Tigeciclina uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tigeciclina Normon, 50 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: tigeciklin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica zapremine 10 ml sadrži 50 mg tigeciklina. Nakon
rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 10 mg tigeciklina.
Za spisak svih ekscipijenasa pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Liofilizirani prašak narandžaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tigeciclina Normon je indikovan za primjenu kod odraslih i kod
djece uzrasta 8 godina i starije u terapiji sledećih infekcija
(pogledati djelove 4.4 i 5.1):
• Komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and
soft tissue infections, cSSTI),
isključujući terapiju dijabetesnog stopala (pogledati dio 4.4)
• Komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated
intra-abdominal infections, cIAI)
Lijek Tigeciclina Normon treba koristiti samo u situacijama kada drugi
alternativni antibiotici nijesu pogodni (pogledati djelove 4.4, 4.8 i
5.1).
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Preporučena inicijalna doza za odrasle je 100 mg, nakon koje slijedi
primjena doze od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.
Djeca i adolescenti (8 do 17 godina)
Djeca uzrasta od 8 do <12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12
sati intravenski do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati tokom 5
do 14 dana.
Adolescenti uzrasta od 12 do <18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12
sati tokom 5 do 14 dana.
Trajanje terapije treba odrediti prema težini i mjestu infekcije i
kliničkom odgovoru pacijenta.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (pogledati dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).
Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) doza tigeciklina treba da se
smanji za 50%. Nakon primjene udarne doze od 100 mg, doza kod odraslih
treba da se smanji na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) treba liječiti sa oprezom i
pratiti njihov odgovor na terapiju (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega, kao ni kod pacijenata koji su na hemodijalizi (pogledati dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tigeciclina Normon kod djece mlađe od 8
godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Lijek Tigeciclina Normon se ne smije koristiti kod djece mlađe od 8
godina zbog promjene boje zuba (pogledati djelove 4.4 i 5.1).
Način primjene
Tigeciklin se primjenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije u
trajanju od 30 do 60 minuta (pogledati djelove 4.4 i 6.6). Kod
pedijatrijskih pacijenata poželjno je primjenjivati infuziju tigeciklina
u trajanju od 60 minuta (pogledati dio 4.4).
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene
pogledati dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Pacijenti koji su preosjetljivi na tetracikline mogu biti preosjetljivi
na tigeciklin.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva
(cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija
dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sa
rezistentnim patogenima, uočena je procentualno veća stopa smrtnosti kod
pacijenata koji su primali tigeciklin u odnosu na pacijente koji su
primali poredbene ljekove. Uzroci ovih nalaza su nepoznati, ali se ne
može isključiti slabija efikasnost i bezbjednost primjene tigeciklina u
odnosu na poredbene ljekove.
Superinfekcija
U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI, sporije zarastanje
hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih
rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti zbog dijagnostikovanja
superinfekcije (pogledati dio 4.8).
Izgleda da je liječenje pacijenata kod kojih se razvila superinfekcija,
naročito nozokomijalna pneumonija povezano sa slabijim ishodom
liječenja. Pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog razvoja
superinfekcije. Ukoliko se pored cSSTI ili cIAI razvije i druga vrsta
infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba razmotriti
uvođenje alternativne antibiotske terapije koja je pokazala efikasnost u
terapiji prisutne specifične infekcije (ili više njih).
Anafilaksa
Prilikom upotrebe tigeciklina prijavljene su
anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje mogu ugroziti život
(pogledati djelove 4.3 i 4.8).
Insuficijencija jetre
Slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog tipa,
prijavljeni su kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i
neke slučajeve insuficijencije jetre sa fatalnim ishodom. Iako se
insuficijencija jetre može javiti kod pacijenata koji primaju tigeciklin
zbog osnovnih oboljenja ili istovremeno primijenjenih ljekova, mogući
doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (pogledati dio 4.8).
Tetraciklinski antibiotici
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična klasi
tetraciklinskih antibiotika. Tigeciklin može izazvati slične neželjene
reakcije kao tetraciklinska grupa antibiotika. U ove reakcije spadaju
fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i antianaboličko
dejstvo koje dovodi do povećanja vrijednosti azota u krvi, koji potiče
iz uree (engl. Blood Urea Nitrogen, BUN), azotemije, acidoze i
hiperfosfatemije (pogledati dio 4.8).
Pankreatitis
Akutni pankreatitis, koji može biti teškog intenziteta, se javljao
(učestalost nastanka: povremeno) u toku terapije tigeciklinom (pogledati
dio 4.8). Treba uzeti u obzir dijagnozu akutnog pankreatitisa kod
pacijenata koji primaju tigeciklin, a koji su razvili kliničke simptome
i znake ili njihovi laboratorijski nalazi ukazuju na akutni
pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila posle najmanje
jedne nedelje terapije. Slučajevi pankreatitisa su prijavljeni kod
pacijenata koji nijesu imali poznate faktore rizika za nastanak
pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prijekida
terapije tigeciklinom. Treba razmotriti prekid terapije tigeciklinom kod
pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.
Koagulopatija
Tigeciklin može produžiti i protrombinsko vrijeme (PV) i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV). Pored toga, kod primjene
tigeciklina prijavljena je hipofibrinogenemija.Zbog toga je neophodno
prije početka liječenja i redovno tokom liječenja tigeciklinom pratiti
parametre koagulacije krvi kao što je protrombinsko vrijeme ili drugi
odgovarajući test koagulacije, uključujući mjerenje nivoa fibrinogena u
krvi. Poseban oprez se preporučuje kod teško bolesnih pacijenata i
pacijenata koji uzimaju antikoagulanse (pogledati dio 4.5).
Osnovna oboljenja
Iskustvo o primjeni tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa
teškim osnovnim oboljenjima je ograničeno.
U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata
na terapiji tigeciklinom bio je celulitis (58,6%), praćen velikim
apscesima (24,9%). Nijesu bili uključeni pacijenti sa teškim osnovnim
oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa
ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je liječenje
infekcije zahtijevalo period duži od 14 dana (na primjer,
nekrotizirajući fasciitis). Ograničen broj pacijenata sa
komorbiditetima, kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno
oboljenje (10,4%), intravenska zavisnost (4,0%) i HIV infekcije (1,2%)
je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod
liječenja pacijenata sa istovrijemenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se
savjetuje oprez kod liječenja ovakvih pacijenata. Rezultati u velikoj
studiji na pacijentima sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da
je tigeciklin manje efikasan nego lijek sa kojim je bio upoređivan i
zbog toga se tigeciklin ne preporučuje za upotrebu kod ovih pacijenata
(pogledati dio 4.1).
U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata
na terapiji tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen
drugim dijagnozama koje su ređe prijavljivane, kao što su komplikovani
holecistitis (9,6%), perforacija creva (9,6%), intraabdominalni apsces
(8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis
(6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). Od ove grupe pacijenata,
77,8% je imalo hirurški-vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj
pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su
imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15
(3,3%) ili sa hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima
(11,4%). Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod liječenja pacijenata sa
istovrijemenom bakterijemijom (5,6%). Stoga se savjetuje oprez kod
liječenja ovakvih pacijenata.
Treba obratiti pažnju na kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se
primjenjuje tigeciklin kod teško bolesnih pacijenata sa cIAI, nastalim
iz klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa
početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (pogledati dio 4.8).
Efekat holestaze u farmakokinetici tigeciklina nije u potpunosti
utvrđen. Ekskrecija putem žuči predstavlja približno 50% ukupne
ekskrecije tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod
kojih je prisutna holestaza.
Pseudomembranozni kolitis je zabilježen kod skoro svih antibiotskih
ljekova i može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po
život. Zbog toga je važno ovu dijagnozu uzeti u obzir kod pacijenata kod
kojih je prisutna dijareja za vrijeme ili nakon primjene bilo kog
antibiotika (pogledati dio 4.8).
Upotreba tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosjetljivih
organizama, uključujući i gljivice.
Pacijente treba pažljivo pratiti za vrijeme terapije (pogledati dio
4.8).
Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu
promjene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom
boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vrijeme razvoja zuba
(pogledati dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Kliničko iskustvo kod liječenja infekcija tigeciklinom u populaciji
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina i starijih je veoma
ograničeno (pogledati djelove 4.8 i 5.1). Posledično, primjenu kod djece
treba ograničiti na kliničke situacije u kojima alternativna
antibakterijska terapija nije dostupna.
Mučnina i povraćanje su veoma česte neželjene reakcije kod djece i
adolescenata (pogledati dio 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću
dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata poželjno je primjenjivati
infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta.
Bol u abdomenu je često prijavljivan kod djece i kod odraslih. Bol u
abdomenu može ukazati na pankreatitits.
Ukoliko se pankreatitis razvije, terapija tigeciklinom se mora
prekinuti.
Prije početka terapije tigeciklinom i tokom trajanja terapije treba
redovno pratiti testove funkcije jetre, parametre koagulacije,
hematološke parametre, amilazu i lipazu.
