Tenloris uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 5 mg, |
| |
| blister, 30 (3x10) film tableta |
| |
| Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 10 mg, |
| |
| blister, 30 (3x10) film tableta |
| |
| Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 5 mg, |
| |
| blister, 30 (3x10) film tableta |
| |
| Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 10 mg, |
| |
| blister, 30 (3x10) film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d.d., Novo mesto |
| | |
| | TAD Pharma GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
| | |
| | Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Tenloris^(®), 50 mg + 5 mg, film tableta
Tenloris^(®), 50 mg + 10 mg, film tableta
Tenloris^(®), 100 mg + 5 mg, film tableta
Tenloris^(®), 100 mg + 10 mg, film tableta
INN: losartan, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tenloris, 50 mg + 5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg losartan kalijuma i 5 mg amlodipina u
obliku amlodipin besilata.
Tenloris, 50 mg + 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg losartan kalijuma i 10 mg amlodipina u
obliku amlodipin besilata.
Tenloris, 100 mg + 5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 100 mg losartan kalijuma i 5 mg amlodipina u
obliku amlodipin besilata.
Tenloris, 100 mg + 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 100 mg losartan kalijuma i 10 mg amlodipina u
obliku amlodipin besilata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim farmakološkim dejstvom:
--------------------------------------------------------------------------
50 mg + 5 mg 50 mg + 10 mg 100 mg + 5 mg 100 mg + 10 mg
film tableta film tableta film tableta film tableta
--------- --------------- --------------- --------------- ----------------
Laktoza 51,95 mg 51,95 mg 103,88 mg 103,88 mg
--------------------------------------------------------------------------
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Tenloris, 50 mg + 5 mg, film tableta
braonkasto-narandžaste, ovalne, blago bikonveksne film tablete (15mm x
7mm).
Tenloris, 50 mg + 10 mg, film tableta
crveno-braon, ovalne, blago bikonveksne film tablete (15mm x 7mm).
Tenloris, 100 mg + 5 mg, film tableta
ružičaste, ovalne, bikonveksne film tablete (18mm x 9mm).
Tenloris, 100 mg + 10 mg, film tableta
blijedo braonkasto-žute, ovalne, bikonveksne, film tablete (18mm x 9mm).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije. Tenloris je indikovan kao
supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan
primjenom amlodipina i losartana koji se primjenjuju istovremeno i u
odgovarajućim dozama.
4.2. Doziranje i način primjene
Način primjene
Preporučena doza lijeka Tenloris je jedna tableta dnevno. Fiksna
kombinacija nije pogodna za početnu terapiju.
Prije prelaska na lijek Tenloris krvni pritisak pacijenata mora biti
kontrolisan stabilnim dozama amlodipina i losartana, primjenjenim u isto
vrijeme. Doza lijeka Tenloris mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih
komponenti kombinacije u trenutku prelaska.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Nije neophodno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno prilagođavanje doze. S obzirom na to da su ograničeni podaci
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata
koji su na hemodijalizi savjetuje se strogi oprez pri primjeni lijeka
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Lijek Tenloris je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre,
neophodan je oprez, zbog čega i ukoliko se krene sa terapijom treba
otpočeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega (vidjeti odjeljak 4.4
i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Efikasnast i bezbjednost lijeka Tenloris kod djece mlađe od 18 godina
nije utvrđena, pa se primjena lijeka Tenloris kod ovih pacijenata ne
preporučuje.
Način primjene
Lijek Tenloris se može uzimati sa hranom ili bez nje. Preporučuje se
uzimanje lijeka Tenlaris sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivne supstance, derivate dihidropiridina ili na
bilo koju pomoćnu supstancu lijeka navedenu u tački 6.1,
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.6),
- teško oštećenje jetre,
- teška hipotenzija,
- šok (uključujući kardiogeni šok),
- opstrukcija protoka iz lijeve komore (npr. stenoza aorte visokog
stepena),
- hemodinamski nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta
miokarda.
- Istovremena primjena lijeka Tenloris sa ljekovima koji sadrže
aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom
ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²), (vidjeti
odjeljak 4.5 i 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Angioedem. Pacijente sa angioedemom u anamnezi (oticanje lica, usana,
grla i/ili jezika) treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.8).
Hipotenzija i disbalans eklektrolita/tečnosti
Može doći do simptomatske hipotenzije, naročito poslije prve doze i
nakon povećavanja doze, kod pacijenata kod kojih je došlo do pada
volumena i/ili natrijuma usljed intenzivne terapije diureticima, režimom
ishrane sa ograničenim unosom soli, dijarejom ili povraćanjem. Prije
primjene lijeka Tenloris ova stanja se moraju korigovati ili se mora
koristiti niža početna doza (vidjeti odjeljak 4.2).
Disbalans elektrolita
Disbalans elektrolita je čest kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, sa
dijabetesom ili bez njega, i mora se uzeti u obzir. U kliničkim
ispitivanjima sprovedenim na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i
nefropatijom, incidenca hiperkalijemije bila je veća u grupi liječenoj
losartanom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (vidjeti
odjeljak 4.8). Zbog toga se moraju pažljivo pratiti koncentracija
kalijuma u plazmi kao i vrijednosti klirensa kreatinina, naročito se
moraju pratiti pacijenti sa insuficijencijom srca i klirensom kreatinina
između 30 i 50 ml/min.
Istovremena upotreba losartana sa diureticima koji štede kalijum,
suplementima kalijuma ili zamjenama za kuhinjsku so sa kalijumom se ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).
Transplantacija bubrega
Nema iskustva sa lijekom Tenloris kod pacijenata kod kojih je nedavno
urađena transplantacija bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno ne reaguju dobro na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se kod njih ne preporučuje upotreba
lijeka Tenloris.
Koronarno oboljenje srca i cerebrovaskularna oboljenja
Kao i sa bilo kojim drugim antihipertenzivnim lijekom, pretjerano
smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim
kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjem može da dovede do
infarkta miokarda ili moždanog udara.
Pacijenti sa insuficijencijom srca
Kod pacijenta sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja bubrega,
kao i sa drugim ljekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sistem,
postoji rizik od teške arterijske hipotenzije i (često akutnog)
oštećenja bubrega. Nema dovoljno terapijskog iskustva sa losartanom kod
pacijenta sa srčanom insuficijencijom i istovremenim teškim oštećenjem
bubrega, kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepena
prema NYHA klasifikaciji), kao ni sa pacijentima sa srčanom
insuficijencijom i simptomatskim srčanim aritmijama koje su opasane po
život. Zbog toga losartan kod ovih grupa pacijenta treba pažljivo
primjenjivati. Oprezno treba primjenjivati i kombinaciju losartana i
beta blokatora (vidjeti odjeljak 5.1).
Blokatore kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin (aktivna supstanca
lijeka Tenloris), treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih
kardiovaskularnih događaja i mortaliteta. U dugotrajnim ispitivanjima
kontrolisanim placebom sa pacijentima sa teškom insuficijencijom srca
(III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) zabilježena incidenca
pulmonalnog edema bila je veća u grupi liječenoj amlodipinom nego u
grupi koja je dobijala placebo (vidjeti odjeljak 5.1).
Pacijenti sa poremećajem u radu jetre
Tenloris se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (vidjeti odjeljak 4.2, 4.3 i 5.2).
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, a vrijednosti PIK
povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nijesu utvrđene
preporuke za doziranje. Amlodipin zbog toga treba uvesti sa najnižom
dozom iz preporučenog opsega i treba biti oprezan i kod započinjanja
terapije i prilikom povećavanja doze.
Na osnovu farmakokinetičkih podataka koji pokazuju značajno povećanje
koncentracije losartana u plazmi kod pacijenta sa cirozom jetre, treba
razmotriti primjenu nižih doza kod pacijenta sa oštećenjem jetre u
anamnezi. Nema terapijskog iskustva sa losartanom kod pacijenata koji
imaju teško oštećenje jetre. Zbog toga se losartan ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti
odjeljak 4.2, 4.3 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Zabilježene su promjene u radu bubrega, uključujući i bubrežnu
insuficijenciju, kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin
(naročito kod pacijenata kod kojih renalna funkcija zavisi od sistema
renin-angiotenzin-aldosteron kao što su oni sa teškom srčanom
insuficijencijom ili oni kod kojih već postoji renalna disfunkcija). Kao
i sa drugim ljekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron,
zabilježeno je i povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u
serumu kod pacijenata koji imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija
ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji. Ove promjene u
radu bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije. Losartan
treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji imaju bilateralnu stenozu
bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u
funkciji.
Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u normalnim dozama.
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu bile povezane sa
stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti putem
dijalize.
Primjena lijeka kod starijih pacijenata
Kod starijih pacijenata povećavanje doze treba vršiti oprezno (vidjeti
odjeljak 4.2 i 5.2).
Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod
pacijenata koji pate od stenoze aorte ili mitralnog zaliska, ili
opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.
Trudnoća
Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) ne treba
započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak
terapije ljekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne ljekove, koji
imaju dokazan bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se
dijagnostikuje trudnoća, liječenje ljekovima AIIRA grupe treba odmah
prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju
(vidjeti odjeljak 4.3 i 4.6).
Ostala upozorenja i mjere opreza
Kako je i zabilježeno kod inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima,
losartan i drugi antagonisti angiotenzina su manje efikasni u snižavanju
krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod drugih populacija,
vjerovatno zato što kod pacijenata crne rase sa hipertenzijom
preovladava stanje niskog nivoa renina.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik of hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjuje bubrežnu funkciju (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS zbog kombinovane
upotrebe ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se ne preporučuje (vidjeti poglavlje 4.5 i 5.1).
Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom,
moguća je jedino pod nadzorom ljekara specijaliste i uz česte kontrole
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne primjenjivati
istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Pedijatrijska populacija
Upotreba amlodipina/losartana se ne preporučuje kod pacijenata mlađih od
18 godina zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Tenloris sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje važe za kombinaciju
Nijesu rađene studije interakcije sa lijekom Tenloris i drugim
ljekovima.
Interakcije povezane sa losartanom
Drugi antihipertenzivni ljekovi mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo
losartana. Istovremena primjena sa drugim ljekovima koji mogu da izazovu
hipotenziju kao neželjenu reakciju (kao što su triciklični
antidepresivi, antipsihotici, baklofen i amifostin) mogu da povećaju
rizik od hipotenzije.
Losartan se pretežno metaboliše putem citohroma P450 (CYP) 2C9 do
aktivnog metabolita karboksilne kiseline. U kliničkim ispitivanjima je
otkriveno da flukonazol (inhibitor CYP2C9) smanjuje izloženost aktivnom
metabolitu za približno 50%. Nalazi pokazuju da istovremena terapija
losartanom i rifampicinom (induktorom enzima metabolizma) dovodi do
smanjenja koncentracije aktivnog metabolita u plazmi za 40%. Klinički
značaj ovog dejstva nije poznat. Nije pronađena razlika u izloženosti
prilikom istovremene terapije sa fluvastatinom (slab CYP2C9 inhibitor).
Kao i sa drugim ljekovima koji blokiraju angiotenzin II ili njegova
dejstva, istovremena primjena drugih ljekova koji zadržavaju kalijum
(npr. diuretika koji štede kalijum: amilorida, triamterena,
spironolaktona) ili koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (npr.
heparin), suplementi kalijuma ili zamjena za kuhinjsku so koja sadrži
kalijum može da dovede do povećanja kalijuma u serumu. Ne preporučuje se
istovremena terapija.
Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove
toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene terapije litijumom i ACE
inhibitorima. U veoma rijetkim slučajevima zabilježeni su i sa
antagonistima receptora angiotenzina II. Istovremenu terapiju litijumom
i losartanom treba sprovoditi oprezno. Ako se pokaže da je ova
kombinacija neophodna, kod istovremene primjene se preporučuje praćenje
nivoa litijuma u serumu.
Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istovremeno sa ljekovima
NSAIL grupe (tj. selektivnim COX- 2 inhibitorima, acetilsalicilnom
kiselinom u anti-inflamatornim dozama i neselektivnim ljekovima NSAIL
grupe), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena
upotreba antagonista angiotenzina II ili diuretika i ljekova NSAIL grupe
može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije,
uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanje
kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta kod kojih je od ranije renalna
funkcija bila slabija. Ovu kombinaciju treba pažljivo primjenjivati,
naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način
hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon
uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga.
Podaci iz kliničkih ispitivanja su ukazali da dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) zbog istovremene primjene
ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena je
povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjenje bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa jednostrukom blokadom
RAAS (vidjeti poglavlja 4.3, 4.4 i 5.1).
Interakcije povezane sa amlodipinom:
Dejstva drugih ljekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori: Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili
umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici,
makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili
diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu.
Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude
izraženiji kod starijih osoba. Zato može biti potrebno kliničko praćenje
i prilagođavanje doze.
CYP3A4 induktori: Nema dostupnih podataka vezanih za dejstvo induktora
CYP3A4 na amlodipin. Istovremena primjena induktora CYP3A4 (npr.
rifampicina, kantariona – Hypericum perforatum) mogu da dovedu do manjih
koncentracija amlodipina u plazmi. Neophodan je oprez pri istovremenoj
primjeni amlodipina sa induktorima CYP3A4.
Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne
preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih
pacijenata, što dovodi do pojačanog dejstva na snižavanje krvnog
pritiska.
Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabilježena letalna ventrikularna
fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom nakon
primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od
hiperkalijemije, savjetuje se izbjegavanje istovremene primjene
blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji
su podložni malignoj hipertermiji i pri liječenju maligne hipertermije.
Dejstva amlodipina na druge ljekove
Amlodipin aditivno djeluje na snižavanje krvnog pritiska u kombinaciji
sa drugim ljekovima sa antihipertenzivnim svojstvima.
U kliničkim studijama interakcije amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.
Simvastatin: Istovremena primjena višestrukih doza amlodipina od 10 mg
sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja od 77% izloženosti
simvastatinu u poređenju sa davanjem monoterapije simvastatina.
Ograničite dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji
dobijaju amlodipin.
Pedijatrijska populacija
Nijesu rađene studije interakcije lijeka u pedijatrijskoj populaciji.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Losartan
-----------------------------------------------------------------------
Ne preporučuje se upotreba ljekova AIIRA grupe tokom prvog trimestra
trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Upotreba ljekova AIIRA grupe je
kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti
odjeljak 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja
ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili konačni,
međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje
kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa inhibitorima receptora
angiotenzina II (AIIRA), može postojati sličan rizik sa ovom vrstom
ljekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ljekovima AIIRA
grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na
alterantivne antihipertenzivne ljekove, koji imaju utvrđen bezbjednosni
profil za upotrebu tokom trudnoće.
Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ljekovima AIIRA grupe treba
odmah prekinuti, i ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu
terapiju.
Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena renalna funkcija,
oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad
(renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) rezultat
izloženosti terapiji ljekovima AIIRA grupe u drugom i trećem trimestru
(vidjeti odjeljak 5.3).
Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, renalnu
funkciju i okoštavanje lobanje treba provjeriti ultrazvukom.
Novorođenčad čije su majke uzimale ljekove AIIRA grupe treba pažljivo
pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
Amlodipin
Bezbjednost primjene amlodipina tokom trudnoće nije dokazana u humanoj
populaciji.
U ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost
pri visokim dozama (vidjeti odjeljak 5.3).
Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbjednije alternative
i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus.
Laktacija
Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi losatrana i amlodipina tokom
dojenja, primjena lijeka Tenloris se ne preporučuje u ovom periodu i
prednost se daje alternativnim ljekovima kod kojih je bezbjednosni
profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi
i prijevremeno rođenih beba.
Fertilitet
Zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida
kod nekih pacijenata koji su liječeni blokatorima kalcijumskih kanala.
Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo
amlodipina na fertilitet. U jednom ispitivanju na pacovima zabilježena
su neželjena dejstva na fertilitet kod mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu rađene studije o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, ako upravljate motornim
vozilom ili rukujete mašinama, morate imati na umu da se povremeno može
javiti vrtoglavica ili pospanost kada uzimate antihipertenzivnu
terapiju, naročito tokom započinjanja terapije ili kada se povećava
doza. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.
Amlodipin može da ima blagi ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ako se kod
pacijenata koji uzimaju amlodipin jave vrtoglavica, glavobolja, zamor
ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti umanjena.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Losartan
Najčešće zabilježen neželjeni događaj u kliničkim ispitivanjima bila je
vrtoglavica.
Amlodipin
Najčešće zabilježene neželjene reakcije tokom terapije su pospanost,
vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, bol u abdomenu,
mučnina, oticanje skočnog zgloba, edem i umor.
Tabelarni spisak neželjenih reakcija
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije losartanom ili
amlodipinom prikazana su odvojeno i klasifikovana prema sistemima organa
(MedDRA), dok su prema učestalosti razvrstana u sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10)
- često (≥ 1/100 do < 1/10)
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
- rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000)
- veoma rijetko (< 1/10000)
- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Hipertenzija
+--------------------+-------------------------------+------------------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| Klasifikacija | | |
| prema sistemima | | |
| organa | | |
| | +-----------+------------+
| | | Amlodipin | Losartan |
+====================+===============================+:=========:+:==========:+
| Infekcije i | infekcije urinarnog trakta | | nepoznata |
| infestacije | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji na | leukocitopenija | veoma | - |
| nivou krvi i | | rijetko | |
| limfnog sistema | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | trombocitopenija | veoma | nepoznata |
| | | rijetko | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | anemija | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Imunološki | anafilaktične reakcije | - | rijetko |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | angioedem* | veoma | rijetko |
| | | rijetko | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | vaskulitis** | - | rijetko |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | reakcije preosjetljivosti | veoma | rijetko |
| | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji | hiperglikemija | veoma | - |
| metabolizma i | | rijetko | |
| ishrane | | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Psihijatrijski | nesanica, promjene | povremeno | - |
| poremećaji | raspoloženja (uključujući | | |
| | anksioznost) | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | depresija | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | konfuzija | rijetko | - |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica | često | često |
| sistema | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | pospanost | često | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | glavobolja | često | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | poremećaji sna | - | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | sinkopa | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | parestezija | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | hipoestezija | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | tremor | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | dizgeuzija | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | hipertonija, periferna | veoma | - |
| | neuropatija | rijetko | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | migrena | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji na | vizuelni poremećaji | povremeno | - |
| nivou oka | (uključujući diplopiju) | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji na | vertigo | - | često |
| nivou uha i centra | | | |
| za ravnotežu | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | tinitus | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Kardiološki | palpitacije | često | povremeno |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | angina pektoris | - | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | infarkt miokarda, aritmija | veoma | - |
| | (uključujući bradikardiju, | rijetko | |
| | ventrikularnu tahikardiju i | | |
| | atrijalnu fibrilaciju) | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Vaskularni | naleti crvenila | često | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | (ortostatska) hipotenzija | - | povremeno |
| | (uključujući ortostatska | | |
| | dejstva povezana sa | | |
| | dozom)^(&) | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | hipotenzija | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | vaskulitis | veoma | - |
| | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Respiratorni, | dispneja | povremeno | - |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | rinitis | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | kašalj | veoma | nepoznata |
| | | rijetko | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Gastrointestinalni | bol u abdomenu | često | povremeno |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | mučnina | često | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | povraćanje, dispepsija, | povremeno | - |
| | neredovna stolica | | |
| | (uključujući dijareju i | | |
| | konstipaciju), suva usta | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | opstipacija | - | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | gastritis, hiperplazija desni | veoma | - |
| | | rijetko | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | dijareja | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Hepatobilijarni | hepatitis | veoma | rijetko |
| poremećaji | | rijetko | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | pankreatitis | veoma | nepoznata |
| | | rijetko | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | poremećaji funkcije jetre | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | žutica | veoma | - |
| | | rijetko | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | povećanje hepatičkih enzima | veoma | - |
| | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji na | osip | povremeno | povremeno |
| nivou kože i | | | |
| potkožnog tkiva | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | alopecija, purpura, promjena | povremeno | - |
| | boje kože, hiperhidroza, | | |
| | egzantem | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | pruritus | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | urtikarija | veoma | nepoznata |
| | | rijetko | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | fotosenzitivnost | veoma | nepoznata |
| | | rijetko | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | multiformni eritem, | veoma | - |
| | eksfolijativni dermatitis, | rijetko | |
| | Stivens-Džonsonov sindrom, | | |
| | Kvinkeov edem | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji | oticanje skočnog zgloba | često | - |
| mišićno- | | | |
| skeletnog, | | | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog tkiva | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | grčevi u mišićima | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | mijalgija | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | artralgija | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| | rabdomioliza | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | bol u leđima | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji na | poremećaj mokrenja, noćno | povremeno | - |
| nivou bubrega i | mokrenje, povećana učestalost | | |
| urinarnog sistema | mokrenja | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji | erektilna | povremeno | nepoznata |
| reproduktivnog | disfunkcija/impotencija | | učestalost |
| sistema i na nivou | | | |
| dojki | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | ginekomastija | povremeno | - |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Opšti poremećaji i | zamor | često | povremeno |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | edem | često | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | astenija | povremeno | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | osjećaj slabosti | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | bol | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | simptomi slični gripu | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Laboratorijska | hiperkalemija | - | često |
| ispitivanja | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | povećane vrijednosti alanin | - | rijetko |
| | aminotransferaze (ALT) ^(§) | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | hiponatremija | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | povećanje tjelesne mase, | povremeno | - |
| | smanjenje tjelesne mase | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
* Uključujući oticanje larinksa, glotisa, lica, usana, farinksa i/ili
jezika (što dovodi do opstrukcije disajnih puteva), kod nekih od ovih
pacijenata angioedem je u prošlosti bio zabilježen u vezi sa primjenom
drugih ljekova, uključujući i ACE inhibitore.
** Uključujući i Henoch-Schönlein purpuru.
^(&) Naročito kod pacijenata sa intravaskularnim padom volumena, npr.
pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom, ili oni koji su pod
terapijom sa visokim dozama diuretika.
^(§) Obično nestaju nakon prekida terapije.
Losartan
Učestalost neželjenih reakcija zabilježenih tokom kliničkih ispitivanja
kontrolisanih placebom i u post-marketinškom periodu
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------+
| Neželjena dejstva | Učestalost neželjenih reakcija prema indikacijama | Ostalo |
+:=======================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Hipertenzivni | Hronična | Hipertenzija i | Iskustva u post- |
| | pacijenti sa | insuficijencija | dijabetes tipa 2 | marketinškom |
| | hipertrofijom | srca | sa oboljenjem | periodu |
| | lijeve komore | | bubrega | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| anemija | | često | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| trombocitopenija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| reakcije | | | | rijetko |
| preosjetljivosti, | | | | |
| anafilaktičke reakcije, | | | | |
| angioedem^(*) i | | | | |
| vaskulitis^(**) | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| depresija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| vrtoglavica | često | često | često | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| pospanost | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| glavobolja | | povremeno | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| poremećaji sna | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| parestezija | | rijetko | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| migrena | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| dizgeuzija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| vertigo | često | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| tinitus | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| palpitacije | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| angina pektoris | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| sinkopa | | rijetko | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| atrijalna fibrilacija | | rijetko | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| cerebrovaskularni | | rijetko | | |
| insult | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (ortostatska) | | često | često | |
| hipotenzija | | | | |
| | | | | |
| (uključujući | | | | |
| ortostatska dejstva | | | | |
| povezana sa dozom)^(&) | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| dispneja | | povremeno | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| kašalj | | povremeno | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| bol u abdomenu | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| opstipacija | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| dijareja | | povremeno | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| mučnina | | povremeno | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| povraćanje | | povremeno | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| pankreatitis | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| hepatitis | | | | rijetko |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| poremećaji funkcije | | | | nepoznata |
| jetre | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| urtikarija | | povremeno | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| pruritus | | povremeno | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| osip | | povremeno | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| fotosenzitivnost | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| mijalgija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| artralgija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| rabdomioliza | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| oštećenje bubrega | | često | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| bubrežna | | često | | |
| insuficijencija | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| erektilna | | | | nepoznata |
| disfunkcija/impotencija | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| astenija | često | povremeno | često | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| umor | često | povremeno | često | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| edem | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| osjećaj slabosti | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| hiperkalemija | | povremeno^(†) | često^(‡) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| povećane vrijednosti | | | | |
| alanin aminotransferaze | | | | |
| (ALT) ^(§) | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| porast uree u krvi, | | često | | |
| kreatinina u serumu i | | | | |
| kalijuma u serumu | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| hiponatremija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| hipoglikemija | | | često | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*Uključujući oticanje larinksa, glotisa, lica, usana, farinksa i/ili
jezika (što dovodi do opstrukcije disajnih puteva), kod nekih od ovih
pacijenata angioedem je u prošlosti bio zabilježen u vezi sa primjenom
drugih ljekova, uključujući i ACE inhibitore.
**Uključujući i Henoch-Schönlein purpuru.
^(&)Naročito kod pacijenata sa intravaskularnim padom volumena, npr.
pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom, ili oni koji su pod
terapijom sa visokim dozama diuretika.
^(†) Često kod pacijenata koji su dobijali 150 mg losartana umjesto 50
mg losartana.
^(‡) U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 2 i nefropatijom, kod 9,9% pacijenata liječenih tabletama losartana
javila se hiperkalemija >5,5 mmol/L, kao i kod 3,4% pacijenata koji su
primali placebo.
^(§) Obično nestaju nakon prekida terapije.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:
Kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin zabilježene su
promjene u radu bubrega, uključujući i bubrežnu insuficijenciju kod
rizičnih pacijenata. Ove promjene u radu bubrega mogu biti reverzibilne
nakon prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.4)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Dostupni podaci ukazuju na to da veliko predoziranje amlodipinom može da
odvede do prekomjerne periferne vazodilatacije i moguće refleksne
tahikardije. Zabilježena je izražena i, vjerovatno, produžena sistemska
hipotenzija do stanja šoka, uključujući i stanje šoka, sa smrtnim
ishodom.
Nema dovoljno podataka o predoziranju losartanom kod ljudi.
Najvjerovatnije manifestacije predoziranja mogu da budu hipotenzija i
tahikardija. Bradikardija bi mogla da se javi zbog stimulacije
parasimpatikusa (vagusa).
Terapija
Ispiranje želuca može biti od koristi u nekim slučajevima. Nakon oralnog
unosa, indikovana je primjena odgovarajuće doze aktivnog uglja. Kod
zdravih dobrovoljaca se pokazalo da primjena aktivnog uglja i do 2 sata
nakon unosa 10 mg amlodipina može da smanji stopu resorpcije amlodipina.
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja lijekom Tenloris
zahtijeva aktivni kardiovaskularni monitoring, uključujući često
praćenje srčane i respiratorne funkcije, odgovarajući položaj
(podizanje) ekstremiteta kao i nadzor volumena cirkulišuće tjelesne
tečnosti i izlučivanja urina. Primjena vazokonstriktora može biti od
pomoći u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da
nema kontraindikacija za njegovu upotrebu. Intravenska primjena
kalcijum-glukonata može da bude od koristi u poništavanju dejstva na
blokiranje kalcijumskih kanala.
Malo je vjerovatno da se losartan i amlodipin mogu ukloniti
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; Antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijumskih kanala
ATC kod: C09DB06
Losartan
Losartan je sintetički oralni antagonist receptora angiotenzina II (tip
AT1). Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, predstavlja primarni
aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važan determinantni faktor
patofiziologije hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT1 receptore
koji se nalaze u mnogim tkivima (npr. vaskularni glatki mišić,
nadbubrežna žlijezda, bubrezi i srce) i izaziva nekoliko važnih
bioloških dejstava, uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje
aldosterona. Takođe, angiotenzin II stimuliše proliferaciju ćelija
glatkih mišića.
Losartan selektivno blokira AT1 receptore. U in vitro i in vivo
uslovima, losartan i njegov farmakološki aktivan metabolit karboksilne
kiseline E-3174, blokiraju sva fiziološki relevantna dejstva
angiotenzina II, bez obzira na izvor ili put njegove sinteze.
Losartan nema agonističko dejstvo niti blokira receptore drugih hormona
ili jonske kanale za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj
regulaciji. Osim toga, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim
koji razgrađuje bradikinin. Dakle, nema pojačavanja neželjenih dejstva
posredovanih bradikininom.
Tokom primjene losartana, uklanjanje negativne povratne sprege
angiotenzina II na lučenje renina dovodi do povećane aktivnosti renina u
plazmi (PRA). Povećanje PRA prouzrokuje povećanje angiotenzina II u
plazmi. Uprkos ovom povećanju, održava se antihipertenzivno dejstvo i
supresija koncentracije aldosterona u plazmi, što ukazuje na efikasnu
blokadu receptora angiotenzina II. Nakon prekida terapije losartanom,
vrijednosti PRA i angiotenzina II u roku od tri dana su se spustile na
osnovni nivo.
I losartan i njegov glavni aktivni metabolit imali su daleko veći
afinitet za AT1 receptore nego za AT2 receptore. Aktivni metabolit je 10
do 40 puta aktivniji od losartana na osnovu tjelesne mase.
Studije hipertenzije
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primjena losartana jednom
dnevno kod pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom dovela je do
statistički značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.
Mjerenje krvnog pritiska 24 sata nakon doziranja, u odnosu na 5–6 sati
nakon doziranja, pokazalo je smanjenje krvnog pritiska tokom 24 sata;
uobičajeni dnevni ritam je bio očuvan. Smanjenje krvnog pritiska na
kraju intervala doziranja iznosilo je 70–80% dejstva koje je zabilježeno
5–6 sati nakon primjene doze.
Ukidanje losartana kod hipertenzivnih pacijenata nije dovelo do naglog
povećanja krvnog pritiska (povratni efekat). Uprkos izraženom smanjenju
krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajna dejstva na brzinu
rada srca.
Losartan je jednako efikasan kod pacijenata muškog i ženskog pola, kao i
kod mlađih (ispod 65 godina) i starijih hipertenzivnih pacijenata.
Studija LIFE
Ispitivanje o posredovanju losartana u smanjenju krajnjih ishoda
hipertenzije (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in
Hypertension – LIFE) bilo je randomizovano, trostruko slijepo, aktivno
kontrolisano ispitivanje kod 9193 pacijenta sa hipertenzijom starosti od
55 do 80 godina sa hipertrofijom lijeve komore koja je zabilježena na
EKG-u. Pacijenti su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju losartan od
50 mg jednom dnevno ili atenolol od 50 mg jednom dnevno. Ako ciljni
krvni pritisak (<140/90 mmHg) nije bio postignut, prvo je dodat
hidrohlortiazid (12,5 mg) i, po potrebi, doza losartana ili atenolola
bila je povećana na 100 mg jednom dnevno. Drugi antihipertenzivi, izuzev
ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II ili beta blokatora, bili su
dodati, kada je bilo neophodno, da bi se dostigao ciljni krvni pritisak.
Prosječno vrijeme praćenja bilo je 4,8 godina.
Primarni cilj bio je sastavljen od kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta, mjerenog smanjenjem kombinovane incidence kardiovaskularne
smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio
značajno smanjen, do sličnog nivoa u obje grupe. Liječenje losartanom
dovelo je do smanjenja rizika od 13,0 % (p=0,021, 95 % interval
pouzdanosti 0,77–0,98) u poređenju sa pacijentima liječenim atenololom
koji su dostigli primarni kombinovani cilj. Ovo se uglavnom može
pripisati smanjenju incidence moždanog udara.
Liječenje losartanom je smanjilo rizik od moždanog udara za 25 % u
odnosu na atenolol (p=0,001 95% interval pouzdanosti 0,63–0,89). Stope
kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nijesu bile značajno
različite između dvije terapijske grupe.
Rasa
U ispitivanju LIFE kod pacijenata crne rase liječenih losartanom
zabilježen je veći rizik od pojave primarnih kombinovanih ishoda, tj.
kardivaskularnog događaja (npr. infarkt srca, kardiovaskularna smrt) i
naročito moždanog udara, nego kod pacijenta crne rase liječenih
atenololom. Zbog toga se rezultati zabilježeni sa losartanom u poređenju
sa atenololom u istraživanju LIFE, kada je u pitanju kardiovaskularni
morbiditet/mortalitet ne mogu primijeniti na pacijente crne rase sa
hipertenzijom i hipertrofijom lijeve komore.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su
ispitivale kombinovanu primjenu ACE inhibitora i blokatora angiotenzin
II receptora.
ONTARGET je studija sprovedena kod pacijenata sa istorijom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili sa dijabetes
melitusom tip 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem organa.
VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 i dijabetičnom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajne korisne efekte na renalni ili
/kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za
nastanak hiperkalijemije, akutnog bubrežnog oštećenja i/ili hipotenzije
u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir slične farmakodinamske
osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da se
ispita korist dodatne terapije aliskirenom standardnoj terapiji ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tip II i hroničnom bubrežnom bolešću,
kardiovaskularnom bolešću ili objma. Studija je ranije prekinuta zbog
povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi sa aliskirenom nego u
placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su mnogo češće
bilježeni u grupi sa aliskirenom u poređenju sa placebo grupom.
Amlodipin
Amlodipin je antgonist kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina
(spori blokatori kanala ili antagonisti kalcijumovih jona) i inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčane i vaskularne glatke
mišiće.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje usljed direktnog
opuštanja vaskularnih glatkih mišića. Precizan mehanizam kojim amlodipin
ublažava anginu nije u potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno
ishemijsko opterećenje pomoću sljedeća dva mehanizma:
1. Amlodipin širi periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupan
periferni otpor (afterload) protiv kojeg radi srce. Pošto brzina
rada srca ostaje stabilna, ovo pražnjenje srca smanjuje potrošnju
energije miokarda kao i potrebu za kiseonikom.
2. Mehanizam djelovanja amlodipina vjerovatno uključuje i širenje
glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola kako u zdravim
tako i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ovo širenje povećava
snabdijevanje miokarda kiseonikom kod pacijenata sa koronarnim
arterijskim spazmom (Prinzmetalova angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom doziranje jednom dnevno obezbjeđuje
klinički značajno smanjenje krvnog pritiska (i u stojećem i u ležećem
položaju) tokom vremenskog intervala od 24 sata. Zbog sporog početka
dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno povećala je
ukupno vrijeme vježbanja, vrijeme do napada angine i vrijeme do pada ST
segmenta od 1 mm i smanjila i učestalost napada angine i primjenu
tableta gliceriltrinitrata.
Primjena amlodipina nije bila povezana sa bilo kakvim metaboličkim
neželjenim dejstvima, ni promjenama lipida u plazmi i može se
primjenjivati kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.
Primjena kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD)
Efikasnost amlodipina u sprečavanju kliničkih događaja kod pacijenata sa
koronarnom arterijskom bolešću ispitivano je u nezavisnom,
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju sa 1997 pacijenata – Poređenje amlodipina i
enalaprila u ograničavanju pojave tromboze (Comparison of Amlodipine vs.
Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – CAMELOT). Od ovih
pacijenata, 663 je bilo liječeno sa 5-10 mg amlodipina, 673 je bilo
liječeno sa 10-20 mg enalaprila i 655 pacijenata je dobijalo placebo,
kao dodatak standardnoj terapiji statinima, beta blokatorima,
diureticima i acetilsalicilnoj kiselini, tokom 2 godine. Ključni
rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 1. Rezultati ukazuju da
kod pacijenata sa koronarnom bolešću liječenje amlodipinom smanjuje broj
hospitalizacija zbog angine i smanjuje broj procedura revaskularizacije.
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Incidencija klinički značajnih ishoda u CAMELOT studiji |
+==============================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | Stope kardiovaskularnih | Amlopidin vs. placebo |
| | | |
| | događaja, Br. (%) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | Odnos rizika | P vrijednost |
| | | | | | |
| | | | | (95% CI) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarni cilj | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Neželjeni kardiovaskularni | 110 | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| događaji | | | | | |
| | (16,6) | | | (0,54-0,88) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Pojedinačne komponente | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Koronarna revaskularizacija | 78 | 103 (15,7) | 95 | 0,73 | 0,03 |
| | | | | | |
| | (11,8) | | (14,1) | (0,54-0,98) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija usled angine | 51 | 84 | 86 | 0,58 | 0,002 |
| | | | | | |
| | (7,7) | (12,8) | (12,8) | (0,41-0,82) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni IM | 14 | 19 | 11 | 0,73 | 0,37 |
| | | | | | |
| | (2,1) | (2,9) | (1,6) | (0,37-1,46) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar ili prolazni | 6 | 12 | 8 | 0,50 | 0,15 |
| ishemični napad | | | | | |
| | (0,9) | (1,8) | (1,2) | (0,19-1,32) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiovaskularna smrt | 5 | 2 | 5 | 2,46 | 0,27 |
| | | | | | |
| | (0,8) | (0,3) | (0,7) | (0,48-12,7) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija zbog | 3 | 5 | 4 | 0,59 | 0,46 |
| hronične insuficijencije | | | | | |
| srca | (0,5) | (0,8) | (0,6) | (0,14-2,47) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Reanimirani zastoj srca | 0 | 4 | 1 | nije | 0,04 |
| | | | | primjenljivo | |
| | | (0,6) | (0,1) | | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Novootkrivena periferna | 5 | 2 | 8 | 2,6 | 0,24 |
| vaskularna bolest | | | | | |
| | (0,8) | (0,3) | (1,2) | (0,50-13,4) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: CI - interval pouzdanosti; IM - infakt miokarda. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Primjena kod pacijenata sa hipertenzijom
Randomizovano dvostruko slijepo ispitivanje morbiditeta/mortaliteta koje
se bavilo antihipertenzivnom i terapijom za snižavanje lipida u
prevenciji srčanog udara (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) sprovedeno je da bi se uporedile
novije terapije ljekovima: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator
kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao
terapije prve linije u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5-25
mg/dan kod blage do umjerene hipertenzije.
Ukupno 33357 hipertenzivna pacijenata starosti od 55 godina ili starijih
bili su randomizovani i praćeni prosječno 4,9 godina. Pacijenti su imali
najmanje jedan od sljedećih dodatnih faktora rizika vezanih za koronarnu
bolest srca: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci
prije uključivanja u studiju) ili dokumentaciju o drugoj
aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes
tipa 2 (36,1%), HDL-h < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofija lijeve komore
dijagnostikovana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%),
trenutni status pušača (21,9%).
Primarni ishod bio je sastavljen od koronarne bolesti srca sa smrtnim
ishodom ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajnih razlika u
primarnim ishodima između terapije zasnovane na amlodipinu i one
zasnovane na hlortalidonu: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među
sekundarnim ishodima, incidenca srčane insuficijencije (sastavni dio
složenih kombinovanih kardiovaskularnih ishoda) bila je značajno viša u
grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom sa hlortalidonom (10,2% prema
7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25- 1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo
značajnih razlika u mortalitetu od svih uzroka između terapije zasnovane
na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI
[0,89-1,02] p=0,2.
Primjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
Hemodinamske studije i klinička ispitivanja zasnovana na fizičkom
vježbanju kod pacijenata sa insuficijencijom srca klasa II–IV po NYHA
klasifikaciji pokazala su da amlodipin nije doveo do kliničkog
pogoršanja, mjereno tolerancijom fizičkog vježbanja, udjelom protoka iz
lijeve komore i kliničkom simptomatologijom.
Ispitivanje kontrolisano placebom (PRAISE) osmišljeno tako da
procjenjuje pacijente sa srčanom insuficijencijom klasa III–IV po NYHA
klasifikaciji koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore,
pokazalo je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta
ili kombinovanog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
insuficijencijom srca.
U dugotrajnom ispitivanju kontrolisanom placebom (PRAISE-2) praćeni su
pacijenti koji su primali amlodipin, a koji su imali srčanu
insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji, bez kliničkih
simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na postojeće ishemijsko
oboljenje. Pri stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika,
amlodipin nije imao uticaja na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U
ovoj istoj populaciji amlodipin je bio povezan sa povećanjem izvještaja
o pulmonalnom edemu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Losartan
Nakon oralne primjene, losartan se dobro resorbuje i podliježe
metabolizmu prvog prolaska, formirajući aktivni metabolit karboksilne
kiseline i druge neaktivne metabolite.
Sistemska bioraspoloživost tableta losartana iznosi približno 33 %.
Prosječna maksimalna koncentracija losartana i njegovog aktivnog
metabolita dostiže se za 1 sat i za 3–4 sata, tim redosljedom.
Amlodipin
Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje sa
maksimalnom koncentracijom u krvi između 6–12 sati nakon uzimanja
lijeka. Apsolutna bioraspoloživost procijenjena je između 64% i 80%.
Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Distribucija
Losartan
I losartan i njegov aktivni metabolit se ≥ 99% vezuju za proteine
plazme, prije svega za albumin. Volumen distribucije losartana je 34 l.
Amlodipin
Volumen distribucije je oko 21 l/kg. Studije in vitro su pokazale da se
amlodipin vezuje za proteine plazme i do 97,5%.
Metabolizam
Losartan
Oko 14 % intravenski ili oralno primjenjene doze losartana konvertuje se
u svoj aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primjene ¹⁴C
obilježenog losartan kalijuma, radioaktivnost plazme u cirkulaciji prije
svega se mogla pripisati losartanu i njegovom aktivnom metabolitu.
Minimalna konverzija losartana u njegov aktivni metabolit zabilježena je
kod oko jednog procenta ispitivanih pojedinaca.
Osim aktivnog metabolita, nastaju i neaktivni metaboliti.
Amlodipin
Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u neaktivne metabolite.
Izlučivanje
Losartan
Klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi je oko 600
ml/min i 50 ml/min, tim redosljedom. Renalni klirens losartana i
njegovog aktivnog metabolita je oko 74 ml/min i 26 ml/min, tim
redosljedom.
Kada se losartan primjenjuje oralno, oko 4% doze se ekskretuje u
nepromijenjenom obliku u urinu i oko 6% doze se ekskretuje u urinu u
obliku aktivnog metabolita. Farmakokinetika losartana i njegovog
aktivnog metabolita je linearna sa oralnim dozama losartan kalijuma i do
200 mg.
Nakon oralne primjene, koncentracija losartana i njegovog aktivnog
metabolita u plazmi opada polieksponencijalno sa krajnjim poluvremenom
eliminacije od oko 2 sata i 6–9 sati, tim redosljedom. Tokom doziranja
jednom dnevno sa 100 mg, ni losartan ni njegov aktivni metabolit se
nijesu značajno akumulirali u plazmi.
I bilijarana i urinarna ekskrecija doprinose eliminaciji losartana i
njegovih metabolita. Nakon oralne doze/intravenske primjene ¹⁴C
obilježenog losartana kod ljudi, oko 35%/43% radioaktivnosti je
otkriveno u urinu i 58%/50% u fecesu.
Amlodipin
Terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi je oko 35–50 sati i
usklađeno je sa doziranjem jednom dnevno. Oko 10% osnovnog jedinjenja i
60% njegovih metabolita izlučuje se u urinu.
Oštećenje bubrega
Losartan
Koncentracije losartana u plazmi nijesu izmijenjene kod pacijenata sa
klirensom kreatinina iznad 10 ml/min. U poređenju sa pacijentima sa
normalnim radom bubrega, vrijednost PIK za losartan je oko 2 puta veći
kod pacijenata na hemodijalizi.
Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nijesu izmijenjene kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega, ni kod pacijenata na hemodijalizi.
Ni losartan, ni njegovi aktivni metaboliti ne mogu se ukloniti
hemodijalizom.
Amlodipin
Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u neaktivne metabolite. 10%
osnovnog jedinjenja se u neizmijenjenom obliku ekskretuje u urinu.
Promjene u koncentraciji amlodipina nijesu povezane sa stepenom
oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti putem dijalize.
Oštećenje jet re
Losartan
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom alkoholnom cirozom jetre
koncentracije u plazmi losartana i njegovog aktivnog metabolita nakon
oralne primjene bile su 5 i 1,7 puta veće nego kod mladih dobrovoljaca
muškog pola (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4).
Amlodipin
Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod
pacijenata sa oštećenjem jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre
imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do dužeg poluvremena
eliminacije i povećanja vrijednosti PIK za približno 40-60%.
Pol
Losartan
Kod hipertenzivnih pacijenata ženskog pola koncentracije losartana u
plazmi bile su i do dva puta veće nego kod hipertenzivnih pacijenata
muškog pola, dok se koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nijesu
razlikovale kod muškaraca i žena.
Starije osobe
Losartan
Kod starijih hipertenzivnih pacijenata koncentracije losartana i
njegovog aktivnog metabolita u plazmi ne razlikuju se bitno od onih koje
su zabilježene kod mladih hipertenzivnih pacijenata.
Amlodipin
Vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je
slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina može da bude
smanjen i dovodi do povećanja „površine ispod krive“ (PIK) i poluvremena
eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanje vrijednosti PIK i
poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom
srca bilo je očekivano u ovoj starosnoj grupi pacijenata u ovom
ispitivanju (vidjeti odjeljak 4.4 „Posebna upozorenje i mjere opreza pri
upotrebi lijeka“).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Amlodipin
Reproduktivna toksičnost
Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova i miševa pokazala su
odlaganje termina porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno
preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od
maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/kg.
Umanjenje fertiliteta
Nije bio dejstva na fertilitet kod pacova koji su dobijali amlodipin
(mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama i do 10
mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 10
mg na osnovu mg/m²). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj je mužjacima
davan amlodipin besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod
ljudi na osnovu mg/kg, zabilježena je smanjena koncentracija
folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine
sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.
Kancerogenost, mutagenost
Kod pacova i miševa koji su preko hrane dobijali amlodipin tokom dvije
godine, u koncentracijama preračunatim tako da obezbjeđuju dnevni nivo
doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nijesu se javili dokazi o
kancerogenosti. Najveće doze (kod miševa, približno isto, a kod pacova
dva puta veće* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na
osnovu mg/m²) bile su približne maksimalnim tolerisanim dozama kod
miševa, ali ne i kod pacova.
Ispitivanja mutagenosti nijesu otkrila bilo kakva dejstva vezana za
lijek ni na nivou gena ni na nivou hromozoma.
* u odnosu na pacijenta tjelesne mase od 50 kg
Losartan
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu
konvencionalnih studija opšte farmakologije, genotoksičnosti i
kancerogenog potencijala. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza,
primjena losartana dovela je do smanjenja parametara crvenih krvnih
zrnaca (eritrocita, hemoglobina, hematokrita), povećanja uree-N u serumu
i povremenog povećanja kreatinina u serumu, smanjenja težine srca (bez
histološkog korelata) i gastrointestinalnih promjena (lezije na
sluzokoži, ulkusi, erozije, hemoragije).
Kao i sa drugim ljekovima koji direktno utiču na sistem
renin-angiotenzin, pokazalo se da losartan ima neželjena dejstva na
kasni razvoj fetusa, koja dovode do smrti fetusa i malformacija.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete
celaktoza (sastav: alfa laktoza, monohidrat i celuloza)
skrob, preželatinizirani
skrob, kukuruzni
celuloza, mikrokristalna (tip 102)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
natrijum skrob glikolat (tip A)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Obloga (film) tablete
Opadry 85F28751 II HP White, sastav:
- polivinil alkohol, djelimično hidrolizovani
- titan dioksid (E171)
- makrogol 3000
- talk
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)*
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)**
* prisutan u jačinama od 50 mg + 5 mg; 50 mg + 10 mg i 100 mg + 5 mg
** prisutan u jačinama od 50 mg + 5 mg i 100 mg + 10 mg
6.2. Inkompatibilnosti
Inkompatibilnosti nijesu poznate.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC folija, Al folija): 30 (3x10) film tableta, u
kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/17/421 - 595
Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/17/420 - 596
Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/17/422 - 597
Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/17/423 - 598
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 11.10.2017. godine
Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 11.10.2017. godine
Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 11.10.2017. godine
Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 11.10.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 5 mg, |
| |
| blister, 30 (3x10) film tableta |
| |
| Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 10 mg, |
| |
| blister, 30 (3x10) film tableta |
| |
| Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 5 mg, |
| |
| blister, 30 (3x10) film tableta |
| |
| Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 10 mg, |
| |
| blister, 30 (3x10) film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d.d., Novo mesto |
| | |
| | TAD Pharma GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
| | |
| | Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Tenloris^(®), 50 mg + 5 mg, film tableta
Tenloris^(®), 50 mg + 10 mg, film tableta
Tenloris^(®), 100 mg + 5 mg, film tableta
Tenloris^(®), 100 mg + 10 mg, film tableta
INN: losartan, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tenloris, 50 mg + 5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg losartan kalijuma i 5 mg amlodipina u
obliku amlodipin besilata.
Tenloris, 50 mg + 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg losartan kalijuma i 10 mg amlodipina u
obliku amlodipin besilata.
Tenloris, 100 mg + 5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 100 mg losartan kalijuma i 5 mg amlodipina u
obliku amlodipin besilata.
Tenloris, 100 mg + 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 100 mg losartan kalijuma i 10 mg amlodipina u
obliku amlodipin besilata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim farmakološkim dejstvom:
--------------------------------------------------------------------------
50 mg + 5 mg 50 mg + 10 mg 100 mg + 5 mg 100 mg + 10 mg
film tableta film tableta film tableta film tableta
--------- --------------- --------------- --------------- ----------------
Laktoza 51,95 mg 51,95 mg 103,88 mg 103,88 mg
--------------------------------------------------------------------------
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Tenloris, 50 mg + 5 mg, film tableta
braonkasto-narandžaste, ovalne, blago bikonveksne film tablete (15mm x
7mm).
Tenloris, 50 mg + 10 mg, film tableta
crveno-braon, ovalne, blago bikonveksne film tablete (15mm x 7mm).
Tenloris, 100 mg + 5 mg, film tableta
ružičaste, ovalne, bikonveksne film tablete (18mm x 9mm).
Tenloris, 100 mg + 10 mg, film tableta
blijedo braonkasto-žute, ovalne, bikonveksne, film tablete (18mm x 9mm).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije. Tenloris je indikovan kao
supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan
primjenom amlodipina i losartana koji se primjenjuju istovremeno i u
odgovarajućim dozama.
4.2. Doziranje i način primjene
Način primjene
Preporučena doza lijeka Tenloris je jedna tableta dnevno. Fiksna
kombinacija nije pogodna za početnu terapiju.
Prije prelaska na lijek Tenloris krvni pritisak pacijenata mora biti
kontrolisan stabilnim dozama amlodipina i losartana, primjenjenim u isto
vrijeme. Doza lijeka Tenloris mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih
komponenti kombinacije u trenutku prelaska.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Nije neophodno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno prilagođavanje doze. S obzirom na to da su ograničeni podaci
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata
koji su na hemodijalizi savjetuje se strogi oprez pri primjeni lijeka
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Lijek Tenloris je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre,
neophodan je oprez, zbog čega i ukoliko se krene sa terapijom treba
otpočeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega (vidjeti odjeljak 4.4
i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Efikasnast i bezbjednost lijeka Tenloris kod djece mlađe od 18 godina
nije utvrđena, pa se primjena lijeka Tenloris kod ovih pacijenata ne
preporučuje.
Način primjene
Lijek Tenloris se može uzimati sa hranom ili bez nje. Preporučuje se
uzimanje lijeka Tenlaris sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivne supstance, derivate dihidropiridina ili na
bilo koju pomoćnu supstancu lijeka navedenu u tački 6.1,
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.6),
- teško oštećenje jetre,
- teška hipotenzija,
- šok (uključujući kardiogeni šok),
- opstrukcija protoka iz lijeve komore (npr. stenoza aorte visokog
stepena),
- hemodinamski nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta
miokarda.
- Istovremena primjena lijeka Tenloris sa ljekovima koji sadrže
aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom
ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²), (vidjeti
odjeljak 4.5 i 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Angioedem. Pacijente sa angioedemom u anamnezi (oticanje lica, usana,
grla i/ili jezika) treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.8).
Hipotenzija i disbalans eklektrolita/tečnosti
Može doći do simptomatske hipotenzije, naročito poslije prve doze i
nakon povećavanja doze, kod pacijenata kod kojih je došlo do pada
volumena i/ili natrijuma usljed intenzivne terapije diureticima, režimom
ishrane sa ograničenim unosom soli, dijarejom ili povraćanjem. Prije
primjene lijeka Tenloris ova stanja se moraju korigovati ili se mora
koristiti niža početna doza (vidjeti odjeljak 4.2).
Disbalans elektrolita
Disbalans elektrolita je čest kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, sa
dijabetesom ili bez njega, i mora se uzeti u obzir. U kliničkim
ispitivanjima sprovedenim na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i
nefropatijom, incidenca hiperkalijemije bila je veća u grupi liječenoj
losartanom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (vidjeti
odjeljak 4.8). Zbog toga se moraju pažljivo pratiti koncentracija
kalijuma u plazmi kao i vrijednosti klirensa kreatinina, naročito se
moraju pratiti pacijenti sa insuficijencijom srca i klirensom kreatinina
između 30 i 50 ml/min.
Istovremena upotreba losartana sa diureticima koji štede kalijum,
suplementima kalijuma ili zamjenama za kuhinjsku so sa kalijumom se ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).
Transplantacija bubrega
Nema iskustva sa lijekom Tenloris kod pacijenata kod kojih je nedavno
urađena transplantacija bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno ne reaguju dobro na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se kod njih ne preporučuje upotreba
lijeka Tenloris.
Koronarno oboljenje srca i cerebrovaskularna oboljenja
Kao i sa bilo kojim drugim antihipertenzivnim lijekom, pretjerano
smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim
kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjem može da dovede do
infarkta miokarda ili moždanog udara.
Pacijenti sa insuficijencijom srca
Kod pacijenta sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja bubrega,
kao i sa drugim ljekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sistem,
postoji rizik od teške arterijske hipotenzije i (često akutnog)
oštećenja bubrega. Nema dovoljno terapijskog iskustva sa losartanom kod
pacijenta sa srčanom insuficijencijom i istovremenim teškim oštećenjem
bubrega, kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepena
prema NYHA klasifikaciji), kao ni sa pacijentima sa srčanom
insuficijencijom i simptomatskim srčanim aritmijama koje su opasane po
život. Zbog toga losartan kod ovih grupa pacijenta treba pažljivo
primjenjivati. Oprezno treba primjenjivati i kombinaciju losartana i
beta blokatora (vidjeti odjeljak 5.1).
Blokatore kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin (aktivna supstanca
lijeka Tenloris), treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih
kardiovaskularnih događaja i mortaliteta. U dugotrajnim ispitivanjima
kontrolisanim placebom sa pacijentima sa teškom insuficijencijom srca
(III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) zabilježena incidenca
pulmonalnog edema bila je veća u grupi liječenoj amlodipinom nego u
grupi koja je dobijala placebo (vidjeti odjeljak 5.1).
Pacijenti sa poremećajem u radu jetre
Tenloris se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (vidjeti odjeljak 4.2, 4.3 i 5.2).
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, a vrijednosti PIK
povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nijesu utvrđene
preporuke za doziranje. Amlodipin zbog toga treba uvesti sa najnižom
dozom iz preporučenog opsega i treba biti oprezan i kod započinjanja
terapije i prilikom povećavanja doze.
Na osnovu farmakokinetičkih podataka koji pokazuju značajno povećanje
koncentracije losartana u plazmi kod pacijenta sa cirozom jetre, treba
razmotriti primjenu nižih doza kod pacijenta sa oštećenjem jetre u
anamnezi. Nema terapijskog iskustva sa losartanom kod pacijenata koji
imaju teško oštećenje jetre. Zbog toga se losartan ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti
odjeljak 4.2, 4.3 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Zabilježene su promjene u radu bubrega, uključujući i bubrežnu
insuficijenciju, kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin
(naročito kod pacijenata kod kojih renalna funkcija zavisi od sistema
renin-angiotenzin-aldosteron kao što su oni sa teškom srčanom
insuficijencijom ili oni kod kojih već postoji renalna disfunkcija). Kao
i sa drugim ljekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron,
zabilježeno je i povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u
serumu kod pacijenata koji imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija
ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji. Ove promjene u
radu bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije. Losartan
treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji imaju bilateralnu stenozu
bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u
funkciji.
Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u normalnim dozama.
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu bile povezane sa
stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti putem
dijalize.
Primjena lijeka kod starijih pacijenata
Kod starijih pacijenata povećavanje doze treba vršiti oprezno (vidjeti
odjeljak 4.2 i 5.2).
Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod
pacijenata koji pate od stenoze aorte ili mitralnog zaliska, ili
opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.
Trudnoća
Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) ne treba
započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak
terapije ljekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne ljekove, koji
imaju dokazan bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se
dijagnostikuje trudnoća, liječenje ljekovima AIIRA grupe treba odmah
prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju
(vidjeti odjeljak 4.3 i 4.6).
Ostala upozorenja i mjere opreza
Kako je i zabilježeno kod inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima,
losartan i drugi antagonisti angiotenzina su manje efikasni u snižavanju
krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod drugih populacija,
vjerovatno zato što kod pacijenata crne rase sa hipertenzijom
preovladava stanje niskog nivoa renina.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik of hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjuje bubrežnu funkciju (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS zbog kombinovane
upotrebe ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se ne preporučuje (vidjeti poglavlje 4.5 i 5.1).
Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom,
moguća je jedino pod nadzorom ljekara specijaliste i uz česte kontrole
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne primjenjivati
istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Pedijatrijska populacija
Upotreba amlodipina/losartana se ne preporučuje kod pacijenata mlađih od
18 godina zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Tenloris sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje važe za kombinaciju
Nijesu rađene studije interakcije sa lijekom Tenloris i drugim
ljekovima.
Interakcije povezane sa losartanom
Drugi antihipertenzivni ljekovi mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo
losartana. Istovremena primjena sa drugim ljekovima koji mogu da izazovu
hipotenziju kao neželjenu reakciju (kao što su triciklični
antidepresivi, antipsihotici, baklofen i amifostin) mogu da povećaju
rizik od hipotenzije.
Losartan se pretežno metaboliše putem citohroma P450 (CYP) 2C9 do
aktivnog metabolita karboksilne kiseline. U kliničkim ispitivanjima je
otkriveno da flukonazol (inhibitor CYP2C9) smanjuje izloženost aktivnom
metabolitu za približno 50%. Nalazi pokazuju da istovremena terapija
losartanom i rifampicinom (induktorom enzima metabolizma) dovodi do
smanjenja koncentracije aktivnog metabolita u plazmi za 40%. Klinički
značaj ovog dejstva nije poznat. Nije pronađena razlika u izloženosti
prilikom istovremene terapije sa fluvastatinom (slab CYP2C9 inhibitor).
Kao i sa drugim ljekovima koji blokiraju angiotenzin II ili njegova
dejstva, istovremena primjena drugih ljekova koji zadržavaju kalijum
(npr. diuretika koji štede kalijum: amilorida, triamterena,
spironolaktona) ili koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (npr.
heparin), suplementi kalijuma ili zamjena za kuhinjsku so koja sadrži
kalijum može da dovede do povećanja kalijuma u serumu. Ne preporučuje se
istovremena terapija.
Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove
toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene terapije litijumom i ACE
inhibitorima. U veoma rijetkim slučajevima zabilježeni su i sa
antagonistima receptora angiotenzina II. Istovremenu terapiju litijumom
i losartanom treba sprovoditi oprezno. Ako se pokaže da je ova
kombinacija neophodna, kod istovremene primjene se preporučuje praćenje
nivoa litijuma u serumu.
Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istovremeno sa ljekovima
NSAIL grupe (tj. selektivnim COX- 2 inhibitorima, acetilsalicilnom
kiselinom u anti-inflamatornim dozama i neselektivnim ljekovima NSAIL
grupe), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena
upotreba antagonista angiotenzina II ili diuretika i ljekova NSAIL grupe
može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije,
uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanje
kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta kod kojih je od ranije renalna
funkcija bila slabija. Ovu kombinaciju treba pažljivo primjenjivati,
naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način
hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon
uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga.
Podaci iz kliničkih ispitivanja su ukazali da dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) zbog istovremene primjene
ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena je
povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjenje bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa jednostrukom blokadom
RAAS (vidjeti poglavlja 4.3, 4.4 i 5.1).
Interakcije povezane sa amlodipinom:
Dejstva drugih ljekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori: Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili
umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici,
makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili
diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu.
Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude
izraženiji kod starijih osoba. Zato može biti potrebno kliničko praćenje
i prilagođavanje doze.
CYP3A4 induktori: Nema dostupnih podataka vezanih za dejstvo induktora
CYP3A4 na amlodipin. Istovremena primjena induktora CYP3A4 (npr.
rifampicina, kantariona – Hypericum perforatum) mogu da dovedu do manjih
koncentracija amlodipina u plazmi. Neophodan je oprez pri istovremenoj
primjeni amlodipina sa induktorima CYP3A4.
Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne
preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih
pacijenata, što dovodi do pojačanog dejstva na snižavanje krvnog
pritiska.
Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabilježena letalna ventrikularna
fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom nakon
primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od
hiperkalijemije, savjetuje se izbjegavanje istovremene primjene
blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji
su podložni malignoj hipertermiji i pri liječenju maligne hipertermije.
Dejstva amlodipina na druge ljekove
Amlodipin aditivno djeluje na snižavanje krvnog pritiska u kombinaciji
sa drugim ljekovima sa antihipertenzivnim svojstvima.
U kliničkim studijama interakcije amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.
Simvastatin: Istovremena primjena višestrukih doza amlodipina od 10 mg
sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja od 77% izloženosti
simvastatinu u poređenju sa davanjem monoterapije simvastatina.
Ograničite dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji
dobijaju amlodipin.
Pedijatrijska populacija
Nijesu rađene studije interakcije lijeka u pedijatrijskoj populaciji.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Losartan
-----------------------------------------------------------------------
Ne preporučuje se upotreba ljekova AIIRA grupe tokom prvog trimestra
trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Upotreba ljekova AIIRA grupe je
kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti
odjeljak 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja
ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili konačni,
međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje
kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa inhibitorima receptora
angiotenzina II (AIIRA), može postojati sličan rizik sa ovom vrstom
ljekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ljekovima AIIRA
grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na
alterantivne antihipertenzivne ljekove, koji imaju utvrđen bezbjednosni
profil za upotrebu tokom trudnoće.
Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ljekovima AIIRA grupe treba
odmah prekinuti, i ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu
terapiju.
Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena renalna funkcija,
oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad
(renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) rezultat
izloženosti terapiji ljekovima AIIRA grupe u drugom i trećem trimestru
(vidjeti odjeljak 5.3).
Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, renalnu
funkciju i okoštavanje lobanje treba provjeriti ultrazvukom.
Novorođenčad čije su majke uzimale ljekove AIIRA grupe treba pažljivo
pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
Amlodipin
Bezbjednost primjene amlodipina tokom trudnoće nije dokazana u humanoj
populaciji.
U ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost
pri visokim dozama (vidjeti odjeljak 5.3).
Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbjednije alternative
i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus.
Laktacija
Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi losatrana i amlodipina tokom
dojenja, primjena lijeka Tenloris se ne preporučuje u ovom periodu i
prednost se daje alternativnim ljekovima kod kojih je bezbjednosni
profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi
i prijevremeno rođenih beba.
Fertilitet
Zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida
kod nekih pacijenata koji su liječeni blokatorima kalcijumskih kanala.
Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo
amlodipina na fertilitet. U jednom ispitivanju na pacovima zabilježena
su neželjena dejstva na fertilitet kod mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu rađene studije o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, ako upravljate motornim
vozilom ili rukujete mašinama, morate imati na umu da se povremeno može
javiti vrtoglavica ili pospanost kada uzimate antihipertenzivnu
terapiju, naročito tokom započinjanja terapije ili kada se povećava
doza. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.
Amlodipin može da ima blagi ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ako se kod
pacijenata koji uzimaju amlodipin jave vrtoglavica, glavobolja, zamor
ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti umanjena.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Losartan
Najčešće zabilježen neželjeni događaj u kliničkim ispitivanjima bila je
vrtoglavica.
Amlodipin
Najčešće zabilježene neželjene reakcije tokom terapije su pospanost,
vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, bol u abdomenu,
mučnina, oticanje skočnog zgloba, edem i umor.
Tabelarni spisak neželjenih reakcija
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije losartanom ili
amlodipinom prikazana su odvojeno i klasifikovana prema sistemima organa
(MedDRA), dok su prema učestalosti razvrstana u sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10)
- često (≥ 1/100 do < 1/10)
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
- rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000)
- veoma rijetko (< 1/10000)
- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Hipertenzija
+--------------------+-------------------------------+------------------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| Klasifikacija | | |
| prema sistemima | | |
| organa | | |
| | +-----------+------------+
| | | Amlodipin | Losartan |
+====================+===============================+:=========:+:==========:+
| Infekcije i | infekcije urinarnog trakta | | nepoznata |
| infestacije | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji na | leukocitopenija | veoma | - |
| nivou krvi i | | rijetko | |
| limfnog sistema | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | trombocitopenija | veoma | nepoznata |
| | | rijetko | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | anemija | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Imunološki | anafilaktične reakcije | - | rijetko |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | angioedem* | veoma | rijetko |
| | | rijetko | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | vaskulitis** | - | rijetko |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | reakcije preosjetljivosti | veoma | rijetko |
| | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji | hiperglikemija | veoma | - |
| metabolizma i | | rijetko | |
| ishrane | | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Psihijatrijski | nesanica, promjene | povremeno | - |
| poremećaji | raspoloženja (uključujući | | |
| | anksioznost) | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | depresija | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | konfuzija | rijetko | - |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica | često | često |
| sistema | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | pospanost | često | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | glavobolja | često | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | poremećaji sna | - | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | sinkopa | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | parestezija | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | hipoestezija | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | tremor | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | dizgeuzija | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | hipertonija, periferna | veoma | - |
| | neuropatija | rijetko | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | migrena | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji na | vizuelni poremećaji | povremeno | - |
| nivou oka | (uključujući diplopiju) | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji na | vertigo | - | često |
| nivou uha i centra | | | |
| za ravnotežu | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | tinitus | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Kardiološki | palpitacije | često | povremeno |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | angina pektoris | - | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | infarkt miokarda, aritmija | veoma | - |
| | (uključujući bradikardiju, | rijetko | |
| | ventrikularnu tahikardiju i | | |
| | atrijalnu fibrilaciju) | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Vaskularni | naleti crvenila | često | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | (ortostatska) hipotenzija | - | povremeno |
| | (uključujući ortostatska | | |
| | dejstva povezana sa | | |
| | dozom)^(&) | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | hipotenzija | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | vaskulitis | veoma | - |
| | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Respiratorni, | dispneja | povremeno | - |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | rinitis | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | kašalj | veoma | nepoznata |
| | | rijetko | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Gastrointestinalni | bol u abdomenu | često | povremeno |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | mučnina | često | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | povraćanje, dispepsija, | povremeno | - |
| | neredovna stolica | | |
| | (uključujući dijareju i | | |
| | konstipaciju), suva usta | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | opstipacija | - | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | gastritis, hiperplazija desni | veoma | - |
| | | rijetko | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | dijareja | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Hepatobilijarni | hepatitis | veoma | rijetko |
| poremećaji | | rijetko | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | pankreatitis | veoma | nepoznata |
| | | rijetko | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | poremećaji funkcije jetre | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | žutica | veoma | - |
| | | rijetko | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | povećanje hepatičkih enzima | veoma | - |
| | | rijetko | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji na | osip | povremeno | povremeno |
| nivou kože i | | | |
| potkožnog tkiva | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | alopecija, purpura, promjena | povremeno | - |
| | boje kože, hiperhidroza, | | |
| | egzantem | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | pruritus | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | urtikarija | veoma | nepoznata |
| | | rijetko | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | fotosenzitivnost | veoma | nepoznata |
| | | rijetko | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | multiformni eritem, | veoma | - |
| | eksfolijativni dermatitis, | rijetko | |
| | Stivens-Džonsonov sindrom, | | |
| | Kvinkeov edem | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji | oticanje skočnog zgloba | često | - |
| mišićno- | | | |
| skeletnog, | | | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog tkiva | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | grčevi u mišićima | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | mijalgija | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | artralgija | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| | rabdomioliza | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | bol u leđima | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji na | poremećaj mokrenja, noćno | povremeno | - |
| nivou bubrega i | mokrenje, povećana učestalost | | |
| urinarnog sistema | mokrenja | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Poremećaji | erektilna | povremeno | nepoznata |
| reproduktivnog | disfunkcija/impotencija | | učestalost |
| sistema i na nivou | | | |
| dojki | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | ginekomastija | povremeno | - |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Opšti poremećaji i | zamor | često | povremeno |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | edem | često | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | astenija | povremeno | povremeno |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | osjećaj slabosti | povremeno | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | bol | povremeno | - |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | simptomi slični gripu | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
| Laboratorijska | hiperkalemija | - | često |
| ispitivanja | | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | povećane vrijednosti alanin | - | rijetko |
| | aminotransferaze (ALT) ^(§) | | |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | hiponatremija | - | nepoznata |
| | | | učestalost |
| +-------------------------------+-----------+------------+
| | povećanje tjelesne mase, | povremeno | - |
| | smanjenje tjelesne mase | | |
+--------------------+-------------------------------+-----------+------------+
* Uključujući oticanje larinksa, glotisa, lica, usana, farinksa i/ili
jezika (što dovodi do opstrukcije disajnih puteva), kod nekih od ovih
pacijenata angioedem je u prošlosti bio zabilježen u vezi sa primjenom
drugih ljekova, uključujući i ACE inhibitore.
** Uključujući i Henoch-Schönlein purpuru.
^(&) Naročito kod pacijenata sa intravaskularnim padom volumena, npr.
pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom, ili oni koji su pod
terapijom sa visokim dozama diuretika.
^(§) Obično nestaju nakon prekida terapije.
Losartan
Učestalost neželjenih reakcija zabilježenih tokom kliničkih ispitivanja
kontrolisanih placebom i u post-marketinškom periodu
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------+
| Neželjena dejstva | Učestalost neželjenih reakcija prema indikacijama | Ostalo |
+:=======================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Hipertenzivni | Hronična | Hipertenzija i | Iskustva u post- |
| | pacijenti sa | insuficijencija | dijabetes tipa 2 | marketinškom |
| | hipertrofijom | srca | sa oboljenjem | periodu |
| | lijeve komore | | bubrega | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| anemija | | često | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| trombocitopenija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| reakcije | | | | rijetko |
| preosjetljivosti, | | | | |
| anafilaktičke reakcije, | | | | |
| angioedem^(*) i | | | | |
| vaskulitis^(**) | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| depresija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| vrtoglavica | često | često | često | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| pospanost | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| glavobolja | | povremeno | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| poremećaji sna | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| parestezija | | rijetko | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| migrena | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| dizgeuzija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| vertigo | često | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| tinitus | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| palpitacije | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| angina pektoris | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| sinkopa | | rijetko | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| atrijalna fibrilacija | | rijetko | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| cerebrovaskularni | | rijetko | | |
| insult | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (ortostatska) | | često | često | |
| hipotenzija | | | | |
| | | | | |
| (uključujući | | | | |
| ortostatska dejstva | | | | |
| povezana sa dozom)^(&) | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| dispneja | | povremeno | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| kašalj | | povremeno | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| bol u abdomenu | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| opstipacija | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| dijareja | | povremeno | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| mučnina | | povremeno | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| povraćanje | | povremeno | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| pankreatitis | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| hepatitis | | | | rijetko |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| poremećaji funkcije | | | | nepoznata |
| jetre | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| urtikarija | | povremeno | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| pruritus | | povremeno | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| osip | | povremeno | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| fotosenzitivnost | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| mijalgija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| artralgija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| rabdomioliza | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| oštećenje bubrega | | često | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| bubrežna | | često | | |
| insuficijencija | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| erektilna | | | | nepoznata |
| disfunkcija/impotencija | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| astenija | često | povremeno | često | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| umor | često | povremeno | često | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| edem | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| osjećaj slabosti | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| hiperkalemija | | povremeno^(†) | često^(‡) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| povećane vrijednosti | | | | |
| alanin aminotransferaze | | | | |
| (ALT) ^(§) | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| porast uree u krvi, | | često | | |
| kreatinina u serumu i | | | | |
| kalijuma u serumu | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| hiponatremija | | | | nepoznata |
| | | | | učestalost |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| hipoglikemija | | | često | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*Uključujući oticanje larinksa, glotisa, lica, usana, farinksa i/ili
jezika (što dovodi do opstrukcije disajnih puteva), kod nekih od ovih
pacijenata angioedem je u prošlosti bio zabilježen u vezi sa primjenom
drugih ljekova, uključujući i ACE inhibitore.
**Uključujući i Henoch-Schönlein purpuru.
^(&)Naročito kod pacijenata sa intravaskularnim padom volumena, npr.
pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom, ili oni koji su pod
terapijom sa visokim dozama diuretika.
^(†) Često kod pacijenata koji su dobijali 150 mg losartana umjesto 50
mg losartana.
^(‡) U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 2 i nefropatijom, kod 9,9% pacijenata liječenih tabletama losartana
javila se hiperkalemija >5,5 mmol/L, kao i kod 3,4% pacijenata koji su
primali placebo.
^(§) Obično nestaju nakon prekida terapije.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:
Kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin zabilježene su
promjene u radu bubrega, uključujući i bubrežnu insuficijenciju kod
rizičnih pacijenata. Ove promjene u radu bubrega mogu biti reverzibilne
nakon prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.4)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Dostupni podaci ukazuju na to da veliko predoziranje amlodipinom može da
odvede do prekomjerne periferne vazodilatacije i moguće refleksne
tahikardije. Zabilježena je izražena i, vjerovatno, produžena sistemska
hipotenzija do stanja šoka, uključujući i stanje šoka, sa smrtnim
ishodom.
Nema dovoljno podataka o predoziranju losartanom kod ljudi.
Najvjerovatnije manifestacije predoziranja mogu da budu hipotenzija i
tahikardija. Bradikardija bi mogla da se javi zbog stimulacije
parasimpatikusa (vagusa).
Terapija
Ispiranje želuca može biti od koristi u nekim slučajevima. Nakon oralnog
unosa, indikovana je primjena odgovarajuće doze aktivnog uglja. Kod
zdravih dobrovoljaca se pokazalo da primjena aktivnog uglja i do 2 sata
nakon unosa 10 mg amlodipina može da smanji stopu resorpcije amlodipina.
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja lijekom Tenloris
zahtijeva aktivni kardiovaskularni monitoring, uključujući često
praćenje srčane i respiratorne funkcije, odgovarajući položaj
(podizanje) ekstremiteta kao i nadzor volumena cirkulišuće tjelesne
tečnosti i izlučivanja urina. Primjena vazokonstriktora može biti od
pomoći u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da
nema kontraindikacija za njegovu upotrebu. Intravenska primjena
kalcijum-glukonata može da bude od koristi u poništavanju dejstva na
blokiranje kalcijumskih kanala.
Malo je vjerovatno da se losartan i amlodipin mogu ukloniti
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; Antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijumskih kanala
ATC kod: C09DB06
Losartan
Losartan je sintetički oralni antagonist receptora angiotenzina II (tip
AT1). Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, predstavlja primarni
aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važan determinantni faktor
patofiziologije hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT1 receptore
koji se nalaze u mnogim tkivima (npr. vaskularni glatki mišić,
nadbubrežna žlijezda, bubrezi i srce) i izaziva nekoliko važnih
bioloških dejstava, uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje
aldosterona. Takođe, angiotenzin II stimuliše proliferaciju ćelija
glatkih mišića.
Losartan selektivno blokira AT1 receptore. U in vitro i in vivo
uslovima, losartan i njegov farmakološki aktivan metabolit karboksilne
kiseline E-3174, blokiraju sva fiziološki relevantna dejstva
angiotenzina II, bez obzira na izvor ili put njegove sinteze.
Losartan nema agonističko dejstvo niti blokira receptore drugih hormona
ili jonske kanale za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj
regulaciji. Osim toga, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim
koji razgrađuje bradikinin. Dakle, nema pojačavanja neželjenih dejstva
posredovanih bradikininom.
Tokom primjene losartana, uklanjanje negativne povratne sprege
angiotenzina II na lučenje renina dovodi do povećane aktivnosti renina u
plazmi (PRA). Povećanje PRA prouzrokuje povećanje angiotenzina II u
plazmi. Uprkos ovom povećanju, održava se antihipertenzivno dejstvo i
supresija koncentracije aldosterona u plazmi, što ukazuje na efikasnu
blokadu receptora angiotenzina II. Nakon prekida terapije losartanom,
vrijednosti PRA i angiotenzina II u roku od tri dana su se spustile na
osnovni nivo.
I losartan i njegov glavni aktivni metabolit imali su daleko veći
afinitet za AT1 receptore nego za AT2 receptore. Aktivni metabolit je 10
do 40 puta aktivniji od losartana na osnovu tjelesne mase.
Studije hipertenzije
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primjena losartana jednom
dnevno kod pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom dovela je do
statistički značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.
Mjerenje krvnog pritiska 24 sata nakon doziranja, u odnosu na 5–6 sati
nakon doziranja, pokazalo je smanjenje krvnog pritiska tokom 24 sata;
uobičajeni dnevni ritam je bio očuvan. Smanjenje krvnog pritiska na
kraju intervala doziranja iznosilo je 70–80% dejstva koje je zabilježeno
5–6 sati nakon primjene doze.
Ukidanje losartana kod hipertenzivnih pacijenata nije dovelo do naglog
povećanja krvnog pritiska (povratni efekat). Uprkos izraženom smanjenju
krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajna dejstva na brzinu
rada srca.
Losartan je jednako efikasan kod pacijenata muškog i ženskog pola, kao i
kod mlađih (ispod 65 godina) i starijih hipertenzivnih pacijenata.
Studija LIFE
Ispitivanje o posredovanju losartana u smanjenju krajnjih ishoda
hipertenzije (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in
Hypertension – LIFE) bilo je randomizovano, trostruko slijepo, aktivno
kontrolisano ispitivanje kod 9193 pacijenta sa hipertenzijom starosti od
55 do 80 godina sa hipertrofijom lijeve komore koja je zabilježena na
EKG-u. Pacijenti su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju losartan od
50 mg jednom dnevno ili atenolol od 50 mg jednom dnevno. Ako ciljni
krvni pritisak (<140/90 mmHg) nije bio postignut, prvo je dodat
hidrohlortiazid (12,5 mg) i, po potrebi, doza losartana ili atenolola
bila je povećana na 100 mg jednom dnevno. Drugi antihipertenzivi, izuzev
ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II ili beta blokatora, bili su
dodati, kada je bilo neophodno, da bi se dostigao ciljni krvni pritisak.
Prosječno vrijeme praćenja bilo je 4,8 godina.
Primarni cilj bio je sastavljen od kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta, mjerenog smanjenjem kombinovane incidence kardiovaskularne
smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio
značajno smanjen, do sličnog nivoa u obje grupe. Liječenje losartanom
dovelo je do smanjenja rizika od 13,0 % (p=0,021, 95 % interval
pouzdanosti 0,77–0,98) u poređenju sa pacijentima liječenim atenololom
koji su dostigli primarni kombinovani cilj. Ovo se uglavnom može
pripisati smanjenju incidence moždanog udara.
Liječenje losartanom je smanjilo rizik od moždanog udara za 25 % u
odnosu na atenolol (p=0,001 95% interval pouzdanosti 0,63–0,89). Stope
kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nijesu bile značajno
različite između dvije terapijske grupe.
Rasa
U ispitivanju LIFE kod pacijenata crne rase liječenih losartanom
zabilježen je veći rizik od pojave primarnih kombinovanih ishoda, tj.
kardivaskularnog događaja (npr. infarkt srca, kardiovaskularna smrt) i
naročito moždanog udara, nego kod pacijenta crne rase liječenih
atenololom. Zbog toga se rezultati zabilježeni sa losartanom u poređenju
sa atenololom u istraživanju LIFE, kada je u pitanju kardiovaskularni
morbiditet/mortalitet ne mogu primijeniti na pacijente crne rase sa
hipertenzijom i hipertrofijom lijeve komore.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su
ispitivale kombinovanu primjenu ACE inhibitora i blokatora angiotenzin
II receptora.
ONTARGET je studija sprovedena kod pacijenata sa istorijom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili sa dijabetes
melitusom tip 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem organa.
VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 i dijabetičnom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajne korisne efekte na renalni ili
/kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za
nastanak hiperkalijemije, akutnog bubrežnog oštećenja i/ili hipotenzije
u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir slične farmakodinamske
osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da se
ispita korist dodatne terapije aliskirenom standardnoj terapiji ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tip II i hroničnom bubrežnom bolešću,
kardiovaskularnom bolešću ili objma. Studija je ranije prekinuta zbog
povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi sa aliskirenom nego u
placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su mnogo češće
bilježeni u grupi sa aliskirenom u poređenju sa placebo grupom.
Amlodipin
Amlodipin je antgonist kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina
(spori blokatori kanala ili antagonisti kalcijumovih jona) i inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčane i vaskularne glatke
mišiće.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje usljed direktnog
opuštanja vaskularnih glatkih mišića. Precizan mehanizam kojim amlodipin
ublažava anginu nije u potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno
ishemijsko opterećenje pomoću sljedeća dva mehanizma:
1. Amlodipin širi periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupan
periferni otpor (afterload) protiv kojeg radi srce. Pošto brzina
rada srca ostaje stabilna, ovo pražnjenje srca smanjuje potrošnju
energije miokarda kao i potrebu za kiseonikom.
2. Mehanizam djelovanja amlodipina vjerovatno uključuje i širenje
glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola kako u zdravim
tako i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ovo širenje povećava
snabdijevanje miokarda kiseonikom kod pacijenata sa koronarnim
arterijskim spazmom (Prinzmetalova angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom doziranje jednom dnevno obezbjeđuje
klinički značajno smanjenje krvnog pritiska (i u stojećem i u ležećem
položaju) tokom vremenskog intervala od 24 sata. Zbog sporog početka
dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno povećala je
ukupno vrijeme vježbanja, vrijeme do napada angine i vrijeme do pada ST
segmenta od 1 mm i smanjila i učestalost napada angine i primjenu
tableta gliceriltrinitrata.
Primjena amlodipina nije bila povezana sa bilo kakvim metaboličkim
neželjenim dejstvima, ni promjenama lipida u plazmi i može se
primjenjivati kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.
Primjena kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD)
Efikasnost amlodipina u sprečavanju kliničkih događaja kod pacijenata sa
koronarnom arterijskom bolešću ispitivano je u nezavisnom,
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju sa 1997 pacijenata – Poređenje amlodipina i
enalaprila u ograničavanju pojave tromboze (Comparison of Amlodipine vs.
Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – CAMELOT). Od ovih
pacijenata, 663 je bilo liječeno sa 5-10 mg amlodipina, 673 je bilo
liječeno sa 10-20 mg enalaprila i 655 pacijenata je dobijalo placebo,
kao dodatak standardnoj terapiji statinima, beta blokatorima,
diureticima i acetilsalicilnoj kiselini, tokom 2 godine. Ključni
rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 1. Rezultati ukazuju da
kod pacijenata sa koronarnom bolešću liječenje amlodipinom smanjuje broj
hospitalizacija zbog angine i smanjuje broj procedura revaskularizacije.
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Incidencija klinički značajnih ishoda u CAMELOT studiji |
+==============================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | Stope kardiovaskularnih | Amlopidin vs. placebo |
| | | |
| | događaja, Br. (%) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | Odnos rizika | P vrijednost |
| | | | | | |
| | | | | (95% CI) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarni cilj | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Neželjeni kardiovaskularni | 110 | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| događaji | | | | | |
| | (16,6) | | | (0,54-0,88) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Pojedinačne komponente | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Koronarna revaskularizacija | 78 | 103 (15,7) | 95 | 0,73 | 0,03 |
| | | | | | |
| | (11,8) | | (14,1) | (0,54-0,98) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija usled angine | 51 | 84 | 86 | 0,58 | 0,002 |
| | | | | | |
| | (7,7) | (12,8) | (12,8) | (0,41-0,82) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni IM | 14 | 19 | 11 | 0,73 | 0,37 |
| | | | | | |
| | (2,1) | (2,9) | (1,6) | (0,37-1,46) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar ili prolazni | 6 | 12 | 8 | 0,50 | 0,15 |
| ishemični napad | | | | | |
| | (0,9) | (1,8) | (1,2) | (0,19-1,32) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiovaskularna smrt | 5 | 2 | 5 | 2,46 | 0,27 |
| | | | | | |
| | (0,8) | (0,3) | (0,7) | (0,48-12,7) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija zbog | 3 | 5 | 4 | 0,59 | 0,46 |
| hronične insuficijencije | | | | | |
| srca | (0,5) | (0,8) | (0,6) | (0,14-2,47) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Reanimirani zastoj srca | 0 | 4 | 1 | nije | 0,04 |
| | | | | primjenljivo | |
| | | (0,6) | (0,1) | | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Novootkrivena periferna | 5 | 2 | 8 | 2,6 | 0,24 |
| vaskularna bolest | | | | | |
| | (0,8) | (0,3) | (1,2) | (0,50-13,4) | |
+------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: CI - interval pouzdanosti; IM - infakt miokarda. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Primjena kod pacijenata sa hipertenzijom
Randomizovano dvostruko slijepo ispitivanje morbiditeta/mortaliteta koje
se bavilo antihipertenzivnom i terapijom za snižavanje lipida u
prevenciji srčanog udara (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) sprovedeno je da bi se uporedile
novije terapije ljekovima: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator
kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao
terapije prve linije u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5-25
mg/dan kod blage do umjerene hipertenzije.
Ukupno 33357 hipertenzivna pacijenata starosti od 55 godina ili starijih
bili su randomizovani i praćeni prosječno 4,9 godina. Pacijenti su imali
najmanje jedan od sljedećih dodatnih faktora rizika vezanih za koronarnu
bolest srca: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci
prije uključivanja u studiju) ili dokumentaciju o drugoj
aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes
tipa 2 (36,1%), HDL-h < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofija lijeve komore
dijagnostikovana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%),
trenutni status pušača (21,9%).
Primarni ishod bio je sastavljen od koronarne bolesti srca sa smrtnim
ishodom ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajnih razlika u
primarnim ishodima između terapije zasnovane na amlodipinu i one
zasnovane na hlortalidonu: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među
sekundarnim ishodima, incidenca srčane insuficijencije (sastavni dio
složenih kombinovanih kardiovaskularnih ishoda) bila je značajno viša u
grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom sa hlortalidonom (10,2% prema
7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25- 1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo
značajnih razlika u mortalitetu od svih uzroka između terapije zasnovane
na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI
[0,89-1,02] p=0,2.
Primjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
Hemodinamske studije i klinička ispitivanja zasnovana na fizičkom
vježbanju kod pacijenata sa insuficijencijom srca klasa II–IV po NYHA
klasifikaciji pokazala su da amlodipin nije doveo do kliničkog
pogoršanja, mjereno tolerancijom fizičkog vježbanja, udjelom protoka iz
lijeve komore i kliničkom simptomatologijom.
Ispitivanje kontrolisano placebom (PRAISE) osmišljeno tako da
procjenjuje pacijente sa srčanom insuficijencijom klasa III–IV po NYHA
klasifikaciji koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore,
pokazalo je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta
ili kombinovanog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
insuficijencijom srca.
U dugotrajnom ispitivanju kontrolisanom placebom (PRAISE-2) praćeni su
pacijenti koji su primali amlodipin, a koji su imali srčanu
insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji, bez kliničkih
simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na postojeće ishemijsko
oboljenje. Pri stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika,
amlodipin nije imao uticaja na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U
ovoj istoj populaciji amlodipin je bio povezan sa povećanjem izvještaja
o pulmonalnom edemu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Losartan
Nakon oralne primjene, losartan se dobro resorbuje i podliježe
metabolizmu prvog prolaska, formirajući aktivni metabolit karboksilne
kiseline i druge neaktivne metabolite.
Sistemska bioraspoloživost tableta losartana iznosi približno 33 %.
Prosječna maksimalna koncentracija losartana i njegovog aktivnog
metabolita dostiže se za 1 sat i za 3–4 sata, tim redosljedom.
Amlodipin
Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje sa
maksimalnom koncentracijom u krvi između 6–12 sati nakon uzimanja
lijeka. Apsolutna bioraspoloživost procijenjena je između 64% i 80%.
Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Distribucija
Losartan
I losartan i njegov aktivni metabolit se ≥ 99% vezuju za proteine
plazme, prije svega za albumin. Volumen distribucije losartana je 34 l.
Amlodipin
Volumen distribucije je oko 21 l/kg. Studije in vitro su pokazale da se
amlodipin vezuje za proteine plazme i do 97,5%.
Metabolizam
Losartan
Oko 14 % intravenski ili oralno primjenjene doze losartana konvertuje se
u svoj aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primjene ¹⁴C
obilježenog losartan kalijuma, radioaktivnost plazme u cirkulaciji prije
svega se mogla pripisati losartanu i njegovom aktivnom metabolitu.
Minimalna konverzija losartana u njegov aktivni metabolit zabilježena je
kod oko jednog procenta ispitivanih pojedinaca.
Osim aktivnog metabolita, nastaju i neaktivni metaboliti.
Amlodipin
Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u neaktivne metabolite.
Izlučivanje
Losartan
Klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi je oko 600
ml/min i 50 ml/min, tim redosljedom. Renalni klirens losartana i
njegovog aktivnog metabolita je oko 74 ml/min i 26 ml/min, tim
redosljedom.
Kada se losartan primjenjuje oralno, oko 4% doze se ekskretuje u
nepromijenjenom obliku u urinu i oko 6% doze se ekskretuje u urinu u
obliku aktivnog metabolita. Farmakokinetika losartana i njegovog
aktivnog metabolita je linearna sa oralnim dozama losartan kalijuma i do
200 mg.
Nakon oralne primjene, koncentracija losartana i njegovog aktivnog
metabolita u plazmi opada polieksponencijalno sa krajnjim poluvremenom
eliminacije od oko 2 sata i 6–9 sati, tim redosljedom. Tokom doziranja
jednom dnevno sa 100 mg, ni losartan ni njegov aktivni metabolit se
nijesu značajno akumulirali u plazmi.
I bilijarana i urinarna ekskrecija doprinose eliminaciji losartana i
njegovih metabolita. Nakon oralne doze/intravenske primjene ¹⁴C
obilježenog losartana kod ljudi, oko 35%/43% radioaktivnosti je
otkriveno u urinu i 58%/50% u fecesu.
Amlodipin
Terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi je oko 35–50 sati i
usklađeno je sa doziranjem jednom dnevno. Oko 10% osnovnog jedinjenja i
60% njegovih metabolita izlučuje se u urinu.
Oštećenje bubrega
Losartan
Koncentracije losartana u plazmi nijesu izmijenjene kod pacijenata sa
klirensom kreatinina iznad 10 ml/min. U poređenju sa pacijentima sa
normalnim radom bubrega, vrijednost PIK za losartan je oko 2 puta veći
kod pacijenata na hemodijalizi.
Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nijesu izmijenjene kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega, ni kod pacijenata na hemodijalizi.
Ni losartan, ni njegovi aktivni metaboliti ne mogu se ukloniti
hemodijalizom.
Amlodipin
Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u neaktivne metabolite. 10%
osnovnog jedinjenja se u neizmijenjenom obliku ekskretuje u urinu.
Promjene u koncentraciji amlodipina nijesu povezane sa stepenom
oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti putem dijalize.
Oštećenje jet re
Losartan
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom alkoholnom cirozom jetre
koncentracije u plazmi losartana i njegovog aktivnog metabolita nakon
oralne primjene bile su 5 i 1,7 puta veće nego kod mladih dobrovoljaca
muškog pola (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4).
Amlodipin
Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod
pacijenata sa oštećenjem jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre
imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do dužeg poluvremena
eliminacije i povećanja vrijednosti PIK za približno 40-60%.
Pol
Losartan
Kod hipertenzivnih pacijenata ženskog pola koncentracije losartana u
plazmi bile su i do dva puta veće nego kod hipertenzivnih pacijenata
muškog pola, dok se koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nijesu
razlikovale kod muškaraca i žena.
Starije osobe
Losartan
Kod starijih hipertenzivnih pacijenata koncentracije losartana i
njegovog aktivnog metabolita u plazmi ne razlikuju se bitno od onih koje
su zabilježene kod mladih hipertenzivnih pacijenata.
Amlodipin
Vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je
slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina može da bude
smanjen i dovodi do povećanja „površine ispod krive“ (PIK) i poluvremena
eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanje vrijednosti PIK i
poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom
srca bilo je očekivano u ovoj starosnoj grupi pacijenata u ovom
ispitivanju (vidjeti odjeljak 4.4 „Posebna upozorenje i mjere opreza pri
upotrebi lijeka“).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Amlodipin
Reproduktivna toksičnost
Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova i miševa pokazala su
odlaganje termina porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno
preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od
maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/kg.
Umanjenje fertiliteta
Nije bio dejstva na fertilitet kod pacova koji su dobijali amlodipin
(mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama i do 10
mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 10
mg na osnovu mg/m²). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj je mužjacima
davan amlodipin besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod
ljudi na osnovu mg/kg, zabilježena je smanjena koncentracija
folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine
sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.
Kancerogenost, mutagenost
Kod pacova i miševa koji su preko hrane dobijali amlodipin tokom dvije
godine, u koncentracijama preračunatim tako da obezbjeđuju dnevni nivo
doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nijesu se javili dokazi o
kancerogenosti. Najveće doze (kod miševa, približno isto, a kod pacova
dva puta veće* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na
osnovu mg/m²) bile su približne maksimalnim tolerisanim dozama kod
miševa, ali ne i kod pacova.
Ispitivanja mutagenosti nijesu otkrila bilo kakva dejstva vezana za
lijek ni na nivou gena ni na nivou hromozoma.
* u odnosu na pacijenta tjelesne mase od 50 kg
Losartan
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu
konvencionalnih studija opšte farmakologije, genotoksičnosti i
kancerogenog potencijala. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza,
primjena losartana dovela je do smanjenja parametara crvenih krvnih
zrnaca (eritrocita, hemoglobina, hematokrita), povećanja uree-N u serumu
i povremenog povećanja kreatinina u serumu, smanjenja težine srca (bez
histološkog korelata) i gastrointestinalnih promjena (lezije na
sluzokoži, ulkusi, erozije, hemoragije).
Kao i sa drugim ljekovima koji direktno utiču na sistem
renin-angiotenzin, pokazalo se da losartan ima neželjena dejstva na
kasni razvoj fetusa, koja dovode do smrti fetusa i malformacija.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete
celaktoza (sastav: alfa laktoza, monohidrat i celuloza)
skrob, preželatinizirani
skrob, kukuruzni
celuloza, mikrokristalna (tip 102)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
natrijum skrob glikolat (tip A)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Obloga (film) tablete
Opadry 85F28751 II HP White, sastav:
- polivinil alkohol, djelimično hidrolizovani
- titan dioksid (E171)
- makrogol 3000
- talk
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)*
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)**
* prisutan u jačinama od 50 mg + 5 mg; 50 mg + 10 mg i 100 mg + 5 mg
** prisutan u jačinama od 50 mg + 5 mg i 100 mg + 10 mg
6.2. Inkompatibilnosti
Inkompatibilnosti nijesu poznate.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC folija, Al folija): 30 (3x10) film tableta, u
kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/17/421 - 595
Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/17/420 - 596
Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/17/422 - 597
Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/17/423 - 598
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 11.10.2017. godine
Tenloris^(®), film tableta, 50 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 11.10.2017. godine
Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 11.10.2017. godine
Tenloris^(®), film tableta, 100 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 11.10.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2017. godine