Mogući uticaj P-gp posredovanog transporta na dispoziciju tigeciklina in
vivo nije poznat. Istovremena primjena sa inhibitorima (npr. ketokonazol
ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može
uticati na farmakokinetiku tigeciklina.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije promijenjena kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B i C),
sistemski klirens tigeciklina je smanjen za 25 %, odnosno 55 %, dok je
poluvrijeme eliminacije tigeciklina produženo za 23%, odnosno 43%
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Dispozicija pojedinačne doze tigeciklina nije promijenjena kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min,
n = 6). Kod teškog oštećenja funkcije bubrega, vrijednost PIK je bila
30% veća u odnosu na ispitanike sa normalnom renalnom funkcijom (vidjeti
dio 4.2).
Stariji pacijenti
Nisu primijećene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih
ispitanika i mlađih ispitanika (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tigeciklina je ispitana u dvije studije. Prva studija je
obuhvatila djecu uzrasta 8 - 16 godina (n = 24) koja su primila jednu
dozu tigeciklina (0,5; 1 ili 2 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg
odnosno 150 mg) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je sprovedena
na djeci uzrasta 8 do 11 godina, koja su primila višestruke doze
tigeciklina (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na
svakih 12 časova intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije
primijenjena u ovoj studiji. Farmakokinetički parametri su predstavljeni
u tabeli ispod.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| C_(max) i PIK tigeciklina standardizovani na dozu od 1 mg/kg (srednja vrijednost |
| ± SD) kod djece |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Uzrast (godine) | N | C_(max) (ng/ml) | PIK (ng x h/ml)* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pojedinačna doza |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8-11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2871 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 12-16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Višestruka doza |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8-11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * PIK_(0-∞) za pojedinačnu dozu, PIK_(0-12h) za višestruke doze. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Ciljna vrijednost PIK_(0-12h) kod odraslih, nakon preporučene udarne
doze od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati, iznosila je približno
2500 ng x h/ml.
Populaciona farmakokinetička analiza u oba ispitivanja ustanovila je da
je tjelesna masa kovarijanta klirensa tigeciklina kod djece starije od 8
godina. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati (do
maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati) za djecu uzrasta od 8 do < 12
godina i od 50 mg svakih 12 sati za adolescente uzrasta od 12 do < 18
godina najvjerovatnije će dovesti do izloženosti sličnoj onoj koja je
uočena kod odraslih liječenih u skladu sa odobrenim doznim režimom.
U ovim ispitivanjima je kod nekoliko djece primijećena veća vrijednost
C_(max) nego kod odraslih pacijenata. Usljed toga je potrebno obratiti
pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod djece i adolescenata.
Pol
Ne postoje klinički značajne razlike u klirensu tigeciklina između
muškaraca i žena. Procijenjeno je da je vrijednost PIK-a 20% veća kod
žena nego kod muškaraca.
Rasa
Nijesu zabilježene razlike u klirensu tigeciklina kod različitih rasa.
Tjelesna masa
Klirens, klirens normalizovan prema tjelesnoj masi i vrijednost PIK-a
nisu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom tjelesnom masom,
uključujući i one čija je tjelesna masa bila ≥ 125 kg. Vrijednost PIK-a
je bila 24% manja kod pacijenata tjelesne mase ≥ 125 kg. Ne postoje
podaci za pacijente čija je tjelesna masa 140 kg i više.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenog doziranja na pacovima i psima,
zabilježene su limfoidna deplecija/atrofija limfnih čvorova, slezine i
timusa, smanjenje broja eritrocita, retikulocita, leukocita i
trombocita, u kombinaciji sa smanjenjem broja ćelija koštane srži i
nepovoljnim renalnim i gastrointestinalnim efektima prilikom primjene
tigeciklina u dozama 8 i 10 puta većim od dnevne doze koja se
primjenjuje kod ljudi, bazirane na vrijednostima PIK-a kod pacova,
odnosno pasa. Ove promjene su se pokazale kao reverzibilne nakon dvije
nedjelje doziranja.
Promjena boje kostiju, primijećena kod pacova, nije bila reverzibilna
nakon dvije nedjelje doziranja.
Rezultati animalnih studija pokazuju da tigeciklin prolazi placentu i
nalazi se u tkivu fetusa. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti
tigeciklina, primijećeni su smanjena tjelesna masa fetusa kod pacova i
kunića (zajedno sa kašnjenjem u okoštavanju). Tigeciklin nije bio
teratogen kod pacova i kunića. Tigeciklin nije uticao na parenje i
plodnost pacova koji su bili izloženi do 4,7 puta većoj dnevnoj dozi od
onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu vrijednosti PIK. Kod ženki
pacova nijesu zabilježeni efekti na jajnike i estrusni ciklus
ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti
do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primjenuju kod ljudi na
osnovu PIK.
Rezultati ispitivanja na životinjama u kojima je korišćen ¹⁴C-obilježeni
tigeciklin pokazuju da se tigeciklin izlučuje u mlijeko kod pacova u
periodu laktacije. U skladu sa ograničenom oralnom bioraspoloživošću
tigeciklina, postoji malo ili uopšte nema sistemskog djelovanja
tigeciklina kod štenadi, kao rezultat ekspozicije putem majčinog
mlijeka.
Doživotna ispitivanja na životinjama, sa ciljem procjene karcinogenog
potencijala tigeciklina, nijesu sprovedena, ali su kratkotrajna
ispitivanja genotoksičnosti tigeciklina bila negativna.