Lijek Tigeciclina Normon ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 8
godina zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod
ove grupe pacijenata kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa
trajnom promjenom boje zuba (pogledati djelove 4.2 i 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.
Istovremena primjena tigeciklina i varfarina (pojedinačna doza od 25 mg)
je kod zdravih ispitanika dovela do smanjenja klirensa R-varfarina i
S-varfarina za 40%, odnosno 23% i povećanja vrijednosti PIK-a za 68%,
odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvek nije razjašnjen.
Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do
značajnih promjena vrijednosti INR-a. U svakom slučaju, imajući u vidu
da tigeciklin može produžiti i protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), odgovarajuće testove
koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primjenjuje
zajedno sa antikoagulansima (pogledati dio 4.4). Varfarin nije uticao na
farmakokinetički profil tigeciklina.
Tigeciklin se ne metaboliše obilno. Usled toga se ne očekuje da na
klirens tigeciklina utiču aktivne supstance koje inhibiraju ili indukuju
aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni
ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (pogledati odeljk 5.2).
Kada je primjenjivan na zdravim odraslim ispitanicima, tigeciklin u
preporučenim dozama nije uticao na obim i stepen resorpcije, kao ni na
klirens digoksina (0,5 mg, svaka sledeća doza 0,25 mg dnevno). Digoksin
nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina. Usled toga nije
potrebno prilagođavanje terapije tigeciklinom pri istovremenoj primjeni
sa digoksinom.
Istovremena primjena antibiotika i oralnih kontraceptiva može dovesti do
smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.
Istovremena primjena tigeciklina i inhibitora kalcineurina, kao što su
takrolimus ili ciklosporin, može dovesti do povećanja najnižih
koncentracija inhibitora kalcineurina u serumu. Stoga je potrebno
pratiti koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu tokom liječenja
tigeciklinom kako bi se izbjegla toksičnost lijeka
Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat
P-glikoproteina. Istovremena primjena sa inhibitorima P-glikoproteina
(npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr.
rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina (pogledati dio
5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu ispitani efekti tigeciklina na plodnost ljudi. Neklinička
ispitivanja sprovedena sa tigeciklinom kod pacova ne ukazuju na štetne
efekte s obzirom na plodnost ili sposobnost reprodukcije. Kod ženki
pacova nije bilo sa aktivnom supstancom povezanih efekata na jajnike i
hormonski status pri izloženosti dozama do 4,7 puta većima od dnevne
doze za ljude na osnovu vijednosti PIC-a (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
O primjeni tigeciklina kod trudnica nema podataka ili je njihov broj
ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (pogledati dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Kao i tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može
indukovati trajna oštećenja zuba (promjene boje i oštećenje gleđi) i
odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj
polovini perioda gestacije, kao i kod djece mlađe od 8 godina, zbog
nakupljanja u tkivima sa visokom razmenom kalcijuma i formiranja
kalcijumskih helatnih kompleksa (pogledati dio 4.4). Tigeciklin se ne
smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene
zahtijeva terapiju tigeciklinom.
Dojenje
Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni
ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tigeciklin/njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko (pogledati dio 5.3). Ne može se isključiti
rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje
ili da se prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se donijeti
uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije
lijekom Tigeciclina Normon za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na upravljanje vozilima ili
rukovanje mašinama (pogledati dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primali tigeciklin u
trećoj i četvrtoj fazi kliničkih studija bio je 2393.
U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije na lijek povezane
sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koje su
se najčešće pojavljivale rano (prvog ili drugog dana terapije) i bile su
uglavnom slabog do umerenog intenziteta.
Neželjene reakcije prijavljene prilikom upotrebe tigeciklina,
uključujući klinička ispitivanja i postmarketinški period, prikazane su
tabelarno.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Nepoznato (ne može se |
| | | | | procijeniti na osnovu |
| organa | ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do < 1/10 | ≥ 1/1000 do < | dostupnih podataka) |
| | | | 1/100 | |
+:====================+=============+=====================+===================+===========================+
| Infekcije i | | sepsa/septički šok, | | |
| infestacije | | | | |
| | | pneumonija, apsces, | | |
| | | infekcije | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Poremećaji krvi i | | produženo | trombocitopenija, | hipofibrinogenija |
| limfnog sistema | | aktivirano | | |
| | | | povećanje | |
| | | parcijalno | | |
| | | tromboplastinsko | internacionalnog | |
| | | | | |
| | | vrijeme (aPTT), | normalizovanog | |
| | | produženo | | |
| | | | odnosa (INR) | |
| | | protrombinsko | | |
| | | vrijeme (PT) | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Poremećaji imunog | | | | anafilaksa/anafilaktoidne |
| sistema | | | | reakcije* (pogledati |
| | | | | djelove 4.3 i 4.4) |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Poremećaji | | hipoglikemija, | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | hipoproteinemija | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica | | |
| sistema | | | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Vaskularni | | flebitis | tromboflebitis | |
| poremećaji | | | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Gastrointesti-nalni | mučnina, | abdominalni bol, | akutni | |
| poremećaji | | | pankreatitis | |
| | povraćanje, | dispepsija, | | |
| | | anoreksija | (pogledati dio | |
| | dijareja | | 4.4) | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Hepatobilijarni | | povišene | žutica, oštećenje | insuficijencija jetre* |
| poremećaji | | vrijednosti | | |
| | | | jetre, najčešće | (pogledati dio 4.4) |
| | | aspartat | sa | |
| | | aminotransferaze | | |
| | | | holestazom | |
| | | (AST) i alanin | | |
| | | | | |
| | | aminotransferaze | | |
| | | | | |
| | | (ALT) u serumu, | | |
| | | | | |
| | | hiperbilirubinemija | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Poremećaji kože i | | pruritus, osip | | teške reakcije kože, |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | | | | uključujući Stevens- |
| | | | | |
| | | | | Johnson-ov sindrom* |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Opšti poremećaji i | | usporeno zarastanje | inflamacija na | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | rana, reakcija na | mjestu primjene | |
| | | mjestu | | |
| | | | injekcije, bol na | |
| | | primjene, | | |
| | | glavobolja | mjestu primjene | |
| | | | | |
| | | | injekcije, edem | |
| | | | na mjestu | |
| | | | primjene | |
| | | | | |
| | | | injekcije, | |
| | | | flebitis | |
| | | | | |
| | | | na mjestu | |
| | | | primjene | |
| | | | | |
| | | | injekcije | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Ispitivanja | | povišene | | |
| | | vrijednosti | | |
| | | | | |
| | | amilaze u serumu, | | |
| | | | | |
| | | povećana | | |
| | | koncentracija | | |
| | | | | |
| | | azota iz uree u | | |
| | | krvi (BUN) | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
* neželjena rekacija identifikovana postmarketinški
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije karakteristične za antibiotike
Pseudomembranozni kolitis koji može biti različitog intenziteta, od
blagog do opasnog po život (pogledati dio 4.4).
Razvoj povećanog broja neosjetljivih mikroorganizama, uključujući
gljivice (pogledati dio 4.4).
Neželjene reakcije karakteristične za tetracikline
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinskoj
klasi antibotika. Neželjene reakcije tetraciklinske klase antibiotika
uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis,
antianabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azota
iz uree u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (pogledati
dio 4.4).
Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom boje zuba, ukoliko se
koristi za vrijeme njihovog razvoja (pogledati dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima cSSTI i cIAI faze 3 i 4, ozbiljne neželjene
reakcije povezane sa infekcijama češće su se javljale kod ispitanika na
terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na terapiji
komparativnim ljekovima (5,3%). Primijećene su značajne razlike u
pojavljivanju sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji
tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim
ljekovima (1,1%).
Izmijenjene vrijednosti AST i ALT kod pacijenata koji primaju tigeciklin
su se javljale mnogo češće u periodu posle terapije, nego kod pacijenata
na terapiji komparativnim ljekovima, kod kojih su se češće javljale u
toku terapije.
U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva
(54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih
slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima.
Pedijatrijska populacija
Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbjednosti iz dvije
farmakokinetičke studije (pogledati dio 5.2). Nijesu zapažena nova ili
neočekivana bezbjednosna pitanja prilikom primjene tigeciklina u ovim
studijama.
U otvorenoj, farmakokinetičkoj studiji sa postupnim povećanjem
pojedinačne doze, bezbjednost tigeciklina je ispitivana kod 25 djece
uzrasta od 8 do 16 godina koja su se nedavno oporavila od infekcija.
Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika uglavnom
je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih.
Bezbjednost tigeciklina je takođe ispitivana u otvorenoj,
farmakokinetičkoj studiji sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod
58 djece uzrasta od 8 do 11 godina, sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili
vanbolničkom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina
kod ovih 58 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih
reakcija kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%)
i povećanja lipaze u serumu (6,9%) koji su imali veću učestalost kod
djece nego kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije.
