Ticlodix uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
TICLODIX®, film tablete, 250 mg, blister (3x10)
-------------------------- --------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika
Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D., Poslovna jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
-------------------------- --------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
TICLODIX®
INN: tiklopidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži:
tiklopidin 250 mg
(u obliku tiklopidin hidrohlorida)
Za pomoćne materije vidjeti pod 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Ticlodix®, 250 mg, film tablete – okrugle, bikonveksne film tablete
bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Za profilaksu cerebralnog trombotičkog infarkta kod pacijenata nakon
tranzitornog ishemijskog ataka (TIA), reverzibilnog ishemijskog
neurološkog deficita (RIND) ili za profilaksu kod pacijenata koji su
imali cerebralni trombotički infarkt (sekundarna profilaksa). Ove
indikacije odnose se samo na pacijente koji nijesu tolerantni na
liječenje acetilsalicilnom kiselinom.
Za inhibiciju agregacije trombocita kod pacijenata na hemodijalizi sa
šant komplikacijama u slučajevima netolerancije na preparate koji sadrže
acetilsalicilnu kiselinu.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Uobičajena doza za odrasle za navedene indikacije je 1 film obložena
tableta Ticlodixa dva puta dnevno (što je ekvivalentno 250 mg tiklopidin
hidrohlorida dva puta dnevno).
Dnevna doza od 500 mg tiklopidin hidrohlorida ne smije biti prekoračena.
Trajanje terapije zavisi od kliničke slike. Dugotrajna terapija je
uglavnom indikovana.
Posebne populacije
Primjena kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre
U slučaju oštećenja funkcije jetre, tiklopidin bi trebalo primjenjivati
s posebnim oprezom.
Pedijatrijska populacija
Primjena kod djece i adolescenata se ne preporučuje zbog nedostatka
iskustva u kliničkim ispitivanjima.
Način primjene
Radi izbjegavanja ili smanjenja mogućih gastrointestinalnih neželjenih
reakcija kao što su mučnina i dijareja, dnevnu dozu treba u svakom
slučaju uzeti podijeljenu u samo dvije doze, uz dva glavna obroka (uzeti
tokom obroka).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
materija navedenih pod tačkom 6.1
- Hemoragijska dijateza
- Organske lezije koje su sklone krvarenju, tj.aktivni gastroduodenalni
ulkus ili hemoragijski cerebrovaskularni insult u akutnoj fazi
- Bolest krvi koja uključuje produženo vrijeme krvarenja
- Istorija abnormalnosti u krvnoj slici, kao što su leukopenija,
trombocitopenija ili agranulocitoza
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni lijeka
Neophodno je u potpunosti se pridržavati indikacija, kontraindikacija i
upozorenja i mjera opreza pri primjeni lijeka.
Mogu se javiti hematološke i hemoragijske nuspojave. Agranulocitoza,
pancitopenija i rijetki slučajevi leukemije su zabilježeni u
postmarketinškom iskustvu.
Mogu se javiti ozbiljne, ponekad i fatalne hematološke i hemoragijske
neželjene reakcije (vidi tačku 4.8), vezane za:
• Neadekvatno praćenje, kasnu dijagnozu i neodgovarajuće terapijske
mjere za neželjene reakcije
• Istovremenu primjenu antikoagulanasa ili antiagregacijskih ljekova kao
što su aspirin i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID) (vidi
tačku 4.5).
Međutim, u slučaju ugradnje stenta, tiklopidin bi trebalo uzimati u
kombinaciji s aspirinom (100-325 mg dnevno) oko mjesec dana nakon
ugradnje.
Hematološko praćenje
Krvnu sliku (KS) zajedno sa diferencijalnom krvnom slikom i brojem
trombocita treba uraditi na početku terapije, a zatim svake dvije
sedmice za prva tri mjeseca terapije kako bi se osiguralo da se sve
izmjene u broju krvnih zrnaca otkriju što ranije i u roku od 15 dana
nakon prestanka primjene tiklopidina ,ukoliko se terapija prekine u prva
tri mjeseca.
Promjene u krvnoj slici se obično javljaju tokom prva 3 mjeseca nakon
početka terapije i nijesu uvijek praćene znakovima infekcije ili drugim
kliničkim simptomima.
Kada broj neutrofila spadne ispod 1.500/mm3, vrijednosti treba
potvrditi. Ako je potvrđeno postojanje neutropenije (neutrofili <
1.500/mm3) ili trombocitopenije (trombociti < 100,000/mm3), treba
prekinuti primjenu lijeka.
Zbog dugog poluvremena eliminacije tiklopidin hidrohlorida iz plazme,
preporučuje se da svaki pacijent koji je prekinuo primjenu tiklopidina
iz bilo kojeg razloga u roku od prvih 90 dana uradi dodatni nalaz
kompletne krvne slike (KKS) s diferencijalnom krvnom slikom dvije
sedmice nakon prekida terapije.
Obično se krvna slika normalizuje prekidom terapije. Potrebno je pratiti
parametre krvne slike, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i broj
trombocita, dok se ne vrate na normalne vrijednosti.
Klinički monitoring
Potrebno je da se pacijent informiše o znakovima i simptomima koji su
možda povezani s neutropenijom (povišena tjelesna temperatura, upaljeno
grlo, ulkusi u usnoj šupljini), trombocitopenijom, i/ili problemima
hemostaze (dugotrajno ili neočekivano krvarenje, ekimoza, purpura, tamna
stolica) ili TTP (vidi u nastavku).
Potrebno je savjetovati pacijente da obustave primjenu lijeka i da se
odmah obrate svom ljekaru u slučaju da se javi neki od gore navedenih
znakova ili simptoma.Odluka da se nastavi terapija može se donijeti samo
nakon razmatranja kliničkih i laboratorijskih rezultata.
Pacijent bi takođe trebalo da bude obaviješten o simptomima hepatitisa
(npr. žutica, blijeda stolica, taman urin), i trebalo bi ga podstaći da
ove simptome prijavi ljekaru.
Trombotička trombocitopenična purpura (TTP, Moschcowitz-ev sindrom)
Kliničku dijagnozu rijetke potencijalno fatalne trombotičke
trombocitopenične purpure (TTP, Moschcowitz-ev sindrom) karakteriše
prisutnost trombocitopenije, hemolitičke anemije, neuroloških simptoma
sličnih simptomima tranzitornog ishemijskog ataka (TIA) ili moždanog
udara ili disfunkcije i povišene tjelesne temperature.
Napad može biti iznenadan, a simptomi se mogu pojaviti iznenada i mogu
biti različitog nivoa ozbiljnosti i kombinacija.
TTP se može javiti perakutno. Većina slučajeva prijavljena je u prvih 8
sedmica od početka terapije.
Zbog rizika od smrtnog ishoda, u slučaju sumnje na trombocitičku
trombocitopeničnu purpuru, trebalo bi se obratiti timu stručnjaka ili
hospitalizovati pacijenta na odgovarajuću kliniku.
Prijavljeno je da terapija plazmaferezom poboljšava prognozu.Kako može
dovesti do povećane tromboze, treba je izbjegavati ako je moguće.
- Hemostaza:
Tiklopidin se mora koristiti s oprezom kod pacijenata kod kojih je
povećan rizik od krvarenja, npr. nakon povrede, operacije ili zbog
drugih patoloških stanja. Takve pacijente treba pomno pratiti.
Lijek se ne smije davati u kombinaciji s heparinima, oralnim
antikoagulansima i antitrombotičkim ljekovima (vidi tačke 4.4 i 4.5).
Međutim, u izuzetnim slučajevima istovremene terapije, potrebno je pomno
kliničko i laboratorijsko praćenje (vidi tačku 4.5).
U slučaju čak i manjeg hirurškog zahvata (npr. kod vađenja zuba) treba
očekivati produženo vrijeme krvarenja. Ako se pacijent podvrgava
elektivnom hirurškom zahvatu, terapiju treba kad god je moguće prekinuti
najmanje deset dana prije operacije (osim u slučajevima kada se
antitrombotičko djelovanje izričito zahtijeva) uzimajući u obzir
hemoragijski rizik izazvan lijekom.
U slučaju hitne operacije, kako bi se ograničio rizik od krvarenja i
produženog vremena krvarenja može se koristiti istovremena primjena: 0,5
do 1 mg/kg metilprednizolona i.v., po potrebi ponoviti; dezmopresin u
dozi od 0,2 do 0,4 µg/kg; transfuzija trombocita.
- Budući da se tiklopidin intenzivno metaboliše u jetri:
Lijek treba koristiti s oprezom kod pacijenata s oštećenom funkcijom
jetre. U slučaju sumnje na oštećenu funkciju jetre, treba sprovesti
ispitivanja funkcije jetre, naročito tokom prvih mjeseci
terapije.Ukoliko se razvije hepatitis ili žutica terapiju treba
prekinuti i sprovesti ispitivanja funkcije jetre.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije bilo neočekivanih problema
kod pacijenata s blagim oštećenjem bubrežne funkcije, i ne postoji
iskustvo u prilagođavanju doze kod pacijenata s većim stepenom oštećenja
bubrežne funkcije. Ipak, kod pacijenata s oštećenom bubrežnom funkcijom,
može biti neophodno da se smanji doza tiklopidina ili terapija u
potpunosti prekine ako se jave hemoragijski problemi i problemi
hematopeze.
Potrebno je pažljivo pratiti sve pacijente zbog kliničkih simptoma i
simptoma neželjenih reakcija naročito tokom prva tri mjeseca terapije.
Kombinacije s povećanim hemoragijskim rizikom
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL):
Povećanje hemoragijskog rizika (povećanje antiagregacijskog djelovanja
trombocita i efekat nesteroidnih antiinflamatornih ljekova na
gastroduodenalnu mukoznu membranu). Ako su NSAIL potrebni u terapiji
neophodno je pažljivo praćenje kliničke slike pacijenta.
Antiagregacijski ljekovi:
Povećanje hemoragijskog rizika (povećanje antiagregacijskog djelovanja
trombocita). Ako su potrebni takvi ljekovi, neophodno je pomno kliničko
praćenje.
Salicilati (ekstrapolacija acetilsalicilnom kiselinom):
Povećanje hemoragijskog rizika (povećanje antiagregacijskog djelovanja
trombocita i efekat salicilata
na gastroduodenalnu mukoznu membranu). Ako su potrebni takvi ljekovi,
neophodno je pažljivo kliničko
praćenje.
U slučaju ugradnje stenta (ova) vidi tačku 4.4.
Prilikom prelaska sa preparata koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu na
tiklopidin, treba imati na umu da
tiklopidin može pojačati rezidualne efekte acetilsalicilne kiseline.
Oralni antikoagulansi:
Povećanje hemoragijskog rizika (kombinacija antikoagulantnog i
antiagregacijskog djelovanja trombocita). Ako je potrebno sprovesti
terapiju ovim ljekovima neophodno je pažljivo kliničko i biološko
praćenje (INR).
Heparini:
Povećanje hemoragijskog rizika (kombinacija antikoagulantnog i
antiagregacijskog djelovanja trombocita). Ako je potrebno sprovesti
terapiju ovim ljekovima neophodno je pažljivo kliničko i biološko
praćenje (aPTT).
Kombinacije koje zahtijevaju posebne mjere opreza
Teofilin:
Povećanje nivoa teofilina u plazmi uz opasnost od predoziranja
(poluvrijeme eliminacije teofilina produženo je sa 8,6 na 12,2 sati i
javlja se odgovarajuće smanjenje ukupnog klirensa teofilina u plazmi).
Neophodno je kliničko praćenje i ako je potrebno praćenje nivoa
teofilina u plazmi. Doza teofilina se mora prilagoditi tokom i nakon
terapije tiklopidinom.
Digoksin:
Istovremena primjena tiklopidina i digoksina dovodi do blagog smanjenja
(oko 15%) nivoa digoksina u plazmi. To ne bi trebalo da utiče na
efikasnost terapije digoksinom.
Fenitoin:
In vitro studije su pokazale da tiklopidin ne mijenja vezivanje
fenitoina za proteine plazme. Međutim, interakcija vezivanja proteina
tiklopidina i njegovih metabolita nijesu proučavane in vivo. Zabilježeni
su rijetki slučajevi povećanog nivoa fenitoina i toksičnost fenitoina
pri istovremenom propisivanju terapije tiklopidinom. Potreban je oprez
pri istovremenoj primjeni ovog lijeka s tiklopidinom i potrebno je
ponovno izmjeriti koncentracije fenitoina u krvi. Dozu lijeka treba
prilagoditi ukoliko je potrebno.
Druge istovremene terapije
U studiji na zdravim dobrovoljcima hronična primjena fenobarbitona
pokazala je da ne utiče na inhibiciju agregacije trombocita
tiklopidinom.
U kliničkim studijama, tiklopidin je primjenjivan istovremeno s
beta-blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala i diureticima: Nijesu
prijavljene klinički značajne negativne interakcije.
In-vitro studije pokazuju da ne postoji interakcija tiklopidina sa
vezivanjem propranolola za proteine plazme.
Biološko poluvrijeme antipirina koji se metaboliše putem citohrom P 450
sistema je produženo za 25% tokom istovremene primjene s tiklopidinom.
To se takođe očekuje za ljekove sa sličnim hepatičkim metabolizmom (npr.
neki sedativi i hipnotici). Produženo poluvrijme eliminacije iz plazme
može se javiti i kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre. Naročito za
supstance s uskim terapijskim indeksom, potrebno je prilagođavanje doze
na početku i nakon prestanka istovremene primjene, kako bi se
obezbjedilo održavanje optimalne terapijske koncentracije u krvi.
Istovremena primjena tiklopidina i antacida dovodi do 20-30 % nižeg
nivoa tiklopidina u plazmi.
Hronična terapija cimetidinom značajno povećava nivo tiklopidina u
plazmi.
U vrlo rijetkim slučajevima, prijavljeno je snižavanje nivoa
ciklosporina u krvi. Stoga, potrebno je pratiti nivo ciklosporina u krvi
u slučaju istovremene primjene i ako je potrebno prilagoditi dozu.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost primjene tiklopidina kod trudnica nije utvrđena. Ispitivanja
na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama
(vidi tačku 5.3). Osim kada je to apsolutno neophodno, tiklopidin ne
treba primjenjivati tokom trudnoće.
Dojenje
Ispitivanja na pacovima pokazala su da se tiklopidin izlučuje u majčino
mlijeko.
Bezbjednost primjene tiklopidina kod dojilja nije utvrđena. Osim kada je
to apsolutno neophodno, tiklopidin ne treba primjenjivati tokom dojenja.
Ako je potrebno primijeniti terapiju tokom dojenja, dojenje se mora
prekinuti.
Plodnost
U ispitivanjima na pacovima utvrđeno je da tiklopidin ne utiče na
plodnost (vidi tačku 5.3).
4.7 Uticaj lijeka na sposobnosti pri upravljanju motornim vozilima i
rukovanju mašinama
Neželjene reakcije tiklopidina, kao što jevrtoglavica, mogu negativno
uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama.
To je naročito slučaj nakon istovremenog uzimanja alkohola.
4.8 Neželjena dejstva
Tabelarni spisak neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su rangirana prema učestalosti javljanja i organskim
sistemima na kojima se ispoljavaju, na sljedeći način:
veoma često ≥ 1/10,
često (≥ 1/100 do ≤ 1/10),
povremeno (( ≥ 1/1,000 do ≤ 1/100),
veoma rijetko ≤ 1/10,000,
nije poznato ( ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Organski sistem | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nije poznato |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Poremećaji na | Neutropenija | Izolovana trombocitopenija | Aplazija kostne | | |
| nivou krvi i | uključujući teške | | srži, | | |
| limfnog sistema¹ | neutropenije | (< 80 000/mm3) u izuzetnim slučajevima | pancitopenija, | | |
| | | udružena sa hemolitičkom anemijom. | trombotična | | |
| | (vidjeti odjeljak | | trombocitopenijska | | |
| | 4.4), agranulocitoza | Sepsa i septički šok mogu biti fatalne | purpura(TTP, | | |
| | po pravilu udružena | komplikacije agranulocitoze. | Moschcowitz-ev | | |
| | sa smanjenom | | sindrom), | | |
| | mijeloidnom | | | | |
| | aktivnošću | | leukemija, | | |
| | prekursorskih ćelija | | | | |
| | kostne srži | | trombocitoza | | |
| | | | | | |
| | | | (vidjeti odjeljak | | |
| | | | 4.4) | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | | Imunološke reakcije sa | |
| sistema | | | | različitim | |
| | | | | manifestacijama kao što | |
| | | | | su alergijske reakcije | |
| | | | | , eozinofilija , | |
| | | | | anafilaksa , Quincke | |
| | | | | edem , artralgija , | |
| | | | | vaskulitis , lupus | |
| | | | | sindrom , alergijska | |
| | | | | pneumopatija, | |
| | | | | nefropatija usljed | |
| | | | | preosetljivosti ponekad | |
| | | | | dovodi do oštećenja | |
| | | | | bubrega | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Poremećaji | | anoreksija | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | Nesanica,nervoza, | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | depresija | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Senzorni poremećaji | Tinitus, | | |
| sistema | | | | | |
| | vrtoglavica | (periferna neuropatija) | promjene ukusa | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Kardiovaskularni | | | Palpitacije | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Hemoragijske neželjene reakcije kao što | Intracerebralno | | Gastrointestinalno |
| poremećaji | | su | krvarenje | | krvarenje |
| | | hematoma,ekhimoze,epistaksa,hematurija, | | | |
| | | konjuktivalno krvarenje, peri- i | | | |
| | | postoperativna krvarenja,krvarenja koja | | | |
| | | mogu biti ozbiljna sa fatalnim | | | |
| | | posljedicama. | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni | Gastroduodenalni čir | | Teške diareje sa | |
| poremećaji | poremećaji ( npr. | | | kolitisom(uključujući | |
| | proliv,mučnina, | | | limfocitni | |
| | | | | kolitis).Ukoliko su | |
| | povraćanje i sl ). | | | simptomi teški terapiju | |
| | Ove neželjene | | | treba | |
| | reakcije koje se | | | prekinutu.Rehidratacija | |
| | javljaju uglavnom u | | | može biti neophodna kod | |
| | prvih 3 mjeseca i | | | pacijenata sa teškom | |
| | uglavnom su umjerene | | | dijarejom. | |
| | , obično spontano | | | | |
| | nestaju tokom | | | | |
| | terapije , često u | | | | |
| | roku od 1-2 nedjelje | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | Povećane vrijednosti | Povećane vrijednosti bilirubina | Poremećaji | Prijavljeni su | |
| poremećaji | enzima jetre | | funkcije jetre kao | slučajevih fatalnih | |
| | uključujući alkalnu | | što su hepatitis ( | poremećaja funkcija | |
| | fosfatazu i | | citotoksični i / | jetre sa smrtnim | |
| | transaminaze(vidjeti | | ili Holestatski ) | ishodom, fulminantni | |
| | odjeljak 4.4) | | i Holestatska | hepatitis. | |
| | | | žutica u prvim | | |
| | | | mjesecima | | |
| | | | liječenja . | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Osip na koži, | Eksfolijativni dermatitis | | Erythema multiforme, | |
| subkutanog tkiva | naročito | | | Stevens-Johnsonov | |
| | makulopapularni ili | | | sindrom i Lyell sindrom | |
| | urtikarija , često | | | | |
| | praćen svrabom i | | | | |
| | obično se javlja u | | | | |
| | prva 3 mjeseca | | | | |
| | lečenja najčešće 11 | | | | |
| | dana od početka | | | | |
| | terapije.Po prekidu | | | | |
| | terapije simptomi se | | | | |
| | povlače u roku od | | | | |
| | nekoliko dana. | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | Astenija , bol na različitim mjestima | Znojenje,slabost | Groznica | |
| promjene na mjestu | | | | | |
| aplikacije | | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| ispitivanja | Povećan nivo | | | | |
| | holesterola i | | | | |
| | triglicerida u | | | | |
| | serumu² | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
¹Krvna slika (KS) je pažljivo praćena u dvije velike kliničke studije
sprovedene kod 2,048 pacijenata s tranzitornim ishemijskim atakom -
TIA/pacijenata s moždanim udarom koji su liječeni tiklopidinom
(multicentrična kontrolisana klinička ispitivanja CATS-Kanadsko-američka
studija djelovanja tiklopidina i TASS-Tiklopidin-aspirin studija šloga)
(vidi tačku 4.4).
² Dugotrajno liječenje s tiklopidinom dovodi do povećanja serumskih
koncentracija lipoproteina visoke gustine (HDL), lipoproteina niske
gustine (LDL), lipoproteina veoma niske gustine (VLDL), holesterola i
triglicerida u krvi. Serumske koncentracije se mogu povećati za 8-10% u
odnosu na bazalne 1 do 4 mjeseca nakon početka terapije. Naknadno
povećanje nije zabilježeno tokom nastavka terapije. Odnos
lipoproteinskih subfrakcija (naročito odnos HDL prema LDL) ostaje
nepromijenjen. Klinička ispitivanja pokazala su da taj uticaj nije
povezan s godištem, polom, konzumiranjem alkohola ili dijabetesom.
Takođe ne postoji povezani kardiovaskularni rizik.
4.9 Predoziranje
Na osnovu farmakodinamskih podataka, može se očekivati rizik od
krvarenja.
Nakon predoziranja, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta, kao i
izazvana emeza (povraćanje), ispiranje želuca i druge opšte suporativne
mjere.
Ako je potrebna brza korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija
trombocita, primjena kortikosteroida s vazokonstrikcijskim svojstvima
(metilprednizolon, koristiti prema uputstvima proizvođača) ili DDAVP
(dezmopresin, koristiti prema uputstvima proizvođača) mogu poništiti
efekat tiklopidina (vidi tačku 4.4)
Tiklopidin nije moguće odvojiti dijalizom.
U ispitivanjima na životinjama, su ponekad nakon predoziranja
primijećeni teški gastrointestinalni poremećaji.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin
ATC: B01AC05
Tiklopidin je inhibitor agregacije trombocita koji antagonizuje adenozin
difosfat – ADP s karakterističnim farmakološkim profilom. Nakon oralne
primjene tiklopidin uzrokuje inhibiciju agregacije trombocita zavisnu od
doze i vremena i oslobađanje trombocit faktora i produžava vrijeme
krvarenja. Tiklopidin ne pokazuje značajne aktivnosti in vitro. Međutim,
do sada nije identifikovan aktivni metabolit kod čovjeka.
Tiklopidin mijenja funkciju membrane trombocita suzbijanjem vezivanja
fibrinogena za ADP-indukovani trombocit i interakcije trombocita.Tačan
mehanizam djelovanja nije u potpunosti poznat. Za razliku od
acetilsalicilne kiseline tiklopidin ne utiče na antagonizam
prostaciklina i tromboksana. Takođe, čini se da mehanizam djelovanja
tiklopidina ne zavisi od koncentraciji cikličnog adenozin-monofosfata
(cAMP) u trombocitima.
Pri terapijskim dozama agregacija trombocita indukovana od strane ADP u
koncentraciji od 2,5 mmol/l je umanjena za 50-70%. Dolazi do srazmjernog
smanjenja inhibitornog dejstva pri manjim dozama.
Inhibicija agregacije trombocita može se utvrditi u roku od dva dana od
primjene 250 mg tiklopidin hidrohlorida dva puta dnevno. Maksimalni
efekat javlja se nakon 5-8 dana primjene 250 mg dva puta dnevno.
Efekti tiklopidina na funkcije trombocita su ireverzibilni. Vezivanje
fibrinogena se i dalje suzbija, čak i nakon ispiranja trombocita, kao i
agregacija trombocita nakon resuspenzije trombocita u puferovanoj
sredini.
Vrijeme krvarenja pod graničnim pritiskom od 40 mmHg je udvostručen u
odnosu na početne vrijednosti, kada se vrijeme krvarenja mjeri pomoću
Simplate/standardizovane metode. Produženje vremena krvarenja bez
primjene čvrstog zavoja je daleko manje izraženo.
Kod većine pacijenata nakon prekida terapije tiklopidinom, vrijeme
krvarenja i druge funkcije trombocita se normalizuju u roku od jedne
sedmice U preporučenim terapijskim dozama tiklopidin nema drugih
značajnih farmakoloških efekata osim funkcije inhibicije trombocita.
5.2 Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene jednokratne terapeutske doze tiklopidin
hidrohlorid se vrlo brzo i gotovo potpuno resorbuje.Najveća
koncentracija u plazmi postiže se oko 2 sata nakon primjene.
Bioraspoloživost je veća ako se tiklopidin primjenjuje nakon obroka.
Kako trenutno tiklopidin nije dostupan u obliku injekcije, apsolutna
bioraspoloživost nije mjerljiva.
Koncentracije u ravnotežnom stanju u plazmi postižu se 7 do 10 dana
nakon primjene 250 mg tiklopidin hidrohlorida dva puta dnevno. Srednje
terminalno poluvrijeme eliminacije u ravnotežnom stanju je oko 30-50
sati. Međutim, koncentracije u plazmi nijesu u korelaciji sa
inhibitornim dejstvom na agregaciju trombocita.
Tiklopidin se reverzibilno vezuje (do 98%) za proteine plazme, uglavnom
na serumski albumin i lipoproteine. Ne postoji zasićenost kapaciteta za
vezivanje za ta dva proteina u širokom rasponu koncentracija. Nasuprot
tome, vezivanje za alfa-1-kiseli glikoprotein pokazuje zasićenost. Neki
od metabolita pokazuju kovalentno vezivanje za proteine plazme.
Tiklopidin se uglavnom metaboliše u jetri. Nepromijenjeni tiklopidin se
ne reapsorbuje. Nakon oralne primjene radioaktivno označenog
tiklopidina, 50-60% radioaktivnosti se ne javlja ponovo u urinu i 23-30%
u stolici. Postoji enterohepatska cirkulacija.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju veće koncentracije
nepromijenjenog tiklopidina u plazmi od zdravih dobrovoljaca nakon
pojedinačne i ponovljene primjene.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Akutna toksičnost
Ispitivanja akutne toksičnosti tiklopidin hidrohlorida nakon oralne
primjene kod miševa i pacova zabilježila su vrijednosti LD50 od 600 do
850 mg/kg i 1,500-1,938 mg/kg tjelesne težine. Kod pavijana, prijavljeno
je da je oralni LD50 iznad 5 g/kg tjelesne težine. Zbog značajnog
emetičkog efekta, ne može se odrediti tačna vrijednost za ove vrste. S
povećanjem djelotvorne doze, simptomi koji dovode do smrti predstavljeni
su kao nervni poremećaji.
Hronična toksičnost
U ispitivanjima hronične toksičnosti kod pacova i pavijana utvrđeno je
da je jetra organ koji je uglavnom izložena toksičnom djelovanju
tiklopidina. Rezultati testiranja životinja (kod pacova i pavijana:
povećana težina jetre, povećanje citohrom P450 s blagom inhibicijom
djelovanja; pored toga, kod pacova se javljaju: hiperholesterolemija,
hipertrofija hepatocita, proliferacija endoplazmatičnog retikuluma) ne
mogu se, međutim, direktno primijeniti na čovjeka.
Rezultati ispitivanja posebne hematotoksičnosti bili su slični. Nije
pronađen odgovarajući model životinje koja na odgovarajući način
objašnjava promjene krvne slike primijećene kod čovjeka.
Reproduktivna toksičnost
Ispitivanje reproduktivne toksičnosti kod pacova, miševa i zečeva nije
dalo nikakve dokaze o teratogenom potencijalu tiklopidina.
Pri maksimalnim dozama primijenjenim kod miševa (200 mg tiklopidin
hidrohlorida/kg tjelesne težine/dan), i pri dozama toksičnim za majku
kod pacova (400 mg/kg tjelesne težine/dan) bilo je znakova fetotoksičnih
efekata kod obje vrste (povećana stopa fetalne resorpcije, smanjeni
fetalni rast, smanjeno okoštavanje). Kod zečeva nije bilo efekata na
fetus čak ni pri dozama toksičnim za majku od 200 mg tiklopidin
hidrohlorida/kg tjelesne težine/dan.
Nije zabilježeno umanjenje plodnosti.
Mutageni ili kancerogeni potencijal
Nema dokaza da tiklopidin ima mutageni ili kancerogeni potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih susptanci
Jezgro:
Celuloza, mikrokristalna
Povidon K30
Limunska kiselina, bezvodna
Skrob, kukuruzni
Magnezijum stearat
Stearinska kiselina
Film:
Opadry OY – S – 38917 white:
- Hipromeloza
- Titan dioksid CI 77891
- Makrogol 8000.
6.2. Inkompatibilnost
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
3 (tri) godine.
Lijek ne treba koristiti po isteku roka upotrebe označenog na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25˚C u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svijetlosti i vlage.
Čuvati van domašaja djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Kartonska kutija sa 3 blistera od PVC/AL folije sa po 10 film tableta od
po 250 mg.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
6.7.Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D.Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
TICLODIX®, film tablete, 250 mg, blister (3x10): 2030/13/426 - 724
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
TICLODIX®, film tablete, 250 mg, blister (3x10): 31.07.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2013. godine
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
TICLODIX®, film tablete, 250 mg, blister (3x10)
-------------------------- --------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika
Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D., Poslovna jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
-------------------------- --------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
TICLODIX®
INN: tiklopidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži:
tiklopidin 250 mg
(u obliku tiklopidin hidrohlorida)
Za pomoćne materije vidjeti pod 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Ticlodix®, 250 mg, film tablete – okrugle, bikonveksne film tablete
bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Za profilaksu cerebralnog trombotičkog infarkta kod pacijenata nakon
tranzitornog ishemijskog ataka (TIA), reverzibilnog ishemijskog
neurološkog deficita (RIND) ili za profilaksu kod pacijenata koji su
imali cerebralni trombotički infarkt (sekundarna profilaksa). Ove
indikacije odnose se samo na pacijente koji nijesu tolerantni na
liječenje acetilsalicilnom kiselinom.
Za inhibiciju agregacije trombocita kod pacijenata na hemodijalizi sa
šant komplikacijama u slučajevima netolerancije na preparate koji sadrže
acetilsalicilnu kiselinu.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Uobičajena doza za odrasle za navedene indikacije je 1 film obložena
tableta Ticlodixa dva puta dnevno (što je ekvivalentno 250 mg tiklopidin
hidrohlorida dva puta dnevno).
Dnevna doza od 500 mg tiklopidin hidrohlorida ne smije biti prekoračena.
Trajanje terapije zavisi od kliničke slike. Dugotrajna terapija je
uglavnom indikovana.
Posebne populacije
Primjena kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre
U slučaju oštećenja funkcije jetre, tiklopidin bi trebalo primjenjivati
s posebnim oprezom.
Pedijatrijska populacija
Primjena kod djece i adolescenata se ne preporučuje zbog nedostatka
iskustva u kliničkim ispitivanjima.
Način primjene
Radi izbjegavanja ili smanjenja mogućih gastrointestinalnih neželjenih
reakcija kao što su mučnina i dijareja, dnevnu dozu treba u svakom
slučaju uzeti podijeljenu u samo dvije doze, uz dva glavna obroka (uzeti
tokom obroka).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
materija navedenih pod tačkom 6.1
- Hemoragijska dijateza
- Organske lezije koje su sklone krvarenju, tj.aktivni gastroduodenalni
ulkus ili hemoragijski cerebrovaskularni insult u akutnoj fazi
- Bolest krvi koja uključuje produženo vrijeme krvarenja
- Istorija abnormalnosti u krvnoj slici, kao što su leukopenija,
trombocitopenija ili agranulocitoza
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni lijeka
Neophodno je u potpunosti se pridržavati indikacija, kontraindikacija i
upozorenja i mjera opreza pri primjeni lijeka.
Mogu se javiti hematološke i hemoragijske nuspojave. Agranulocitoza,
pancitopenija i rijetki slučajevi leukemije su zabilježeni u
postmarketinškom iskustvu.
Mogu se javiti ozbiljne, ponekad i fatalne hematološke i hemoragijske
neželjene reakcije (vidi tačku 4.8), vezane za:
• Neadekvatno praćenje, kasnu dijagnozu i neodgovarajuće terapijske
mjere za neželjene reakcije
• Istovremenu primjenu antikoagulanasa ili antiagregacijskih ljekova kao
što su aspirin i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID) (vidi
tačku 4.5).
Međutim, u slučaju ugradnje stenta, tiklopidin bi trebalo uzimati u
kombinaciji s aspirinom (100-325 mg dnevno) oko mjesec dana nakon
ugradnje.
Hematološko praćenje
Krvnu sliku (KS) zajedno sa diferencijalnom krvnom slikom i brojem
trombocita treba uraditi na početku terapije, a zatim svake dvije
sedmice za prva tri mjeseca terapije kako bi se osiguralo da se sve
izmjene u broju krvnih zrnaca otkriju što ranije i u roku od 15 dana
nakon prestanka primjene tiklopidina ,ukoliko se terapija prekine u prva
tri mjeseca.
Promjene u krvnoj slici se obično javljaju tokom prva 3 mjeseca nakon
početka terapije i nijesu uvijek praćene znakovima infekcije ili drugim
kliničkim simptomima.
Kada broj neutrofila spadne ispod 1.500/mm3, vrijednosti treba
potvrditi. Ako je potvrđeno postojanje neutropenije (neutrofili <
1.500/mm3) ili trombocitopenije (trombociti < 100,000/mm3), treba
prekinuti primjenu lijeka.
Zbog dugog poluvremena eliminacije tiklopidin hidrohlorida iz plazme,
preporučuje se da svaki pacijent koji je prekinuo primjenu tiklopidina
iz bilo kojeg razloga u roku od prvih 90 dana uradi dodatni nalaz
kompletne krvne slike (KKS) s diferencijalnom krvnom slikom dvije
sedmice nakon prekida terapije.
Obično se krvna slika normalizuje prekidom terapije. Potrebno je pratiti
parametre krvne slike, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i broj
trombocita, dok se ne vrate na normalne vrijednosti.
Klinički monitoring
Potrebno je da se pacijent informiše o znakovima i simptomima koji su
možda povezani s neutropenijom (povišena tjelesna temperatura, upaljeno
grlo, ulkusi u usnoj šupljini), trombocitopenijom, i/ili problemima
hemostaze (dugotrajno ili neočekivano krvarenje, ekimoza, purpura, tamna
stolica) ili TTP (vidi u nastavku).
Potrebno je savjetovati pacijente da obustave primjenu lijeka i da se
odmah obrate svom ljekaru u slučaju da se javi neki od gore navedenih
znakova ili simptoma.Odluka da se nastavi terapija može se donijeti samo
nakon razmatranja kliničkih i laboratorijskih rezultata.
Pacijent bi takođe trebalo da bude obaviješten o simptomima hepatitisa
(npr. žutica, blijeda stolica, taman urin), i trebalo bi ga podstaći da
ove simptome prijavi ljekaru.
Trombotička trombocitopenična purpura (TTP, Moschcowitz-ev sindrom)
Kliničku dijagnozu rijetke potencijalno fatalne trombotičke
trombocitopenične purpure (TTP, Moschcowitz-ev sindrom) karakteriše
prisutnost trombocitopenije, hemolitičke anemije, neuroloških simptoma
sličnih simptomima tranzitornog ishemijskog ataka (TIA) ili moždanog
udara ili disfunkcije i povišene tjelesne temperature.
Napad može biti iznenadan, a simptomi se mogu pojaviti iznenada i mogu
biti različitog nivoa ozbiljnosti i kombinacija.
TTP se može javiti perakutno. Većina slučajeva prijavljena je u prvih 8
sedmica od početka terapije.
Zbog rizika od smrtnog ishoda, u slučaju sumnje na trombocitičku
trombocitopeničnu purpuru, trebalo bi se obratiti timu stručnjaka ili
hospitalizovati pacijenta na odgovarajuću kliniku.
Prijavljeno je da terapija plazmaferezom poboljšava prognozu.Kako može
dovesti do povećane tromboze, treba je izbjegavati ako je moguće.
- Hemostaza:
Tiklopidin se mora koristiti s oprezom kod pacijenata kod kojih je
povećan rizik od krvarenja, npr. nakon povrede, operacije ili zbog
drugih patoloških stanja. Takve pacijente treba pomno pratiti.
Lijek se ne smije davati u kombinaciji s heparinima, oralnim
antikoagulansima i antitrombotičkim ljekovima (vidi tačke 4.4 i 4.5).
Međutim, u izuzetnim slučajevima istovremene terapije, potrebno je pomno
kliničko i laboratorijsko praćenje (vidi tačku 4.5).
U slučaju čak i manjeg hirurškog zahvata (npr. kod vađenja zuba) treba
očekivati produženo vrijeme krvarenja. Ako se pacijent podvrgava
elektivnom hirurškom zahvatu, terapiju treba kad god je moguće prekinuti
najmanje deset dana prije operacije (osim u slučajevima kada se
antitrombotičko djelovanje izričito zahtijeva) uzimajući u obzir
hemoragijski rizik izazvan lijekom.
U slučaju hitne operacije, kako bi se ograničio rizik od krvarenja i
produženog vremena krvarenja može se koristiti istovremena primjena: 0,5
do 1 mg/kg metilprednizolona i.v., po potrebi ponoviti; dezmopresin u
dozi od 0,2 do 0,4 µg/kg; transfuzija trombocita.
- Budući da se tiklopidin intenzivno metaboliše u jetri:
Lijek treba koristiti s oprezom kod pacijenata s oštećenom funkcijom
jetre. U slučaju sumnje na oštećenu funkciju jetre, treba sprovesti
ispitivanja funkcije jetre, naročito tokom prvih mjeseci
terapije.Ukoliko se razvije hepatitis ili žutica terapiju treba
prekinuti i sprovesti ispitivanja funkcije jetre.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije bilo neočekivanih problema
kod pacijenata s blagim oštećenjem bubrežne funkcije, i ne postoji
iskustvo u prilagođavanju doze kod pacijenata s većim stepenom oštećenja
bubrežne funkcije. Ipak, kod pacijenata s oštećenom bubrežnom funkcijom,
može biti neophodno da se smanji doza tiklopidina ili terapija u
potpunosti prekine ako se jave hemoragijski problemi i problemi
hematopeze.
Potrebno je pažljivo pratiti sve pacijente zbog kliničkih simptoma i
simptoma neželjenih reakcija naročito tokom prva tri mjeseca terapije.
Kombinacije s povećanim hemoragijskim rizikom
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL):
Povećanje hemoragijskog rizika (povećanje antiagregacijskog djelovanja
trombocita i efekat nesteroidnih antiinflamatornih ljekova na
gastroduodenalnu mukoznu membranu). Ako su NSAIL potrebni u terapiji
neophodno je pažljivo praćenje kliničke slike pacijenta.
Antiagregacijski ljekovi:
Povećanje hemoragijskog rizika (povećanje antiagregacijskog djelovanja
trombocita). Ako su potrebni takvi ljekovi, neophodno je pomno kliničko
praćenje.
Salicilati (ekstrapolacija acetilsalicilnom kiselinom):
Povećanje hemoragijskog rizika (povećanje antiagregacijskog djelovanja
trombocita i efekat salicilata
na gastroduodenalnu mukoznu membranu). Ako su potrebni takvi ljekovi,
neophodno je pažljivo kliničko
praćenje.
U slučaju ugradnje stenta (ova) vidi tačku 4.4.
Prilikom prelaska sa preparata koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu na
tiklopidin, treba imati na umu da
tiklopidin može pojačati rezidualne efekte acetilsalicilne kiseline.
Oralni antikoagulansi:
Povećanje hemoragijskog rizika (kombinacija antikoagulantnog i
antiagregacijskog djelovanja trombocita). Ako je potrebno sprovesti
terapiju ovim ljekovima neophodno je pažljivo kliničko i biološko
praćenje (INR).
Heparini:
Povećanje hemoragijskog rizika (kombinacija antikoagulantnog i
antiagregacijskog djelovanja trombocita). Ako je potrebno sprovesti
terapiju ovim ljekovima neophodno je pažljivo kliničko i biološko
praćenje (aPTT).
Kombinacije koje zahtijevaju posebne mjere opreza
Teofilin:
Povećanje nivoa teofilina u plazmi uz opasnost od predoziranja
(poluvrijeme eliminacije teofilina produženo je sa 8,6 na 12,2 sati i
javlja se odgovarajuće smanjenje ukupnog klirensa teofilina u plazmi).
Neophodno je kliničko praćenje i ako je potrebno praćenje nivoa
teofilina u plazmi. Doza teofilina se mora prilagoditi tokom i nakon
terapije tiklopidinom.
Digoksin:
Istovremena primjena tiklopidina i digoksina dovodi do blagog smanjenja
(oko 15%) nivoa digoksina u plazmi. To ne bi trebalo da utiče na
efikasnost terapije digoksinom.
Fenitoin:
In vitro studije su pokazale da tiklopidin ne mijenja vezivanje
fenitoina za proteine plazme. Međutim, interakcija vezivanja proteina
tiklopidina i njegovih metabolita nijesu proučavane in vivo. Zabilježeni
su rijetki slučajevi povećanog nivoa fenitoina i toksičnost fenitoina
pri istovremenom propisivanju terapije tiklopidinom. Potreban je oprez
pri istovremenoj primjeni ovog lijeka s tiklopidinom i potrebno je
ponovno izmjeriti koncentracije fenitoina u krvi. Dozu lijeka treba
prilagoditi ukoliko je potrebno.
Druge istovremene terapije
U studiji na zdravim dobrovoljcima hronična primjena fenobarbitona
pokazala je da ne utiče na inhibiciju agregacije trombocita
tiklopidinom.
U kliničkim studijama, tiklopidin je primjenjivan istovremeno s
beta-blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala i diureticima: Nijesu
prijavljene klinički značajne negativne interakcije.
In-vitro studije pokazuju da ne postoji interakcija tiklopidina sa
vezivanjem propranolola za proteine plazme.
Biološko poluvrijeme antipirina koji se metaboliše putem citohrom P 450
sistema je produženo za 25% tokom istovremene primjene s tiklopidinom.
To se takođe očekuje za ljekove sa sličnim hepatičkim metabolizmom (npr.
neki sedativi i hipnotici). Produženo poluvrijme eliminacije iz plazme
može se javiti i kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre. Naročito za
supstance s uskim terapijskim indeksom, potrebno je prilagođavanje doze
na početku i nakon prestanka istovremene primjene, kako bi se
obezbjedilo održavanje optimalne terapijske koncentracije u krvi.
Istovremena primjena tiklopidina i antacida dovodi do 20-30 % nižeg
nivoa tiklopidina u plazmi.
Hronična terapija cimetidinom značajno povećava nivo tiklopidina u
plazmi.
U vrlo rijetkim slučajevima, prijavljeno je snižavanje nivoa
ciklosporina u krvi. Stoga, potrebno je pratiti nivo ciklosporina u krvi
u slučaju istovremene primjene i ako je potrebno prilagoditi dozu.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost primjene tiklopidina kod trudnica nije utvrđena. Ispitivanja
na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama
(vidi tačku 5.3). Osim kada je to apsolutno neophodno, tiklopidin ne
treba primjenjivati tokom trudnoće.
Dojenje
Ispitivanja na pacovima pokazala su da se tiklopidin izlučuje u majčino
mlijeko.
Bezbjednost primjene tiklopidina kod dojilja nije utvrđena. Osim kada je
to apsolutno neophodno, tiklopidin ne treba primjenjivati tokom dojenja.
Ako je potrebno primijeniti terapiju tokom dojenja, dojenje se mora
prekinuti.
Plodnost
U ispitivanjima na pacovima utvrđeno je da tiklopidin ne utiče na
plodnost (vidi tačku 5.3).
4.7 Uticaj lijeka na sposobnosti pri upravljanju motornim vozilima i
rukovanju mašinama
Neželjene reakcije tiklopidina, kao što jevrtoglavica, mogu negativno
uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama.
To je naročito slučaj nakon istovremenog uzimanja alkohola.
4.8 Neželjena dejstva
Tabelarni spisak neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su rangirana prema učestalosti javljanja i organskim
sistemima na kojima se ispoljavaju, na sljedeći način:
veoma često ≥ 1/10,
često (≥ 1/100 do ≤ 1/10),
povremeno (( ≥ 1/1,000 do ≤ 1/100),
veoma rijetko ≤ 1/10,000,
nije poznato ( ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Organski sistem | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nije poznato |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Poremećaji na | Neutropenija | Izolovana trombocitopenija | Aplazija kostne | | |
| nivou krvi i | uključujući teške | | srži, | | |
| limfnog sistema¹ | neutropenije | (< 80 000/mm3) u izuzetnim slučajevima | pancitopenija, | | |
| | | udružena sa hemolitičkom anemijom. | trombotična | | |
| | (vidjeti odjeljak | | trombocitopenijska | | |
| | 4.4), agranulocitoza | Sepsa i septički šok mogu biti fatalne | purpura(TTP, | | |
| | po pravilu udružena | komplikacije agranulocitoze. | Moschcowitz-ev | | |
| | sa smanjenom | | sindrom), | | |
| | mijeloidnom | | | | |
| | aktivnošću | | leukemija, | | |
| | prekursorskih ćelija | | | | |
| | kostne srži | | trombocitoza | | |
| | | | | | |
| | | | (vidjeti odjeljak | | |
| | | | 4.4) | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | | Imunološke reakcije sa | |
| sistema | | | | različitim | |
| | | | | manifestacijama kao što | |
| | | | | su alergijske reakcije | |
| | | | | , eozinofilija , | |
| | | | | anafilaksa , Quincke | |
| | | | | edem , artralgija , | |
| | | | | vaskulitis , lupus | |
| | | | | sindrom , alergijska | |
| | | | | pneumopatija, | |
| | | | | nefropatija usljed | |
| | | | | preosetljivosti ponekad | |
| | | | | dovodi do oštećenja | |
| | | | | bubrega | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Poremećaji | | anoreksija | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | Nesanica,nervoza, | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | depresija | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Senzorni poremećaji | Tinitus, | | |
| sistema | | | | | |
| | vrtoglavica | (periferna neuropatija) | promjene ukusa | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Kardiovaskularni | | | Palpitacije | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Hemoragijske neželjene reakcije kao što | Intracerebralno | | Gastrointestinalno |
| poremećaji | | su | krvarenje | | krvarenje |
| | | hematoma,ekhimoze,epistaksa,hematurija, | | | |
| | | konjuktivalno krvarenje, peri- i | | | |
| | | postoperativna krvarenja,krvarenja koja | | | |
| | | mogu biti ozbiljna sa fatalnim | | | |
| | | posljedicama. | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni | Gastroduodenalni čir | | Teške diareje sa | |
| poremećaji | poremećaji ( npr. | | | kolitisom(uključujući | |
| | proliv,mučnina, | | | limfocitni | |
| | | | | kolitis).Ukoliko su | |
| | povraćanje i sl ). | | | simptomi teški terapiju | |
| | Ove neželjene | | | treba | |
| | reakcije koje se | | | prekinutu.Rehidratacija | |
| | javljaju uglavnom u | | | može biti neophodna kod | |
| | prvih 3 mjeseca i | | | pacijenata sa teškom | |
| | uglavnom su umjerene | | | dijarejom. | |
| | , obično spontano | | | | |
| | nestaju tokom | | | | |
| | terapije , često u | | | | |
| | roku od 1-2 nedjelje | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | Povećane vrijednosti | Povećane vrijednosti bilirubina | Poremećaji | Prijavljeni su | |
| poremećaji | enzima jetre | | funkcije jetre kao | slučajevih fatalnih | |
| | uključujući alkalnu | | što su hepatitis ( | poremećaja funkcija | |
| | fosfatazu i | | citotoksični i / | jetre sa smrtnim | |
| | transaminaze(vidjeti | | ili Holestatski ) | ishodom, fulminantni | |
| | odjeljak 4.4) | | i Holestatska | hepatitis. | |
| | | | žutica u prvim | | |
| | | | mjesecima | | |
| | | | liječenja . | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Osip na koži, | Eksfolijativni dermatitis | | Erythema multiforme, | |
| subkutanog tkiva | naročito | | | Stevens-Johnsonov | |
| | makulopapularni ili | | | sindrom i Lyell sindrom | |
| | urtikarija , često | | | | |
| | praćen svrabom i | | | | |
| | obično se javlja u | | | | |
| | prva 3 mjeseca | | | | |
| | lečenja najčešće 11 | | | | |
| | dana od početka | | | | |
| | terapije.Po prekidu | | | | |
| | terapije simptomi se | | | | |
| | povlače u roku od | | | | |
| | nekoliko dana. | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | Astenija , bol na različitim mjestima | Znojenje,slabost | Groznica | |
| promjene na mjestu | | | | | |
| aplikacije | | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
| ispitivanja | Povećan nivo | | | | |
| | holesterola i | | | | |
| | triglicerida u | | | | |
| | serumu² | | | | |
+--------------------+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+-------------------------+--------------------+
¹Krvna slika (KS) je pažljivo praćena u dvije velike kliničke studije
sprovedene kod 2,048 pacijenata s tranzitornim ishemijskim atakom -
TIA/pacijenata s moždanim udarom koji su liječeni tiklopidinom
(multicentrična kontrolisana klinička ispitivanja CATS-Kanadsko-američka
studija djelovanja tiklopidina i TASS-Tiklopidin-aspirin studija šloga)
(vidi tačku 4.4).
² Dugotrajno liječenje s tiklopidinom dovodi do povećanja serumskih
koncentracija lipoproteina visoke gustine (HDL), lipoproteina niske
gustine (LDL), lipoproteina veoma niske gustine (VLDL), holesterola i
triglicerida u krvi. Serumske koncentracije se mogu povećati za 8-10% u
odnosu na bazalne 1 do 4 mjeseca nakon početka terapije. Naknadno
povećanje nije zabilježeno tokom nastavka terapije. Odnos
lipoproteinskih subfrakcija (naročito odnos HDL prema LDL) ostaje
nepromijenjen. Klinička ispitivanja pokazala su da taj uticaj nije
povezan s godištem, polom, konzumiranjem alkohola ili dijabetesom.
Takođe ne postoji povezani kardiovaskularni rizik.
4.9 Predoziranje
Na osnovu farmakodinamskih podataka, može se očekivati rizik od
krvarenja.
Nakon predoziranja, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta, kao i
izazvana emeza (povraćanje), ispiranje želuca i druge opšte suporativne
mjere.
Ako je potrebna brza korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija
trombocita, primjena kortikosteroida s vazokonstrikcijskim svojstvima
(metilprednizolon, koristiti prema uputstvima proizvođača) ili DDAVP
(dezmopresin, koristiti prema uputstvima proizvođača) mogu poništiti
efekat tiklopidina (vidi tačku 4.4)
Tiklopidin nije moguće odvojiti dijalizom.
U ispitivanjima na životinjama, su ponekad nakon predoziranja
primijećeni teški gastrointestinalni poremećaji.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin
ATC: B01AC05
Tiklopidin je inhibitor agregacije trombocita koji antagonizuje adenozin
difosfat – ADP s karakterističnim farmakološkim profilom. Nakon oralne
primjene tiklopidin uzrokuje inhibiciju agregacije trombocita zavisnu od
doze i vremena i oslobađanje trombocit faktora i produžava vrijeme
krvarenja. Tiklopidin ne pokazuje značajne aktivnosti in vitro. Međutim,
do sada nije identifikovan aktivni metabolit kod čovjeka.
Tiklopidin mijenja funkciju membrane trombocita suzbijanjem vezivanja
fibrinogena za ADP-indukovani trombocit i interakcije trombocita.Tačan
mehanizam djelovanja nije u potpunosti poznat. Za razliku od
acetilsalicilne kiseline tiklopidin ne utiče na antagonizam
prostaciklina i tromboksana. Takođe, čini se da mehanizam djelovanja
tiklopidina ne zavisi od koncentraciji cikličnog adenozin-monofosfata
(cAMP) u trombocitima.
Pri terapijskim dozama agregacija trombocita indukovana od strane ADP u
koncentraciji od 2,5 mmol/l je umanjena za 50-70%. Dolazi do srazmjernog
smanjenja inhibitornog dejstva pri manjim dozama.
Inhibicija agregacije trombocita može se utvrditi u roku od dva dana od
primjene 250 mg tiklopidin hidrohlorida dva puta dnevno. Maksimalni
efekat javlja se nakon 5-8 dana primjene 250 mg dva puta dnevno.
Efekti tiklopidina na funkcije trombocita su ireverzibilni. Vezivanje
fibrinogena se i dalje suzbija, čak i nakon ispiranja trombocita, kao i
agregacija trombocita nakon resuspenzije trombocita u puferovanoj
sredini.
Vrijeme krvarenja pod graničnim pritiskom od 40 mmHg je udvostručen u
odnosu na početne vrijednosti, kada se vrijeme krvarenja mjeri pomoću
Simplate/standardizovane metode. Produženje vremena krvarenja bez
primjene čvrstog zavoja je daleko manje izraženo.
Kod većine pacijenata nakon prekida terapije tiklopidinom, vrijeme
krvarenja i druge funkcije trombocita se normalizuju u roku od jedne
sedmice U preporučenim terapijskim dozama tiklopidin nema drugih
značajnih farmakoloških efekata osim funkcije inhibicije trombocita.
5.2 Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene jednokratne terapeutske doze tiklopidin
hidrohlorid se vrlo brzo i gotovo potpuno resorbuje.Najveća
koncentracija u plazmi postiže se oko 2 sata nakon primjene.
Bioraspoloživost je veća ako se tiklopidin primjenjuje nakon obroka.
Kako trenutno tiklopidin nije dostupan u obliku injekcije, apsolutna
bioraspoloživost nije mjerljiva.
Koncentracije u ravnotežnom stanju u plazmi postižu se 7 do 10 dana
nakon primjene 250 mg tiklopidin hidrohlorida dva puta dnevno. Srednje
terminalno poluvrijeme eliminacije u ravnotežnom stanju je oko 30-50
sati. Međutim, koncentracije u plazmi nijesu u korelaciji sa
inhibitornim dejstvom na agregaciju trombocita.
Tiklopidin se reverzibilno vezuje (do 98%) za proteine plazme, uglavnom
na serumski albumin i lipoproteine. Ne postoji zasićenost kapaciteta za
vezivanje za ta dva proteina u širokom rasponu koncentracija. Nasuprot
tome, vezivanje za alfa-1-kiseli glikoprotein pokazuje zasićenost. Neki
od metabolita pokazuju kovalentno vezivanje za proteine plazme.
Tiklopidin se uglavnom metaboliše u jetri. Nepromijenjeni tiklopidin se
ne reapsorbuje. Nakon oralne primjene radioaktivno označenog
tiklopidina, 50-60% radioaktivnosti se ne javlja ponovo u urinu i 23-30%
u stolici. Postoji enterohepatska cirkulacija.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju veće koncentracije
nepromijenjenog tiklopidina u plazmi od zdravih dobrovoljaca nakon
pojedinačne i ponovljene primjene.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Akutna toksičnost
Ispitivanja akutne toksičnosti tiklopidin hidrohlorida nakon oralne
primjene kod miševa i pacova zabilježila su vrijednosti LD50 od 600 do
850 mg/kg i 1,500-1,938 mg/kg tjelesne težine. Kod pavijana, prijavljeno
je da je oralni LD50 iznad 5 g/kg tjelesne težine. Zbog značajnog
emetičkog efekta, ne može se odrediti tačna vrijednost za ove vrste. S
povećanjem djelotvorne doze, simptomi koji dovode do smrti predstavljeni
su kao nervni poremećaji.
Hronična toksičnost
U ispitivanjima hronične toksičnosti kod pacova i pavijana utvrđeno je
da je jetra organ koji je uglavnom izložena toksičnom djelovanju
tiklopidina. Rezultati testiranja životinja (kod pacova i pavijana:
povećana težina jetre, povećanje citohrom P450 s blagom inhibicijom
djelovanja; pored toga, kod pacova se javljaju: hiperholesterolemija,
hipertrofija hepatocita, proliferacija endoplazmatičnog retikuluma) ne
mogu se, međutim, direktno primijeniti na čovjeka.
Rezultati ispitivanja posebne hematotoksičnosti bili su slični. Nije
pronađen odgovarajući model životinje koja na odgovarajući način
objašnjava promjene krvne slike primijećene kod čovjeka.
Reproduktivna toksičnost
Ispitivanje reproduktivne toksičnosti kod pacova, miševa i zečeva nije
dalo nikakve dokaze o teratogenom potencijalu tiklopidina.
Pri maksimalnim dozama primijenjenim kod miševa (200 mg tiklopidin
hidrohlorida/kg tjelesne težine/dan), i pri dozama toksičnim za majku
kod pacova (400 mg/kg tjelesne težine/dan) bilo je znakova fetotoksičnih
efekata kod obje vrste (povećana stopa fetalne resorpcije, smanjeni
fetalni rast, smanjeno okoštavanje). Kod zečeva nije bilo efekata na
fetus čak ni pri dozama toksičnim za majku od 200 mg tiklopidin
hidrohlorida/kg tjelesne težine/dan.
Nije zabilježeno umanjenje plodnosti.
Mutageni ili kancerogeni potencijal
Nema dokaza da tiklopidin ima mutageni ili kancerogeni potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih susptanci
Jezgro:
Celuloza, mikrokristalna
Povidon K30
Limunska kiselina, bezvodna
Skrob, kukuruzni
Magnezijum stearat
Stearinska kiselina
Film:
Opadry OY – S – 38917 white:
- Hipromeloza
- Titan dioksid CI 77891
- Makrogol 8000.
6.2. Inkompatibilnost
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
3 (tri) godine.
Lijek ne treba koristiti po isteku roka upotrebe označenog na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25˚C u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svijetlosti i vlage.
Čuvati van domašaja djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Kartonska kutija sa 3 blistera od PVC/AL folije sa po 10 film tableta od
po 250 mg.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
6.7.Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D.Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
TICLODIX®, film tablete, 250 mg, blister (3x10): 2030/13/426 - 724
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
TICLODIX®, film tablete, 250 mg, blister (3x10): 31.07.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2013. godine