Kod bolus intravenske primjene tigeciklina, zabilježen je histaminski
odgovor u ispitivanjima na životinjama. Ovi efekti su ispitivani u
dozama 14 i 3 puta većim od dnevne doze koja se primjenjuje kod ljudi,
bazirane na vrijednostima PIK-ova kod pacova, odnosno pasa.
Nisu zabilježeni dokazi o fotosenzitivnosti kod pacova koji su primali
tigeciklin.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trehaloza dihidrat
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Sljedeće aktivne supstance ne treba primjenjivati istovremeno pomoću
istog Y-infuzionog seta sa tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B
lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske
rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.
Ovaj lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC, u originalnom pakovanju.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke
otpornosti tip I) sa sivim gumenim (bromobutil) zatvaračem i
aluminijumskim "flip-off" poklopcem koji na vrhu imaju plastični dio
bijele boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica
sa praškom za rastvor za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 ml natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %)
rastvora za injekciju, rastvora glukoze 50 mg/ml (5 %) za injekciju ili
Ringer laktata rastvora za injekciju kako bi se postigla koncentracija
tigeciklina od 10 mg/ml. Bočicu treba pažljivo vrtjeti dok se lijek
potpuno ne rastvori. Nakon toga, 5 ml rekonstituisanog rastvora treba
odmah izvući iz bočice i dodati u infuzionu kesu od 100 ml ili drugu
odgovarajuću infuzionu posudu (npr. staklenu bocu).
Za dozu od 100 mg, treba rekonstituisati dvije bočice u infuzionu kesu
od 100 ml ili drugu odgovarajuću infuzionu posudu (npr. staklenu bocu).
Napomena: Bočica sadrži 6 % viška, tako da je 5 ml rekonstituisanog
rastvora ekvivalentno sa 50 mg aktivne supstance.
Rekonstituisani rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ukoliko
nije, rastvor treba baciti. Ljekove za parenteralnu primjenu treba
vizuelno pregledati prije primjene, kako bi se uočila eventualna
prisutnost čestica i promjene boje (npr. zelena ili crna).
Tigeciklin treba primjenjivati intravenski putem odvojene intravenske
linije ili putem Y-infuzionog seta. Ako se ista intravenska linija
koristi za uzastopnu infuziju više ljekova, liniju treba isprati prije i
poslije primjene tigeciklina sa natrijum hloridom 9 mg/ml (0,9 %)
rastvora za injekciju ili glukozom 50 mg/ml (5 %) rastvora za injekciju.
Primjena treba da se vrši pomoću infuzionog rastvora koji je
kompatibilan sa tigeciklinom i bilo kojim drugim lijekom koji se
primjenjuje putem iste linije (vidjeti dio 6.2).
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu; bilo koji
neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
Kompatibilni intravenski rastvori uključuju: natrijum hlorid 9 mg/ml
(0,9 %) rastvor za injekciju, glukozu 50 mg/ml (5 %) rastvor za
injekciju i Ringer laktat rastvor za injekciju.
Kada se primjenjuje putem Y-infuzionog seta, pokazana je kompatibilnost
tigeciklina rastvorenog u natrijum hloridu 0,9 % rastvoru za injekciju
sa sljedećim ljekovima ili rastvaračima: dobutamin, dopamin hidrohlorid,
gentamicin, Ringer laktat, metoklopramid, noradrenalin,
piperacilin/tazobaktam (formulacija sa EDTA), kalijum hlorid, propofol i
tobramicin.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, Svetozara Markovića br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1776 – 1741
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tigilin, 50 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: tigeciklin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica praška za rastvor za infuziju sadrži 50 mg tigeciklina.
Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 10 mg tigeciklina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Prašak ili kolač narandžaste boje.
Izgled rastvora za infuziju nakon rekonstitucije: bistar rastvor,
žutonarandžaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tigilin je indikovan za primjenu kod odraslih i djece starije od 8
godina i starije u terapiji sljedećih infekcija (vidjeti djelove 4.4 i
5.1):
- komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and
soft tissue infections, cSSTI), isključujući terapiju dijabetesnog
stopala (vidjeti dio 4.4):
- komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated
intra-abdominal infections, cIAI).
Lijek Tigilin treba koristiti samo u situacijama kada drugi alternativni
antibiotici nijesu pogodni (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Preporučena početna doza za odrasle je 100 mg, nakon koje se primjenjuje
doza od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.
Djeca i adolescenti (8 do 17 godina)
Djeca uzrasta 8 do < 12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati
intravenski, do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati tokom 5 do 14
dana.
Adolescenti uzrasta 12 do < 18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12
sati tokom 5 do 14 dana.
Trajanje terapije treba prilagoditi težini, mjestu infekcije i kliničkom
odgovoru pacijenta.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).
Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C), dozu tigeciklina treba
smanjiti za 50%. Nakon primjene udarne doze od 100 mg, dozu kod odraslih
treba smanjiti na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) treba liječiti sa oprezom i
pratiti njihov odgovor na terapiju (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega, niti kod pacijenata koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tigilin kod djece mlađe od 8 godina nije
utvrđena. Nema dostupnih podataka. Lijek Tigilin ne treba koristiti kod
djece mlađe od 8 godina, zbog promjene boje zuba (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).
Način primjene
Tigeciklin se primjenjuje isključivo putem intravenske infuzije, tokom
30 do 60 minuta (vidjeti djelove 4.4 i 6.6). Kod pedijatrijskih
pacijenata, poželjno je primjenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od
60 minuta (vidjeti dio 4.4).