Intravenska primjena tigeciklina kao pojedinačne doze od 300 mg tokom 60
minuta je, kod zdravih ispitanika, rezultovala povećanom incidencijom
mučnine i povraćanja. Tigeciklin se ne uklanja u značajnoj količini
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antibakterijski ljekovi za sistemsku upotrebu;
tetraciklini
ATC kod: J01AA12
Mehanizam dejstva
Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina
kod bakterija, vezujući se za 30S subjedinicu ribozoma i blokirajući
ulaz amino-acil tRNK molijekula u A mestu ribozoma. Time sprečava
inkorporaciju ostataka aminokiselina u elongacione peptidne lance.
Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U četiri puta većoj
koncentraciji od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primijećena
je 2-log redukcija broja kolonija kod primjene tigeciklina protiv
Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
Mehanizam rezistencije
Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma za stvaranje
rezistencije kod tetraciklina, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je
da postoji ukrštena rezistencija između tigeciklina i
minociklin-rezistentnih izolata familije Enterobacteriaceae zbog efluks
pumpi prisutnih kod rezistencije na više ljekova (engl. multidrug
resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija
između tigeciklina i većine grupa antibiotika.
Tigeciklin je osjetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više
ljekova koju posjeduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas
aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia
spp. I Morganella spp.) su manje osjetljivi na terapiju tigeciklinom u
odnosu na druge članove familije Enterobacteriaceae. Smanjena
osjetljivost kod obije grupe se pripisuje pojačanoj eksprijesiji
nespecifične AcrAB efluks pumpe za više ljekova. Smanjena osjetljivost
kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj eksprijesiji AdeABC
efluks pumpe.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antibakterijskim
lijekovima
U in vitro ispitivanjima rijetko je primijećen antagonizam između
tigeciklina i ostalih često primjenjivanih grupa antibiotika.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK)
ustanovljene od “European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing” (EUCAST) su sledeće:
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Granične vrijednosti prema EUCAST-u |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+
| Patogen | Granična vrijednost minimalne inhibitorne |
| | koncentracije (mg/l) |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | ≤S (osjetljiv (engl. | >R (otporan (engl. |
| | susceptible)) | resistant)) |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Enterobacterales: | ≤ 0,5 | > 0,5 |
| Escherichia coli i | | |
| Citrobacter koseri: | | |
| (†) | | |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,5 | > 0,5 |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Enterococcus spp. | ≤ 0,25 | > 0,25 |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Skupine A, B, C i G | ≤ 0,125 | > 0,125 |
| roda | | |
| | | |
| Streptococcus | | |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
(†)Kod drugih članova grupe Enterobacterales aktivnost tigeciklina
varira od nedovoljne za sojeve Proteus spp., Morganella morganii i
Providencia spp. do varijabilne za ostale vrste.
Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz o efikasnosti u
polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija
između MIK vrijednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog
razloga nijesu poznate granične vrijednosti osjetljivosti. Treba
napomenuti da su MIK raspodele za organizme iz rodova Bacteroides i
Clostridium široke i mogu uključivati vrijednosti od prijeko 2 mg/L
tigeciklina.
Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv
enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne
intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod
određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji,
naročito prilikom liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti
mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je
korist lijeka pod znakom pitanja u najmanje nekoliko tipova infekcija.
-----------------------------------------------------------------------
Patogen
-----------------------------------------------------------------------
Česte osjetljive vrste
-----------------------------------------------------------------------
Gram-pozitivni aerobi
Enterococcus spp.†
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus anginosus group* (uključujući S. anginosus, S. intermedius
i S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Grupa Viridans streptococci
Gram-negativni aerobi
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*
Anaerobi
Clostridium perfringens†
Peptostreptococcus spp.†
Prijevotella spp.
-----------------------------------------------------------------------
Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Gram-negativni aerobi
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae *
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobi
Bacteroides fragilis group†
-----------------------------------------------------------------------
Prirodno rezistentni ogranizmi
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Gram-negativni aerobi
Pseudomonas aeruginosa
* označava vrste za koje se smatra da im je aktivnost dovoljno pokazana
u kliničkim ispitivanjima
† pogledati dio 5.1, Granične vrijednosti
Elektrofiziologija srca
Primjena pojedinačne doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg intravenski
nije imala značajan uticaj na QTc interval u randomizovanom, placebo i
aktivnim lijekom kontrolisanom ukrštenom ispitivanju QTc intervala koje
je sprovedeno na 46 zdravih ispitanika u četiri grupe.
Pedijatrijska populacija
U otvorenoj studiji, sa postupnim povećanjem višestrukih doza, 39 djece
uzrasta od 8 do 11 godina sa cIAI ili cSSTI, primalo je tigeciklin
(0,75; 1 ili 1,25 mg/kg). Svi pacijenti su primali tigeciklin
intravenski najmanje 3 uzastopna dana do najviše 14 uzastopnih dana, sa
opcijom prelaska na oralni antibiotik četvrtog dana ili posle 4 dana.
Klinički ishod je procjenjivan između 10 i 21 dana nakon primjene
poslednje terapijske doze. Prikaz kliničkih odgovora u modifikovanim
rezultatima populacije svih pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje
(engl. modified intent-to-treat - mITT) je dat u sledećoj tabeli.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Klinički ishod, mITT populacija |
+====================+====================+====================+====================+
| | 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Indikacija | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Podatke o efikasnosti koji su navedeni u tabeli gore treba uzeti u
razmatranje sa oprezom jer je u ovom ispitivanju bila dopuštena
istovrijemena upotreba više antibiotika. Uz to, mali broj pacijenata
takođe treba uzeti u obzir.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tigeciklin se primjenjuje intravenski, pa mu je bioraspoloživost 100%.
Distribucija
U in vitro uslovima, tigeciklin se vezuje za proteine plazme od oko 71%
do 89%, u koncentracijama posmatranim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do
1,0 mikrogram/ml). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima
su pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.
Primjenom pojedinačne doze ili ponovljenim doziranjem ¹⁴C-tigeciklina
kod pacova, radioaktivnost je bila dobro distribuirana u većinu tkiva,
pri čemu je najveća ukupna izloženost primijećena u koštanoj srži,
pljuvačnim žlezdama, tiroidnoj žlezdi, slezini i bubrezima. Kod ljudi, u
stanju ravnoteže, volumen distribucije tigeciklina se kretao od 500 do
700 l (7 do 9 l/kg), što pokazuje da se tigeciklin obimno distribuira
izvan volumena plazme i koncentriše u tkivima.
Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi hematoencefalnu
barijeru kod ljudi.
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima koja su koristila režim
doziranja terapije od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrijednost Cmax
tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je bila 866 ± 233 nanogram/mL
kod infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 nanogram/mL kod infuzije od 60
minuta. Vrijednost PIK_(0-12h) u stanju ravnoteže je bila 2349 ± 850
nanogram x h/ml.
Biotransformacija
U prosjeku, procijenjeno je da se manje od 20% tigeciklina metaboliše
prije ekskrecije. Kod zdravih muških dobrovoljaca, prateći primjenu
¹⁴C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od ¹⁴C-označenog materijala nađen
primarno tigeciklin u nepromenjenom obliku, ali su bili prisutni i
glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazuju da tigeciklin
kompetitivnom inhibicijom ne inhibira metabolizam posredovan bilo kojim
od sledećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i
3A4. Pored toga, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma
inhibicije ovih CYP enzima.
Eliminacija
Nakon primjene ¹⁴C-tigeciklina, udio od ukupne radioaktivne vrijednosti
u urinu i fecesu pokazuje da se 59% doze eliminiše putem žuči/fecesa, a
33% ekskretuje urinom. Dakle, primarni put eliminacije tigeciklina je
putem žuči u nepromenjenom obliku. Glukuronidacija i renalna ekskrecija
tigeciklina u nepromijenjenom obliku predstavljaju sekundarni put
eliminacije tigeciklina.
Ukupan klirens tigeciklina je 24 l/h, nakon intravenske infuzije.
Renalni klirens prijedstavlja otprilike 13% od ukupnog klirensa.
Tigeciklin pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma sa
vrijednošću terminalnog poluvrijemena eliminacije nakon ponovljenog
doziranja od 42 sata, mada postoji velika interindividualna
varijabilnost.
U in vitro studijama na Caco-2 ćelijama pokazano je da tigeciklin ne
inhibira ulazak digoksina u ćeliju, ukazujući da tigeciklin nije
inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ovaj podatak iz in vitro studija u
skladu je sa nedostatkom dejstva tigeciklina na klirens digoksina što je
opisano u in vivo studijama interakcije ljekova (pogledati dio 4.5).
Podaci in vitro studije na ćelijskoj liniji sa povećanom eksprijesijom
P-glikoproteina ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina.
Mogući uticaj P-gp posredovanog transporta na dispoziciju tigeciklina in
vivo nije poznat. Istovremena primjena sa inhibitorima P-glikoproteina
(npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr.
rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetička raspoloživost tigeciklina nakon pojedinačne doze nije
promenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak,
sistemski klirens tigeciklina je smanjen za 25 % odnosno 55 %, a
poluvrijeme eliminacije tigeciklina je produženo za 23% odnosno 43% kod
pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh
B i C), respektivno (pogledati dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička raspoloživost pojedinačne doze tigeciklina nije
promijenjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min, n = 6). Kod ozbiljnih oštećenja funkcije
bubrega, vrijednost PIK je bila 30% veća u odnosu na ispitanike sa
normalnom renalnom funkcijom (pogledati dio 4.2).
Stariji pacijenti
Nijesu primijećene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih
ispitanika i mlađih ispitanika (pogledati dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tigeciklina je ispitivana u dve studije. Prva studija je
uključivala djecu uzrasta 8 - 16 godina (n = 24) koja su primila jednu
dozu tigeciklina (0,5; 1 ili 2 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg
odnosno 150 mg) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je
uključivala djecu uzrasta 8 do 11 godina koja su primala višestruke doze
tigeciklina (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na
svakih 12 časova intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije
primjenjivana u ovoj studiji. Farmakokinetički parametri su
predstavljeni u tabeli ispod.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Standardizovane doze tigeciklina na srednju vrijednost 1 mg/kg ± SD, Cmax i PIK |
| kod djece |
+====================+====================+====================+====================+
| Uzrast (godine) | N | Cmax (nanogram/mL) | PIK (nanogram x |
| | | | h/mL)* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pojedinačna doza | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8 – 11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 12 – 16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Višestruka doza |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8 – 11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * PIK_(0-∞) za pojedinačnu dozu, PIK_(0-12h) za višestruke doze |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Ciljna vrijednost PIK_(0-12h) kod odraslih nakon preporučene udarne doze
od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati je iznosila približno 2500
nanogram x h/mL.
Populaciona farmakokinetička analiza u oba ispitivanja utvrdila je da je
tjelesna masa kovarijanta klirensa tigeciklina kod djece uzrasta 8
godina i starijih. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12
sati (do maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati) za djecu uzrasta od 8
do <12 godina i od 50 mg svakih 12 sati za adolescente uzrasta od 12 do
<18 godina najvjerovatnije će dovesti do izloženosti koja je uporediva
sa onom koja je uočena kod odraslih koji su liječeni u skladu sa
odobrenim doznim režimom.
U ovim ispitivanjima kod nekoliko djece primijećena je veća vrijednost
Cmax nego kod odraslih pacijenata. Posledično, zbog toga je potrebno
obratiti pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod djece i odraslih.
Pol
Ne postoje klinički značajne razlike u klirensu tigeciklina između
muškaraca i žena. Procijenjeno je da je vrijednost PIK 20% veća kod žena
nego kod muškaraca.
Rasa
Nije bilo razlika u klirensu tigeciklina kod različitih rasa ljudi.
Tjelesna težina
Klirens, klirens normalizovan prema tjelesnoj težini i vrijednost PIK
nijesu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom tjelesnom
težinom, uključujući i one čija je tjelesna težina bila ≥ 125 kg.
Vrijednost PIK je bila 24% manja kod pacijenata tjelesne težine ≥ 125
kg. Ne postoje podaci za pacijente čija je tjelesna težina 140 kg i
više.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenog doziranja na pacovima i psima,
primijećene su limfoidna deplecija/atrofija limfnih čvorova, slezine i
timusa, smanjenje broja eritrocita, retikulocita, leukocita i
trombocita, u kombinaciji sa smanjenjem broja ćelija koštane srži i
nepovoljnim renalnim i gastrointestinalnim efektima kod primjene
tigeciklina u dozama 8 i 10 puta većim od dnevne doze koja se
primjenjuje kod ljudi, bazirane na vrijednostima PIK kod pacova, odnosno
pasa. Ove promene su se pokazale kao reverzibilne nakon dvije nedelje
doziranja.
Promjena boje kostiju, primijećena kod pacova, nije bila reverzibilna
nakon dve nedelje doziranja.
Rezultati testiranja na životinjama pokazuju da tigeciklin prolazi
placentu i da je nađen u tkivu fetusa.
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti tigeciklina primijećeni su
smanjena tjelesna masa fetusa kod pacova i kunića (zajedno sa kašnjenjem
u okoštavanju) i gubitak fetusa kod kunića. Tigeciklin nije bio
teratogen kod pacova i kunića. Tigeciklin nije uticao na parenje i
plodnost pacova koji su bili izloženi do 4,7 puta većoj dnevnoj dozi od
onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu vrijednosti PIK. Kod ženki
pacova nijesu zabilježeni efekti na jajnike i estrusni ciklus
ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti
do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primjenuju kod ljudi na
osnovu PIK.
Rezultati ispitivanja na životinjama u kojima je korišćen 14C-obeleženi
tigeciklin pokazuju da se tigeciklin lako izlučuje u mlijeko kod pacova
u periodu laktacije. U skladu sa ograničenom oralnom bioraspoloživošću
tigeciklina, postoji malo ili uopšte nema sistemskog delovanja
tigeciklina kod štenadi, kao rezultat ekspozicije kroz majčino mlijeko.
Doživotna ispitivanja na životinjama, sa ciljem procjene karcinogenog
potencijala tigeciklina, nijesu izvedena, ali su kratkotrajna
ispitivanja genotoksičnosti tigeciklina bila negativna.
Kod bolus intravenske primjene tigeciklina javljao se histaminski
odgovor u ispitivanjima na životinjama. Ovi efekti su ispitivani u
dozama 14 i 3 puta većim od dnevne doze koja se primjenjuje kod ljudi,
bazirane na vrijednostima PIK-ova kod pacova, odnosno pasa.
Nijesu zabilježeni dokazi o fotosenzitivnosti kod pacova koji su primali
tigeciklin.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Arginin;
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
Azot.
6.2. Inkompatibilnosti
Sledeće aktivne supstance ne treba primjenjivati istovremeno pomoću
istog Y-infuzionog seta sa tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B
lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske
rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Dvije godine.
Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora u bočici tokom
upotrebe je dokazana tokom 1 sata na 25°C. Rekonstituisan i razblažen
rastvor tigeciklina u kesi za infuziju ili drugom odgovarajućem
kontejneru za infuziju (npr. staklena boca) treba odmah upotrijebiti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lijek se mora upotrijebiti odmah
nakon razblaživanja. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i
uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi
smjeli da budu duži od gore navedenog vremena za hemijsku i fizičku
stabilnost.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke
otpornosti tip I, zapremine 10 ml, sa sivim hlorbutil gumenim čepom i
aluminijumskim prstenom sa flip – off zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica
sa praškom za rastvor za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 ml rastvora za infuziju natrijum
hlorida 9 mg/ml (0,9%), 50 mg/ml (5%) rastvora za infuziju glukoze ili
laktatnim Ringerovim rastvorom za infuziju da bi se postigla
koncentracija od 10 mg/ml tigeciklina. Bočicu treba pažljivo okretati u
krug dok se lijek ne rastvori. Zatim, 5 ml rekonstituisanog rastvora
treba odmah prebaciti u kesu za intravensku infuziju od 100 ml ili u
drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).
Za dozu od 100 mg, rastvore dobijene rastvaranjem praška iz dvije bočice
odmah prebaciti iz bočica u kesu za intravensku infuziju od 100 ml ili
drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).
Napomena: bočica sadrži 6% rastvora više. Prema tome, 5 ml
rekonstituisanog rastvora ekvivalentno je sa 50mg aktivne supstance.
Rekonstituisan rastvor treba da bude narandžaste boje, ukoliko nije,
rastvor treba odbaciti. Prije primjene, parenteralne preparate treba
ispitati vizuelno, zbog mehaničkih nečistoća i promjene boje (npr.
zelena ili crna).
Tigeciklin se mora primijeniti intravenski pomoću zasebnog infuzionog
seta ili pomoću Y-infuzionog seta. Ukoliko se ista intravenska linija
koristi za uzastopnu infuziju više aktivnih supstanci, treba je isprati
prije i nakon infuzije tigeciklina ili sa 9 mg/ml (0,9%) rastvora za
infuziju natrijum hlorida ili sa 50 mg/ml (5%) rastvora za infuziju
glukoze. Infuzioni rastvor treba pripremiti sa infuzionim rastvorom koji
je kompatibilan sa tigeciklinom i drugim lijekom (ljekovima) koji se
primjenjuju kroz zajedničku i.v. liniju (pogledati dio 6.2).
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Kompatibilni intravenski rastvori su: natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%)
rastvor za infuziju, glukoza 50 mg/ml (5%) rastvor za infuziju i
laktatni Ringerov rastvor za infuziju.
Kada se primjenjuje Y-infuzioni set, kompatibilnost tigecilkina
razblaženog sa 0,9% rastvorom za infuziju natrijum hlorida dokazana je
sa sledećim ljekovima ili rastvorima za razblaživanje: amikacin,
dobutamin, dopamin hidrohlorid, gentamicin, haloperidol, laktatni
Ringerov rastvor, lidokain hidrohlorid, metoklopramid, morfin,
norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum hlorid,
propofol, ranitidin hidrohlorid, teofilin i tobramicin.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5206 – 6359
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
10.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tigeciclina Normon, 50 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: tigeciklin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica zapremine 10 ml sadrži 50 mg tigeciklina. Nakon
rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 10 mg tigeciklina.
