Tigeciklin uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Tigeciklin SK, 50 mg, prašak za rastvor za infuziju

INN: tigeciklin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 50 mg tigeciklina.

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 10 mg tigeciklina.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za rastvor za infuziju.

Liofilizovani kolač ili prašak narandžaste do narandžasto-crvene boje.

U zavisnosti od rastvarača koji se koristi za rekonstituciju, pH
vrijednost rekonstituisanog rastvora kreće se u opsegu od 4,0 do 6,0, a
osmolalnost u opsegu 240 – 320 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Tigeciklin SK je indikovan za primjenu kod odraslih i djece
uzrasta 8 godina ili starije u terapiji sljedećih infekcija (vidjeti
djelove 4.4. i 5.1):

- komplikovane infekcije kože i mekog tkiva, isključujući terapiju
dijabetesnog stopala (vidjeti dio 4.4),

- komplikovane intraabdominalne infekcije.

Lijek Tigeciklin SK treba koristiti samo u situacijama kada primjena
drugih antibiotika nije pogodna (vidjeti djelove 4.4, 4.8. i 5.1).

Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza za odrasle je 100 mg kao inicijalna doza, nakon koje
slijedi primjena svake sljedeće doze od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5
do 14 dana.

Trajanje terapije treba odrediti prema težini i mjestu infekcije i
kliničkom odgovoru pacijenta.

Djeca i adolescenti (uzrasta od 8 do 17 godina)

Tigeciklin se može koristiti samo kod pacijenata uzrasta 8 godina ili
starijih nakon konsultacije sa ljekarom koji ima odgovarajuće iskustvo u
tretmanu infektivnih oboljenja.

Djeca uzrasta od 8 do <12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12
sati intravenskim putem, do maksimalne doze od 50 mg, na svakih 12 sati,
tokom 5 do 14 dana.

Adolescenti uzrasta od 12 do <18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12
sati, tokom 5 do 14 dana.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio
5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).

Kod pacijenata (uključujući pedijatrijske pacijente) sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) doza lijeka Tigeciklin SK treba
da bude smanjena za 50%. Doza kod odraslih pacijenata, nakon primjene
udarne doze od 100 mg, treba da se redukuje na 25 mg na svakih 12 sati.
Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) treba
liječiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (vidjeti
djelove 4.4. i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega, kao ni kod pacijenata koji su na hemodijalizi (vidjeti dio
5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene tigeciklina kod djece mlađe od 8
godina još uvijek nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Tigeciklin
ne treba koristiti kod djece mlađe od 8 godina zbog promjene boje zuba
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Način primjene

Lijek Tigeciklin SK se primjenjuje isključivo u obliku intravenske
infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta (vidjeti djelove 4.4. i 6.6). Kod
djece, infuziju tigeciklina treba primijeniti u trajanju od 60 minuta
(vidjeti dio 4.4).

Za informacije o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Pacijenti koji su preosjetljivi na tetracikline mogu biti preosjetljivi
na tigeciklin.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva,
komplikovanih intraabdominalnih infekcija, infekcija dijabetesnog
stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sa rezistentnim patogenima
uočena je procentualno veća stopa smrtnosti kod pacijenata liječenih
lijekom Tigeciklin SK u odnosu na pacijente koji su liječeni poredbenim
ljekovima. Uzroci ovih nalaza su nepoznati, ali se ne može isključiti
slabija efikasnost i bezbjednost lijeka Tigeciklin SK u odnosu na
poredbene ljekove.

Superinfekcija

U kliničkim studijama kod pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim
infekcijama slabije zarastanje rana je bilo povezano sa superinfekcijom.
Pacijente kod kojih rane usporeno zarastaju treba pažljivo pratiti zbog
dijagnostikovanja superinfekcije (vidjeti dio 4.8).

Čini se da je liječenje pacijenata kod kojih se razvila superinfekcija,
naročito nozokomijalna pneumonija, povezano sa slabijim ishodom
liječenja. Pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog razvoja
superinfekcije. Ukoliko se pored komplikovane infekcije kože i mekih
tkiva i komplikovanih intraabdominalnih infekcija razvije i druga vrsta
infekcije nakon uvođenja terapije lijekom Tigeciklin SK, treba
razmotriti uvođenje alternativne antibiotske terapije koja je pokazala
efikasnost u liječenju prisutne specifične infekcije.

Anafilaksa

Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, koje mogu ugroziti život,
prijavljene su prilikom upotrebe tigeciklina (vidjeti djelove 4.3. i
4.8).

Insuficijencija jetre

Slučajevi oštećenja jetre, pretežno holestaze različite etiologije,
prijavljeni su kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i
neke slučajeve insuficijencije jetre sa fatalnim ishodom. Mada do
insuficijencije jetre može doći kod pacijenata liječenih tigeciklinom
pod navedenim uslovima ili zbog istovremeno primijenjenih ljekova, moguć
doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (vidjeti dio 4.8).

Tetraciklinski antibiotici

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična klasi
tetraciklinskih antibiotika. Tigeciklin može izazvati slične neželjene
reakcije kao tetraciklinska grupa antibiotika. U ove reakcije spadaju
fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i anti-anabolički
efekat koji dovodi do povećanja BUN-a (azot, koji potiče iz uree, u
krvi), azotemija, acidoza i hiperfosfatemija (vidjeti dio 4.8).

Pankreatitis

Akutni pankreatitis, koji može biti ozbiljan, javljao se (učestalost
nastanka: povremeno) prilikom primjene tigeciklina (vidjeti dio 4.8).
Treba uzeti u obzir dijagnozu akutnog pankreatitisa kod pacijenata koji
primaju tigeciklin, a koji su razvili kliničke simptome, znake ili
laboratorijski nalazi ukazuju na akutni pankreatitis. Većina
prijavljenih slučajeva se razvila poslije najmanje jedne nedjelje
terapije. Slučajevi pankreatitisa su prijavljeni kod pacijenata koji
nijesu imali poznate faktore rizika za nastanak pankreatitisa. Stanje
pacijenata se obično poboljša poslije prekida terapije tigeciklinom.
Treba razmotriti prekid terapije tigeciklinom kod pacijenata kod kojih
se sumnja na nastanak pankreatitisa.

Osnovna oboljenja

Iskustvo u korišćenju tigeciklina za liječenje infekcija kod pacijenata
sa teškim osnovnim oboljenjima je ograničeno.

U kliničkim ispitivanjima komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva,
najčešći tip infekcije kod koje se koristio tigeciklin u terapiji je bio
celulitis (58,6%), praćen većim abscesima (24,9%). Nijesu bili uključeni
pacijenti sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani
pacijenti, pacijenti sa ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili
pacijenti kod kojih je liječenje infekcije zahtjevalo period duži od 14
dana (na primjer nekrotizirajući fascitis). Ograničeni broj pacijenata
sa komorbiditetima, kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno
oboljenje (10,4%), intravenska zloupotreba lijeka (4,0%) i HIV infekcije
(1,2%) bio je uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno
iskustvo kod liječenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%).
Stoga se savjetuje oprez kod liječenja ovakvih pacijenata. Rezultati u
velikoj studiji na pacijentima sa infekcijom dijabetesnog stopala su
pokazali da je tigeciklin manje efikasan nego lijek sa kojim je bio
upoređivan i zbog toga se tigeciklin ne preporučuje za upotrebu kod ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.1).

U kliničkim ispitivanjima komplikovanih intraabdominalnih infekcija,
najčešći oblik infekcije kod pacijenata liječenih tigeciklinom bio je
komplikovani apendicitis (50,3%), praćen drugim dijagnozama, manje
uobičajenim, kao što su komplikovani holecistitis (9,6%), perforacija
crijeva (9,6%), intraabdominalni absces (8,7%), perforacija čira na
želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis (6,2%) i komplikovani
divertikulitis (6,0%). Od ove grupe pacijenata, 77,8% je imalo hirurški
vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj pacijenata sa teškim
osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti,
pacijenti sa APACHE II rezultatima >15 (3,3%) ili sa hirurški vidljivim
višestrukim intraabdominalnim abscesima (11,4%). Takođe, postoji
ograničeno iskustvo kod liječenja pacijenata sa istovremenom
bakterijemijom (5,6%). Stoga se savjetuje oprez kod liječenja ovakvih
pacijenata.

Treba obratiti pažnju na kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se
primjenjuje tigeciklin kod ozbiljno oboljelih pacijenata sa
komplikovanim intraabdominalnim infekcijama, nastalim iz klinički
vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim
stadijumom sepse ili septičkog šoka (vidjeti dio 4.8).

Uticaj holestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije pravilno utvrđen.
Ekskrecija putem žuči predstavlja približno 50% ukupne ekskrecije
tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je
prisutna holestaza.

Protrombinsko vrijeme i drugi odgovarajući antikoagulantni testovi treba
da se koriste u praćenju pacijenata ukoliko se tigeciklin primjenjuje sa
antikoagulansima (vidjeti dio 4.5).

Pseudomembranozni kolitis je zabilježen kod skoro svih antibiotskih
ljekova i može se manifestovati u različitim jačinama, od blagih do
opasnih po život. Zbog toga, važno je ovu dijagnozu uzeti u obzir kod
pacijenata kod kojih je prisutna dijareja za vrijeme ili nakon primjene
bilo kog antibiotika (vidjeti dio 4.8).

Upotreba tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosjetljivih
organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti za
vrijeme terapije (vidjeti dio 4.8).

Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu
promjene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom
boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vrijeme razvoja zuba (vidjeti
dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo sa primjenom tigeciklina u tretmanu infekcija kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih veoma je
ograničeno (vidjeti djelove 4.8. i 5.1). Posljedično, primjena lijeka
kod djece treba da bude ograničena na one kliničke situacije kada ne
postoji alternativna antibiotska terapija.

Mučnina i povraćanje su veoma česta neželjena dejstva kod djece i
adolescenata (vidjeti dio 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću
dehidrataciju. Preporučuje se primjena tigeciklina putem infuzije u
trajanju od 60 minuta.

Kao kod odraslih, i kod djece je često prijavljivan abdominalni bol.
Abdominalni bol može biti znak pankreatitisa. Ukoliko se razvije
pankreatitis, treba obustaviti terapiju tigeciklinom.

Prije započinjanja terapije tigeciklinom, ali i regularno tokom trajanja
terapije, treba pratiti rezultate testova funkcije jetre, koagulacione
parametre, hematološke parametre, amilazu i lipazu.

Lijek Tigeciklin SK ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 8 godina,
usljed nedovoljnih informacija o bezbjednosti i efikasnosti u ovoj
starosnoj grupi, kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom
promjenom boje zuba (vidjeti djelove 4.2. i 4.8).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja interakcija su izvođena samo na odraslima.

Istovremena primjena tigeciklina i varfarina (pojedinačna doza od 25 mg)
je kod zdravih osoba dovela do smanjenja klirensa R-varfarina i
S-varfarina za 40%, odnosno 23% i povećanja PIK-a za 68%, odnosno 29%.
Mehanizam ove interakcije još uvijek nije razjašnjen. Dostupni podaci ne
ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do značajnih promjena INR-a
(internacionalni normalizovani odnos). U svakom slučaju, imajući u vidu
da tigeciklin može produžiti i protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), odgovarajuće testove
koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primjenjuje
zajedno sa antikoagulansima (vidjeti dio 4.4). Varfarin nije uticao na
farmakokinetički profil tigeciklina.

Tigeciklin se slabo metaboliše. Usljed toga se ne očekuje da na klirens
tigeciklina utiču aktivne supstance koje inhibiraju ili indukuju
aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni
ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (vidjeti dio 5.2).

Kada je primjenjivan na zdravim, odraslim osobama, tigeciklin u
preporučenim dozama nije uticao na obim i stepen resorpcije, kao ni na
klirens digoksina (0,5 mg, svaka sljedeća doza 0,25 mg dnevno). Digoksin
nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina. Stoga, nije potrebno
prilagođavanje doze tigeciklina pri istovremenoj primjeni sa digoksinom.

U in vitro ispitivanjima nije primijećen antagonizam između tigeciklina
i ostalih često primjenjivanih grupa antibiotika.

Istovremena primjena antibiotika sa oralnim kontraceptivima može učiniti
oralne kontraceptive manje efikasnim.

Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat
P-glikoproteina. Istovremena primjena P-gp inhibitora (npr. ketokonazola
ili ciklosporina) ili P-gp induktora (npr. rifampicina) može uticati na
farmakokinetički profil tigeciklina (vidjeti dio 5.2).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Tigeciklin nije uticao na parenje i plodnost pacova koji su bili
izloženi do 4,7 puta većoj dnevnoj dozi od doze koja se primjenuje kod
ljudi na osnovu vrijednosti PIK. Kod ženki pacova nijesu zabilježeni
efekti na jajnike i hormonski status ispitivanih životinja, povezani sa
aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od
doze koja se primjenuje kod ljudi na osnovu PIK.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni tigeciklina kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Kao što je već poznato za tetraciklinsku grupu antibiotika, tigeciklin
takođe može indukovati trajna oštećenja zuba (promjene boje i oštećenje
gleđi) i odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u
drugoj polovini perioda gestacije, kao i kod djece mlađe od 8 godina,
zbog nakupljanja u tkivima sa visokom razmjenom kalcijuma i formiranja
kalcijumskih helatnih kompleksa (vidjeti dio 4.4). Lijek Tigeciklin SK
ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene
zahtijeva liječenje tigeciklinom.

Dojenje

Nije poznato da li se tigeciklin/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima
na životinjama pokazuju da se tigeciklin/metaboliti izlučuju u mlijeko
(vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži
terapija lijekom Tigeciklin SK mora se donijeti uzimajući u obzir korist
od dojenja za dijete i korist od terapije lijekom Tigeciklin SK za ženu.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na upravljanje vozilima ili
rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan broj pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva i
komplikovanim intraabdominalnim infekcijama liječenih tigeciklinom u
trećoj i četvrtoj fazi kliničkih ispitivanja je bio 2393.

U kliničkim ispitivanjima, najčešće nagle neželjene reakcije povezane sa
terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koje su se
najčešće pojavljivale rano (prvog ili drugog dana terapije), i uglavnom
su bile blage do umjereno teške.

Neželjene reakcije prijavljene prilikom upotrebe tigeciklina,
uključujući klinička ispitivanja i postmarketinški period, tabelarno su
prikazane u nastavku teksta.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Veoma često (≥1/10) | Često (≥1/100 do | Povremeno | Rijetko | Nepoznato (ne može |
| organa | | <1/10) | (≥1/1000 do | | se procjeniti na |
| | | | <1/100) | (≥1/10000 do | osnovu dostupnih |
| | | | | <1/1000) | podataka) |
+:===================+:=======+:============+:====================+:==================+:====================+:===================+
| Infekcije i | | Sepsa/septički šok, | | | |
| infestacije | | pneumonija, absces, | | | |
| | | infekcije | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | Produženo | Trombocitopenija, | Hipofibrinogenemija | |
| limfnog sistema | | aktivirano | povećanje | | |
| | | parcijalno | internacionalnog | | |
| | | tromboplastinsko | normalizovanog | | |
| | | vrijeme (aPTT), | odnosa (INR) | | |
| | | produženo | | | |
| | | protrombinsko | | | |
| | | vrijeme (PT) | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | | | Anafilaksa/ |
| sistema | | | | | anafilaktoidne |
| | | | | | reakcije*(vidjeti |
| | | | | | dijelove 4.3 i |
| | | | | | 4.4) |
+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | Hipoglikemija, | | | |
| metabolizma i | | hipoproteinemija | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Flebitis | Tromboflebitis | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, povraćanje, | Abdominalni bol, | Akutni | | |
| poremećaji | dijareja | dispepsija, | pankreatitis | | |
| | | anoreksija | (vidjeti dio 4.4) | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | Povišene | Žutica, oštećenje | | Insuficijencija |
| poremećaji | | vrijednosti | jetre, najčešće | | jetre* (vidjeti |
| | | aspartat | sa holestazom | | dio 4.4) |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | (AST) i alanin | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | (ALT) u serumu, | | | |
| | | hiperbilirubinemija | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Svrab, osip | | | Teške reakcije |
| potkožnog tkiva | | | | | kože, uključujući |
| | | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | | sindrom* |
+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | Slabo zarastanje | Inflamacija na | | |
| reakcije na mjestu | | rana, reakcija na | mjestu primjene | | |
| primjene | | mjestu primjene | injekcije, bol na | | |
| | | injekcije, | mjestu primjene | | |
| | | glavobolja | injekcije, edem | | |
| | | | na mjestu | | |
| | | | primjene | | |
| | | | injekcije, | | |
| | | | flebitis na | | |
| | | | mjestu primjene | | |
| | | | injekcije | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | Povišene | | | |
| | | vrijednosti amilaze | | | |
| | | u serumu, povećana | | | |
| | | koncentracija azota | | | |
| | | iz uree u krvi | | | |
| | | (BUN) | | | |
+--------------------+--------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| | * Neželjena dejstva registrovana u postmarketinškom periodu |
+-----------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije karakteristične za antibiotike:

Pseudomembranozni kolitis koji može biti različitog intenziteta, od
blagog do opasnog po život (vidjeti dio 4.4).

Razvoj povećanog broja neosjetljivih mikroorganizama, uključujući
gljivice (vidjeti dio 4.4).

Reakcije karakteristične za tetracikline:

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinskoj
grupi antibotika. Neželjene reakcije tetraciklinske grupe antibiotika
uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor velikog mozga, pankreatitis, i
anti-anabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracije
azota iz uree u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije
(vidjeti dio 4.4).

Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom boje zuba, ukoliko se
koristi za vrijeme razvoja zuba (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima faze 3 i 4 kod komplikovanih infekcija kože i
mekih tkiva i komplikovanih intraabdominalnih infekcija, ozbiljne
neželjene reakcije koje se odnose na infekcije češće su se javljale kod
pacijenata na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na
terapiji komparativnim ljekovima (5,3%). Primijećene su značajne razlike
u pojavljivanju sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji
tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim
ljekovima (1,1%).

Izmijenjene vrijednosti AST i ALT kod pacijenata liječenih tigeciklinom
su se javljale mnogo češće u periodu poslije terapije, nego kod
pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima, kod kojih su se češće
javljale u toku terapije.

U svim ispitivanjima faze 3 i 4 (kod komplikovanih infekcija kože i
mekih tkiva i komplikovanih intraabdominalnih infekcija), bilo je 2,4%
smrtnih slučajeva (54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i
1,7% smrtnih slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji
komparativnim ljekovima.

Pedijatrijska populacija:

Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbjednosti iz dvije
farmakokinetičke studije (vidjeti dio 5.2). Nijesu zapažena nova ili
neočekivana bezbjednosna pitanja prilikom primjene tigeciklina u ovim
studijama.

U otvorenoj farmakokinetičkoj studiji gde je primjenjivana pojedinačna
rastuća doza, bezbjednost tigeciklina je proučavana kod 25-oro djece
starosti 8 do 16 godina, koja su se nedavno oporavila od infekcija.
Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika je
uopšteno bio konzistentan sa profilom kod odraslih pacijenata.

Bezbjednost tigeciklina je takođe proučavana i u otvorenoj
farmakokinetičkoj studiji gde je primijenjivana višestruka rastuća doza,
kod 58 djece uzrasta od 8 do 11 godina sa komplikovanim infekcijama kože
i mekih tkiva (n=15), komplikovanim intraabdominalnim infekcijama (n=24)
ili vanbolnički stečenom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija
tigeciklina kod ovih 58 ispitanika je uopšteno bio konzistentan sa
profilom kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%)
i povećanih vrijednosti lipaze u serumu (6,9%) kod kojih je uočena
učestalost veća kod djece nego kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje

Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije.
Intravenska primjena tigeciklina u pojedinačnoj dozi od 300 mg tokom 60
minuta je, kod zdravih dobrovoljaca, rezultovala povećanom učestalošću
mučnine i povraćanja. Tigeciklin se hemodijalizom ne uklanja u značajnoj
količini.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
tetraciklini

ATC kod: J01AA12

Mehanizam dejstva

Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina
kod bakterija, vezujući se za 30S subjedinicu ribozoma i blokirajući
ulaz amino-acil tRNK molekula u A mjesto ribozoma. Time sprečava
inkorporaciju ostataka aminokiselina u elongacione peptidne lance.

Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U četiri puta većoj
koncentraciji od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primijećena
je 2-log redukcija u brojanju kolonija kod terapije tigeciklinom protiv
Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.

Mehanizam rezistencije

Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma za stvaranje
rezistencije kod tetraciklina, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je
da postoji ukrštena rezistencija između tigeciklina i
minociklin-rezistentnih izolata familije Enterobacteriaceae zbog efluks
pumpi prisutnih kod rezistencije na više ljekova (engl. multi-drug
resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija
između tigeciklina i većine klasa antibiotika.

Tigeciklin je osjetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više
ljekova koje posjeduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas
aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia
spp. i Morganella spp.) su manje osjetljivi na terapiju tigeciklinom u
odnosu na druge članove familije Enterobacteriaceae. Smanjena
osjetljivost kod obje grupe se pripisuje pojačanoj ekspresiji
nespecifične AcrAB efluks pumpe za više ljekova. Smanjena osjetljivost i
kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj ekspresiji AdeABC
efluks pumpe.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) koje je
utvrdio Evropski Komitet za testiranje osjetljivosti na antibiotike
(engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,
EUCAST) su sljedeće:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

Streptococcus spp. osim S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/L i R > 0,5 mg/L

Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/L i R > 0,5 mg/L

Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/L i R > 2 mg/L

(^)Tigeciklin je imao smanjenu in vitro aktivnost protiv Proteus,
Providencia, i Morganella spp.

Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz o efikasnosti u
polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija
između MIK vrijednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog
razloga nijesu poznate granične vrijednosti osjetljivosti. Treba
napomenuti da su MIK raspodjele za organizme iz rodova Bacteroides i
Clostridium široke i mogu uključivati vrijednosti od preko 2 mg/L
tigeciklina.

Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv
enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne
intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.

Osjetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod
određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji,
naročito prilikom liječenja ozbiljnih infekcija. Po potrebi treba
potražiti mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije
takva da je korist lijeka upitna u najmanje nekoliko tipova infekcija.

+-----------------------------------------------------------------------+
| Patogen |
+:======================================================================+
| Često osjetljive vrste |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni aerobi |
| |
| Enterococcus spp.† |
| |
| Staphylococcus aureus* |
| |
| Staphylococcus epidermidis |
| |
| Staphylococcus haemolyticus |
| |
| Streptococcus agalactiae* |
| |
| Streptococcus anginosus grupa* (uključujući S. anginosus, S. |
| intermedius i S. constellatus) |
| |
| Streptococcus pyogenes* |
| |
| Grupa Viridans streptococci |
| |
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Citrobacter freundii* |
| |
| Citrobacter koseri |
| |
| Escherichia coli* |
| |
| Klebsiella oxytoca* |
| |
| Anaerobi |
| |
| Clostridium perfringens† |
| |
| Peptostreptococcus spp.† |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Acinetobacter baumannii |
| |
| Burkholderia cepacia |
| |
| Enterobacter aerogenes |
| |
| Enterobacter cloacae* |
| |
| Klebsiella pneumoniae* |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Proteus spp. |
| |
| Providencia spp. |
| |
| Serratia marcescens |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Anaerobi |
| |
| Bacteroides fragilis grupa† |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni ogranizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+

* označava vrste za koje se smatra da im je aktivnost dovoljno pokazana
u kliničkim ispitivanjima

† vidjeti dio 5.1, Granične vrijednosti.

Elektrofizilogija srca

Nije utvrđen značajan efekat pojedinačne intravenske doze tigeciklina od
50 mg ili 200 mg na QTc interval u randomizovanoj, placebo i aktivno
kontrolisanoj četvorostranoj ukrštenoj temeljnoj QTc studiji na 46
zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

U otvorenoj studiji u kojoj su primjenjivane višestruke rastuće doze,
kod 39-oro djece uzrasta 8 do 11 godina sa komplikovanom
intraabdominalnom infekcijom ili komplikovanom infekcijom kože i mekih
tkiva primjenjivan je tigeciklin (0,75, 1 ili 1, 25 mg/kg). Svi
pacijenti su intravenski primali tigeciklin u trajanju od najmanje 3
uzastopna dana do najviše 14 uzastopnih dana, uz mogućnost prelaska na
oralnu antibiotsku terapiju četvrtog dana ili kasnije.

Kliničko liječenje je procjenjivano između 10. i 21. dana nakon primjene
posljednje doze terapije. Sažetak kliničkog odgovora u izmijenjenoj
populaciji predviđenoj za terapiju (engl. modified intent-to-treat,
mITT) prikazan je u sljedećoj tabeli.

+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Kliničko liječenje, mITT populacija |
+:======================+:===================+:===================+:===================+
| | 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Indikacija | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Komplikovana | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| intraabdominalna | | | |
| infekcija | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Komplikovana | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| infekcija kože i | | | |
| mekih tkiva | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

Podatke o efikasnosti prikazane u gornjoj tabeli treba uzeti sa oprezom,
jer je u ovoj studiji bila dozvoljena istovremena primjena različitih
antibiotika. Dodatno, treba uzeti u obzir da je studijom obuhvaćen mali
broj pacijenata.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Tigeciklin se primjenjuje intravenski, stoga ima bioraspoloživost 100%.

Distribucija

U in vitro uslovima, tigeciklin se vezuje za proteine plazme u rasponu
od oko 71% do 89%, u koncentracijama posmatranim u kliničkim
ispitivanjima (0,1 do 1,0 µg/mL). Farmakokinetička ispitivanja na
životinjama i ljudima su pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u
tkiva.

Primjenom pojedinačne doze ili ponovljenim doziranjem ¹⁴C-tigeciklina
kod pacova, radioaktivnost je dobro distribuirana u većinu tkiva, pri
čemu je najveća ukupna izloženost primijećena u koštanoj srži,
pljuvačnim žlijezdama, tiroidnoj žlijezdi, slezini i bubrezima. Kod
ljudi, u stanju ravnoteže, volumen distribucije tigeciklina se kretao od
500 do 700 L (7 do 9 L/kg), što pokazuje da se tigeciklin obimno
distribuira izvan volumena plazme i koncentriše u tkivima.

Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi krvno-moždanu
barijeru.

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima u kojima je korišćen režim
doziranja terapije od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrijednost
C_(max) tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je bila 866 ± 233 ng/mL
kod infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 ng/mL kod infuzije od 60 minuta.
Vrijednost PIK_(0-12h) u stanju ravnoteže je bila 2349 ± 850 ng•h/mL.

Biotransformacija

U prosjeku, procijenjeno je da se manje od 20% tigeciklina metaboliše
prije izlučivanja. Kod zdravih muških dobrovoljaca, prateći primjenu
¹⁴C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od ¹⁴C-označenog materijala nađen
primarno tigeciklin u nepromijenjenom obliku, ali su bili prisutni i
glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.

In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazuju da tigeciklin
kompetitivnom inhibicijom ne inhibira metabolizam posredovan bilo kojim
od sljedećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i
3A4. Pored toga, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma
inhibicije ovih CYP enzima.

Eliminacija

Nakon primjene ¹⁴C-tigeciklina, udio od ukupne radioaktivne vrijednosti
u urinu i fecesu pokazuje da se 59% doze eliminiše putem žuči/fecesa, a
33% izlučuje urinom.

Sveukupno, primarni put eliminacije tigeciklina je putem žuči u
nepromijenjenom obliku.

Glukuronidacija i renalna ekskrecija tigeciklina u nepromijenjenom
obliku predstavljaju sekundarni put eliminacije tigeciklina.

Ukupan klirens tigeciklina je 24 L/h, nakon intravenske infuzije.
Renalni klirens predstavlja otprilike 13% od ukupnog klirensa.
Tigeciklin pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma sa
vrijednošću terminalnog poluvremena eliminacije nakon ponovljenog
doziranja od 42 sata, mada postoji velika interindividualna
varijabilnost.

In vitro studije u kojima su korišćene Caco-2 ćelije ukazuju da
tigeciklin ne inhibira fluks digoksina, sugerišući da tigeciklin nije
inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ova in vitro dobijena činjenica je u
saglasnosti sa izostankom uticaja tigeciklina na klirens digoksina, što
je zabilježeno u in vivo ispitivanjima interakcije ljekova navedenim
gore (vidjeti dio 4.5).

Prema in vitro ispitivanjima na ćelijskoj liniji sa prekomjernom
ekspresijom P-gp proteina, tigeciklin je P-gp supstrat. Mogući doprinos
P-gp-posredovanog transporta na in vivo dispoziciju tigeciklina nije
poznat. Istovremena primjena P-gp inibitora (npr. ketokonazola ili
ciklosporina) ili P-gp induktora (npr. rifampicina) može uticati na
farmakokinetiku tigeciklina.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetička raspoloživost tigeciklina nakon pojedinačne doze nije
promijenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak,
sistemski klirens tigeciklina je smanjen za 25% odnosno 55%, a
poluvrijeme eliminacije tigeciklina je produženo za 23% odnosno 43% kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh
B i C), respektivno (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetička raspoloživost pojedinačne doze tigeciklina nije
promijenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina <30 mL/min, n = 6). Kod teških oštećenja funkcije
bubrega, vrijednost PIK je bila 30% veća u odnosu na pacijente sa
normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Stariji pacijenti

Nijesu primijećene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih
ispitanika i mlađih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika tigeciklina je ispitivana u dvije studije. Prva studija
je uključivala djecu uzrasta 8 – 16 godina (n = 24) koja su primila
jednu dozu tigeciklina (0,5, 1 ili 2 mg/kg, do maksimalne doze od 50 mg,
100 mg i 150 mg, respektivno) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija
je izvedena na djeci uzrasta od 8 do 11 godina (n = 47) koja su primala
višestruke doze tigeciklina (0,75, 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze
od 50 mg) na svakih 12 sati intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza
nije primjenjivana u ovim studijama. Farmakokinetički parametri su
sumarno navedeni u tabeli ispod.

+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Standardizovane doze tigeciklina na srednju vrijednost 1 mg/kg ± SD, C_(max) i |
| PIK kod djece |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Uzrast (godine) | N | C_(max) (ng/mL) | PIK (ng•h/mL)* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pojedinačna doza |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8 – 11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 12 – 16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Višestruka doza |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8 – 11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * za pojedinačnu dozu PIK_(0-∞), za višestruke doze PIK_(0-12h) |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Ciljna vrijednost PIK_(0-12h) kod odraslih nakon preporučene udarne doze
od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati, iznosila je približno 2500
ng•h/mL.

Populacionom farmakokinetičkom analizom obje studije utvrđena je
tjelesna masa kao zavisno-promjenljiva veličina za klirens tigeciklina
kod djece urasta 8 godina i starije. Režim doziranja od 1,2 mg/kg
tigeciklina na svakih 12 sati (do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12
sati) za djecu uzrasta od 8 do <12 godina i od 50 mg na svakih 12 sati
za adolescente uzrasta od 12 do <18 godina, vjerovatno bi doveo do
izloženosti koje se mogu uporediti sa onima koje su utvrđene kod
odraslih pacijenata kada se primjenjuje odobreni režim doziranja.

Kod nekoliko djece zabilježene su veće vrijednosti C_(max) nego kod
odraslih. Posljedično, treba obratiti pažnju na brzinu infuzije
tigeciklina kod djece i adolescenata.

Pol

Nije bilo klinički značajnih razlika u klirensu tigeciklina između
muškaraca i žena. Procijenjeno je da je vrijednost PIK 20% veća kod žena
nego kod muškaraca.

Rasa

Nije bilo razlika u klirensu tigeciklina kod različitih rasa ljudi.

Tjelesna masa

Klirens, klirens normalizovan prema tjelesnoj masi i vrijednost PIK
nijesu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom tjelesnom
masom, uključujući i one čija je tjelesna masa bila ≥125 kg. Vrijednost
PIK je bila za 24% manja kod pacijenata čija je tjelesna masa ≥125 kg.
Ne postoje podaci za pacijente čija je tjelesna masa 140 kg i više.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenog doziranja na pacovima i psima,
primijećene su deplecija/atrofija limfnih čvorova, slezine i timusa,
smanjenje broja eritrocita, retikulocita, leukocita i trombocita, u
kombinaciji sa smanjenjem broja ćelija koštane srži i nepovoljnim
renalnim i gastrointestinalnim efektima kod primijene tigeciklina u
dozama 8 i 10 puta većim od ljudske dnevne doze bazirane na
vrijednostima PIK kod pacova, odnosno pasa.

Ove promjene su se pokazale kao reverzibilne nakon dvije nedjelje
doziranja.

Promjena boje kostiju, primijećena kod pacova, nije bila reverzibilna
nakon dvije nedjelje doziranja.

Rezultati testiranja na životinjama pokazuju da tigeciklin prolazi
placentu i da je nađen u tkivu fetusa. U ispitivanjima reproduktivne
toksičnosti tigeciklina primijećeni su smanjena težina fetusa kod pacova
i kunića (zajedno sa kašnjenjem u okoštavanju) i gubitak fetusa kod
kunića. Tigeciklin nije bio teratogen kod pacova i kunića. Tigeciklin
nije uticao na parenje i plodnost pacova koji su bili izloženi do 4,7
puta većoj dnevnoj dozi od onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu
vrijednosti PIK. Kod ženki pacova nijesu zabilježeni efekti na jajnike i
hormonski status, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do
4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primjenuju kod ljudi na
osnovu vrijednosti PIK.

Rezultati ispitivanja na životinjama u kojima je korišćen ¹⁴C-obilježeni
tigeciklin pokazuju da se tigeciklin lako ekskretuje u mlijeko kod
pacova u periodu laktacije. U skladu sa ograničenom oralnom
bioraspoloživošću tigeciklina, postoji malo ili uopšte nema sistemskog
djelovanja tigeciklina kod štenadi, kao rezultat izloženosti kroz
majčino mlijeko.

Doživotna ispitivanja na životinjama, sa ciljem procjene karcinogenog
potencijala tigeciklina, nijesu izvedena, ali su kratkotrajna
ispitivanja genotoksičnosti tigeciklina bila negativna.

Kod bolus intravenske primjene tigeciklina javljao se histaminski
odgovor u ispitivanjima na životinjama. Ovi efekti su ispitivani u
dozama 14 i 3 puta većim od dnevne doze kod ljudi bazirane na
vrijednostima PIK kod pacova, odnosno pasa.

Nijesu utvrđeni dokazi o fotosenzitivnosti kod pacova koji su primali
tigeciklin.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

L-arginin;

hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);

natrijum hidroksid (za podešavanje pH).

6.2. Inkompatibilnosti

Sljedeće aktivne supstance ne treba primjenjivati istovremeno pomoću
istog Y-infuzionog seta sa lijekom Tigeciklin SK: amfotericin B,
amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i
intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.

Lijek Tigeciklin SK se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa
onim ljekovima koji su pomenuti u odjeljku 6.6.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije
i razblaživanja sa natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%) rastvorom za infuziju,
glukoza 50 mg/ml (5%) rastvorom za infuziju ili Ringerovim rastvorom sa
laktatom za infuziju. Rekonstituisani rastvor treba odmah prebaciti u
bocu/kesu za infuziju, a ovako pripremljen razblažen rastvor za infuziju
može se čuvati do 48 sati u fružideru, na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisan i razblažen rastvor
treba upotrijebiti odmah.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
odjeljak 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena (tip I) bočica zapremine 5 ml
sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskim zatvaračem sa
narandžastom plastičnom flip-off kapicom.

Tigeciklin SK, 10 bočica: Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska
kutija u kojoj se nalazi deset bočica i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Da bi se postigla koncentracija tigeciklina od 10 mg/ml, prvo treba
liofilizirani prašak rekonstituisati sa 5,3 ml nekog od sljedećih
rastvarača:

- natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%) rastvor za infuziju,

- glukoza 50 mg/ml (5%) rastvor za infuziju ili

- laktatnim Ringerovim rastvorom za infuziju.

Bočicu treba pažljivo okretati u krug dok se prašak ne rastvori. Zatim,
5 ml tako rekonstituisanog rastvora treba odmah prebaciti u kesu za
intravensku infuziju od 100 ml ili u drugi odgovarajući kontejner za
infuziju (npr. staklenu bocu).

Za dozu od 100 mg, rastvore dobijene rastvaranjem praška iz dvije bočice
odmah prebaciti iz bočica u kesu za intravensku infuziju od 100 ml ili
drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu). Napomena:
bočica sadrži 6% rastvora više. Prema tome, 5 ml rekonstituisanog
rastvora ekvivalentno je sa 50 mg aktivne supstance. Rekonstituisan
rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ukoliko nije, rastvor
treba baciti. Prije primjene, parenteralne preparate treba ispitati
vizuelno, zbog mehaničkih nečistoća i promjene boje (npr. zelena ili
crna).

Lijek Tigeciklin SK može biti primijenjen intravenski pomoću zasebnog
infuzionog seta ili pomoću Y-infuzionog seta. Ukoliko se isti
intravenski set koristi za uzastopnu infuziju više aktivnih supstanci,
treba ga prije i nakon infuzije lijeka Tigeciklin SK isprati ili sa 9
mg/ml (0,9%) rastvorom za infuziju natrijum hlorida ili sa 50 mg/ml (5%)
rastvorom za infuziju glukoze. Infuzioni rastvor treba pripremiti sa
infuzionim rastvorom koji je kompatibilan sa tigeciklinom i drugim
lijekom (ljekovima) koji se primjenjuju kroz zajednički i.v. set
(vidjeti odjeljak 6.2).

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kompatibilni intravenski rastvori su: natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%)
rastvor za infuziju, glukoza 50 mg/ml (5%) rastvor za infuziju i
Ringerov rastvor za infuziju.

Kada se primjenjuje Y-infuzioni set, kompatibilnost lijeka Tigeciklin SK
razblaženog 0,9% rastvorom za infuziju natrijum hlorida dokazana je sa
sljedećim lijekovima ili rastvorima za razblaživanje: amikacin,
dobutamin, dopamin hidrohlorid, gentamicin, haloperidol, Ringerov
rastvor, lidokain hidrohlorid, metoklopramid, morfin, noradrenalin,
piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum hlorid, propofol,
ranitidin hidrohlorid, teofilin i tobramicin.

7. NOSILAC DOZVOLE

Farmont M.P.

Kosić- Stari put bb

Danilovgrad

Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Tigeciklin SK, prašak za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica, staklena,
10x50 mg: 2030/21/1443 - 7505

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Tigeciklin SK, prašak za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica, staklena,
10x50 mg: 29.12.2021. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2021. godine