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Pacijenti koji su preosjetljivi na tetracikline, mogu biti
preosjetljivi na tigeciklin.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva
(cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija
dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sprovedenim
na rezistentnim patogenima, uočena je brojčano veća stopa smrtnosti kod
pacijenata koji su primali tigeciklin, u odnosu na pacijente koji su
primali alternativnu terapiju. Uzroci ovih nalaza nisu poznati, ali se
ne mogu isključiti slabija efikasnost i bezbjednost tigeciklina u odnosu
na poredbene ljekove.
Superinfekcija
U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI, sporije zarastanje
hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih
rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti u cilju detekcije
superinfekcije (vidjeti dio 4.8).
Smatra se da pojava superinfekcije, naročito nozokomijalne pneumonije,
povezana sa slabijim ishodom liječenja. Pacijente treba pažljivo pratiti
zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se, pored cSSTI ili cIAI, razvije i
druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba
razmotriti primjenu alternativne antibiotske terapije, koja je pokazala
efikasnost u terapiji prisutne specifične infekcije (ili više njih).
Anafilaksa
Prilikom primjene tigeciklina, prijavljene su
anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje mogu biti opasne po život
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Insuficijencija jetre
Zabilježeni su slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog
tipa, kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke
slučajeve insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom. Iako se
insuficijencija jetre kod pacijenata koji primaju tigeciklin može javiti
usljed prisutnih komorbiditeta ili istovremeno primijenjenih ljekova,
mogući doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (vidjeti dio 4.8).
Tetraciklinski antibiotici
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima.
Tigeciklin može izazvati neželjene reakcije karakteristične za
tetracikline. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudotumor
cerebri, pankreatitis i antianaboličko dejstvo, koje dovodi do povećanja
vrijednosti azotnih materija u krvi (engl. Blood Urea Nitrogen, BUN),
azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.8).
Pankreatitis
Tokom terapije tetraciklinom je prijavljena pojava akutnog
pankreatitisa, koji može biti ozbiljnog karaktera, (učestalost nastanka:
povremeno) (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti dijagnozu akutnog
pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a koji su razvili
kliničke simptome i znake ili laboratorijske nalaze koji ukazuju na
akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila poslije
najmanje jedne nedjelje terapije. Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa
kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak
pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prekida
terapije tigeciklinom. Treba razmotriti obustavu terapije tigeciklinom
kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.
Koagulopatija
Tigeciklin može produžiti protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Takođe je prijavljena
hipofibrinogenemija tokom primjene tigeciklina. Zbog toga prije uvođenja
tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti parametre
koagulacije, poput PT ili drugog adekvatnog testa koagulacije,
uključujući i fibrinogen u krvi. Preporučuje se poseban oprez kod teško
bolesnih i pacijenata koji primaju antikoagulanse (vidjeti dio 4.5).
Prisutni komorbiditeti
Iskustvo o primjeni tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa
teškim komorbiditetima je ograničeno.
U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata
na terapiji tigeciklinom bio je celulitis (58,6%), praćen velikim
apscesima (24,9%). U studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa teškim
komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa
ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je liječenje
infekcije zahtijevalo period duži od 14 dana (npr. nekrotizirajući
fasciitis). Ograničen broj pacijenata sa komorbiditetima, kao što su
dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), zloupotreba
supstanci koje se primjenjuju intravenski (4,0%) i HIV infekcija (1,2%)
je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod
liječenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se
savjetuje oprez kod liječenja ovih pacijenata. Rezultati velike studije
na pacijentima sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je
tigeciklin manje efikasan nego lijek sa kojim je poređen, stoga se
primjena tigeciklina ne preporučuje kod ovih pacijenata (vidjeti dio
4.1).
U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata
na terapiji tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen
drugim dijagnozama koje su rjeđe prijavljene, kao što su komplikovani
holecistitis (9,6%), perforacija crijeva (9,6%), intraabdominalni apsces
(8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis
(6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). U ovoj grupi pacijenata,
77,8% je imalo hirurški-vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj
pacijenata sa teškim komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani
pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15 (3,3%) ili hirurški
vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima (11,4%). Takođe,
postoji ograničeno iskustvo kod liječenja pacijenata sa istovremenom
bakterijemijom (5,6%). Stoga se savjetuje oprez kod liječenja ovih
pacijenata.
Treba razmotiti kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se tigeciklin
primjenjuje kod teško bolesnih pacijenata sa cIAI, nastalim iz klinički
vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim
stadijumom sepse ili septičkog šoka (vidjeti dio 4.8).
Efekat holestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije u potpunosti
utvrđen. Eliminacija putem žuči čini približno 50% ukupne ekskrecije
tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je
prisutna holestaza.
Pseudomembranozni kolitis je zabilježen kod skoro svih antibiotskih
ljekova i može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po
život. Zbog toga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod
kojih se javi dijareja tokom ili nakon primjene bilo kog antibiotika
(vidjeti dio 4.8).
Primjena tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosjetljivih
organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti za
vrijeme terapije (vidjeti dio 4.8).
Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu
promjene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom
boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vrijeme razvoja zuba (vidjeti
dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Kliničko iskustvo kod liječenja infekcija tigeciklinom u populaciji
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina i starijih je veoma
ograničeno (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Posljedično, primjenu kod djece
treba ograničiti na kliničke situacije u kojima alternativna
antibakterijska terapija nije dostupna.
Mučnina i povraćanje su veoma česte neželjene reakcije kod djece i
adolescenata (vidjeti dio 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću
dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primjenjivati
infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta.
Bol u abdomenu je često prijavljivan kod djece i kod odraslih. Bol u
abdomenu može ukazati na pankreatitits. Ukoliko se pankreatitis razvije,
terapija tigeciklinom se mora prekinuti.
Prije uvođenja tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti
funkciju jetre, parametre koagulacije, hematološke parametre, amilazu i
lipazu.
Lijek Tigilin ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 8 godina, zbog
nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod ove grupe
pacijenata, kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom
promjenom boje zuba (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.
Istovremena primjena tigeciklina i varfarina (u pojedinačnoj dozi od 25
mg) kod zdravih ispitanika dovela je do smanjenja klirensa R-varfarina i
S-varfarina za 40%, odnosno 23%, i povećanja vrijednosti PIK-a za 68%,
odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvijek nije razjašnjen.
Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do
značajnih promjena vrijednosti INR-a. Međutim, imajući u vidu da
tigeciklin može produžiti protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), odgovarajuće testove
koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primjenjuje
zajedno sa antikoagulansima (vidjeti dio 4.4). Varfarin nije ispoljio
efekat na farmakokinetički profil tigeciklina.
Tigeciklin se ne podleže obimnom metabolizmu. Stoga se ne očekuje da na
njegov klirens utiču ljekovi koji inhibiraju ili indukuju aktivnost
CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni
ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (vidjeti dio 5.2).
Tigeciklin, primijenjen u preporučenim dozama kod zdravih odraslih
osoba, nije uticao na obim i stepen resorpcije, niti na klirens
digoksina (inicijalna doza 0,5 mg, zatim 0,25 mg dnevno). Digoksin nije
ispoljio uticaj na farmakokinetički profil tigeciklina. Stoga nije
potrebno prilagođavanje doze tigeciklina pri istovremenoj primjeni sa
digoksinom.
Istovremena primjena antibiotika i oralnih kontraceptiva može dovesti do
smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.
Istovremena primjena tigeciklina i inhibitora kalcineurina, poput
takrolimusa ili ciklosporina, može povećati maksimalne koncentracije
inhibitora kalcineurina u serumu. Stoga je potrebno praćenje inhibitora
kalcineurina u serumu tokom primjene tigeciklina, kako bi se izbjegla
toksičnost lijeka.
Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat za
P-glikoprotein. Istovremena primjena sa inhibitorima (npr. ketokonazol
ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može
izmijeniti farmakokinetiku tigeciklina (vidjeti dio 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu ispitani efekti tigeciklina na plodnost kod ljudi. Pretkliničke
studije tigeciklina, sprovedene na pacovima, nijesu pokazale štetne
efekte na plodnost ili reproduktivne performanse. Kod ženki pacova
nijesu zabilježeni efekti na jajnike i hormonski status, povezani sa
aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od
onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu vrijednosti PIK (vidjeti dio
5.3).
Trudnoća
O primjeni tigeciklina kod trudnica nema podataka ili je njihov broj
ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Kao i tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može
indukovati trajna oštećenja zuba (promjene boje i oštećenje gleđi) i
odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj
polovini perioda gestacije, kao i kod djece mlađe od 8 godina, zbog
nakupljanja u tkivima sa visokim obrtom kalcijuma i formiranja
kalcijumskih helatnih kompleksa (vidjeti dio 4.4). Tigeciklin ne treba
primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva
terapiju tigeciklinom.
Dojenje
Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni u
animalnim studijama ukazuju da se tigeciklin/njegovi metaboliti izlučuju
u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po
novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili
prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se donijeti uzimajući u obzir
korist od dojenja za dijete i korist od primjene lijeka za ženu.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na upravljanje vozilima ili
rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primali tigeciklin u
trećoj i četvrtoj fazi kliničkih studija iznosio je 2393.
U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije na lijek povezane
sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koji su
se najčešće javljali rano (prvog ili drugog dana terapije) i bili su
uglavnom slabog do umjerenog intenziteta.
Neželjene reakcije prijavljene tokom upotrebe tigeciklina, uključujući
klinička ispitivanja i postmarketinški period, prikazane su tabelarno.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | | učestalost (ne |
| | ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do < 1/10 | ≥ 1/1,000 do < | ≥ 1/10,000 do < | može se |
| | | | 1/100 | 1/1,000 | procijeniti na |
| | | | | | osnovu dostupnih |
| | | | | | podataka) |
+:===================+:===============+:====================+:==================+:====================+:===================+
| Infekcije i | | sepsa/septični šok, | | | |
| infestacije | | pneumonija, apsces, | | | |
| | | infekcije | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | produženo | trombocitopenija, | hipofibrinogenemija | |
| limfnog sistema | | aktivirano | povećanje | | |
| | | parcijalno | internacionalnog | | |
| | | tromboplastinsko | normalizovanog | | |
| | | vrijeme (aPTT), | odnosa (INR) | | |
| | | produženo | | | |
| | | protrombinsko | | | |
| | | vrijeme | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | | anafilaksa/ |
| imunskog sistema | | | | | anafilaktoidne |
| | | | | | reakcije^(*) |
| | | | | | (vidjeti djelove |
| | | | | | 4.3 i 4.4) |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | hipoglikemija, | | | |
| metabolizma i | | hipoproteinemija | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni | | flebitis | tromboflebitis | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, | abdominalni bol, | akutni | | |
| poremećaji | povraćanje, | dispepsija, | pankreatitis | | |
| | dijareja | anoreksija | (vidjeti dio 4.4) | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | povećane | žutica, oštećenje | | Insuficijencija |
| poremećaji | | vrijednosti | jetre, uglavnom | | jetre^(*) (vidjeti |
| | | aspartat | holestatskog tipa | | dio 4.4) |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | (AST) i alanin | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | (ALT) u serumu, | | | |
| | | hiperbilirubinemija | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | pruritus, osip | | | teške kožne |
| potkožnog tkiva | | | | | reakcije, |
| | | | | | uključujući |
| | | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | | sindrom^(*) |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | usporeno zarastanje | inflamacija, bol, | | |
| reakcije na mjestu | | rana, reakcija na | edem, flebitis na | | |
| primjene | | mjestu primjene, | mjestu primjene | | |
| | | glavobolja | injekcije | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | povećane | | | |
| | | vrijednosti amilaze | | | |
| | | u serumu, povećane | | | |
| | | vrijednosti azotnih | | | |
| | | materija u krvi | | | |
| | | (BUN) | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| ^(*) NRL detektovane postmarketinški |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije karakteristične za antibiotike
Pseudomembranozni kolitis, koji može biti različitog intenziteta, od
blagog do opasnog po život (vidjeti dio 4.4).
Razvoj povećanog broja neosjetljivih mikroorganizama, uključujući
gljivice (vidjeti dio 4.4).
Neželjene reakcije karakteristične za tetracikline
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima.
Neželjene reakcije tetraciklinske klase antibiotika uključuju
fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, antianabolički
efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azotnih materija u
krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.4).
Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom boje zuba, ukoliko se
koristi za vrijeme njihovog razvoja (vidjeti dio 4.4).
U trećoj i četvrtoj fazi kliničkih ispitivanja cSSTI i cIAI, ozbiljne
neželjene reakcije povezane sa infekcijama češće su se javljale kod
ispitanika na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na
terapiji komparativnim ljekovima (5,3%). Primijećene su značajne razlike
u pojavi sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom
(2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim ljekovima (1,1%).
Izmijenjene vrijednosti AST i ALT, kod pacijenata koji primaju
tigeciklin, su se javljale mnogo češće u periodu poslije terapije, nego
kod pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima, kod kojih su se
češće javljale u toku terapije.
U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva
(54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih
slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima.
Pedijatrijska populacija
Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbjednosti iz dvije
farmakokinetičke studije (vidjeti dio 5.2). U ovim studijama nisu
zapaženi novi ili neočekivani bezbjednosni problemi prilikom primjene
tigeciklina.
U farmakokinetičkoj studiji sa postupnim povećanjem pojedinačne doze,
otvorenog dizajna, bezbjednost tigeciklina je ispitana kod 25 djece
uzrasta 8 do 16 godina, koja su se nedavno oporavila od infekcija.
Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika uglavnom
je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih.
Bezbjednost tigeciklina je takođe ispitana u farmakokinetičkoj studiji
otvorenog dizajna sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod 58
djece uzrasta 8 do 11 godina, sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili
vanbolničkom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina
kod ovih 58 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih
reakcija kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%)
i povećanja lipaze u serumu (6,9%) koji su imali veću učestalost kod
djece nego kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background AI-generated content may be incorrect.]
4.9. Predoziranje
Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije.
Intravenska primjena tigeciklina u pojedinačnoj dozi od 300 mg tokom 60
minuta, kod zdravih ispitanika, je rezultovala povećanom incidencijom
mučnine i povraćanja. Tigeciklin se ne uklanja u značajnoj količini
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistematsku
upotrebu; Tetraciklini
ATC kod: J01AA12
Mehanizam dejstva
Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina
kod bakterija, vezivanjem za 30S subjedinicu ribozoma i blokadom ulaza
amino-acil tRNK molekula na A mjesto ribozoma. Time sprječava
inkorporaciju rezidua aminokiselina u rastuće peptidne lance.
Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U četiri puta većoj
koncentraciji od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primijećena
je 2-log redukcija broja kolonija kod primjene tigeciklina protiv
Enterococcus spp, Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
Mehanizam rezistencije
Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma rezistencije kod
tetraciklina, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je da postoji
ukrštena rezistencija između tigeciklina i minociklin-rezistentnih
izolata familije Enterobacteriaceae, usljed postojanja efluks pumpi
odgovornih za rezistenciju na više ljekova (engl. multidrug resistance,
MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija između
tigeciklina i većine grupa antibiotika.
Tigeciklin je osjetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više
ljekova koju posjeduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas
aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia
spp. i Morganella spp.) su manje osjetljivi na terapiju tigeciklinom u
odnosu na druge članove familije Enterobacteriaceae. Smanjena
osjetljivost kod obije grupe se pripisuje pojačanoj ekspresiji
nespecifične AcrAB efluks pumpe za više ljekova. Smanjena osjetljivost
kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj ekspresiji AdeABC
efluks pumpe.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antebakterijskim
ljekovima
U in vitro studijama je veoma rijetko zabilježen antagonizam između
tigeciklina i drugih uobičajenih klasa antibiotika.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK)
ustanovljene od “European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing” (EUCAST) su sljedeće:
+:--------------------+:--------------------------+:------------------------+
| | EUCAST Granične | |
| | vrijednosti | |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| Patogen | Granične vrijednosti minimalne inhibitorne |
| | koncentracije (MIK) (mg/l) |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| | ≤S (Susceptible - | >R (Resistant - |
| | Osjetljiv) | rezistentan) |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| Enterobacterales: | ≤ 0.5 | > 0.5 |
| Escherichia coli | | |
| i Citrobacter | | |
| koseri: (†) | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus | ≤ 0.5 | > 0.5 |
| spp. | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| Enterococcus spp. | ≤ 0.25 | > 0.25 |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
| Streptococcus | ≤ 0.125 | > 0.125 |
| groupe A, B, C i | | |
| G | | |
+---------------------+---------------------------+-------------------------+
(†) za ostale bakterije iz grupe Enterobacterales, aktivnost tigeciklina
varira od nedovoljne kod vrsta Proteus, Morganella morganii i
Providencia spp do varijabilne kod ostalih vrsta.
Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz efikasnosti u
polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija
između MIK vrijednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog
razloga nisu poznate granične vrijednosti osjetljivosti. Treba
napomenuti da su MIK raspodjele za organizme iz rodova Bacteroides i
Clostridium široke i mogu uključivati vrijednosti od preko 2 mg/l
tigeciklina.
Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv
enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne
intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod
određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji,
naročito prilikom liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti
mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je
korist lijeka upitna u makar nekoliko tipova infekcija.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Patogen |
+:======================================================================+
| Često osjetljive vrste |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni aerobi |
| |
| Enterococcus spp.^(†) |
| |
| Staphylococcus aureus^(*) |
| |
| Staphylococcus epidermidis |
| |
| Staphylococcus heamolyticus |
| |
| Streptococcus agalactiae^(*) |
| |
| Streptococcus anginosus grupa^(*) (obuhvata S. Anginosusu, S. |
| Intermedius i S. constellatus) |
| |
| Streptococcus pyogenes^(*) |
| |
| Streptococci viridans grupa |
| |
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Citrobacter freundii^(*) |
| |
| Citrobacter koseri |
| |
| Escherichia coli^(*) |
| |
| Anaerobi |
| |
| Clostridium perfringens^(†) |
| |
| Peptostreptococcus spp.^(†) |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Acinetobacter baumannii |
| |
| Burkholderia cepacia |
| |
| Enterobacter cloacae^(*) |
| |
| Klebsiella aerogenes |
| |
| Klebsiella oxytoca^(*) |
| |
| Klebsiella pneumoniae^(*) |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Anaerobi |
| |
| Bacteroides fragilis grupa^(†) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni organizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Proteus spp. |
| |
| Providencia spp. |
| |
| Serratia marcescens |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
^(*) označava vrste kod kojih se smatra da je u kliničkim studijama
pokazana zadovoljavajuća aktivnost.
^(†) vidjeti dio 5.1 Granične vrijednosti u tekstu iznad.
Elektrofiziologija srca
Intravenska primjena pojedinačne doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg
nije imala značajan uticaj na QTc interval u randomizovanom, placebo i
aktivnim lijekom kontrolisanom ukrštenom ispitivanju QTc intervala,
sprovedenom na 46 zdravih ispitanika u četiri grupe.
Pedijatrijska populacija
U studiji otvorenog dizajna, sa postepenim povećanjem višestrukih doza,
39 djece uzrasta od 8 do 11 godina sa cIAI ili cSSTI, je primilo
tigeciklin (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg). Svi pacijenti su primili tigeciklin
intravenski, najmanje 3 uzastopna dana, do najviše 14 uzastopnih dana,
sa opcijom prelaska na oralni antibiotik četvrtog dana ili kasnije.
Klinički ishod je procijenjen između 10 i 21 dana nakon primjene
posljednje terapijske doze. Prikaz kliničkih odgovora u modifikovanim
rezultatima populacije svih pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje
(engl. modified intent-to-treat - mITT) je dat u sljedećoj tabeli.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Klinički ishod, mITT populacija |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| | 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Indikacija | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Podatke o efikasnosti koji su navedeni u tabeli gore treba uzeti u
razmatranje sa oprezom, jer je u ovom ispitivanju bila dozvoljena
istovremena primjena više antibiotika. Dodatno, mali broj uključenih
pacijenata takođe treba uzeti u obzir.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tigeciklin se primjenjuje intravenski, pa mu je bioraspoloživost 100%.
Distribucija
In vitro, tigeciklin se vezuje za proteine plazme od približno 71% do
89%, u koncentracijama posmatranim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do 1,0
mikrogram/ml). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima su
pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.
Nakon primjene pojedinačne doze ili ponovljenog doziranja
¹⁴C-tigeciklina kod pacova, radioaktivnost je bila dobro distribuirana u
većinu tkiva, pri čemu je najveća ukupna izloženost zabilježena u
koštanoj srži, pljuvačnim žlijezdama, tireoidnoj žlijezdi, slezini i
bubrezima. Kod ljudi, volumen distribucije tigeciklina u stanju
ravnoteže se kretao od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), što ukazuje da se
tigeciklin obimno distribuira izvan volumena plazme i koncentriše u
tkivima.
Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi hematoencefalnu
barijeru kod ljudi. U studijama kliničke farmakologije koje su koristile
režim doziranja od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrijednost C_(max)
tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je iznosila 866 ± 233 ng/ml kod
infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 ng/ml kod infuzije od 60 minuta.
Vrijednost PIK_(0-12h) u stanju ravnoteže je iznosila 2349 ± 850 ng x
h/ml.
Biotransformacija
U prosjeku, procijenjeno je da se manje od 20% tigeciklina metaboliše
prije ekskrecije. Kod zdravih muških dobrovoljaca, nakon primjene
¹⁴C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od ¹⁴C-označenog materijala nađen
primarno tigeciklin u nepromijenjenom obliku, ali su bili prisutni i
glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre ukazuju da tigeciklin
ne izaziva kompetitivnu inhibiciju metabolizma posredovanog bilo kojim
od sljedećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i
3A4. Dodatno, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma inhibicije
ovih CYP enzima.
Eliminacija
Nakon primjene ¹⁴C-tigeciklina, određivanje ukupne radioaktivne
vrijednosti u urinu i fecesu ukazuje da se 59% doze eliminiše putem
žuči/fecesa, a 33% ekskretuje urinom. Dakle, primarni put eliminacije
tigeciklina je putem žuči u nepromijenjenom obliku. Glukuronidacija i
renalna ekskrecija tigeciklina u nepromijenjenom obliku predstavljaju
sekundarne puteve eliminacije.
Ukupan klirens tigeciklina, nakon intravenske infuzije je 24 l/h.
Renalni klirens predstavlja približno 13% ukupnog klirensa. Tigeciklin
pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma, sa vrijednošću
terminalnog poluvremena eliminacije nakon ponovljenog doziranja od 42
sata, mada postoji velika interindividualna varijabilnost.
In vitro studije na Caco-2 ćelijama su pokazale da tigeciklin ne
inhibira ulazak digoksina u ćeliju, što ukazuje da tigeciklin nije
inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ovaj podatak iz in vitro studija u
skladu je sa izostankom dejstva tigeciklina na klirens digoksina, što je
zabilježeno u in vivo studiji interakcije ljekova, opisanoj u tekstu
iznad (vidjeti dio 4.5).
Podaci iz in vitro studije na ćelijskoj liniji sa povećanom ekspresijom
P-glikoproteina ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina.
Mogući uticaj P-gp posredovanog transporta na dispoziciju tigeciklina in
vivo nije poznat. Istovremena primjena sa inhibitorima (npr. ketokonazol
ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može
uticati na farmakokinetiku tigeciklina.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije promijenjena kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B i C),
sistemski klirens tigeciklina je smanjen za 25 %, odnosno 55 %, dok je
poluvrijeme eliminacije tigeciklina produženo za 23%, odnosno 43%
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Dispozicija pojedinačne doze tigeciklina nije promijenjena kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min,
n = 6). Kod teškog oštećenja funkcije bubrega, vrijednost PIK je bila
30% veća u odnosu na ispitanike sa normalnom renalnom funkcijom (vidjeti
dio 4.2).
Stariji pacijenti
Nisu primijećene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih
ispitanika i mlađih ispitanika (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tigeciklina je ispitana u dvije studije. Prva studija je
obuhvatila djecu uzrasta 8 - 16 godina (n = 24) koja su primila jednu
dozu tigeciklina (0,5; 1 ili 2 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg
odnosno 150 mg) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je sprovedena
na djeci uzrasta 8 do 11 godina, koja su primila višestruke doze
tigeciklina (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na
svakih 12 časova intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije
primijenjena u ovoj studiji. Farmakokinetički parametri su predstavljeni
u tabeli ispod.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| C_(max) i PIK tigeciklina standardizovani na dozu od 1 mg/kg (srednja vrijednost |
| ± SD) kod djece |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Uzrast (godine) | N | C_(max) (ng/ml) | PIK (ng x h/ml)* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pojedinačna doza |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8-11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2871 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 12-16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Višestruka doza |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8-11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * PIK_(0-∞) za pojedinačnu dozu, PIK_(0-12h) za višestruke doze. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Ciljna vrijednost PIK_(0-12h) kod odraslih, nakon preporučene udarne
doze od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati, iznosila je približno
2500 ng x h/ml.
Populaciona farmakokinetička analiza u oba ispitivanja ustanovila je da
je tjelesna masa kovarijanta klirensa tigeciklina kod djece starije od 8
godina. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati (do
maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati) za djecu uzrasta od 8 do < 12
godina i od 50 mg svakih 12 sati za adolescente uzrasta od 12 do < 18
godina najvjerovatnije će dovesti do izloženosti sličnoj onoj koja je
uočena kod odraslih liječenih u skladu sa odobrenim doznim režimom.
U ovim ispitivanjima je kod nekoliko djece primijećena veća vrijednost
C_(max) nego kod odraslih pacijenata. Usljed toga je potrebno obratiti
pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod djece i adolescenata.
Pol
Ne postoje klinički značajne razlike u klirensu tigeciklina između
muškaraca i žena. Procijenjeno je da je vrijednost PIK-a 20% veća kod
žena nego kod muškaraca.
Rasa
Nijesu zabilježene razlike u klirensu tigeciklina kod različitih rasa.
Tjelesna masa
Klirens, klirens normalizovan prema tjelesnoj masi i vrijednost PIK-a
nisu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom tjelesnom masom,
uključujući i one čija je tjelesna masa bila ≥ 125 kg. Vrijednost PIK-a
je bila 24% manja kod pacijenata tjelesne mase ≥ 125 kg. Ne postoje
podaci za pacijente čija je tjelesna masa 140 kg i više.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenog doziranja na pacovima i psima,
zabilježene su limfoidna deplecija/atrofija limfnih čvorova, slezine i
timusa, smanjenje broja eritrocita, retikulocita, leukocita i
trombocita, u kombinaciji sa smanjenjem broja ćelija koštane srži i
nepovoljnim renalnim i gastrointestinalnim efektima prilikom primjene
tigeciklina u dozama 8 i 10 puta većim od dnevne doze koja se
primjenjuje kod ljudi, bazirane na vrijednostima PIK-a kod pacova,
odnosno pasa. Ove promjene su se pokazale kao reverzibilne nakon dvije
nedjelje doziranja.
Promjena boje kostiju, primijećena kod pacova, nije bila reverzibilna
nakon dvije nedjelje doziranja.
Rezultati animalnih studija pokazuju da tigeciklin prolazi placentu i
nalazi se u tkivu fetusa. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti
tigeciklina, primijećeni su smanjena tjelesna masa fetusa kod pacova i
kunića (zajedno sa kašnjenjem u okoštavanju). Tigeciklin nije bio
teratogen kod pacova i kunića. Tigeciklin nije uticao na parenje i
plodnost pacova koji su bili izloženi do 4,7 puta većoj dnevnoj dozi od
onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu vrijednosti PIK. Kod ženki
pacova nijesu zabilježeni efekti na jajnike i estrusni ciklus
ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti
do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primjenuju kod ljudi na
osnovu PIK.
Rezultati ispitivanja na životinjama u kojima je korišćen ¹⁴C-obilježeni
tigeciklin pokazuju da se tigeciklin izlučuje u mlijeko kod pacova u
periodu laktacije. U skladu sa ograničenom oralnom bioraspoloživošću
tigeciklina, postoji malo ili uopšte nema sistemskog djelovanja
tigeciklina kod štenadi, kao rezultat ekspozicije putem majčinog
mlijeka.
Doživotna ispitivanja na životinjama, sa ciljem procjene karcinogenog
potencijala tigeciklina, nijesu sprovedena, ali su kratkotrajna
ispitivanja genotoksičnosti tigeciklina bila negativna.
Kod bolus intravenske primjene tigeciklina, zabilježen je histaminski
odgovor u ispitivanjima na životinjama. Ovi efekti su ispitivani u
dozama 14 i 3 puta većim od dnevne doze koja se primjenjuje kod ljudi,
bazirane na vrijednostima PIK-ova kod pacova, odnosno pasa.
Nisu zabilježeni dokazi o fotosenzitivnosti kod pacova koji su primali
tigeciklin.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trehaloza dihidrat
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Sljedeće aktivne supstance ne treba primjenjivati istovremeno pomoću
istog Y-infuzionog seta sa tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B
lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske
rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.
Ovaj lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC, u originalnom pakovanju.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke
otpornosti tip I) sa sivim gumenim (bromobutil) zatvaračem i
aluminijumskim "flip-off" poklopcem koji na vrhu imaju plastični dio
bijele boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica
sa praškom za rastvor za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 ml natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %)
rastvora za injekciju, rastvora glukoze 50 mg/ml (5 %) za injekciju ili
Ringer laktata rastvora za injekciju kako bi se postigla koncentracija
tigeciklina od 10 mg/ml. Bočicu treba pažljivo vrtjeti dok se lijek
potpuno ne rastvori. Nakon toga, 5 ml rekonstituisanog rastvora treba
odmah izvući iz bočice i dodati u infuzionu kesu od 100 ml ili drugu
odgovarajuću infuzionu posudu (npr. staklenu bocu).
Za dozu od 100 mg, treba rekonstituisati dvije bočice u infuzionu kesu
od 100 ml ili drugu odgovarajuću infuzionu posudu (npr. staklenu bocu).
Napomena: Bočica sadrži 6 % viška, tako da je 5 ml rekonstituisanog
rastvora ekvivalentno sa 50 mg aktivne supstance.
Rekonstituisani rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ukoliko
nije, rastvor treba baciti. Ljekove za parenteralnu primjenu treba
vizuelno pregledati prije primjene, kako bi se uočila eventualna
prisutnost čestica i promjene boje (npr. zelena ili crna).
Tigeciklin treba primjenjivati intravenski putem odvojene intravenske
linije ili putem Y-infuzionog seta. Ako se ista intravenska linija
koristi za uzastopnu infuziju više ljekova, liniju treba isprati prije i
poslije primjene tigeciklina sa natrijum hloridom 9 mg/ml (0,9 %)
rastvora za injekciju ili glukozom 50 mg/ml (5 %) rastvora za injekciju.
Primjena treba da se vrši pomoću infuzionog rastvora koji je
kompatibilan sa tigeciklinom i bilo kojim drugim lijekom koji se
primjenjuje putem iste linije (vidjeti dio 6.2).
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu; bilo koji
neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
Kompatibilni intravenski rastvori uključuju: natrijum hlorid 9 mg/ml
(0,9 %) rastvor za injekciju, glukozu 50 mg/ml (5 %) rastvor za
injekciju i Ringer laktat rastvor za injekciju.
Kada se primjenjuje putem Y-infuzionog seta, pokazana je kompatibilnost
tigeciklina rastvorenog u natrijum hloridu 0,9 % rastvoru za injekciju
sa sljedećim ljekovima ili rastvaračima: dobutamin, dopamin hidrohlorid,
gentamicin, Ringer laktat, metoklopramid, noradrenalin,
piperacilin/tazobaktam (formulacija sa EDTA), kalijum hlorid, propofol i
tobramicin.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, Svetozara Markovića br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1776 – 1741
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine