Teriflunomid uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Teriflunomid SK, 14 mg, film tableta

INN: teriflunomid

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 14 mg teriflunomida.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna film tableta sadrži 90,25 mg laktoze monohidrat.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Bijele, pentagonalne, bikonveksne film tablete, ravne sa obje strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Teriflunomid SK je indikovan za liječenje odraslih i
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 godina i starijih) sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (vidjeti dio 5.1 za važne
informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost lijeka).

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje mora da započne i prati ljekar sa iskustvom u liječenju
multiple skleroze.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Teriflunomid SK je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih bolesnika (uzrasta od 10 godina i starijih),
preporučena doza zavisi od tjelesne mase:

- Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom >40 kg: 14 mg jedanput
dnevno.

- Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤40 kg: 7 mg jedanput
dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji dosegnu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg
moraju preći na dozu od 14 mg dnevno.

Film obložene tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Posebne populacije

Starije osobe

Lijek Teriflunomid SK se mora primjenjivati uz oprez kod pacijenata
starosti od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti
i efikasnosti lijeka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nijesu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu
ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (vidjeti
dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 10 godina)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Teriflunomid SK kod djece mlađe od 10
godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni
lijeka kod djece.

Način primjene

Film tablete namijenjene su za oralnu primjenu. Tablete se moraju
progutati cijele, sa malo vode.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

- Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

- Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju
pouzdanu kontracepciju tokom liječenja teriflunomidom i nakon
liječenja sve dok su koncentracije lijeka u plazmi iznad 0,02 mg/l
(vidjeti dio 4.6). Prije početka liječenja mora se isključiti trudnoća
(vidjeti dio 4.6).

- Dojilje (vidjeti dio 4.6).

- Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindrom stečene
imunodeficijencije (AIDS).

- Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom
anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

- Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlječenja (vidjeti
dio 4.4).

- Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što
u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

- Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Nadzor

Prije liječenja

Prije početka liječenja teriflunomidom treba provjeriti:

- krvni pritisak

- alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu
(ALT/SGPT)

- kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i
broj trombocita.

Tokom liječenja

Tokom liječenja teriflunomidom treba kontrolisati:

- krvni pritisak

- periodično provjeriti

- alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu
(ALT/SGPT)

- enzime jetre treba provjeravati najmanje svake četvrte nedjelje tokom
prvih 6 mjeseci liječenja i redovno nakon toga

- razmotriti dodatno praćenje kada se lijek Teriflunomid SK daje
pacijentima sa postojećim poremećajima jetre, sa drugim potencijalno
hepatotoksičnim ljekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima
i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u
abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Enzime
jetre treba provjeravati svake dvije nedjelje tokom prvih 6 mjeseci
liječenja i svakih 8 nedjelja nakon toga u toku prve 2 godine
liječenja.

- ako ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških
vrijednosti (ULN), vrijednosti enzima se moraju određivati svake
nedjelje.

- tokom liječenja treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu
kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane
eliminacije u prosjeku je potrebno 8 mjeseci da se koncentracija u
plazmi spusti ispod 0,02 mg/l, mada zbog individualnih varijacija u
klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak
ubrzane eliminacije se može primijeniti u bilo kom trenutku nakon
prekida primjene teriflunomida (za detalje o proceduri vidjeti djelove
4.6 i 5.2).

Djelovanje na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primijećeno je povećanje
vrijednosti enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Ta povećanja su uglavnom
nastupila u prvih 6 mjeseci liječenja.

Tokom primjene teriflunomida primijećeni su slučajevi povrede jetre
izazvane ljekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI) koji su nekad
životno ugrožavajući. Većina slučajeva povrede jetre izazvane ljekovima
dogodi se u toku nekoliko nedjelja ili nekoliko mjeseci od započinjanja
liječenja teriflunomidom, a mogu se dogoditi i usljed produžene
primjene.

Kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre, kod pacijenata koji
istovremeno primjenjuju druge hepatotoksične ljekove i/ili kod
pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola može postojati
povećan rizik od povećanja vrijednosti enzima jetre ili oštećenja jetre
tokom primjene teriflunomida, pa te pacijente treba pažljivo pratiti
kako bi se uočili mogući znaci bolesti jetre.

Terapiju teriflunomidom treba obustaviti ili razmotriti ubrzanje procesa
eliminacije ukoliko se sumnja na oštećenje jetre. Treba razmotriti
prekid liječenja teriflunomidom ako su potvrđene povećane vrijednosti
enzima jetre (više od 3 puta iznad ULN-a).

U slučaju prekida liječenja, potrebno je sprovesti testove jetrene
funkcije do uspostavljanja normalnih nivoa transaminaza.

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj mjeri vezuje za proteine, a
vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će
koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod
pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.
Teriflunomid se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom
hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom liječenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnog pritiska
(vidjeti dio 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati prije početka
liječenja teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak
treba liječiti na odgovarajući način prije i tokom liječenja
teriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom, početak liječenja
teriflunomidom treba odložiti do izlječenja infekcije.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primijećen porast broja
ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida (vidjeti dio 4.8).

Kod primjene teriflunomida prijavljeni su slučajevi infekcija virusom
herpesa, uključujući oralni herpes i herpes zoster (vidjeti dio 4.8), a
neki od njih bili su ozbiljni, uključujući herpetički meningoencefalitis
i širenje herpesa. Mogu se javiti bilo kada tokom liječenja.

Međutim, s obzirom na imunomodulatorno dejstvo lijeka Teriflunomid SK,
ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid
liječenja lijekom Teriflunomid SK te iznova procijeniti koristi i rizike
prije ponovnog započinjanja liječenja. Zbog produženog poluvremena
eliminacije može se razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili
medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju Teriflunomid SK treba uputiti da simptome
infekcije prijave ljekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim
infekcijama ne smiju da započinju liječenje lijekom Teriflunomid SK
prije izlječenja infekcije/infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski
sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbjednost primjene lijeka
Teriflunomid SK kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Prije
liječenja lijekom Teriflunomid SK pacijente sa pozitivnim nalazom testa
na tuberkulozu treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom
praksom.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (ILD), kao i slučajevi plućne hipertenzije
prijavljeni su tokom primjene teriflunomida u postmarketinškom praćenju.
Rizik može biti povećan kod pacijenata koji su imali intersticijalnu
bolest pluća u anamnezi.

ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa
različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi
početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja
koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid liječenja i
daljeg istraživanja po potrebi. Ako je prekid liječenja neophodan, treba
razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju lijeka.

Hematološko dejstvo

Primijećeno je smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita od manje od
15% u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Kao mjera opreza,
prije početka liječenja lijekom Teriflunomid SK na raspolaganju se mora
imati novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu
sliku leukocita i trombocita, a tokom liječenja lijekom Teriflunomid SK
treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i
simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili
trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane
srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan
je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih
dejstava, treba razmotriti primjenu postupka ubrzane eliminacije
(vidjeti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se snizile koncentracije
teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju,
mora se prekinuti primjena lijeka Teriflunomid SK i bilo koje
istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka
ubrzane eliminacije teriflunomida.

Kožne reakcije

Tokom primjene teriflunomida prijavljeni su slučajevi teških, ponekad
smrtonosnih kožnih reakcija, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom
(SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili slučajevi reakcije na
lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).

Ako se primijete reakcije na koži/sluzokoži zbog kojih se sumnja na
teške generalizovane ozbiljne kožne reakcije (Stevens- Johnson- ov
sindrom, toksična epidermalna nekroliza – Lyell-ov sindrom ili reakcija
na lijek sa sozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti sa
primjenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti
povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim
slučajevima pacijenti se ne smiju ponovo izlagati teriflunomidu (vidjeti
dio 4.3).

Zabilježena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i
pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u
obzir bolest i anamnezu pacijenata, može se razmotriti prekid liječenja
i uvođenje postupka ubrzane eliminacije lijeka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali lijek Teriflunomid SK prijavljeni su
slučajevi periferne neuropatije (vidjeti dio 4.8). Kod većine pacijenata
stanje se poboljšalo nakon prekida primjene lijeka Teriflunomid SK.
Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih
pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili
prisutni. Ako pacijent koji prima lijek Teriflunomid SK razvije
potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid liječenja
lijekom Teriflunomid SK i primjena postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dvije kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim
neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje)
bila sigurna i efikasna tokom terapije lijekom Teriflunomid SK. Primjena
živih atenuisanih vakcina može podrazumijevati rizik od infekcije pa ih
zbog toga treba izbjegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi porijeklo od leflunomida, istovremena
primjena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primjena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim ljekovima
koji se upotrebljavaju za liječenje multiple skleroze nije ispitana.
Ispitivanja bezbjednosti u kojima je teriflunomid primjenjivan
istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše
godinu dana nijesu pokazala nikakve posebne bezebjednosne probleme, ali
je primijećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primjenom
teriflunomida kao monoterapije. Bezbjednost dugoročne primjene tih
kombinacija u liječenju multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na Teriflunomid SK ili prelazak sa lijeka Teriflunomid SK na
neki drugi lijek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primjenu
teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom nije
potrebno praviti pauzu kada se liječenje teriflunomidom započinje nakon
liječenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se
primjena interferona beta ili glatiramer acetata započinje nakon
liječenja teriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 mjeseca
nakon prekida njegove primjene može da dođe do istovremene izloženosti,
a time i do dejstva na imunski sistem, ako se liječenje lijekom
Teriflunomid SK započne odmah. Stoga je potreban oprez kada pacijenti
prelaze sa natalizumaba na Teriflunomid SK.

S obzirom na poluvrijeme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove
primjene potrebno je 6 nedjelja bez terapije da bi se lijek uklonio iz
krvotoka i 1 do 2 mjeseca da bi se limfociti vratili na normalne
vrijednosti. Početak primjene lijeka Teriflunomid SK tokom tog perioda
dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno
dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t_(1/2z) bila je približno 19 dana
nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu
terapije lijekom Teriflunomid SK, uvođenje drugih ljekova tokom perioda
od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 mjeseci, iako kod nekih
pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti lijeku
Teriflunomid SK. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je
zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem nivoa jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju vrijednosti jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno
smanjene vrijednosti kod primjene leflunomida i/ili teriflunomida
(aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog
analizatora za određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (blood gas
analyser). Zbog toga je potrebno preispitati vjerodostojnost
primijećenih smanjenih vrijednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata
koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih
analiza preporučuje se određivanje koncentracije ukupnog albumina i
ukupnog kalcijuma u serumu.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U kliničkoj studiji kod pedijatrijskih pacijenata, prijavljeni su
slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata
koji su primali teriflunomid (vidjeti dio 4.8). Klinički simptomi su
uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Koncentracije
amilaza i lipaza u serumu bile su povišene kod ovih pacijenata. Vrijeme
do pojave simptoma kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do tri
godine. Potrebno je upoznati pacijente o karakterističnim simptomima
pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno je prikupiti
podatke o vrijednostima enzima pankreasa i povezanim laboratorijskim
parametrima. Ako se potvrdi pankreatitis, liječenje teriflunomidom mora
biti prekinuto i treba započeti postupak ubrzane eliminacije (vidjeti
dio 5.2).

Laktoza

S obzirom na to da Teriflunomid SK tablete sadrže laktozu, pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj
lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi,
odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci sa teriflunomidom

Primarni put metabolizma teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija
sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primjena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22
dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora
efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do
rezistencije raka dojke na ljekove [engl. breast cancer resistant
protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je
izloženost teriflunomidu za približno 40%.

Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera,
kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju
primjenjivati uz oprez tokom liječenja teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje
se da se pacijenti koji primaju teriflunomid liječe holestiraminom ili
aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja
koncentracije lijeka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida
enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu
teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida sa drugim supstancama

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C_(max)
repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrijednost PIK 2,4 puta, što
upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se
ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida,
paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primjenjivati uz
oprez tokom liječenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola
i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrijednost
C_(max) i PIK₀₋₂₄ etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se
C_(max) levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK₀₋₂₄ 1,41 puta. Iako se
ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da
utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir
prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva
koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C_(max) kofeina
(supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrijednost PIK za 55%,
što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima
CYP1A2 in vivo. Zbog toga se ljekovi koji se metabolišu putem CYP1A2
(poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju
primjenjivati uz oprez tokom liječenja teriflunomidom, jer on može da
smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nijesu uticale na farmakokinetiku
S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni
induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primjenjivao istovremeno
sa varfarinom, primijećeno je smanjenje najviše vrijednosti
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) od 25% u odnosu na varfarin
primijenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i
praćenje INR-a kada se varfarin primjenjuje istovremeno sa
teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3
(OAT3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C_(max)
cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrijednost PIK 1,54 puta, što
upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je
potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istovremeno sa
supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin,
indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anjonskog
transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C_(max)
rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje
izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na
aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primjenjuje istovremeno sa
teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%.
Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istovremeno sa
drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom,
sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i ljekovima iz grupe
organskih anjonskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima
HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom,
metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente
treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi
prekomjerne izloženosti ljekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje
doza tih ljekova.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Primjena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posljedice liječenja muškaraca
teriflunomidom smatra se niskim (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nijesu pokazali uticaj na plodnost
(vidjeti dio 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude,
ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Trudnoća

Postoje malobrojni podaci o primjeni teriflunomida kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se
primjenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom
trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju
tokom liječenja i nakon liječenja, sve dok je koncentracija
teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/l. Tokom tog perioda žene bi
trebalo da razgovaraju sa nadležnim ljekarom o planovima za prekid ili
promjenu kontracepcije.

Djevojčicama i/ili njihovim roditeljima/starateljima mora se objasniti
potreba da se obrate nadležnom ljekaru čim djevojčica dobije
menstruaciju tokom terapije teriflunomidom. Mora se obezbijediti
savjetovanje o kontracepciji i mogućem riziku za plod za sve nove
pacijentkinje u reproduktivnom periodu. Potrebno je razmotriti odlazak
kod ginekologa.

Pacijentkinju treba upozoriti da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja
menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na
trudnoću mora odmah obratiti ljekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je
test na trudnoću pozitivan, ljekar i pacijentkinja moraju razgovarati o
rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim snižavanjem koncentracije
teriflunomida u krvi primjenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u
nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za
plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba
prekinuti primjenu lijeka, a preporučuje se i primjena postupka ubrzane
eliminacije kako bi se što prije postigla koncentracija manja od 0,02
mg/l (vidjeti u nastavku teksta).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija
teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/l tokom prosječno 8 mjeseci, a
kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se
koncentracija lijeka u plazmi spustila ispod 0,02 mg/l. Zbog toga se
prije pokušaja začeća moraju izmjeriti koncentracije teriflunomida u
plazmi. Kada izmjerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja
od 0,02 mg/l, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmjeriti nakon
perioda od najmanje 14 dana. Ako su obje izmjerene koncentracije u
plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole
za stavljanje gotovog lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku
(vidjeti dio 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida liječenja teriflunomidom:

- može se primijeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom
11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se
holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro,

- alternativno se primjenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati
tokom 11 dana.

Međutim, poslije bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije
rezultate takođe treba provjeriti sa dvije posebne analize u razmaku od
najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 mjeseci od prve pojave
koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na apsorpciju
estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od
trudnoće primjenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane
eliminacije holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se
primjena alternativnih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u
majčino mlijeko. Zbog toga dojilje ne smiju primjenjivati teriflunomid
(vidjeti dio 4.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Teriflunomid SK ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnosti
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih dejstava poput vrtoglavice, koja je
primijećena kod primjene leflunomida, molekule od koje teriflunomid vodi
porijeklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i
pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju
suzdržavati od upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata liječenih
teriflunomodom (14 mg) bila su: glavobolja (15,7%), proliv (13,6%),
povećane vrijednosti ALT-a (15%), mučnina (10,7%) i alopecija (13,5%).
Generalno su glavobolja, proliv, mučnina i alopecije bili blagi do
umjereni i prolazni pa nisu često dovodili do prekida terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbjednosni profil
leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili
psorijaznih artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid
propisuje oboljelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Ukupno je 2267 pacijenata bilo izloženo teriflunomidu (1155
teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg)
primijenjenom jednom dnevno tokom medijane od približno 672 dana u
četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali
teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa
aktivnim komparativnim lijekom (110 pacijenata u svakoj grupi liječenoj
teriflunomidom), u kojima su učestvovali pacijenti sa relapsnim oblicima
MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Neželjena dejstva prijavljene kod primjene lijeka Teriflunomid SK u
placebom kontrolisanim studijama, kod odraslih pacijenata, pri dozama
teriflunomida od 7 mg ili 14 mg, prikazana su u nastavku. Učestalost je
definisana sljedećim kategorijama: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i
<1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10000 i <1/1000),
veoma rijetka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti,
neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Organski sistem | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznata |
| | | | | | rijetko | učestalost |
+:===================+:=================+:========================+:=================+:==========+:========+:=============+
| Infekcije i | | grip, infekcija gornjih | ozbiljne | | | |
| infestacije | | disajnih puteva, | infekcije | | | |
| | | infekcija mokraćnih | uključujući | | | |
| | | puteva, bronhitis, | sepsu^(a) | | | |
| | | sinuzitis, faringitis, | | | | |
| | | cistitis, virusni | | | | |
| | | gastroenteritis, oralni | | | | |
| | | herpes, infekcija zuba, | | | | |
| | | | | | | |
| | | laringitis, atletsko | | | | |
| | | stopalo | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Poremećaj krvi i | | neutropenija^(b) | blaga | | | |
| limfnog sistema | | | trombocitopenija | | | |
| | | anemija | (trombociti<100 | | | |
| | | | G/l) | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Poremećaji | | blage alergijske | reakcije | | | |
| imunskog sistema | | reakcije | preosjetljivosti | | | |
| | | | (trenutne ili | | | |
| | | | odložene), | | | |
| | | | uključujući | | | |
| | | | anafilaksu i | | | |
| | | | angioedem | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Psihijatrijski | | anksioznost | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | parestezija, išijas, | hiperestezija, | | | |
| sistema | | sindrom karpalnog | neuralgija, | | | |
| | | kanala | periferna | | | |
| | | | neuropatija | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Kardiološki | | palpitacije | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Vaskularni | | hipertenzija | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Respiratorni, | | | intersticijalna | | | plućna |
| torakalni i | | | bolest pluća | | | hipertenzija |
| medijastinalni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Gastrointestinalni | proliv, mučnina | pankreatitis^(b, c), | stomatitis, | | | |
| poremećaji | | | | | | |
| | | bol u gornjem dijelu | kolitis | | | |
| | | abdomena, povraćanje, | | | | |
| | | | | | | |
| | | zubobolja | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Hepatobilijarni | povećane | povećane vrijednosti | | akutni | | povreda |
| poremećaji | vrijednosti | gamaglutamiltransferaze | | hepatitis | | jetre |
| | alanin | (GGT)^(b), povećane | | | | izazvana |
| | aminotransferaze | vrijednosti aspartat | | | | lijekom |
| | (ALT) ^(b) | aminotransferaze^(b) | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Poremećaji | | | dislipidemija | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Poremećaji kože i | alopecija | osip, akne | promjene na | | | |
| potkožnog tkiva | | | noktima, | | | |
| | | | | | | |
| | | | psorijaza | | | |
| | | | (uključujući | | | |
| | | | pustularnu | | | |
| | | | psorijazu)^(b) | | | |
| | | | | | | |
| | | | ozbiljne kožne | | | |
| | | | reakcije^(a) | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Poremećaji | | muskulo-skeletni bol, | | | | |
| mišićno-koštanog | | mialgija, artralgija | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Poremećaji bubrega | | polakizurija | | | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Poremećaji | | menoragija | | | | |
| reproduktivnog | | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Opšti poremećaji i | | bol, astenija^(a) | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | | |
| primjene | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Ispitivanja | | smanjenje tjelesne | | | | |
| | | mase, smanjenje broja | | | | |
| | | neutrofila^(b), | | | | |
| | | povećana koncentracija | | | | |
| | | kreatin- fosfokinaze u | | | | |
| | | krvi, smanjenje broja | | | | |
| | | leukocita^(b) | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+
| Povrede, trovanja | | | posttraumatski | | | |
| i proceduralne | | | bol | | | |
| komplikacije | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------------+-----------+---------+--------------+

^(a): vidjeti dio sa detaljnim opisom

^(b): vidjeti dio 4.4

^(c): učestalost je „česta“ kod djece na osnovu kontrolisanih kliničkih
studija na djeci;

učestalost je „povremena“ kod odraslih

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao prorjeđivanje kose, smanjenje gustine kose,
gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promjenom teksture kose) kod
13,9% pacijenata liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa
5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao
raširena ili generalizovana pojava na tjemenu (nije prijavljen potpuni
gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 mjeseci, a povukla
se kod 121 od 139 (87,1%) pacijenata liječenih teriflunomidom u dozi od
14 mg.

Prekid liječenja zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala
teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala
placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja otkriveno je sljedeće:

+--------------------------------------------------------------------------------+
| Povećanje vrijednosti ALT-a (na osnovu laboratorijskih podataka) u odnosu na |
| početni status - sigurnosna populacija u placebom kontrolisanim |
| ispitivanjima |
+:========================+:========================+:===========================+
| | placebo | teriflunomid 14 mg |
| | | |
| | (N=997) | (N=1002) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| >3 ULN | 66/994 (6,6%) | 80/999 (8,0%) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| >5 ULN | 37/994 (3,7%) | 31/999 (3,1%) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| >10 ULN | 16/994 (1,6%) | 9/999 (0,9%) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| >20 ULN | 4/994 (0,4%) | 3/999 (0,3%) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| ALT >3 ULN i TBILI >2 | 5/994 (0,5%) | 3/999 (0,3%) |
| ULN | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+

Blago povećanje vrijednosti transaminaze, ALT manji ili jednak
trostrukom ULN-u češće je primijećen u grupama liječenim teriflunomidom
u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja
iznad trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim liječenim
grupama. Ta povećanja vrijednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u
prvih 6 mjeseci liječenja, a povukla su se nakon prekida liječenja.
Vrijeme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do nekoliko
godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja utvrđeno je sljedeće:

- sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su
primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5%
pacijenata koji su primali placebo;

- sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8 pacijenata koji su
primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0%
pacijenata koji su primali placebo;

- dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji
su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6%
pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primijećena povećana
učestalost ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida u dozi od 14
mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke
infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Ozbiljne
infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane
su u postmarketinškom periodu.

Hematološko dejstvo

U placebom kontrolisanim ispitivanjima lijeka Teriflunomid SK uočeno je
smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne
vrijednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a kod nekih
pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjeg broja u
odnosu na početne vrijednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedjelja, nakon
čega se taj broj tokom liječenja s vremenom stabilizovao, ali pri
sniženim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne
vrijednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo
je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima periferna neuropatija,
uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog
tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid
nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom
kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene
kliničkim ispitivanjima nervne kondukcije iznosila je 1,9% (17 od 898
pacijenta) kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa
0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Liječenje je
prekinuto kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali
teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida liječenja
prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od
malignih bolesti kod primjene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti,
naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primjene nekih
drugih ljekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe ljekova).

Teške kožne reakcije

Tokom primjene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su
slučajevi teških kožnih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost astenije bila je 2,0%
u grupi koja je primjenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je
primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je
primjenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost psorijaze bila je
0,3% u grupi koja je primjenjivala placebo, 0,3% u grupi koja je
primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 0,4% u grupi koja je
primjenjivala teriflunomid u dozi od 14 mg.

Gastointestinalni poremećaji

Pankreatitits, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i
pankreasne pseudociste, nije često prijavljivan kod odraslih nakon
stavljanja teriflunomida u promet. Pankreasni događaji mogu se dogoditi
bilo kada u toku liječenja teriflunomidom, što može dovesti do
hospitalizacije i/ili zahtijevati korektivno liječenje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do
17 godina) koji su svaki dan primali

teriflunomid generalno je bio sličan profilu kod odraslih pacijenata.
Međutim, u studiji pedijatrijskih pacijenata (166 pacijenata: 109 u
grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala
placebo),

slučajevi pankreatitisa prijavljeni su kod 1,8% (2/109) pacijenata
liječenih teriflunomidom za razliku od grupe koja je primala placebo u
kojoj, u dvostruko slepoj fazi, nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan
od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtijevao je korektivnu
terapiju. Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali teriflunomid u
otvorenoj fazi studije, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa
(jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan
i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog
pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Pankreatitis je doveo do
hospitalizacije kod dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su
uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a vrijednosti
amilaza i lipaza u serumu bili su povećani. Svi pacijenti su se
oporavili nakon prekida terapije, postupka ubrzane eliminacije (vidjeti
dio 4.4) i korektivne terapije.

Sljedeća neželjena dejstva su češće prijavljivana kod pedijatrijske
populacije nego kod odrasle populacije:

- Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata koji su primali
teriflunomid u odnosu na 12,3% pacijenata koji su liječeni placebom.

- Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata koji su primali
teriflunomid u odnosu na 45,6% pacijenata koji su liječeni placebom.
Među njima su nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta
češće prijavljeni kod primjene teriflunomida.

- Povećanje vrijednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je kod
5,5% pacijenata koji su primali

teriflunomid u odnosu na 0% pacijenata koji su liječeni placebom. Većina
slučajeva bila je povezana sa zabilježenom fizičkom aktivnošću.

- Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata koji su primali
teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su liječeni placebom.

- Bol u abdomenu prijavljena je kod 11,0% pacijenata koji su primali
teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su liječeni placebom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi.
Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primjenjivan je tokom najviše 14
dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa
bezbjednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom
sklerozom.

Liječenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se
primjena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije.
Preporučeni postupak eliminacije je primjena holestiramina u dozi od 8 g
tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se
primijeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana.
Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primijeniti aktivni
ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to
potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju
se primjenjivati tokom uzastopnih dana (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; selektivni
imunosupresivi

ATC kod: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lijek sa antiinflamatornim svojstvima
koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim
dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) koji se funkcionalno spaja sa
respiratornim lancem. Kao posljedica inhibicije, teriflunomid generalno
smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo dijele, a koje zavise od de
novo sinteze pirimidina koja je potrebna za ekspanziju. Tačan mehanizam
kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod multiple
skleroze nije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje smanjen
broj limfocita.

Farmakodinamski efekti

Imunski sistem

Dejstvo na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim
ispitivanjima, teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno, doveo je do
blagog smanjenja srednje vrijednosti broja limfocita od manje od 0,3 x
10⁹/l, koje je nastupilo tokom prva tri mjeseca liječenja, a
koncentracije su se održale do završetka liječenja.

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebom kontrolisanom sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala
sprovedenom na zdravim ispitanicima, teriflunomid, pri srednjim
koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže, nije pokazao potencijal za
produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vrijeme
odgovaralo je srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45
ms, pri čemu je gornja granica 90% intervala pouzdanosti iznosila 6,45
ms.

Dejstvo na funkciju bubrežnih tubula

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primijećeno je srednje smanjenje
koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kod pacijenata
liječenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo.
Srednje smanjenje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno
10% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u poređenju sa placebom.
Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim izlučivanjem u bubrežnim
tubulima, a nijesu povezana sa promjenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Teriflunomid SK demonstrirana je kroz dvije placebom
kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se ispitivala primjena
teriflunomida u dozama od 7 mg na dan i 14 mg jednom dnevno kod
pacijenata sa RMS-om.

U ispitivanju TEMSO je ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano u
grupu koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14
mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108
nedjelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu
multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2001)), relapsni
klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1
relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa
tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u
studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena
onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).
Prosječna starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina
pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a
jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili
progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa
unutar jedne godine prije uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a
36,2% pacijenata je na početku liječenja imalo lezije za koje se vezuje
gadolinijum. Medijana EDSS rezultata na početku liječenja iznosila je
2,50: 249 pacijenata (22,9%) je na početku liječenja imalo EDSS
rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma
iznosilo je 8,7 godina. Većina pacijenata (73%) nije primala ljekove
koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine prije uključivanja u
ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja iz ekstenzije dugoročne studije
bezbjednosti TEMSO (ukupna medijana dužine trajanja terapije je oko 5
godina, maksimalno trajanje terapije je oko 8,5 godina) nisu pokazali
nikakve nove ili neočekivane informacije o bezbjednosti.

U ispitivanju TOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS-om randomizovano u
grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg
(n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu liječenja
čije je trajanje bilo varijabilno i koje je završavalo 48 nedjelja nakon
randomizacije posljednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno
potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima
(2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje te su
imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili
najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju.
Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj
skali stepena onesposobljenosti (EDSS).

Prosječna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina.
Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu
(97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu
(0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj
relapsa unutar jedne godine prije uključivanja u ispitivanje iznosio je
1,4. Lezije za koje se vezuje gadolinijum na početku liječenja: nema
podataka. Medijana EDSS rezultata na početku liječenja iznosila je 2,50:
298 pacijenata (25,5%) je na početku liječenja imalo EDSS rezultat >
3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0
godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala ljekove koji modifikuju
tok bolesti tokom 2 godine prije uključivanja u ispitivanje. Rezultati
ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1. Glavni rezultati (za odobrenu dozu, ITT populacija)

+--------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Ispitivanje TEMSO | Ispitivanje TOWER |
+:=========================+:==============:+:============:+:==============:+:============:+
| | teriflunomid | placebo | teriflunomid | placebo |
| | | | | |
| | 14 mg | | 14 mg | |
+--------------------------+----------------+--------------+----------------+--------------+
| N | 358 | 363 | 370 | 388 |
+--------------------------+----------------+--------------+----------------+--------------+
| Rezultati efikasnosti | | | | |
+--------------------------+----------------+--------------+----------------+--------------+
| Godišnja stopa relapsa | 0,37 | 0,54 | 0,32 | 0,50 |
+--------------------------+----------------+--------------+----------------+--------------+
| Razlika u riziku | -0,17 (-0,26, -0,08)^(***) | -0,18 (-0,27, -0,09)^(****) |
| (CI_(95%)) | | |
+--------------------------+----------------+--------------+----------------+--------------+
| Bez relapse 108. | 56,5% | 45,6% | 57,1% | 46,8% |
| nedjelja | | | | |
+--------------------------+----------------+--------------+----------------+--------------+
| Hazard ratio (CI_(95%)) | 0,72, (0,58, 0,89)^(**) | 0,63, (0,50, 0,79)^(****) |
+--------------------------+----------------+--------------+----------------+--------------+
| Tromjesečna trajna | 20,2% | 27,3% | 15,8% | 19,7% |
| progresija | | | | |
| | | | | |
| onesposobljenosti_(108.) | | | | |
| _(nedjelja) | | | | |
+--------------------------+----------------+--------------+----------------+--------------+
| Hazard ratio (CI_(95%)) | 0,70 (0,51, 0,97)^(*) | 0,68 (0,47, 1,00)^(*) |
+--------------------------+----------------+--------------+----------------+--------------+
| Šestomjesečna trajna | 13,8% | 18,7% | 11,7% | 11,9% |
| | | | | |
| progresija | | | | |
| onesposobljenosti_(108.) | | | | |
| _(nedjelja) | | | | |
+--------------------------+----------------+--------------+----------------+--------------+
| Hazard ratio (CI_(95%)) | 0,75 (0,50, 1,11) | 0,84 (0,53, 1,33) |
+--------------------------+----------------+--------------+-------------------------------+
| Parametar praćenja MRI | | | nije mjereno |
+--------------------------+----------------+--------------+ |
| Promjena BOD _(108.) ⁽¹⁾ | 0,72 | 2,21 | |
| | | | |
| nedjelja | | | |
+--------------------------+----------------+--------------+ |
| Promjena u odnosu na | 67%*** | |
| | | |
| placebo | | |
+--------------------------+----------------+--------------+ |
| Srednji broj lezija za | 0,38 | 1,18 | |
| koje se vezuje | | | |
| gadolinijum u 108. | | | |
| | | | |
| nedjelji | | | |
+--------------------------+----------------+--------------+ |
| Promjena u odnosu na | -0,80 (-1,20, -0,39)^(****) | |
| | | |
| placebo (CI_(95%)) | | |
+--------------------------+----------------+--------------+ |
| Broj jedinstvenih | 0,75 | 2,46 | |
| aktivnih | | | |
| | | | |
| lezija po skeniranju | | | |
+--------------------------+----------------+--------------+ |
| Promjena u odnosu na | 69%, (59%; 77%)^(****) | |
| | | |
| placebo (CI_(95%)) | | |
+--------------------------+-------------------------------+-------------------------------+

****p<0,0001 ***p<0,001 **p<0,01 *p<0,05 u poređenju sa placebom

(1) BOD (burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija
(hipointenzivne lezije na T2 i T1) u ml

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U ispitivanju TEMSO je u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena
aktivnosti primijećeno konzistentno dejstvo terapije na relapse i
vrijeme do tromjesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna
ispitivanja visoka aktivnost bolesti definše se kao 2 ili više relapsa
tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija inhibiranih gadolinijumom
pri MRI mozga. U TOWER studiji nije sprovedena slična analiza podgrupe
jer nijesu prikupljeni MRI podaci.

Nema podataka kod pacijenata koji nijesu odgovorili na cjelokupni i
odgovarajući ciklus liječenja beta- interferonom (liječenje obično traje
najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj
godini tokom liječenja te najmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 pri
MRI oslikavanju lobanje ili najmanje 1 leziju za koju se vezuje
gadolinijum, niti kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imali
neizmijenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

TOPIC je bio dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija koja je
procjenjivala doze od 7 mg i 14 mg primijenjene jednom dnevno u periodu
do 108 nedjelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelinizirajućim
događajem (srednja starost pacijenata 32,1 godina). Primarni parametar
praćenja je bilo vrijeme do druge kliničke epizode (relapsa). Ukupno 618
pacijenata je randomizovano da prima 7 mg (n=205) ili 14 mg (n=216)
teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od pojave drugog kliničkog
napada tokom 2 godine bio je 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi koja
je primala 14 mg teriflunomida (hazard ratio: 0.57, 95% interval
povjerenja: 0.38 do 0.87, p=0.0087). Rezultati iz studije TOPIC su
potvrdili efikasnost teriflunomida kod RRMS (uključujući ranu RRMS sa
prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama
diseminovanim vremenski i prostorno).

Efikasnost teriflunomida upoređena je sa efikasnošću subkutanog
interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta
nedjeljno) u 324 randomizovana pacijenta u ispitivanju (TENERE) sa
minimalnim trajanjem liječenja od 48 nedjelja (najviše 114 nedjelja).
Primarni parametar praćenja bio je rizik od neuspjeha (potvrđeni relaps
ili trajni prekid liječenja, šta god je nastupilo prvo). U grupi
liječenoj teriflunomidom u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida
liječenja u 22 od 111 pacijenata (19,8%), a uzrok tome bila su neželjena
dejstva (10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i
gubitak iz praćenja (0,9%). U grupi liječenoj subkutanim interferonom
beta-1a došlo je do trajnog prekida liječenja kod 30 od 104 pacijeata
(28,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (21,2%), nedovoljna
efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola
(1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg na dan nije bio statistički
superioran prema interferonu beta-1a u primarnom parametru praćenja
studije: procenat pacijenata koji nisu odgovorili na liječenje u 96.
nedjelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% nasuprot
44,4% (teriflunomid u dozi od 14 mg nasuprot interferona beta-1a,
p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti (uzrasta od 10 do 17 godina)

Studija EFC11759/TERIKIDS bila je internacionalna dvostruko slijepa,
placebom kontrolisana studija na pedijatrijskim pacijentima uzrasta od
10 do 17 godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, u kojoj su
procijenjene doze teriflunomida koje su se primjenjivale jednom dnevno
(bile su prilagođene kako bi se postigla izloženost ekvivalentna dozi od
14 mg kod odraslih) tokom najviše do 96 nedjelja nakon čega je uslijedio
otvoreni nastavak studije. Svi pacijenti su doživjeli najmanje 1 relaps
tokom 1 godine ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile
studiji. Neurološke procjene sprovedene su prilikom odabira ispitanika i
na svake 24 nedjelje do završetka studije, kao i kod neplaniranih
posjeta ljekaru zbog sumnji na relaps. Pacijenti sa kliničkim relapsom
ili velikom MRI aktivnosti od najmanje 5 novih ili povećavajućih T2
lezija na 2 uzastopna snimka prebačeni su prije isteka perioda od 96
nedjelja na otvoreni nastavak studije kako bi se omogućilo aktivno
liječenje. Primarni ishod bio je vrijeme do prvog kliničkog relapsa
nakon randomizacije. Vrijeme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili
velika MRI aktivnosti, u zavisnosti od toga šta nastupi prvo, unaprijed
je definisano kao analiza osjetljivosti zato što uključuje i kliničke i
MRI uslove za prelaz na otvoreni period.

Ukupno je randomizovano 166 pacijenata u odnosu 2:1 kako bi primali
teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Pacijenti su pri uključivanju u
studiju imali EDSS rezultat ≤ 5,5; prosječnu starost od 14,6 godina;
prosječnu tjelesnu masu od 58,1 kg; prosječno trajanje bolesti od
trenutka dijagnoze bilo je 1,4 godine; a srednji broj T1 lezija koje
pojačano vezuju gadolinijum na MRI snimku je iznosio 3,9 lezija na
početku studije. Svi pacijenti su imali relapsno-remitentnu multiplu
sklerozu sa medijanom EDSS rezultata od 1,5 na početku terapije.
Prosječno vrijeme trajanja terapije iznosilo je 362 dana kod pacijenata
koji su liječeni placebom i 488 dana kod pacijenata koji su primali
teriflunomid. Prelazak iz perioda dvostruko slijepe studije u otvorenu
studiju liječenja, zbog velike MRI aktivnosti, bio je češći nego što se
očekivalo, a češći i raniji u grupi koja je liječena placebom nego u
grupi koja je primala teriflunomid (26% kod pacijenata koji su liječeni
placebom i 13% kod pacijenata koji su primali teriflunomid).

Teriflunomid je smanjio rizik od kliničkog relapsa za 34% u odnosu na
placebo, bez dostizanja statističkog značaja (p=0,29) (Tabela 2). U
unaprijed definisanoj analizi osjetljivosti, teriflunomid je postigao
statistički značajno smanjenje kombinovanog rizika od kliničkog relapsa
ili velike MRI aktivnosti za 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela
2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih i T2 lezija koje su se
povećavale po snimku za 55% (p=0,0006) (post-hoc analiza takođe
prilagođena za početni broj T2 lezija: 34%, p=0,0446), kao i broj T1
lezija koje pojačano vezuju gadolinijum po snimku za 75% (p<0,001)
(tabela 2).

Tabela 2 - klinički i rezultati MRI studije EFC11759/TERIKIDS

+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| EFC11759 ITT populacija | Teriflunomid | Placebo |
| | | |
| | (N=109) | (N=57) |
+:===================================+:========================+:========================+
| Klinički ishodi |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrijeme do prvog potvrđenog | 0,39 (0,29; 0,48) | 0,53 (0,36; 0,68) |
| kliničkog relapsa, | | |
| | 0,30 (0,21; 0,39) | 0,39 (0,30; 0,52) |
| Vjerovatnoća (95%CI) potvrđenog | | |
| relapsa u 96. nedjelji | | |
| | | |
| Vjerovatnoća (95%CI) potvrđenog | | |
| relapsa u 48. nedjelji | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard ratio (95% CI) | 0,66 (0,39; 1,11)^ |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrijeme do prvog potvrđenog | 0,51 (0,41; 0,60) | 0,72 (0,58; 0,82) |
| kliničkog relapsa ili velike MRI | | |
| aktivnosti, | 0,38 (0,29; 0,47) | 0,56 (0,42; 0,68) |
| | | |
| Vjerovatnoća (95%CI) potvrđenog | | |
| relapsa ili velike MRI aktivnosti | | |
| u 96. nedjelji | | |
| | | |
| Vjerovatnoća (95%CI) potvrđenog | | |
| relapsa ili velike MRI aktivnosti | | |
| u 48. nedjelji | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard ratio (95% CI) | 0,57 (0,37; 0,87)* |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ključni MRI ishodi | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođeni broj novih ili | 4,74 (2,12; 10,57) | 10,52 (4,71; 23,50) |
| povećanih T2 lezija, | | |
| | 3,57 (1,97; 6,46) | 5,37 (2,84; 10,16) |
| Procjena (95% CI) | | |
| | | |
| Procjena (95% CI), post-hoc | | |
| analiza prilagođena za početni | | |
| broj T2 lezija | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relativan rizik (95% CI) | 0,45 (0,29; 0,71) ** |
| | |
| Relativan rizik (95% CI), post-hoc | 0,67 (0,45; 0,99)* |
| analiza prilagođena za početni | |
| broj T2 lezija | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođeni broj T1 lezija | 1,90 (0,66; 5,49) | 7,51 (2,48; 22,70) |
| pojačanih gadolinijumom, | | |
| | | |
| Procjena (95% CI) | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relativni rizik (95% CI) | 0,25 (0,13; 0,51)*** |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ^p≥0,05 u poređenju sa placebom, *p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001 |
| |
| Vjerovatnoća se zasnivala na Kaplan-Meier-ovoj procjeni, a 96. nedjelja bio je kraj |
| liječenja u studiji. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja teriflunomida kod djece uzrasta od rođenja do manje od 10
godina u terapiji multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Medijana za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i
4 sata nakon primjene doze i ponovljene peroralne primjene
teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno
100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih vrijednosti farmakokinetičkih parametara,
izračunatih na osnovu populacijske farmakokinetičke analize podataka
prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i oboljelih od multiple skleroze,
primijećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju dinamičke
ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 mjeseci) za
postizanje 95% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže), a
procijenjena stopa nakupljanja PIK-a povećana je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u viskom stepenu veže za proteine plazme (>99%),
najvjerovatnije albumin, te se uglavnom raspodjeljuje u plazmi. Volumen
distribucije nakon jednokratne intravenske (i.v.) primjene iznosi 11 l.
Međutim, ta procjena je vjerovatno manja od prave vrijednosti jer je kod
pacova primijećena veća raspodjela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umjereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u
plazmi. Primarni metabolički put teriflunomida je hidroliza, a
oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N-
acetiliranje i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom kroz žuč
kao lijek u nepromijenjenom obliku i najvjerovatnije direktnom
sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina
BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana
60,1% primijenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i mokraće
(22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom pronađeno je
dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih previđanja
farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske
farmakokinetičke analize primjene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca
i oboljelih od multiple skleroze, medijana t_(1/2z) iznosila je
približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon jednokratne
intravenske primjene ukupan klirens teriflunomida iznosio je 30,5 ml/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka može se ubrzati primjenom
holestiramina ili aktivnog uglja, koji najvjerovatnije prekidaju
postupak ponovne resorpcije u crijevima. Koncentracije teriflunomida
mjerene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida
primjenom 8 g holestiramina tri puta na dan, 4 g holestiramina tri puta
na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida liječenja
teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju
eliminaciju i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više
od 98%, pri čemu holestiramin djeluje brže od uglja. Nakon prekida
liječenja teriflunomidom i primjene holestiramina u dozi od 8 g tri puta
na dan koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na
kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na
kraju 11. dana. Izbor jednog od triju postupaka eliminacije zavisi od
podnošljivosti pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na
dan ne podnosi dobro, može se primijeniti holestiramin u dozi od 4 g tri
puta na dan. Alternativno se može primijeniti aktivni ugalj (ljekovi se
ne moraju primjenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je
koncentraciju teriflunomida u plazmi potrebno brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon peroralne
primjene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata

Pol, starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko
izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod oboljelih
od multiple skleroze: starost, tjelesna masa, pol, rasa, koncentracije
albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umjereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na
farmakokinetiku teriflunomida pa se ne očekuje prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim,
teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku
teriflunomida. Stoga se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase >40 kg liječenih
teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno, izloženost u stanju
ravnoteže bila je u rasponu primijećenom kod odraslih pacijenata
liječenih istim režimom doziranja.

Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase ≤40 kg liječenih
teriflunomidom u dozi od 7 mg jednom dnevno (na osnovu ograničenih
kliničkih podataka i simulacija) došlo je do izloženosti u stanju
ravnoteže u rasponu primijećenom kod odraslih pacijenata liječnih
teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno.

Primijećene najmanje koncentracije u stanju ravnoteže bile su jako
varijabilne među pojedincima, kao što je primijećeno kod odraslih
pacijenata sa multiplom sklerozom.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Toksičnost ponovljenih doza

Ponovljena peroralna primjena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno
pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 mjeseci pokazala je da su glavni
ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna
šupljina/digestivni sistem, reproduktivni organi i pankreas. Zabilježeno
je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita
i dejstvo na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i
sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili
limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način djelovanja
spoja (inhibicija ćelija koje se dijele). Životinje su osjetljivije na
farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida od
ljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri
izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri
liječenju ljudi.

Genotoksični i karcinogeni potencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro ni klastogen in vivo.
Klastogenost primijećena in vitro smatra se i sporednim dejstvom
povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posljedica
farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA
(4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in
vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nijesu uočeni dokazi kancerogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnom dejstvu teriflunomida na reproduktivne organe kod
mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije
uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u
potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid prije parenja sa
netretiranim ženkama pacova.

Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri
dozama koje su bile unutar raspona doza koje se primjenjuju za liječenje
kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo takođe su primijećena kada je
teriflunomid primjenjivan kod skotnih ženki pacova tokom gestacije i
laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim
ćelijama usled liječenja teriflunomidom smatra se niskim. Očekivana
procijenjena izloženost u plazmi žene putem sperme liječenog pacijenta
je 100 puta niža od izloženosti u plazmi nakon peroralne primjene 14 mg
teriflunomida.

Juvenilna toksičnost

Mladunčad pacova koja je primala teriflunomid oralno tokom 7 nedjelja od
prestanka dojenja do polne zrelosti nije imala nikakve neželjena dejstva
na rast, fizički ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu
aktivnost, seksualni razvoj ili plodnost. Neželjena dejstva su
obuhvatala anemiju, smanjenje limfoidnih odgovora, smanjenje odgovora
antitijela zavisnih od T-ćelija koji zavise od doze i značajno smanjene
koncentracije IgM i IgG antitijela, što se uglavnom podudaralo sa
opažanjima u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih
pacova. Međutim, povećanje broja B-ćelija koje je primijećeno kod
mladunčadi pacova nije bilo primijećeno kod odraslih pacova. Značaj ove
razlike nije poznat, ali dokazana je potpuna reverzibilnost kao i za
većinu drugih nalaza. Mladunčad pacova bila je izložena manjim dozama od
onih kod djece i adolescenata pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod
ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) zbog velike
osjetljivosti životinja na teriflunomid.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

laktoza monohidrat;

celuloza, mikrokristalna;

natrijum skrob glikolat (tip A);

hidroksipropilceluloza;

silicijum dioksid, koloidni anhidrovani;

magnezijum stearat.

Film obloga tablete:

hipromeloza;

titan dioksid (E171);

makrogol 400;

polisorbat 80.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Farmont M.P. d.o.o.

Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/6931 - 8892

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

25.12.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Januar, 2025. godine