Za spisak svih ekscipijenasa pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Liofilizirani prašak narandžaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tigeciclina Normon je indikovan za primjenu kod odraslih i kod
djece uzrasta 8 godina i starije u terapiji sledećih infekcija
(pogledati djelove 4.4 i 5.1):
• Komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and
soft tissue infections, cSSTI),
isključujući terapiju dijabetesnog stopala (pogledati dio 4.4)
• Komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated
intra-abdominal infections, cIAI)
Lijek Tigeciclina Normon treba koristiti samo u situacijama kada drugi
alternativni antibiotici nijesu pogodni (pogledati djelove 4.4, 4.8 i
5.1).
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Preporučena inicijalna doza za odrasle je 100 mg, nakon koje slijedi
primjena doze od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.
Djeca i adolescenti (8 do 17 godina)
Djeca uzrasta od 8 do <12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12
sati intravenski do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati tokom 5
do 14 dana.
Adolescenti uzrasta od 12 do <18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12
sati tokom 5 do 14 dana.
Trajanje terapije treba odrediti prema težini i mjestu infekcije i
kliničkom odgovoru pacijenta.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (pogledati dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).
Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) doza tigeciklina treba da se
smanji za 50%. Nakon primjene udarne doze od 100 mg, doza kod odraslih
treba da se smanji na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) treba liječiti sa oprezom i
pratiti njihov odgovor na terapiju (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega, kao ni kod pacijenata koji su na hemodijalizi (pogledati dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tigeciclina Normon kod djece mlađe od 8
godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Lijek Tigeciclina Normon se ne smije koristiti kod djece mlađe od 8
godina zbog promjene boje zuba (pogledati djelove 4.4 i 5.1).
Način primjene
Tigeciklin se primjenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije u
trajanju od 30 do 60 minuta (pogledati djelove 4.4 i 6.6). Kod
pedijatrijskih pacijenata poželjno je primjenjivati infuziju tigeciklina
u trajanju od 60 minuta (pogledati dio 4.4).
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene
pogledati dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Pacijenti koji su preosjetljivi na tetracikline mogu biti preosjetljivi
na tigeciklin.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva
(cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija
dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sa
rezistentnim patogenima, uočena je procentualno veća stopa smrtnosti kod
pacijenata koji su primali tigeciklin u odnosu na pacijente koji su
primali poredbene ljekove. Uzroci ovih nalaza su nepoznati, ali se ne
može isključiti slabija efikasnost i bezbjednost primjene tigeciklina u
odnosu na poredbene ljekove.
Superinfekcija
U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI, sporije zarastanje
hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih
rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti zbog dijagnostikovanja
superinfekcije (pogledati dio 4.8).
Izgleda da je liječenje pacijenata kod kojih se razvila superinfekcija,
naročito nozokomijalna pneumonija povezano sa slabijim ishodom
liječenja. Pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog razvoja
superinfekcije. Ukoliko se pored cSSTI ili cIAI razvije i druga vrsta
infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba razmotriti
uvođenje alternativne antibiotske terapije koja je pokazala efikasnost u
terapiji prisutne specifične infekcije (ili više njih).
Anafilaksa
Prilikom upotrebe tigeciklina prijavljene su
anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje mogu ugroziti život
(pogledati djelove 4.3 i 4.8).
Insuficijencija jetre
Slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog tipa,
prijavljeni su kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i
neke slučajeve insuficijencije jetre sa fatalnim ishodom. Iako se
insuficijencija jetre može javiti kod pacijenata koji primaju tigeciklin
zbog osnovnih oboljenja ili istovremeno primijenjenih ljekova, mogući
doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (pogledati dio 4.8).
Tetraciklinski antibiotici
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična klasi
tetraciklinskih antibiotika. Tigeciklin može izazvati slične neželjene
reakcije kao tetraciklinska grupa antibiotika. U ove reakcije spadaju
fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i antianaboličko
dejstvo koje dovodi do povećanja vrijednosti azota u krvi, koji potiče
iz uree (engl. Blood Urea Nitrogen, BUN), azotemije, acidoze i
hiperfosfatemije (pogledati dio 4.8).
Pankreatitis
Akutni pankreatitis, koji može biti teškog intenziteta, se javljao
(učestalost nastanka: povremeno) u toku terapije tigeciklinom (pogledati
dio 4.8). Treba uzeti u obzir dijagnozu akutnog pankreatitisa kod
pacijenata koji primaju tigeciklin, a koji su razvili kliničke simptome
i znake ili njihovi laboratorijski nalazi ukazuju na akutni
pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila posle najmanje
jedne nedelje terapije. Slučajevi pankreatitisa su prijavljeni kod
pacijenata koji nijesu imali poznate faktore rizika za nastanak
pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prijekida
terapije tigeciklinom. Treba razmotriti prekid terapije tigeciklinom kod
pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.
Koagulopatija
Tigeciklin može produžiti i protrombinsko vrijeme (PV) i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV). Pored toga, kod primjene
tigeciklina prijavljena je hipofibrinogenemija.Zbog toga je neophodno
prije početka liječenja i redovno tokom liječenja tigeciklinom pratiti
parametre koagulacije krvi kao što je protrombinsko vrijeme ili drugi
odgovarajući test koagulacije, uključujući mjerenje nivoa fibrinogena u
krvi. Poseban oprez se preporučuje kod teško bolesnih pacijenata i
pacijenata koji uzimaju antikoagulanse (pogledati dio 4.5).
Osnovna oboljenja
Iskustvo o primjeni tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa
teškim osnovnim oboljenjima je ograničeno.
U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata
na terapiji tigeciklinom bio je celulitis (58,6%), praćen velikim
apscesima (24,9%). Nijesu bili uključeni pacijenti sa teškim osnovnim
oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa
ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je liječenje
infekcije zahtijevalo period duži od 14 dana (na primjer,
nekrotizirajući fasciitis). Ograničen broj pacijenata sa
komorbiditetima, kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno
oboljenje (10,4%), intravenska zavisnost (4,0%) i HIV infekcije (1,2%)
je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod
liječenja pacijenata sa istovrijemenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se
savjetuje oprez kod liječenja ovakvih pacijenata. Rezultati u velikoj
studiji na pacijentima sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da
je tigeciklin manje efikasan nego lijek sa kojim je bio upoređivan i
zbog toga se tigeciklin ne preporučuje za upotrebu kod ovih pacijenata
(pogledati dio 4.1).
U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata
na terapiji tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen
drugim dijagnozama koje su ređe prijavljivane, kao što su komplikovani
holecistitis (9,6%), perforacija creva (9,6%), intraabdominalni apsces
(8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis
(6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). Od ove grupe pacijenata,
77,8% je imalo hirurški-vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj
pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su
imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15
(3,3%) ili sa hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima
(11,4%). Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod liječenja pacijenata sa
istovrijemenom bakterijemijom (5,6%). Stoga se savjetuje oprez kod
liječenja ovakvih pacijenata.
Treba obratiti pažnju na kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se
primjenjuje tigeciklin kod teško bolesnih pacijenata sa cIAI, nastalim
iz klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa
početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (pogledati dio 4.8).
Efekat holestaze u farmakokinetici tigeciklina nije u potpunosti
utvrđen. Ekskrecija putem žuči predstavlja približno 50% ukupne
ekskrecije tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod
kojih je prisutna holestaza.
Pseudomembranozni kolitis je zabilježen kod skoro svih antibiotskih
ljekova i može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po
život. Zbog toga je važno ovu dijagnozu uzeti u obzir kod pacijenata kod
kojih je prisutna dijareja za vrijeme ili nakon primjene bilo kog
antibiotika (pogledati dio 4.8).
Upotreba tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosjetljivih
organizama, uključujući i gljivice.
Pacijente treba pažljivo pratiti za vrijeme terapije (pogledati dio
4.8).
Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu
promjene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom
boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vrijeme razvoja zuba
(pogledati dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Kliničko iskustvo kod liječenja infekcija tigeciklinom u populaciji
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina i starijih je veoma
ograničeno (pogledati djelove 4.8 i 5.1). Posledično, primjenu kod djece
treba ograničiti na kliničke situacije u kojima alternativna
antibakterijska terapija nije dostupna.
Mučnina i povraćanje su veoma česte neželjene reakcije kod djece i
adolescenata (pogledati dio 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću
dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata poželjno je primjenjivati
infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta.
Bol u abdomenu je često prijavljivan kod djece i kod odraslih. Bol u
abdomenu može ukazati na pankreatitits.
Ukoliko se pankreatitis razvije, terapija tigeciklinom se mora
prekinuti.
Prije početka terapije tigeciklinom i tokom trajanja terapije treba
redovno pratiti testove funkcije jetre, parametre koagulacije,
hematološke parametre, amilazu i lipazu.
Lijek Tigeciclina Normon ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 8
godina zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod
ove grupe pacijenata kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa
trajnom promjenom boje zuba (pogledati djelove 4.2 i 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.
Istovremena primjena tigeciklina i varfarina (pojedinačna doza od 25 mg)
je kod zdravih ispitanika dovela do smanjenja klirensa R-varfarina i
S-varfarina za 40%, odnosno 23% i povećanja vrijednosti PIK-a za 68%,
odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvek nije razjašnjen.
Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do
značajnih promjena vrijednosti INR-a. U svakom slučaju, imajući u vidu
da tigeciklin može produžiti i protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), odgovarajuće testove
koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primjenjuje
zajedno sa antikoagulansima (pogledati dio 4.4). Varfarin nije uticao na
farmakokinetički profil tigeciklina.
Tigeciklin se ne metaboliše obilno. Usled toga se ne očekuje da na
klirens tigeciklina utiču aktivne supstance koje inhibiraju ili indukuju
aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni
ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (pogledati odeljk 5.2).
Kada je primjenjivan na zdravim odraslim ispitanicima, tigeciklin u
preporučenim dozama nije uticao na obim i stepen resorpcije, kao ni na
klirens digoksina (0,5 mg, svaka sledeća doza 0,25 mg dnevno). Digoksin
nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina. Usled toga nije
potrebno prilagođavanje terapije tigeciklinom pri istovremenoj primjeni
sa digoksinom.
Istovremena primjena antibiotika i oralnih kontraceptiva može dovesti do
smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.
Istovremena primjena tigeciklina i inhibitora kalcineurina, kao što su
takrolimus ili ciklosporin, može dovesti do povećanja najnižih
koncentracija inhibitora kalcineurina u serumu. Stoga je potrebno
pratiti koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu tokom liječenja
tigeciklinom kako bi se izbjegla toksičnost lijeka
Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat
P-glikoproteina. Istovremena primjena sa inhibitorima P-glikoproteina
(npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr.
rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina (pogledati dio
5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu ispitani efekti tigeciklina na plodnost ljudi. Neklinička
ispitivanja sprovedena sa tigeciklinom kod pacova ne ukazuju na štetne
efekte s obzirom na plodnost ili sposobnost reprodukcije. Kod ženki
pacova nije bilo sa aktivnom supstancom povezanih efekata na jajnike i
hormonski status pri izloženosti dozama do 4,7 puta većima od dnevne
doze za ljude na osnovu vijednosti PIC-a (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
O primjeni tigeciklina kod trudnica nema podataka ili je njihov broj
ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (pogledati dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Kao i tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može
indukovati trajna oštećenja zuba (promjene boje i oštećenje gleđi) i
odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj
polovini perioda gestacije, kao i kod djece mlađe od 8 godina, zbog
nakupljanja u tkivima sa visokom razmenom kalcijuma i formiranja
kalcijumskih helatnih kompleksa (pogledati dio 4.4). Tigeciklin se ne
smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene
zahtijeva terapiju tigeciklinom.
Dojenje
Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni
ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tigeciklin/njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko (pogledati dio 5.3). Ne može se isključiti
rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje
ili da se prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se donijeti
uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije
lijekom Tigeciclina Normon za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na upravljanje vozilima ili
rukovanje mašinama (pogledati dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primali tigeciklin u
trećoj i četvrtoj fazi kliničkih studija bio je 2393.
U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije na lijek povezane
sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koje su
se najčešće pojavljivale rano (prvog ili drugog dana terapije) i bile su
uglavnom slabog do umerenog intenziteta.
Neželjene reakcije prijavljene prilikom upotrebe tigeciklina,
uključujući klinička ispitivanja i postmarketinški period, prikazane su
tabelarno.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Nepoznato (ne može se |
| | | | | procijeniti na osnovu |
| organa | ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do < 1/10 | ≥ 1/1000 do < | dostupnih podataka) |
| | | | 1/100 | |
+:====================+=============+=====================+===================+===========================+
| Infekcije i | | sepsa/septički šok, | | |
| infestacije | | | | |
| | | pneumonija, apsces, | | |
| | | infekcije | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Poremećaji krvi i | | produženo | trombocitopenija, | hipofibrinogenija |
| limfnog sistema | | aktivirano | | |
| | | | povećanje | |
| | | parcijalno | | |
| | | tromboplastinsko | internacionalnog | |
| | | | | |
| | | vrijeme (aPTT), | normalizovanog | |
| | | produženo | | |
| | | | odnosa (INR) | |
| | | protrombinsko | | |
| | | vrijeme (PT) | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Poremećaji imunog | | | | anafilaksa/anafilaktoidne |
| sistema | | | | reakcije* (pogledati |
| | | | | djelove 4.3 i 4.4) |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Poremećaji | | hipoglikemija, | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | hipoproteinemija | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica | | |
| sistema | | | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Vaskularni | | flebitis | tromboflebitis | |
| poremećaji | | | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Gastrointesti-nalni | mučnina, | abdominalni bol, | akutni | |
| poremećaji | | | pankreatitis | |
| | povraćanje, | dispepsija, | | |
| | | anoreksija | (pogledati dio | |
| | dijareja | | 4.4) | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Hepatobilijarni | | povišene | žutica, oštećenje | insuficijencija jetre* |
| poremećaji | | vrijednosti | | |
| | | | jetre, najčešće | (pogledati dio 4.4) |
| | | aspartat | sa | |
| | | aminotransferaze | | |
| | | | holestazom | |
| | | (AST) i alanin | | |
| | | | | |
| | | aminotransferaze | | |
| | | | | |
| | | (ALT) u serumu, | | |
| | | | | |
| | | hiperbilirubinemija | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Poremećaji kože i | | pruritus, osip | | teške reakcije kože, |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | | | | uključujući Stevens- |
| | | | | |
| | | | | Johnson-ov sindrom* |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Opšti poremećaji i | | usporeno zarastanje | inflamacija na | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | rana, reakcija na | mjestu primjene | |
| | | mjestu | | |
| | | | injekcije, bol na | |
| | | primjene, | | |
| | | glavobolja | mjestu primjene | |
| | | | | |
| | | | injekcije, edem | |
| | | | na mjestu | |
| | | | primjene | |
| | | | | |
| | | | injekcije, | |
| | | | flebitis | |
| | | | | |
| | | | na mjestu | |
| | | | primjene | |
| | | | | |
| | | | injekcije | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
| Ispitivanja | | povišene | | |
| | | vrijednosti | | |
| | | | | |
| | | amilaze u serumu, | | |
| | | | | |
| | | povećana | | |
| | | koncentracija | | |
| | | | | |
| | | azota iz uree u | | |
| | | krvi (BUN) | | |
+---------------------+-------------+---------------------+-------------------+---------------------------+
* neželjena rekacija identifikovana postmarketinški
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije karakteristične za antibiotike
Pseudomembranozni kolitis koji može biti različitog intenziteta, od
blagog do opasnog po život (pogledati dio 4.4).
Razvoj povećanog broja neosjetljivih mikroorganizama, uključujući
gljivice (pogledati dio 4.4).
Neželjene reakcije karakteristične za tetracikline
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinskoj
klasi antibotika. Neželjene reakcije tetraciklinske klase antibiotika
uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis,
antianabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azota
iz uree u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (pogledati
dio 4.4).
Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom boje zuba, ukoliko se
koristi za vrijeme njihovog razvoja (pogledati dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima cSSTI i cIAI faze 3 i 4, ozbiljne neželjene
reakcije povezane sa infekcijama češće su se javljale kod ispitanika na
terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na terapiji
komparativnim ljekovima (5,3%). Primijećene su značajne razlike u
pojavljivanju sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji
tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim
ljekovima (1,1%).
Izmijenjene vrijednosti AST i ALT kod pacijenata koji primaju tigeciklin
su se javljale mnogo češće u periodu posle terapije, nego kod pacijenata
na terapiji komparativnim ljekovima, kod kojih su se češće javljale u
toku terapije.
U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva
(54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih
slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima.
Pedijatrijska populacija
Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbjednosti iz dvije
farmakokinetičke studije (pogledati dio 5.2). Nijesu zapažena nova ili
neočekivana bezbjednosna pitanja prilikom primjene tigeciklina u ovim
studijama.
U otvorenoj, farmakokinetičkoj studiji sa postupnim povećanjem
pojedinačne doze, bezbjednost tigeciklina je ispitivana kod 25 djece
uzrasta od 8 do 16 godina koja su se nedavno oporavila od infekcija.
Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika uglavnom
je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih.
Bezbjednost tigeciklina je takođe ispitivana u otvorenoj,
farmakokinetičkoj studiji sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod
58 djece uzrasta od 8 do 11 godina, sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili
vanbolničkom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina
kod ovih 58 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih
reakcija kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%)
i povećanja lipaze u serumu (6,9%) koji su imali veću učestalost kod
djece nego kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije.
Intravenska primjena tigeciklina kao pojedinačne doze od 300 mg tokom 60
minuta je, kod zdravih ispitanika, rezultovala povećanom incidencijom
mučnine i povraćanja. Tigeciklin se ne uklanja u značajnoj količini
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antibakterijski ljekovi za sistemsku upotrebu;
tetraciklini
ATC kod: J01AA12
Mehanizam dejstva
Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina
kod bakterija, vezujući se za 30S subjedinicu ribozoma i blokirajući
ulaz amino-acil tRNK molijekula u A mestu ribozoma. Time sprečava
inkorporaciju ostataka aminokiselina u elongacione peptidne lance.
Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U četiri puta većoj
koncentraciji od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primijećena
je 2-log redukcija broja kolonija kod primjene tigeciklina protiv
Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
Mehanizam rezistencije
Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma za stvaranje
rezistencije kod tetraciklina, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je
da postoji ukrštena rezistencija između tigeciklina i
minociklin-rezistentnih izolata familije Enterobacteriaceae zbog efluks
pumpi prisutnih kod rezistencije na više ljekova (engl. multidrug
resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija
između tigeciklina i većine grupa antibiotika.
Tigeciklin je osjetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više
ljekova koju posjeduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas
aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia
spp. I Morganella spp.) su manje osjetljivi na terapiju tigeciklinom u
odnosu na druge članove familije Enterobacteriaceae. Smanjena
osjetljivost kod obije grupe se pripisuje pojačanoj eksprijesiji
nespecifične AcrAB efluks pumpe za više ljekova. Smanjena osjetljivost
kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj eksprijesiji AdeABC
efluks pumpe.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antibakterijskim
lijekovima
U in vitro ispitivanjima rijetko je primijećen antagonizam između
tigeciklina i ostalih često primjenjivanih grupa antibiotika.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK)
ustanovljene od “European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing” (EUCAST) su sledeće:
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Granične vrijednosti prema EUCAST-u |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+
| Patogen | Granična vrijednost minimalne inhibitorne |
| | koncentracije (mg/l) |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | ≤S (osjetljiv (engl. | >R (otporan (engl. |
| | susceptible)) | resistant)) |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Enterobacterales: | ≤ 0,5 | > 0,5 |
| Escherichia coli i | | |
| Citrobacter koseri: | | |
| (†) | | |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,5 | > 0,5 |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Enterococcus spp. | ≤ 0,25 | > 0,25 |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Skupine A, B, C i G | ≤ 0,125 | > 0,125 |
| roda | | |
| | | |
| Streptococcus | | |
+-------------------------+--------------------------+--------------------------+
(†)Kod drugih članova grupe Enterobacterales aktivnost tigeciklina
varira od nedovoljne za sojeve Proteus spp., Morganella morganii i
Providencia spp. do varijabilne za ostale vrste.
Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz o efikasnosti u
polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija
između MIK vrijednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog
razloga nijesu poznate granične vrijednosti osjetljivosti. Treba
napomenuti da su MIK raspodele za organizme iz rodova Bacteroides i
Clostridium široke i mogu uključivati vrijednosti od prijeko 2 mg/L
tigeciklina.
Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv
enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne
intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod
određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji,
naročito prilikom liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti
mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je
korist lijeka pod znakom pitanja u najmanje nekoliko tipova infekcija.
-----------------------------------------------------------------------
Patogen
-----------------------------------------------------------------------
Česte osjetljive vrste
-----------------------------------------------------------------------
Gram-pozitivni aerobi
Enterococcus spp.†
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus anginosus group* (uključujući S. anginosus, S. intermedius
i S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Grupa Viridans streptococci
Gram-negativni aerobi
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*
Anaerobi
Clostridium perfringens†
Peptostreptococcus spp.†
Prijevotella spp.
-----------------------------------------------------------------------
Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Gram-negativni aerobi
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae *
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobi
Bacteroides fragilis group†
-----------------------------------------------------------------------
Prirodno rezistentni ogranizmi
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Gram-negativni aerobi
Pseudomonas aeruginosa
* označava vrste za koje se smatra da im je aktivnost dovoljno pokazana
u kliničkim ispitivanjima
† pogledati dio 5.1, Granične vrijednosti
Elektrofiziologija srca
Primjena pojedinačne doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg intravenski
nije imala značajan uticaj na QTc interval u randomizovanom, placebo i
aktivnim lijekom kontrolisanom ukrštenom ispitivanju QTc intervala koje
je sprovedeno na 46 zdravih ispitanika u četiri grupe.
Pedijatrijska populacija
U otvorenoj studiji, sa postupnim povećanjem višestrukih doza, 39 djece
uzrasta od 8 do 11 godina sa cIAI ili cSSTI, primalo je tigeciklin
(0,75; 1 ili 1,25 mg/kg). Svi pacijenti su primali tigeciklin
intravenski najmanje 3 uzastopna dana do najviše 14 uzastopnih dana, sa
opcijom prelaska na oralni antibiotik četvrtog dana ili posle 4 dana.
Klinički ishod je procjenjivan između 10 i 21 dana nakon primjene
poslednje terapijske doze. Prikaz kliničkih odgovora u modifikovanim
rezultatima populacije svih pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje
(engl. modified intent-to-treat - mITT) je dat u sledećoj tabeli.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Klinički ishod, mITT populacija |
+====================+====================+====================+====================+
| | 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Indikacija | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Podatke o efikasnosti koji su navedeni u tabeli gore treba uzeti u
razmatranje sa oprezom jer je u ovom ispitivanju bila dopuštena
istovrijemena upotreba više antibiotika. Uz to, mali broj pacijenata
takođe treba uzeti u obzir.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tigeciklin se primjenjuje intravenski, pa mu je bioraspoloživost 100%.
Distribucija
U in vitro uslovima, tigeciklin se vezuje za proteine plazme od oko 71%
do 89%, u koncentracijama posmatranim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do
1,0 mikrogram/ml). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima
su pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.
Primjenom pojedinačne doze ili ponovljenim doziranjem ¹⁴C-tigeciklina
kod pacova, radioaktivnost je bila dobro distribuirana u većinu tkiva,
pri čemu je najveća ukupna izloženost primijećena u koštanoj srži,
pljuvačnim žlezdama, tiroidnoj žlezdi, slezini i bubrezima. Kod ljudi, u
stanju ravnoteže, volumen distribucije tigeciklina se kretao od 500 do
700 l (7 do 9 l/kg), što pokazuje da se tigeciklin obimno distribuira
izvan volumena plazme i koncentriše u tkivima.
Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi hematoencefalnu
barijeru kod ljudi.
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima koja su koristila režim
doziranja terapije od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrijednost Cmax
tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je bila 866 ± 233 nanogram/mL
kod infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 nanogram/mL kod infuzije od 60
minuta. Vrijednost PIK_(0-12h) u stanju ravnoteže je bila 2349 ± 850
nanogram x h/ml.
Biotransformacija
U prosjeku, procijenjeno je da se manje od 20% tigeciklina metaboliše
prije ekskrecije. Kod zdravih muških dobrovoljaca, prateći primjenu
¹⁴C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od ¹⁴C-označenog materijala nađen
primarno tigeciklin u nepromenjenom obliku, ali su bili prisutni i
glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazuju da tigeciklin
kompetitivnom inhibicijom ne inhibira metabolizam posredovan bilo kojim
od sledećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i
3A4. Pored toga, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma
inhibicije ovih CYP enzima.
Eliminacija
Nakon primjene ¹⁴C-tigeciklina, udio od ukupne radioaktivne vrijednosti
u urinu i fecesu pokazuje da se 59% doze eliminiše putem žuči/fecesa, a
33% ekskretuje urinom. Dakle, primarni put eliminacije tigeciklina je
putem žuči u nepromenjenom obliku. Glukuronidacija i renalna ekskrecija
tigeciklina u nepromijenjenom obliku predstavljaju sekundarni put
eliminacije tigeciklina.
Ukupan klirens tigeciklina je 24 l/h, nakon intravenske infuzije.
Renalni klirens prijedstavlja otprilike 13% od ukupnog klirensa.
Tigeciklin pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma sa
vrijednošću terminalnog poluvrijemena eliminacije nakon ponovljenog
doziranja od 42 sata, mada postoji velika interindividualna
varijabilnost.
U in vitro studijama na Caco-2 ćelijama pokazano je da tigeciklin ne
inhibira ulazak digoksina u ćeliju, ukazujući da tigeciklin nije
inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ovaj podatak iz in vitro studija u
skladu je sa nedostatkom dejstva tigeciklina na klirens digoksina što je
opisano u in vivo studijama interakcije ljekova (pogledati dio 4.5).
Podaci in vitro studije na ćelijskoj liniji sa povećanom eksprijesijom
P-glikoproteina ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina.
Mogući uticaj P-gp posredovanog transporta na dispoziciju tigeciklina in
vivo nije poznat. Istovremena primjena sa inhibitorima P-glikoproteina
(npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr.
rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetička raspoloživost tigeciklina nakon pojedinačne doze nije
promenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak,
sistemski klirens tigeciklina je smanjen za 25 % odnosno 55 %, a
poluvrijeme eliminacije tigeciklina je produženo za 23% odnosno 43% kod
pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh
B i C), respektivno (pogledati dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička raspoloživost pojedinačne doze tigeciklina nije
promijenjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min, n = 6). Kod ozbiljnih oštećenja funkcije
bubrega, vrijednost PIK je bila 30% veća u odnosu na ispitanike sa
normalnom renalnom funkcijom (pogledati dio 4.2).
Stariji pacijenti
Nijesu primijećene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih
ispitanika i mlađih ispitanika (pogledati dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tigeciklina je ispitivana u dve studije. Prva studija je
uključivala djecu uzrasta 8 - 16 godina (n = 24) koja su primila jednu
dozu tigeciklina (0,5; 1 ili 2 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg
odnosno 150 mg) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je
uključivala djecu uzrasta 8 do 11 godina koja su primala višestruke doze
tigeciklina (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na
svakih 12 časova intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije
primjenjivana u ovoj studiji. Farmakokinetički parametri su
predstavljeni u tabeli ispod.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Standardizovane doze tigeciklina na srednju vrijednost 1 mg/kg ± SD, Cmax i PIK |
| kod djece |
+====================+====================+====================+====================+
| Uzrast (godine) | N | Cmax (nanogram/mL) | PIK (nanogram x |
| | | | h/mL)* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pojedinačna doza | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8 – 11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 12 – 16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Višestruka doza |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 8 – 11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * PIK_(0-∞) za pojedinačnu dozu, PIK_(0-12h) za višestruke doze |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Ciljna vrijednost PIK_(0-12h) kod odraslih nakon preporučene udarne doze
od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati je iznosila približno 2500
nanogram x h/mL.
Populaciona farmakokinetička analiza u oba ispitivanja utvrdila je da je
tjelesna masa kovarijanta klirensa tigeciklina kod djece uzrasta 8
godina i starijih. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12
sati (do maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati) za djecu uzrasta od 8
do <12 godina i od 50 mg svakih 12 sati za adolescente uzrasta od 12 do
<18 godina najvjerovatnije će dovesti do izloženosti koja je uporediva
sa onom koja je uočena kod odraslih koji su liječeni u skladu sa
odobrenim doznim režimom.
U ovim ispitivanjima kod nekoliko djece primijećena je veća vrijednost
Cmax nego kod odraslih pacijenata. Posledično, zbog toga je potrebno
obratiti pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod djece i odraslih.
Pol
Ne postoje klinički značajne razlike u klirensu tigeciklina između
muškaraca i žena. Procijenjeno je da je vrijednost PIK 20% veća kod žena
nego kod muškaraca.
Rasa
Nije bilo razlika u klirensu tigeciklina kod različitih rasa ljudi.
Tjelesna težina
Klirens, klirens normalizovan prema tjelesnoj težini i vrijednost PIK
nijesu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom tjelesnom
težinom, uključujući i one čija je tjelesna težina bila ≥ 125 kg.
Vrijednost PIK je bila 24% manja kod pacijenata tjelesne težine ≥ 125
kg. Ne postoje podaci za pacijente čija je tjelesna težina 140 kg i
više.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenog doziranja na pacovima i psima,
primijećene su limfoidna deplecija/atrofija limfnih čvorova, slezine i
timusa, smanjenje broja eritrocita, retikulocita, leukocita i
trombocita, u kombinaciji sa smanjenjem broja ćelija koštane srži i
nepovoljnim renalnim i gastrointestinalnim efektima kod primjene
tigeciklina u dozama 8 i 10 puta većim od dnevne doze koja se
primjenjuje kod ljudi, bazirane na vrijednostima PIK kod pacova, odnosno
pasa. Ove promene su se pokazale kao reverzibilne nakon dvije nedelje
doziranja.
Promjena boje kostiju, primijećena kod pacova, nije bila reverzibilna
nakon dve nedelje doziranja.
Rezultati testiranja na životinjama pokazuju da tigeciklin prolazi
placentu i da je nađen u tkivu fetusa.
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti tigeciklina primijećeni su
smanjena tjelesna masa fetusa kod pacova i kunića (zajedno sa kašnjenjem
u okoštavanju) i gubitak fetusa kod kunića. Tigeciklin nije bio
teratogen kod pacova i kunića. Tigeciklin nije uticao na parenje i
plodnost pacova koji su bili izloženi do 4,7 puta većoj dnevnoj dozi od
onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu vrijednosti PIK. Kod ženki
pacova nijesu zabilježeni efekti na jajnike i estrusni ciklus
ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti
do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primjenuju kod ljudi na
osnovu PIK.
Rezultati ispitivanja na životinjama u kojima je korišćen 14C-obeleženi
tigeciklin pokazuju da se tigeciklin lako izlučuje u mlijeko kod pacova
u periodu laktacije. U skladu sa ograničenom oralnom bioraspoloživošću
tigeciklina, postoji malo ili uopšte nema sistemskog delovanja
tigeciklina kod štenadi, kao rezultat ekspozicije kroz majčino mlijeko.
Doživotna ispitivanja na životinjama, sa ciljem procjene karcinogenog
potencijala tigeciklina, nijesu izvedena, ali su kratkotrajna
ispitivanja genotoksičnosti tigeciklina bila negativna.
Kod bolus intravenske primjene tigeciklina javljao se histaminski
odgovor u ispitivanjima na životinjama. Ovi efekti su ispitivani u
dozama 14 i 3 puta većim od dnevne doze koja se primjenjuje kod ljudi,
bazirane na vrijednostima PIK-ova kod pacova, odnosno pasa.
Nijesu zabilježeni dokazi o fotosenzitivnosti kod pacova koji su primali
tigeciklin.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Arginin;
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
Azot.
6.2. Inkompatibilnosti
Sledeće aktivne supstance ne treba primjenjivati istovremeno pomoću
istog Y-infuzionog seta sa tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B
lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske
rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Dvije godine.
Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora u bočici tokom
upotrebe je dokazana tokom 1 sata na 25°C. Rekonstituisan i razblažen
rastvor tigeciklina u kesi za infuziju ili drugom odgovarajućem
kontejneru za infuziju (npr. staklena boca) treba odmah upotrijebiti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lijek se mora upotrijebiti odmah
nakon razblaživanja. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i
uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi
smjeli da budu duži od gore navedenog vremena za hemijsku i fizičku
stabilnost.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke
otpornosti tip I, zapremine 10 ml, sa sivim hlorbutil gumenim čepom i
aluminijumskim prstenom sa flip – off zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica
sa praškom za rastvor za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 ml rastvora za infuziju natrijum
hlorida 9 mg/ml (0,9%), 50 mg/ml (5%) rastvora za infuziju glukoze ili
laktatnim Ringerovim rastvorom za infuziju da bi se postigla
koncentracija od 10 mg/ml tigeciklina. Bočicu treba pažljivo okretati u
krug dok se lijek ne rastvori. Zatim, 5 ml rekonstituisanog rastvora
treba odmah prebaciti u kesu za intravensku infuziju od 100 ml ili u
drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).
Za dozu od 100 mg, rastvore dobijene rastvaranjem praška iz dvije bočice
odmah prebaciti iz bočica u kesu za intravensku infuziju od 100 ml ili
drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).
Napomena: bočica sadrži 6% rastvora više. Prema tome, 5 ml
rekonstituisanog rastvora ekvivalentno je sa 50mg aktivne supstance.
Rekonstituisan rastvor treba da bude narandžaste boje, ukoliko nije,
rastvor treba odbaciti. Prije primjene, parenteralne preparate treba
ispitati vizuelno, zbog mehaničkih nečistoća i promjene boje (npr.
zelena ili crna).
Tigeciklin se mora primijeniti intravenski pomoću zasebnog infuzionog
seta ili pomoću Y-infuzionog seta. Ukoliko se ista intravenska linija
koristi za uzastopnu infuziju više aktivnih supstanci, treba je isprati
prije i nakon infuzije tigeciklina ili sa 9 mg/ml (0,9%) rastvora za
infuziju natrijum hlorida ili sa 50 mg/ml (5%) rastvora za infuziju
glukoze. Infuzioni rastvor treba pripremiti sa infuzionim rastvorom koji
je kompatibilan sa tigeciklinom i drugim lijekom (ljekovima) koji se
primjenjuju kroz zajedničku i.v. liniju (pogledati dio 6.2).
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Kompatibilni intravenski rastvori su: natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%)
rastvor za infuziju, glukoza 50 mg/ml (5%) rastvor za infuziju i
laktatni Ringerov rastvor za infuziju.
Kada se primjenjuje Y-infuzioni set, kompatibilnost tigecilkina
razblaženog sa 0,9% rastvorom za infuziju natrijum hlorida dokazana je
sa sledećim ljekovima ili rastvorima za razblaživanje: amikacin,
dobutamin, dopamin hidrohlorid, gentamicin, haloperidol, laktatni
Ringerov rastvor, lidokain hidrohlorid, metoklopramid, morfin,
norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum hlorid,
propofol, ranitidin hidrohlorid, teofilin i tobramicin.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5206 – 6359
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
10.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine