+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Telzir^(TM) |
| |
| film tableta, 700 mg, bočica, plastična, 1 x 60 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika |
| | Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - |
| | dio stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Džordža Vašingtona 19, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| 1. IME LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Telzir^(TM), film tableta, 700 mg |
+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Fosamprenavir |
+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka film tableta sadrži 700 mg fosamprenavira, u obliku fosamprenavir kalcijuma (što odgovara dozi od približno 600 mg amprenavira). |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablet |
| |
| Film tablete ružičaste boje, oblika kapsule, bikonveksne, sa oznakom „GXLL7“ sa jedne strane tablete. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena lijeka Telzir^(TM) u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira je indikovana u terapiji infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 |
| (HIV-1) odraslih osoba, adolescenata i djece uzrasta 6 godina života i starije, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. |
| |
| Primjena lijeka Telzir^(TM) u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira se nije pokazala efikasnom, kao kombinovana terapija lopinavirom/ritonavirom u |
| terapiji odraslih osoba sa umjerenim iskustvom u terapiji antiretrovirusnih ljekova. Nijesu sprovedena komparativna klinička ispitivanja kod djece |
| ili adolescenata. |
| |
| Nije dovoljno ispitana primjena lijeka Telzir^(TM) u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira kod prethodno intenzivo liječenih pacijenata. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih je primijenjen inhibitor proteaze (PI), terapijski izbor lijeka bi trebalo da bude zasnovan na individualnoj analizi |
| viralne rezistencije i prethodne terapije (vidjeti odjeljak 5.1). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ----------------------------------------------------------------------- |
| Neophodno je primijeniti lijek Telzir^(TM) istovremeno sa niskom dozom |
| ritonavira, kao farmakokinetičkog pojačivača amprenavira, kao i u |
| kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Stoga je neophodno |
| proučiti Sažetak karakteristika lijeka ritonavir prije započinjanja |
| terapije lijekom Telzir^(TM). |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| Terapija je portebno da bude inicirana od strane ljekara koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije. |
| |
| Fosamprenavir je „pro-lijek" amprenavira i ne smije se istovremeno primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže amprenavir. |
| |
| Neophodno je naglasiti svim pacijentima važnost potpunog pridržavanja preporučenog režima doziranja lijeka Telzir^(TM). |
| |
| Savjetuje se oprez u slučaju prekoračenja niže navedenih doza lijeka Telzir^(TM) u kombinaciji sa ritonavirom (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Lijek Telzir^(TM), film tableta se primjenjuje oralnim putem. |
| |
| Lijek Telzir^(TM), film tableta se može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od njega. |
| |
| Lijek Telzir^(TM) je takođe dostupan u obliku oralne suspenzije za primjenu kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete i kod pedijatrijskih |
| pacijenata tjelesne mase manje od 39 kg (vidjeti sažetak karakteristika lijeka Telzir^(TM), oralna suspenzija). |
| |
| Odrasle osobe |
| |
| Preporučena doza je 700 mg fosamprenavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno. |
| |
| Pedijatrijski pacijenti stariji od 6. godine života |
| |
| Kod djece tjelesne mase najmanje 39 kg, koja su u mogućnosti da progutaju tablete, može se primjenjivati doza lijeka Telzir^(TM) koja se |
| primjenjuje kod odraslih osoba, 700 mg dva puta dnevno sa ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta dnevno. |
| |
| Kod djece tjelesne mase ispod 39 kg, preporučuje se primjena lijeka Telzir^(TM), rastvor za oralnu primjenu, u cilju adekvatnog doziranja kod djece |
| na osnovu tjelesne mase (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka Telzir^(TM), rastvor za oralnu primjenu). |
| |
| Djeca mlađa od 6. godine života |
| |
| Ne preporučuje se primjena lijeka Telzir^(TM) sa ritonavirom kod djece mlađe od 6. godine života, usljed nedovoljno podataka o farmakokinetici, |
| bezbjednosti i antiviralnom odgovoru (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Starije osobe (starije od 65. godine života) |
| |
| Kod navedene grupe pacijenata nije ispitana farmakokinetika fosamprenavira (vidjeti odjeljak 5.2). Stoga, nije moguće dati preporuke o doziranju u |
| navedenoj populaciji pacijenata. |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Smatra se da kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije potrebna korekcija doze (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Preporučena doza lijeka kod odraslih osoba sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor: 5-6) iznosi 700 mg fosamprenavira dva puta dnevno sa 100 mg |
| ritonavira jednom dnevno. |
| |
| Preporučena doza lijeka kod odraslih osoba sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor: 7-9) iznosi 450 mg fosamprenavira dva puta dnevno sa 100 |
| mg ritonavira jednom dnevno. Navedena korekcija doze lijeka nije ispitana u okviru kliničke studije i dobijena je na osnovu ekstrapolacije (vidjeti |
| odjeljak 5.2). Budući da primjenom tableta nije moguće postići navedenu dozu fosamprenavira, pacijente bi trebalo liječiti oralnom suspenzijom |
| fosamprenavira. |
| |
| Kod odraslih osoba sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor: 10-15) fosamprenavir bi trebalo primjenjivati uz oprez i u redukovanoj dozi od 300 |
| mg fosamprenavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira jednom dnevno. Budući da primjenom tableta nije moguće postići navedenu dozu fosamprenavira, |
| pacijente bi trebalo liječiti oralnom suspenzijom fosamprenavira. |
| |
| Generalno, čak i uz navedene korekcije doze za odrasle osobe sa oštećenjem jetre, kod pojedinih pacijenata se mogu javiti više ili niže |
| koncentracije amprenavira i/ili ritonavira u plazmi od očekivanih u poređenju sa pacijentima sa normalnom hepatičkom funcijom, usljed izrazite |
| varijabilnosti među pacijentima (vidjeti odjeljak 5.2), pa je stoga opravdano pažljivo praćenje bezbjednosti pacijenta i virološkog odgovora. |
| |
| Nije moguće dati preporuke o doziranju kod djece i adolescenata sa hepatičkim oštećenjem, budući da nijesu sprovedena klinička ispitivanja u |
| navedenim starosnim grupama. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na fosamprenavir, amprenavir ili ritonavir ili na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka navedenu u odjeljku 6.1. |
| |
| Lijek Telzir^(TM) se ne smije primjenjivati istovremeno sa ljekovima sa uskom terapijskom širinom, koji predstavljaju supstrate citohroma P450 3A4 |
| (CYP3A4), npr. Sa alfuzosinom, amjodaronom, astemizolom, bepridilom, cisapridom, dihidroergotaminom, ergotaminom, pimozidom, kvetiapinom, |
| kinidinom, terfenadinom, oralnim midazolamom (za oprez kod parenteralno primijenjenog midazolama, vidjeti odjeljak 4.5), oralnim triazolamom, |
| sildenafilom koji se primjenjuje u terapiji plućne arterijske hipertenzije (za primjenu sildenafila kod pacijenata sa erektilnom disfunkcijom, |
| vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Kontraindikovana je istovremena primjena lijeka Telzir^(TM) sa simvastatinom ili lovastatinom, zbog povišenih koncentracija lovastatina i |
| simvastatina u plazmi, što može povećati rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Kombinacija lijeka Telzir^(TM) sa ritonavirom ne smije biti istovremeno primijenjena sa ljekovima sa uskom terapijskom širinom, koji su visoko |
| zavisni od metabolizma CYP2D6, npr. flekainid i propafenon (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Kontraindikovana je primjena kombinovane terapije rifampicina i lijeka Telzir^(TM) istovremeno sa niskom dozom ritonavira (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| U toku primjene lijeka Telzir^(TM) ne smiju se primjenjivati biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), zbog rizika od |
| smanjenja koncentracija amprenavira u plazmi i smanjenja kliničkog dejstva amprenavira (vidjeti odjeljak 4.5). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Potrebno je obavijestiti pacijente da se terapijom lijekom Telzir^(TM), ili bilo kojom savremenom antiretrovirusnom terapijom, ne liječi HIV |
| infekcija i da je i nadalje moguć razvoj oportunističkih infekcija i drugih komplikacija HIV infekcije. Nije dokazano da savremene antiretrovirusne |
| terapije, uključujući lijek Telzir^(TM), sprečavaju rizik prenošenja virusa HIV drugim osobama putem seksualnog kontakta ili kontaminacijom krvi. |
| Potrebno je i nadalje preduzimati odgovarajuće mjere opreza. |
| |
| Fosamprenavir sadrži udio sulfonamida. Nije poznata potencijalna unakrsna osjetljivost između ljekova klase sulfonamida i fosamprenavira. U okviru |
| pivotalnih kliničkih ispitivanja lijeka Telzir^(TM), kod pacijenata kojima je primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom, nije bilo dokaza o |
| povišenom riziku od pojave osipa kod pacijenata sa alergijom na sulfonamide u anamnezi u odnosu na pacijente koji nijesu imali alergiju na |
| sulfonamide. Lijek Telzir^(TM) je ipak potrebno koristiti uz oprez kod pacijenata sa poznatom alergijom na sulfonamide. |
| |
| Nije realizovana klinička procjena primjene lijeka Telzir^(TM) u dozi od 700 mg dva puta dnevno sa ritonavirom u dozama višim od 100 mg dva puta |
| dnevno. Primjena viših doza ritonavira može izmijeniti bezbjednosni profil navedene terapijske kombinacije, pa se stoga ne preporučuje njena |
| primjena. |
| |
| Oboljenje jetre |
| |
| Lijek Telzir^(TM) sa ritonavirom treba primjenjivati uz oprez i u redukovanim dozama kod odraslih osoba sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem |
| jetre (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, liječeni kombinovanom antiretrovirusnom terapijom, izloženi su povišenom riziku od nastanka teških i |
| potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih reakcija. U slučaju primjene istovremene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, pogledati |
| odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka navedenih ljekova. |
| |
| Kod pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, poremećaji funkcije jetre se javljaju sa većom |
| učestalošću u toku primjene kombinovane antiretrovirusne terapije, pa je njihovo stanje potrebno pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko |
| postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod navedenih pacijenata, potrebno je razmotriti prekid ili ukidanje terapije. |
| |
| Ljekovi – interakcije |
| |
| Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Telzir^(TM) sa halofantrinom ili lidokainom (sistemski) (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| PDE5 inhibitori, koji se primjenjuju u terapiji erektilne disfunkcije: Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Telzir^(TM) sa inhibitorima |
| PDE5 (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Očekuje se da istovrijemena primjena lijeka Telzir^(TM) sa niskom dozom ritonavira i navedenim medicinskim proizvodima, dovodi do značajnog |
| smanjenja njihovih koncentracija i može za posljedicu imati nastanak neželjenih dejstava udruženih sa primjenom PDE5 inhibitora, kao što su |
| hipotenzija, vizuelne promjene i prijapizam (vidjeti odjeljak 4.5). Potrebno je naglasiti da je kontraindikovana istovrijemena primjena lijeka |
| Telzir^(TM) sa niskom dozom ritonavira sa sidenafilom , koji se primjenjuje u terapiji plućne arterijske hipertenzije (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Preporučuje se smanjenje doze rifabutina za najmanje 75% prilikom primjene uz lijek Telzir^(TM) i ritonavir. Može biti neophodno dalje smanjenje |
| doze lijeka (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Budući da se tokom istovremene primjene fosamprenavira, ritonavira i oralnih kontraceptiva može javiti povišeni rizik od povećanja nivoa hepatičkih |
| transaminaza i izmjene nivoa hormona, preporučuje se primjena alternativnih nehormonskih metoda kontracepcije kod žena u generativnom periodu |
| (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni fosamprenavira i ritonavira sa estrogenima i/ili progestogenima, prilikom njihove primjene kao |
| hormonske supstitucione terapije. Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost primjene navedenih terapija sa fosamprenavirom i ritonavirom. |
| |
| Antikonvulzive (karbamazepin, fenobarbital) bi trebalo primjeniivati uz oprez. Lijek Telzir^(TM) može biti manje efikasan usljed sniženih |
| koncentracija amprenavira u plazmi kod pacijenata koji navedene ljekove primjenjuju istovremeno (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije imunosupresiva (ciklosporin, takrolimus, rapamicin) prilikom istovremene primjene sa lijekom |
| Telzir^(TM) (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije tricikličnih antidepresiva (npr. desipramin i nortriptilin) prilikom istovremene primjene sa |
| lijekom Telzir^(TM) (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Prilikom istovremene primjene varfarina ili drugih oralnih antikoagulanasa sa lijekom Telzir^(TM), preporučuje se intenzivirano praćenje INR |
| (International Normalised Ratio) (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Telzir^(TM) sa ritonavirom i flutikazonom ili drugim glukokortikoidima koje metaboliše CYP3A4, izuzev |
| ukoliko potencijalna korist primjene terapije ne prevazilazi rizik od sistemskih dejstava kortikosteroida, uključujući Cushing-ov sindrom i |
| adrenalnu supresiju (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Inhibitori proteaze hepatitis C virusa (HCV): Istovremena primjena fosamprenavira sa ritonavirom i inhibitorom HCV proteaze telaprevirom ili |
| boceprevirom može dovesti do pojave subterapijskih nivoa oba lijeka, fosamprenavira i telaprevira, ili boceprevira, respektivno. Stoga se ne |
| preporučuje istovremena primjena lijeka Telzir^(TM) sa navedenim inhibitorima HCV proteaze (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Osip/kožne reakcije |
| |
| Većina pacijenata sa blagim ili umjerenim osipom može da nastavi sa primjenom lijeka Telzir^(TM). Primjena odgovarajućih antihistaminika (npr. |
| cetirizin dihidrohlorid) može smanjiti pruritus i ubrzati povlačenje osipa. Teške i po život opasne reakcije kože, uključujući Stevens-Johnson-ov |
| sindrom, prijavljene su kod manje od 1% pacijenata obuhvaćenih kliničkim razvojnim programom. Primjenu lijeka Telzir^(TM) je potrebno trajno |
| ukinuti u slučaju teškog osipa ili u slučaju osipa umjerenog intenziteta sa sistemskim ili mukoznim simptomima (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Pacijenti sa hemofilijom |
| |
| Kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze (IP) bilo je izvještaja o pojačanom krvarenju, uključujući pojavu |
| spontanih hematoma kože i hemartroza. Kod pojedinih pacijenata je bila neophodna primjena faktora VIII. Terapija inhibitorima proteaze je |
| nastavljena kod više od polovine prijavljenih slučajeva ili je ponovo uvedena, ukoliko je terapija bila prekinuta. Ukazano je na uzročni odnos, |
| iako mehanizam dejstva nije objašnjen. |
| |
| Stoga je potrebno informisati pacijente sa hemofilijom o mogućnosti pojačanog krvarenja. |
| |
| Hiperglikemija |
| |
| Kod pacijenata kojima se primjenjuje antiretrovirusna terapija, uključujući inhibitore proteaze, prijavljena je pojava diabetes mellitus-a, |
| hiperglikemije ili egzarcebacija postojećeg diabetes mellitus-a. U pojedinim od navedenih slučajeva, hiperglikemija je bila teška i ponekad takođe |
| udružena sa ketoacidozom. Mnogi pacijenti su imali nejasna stanja, od kojih su neka zahtijevala terapiju ljekovima, čija primjena je bila udružena |
| sa nastankom diabetes mellitus-a ili hiperglikemije. |
| |
| Prije započinjanja primjene terapije lijekom Telzir™ i periodično tokom primjene terapije je potrebno ispitivati nivo glukoze u krvi. |
| |
| Lipodistrofija |
| |
| Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila udružena sa redistribucijom tjelesnih masti (lipodistrofija) kod pacijenata inficiranih |
| virusom HIV. Trenutno nijesu poznate dugoročne posljedice navedenih događaja. Poznavanje mehanizma je nepotpuno. Postoji hipoteza o povezanosti |
| između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze i lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze. Povišeni rizik od |
| lipodistrofije je bio udružen sa individualnim činiocima kao što su starije životno doba i sa činiocima povezanim sa lijekom kao što su duže |
| trajanje antiretrovirusne terapije i udruženi metabolički poremećaji. Klinički pregled treba da obuhvati procjenu fizičkih znakova redistribucije |
| masti. |
| |
| Povišenje nivoa lipida |
| |
| Primjena terapije fosamprenavirom imala je za posljedicu povećanje koncentracije triglicerida i holesterola. Ispitivanje koncentracije triglicerida |
| i holesterola bi trebalo sprovesti prije započinjanja primjene terapije lijekom Telzir™ i periodično tokom primjene terapije (vidjeti odjeljak |
| 4.8). |
| |
| Poremećaje metabolizma lipida bi trebalo liječiti u skladu sa kliničkim zahtjevima. |
| |
| Sindrom imune reaktivacije |
| |
| Infalamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene može se javiti kod pacijenata inficiranim virusom HIV sa teškom |
| imunom deficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. |
| Takve reakcije su primijećene obično u toku prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od započinjanja primjene KART. Relevantni primjeri su |
| citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i Pneumocystis carinii pneumonija. Sve simptome inflamacije je |
| potrebno procijeniti i po potrebi primijeniti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru |
| imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon |
| započinjanja primjene terapije. |
| |
| Osteonekroza |
| |
| Iako se smatra da je multifaktorijalne etiologije (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišeni |
| indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV-oboljenjem i/ili dugoročnom izloženošću |
| KART. Potrebno je posavjetovati pacijente da potraže savjet ukoliko osjete bolove i bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri |
| kretanju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Prilikom istovremene primjene fosamprenavira sa ritonavirom, profil | |
| | metaboličke interakcije ritonavira može biti dominantan, jer je | |
| | ritonavir jači inhibitor CYP3A4. Stoga je prije započinjanja primjene | |
| | terapije lijekom Telzir^(TM) sa ritonavirom potrebno proučiti | |
| | kompletne informacije o propisivanju ritonavira. Ritonavir takođe | |
| | inhibira CYP2D6, ali u manjoj mjeri nego CYP3A4. Ritonavir indukuje | |
| | CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 i glukuronozil transferazu. | |
| | | |
| | Dodatno, amprenavir, aktivni metabolit fosamprenavira, i ritonavir | |
| | primarno se metabolišu pomoću CYP3A4 u jetri. Stoga, svi ljekovi | |
| | kojima je zajednički navedeni metabolički put ili koji modifikuju | |
| | aktivnost CYP3A4, mogu modifikovati farmakokinetiku amprenavira i | |
| | ritonavira. Primjena fosamprenavira sa ritonavirom na sličan način | |
| | može modifikovati farmakokinetiku drugih aktivnih supstanci kojima je | |
| | zajednički navedeni metabolički put. | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Klinička ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba. |
| |
| Izuzev ukoliko suprotno nije navedeno, ispitivanja opisana niže su sprovedena primjenom preporučenih doza fosamprenavira/ritonavira (tj. 700/100 mg |
| dva puta dnevno) i interakcija je procijenjena u uslovima dinamičke ravnoteže, gdje su ljekovi primijenjeni tokom perioda od 10 do 21 dana. |
| |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Ljekovi po terapijskoj | Interakcije | Preporuke u vezi | |
| | grupi | | istovremene primjene | |
| | | Geometrijska prosječna | terapije | |
| | | promjena (%) | | |
| | | | | |
| | | (Mogući mehanizam) | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ANTIRETROVIRUSNI | |
| | | |
| | LJEKOVI | |
| | | |
| | Ne-nukleozidni inhibitori | |
| | | |
| | reverzne transkiptaze: | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Efavirenz | Nije uočena interakcija | Nije neophodno | |
| | | od kliničkog značaja. | podešavanje doze. | |
| | 600 mg jednom dnevno | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Nevirapin | Nije uočena interakcija | Nije neophodno | |
| | | od kliničkog značaja. | podešavanje doze. | |
| | 200 mg dva puta dnevno | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Etravirin | Amprenavir PIK ↑ 69% | Može biti potrebno | |
| | | | smanjenje doze lijeka | |
| | (Ispitivanje sprovedeno | Amprenavir Cmin ↑ 77% | Telzir™ (primjenom | |
| | na 8 pacijenata) | | oralne suspenzije) | |
| | | Amprenavir Cmax ↑ 62% | | |
| | | | | |
| | | Etravirin PIK ↔ ^(a) | | |
| | | | | |
| | | Etravirin Cmin ↔ ^(a) | | |
| | | | | |
| | | Etravirin Cmax ↔ ^(a) | | |
| | | | | |
| | | ^(a) Poređenje na | | |
| | | osnovu prethodne | | |
| | | kontrole. | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Nukleozidni / Nukleotidni | |
| | | |
| | inhibitori | |
| | | |
| | reverzne transkiptaze: | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Abakavir | Ne očekuje se | Nije neophodno | |
| | | interakcija od | podešavanje doze. | |
| | Lamivudin | kliničkog značaja. | | |
| | | | | |
| | Zidovudin | | | |
| | | | | |
| | Sprovedeno ispitivanje | | | |
| | amprenavira. | | | |
| | | | | |
| | Nijesu sprovedena | | | |
| | ispitivanja interakcija | | | |
| | FPV/RTV. | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Didanozin, tablete za | Ne očekuje se | Nije neophodno | |
| | žvakanje | interakcija od | odvajanje ili | |
| | | kliničkog značaja. | podešavanje doze | |
| | Nijesu sprovedena | | (vidjeti odjeljak | |
| | ispitivanja interakcija | | Antacidi). | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Didanozin, gastro | Ne očekuje se | Nije neophodno | |
| | rezistentne kapsule | interakcija od | podešavanje doze. | |
| | | kliničkog značaja. | | |
| | Nijesu sprovedena | | | |
| | ispitivanja interakcija | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Tenofovir | Nije uočena interakcija | Nije neophodno | |
| | | od kliničkog značaja. | podešavanje doze. | |
| | 300 mg jednom dnevno | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Inhibitori proteaze: | |
| | | |
| | U skladu sa preporukama trenutno važećih terapijskih vodiča, ne preporučuje | |
| | se primjena dvostruke terapije inhibitorima proteaze. | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Lopinavir / ritonavir | Lopinavir: Cmax ↑ 30% | Ne preporučuje se | |
| | | | istovremena primjena. | |
| | 400 mg/100 mg | Lopinavir: PIK ↑ 37% | | |
| | | | | |
| | dva puta dnevno | Lopinavir: Cmin ↑ 52% | | |
| | | | | |
| | Lopinavir / ritonavir | Amprenavir: Cmax ↓ 58% | | |
| | | | | |
| | 533 mg/133 mg dva puta | Amprenavir: PIK ↓ 63% | | |
| | dnevno | | | |
| | | Amprenavir: Cmin ↓ 65% | | |
| | (lijek Telzir™ 1400 mg | | | |
| | dva puta dnevno) | Lopinavir: Cmax ↔ * | | |
| | | | | |
| | | Lopinavir: PIK ↔* | | |
| | | | | |
| | | Lopinavir: Cmin ↔* | | |
| | | | | |
| | | * u poređenju sa | | |
| | | kombinacijom | | |
| | | lopinavir/ritonavir, 400 | | |
| | | mg/100 mg, dva puta | | |
| | | dnevno | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: Cmax ↓ 13%* | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: PIK ↓ 26%* | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: Cmin ↓ 42%* | | |
| | | | | |
| | | * u poređenju sa | | |
| | | kombinacijom | | |
| | | fosamprenavir/ritonavir, | | |
| | | 700 mg/100 mg, dva puta | | |
| | | dnevno | | |
| | | | | |
| | | (miješana CYP3A4 | | |
| | | indukcija/inhibicija, Pgp | | |
| | | indukcija) | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Indinavir | | Nije moguće dati | |
| | | | preporuke o doziranju. | |
| | Sakvinavir | | | |
| | | | | |
| | Nelfinavir | | | |
| | | | | |
| | Nijesu sprovedena | | | |
| | ispitivanja interakcija | | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Atazanavir | Atazanavir: Cmax ↓ 24%* | Nije neophodno | |
| | | | podešavanje doze. | |
| | 300 mg jednom dnevno | Atazanavir: PIK ↓ 22%* | | |
| | | | | |
| | | Atazanavir: Cmin ↔* | | |
| | | | | |
| | | * u poređenju sa | | |
| | | kombinacijom | | |
| | | atazanavir/ritonavir, 300 | | |
| | | mg/100 mg, jednom dnevno | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: Cmax ↔ | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: PIK ↔ | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: Cmin ↔ | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Inhibitori integraze | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Raltegravir | Stanje gladi | Ne preporučuje se | |
| | | | istovremena primjena. | |
| | 400 mg dva puta dnevno | Amprenavir: | Zapaženo značajno | |
| | | | smanjenje u izloženosti | |
| | | Cmax ↓ 14% (-36%; +15%) | i Cmin i za amprenavir | |
| | | | i za raltegravir | |
| | | PIK ↓ 16% (-36%; +8%) | (posebno u stanju | |
| | | | sitosti), može za | |
| | | Cmin ↓ 19% (-42%; +13%) | posljedicu imati | |
| | | | virološki neuspjeh | |
| | | Raltegravir: | terapije kod | |
| | | | pacijenata. | |
| | | Cmax ↓ 51% (-75%; -3%) | | |
| | | | | |
| | | PIK ↓ 55% (-76%; -16%) | | |
| | | | | |
| | | Cmin ↓ 36% (-57%; -3%) | | |
| | | | | |
| | | Stanje sitosti | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: | | |
| | | | | |
| | | Cmax ↓ 25% (-41%; -4%) | | |
| | | | | |
| | | PIK ↓ 25% (-42%; -3%) | | |
| | | | | |
| | | Cmin ↓ 33% (-50%; -10%) | | |
| | | | | |
| | | Raltegravir: | | |
| | | | | |
| | | Cmax ↓ 56% (-70%; -34%) | | |
| | | | | |
| | | PIK ↓ 54% (-66%; -37%) | | |
| | | | | |
| | | Cmin ↓ 54% (-74%; -18%) | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Antagonisti receptora CCR5 | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Maravirok | Maravirok PIK₁₂ ↑ 2,49 | Ne preporučuje se | |
| | | | istovremena primjena. | |
| | 300 mg dva puta dnevno | Maravirok C_(max) ↑ 1,52 | Uočeno značajno | |
| | | | smanjenje C_(min) | |
| | | Maravirok C₁₂ ↑ 4,74 | amprenavira može imati | |
| | | | za posljedicu virološki | |
| | | Amprenavir PIK₁₂ ↓ 0,65 | neuspjeh terapije kod | |
| | | | pacijenata. | |
| | | Amprenavir C_(max) ↓ 0,66 | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir C₁₂ ↓ 0,64 | | |
| | | | | |
| | | Ritonavir PIK₁₂ ↓ 0,66 | | |
| | | | | |
| | | Ritonavir C_(max) ↓ 0,61 | | |
| | | | | |
| | | Ritonavir C₁₂ ↔ 0,86 | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Ljekovi protiv virusa hepatitisa C | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Telaprevir | Amprenavir ↓ | Ne preporučuje se. | |
| | | | | |
| | (PK podaci na osnovu | PIK 0,53 (0,49-0,58) | | |
| | informacija o | | | |
| | propisivanju | Cmax 0,65 (0,59-0,70) | | |
| | telapravira) | | | |
| | | Cmin 0,44 (0,40-0,50) | | |
| | | | | |
| | | Telaprevir ↓ | | |
| | | | | |
| | | PIK 0,68 (0,63-0,72) | | |
| | | | | |
| | | Cmax 0,67 (0,63-0,71) | | |
| | | | | |
| | | Cmin 0,70 (0,64-0,77) | | |
| | | | | |
| | | Mehanizam nije poznat. | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Boceprevir | Nije ispitana. | Ne preporučuje se. | |
| | | | | |
| | | Rezultati ispitivanja | | |
| | | ostalih inhibitora HIV | | |
| | | proteaze i boceprevira | | |
| | | ukazuju da istovremena | | |
| | | primjena | | |
| | | fosamprenavira/ritonavira | | |
| | | sa boceprevirom | | |
| | | vjerovatno dovodi do | | |
| | | subterapijskih nivoa | | |
| | | fosamprenavira i | | |
| | | boceprevira. | | |
| +-------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | ANTIARITMICI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Amjodaron | Amjodaron: ↑ očekivano | Kontraindikovano | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | Bepridil | Bepridil: ↑ očekivano | Mogućnost javljanja | |
| | | | ozbiljnih i/ili po | |
| | Kinidin | Kinidin: ↑ očekivano | život opasnih reakcija | |
| | | | kao što su srčane | |
| | Flekainid | (CYP3A4 inhibicija FPR/RTV) | aritmije. | |
| | | | | |
| | Propafenon | Flekainid: ↑ očekivano | | |
| | | | | |
| | | Propafenon: ↑ očekivano | | |
| | | | | |
| | | (CYP2D6 inhibicija RTV) | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | ERGOT DERIVATI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Dihidroergotamin | Dihiroergotamin: ↑ očekivano | Kontraindikovano | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | Ergotamin | Ergonovin: ↑ očekivano | Mogućnost javljanja | |
| | | | ozbiljnih i/ili po | |
| | Ergonovin | Erotamin: ↑ očekivano | život opasnih reakcija | |
| | | | kao što je akutna ergot | |
| | Metilergonovin | Metilergonovin: ↑očekivano | toksičnost, koja se | |
| | | | karakteriše perifernim | |
| | | (CYP3A4 inhibicija FRV/RTV) | vazospazmom i ishemijom | |
| | | | ekstremiteta i drugih | |
| | | | tkiva. | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | LJEKOVI KOJI UTIČU NA | |
| | | |
| | GASTROINTESTINALNI MOTILITET | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Cisaprid | Cisaprid: ↑ očekivano | Kontraindikovano | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | | (CYP3A4 inhibicija FRV/RTV) | Mogućnost javljanja | |
| | | | ozbiljnih i/ili po | |
| | | | život opasnih reakcija | |
| | | | kao što su srčane | |
| | | | aritmije. | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | ANTIHISTAMINICI | |
| | | |
| | ANTAGONISTI HISTAMINSKIH | |
| | | |
| | H1 RECEPTORA) | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Astemizol | Astemizol: ↑ očekivano | Kontraindikovano | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | Terfenadin | Terfenadin: ↑ očekivano | Mogućnost javljanja | |
| | | | ozbiljnih i/ili po | |
| | | (CYP3A4 inhibicija FRV/RTV) | život opasnih reakcija | |
| | | | kao što su srčane | |
| | | | aritmije. | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | NEUROLEPTICI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Pimozid | Pimozid: ↑ očekivano | Kontraindikovano | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | | (CYP3A4 inhibicija FRV/RTV) | Mogućnost javljanja | |
| | | | ozbiljnih i/ili po | |
| | | | život opasnih reakcija | |
| | | | kao što su srčane | |
| | | | aritmije. | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | ANTIPSIHOTICI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Kvetiapin | Očekuje se povećanje | Kontraindikovana je | |
| | | koncentracije kvetiapina, | istovremena primjena | |
| | | usljed inhibicije CYP3A od | lijeka Telzir™ i | |
| | | strane lijeka Telzir™ | kvetiapina, s obzirom | |
| | | | da može povećati | |
| | | | toksičnost kao | |
| | | | posljedicu primjene | |
| | | | kvetiapina. Povišene | |
| | | | koncentracije | |
| | | | kvetiapina u plazmi | |
| | | | mogu dovesti do kome. | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | INFEKCIJA | |
| | | |
| | Antibakterijska sredstva: | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Klaritromicin | Klaritromicin: umjereno ↑ | Primjenjivati uz oprez | |
| | | očekivano | | |
| | Sprovedeno ispitivanje | | | |
| | amprenavira. | (CYP3A4 inhibicija) | | |
| | | | | |
| | Nijesu sprovedena | | | |
| | ispitivanja interakcija | | | |
| | FPV/RTV. | | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Eritromicin | Eritromicin: ↑ očekivano | Primjenjivati uz oprez | |
| | | | | |
| | Nijesu sprovedena | (CYP3A4 inhibicija FRV/RTV) | | |
| | ispitivanja interakcije | | | |
| | lijeka. | | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Anti-mikobakterijska sredstva: | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Rifabutin | Rifabutin: Cmax ↓ 14%* | Povišenje nivoa 25-O- | |
| | | | desacetilrifabutina | |
| | 150 mg svakog drugog | Rifabutin: PIK (0-48) ↔* | (aktivnog metabolita) | |
| | dana | | potencijalno može | |
| | | 25-O-desacetilrifabutin: | dovesti do povećanja | |
| | | Cmax ↑ | učestalosti neželjenih | |
| | | | dejstava udruženih sa | |
| | | 6-ostruko* | primjenom rifabutina, | |
| | | | prvenstveno uveitisa. | |
| | | 25-O-desacetilrifabutin: PIK | | |
| | | (0-48) ↑ 11-ostruko* | Preporučuje se | |
| | | | smanjenje standardne | |
| | | * u poređenju sa | doze rifabutina od 75% | |
| | | rifabutinom, 300 mg jednom | (tj. doze od 150 mg | |
| | | dnevno | svakog drugog dana). | |
| | | | Može biti neophodno | |
| | | Izloženost amprenaviru | dodatno smanjenje doze | |
| | | ostaje nepromijenjena, u | (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | | poređenju sa anamnestičkim | | |
| | | podacima. | | |
| | | | | |
| | | (miješana CYP3A4 | | |
| | | indukcija/inhibicija) | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Rifampicin | Amprenavir: PIK ↓ 82% | Kontraindikovano | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | 600 mg jednom dnevno | Očekuje se značajno ↓ APV | | |
| | | | Smanjenje u PIK | |
| | (Amprenavir bez | (CYP3A4 indukcija | amprenavira može imati | |
| | ritonavira) | rifampicinom) | za posljedicu virološki | |
| | | | neuspjeh terapije i | |
| | Nijesu sprovedena | | razvoj rezistencije. | |
| | ispitivanja interakcija | | Tokom pokušaja | |
| | FPV/RTV. | | prevazilaženja smanjene | |
| | | | izloženosti povećanjem | |
| | | | doze drugih inhibitora | |
| | | | proteaze sa | |
| | | | ritonavirom, uočena je | |
| | | | pojava visoke | |
| | | | učestalosti hepatičkih | |
| | | | reakcija. | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Antigljivična sredstva: | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Ketokonazol | Ketokonazol: Cmax ↑ 25% | Ne preporučuje se | |
| | | | primjena visokih doza | |
| | 200 mg jednom dnevno | Ketokonazol: PIK ↑ | (>200 mg/dnevno) | |
| | tokom četiri dana | 2,69-ostruko | ketokonazola ili | |
| | | | itrakonazola. | |
| | Itrakonazol | Amprenavir: Cmax ↔ | | |
| | | | | |
| | Nijesu sprovedena | Amprenavir: PIK ↔ | | |
| | ispitivanja interakcija | | | |
| | lijeka. | Amprenavir: Cmin ↔ | | |
| | | | | |
| | | Itrakonazol: ↑ očekivano | | |
| | | | | |
| | | (CYP3A4 inhibicija FPV/RTV) | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | ANTACIDI, ANTAGONISTI | |
| | | |
| | HISTAMINSKIH H2 RECEPTORA | |
| | | |
| | I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Pojedinačna doza od 30 | Amprenavir: Cmax ↓ 35% | Nije neophodno | |
| | ml suspenzije antacida | | podešavanje doze | |
| | (ekvivalentna dozi od | Amprenavir: PIK ↓ 18% | prilikom istovremene | |
| | 3,6 grama | | primjene sa antacidima, | |
| | aluminijum-hidroksida i | Amprenavir: Cmin (C₁₂) ↔ | inhibitorima protonske | |
| | 1,8 grama | | pumpe ili antagonistima | |
| | magnezijum-hidroksida) | Amprenavir: Cmax ↓ 51% | histaminskih H₂ | |
| | | | receptora. | |
| | (lijek Telzir™, 1400 | Amprenavir: PIK ↓ 30% | | |
| | mg, pojedinačna doza) | | | |
| | | Amprenavir: Cmin (C_(12h)) ↔ | | |
| | Ranitidin | | | |
| | | Amprenavir: Cmax ↔ | | |
| | 300 mg pojedinačna doza | | | |
| | | Amprenavir: PIK ↔ | | |
| | (lijek Telzir™, 1400 | | | |
| | mg, pojedinačna doza) | Amprenavir: Cmin (C_(12h)) ↔ | | |
| | | | | |
| | Esomeprazol | (povećanje gastričke pH | | |
| | | vrijednosti) | | |
| | 20 mg jednom dnevno | | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | ANTIKONVULZIVI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Fenitoin | Fenitoin: Cmax ↓ 20% | Preporučuje se praćenje | |
| | | | koncentracija fenitoina | |
| | 300 mg jednom dnevno | Fenitoin: PIK ↓ 22% | u plazmi i odgovarajuće | |
| | | | povećanje doze | |
| | | Fenitoin: Cmin ↓ 29% | fenitoina. | |
| | | | | |
| | | (Umjerena CYP 3A4 indukcija | | |
| | | FRV/RTV) | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: Cmax ↔ | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: PIK ↑ 20% | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: Cmin ↑ 19% | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Fenobarbital | Amprenavir: ↓ očekivano | Primjenjivati uz oprez | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.4) | |
| | Karbamazepin | (Umjerena CYP 3A4 indukcija | | |
| | | FRV/RTV) | | |
| | Nijesu sprovedena | | | |
| | ispitivanja interakcija | | | |
| | lijeka. | | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Lidokain | Lidokain: ↑ očekivano | Ne preporučuje se | |
| | | | istovremena primjena. | |
| | (sistemskim putem) | (CYP 3A4 inhibicija FRV/RTV) | Može uzrokovati | |
| | | | nastanak ozbiljnih | |
| | Nijesu sprovedena | | neželjenih reakcija | |
| | ispitivanja interakcija | | (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | lijeka. | | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Halofantrin | Halofantrin: ↑ očekivano | Ne preporučuje se | |
| | | | istovremena primjena. | |
| | Nijesu sprovedena | (CYP 3A4 inhibicija FRV/RTV) | Može uzrokovati | |
| | ispitivanja interakcija | | nastanak ozbiljnih | |
| | lijeka. | | neželjenih reakcija | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | (PDE5 INHIBITORI) | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Sildenafil | PDE5 inhibitori: ↑ očekivano | Ne preporučuje se | |
| | | | istovremena primjena. | |
| | Vardenafil | (CYP 3A4 inhibicija FRV/RTV) | Za posljedicu može | |
| | | | imati povećanje | |
| | Tadalafil | | učestalosti neželjenih | |
| | | | reakcije udruženih sa | |
| | Nijesu sprovedena | | primjenom PDE5 | |
| | ispitivanja interakcija | | inhibitora, uključujući | |
| | lijeka. | | hipotenziju, vizuelne | |
| | | | promjene i prijapizam | |
| | | | (vidjeti sažeta | |
| | | | karakteristika lijeka | |
| | | | za PDE5 inhibitor). | |
| | | | Potrebno je da | |
| | | | pacijenti budu | |
| | | | upozoreni o mogućoj | |
| | | | pojavi neželjenih | |
| | | | dejstava prilikom | |
| | | | primjene PDE5 | |
| | | | inhibitora sa lijekom | |
| | | | Telzir^(TM)/ritonavirom | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | | | Potrebno je naglasiti | |
| | | | da je kontraindikovana | |
| | | | istovrijemena primjena | |
| | | | lijeka Telzir^(TM) sa | |
| | | | niskom dozom ritonavira | |
| | | | sa sidenafilom , koji | |
| | | | se primjenjuje u | |
| | | | terapiji plućne | |
| | | | arterijske hipertenzije | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | INHALACIONI/NAZALNI | |
| | | |
| | STEROIDI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Flutikazon propionate | Flutikazon propionat: ↑ | Ne preporučuje se | |
| | | | istovremena primjena, | |
| | 50 µg intranazalno 4 | Nivoi unutrašnjeg kortizola: | osim ukoliko | |
| | puta dnevno tokom 7 | ↓86% | potencijalna korist | |
| | dana | | primjene terapije ne | |
| | | Nijesu poznata dejstva | prevazilazi rizik | |
| | (Ritonavir, 100 mg | visoke sistemske izloženosti | nastanka sistemskih | |
| | capsule dva puta dnevno | flutikazonu na nivoe | dejstava | |
| | tokom 7 dana) | ritonavira u plazmi. | kortikosteroida | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | | Prilikom primjene flutikazon | Potrebno je razmotriti | |
| | | propionata inhalacionim | mogućnost smanjenja | |
| | | putem može se očekivati | doze glukokortikoida uz | |
| | | pojava izrazitijih dejstava. | pažljivo praćenje | |
| | | | pojave lokalnih i | |
| | | (CYP 3A4 inhibicija FRV/RTV) | sistemskih dejstava ili | |
| | | | prelazak na primjenu | |
| | | | glukokortikoida koji | |
| | | | nije supstrat za CYP3A4 | |
| | | | (npr.beklometazon). U | |
| | | | slučaju povlačenja | |
| | | | glukokortikoida, može | |
| | | | biti potrebno | |
| | | | progresivno smanjenje | |
| | | | doze tokom dužeg | |
| | | | vremenskog perioda | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | ANTAGONISTI ALFA 1 ADRENORECEPTORA | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Alfuzosin | Potencijal za povišenje | Kontraindikovana je | |
| | | koncentracija alfuzosina, | istovremena primjena | |
| | | koje za posljedicu mogu | lijeka | |
| | | imati hipotenziju. Mehanizam | Telzir^(TM)/ritonavira | |
| | | interakcije je CYP3A4 | sa alfuzosinom (vidjeti | |
| | | inhibicija | odjeljak 4.3) | |
| | | fosamprenavirom/ritonavirom. | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | BILJNI PREPARATI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Kantarion (Hypericum | Amprenavir ↓ očekivano | Primjena biljnih | |
| | perforatum) | | preparata koji sadrže | |
| | | (CYP 3A4 indukcija | kantarion ne smije biti | |
| | | kantarionom) | kombinovana sa | |
| | | | primjenom lijeka | |
| | | | Telzir™ (vidjeti | |
| | | | odjeljak 4.3). Ukoliko | |
| | | | pacijent već | |
| | | | upotrebljava kantarion, | |
| | | | potrebno je provjeriti | |
| | | | nivo amprenavira, | |
| | | | ritonavira i HIV RNK i | |
| | | | prekinuti sa primjenom | |
| | | | kantariona. Moguće je | |
| | | | povećanje nivoa | |
| | | | amprenavira i | |
| | | | ritonavira prilikom | |
| | | | prekida primjene | |
| | | | kantariona. Indukcioni | |
| | | | efekat može | |
| | | | perzistirati tokom | |
| | | | najmanje 2 nedjelje | |
| | | | nakon prekida primjene | |
| | | | terapije kantarionom. | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | INHIBIOTRI HMG-COA | |
| | | |
| | REDUKTAZE | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Lovastatin | Lovastatin: ↑ očekivano | Kontraindikovano | |
| | | | (vidjeti odjeljak 4.3) | |
| | Simvastatin | Simvastatin: ↑ očekivano | | |
| | | | Povećanje koncentracija | |
| | Nijesu sprovedena | (CYP 3A4 inhibicija FRV/RTV) | inhibitora HMG-CoA | |
| | ispitivanja interakcija | | reduktaze može | |
| | lijeka. | | prouzrokovati | |
| | | | miopatiju, uključujući | |
| | | | rabdomiolizu. | |
| | | | | |
| | | | Preporučuje se primjena | |
| | | | pravastatina ili | |
| | | | fluvastatina, jer | |
| | | | njihov metabolizam ne | |
| | | | zavisi od CYP3A4 i ne | |
| | | | očekuju se interakcije | |
| | | | sa inhibitorima | |
| | | | proteaze | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Atorvastatin | Atorvastatin: Cmax ↑ 184% | Potrebno je primijeniti | |
| | | | doze atorvastatina ne | |
| | 10 mg jednom dnevno | Atorvastatin: PIK ↑ 153% | veće od 20 mg/dnevno, | |
| | tokom 4 dana | | uz pažljivo praćenje | |
| | | Atorvastatin: Cmin ↑ 73% | toksičnosti | |
| | | | atorvastatina. | |
| | | Amrenavir: Cmax ↔ | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: PIK ↔ | | |
| | | | | |
| | | Amprenavir: Cmin ↔ | | |
| | | | | |
| | | (CYP 3A4 inhibicija FRV/RTV) | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | IMUNOSUPRESIVI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Ciklosporin | Ciklosporin: ↑ očekivano | Preporučuje se često | |
| | | | praćenje terapijske | |
| | Rapamicin | Rapamicin: ↑ očekivano | koncentracije | |
| | | | imunosupresiva, do | |
| | Takrolimus | Takrolimus: ↑ očekivano | stabilizacije (vidjeti | |
| | | | odjeljak 4.4). | |
| | Nijesu sprovedena | (CYP 3A4 inhibicija FRV/RTV) | | |
| | ispitivanja interakcija | | | |
| | lijeka. | | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | BENZODIAZEPINI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Midazolam | Midazolam: ↑ očekivano | Lijek Telzir™/ritonavir | |
| | | | ne bi trebalo | |
| | Nijesu sprovedena | (3- 4-ostruko pri | istovremeno primijeniti | |
| | ispitivanja interakcija | parenteralnoj primjeni | sa oralno primijenjenim | |
| | lijeka. | midazolama) | midazolamom (vidjeti | |
| | | | odjeljak 4.3), dok se | |
| | | Na osnovu podataka pri | savjetuje oprez | |
| | | primjeni drugih inhibitora | prilikom istovremene | |
| | | proteaze, očekuje se | primjene lijeka | |
| | | značajno povećanje | Telzir™/ritonavira i | |
| | | koncentracija midazolama u | parenteralno | |
| | | plazmi prilikom oralne | primijenjenog | |
| | | primjene midazolama. | midazolama. | |
| | | | | |
| | | (CYP 3A4 inhibicija FRV/RTV) | Ukoliko se lijek | |
| | | | Telzir™/ritonavir | |
| | | | primjenjuje istovremeno | |
| | | | sa parenteralno | |
| | | | primijenjenim | |
| | | | midazolamom, terapiju | |
| | | | je potrebno primijeniti | |
| | | | na odjeljenju | |
| | | | intenzivne njege (OIN) | |
| | | | ili u odgovarajućim | |
| | | | uslovima u kojima je | |
| | | | obezbijeđeno pažljivo | |
| | | | praćenje kliničkog | |
| | | | stanja pacijenta i | |
| | | | odgovarajuća medicinska | |
| | | | njega u slučaju | |
| | | | respiratorne depresije | |
| | | | i/ili prolongirane | |
| | | | sedacije. Potrebno je | |
| | | | razmotriti mogućnost | |
| | | | podešavanja doze | |
| | | | midazolama, posebno | |
| | | | ukoliko se primjenjuje | |
| | | | više od jedne doze | |
| | | | midazolama. | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | TRICIKLIČNI | |
| | | |
| | ANTIDEPRESIVI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Dezipramin | Triciklični antidepresivi: ↑ | Preporučuje se pažljiv | |
| | | očekivano | nadzor terapijskih i | |
| | Nortriptilin | | neželjenih reakcija | |
| | | (CYP2D6 blaga inhibicija | tricikličnih | |
| | Nijesu sprovedena | RTV) | antidepresiva (vidjeti | |
| | ispitivanja interakcija | | odjeljak 4.4). | |
| | lijeka. | | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | OPIOIDI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Metadon | (R-) metadon: Cmax ↓ 21% | Ne očekuje se klinički | |
| | | | značajno sniženje (R-) | |
| | ≤ 200 mg jednom dnevno | (R-) metadon: PIK ↓ 18% | metadona (aktivnog | |
| | | | enantiomera). U cilju | |
| | | (CYP indukcija FRV/RTV) | predostrožnosti, | |
| | | | potrebno je pratiti | |
| | | | stanje pacijenata radi | |
| | | | otkrivanja sindroma | |
| | | | apstinencije. | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | ORALNI ANTIKOAGULANSI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Varfarin | Moguće ↓ ili ↑ | Preporučuje se češće | |
| | | antitrombotičnog dejstva. | praćenje | |
| | Ostali oralni | | internacionalnog | |
| | antikoagulansi | (CYP2C9 indukcija i/ili | normalizovanog odnosa | |
| | | inhibicija RTV) | (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | Nijesu sprovedena | | | |
| | ispitivanja interakcija | | | |
| | lijeka. | | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | ORALNI KONTRACEPTIVI | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Etinil estradiol 0,035 | Etinil estradiol: Cmax ↓ 28% | Kod žena u generativnom | |
| | mg/noretisteron 0,5 mg | | periodu preporučuje se | |
| | jednom dnevno | Etinil estradiol: PIK ↓ 37% | primjena alternativnih | |
| | | | nehormonskih metoda | |
| | | Noretisteron: Cmax ↓ 38% | kontracepcije (vidjeti | |
| | | | odjeljak 4.4). | |
| | | Noretisteron: PIK ↓ 34% | | |
| | | | | |
| | | Noretisteron: Cmin ↓ 26 | | |
| | | | | |
| | | (CYP3A4 indukcija FRV/RTV) | | |
| | | | | |
| | | Amrenavir: Cmax ↔* | | |
| | | | | |
| | | Amrenavir: PIK ↔* | | |
| | | | | |
| | | Amrenavir: Cmin ↔* | | |
| | | | | |
| | | * u poređenju sa prethodnim | | |
| | | podacima | | |
| | | | | |
| | | Ritonavir: Cmax ↑ 63%* | | |
| | | | | |
| | | Ritonavir: PIK ↑ 45%* | | |
| | | | | |
| | | * u poređenju sa prethodnim | | |
| | | podacima | | |
| | | | | |
| | | Kod pojedinih ispitanika | | |
| | | javila su se klinički | | |
| | | značajna povećanja nivoa | | |
| | | hepatičkih transaminaza. | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | SELEKTIVNI INHIBITORI | |
| | | |
| | PREUZIMANJA SEROTONINA | |
| | | |
| | (SSRI) | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
| | Paroksetin | Paroksetin: Cmax ↓ 51% | Preporučuje se | |
| | | | podešavanje doze | |
| | 20 mg jednom dnevno | Paroksetin: PIK ↓ 55% | paroksetina na osnovu | |
| | | | kliničke procjene | |
| | | Amprenavir: Cmax ↔* | antidepresivnog | |
| | | | odgovora. Potrebno je | |
| | | Amprenavir: PIK ↔* | pratiti antidepresivni | |
| | | | odgovor kod pacijenata | |
| | | Amprenavir: Cmin ↔* | kojima se primjenjuju | |
| | | | stalne doze paroksetina | |
| | | * u poređenju sa prethodnim | i započne primjena | |
| | | podacima | lijeka Telzir™ i | |
| | | | ritonavira. | |
| | | Mehanizam je nepoznat. | | |
| +-------------------------+------------------------------+-------------------------+ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Nema kliničkog iskustva u primjeni fosamprenavirom kod žena u drugom stanju. U okviru studija na životinjama uočena je izvjesna razvojna toksičnost |
| (vidjeti odjeljak 5.3) pri sistemskom izlaganju plazme (PIK) amprenaviru, koje je manje od terapijske izloženosti pacijenata liječenih lijekom |
| Telzir^(TM). S obzirom na malu izloženost u studijama reproduktivne toksičnosti, nije u potpunosti utvrđena potencijalna razvojna toksičnost lijeka |
| Telzir^(TM). |
| |
| Lijek Telzir^(TM) je potrebno primjenjivati tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus. |
| |
| Dojenje |
| |
| U mlijeku pacova je pronađen materijal koji se dovodi u vezu sa amprenavirom, ali nije poznato da li se amprenavir izlučuje u humano mlijeko. |
| Mladunci pacova koji su prije i nakon rođenja bili izloženi amprenaviru i fosamprenaviru pokazali su razvojnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Stoga se preporučuje da majke liječene lijekom Telzir^(TM) ne doje novorođenčad. Generalno se preporučuje da žene inficirane virusom HIV ni pod |
| kojim uslovima ne doje, kako bi se izbjeglo prenošenje virusa HIV. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena klinička ispitivanja dejstva lijeka Telzir^(TM) u kombinaciji sa ritonavirom na sposobnost upravljanja motornim vozilima i |
| rukovanja mašinama. Potrebno je imati na umu profil neželjenih reakcija na lijek Telzir^(TM) prilikom procjene sposobnosti upravljanja motornim |
| vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak 4.8). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pregled bezbjednosnog profila |
| |
| Profil neželjenih reakcija je bio sličan u svim respektivnim kliničkim ispitivanjima na odraslim osobama: ispitivanju na pacijentima kojima |
| prethodno nije primijenjena antiretrovirusna terapija (APV30002, ESS100732), pacijentima kojima je prethodno primijenjen inhibitor proteaze |
| (doziranje dva puta dnevno, APV30003). Navedeno je zasnovano na bezbjednosnim podacima dobijenim od ukupno 864 pacijenata izloženih |
| fosamprenaviru/ritonaviru u okviru navedena tri klinička ispitivanja. |
| |
| Najčešće (>5% liječenih odraslih ispitanika) prijavljene neželjene reakcije kombinovane terapije fosamprenavirom/ritonavirom bile su |
| gastrointestinalne reakcije (mučnina, dijareja, abdominalni bol i povraćanje) i glavobolja. Većina neželjenih reakcija udruženih sa primjenom |
| kombinovanih terapija fosamprenavirom/ritonavirom bile su blagog do umjerenog karaktera, ranog nastanka i rijetko ograničene primjenom terapije. |
| Takođe je prijavljena pojava ozbiljnijih neželjenih reakcija, kao što su ozbiljni kožni osipi i povišenja nivoa hepatičkih transaminaza (vidjeti |
| odjeljak Opis izabranih neželjenih reakcija). |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa MedDRA i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česta (≥ 1/10), |
| česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) ili veoma rijetka (< 1/10.000) ili nepoznata. |
| |
| Kategorije učestalosti niže navedenih reakcija zasnovane su na kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim podacima. |
| |
| Većina niže navedenih neželjenih reakcija je prijavljena u okviru tri velika klinička ispitivanja na odraslim osobama, gdje je učestalost |
| neželjenih dejstava bila najmanje umjerenog intenziteta (2. stepena ili više) i koja su se javila kod najmanje 1% pacijenata, a za koja su |
| istraživači potvrdili da se mogu pripisati ljekovima korišćenim u kliničkim ispitivanjima. |
+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| | Sistem | Neželjena reakcija | Učestalost | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| | Poremećaji nervnog sistema | glavobolja, | česta | |
| | | vrtoglavica, | | |
| | | oralna parestezija | | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| | Gastrointestinalni poremećaji | dijareja | veoma česta | |
| | | | | |
| | | gubitak stolice, | česta | |
| | | mučnina, | | |
| | | povraćanje, | | |
| | | abdominalni bol | | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| | Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | Stevens-Johnson | rijetka | |
| | | sindrom | | |
| | | | povremena | |
| | | angioedem | | |
| | | | česta | |
| | | osip (vidjeti u | | |
| | | daljem tekstu | | |
| | | "osip/reakcije | | |
| | | kože") | | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | iscrpljenost | česta | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| | Ispitivanja | povišenje | vrlo česta | |
| | | vrijednosti | | |
| | | holesterola u krvi | česta | |
| | | | | |
| | | povišenje | česta | |
| | | vrijednosti | | |
| | | triglicerida u | česta | |
| | | krvi | | |
| | | | česta | |
| | | povišenje | | |
| | | vrijednosti alanin | | |
| | | aminotransferaze | | |
| | | | | |
| | | povišenje | | |
| | | vrijednosti | | |
| | | aspartat | | |
| | | aminotransferaze | | |
| | | | | |
| | | povišenje | | |
| | | vrijednosti lipaze | | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Opis izabranih neželjenih dejstava |
| |
| Osip/ kožne reakcije: u toku terapije se mogu javiti eritematozne ili makulopapularne kutane erupcije, sa pruritusom ili bez njega. Osip će se |
| obično spontano povući bez prekida primjene terapije fosamprenavirom sa ritonavirom. |
| |
| Rijetki su teški ili po život opasni slučajevi osipa, uključujući i Stevens-Johnoson-ov sindrom. Potrebno je definitivno prekinuti terapiju |
| fosamprenavirom sa ritonavirom u slučaju ozbiljnog osipa ili u slučaju osipa blagog ili umjerenog intenziteta koji se dovodi u vezu sa sistemskim |
| ili mukoznim znacima (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Poremećaji kliničkih hemijskih analiza: poremećaji kliničkih hemijskih analiza (3. ili 4.stepen) koji su potencijalno povezani sa primjenom |
| terapije fosamprenavirom sa ritonavirom i prijavjena kod ≥ 1% odraslih pacijenata, obuhvatala je: povećanje ALT (često), AST (često), lipaze u |
| serumu (često) i triglicerida (često). |
| |
| Lipodistrofija: primjena kombinovane antiretrovirusne terapije se dovodi u vezu sa redistribucijom tjelesnih masti (lipodistrofijom) kod pacijenata |
| sa HIV infekcijom, uključujući gubitak perifernih i facijalnih subkutanih masti, povećanje intraabdominalnih i visceralnih masti, hipertrofiju |
| grudi i akumulaciju dorzocervikalnih masnih naslaga (bafalo torzo) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Poremećaji metabolizma: primjena kombinovane antiretrovirusne terapije se dovodi u vezu sa poremećajima metabolizma kao što je |
| hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, rezistencija na insulin, hiperglikemija i hiperlaktatemija (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Hiperglikemija: kod pacijenata kojima su primijenjeni antiretrovirusni inhibitori proteaze prijavljena je pojava diabetes mellitus-a, |
| hiperglikemije ili pogoršanja postojećeg diabetes mellitus-a (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Rabdomioliza: prilikom primjene inhibitora proteaze prijavljeni su povećanje CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza, posebno udruženih sa |
| primjenom nukleozidnih analoga. |
| |
| Sindrom imune reaktivacije: kod pacijenata inficiranih virusom HIV sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja primjene kombinovane |
| antiretrovirusne terapije (KART) može doći do pojave inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je |
| prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja |
| je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Osteonekroza: prijavljivani su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa generalno prepoznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV |
| oboljenjem ili dugoročnom izloženošću KART. Učestalost osteonekroze nije poznata (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Pedijatrijska/ostala populacija |
| |
| Djeca i adolescenti: Profil neželjenih reakcija kod djece i adolescenata je zasnovan na integrisanim bezbjednosnim podacima dobijenim iz dva |
| klinička ispitivanja (APV29005 i APV20003), u okviru kojih je kod 126 ispitanika inficiranih HIV-1 virusom, starosti od 2. do 18.godine života, |
| primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom, uz terapiju inhibitorom nukleozidne reverzne transkriptaze (vidjeti odjeljak 5.1 za informacije o |
| režimima doziranja, u svakoj starosnoj grupi). 70% ispitanika je bilo izloženo duže od 48 nedjelja. |
| |
| Cjelokupni bezbjednosni profil kod navedenih 126 djece i adolescenata je bio sličan uočenom bezbjednosnom profilu u populaciji odraslih osoba. |
| Neželjene reakcije udružene sa primjenom lijeka su bile češće u APV20003 (55%), gdje je ispitanicima primijenjen fosamprenavir/ritonavir jednom |
| dnevno, u poređenju sa APV29005 (39%), gdje je ispitanicima primijenjen fosamprenavir/ritonavir dva puta dnevno. |
| |
| Pacijenti sa hemofilijom: kod pacijenata sa hemofilijom kojima su primijenjeni antiretrovirusni inhibitori proteaze prijavljeno je povećano |
| spontano krvarenje (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| 4.9. Predoziranje |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije poznat antidot za lijek Telzir^(TM). Nije poznato da li se amprenavir može ukloniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom. U slučaju |
| predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta u cilju otkrivanja znakova toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.8) i primjene standardne terapije u |
| slučaju potrebe. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | J05AE07 |
+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Antivirusno dejstvo u uslovima in vitro, uočeno pri primjeni fosamprenavira je posljedica prisustva količina amprenavira u tragovima. Amprenavir je |
| kompetitivni inhibitor proteaze HIV-1. Amprenavir se vezuje za aktivno mjesto proteaze HIV-1 i time sprečava obradu prekursora poliproteina gaga i |
| gag-pola virusa, koji dovodi do formiranja nezrelih neinfektivnih virusnih čestica. |
| |
| Primjena fosamprenavira u dozi od 700 mg dva puta dnevno sa ritonvirom u dozi od 100 mg dva puta dnevno, dovodi do koncentracija amprenavira u |
| plazmi (podaci iz kliničkog ispitivanja APV30003 na pacijenatima kojima su prethodno primijenjeni antiretrovirusni ljekovi) koje dovode do |
| prosječnih odnosa prilagođenih proteinima C_(min)/IC₅₀ i C_(min)/IC₉₅ od 21,7 (u opsegu 1,19 - 240) i 3,21 (u opsegu od 0,26 do 30,0), respektivno. |
| |
| Antivirusna aktivnost u uslovima in vitro |
| |
| Antivirusna aktivnost u uslovima in vitro amprenavira je bila procijenjena u odnosu na HIV-1 IIIB u akutno i hronično inficiranim limfoblastičnim |
| ćelijskim linijama (MT-4, CEM-CCRF, H9) i u limfocitima periferne krvi. Pedeset procenata inhibitorne koncentracije (IC₅₀) amprenavira bilo je u |
| opsegu od 0,012 do 0,08 μM u akutno inficiranim ćelijama i 0,41 μM u hronično inficiranim ćelijama (1 μM = 0,50 μg/ml). Nije definisan odnos između |
| in vitro anti-HIV-1 aktivnosti amprenavira i inhibicije replikacije HIV-1 kod ljudi. |
| |
| Rezistencija |
| |
| In vivo |
| |
| a) pacijenti kojima prethodno nijesu primijenjeni inhibitori proteaze (PI) |
| |
| Procijenjena je primjena različitih režima doziranja u okviru razvojnih programa primjene amprenavira/ritonavira uz ili nezavisno od primjene |
| ritonavira. Analize uzoraka virološkog neuspjeha navedenih terapijskih režima su definisale četiri glavna puta rezistencije: V32I+147V, 150V, |
| 154L/M i 184V. Dodatno, uočene mutacije mogu doprinijeti nastanku rezistencije: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, |
| L63P, V77I, I85V i I93L. |
| |
| Prilikom primjene trenutno odobrenih doza fosamprenavira/ritonavira pacijentima koji prethodno nijesu liječeni ART ljekovima, kao i kod drugih |
| preporučenih PI terapijskih režima ritonavirom, često su uočene opisane mutacije. Kod šesnaest od 434 pacijenata kojima prethodno nije primijenjena |
| ART, kojima je primijenjen fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno u okviru ESS100732, došlo je do pojave virološkog neuspjeha do 48. |
| nedjelje terapije sa 14 genotipiziranih izolata. Tri od 14 izolata je imalo mutacije rezistencije na proteazu. Jedna mutacije rezistencije je |
| uočena kod sva 3 izolata: K20K/R, I54I/L i I93I/L, respektivno. |
| |
| Genotipska analiza izolata 13 od 14 pedijatrijskih pacijenata koja ispoljava virološki neuspjeh između 59 uključenih pacijenatata kojima prethodno |
| nije primijenjena terapija PI, pokazuje oblike rezistencije slične onima uočenim kod odraslih osoba. |
| |
| b) pacijenti prethodno liječeni PI |
| |
| Amprenavir |
| |
| U okviru kliničkog ispitivanja pacijenata prethodno liječenih PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg dva puta dnevno u poststudiji A i |
| B sa 80 i 37 pacijenata, respektivno), kod pacijenata sa virološkim neuspjehom javile su se sljedeće mutacije: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, |
| L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M i I93L/M. |
| |
| Fosamprenavir |
| |
| U okviru kliničkih ispitivanja na pacijentima prethodno liječenih PI, APV30003 i produženja ispitivanja, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir |
| 100 mg dva puta dnevno: n=107), kod pacijenata kod kojih se javio virološki neuspjeh tokom 96.nedjelje, javile su se sljedeće mutacije: L10F/I, |
| L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S,V82A, I84V i L90M. |
| |
| U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima APV20003 i APV29005, 67 pacijenata prethodno liječenih PI je liječeno fosamprenavirom/ritonavirom i za 22 |
| virološka neuspjeha genotipizirani su izolati, kod devet pacijenata su otkrivene mutacije proteaze koje su proistekle iz terapije. Profili mutacije |
| su bili slični onima opisanim kod odraslih pacijenata prethodno liječenih PI, liječenih fosamprenavirom/ritonavirom. |
| |
| Antivirusna aktivnost na osnovu genotipske/fenotipske rezistencije |
| |
| Ispitivanje genotipske rezistencije |
| |
| Sistemi genotipske interpretacije se mogu koristiti za procjenu aktivnosti amprenavira / ritonavira ili fosamprenavira / ritonavira kod ispitanika |
| sa izolatima rezistentnim na PI. Savremenim (juli 2006.) ANRS AC-11 algoritmom za fosamprenavir / ritonavir rezistentnost se definiše kao prisustvo |
| mutacija V32I+I47A/V ili 150V, ili bar četiri sljedeće mutacije: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V i L90M i udružena je |
| sa povećanom fenotipskom rezistencijom na fosamprenavir sa ritonavirom, kao i sa smanjenom vjerovatnoćom virološkog odgovora (rezistencija). |
| Zaključci o značaju određenih mutacija ili modela mutacija podložni su izmjenama usljed novih podataka, pa se pri analiziranju rezultata testa |
| rezistentnosti preporučuje konsultovanje savremenih sistema interpretacije. |
| |
| Ispitivanje fenotipske rezistencije |
| |
| Klinički validirani sistemi fenotipske interpretacije mogu se koristiti zajedno sa genotipskim podacima za određivanje aktivnosti amprenavira / |
| ritonavira ili fosamprenavira / ritonavira kod pacijenata sa izolatima rezistentnim na PI. Dijagnostičke kompanije koje testiraju rezistentnost |
| razvile su kliničke fenotipske presjeke za FPV/RTV koji se mogu koristiti za interpretiranje rezultata testa rezistencije. |
| |
| Kliničko iskustvo |
| |
| Kliničko iskustvo sa primjenom fosamprenavira, potpomognutim ritonavirom uglavnom se zasniva na dva otvorena klinička ispitivanja, jedno sprovedeno |
| na pacijentima kojima prethodno nije primijenjena antiretrovirusna terapija (kliničko ispitivanje ESS100732), a jedno ispitivanje na pacijentima |
| kojima su primijenjeni antiretrovirusni ljekovi (kliničko ispitivanje APV30003). U okviru oba navedena klinička ispitivanja poređena je primjena |
| fosamprenavira/ritonavira sa lopinavirom/ritonavirom. |
| |
| Odrasli pacijenti kojima prethodno nije primijenjena antiretrovirusna terapija |
| |
| U okviru randomizovanog otvorenog kliničkog ispitivanja (ESS100732 - KLEAN) na pacijentima kojima prethodno nije primijenjena antiretrovirusna |
| terapija, fosamprenavir (700 mg) je primijenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira (100 mg), dva puta dnevno, uključujući kombinovanu tabletu |
| fiksne doze abakavira / lamivudina (600 mg/300 mg) jednom dnevno, pokazao je sličnu efikasnost u toku 48 nedjelja kao terapija lopinavirom / |
| ritonavirom (400 mg/100 mg) primijenjen dva puta dnevno u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom (600 mg /300 mg jednom dnevno). |
| |
| Nije dokazana inferiornost terapije fosamprenavirom primijenjenog istovremeno sa ritonavirom u odnosu na terapiju lopinavirom/ritonavirom, na |
| osnovu procenata pacijenata sa ostvarenim nivoom HIV-1 RNK u plazmi <400 kopija/ml u toku 48 nedjelja (primarni ishod). Procenat pacijenata sa |
| ostvarenim nivoom od < 400 kopija/ml u okviru ispitivanja vremena do gubitka virološkog odgovora (TLOVR) kod ITT(E) populacije iznosio je 73% |
| (315/434) u grupi u kojoj je primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom u poređenju sa 71% (317/444) pacijenata kojima je primijenjen |
| lopinavir/ritonavir, sa 95% intervala pouzdanosti razlike od [-4,84%; 7,05%]. |
| |
| Ishodi efikasnosti terapije u okviru podgrupa prikazani su u niže navedenoj tabeli. |
| |
| Tabela 1 Ishodi efikasnosti u 48. nedjelji terapije u okviru ESS100732 kliničkog ispitivanja (pacijenti |
| |
| kojima prethodno nije primijenjena ART) |
| |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | FPV/RTV 700 mg/100 mg | LPV/RTV 400 mg/100 mg | |
| | | | | |
| | | BID (n=434) | BID (n=444) | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ITT-E populacija | Proporcija HIV-1 RNK < 400 kopija/ml | |
| | | | |
| | TLOVR analiza | | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Svi ispitanici | 72,5% | 71,4% | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Osnovna vrijednost | 69,5% (n=197) | 69,4% (n=209) | |
| | HIV-1 RNK < | | | |
| | | | | |
| | 100 000 kopija/ml | | | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Osnovna vrijednost | 75,1% (n=237) | 73,2% (n=235) | |
| | HIV-1 RNK ≥ | | | |
| | | | | |
| | 100 000 kopija/ml | | | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Proporcija HIV-1 RNK < 50 kopija/ml | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Svi ispitanici | 66% | 65% | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Osnovna vrijednost | 67% (n=197) | 64% (n=209) | |
| | HIV-1 RNK < | | | |
| | | | | |
| | 100 000 kopija/ml | | | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Osnovna vrijednost | 65% (n=237) | 66% (n=235) | |
| | HIV-1 RNK ≥ | | | |
| | | | | |
| | 100 000 kopija/ml | | | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Prosječna promjena u odnosu na osnovne | |
| | | vrijednosti CD4 ćelija (ćelija/µl) | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ITT-E posmatrane | 176 (n=323) | 191 (n=336) | |
| | analize | | | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| Po završetku perioda od 48 nedjelja primjene terapije, ispitanici iz mjesta ispitivanja lokalizovanih u Evropi i Kanadi su bili u mogućnosti da |
| budu uključeni u produžetak ispitivanja do 144. nedjelje, održavajući terapijski režim u skladu sa inicijalnom randomizacijom. Samo 22% inicijalne |
| populacije uključene u KLEAN kliničko ispitivanje bilo je uključeno u produžetak ispitivanja. |
| |
| Ishodi efikasnosti terapije prikazani su u niže navedenoj tabeli. |
| |
| Tabela 2 Ishodi efikasnosti u 96. i 144. nedjelji terapije u okviru ESS100732 kliničkog ispitivanja |
| |
| (pacijenti kojima prethodno nije primijenjena ART) |
| |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | FPV/RTV 700 mg/100 mg | LPV/RTV 400 mg/100 mg | |
| | | | | |
| | | BID (n=105) | BID (n=91) | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ITT (Ext) populacija | Proporcija HIV-1 RNK < 400 kopija/ml | |
| | | | |
| | TLOVR analiza | | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 96. nedjelja | 93% | 87% | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 144. nedjelja | 83% | 70% | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Proporcija HIV-1 RNK < 50 kopija/ml | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 96. nedjelja | 85% | 75% | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 144. nedjelja | 73% | 60% | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | ITT (Ext) posmatrane | Prosječna promjena u odnosu na osnovne | |
| | analize | vrijednosti CD4 ćelija (ćelija/µl) | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 96. nedjelja | 292 (n=100) | 286 (n=84) | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 144. nedjelja | 300 (n=87) | 335 (n=66) | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| Odrasli pacijenti prethodno liječeni antiretrovirusnim ljekovima |
| |
| U okviru randomizovanog otvorenog kliničkog ispitivanja (APV30003) na pacijentima prethodno liječenim inhibitorom proteaze sa virološkim neuspjehom |
| (≤ dva PI), kombinacija fosamprenavira sa ritonavirom (700/100 mg dva puta dnevno ili 1400/200 mg jednom dnevno) nije pokazana neinferiornost na |
| terapiju lopinavirom/ ritonavirom, s obzirom na viralnu supresiju mjerenu prosječnom površinom ispod krive minus osnovna vrijednost (PPIKMO) za |
| vrijednost HIV-1 RNK u plazmi u toku 48 nedjelja (primarni ishod). Rezultati su bili u korist terapijske grane lopinaviromom / ritonavirom, kako je |
| navedeno u daljem tekstu. |
| |
| Prethodno primijenjen terapijski režim inhibitorom proteaze (definisan kao nivo HIV-1 RNK u plazmi koji nikada nije bio ispod 1.000 kopija/ml nakon |
| najmanje 12 uzastopnih nedjelja terapije ili inicijalna supresija HIV-1 RNK koja se naknadno vratila na vrijednost od ≥ 1.000 kopija/ml) bio je |
| neuspješan kod svih pacijenata navedenog kliničkog ispitivanje. Međutim, samo kod 65% pacijenata je po uključivanju u ispitivanje primijenjen |
| terapijski režim zasnovan na PI. |
| |
| Uključena populacija se uglavnom sastojala od pacijenata sa umjerenim iskustvom u terapiji antiretrovirusnim ljekovima. Prosječno trajanje |
| prethodnog izlaganja NRTI iznosilo je 257 nedjelja kod pacijenata kojima je primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom dva puta dnevno (79% je imalo |
| ≥ 3 prije NRTI) i 210 nedjelja kod pacijenata kojima je primijenjen lopinavir/ritonavir (64% je imalo ≥ 3 prije NRTI). Prosječno trajanje |
| prethodnog izlaganja inhibitorima proteaze iznosilo je 149 nedjelja kod pacijenata kojima je primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom dva puta |
| dnevno (kod 49% je primijenjeno ≥ 2 prije PI) i 130 nedjelja kod pacijenata kojima je primijenjen lopinavir/ritonavir (kod 40% je primijenjeno ≥ 2 |
| prije PI). |
| |
| Prosječna PPIKMO (log₁₀ c/ml) u okviru ITT (E) populacije (posmatrane analize) u 48. nedjelji terapije i ostali ishodi efikasnosti o okviru |
| podgrupa, navedeni su u tabeli niže: |
| |
| Tabela 3 Efikasnost ishoda u 48. nedjelji terapije u okviru APV30003 ITT (E) populacije (pacijenti kojima je prethodno primijenjena ART) |
| |
| +----------------------------+:--------------------:+:--------------------:+ |
| | | FPV/RTV BID | LTV/RTV BID | |
| | | | | |
| | | (N=107) | (N=103) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | PPIKMO posmatrane analize | Prosječno (n) | Prosječno (n) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Svi pacijenti | -1,53 (105) | -1,76 (103) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | 1000 – 10.000 kopija/ml | -1,53 (41) | -1,43 (43) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | >10.000 – 100.000 | -1,59 (45) | -1,81 (46) | |
| | kopija/ml | | | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | >100.000 kopija/ml | -1,38 (19) | -2,61 (14) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | FPV/RTV BID vs LTV/RTV BID | PPIKMO Prosječna Raz. (97,5%) | |
| +----------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Svi pacijenti | 0,244 (-0,047; 0,536) | |
| +----------------------------+---------------------------------------------+ |
| | 1000 – 10.000 kopija/ml | -0,104 (-0,550; 0,342) | |
| +----------------------------+---------------------------------------------+ |
| | >10.000 – 100.000 | 0,216 (-0,213; 0,664) | |
| | kopija/ml | | |
| +----------------------------+---------------------------------------------+ |
| | >100.000 kopija/ml | 1,232 (0,512; 1,952) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | PPIKMO posmatrane analize | Prosječno (n) | Prosječno (n) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Svi pacijenti | -1,53 (105) | -1,76 (103) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Broj CD4 < 50 | -1,28 (7) | -2,45 (8) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | ≥ 50 | -1,55 (98) | -1,70 (95) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | < 200 | -1,68 (32) | -2,07 (38) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | ≥ 200 | -1,46 (73) | -1,58 (65) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | RGO do OP¹ 0 | -1,42 (8) | -1,91 (4) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | 1 | -1,30 (35) | -1,59 (23) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | ≥ 2 | -1,68 (62) | -1,80 (76) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Svi pacijenti, RD=F | n (%) | n (%) | |
| | analiza² | | | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Ispitanici (%) sa nivoom | 49 (46%) | 52 (50%) | |
| | HIV-1 RNK | | | |
| | | | | |
| | <50 kopija/ml | | | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Ispitanici (%) sa nivoom | 62 (58%) | 63 (61%) | |
| | HIV-1 RNK | | | |
| | | | | |
| | <400 kopija/ml | | | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Ispitanici sa >1 log₁₀ | 62 (58%) | 71 (69%) | |
| | promjena u odnosu na | | | |
| | osnovne vrijednosti HIV-1 | | | |
| | RNK u plazmi | | | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Promjena u odnosu na | Prosječno (n) | Prosječno (n) | |
| | osnovne vrijednosti CD4 | | | |
| | ćelija (ćelija/ml) | | | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Svi pacijenti | 81 (79) | 91 (85) | |
| +----------------------------+----------------------+----------------------+ |
| |
| ¹RGO do OP: Rezultat genotipske osjetljivoti do optimalne podloge. RGO je dobijen primjenom vodiča ANRS 2007. |
| |
| ²RD=F preokret ili prekid jednak neuspjehu analize koji je ekvivalentan TLOVR. FRV/RTV BID – fosamprenavir sa ritonavirom dva puta dnevno, LPV/RTV |
| BID – Lopinavir/ritonavir dva puta dnevno |
| |
| Tabela 4 PPIKMO u 48. nedjelji do rezultata genotipske osjetljivosti u OP i osnovna rezistencija na FRV/RTV |
| |
| +:--------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+ |
| | | PPIKMO u 48. nedjelji | |
| | | | |
| | | (n) | |
| +----------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Rezultat | Svi ispitanici | Osjetljivi na | Rezistentni na | |
| | genotipske | | FPV/RTV | FPV/RTV | |
| | osjetljivosti | | | | |
| | u OP | | < 4 mutacije | ≥4 mutacije | |
| | | | rezultata | rezultata | |
| +----------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | 0 | -1,42 (8) | -1,83 (4) | -1,01 (4) | |
| +----------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | 1 | -1,30 (35 | -1,42 (29) | -0,69 (6) | |
| +----------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | ≥ 2 | -1,68 (62) | -1,76 (56) | -0,89 (6) | |
| +----------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Svi pacijenti | -1,53 (105) | -1,65 (89) | -0,85 (16) | |
| +----------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| Kako je pokazano u gore navedenoj tabeli, samo 16 pacijenata je imalo osnovne vrijednosti virusa rezistentnog na FPV/RTV, u skladu sa ANRS |
| rezultatom. Potrebno je da podaci dobijeni od navedeno malog broja ispitanika, kasnije ispitivanog u GSS podgrupama, budu interpretirani uz oprez. |
| |
| Nema dovoljno podataka za preporuke o primjeni fosamprenavira sa ritonavirom kod prethodno intenzivno liječenih pacijenata. |
| |
| Djeca i adolescenti stariji od šeste godine života |
| |
| Primjena tableta fosamprenavira i oralne suspenzije sa ritonavirom u kombinaciji sa NRTI procijenjena je kod pedijatrijskih i adolescentnih |
| pacijenata koji prethodno nijesu liječeni inhibitorima proteaze. Korist primjene terapije u navedenoj starosnoj grupi je uglavnom dobijena na |
| osnovu tekućeg kliničkog ispitivanja, APV29005, otvorenog kliničkog ispitivanja u trajanju od 48 nedjelja, za procjenu farmakokinetičkog profila, |
| bezbjednosti i antiviralne aktivnosti fosamprenavira sa ritonavirom, primijenjenih dva puta dnevno pacijentima inficiranim virusom HIV-1, kojima je |
| prethodno primijenjen inhibitor proteaze, starosti od 2. do 18. godina života. U daljem tekstu su navedeni rezultati terapije, primijenjene tokom |
| perioda od 24 nedjelje. |
| |
| Dvadeset pet pacijenata uključeno je u APV29005 kliničko ispitivanje, starosti od 6. do 11. godine života (od kojih je većina liječena |
| fosamprenavirom/ritonavirom u dozi od 18/3 mg/kg dva puta dnevno ili doznim režimom tableta koji se primjenjuje kod odraslih osoba), a 29 |
| pacijenata starosti od 12. do 18. godine života (od kojih je većina liječena doznim režimom koji se primjenjuje kod odraslih osoba). Generalno, 27 |
| (50%) prethodno nije primijenjena terapija PI, od kojih kod 9 nije prethodno primijenjena ART, a kod 27 (50%) je prethodno primijenjena terapija |
| PI. Prethodno izlaganje NRTI je bilo intenzivno, sa prosječnim trajanjem od 421 i 389 nedjelja za pacijente kojima prethodno nije primijenjena |
| terapija PI i za pacijente kojima je prethodno primijenjena terapija PI, respektivno. Prosječno trajanje prethodnog izlaganja PI iznosilo je 239 |
| nedjelja. Generalno, uključeni su pacijenti sa prosječnim 4,6 HIV-1 RNK log₁₀ kopija/ml (33% je imalo > 100.000 kopija/ml kao osnovnu vrijednost) i |
| prosječnim % ćelija CD4+ od 18% (37% je imalo % CD4+ od < 15 kao osnovnu vrijednost). |
| |
| Sedamdeset procenata (19/27) pacijenata koji nijesu liječeni inhibitorima proteaze i 56% (15/27) pacijenata prethodno liječenih inhibitorima |
| proteaze je u toku 24 nedjelje primjene terapije dostiglo i održalo HIV-1 RNK u plazmi < 400 kopija/ml (ITT(E), TLOVR). Prosječni % broja ćelija |
| CD4+ se kod ITT(E) populacije (posmatrana analiza) se povećao u 24. nedjelji za 8% kod ispitanika koji nijesu liječeni PI i za 4% kod ispitanika |
| prethodno liječenih PI. |
| |
| Navedeni podaci su dalje potkrijepljeni pomoćnim kliničkim ispitivanjem APV20003, međutim, primijenjen je drugačiji dozni režim nego u kliničkom |
| ispitivanju APV29005. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Fosamprenavir se nakon oralne primjene brzo i gotovo potpuno hidrolizuje u amprenavir i neorganski fosfat, prije nego što stigne do sistemske |
| cirkulacije. Smatra se da se konverzija fosamprenavira u amprenavir primarno odvija u epitelu crijeva. |
| |
| Farmakokinetičke osobine amprenavira nakon istovremene primjene sa lijekom Telzir^(TM) u kombinaciji sa ritonavirom su procijenjene kod zdravih |
| odraslih ispitanika i pacijenata inficiranim virusom HIV i između navedene dvije grupe ispitanika nije uočena znatna razlika. |
| |
| Formulacije lijeka Telzir^(TM), tableta i oralna suspenzija, primijenjene prije jela, dale su ekvivalentne vrijednosti PIK_(∞) amprenavira u |
| plazmi, a formulacija oralne suspenzije lijeka Telzir^(TM) je dala 14% veću C_(max) amprenavira u plazmi u poređenju sa formulacijom tableta za |
| oralnu primjenu. |
| |
| Resorpcija |
| |
| Maksimalna koncentracija amprenavira u plazmi se uočavaju približno oko 2 sata nakon primjene jedne doze fosamprenavira. Vrijednosti PIK |
| fosamprenavira su, generalno, manje od 1% od vrijednosti uočenih kod amprenavira. Kod ljudi nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost |
| fosamprenavira. |
| |
| Nakon oralne primjene višestruke doze fosamprenavira i amprenavira u ekvivalentnoj dozi, uočene su slične vrijednosti PIK amprenavira, međutim, |
| vrijednosti C_(max) su bile približno 30% niže, a vrijednosti C_(min) približno 28% više kod fosamprenavira. |
| |
| Istovremena primjena ritonavira sa fosamprenavirom povećava PIK amprenavira u plazmi približno 2-struko i C_(τSS) do 4-ostruko to 6-ostruko, u |
| poređenju sa vrijednostima dobijenim prilikom primjene fosamprenavira kao monoterapije. |
| |
| Nakon oralne primjene višestruke doze fosamprenavira od 700 mg sa ritonavirom od 100 mg dva puta dnevno, amprenavir se brzo apsorbuje uz |
| geometrijsku prosječnu (95% CI) maksimalnu koncentraciju amprenavira u plazmi u stabilnom stanju (C_(max)) od 6,08 (5,38-6,86) μg/ml, koja se |
| javlja oko 1,5 (0,75-5,0) sati nakon doziranja (t_(max)). Prosječna koncentracija amprenavira u stabilnom stanju u plazmi (C_(min)) iznosila je |
| 2,12 (1,77-2,54) μg/ml, a PIK_(0-tau) je iznosila 39,6 (34,5–45,3) h*μg/ml. |
| |
| Primjena formulacije tableta fosamprenavira u stanju sitosti (standardizovan obrok bogat mastima: 967 kcal, 67 grama masti, 33 grama proteina, 58 |
| grama ugljenih hidrata) nije izmijenila farmakokinetiku amprenavira u plazmi (C_(max), t_(max) ili PIK_(0-∞)) u poređenju sa primjenom navedene |
| formulacije u stanju prije jela. Tablete lijeka Telzir^(TM) se mogu primjenjivati bez obzira na unos hrane. |
| |
| Primjena amprenavira istovremeno sa sokom od grejpfruta nije bila udružena sa klinički značajnim izmjenama farmakokinetike amprenavira u plazmi. |
| |
| Distribucija |
| |
| Vidljiv obim distribucije amprenavira nakon primjene lijeka Telzir^(TM) iznosi približno 430 l (6 l/kg pod pretpostavkom da tjelesna masa iznosi 70 |
| kg), što ukazuje na izrazit obim distribucije, sa slobodnim prelaskom ampenavira u tkiva izvan sistemske cirkulacije. Navedena vrijednost se |
| smanjuje za približno 40% prilikom primjene lijeka Telzir^(TM) istovremeno sa ritonavirom, najvjerovatnije usljed povećanja bioraspoloživosti |
| amprenavira. |
| |
| Vezivanje amprenavira za proteine u in vitro kliničkim ispitivanjima iznosi približno 90%. On se vezuje za glukoprotein alfa-1-kiseline (AAG) i |
| albumin, ali ima veći afinitet prema AAG. Pokazalo se da se koncentracije AAG smanjuju u toku primjene antiretrovirusne terapije. Navedenom |
| promjenom će se smanjiti ukupna koncentracija aktivne supstance u plazmi, ali će količina nevezanog amprenavira, koji predstavlja aktivnu polovinu, |
| vjerovatno biti nepromijenjena. |
| |
| Prelazak amprenavira u cerebrospinalnu tečnost kod ljudi je zanemarljiv. Izgleda da amprenavir prelazi u spermu, iako su koncentracije u spermi |
| manje od koncentracija u plazmi. |
| |
| Biotransformacija |
| |
| Fosamprenavir se brzo i gotovo potpuno hidrolizuje u amprenavir i neorganski fosfat jer se nakon oralne primjene resorbuje preko epitela crijeva. |
| Amprenavir se primarno metaboliše u jetri, a manje od 1% se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku. Primarni metabolički put je preko enzima |
| citohroma P450 3A4. Metabolizam amprenavira se inhibira od strane ritonavira, inhibicijom CYP3A4, što dovodi do povećanjih koncentracija |
| amprenavira u plazmi. Amprenavir je, dodatno, inhibitor enzima CYP3A4, iako u manjoj mjeri nego ritonavir. Zato se uz oprez moraju koristiti |
| ljekovi koji predstavljaju induktore, inhibitore ili supstrate CYP3A4 prilikom istovremene primjene sa lijekom Telzir™ sa ritonavirom (vidjeti |
| odjeljak 4.3 i odjeljak 4.5). |
| |
| Eliminacija |
| |
| Poluvrijeme eliminacije amprenavira nakon primjene lijeka Telzir^(TM) iznosi 7,7 časova. Kada se lijek Telzir^(TM) primjenjuje istovremeno sa |
| ritonavirom, poluvrijeme eliminacije amprenavira se povećava na 15-23 časa. Primarni put eliminacije amprenavira je preko metabolizma jetre, manje |
| od 1% se izlučuje preko urina u neizmijenjenom obliku, a u fecesu se ne može detektovati prisustvo amprenavira. Metaboliti čine približno 14% |
| primijenjene doze amprenavira u urinu, a približno 75% u fecesu. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| U kliničkom ispitivanju farmakokinetike fosamprenavira kod pedijatrijskih pacijenata, kod osam ispitanika uzrasta od 12. do 18. godine života |
| primijenjena je standardna doza tablete fosamprenavira za odrasle osobe u dozi od 700 mg dva puta dnevno (sa ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta |
| dnevno). Ispitanici starosti od 12. do 18. godine života, u poređenju sa populacijom odraslih osoba kojoj je prethodno primijenjena terapija |
| fosamprenavirom/ ritonavirom u dozi od 700 mg/100 mg dva puta dnevno, imali su 20% niže vrijednosti PIK APV (0-24), 23% niže vrijednosti C_(max) i |
| 20% niže vrijednosti C_(min). Djeca starosti od 6. do 11. godine života (n=9) kojima je primijenjen fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg dva puta |
| dnevno imala su 26% veće vrijednosti PIK (0-24) i slične vrijednosti C_(max) i C_(min) u poređenju sa populacijom odraslih osoba kojoj je prethodno |
| primijenjena terapija fosamprenavirom/ ritonavirom u dozi od 700 mg/ 100 mg, dva puta dnevno. |
| |
| APV20002 predstavlja 48-nedjeljno otvoreno kliničko ispitivanje faze II namijenjeno procjeni farmakokinetike, bezbjednosti, tolerancije i |
| antivirusne aktivnosti fosamprenavira sa ritonavirom ili bez njega kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 4. nedjelje do < 2. godine starosti. U |
| poređenju sa populacijom odraslih osoba kojoj je prethodno primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom u dozi od 700 mg/ 100 mg dva puta dnevno, |
| podgrupa od pet pedijatrijskih ispitanika uzrasta od 6. do < 24. mjeseca života, u kojoj je primijenjen fosamprenavir / ritonavir u dozi od 45/7 |
| mg/kg dva puta dnevno, pokazala je da je, uprkos približnom petostrukom povećanju doza fosamprenavira i ritonavira u mg/kg, PIK(0-τ) amprenavira |
| bila približno 48% niža, C_(max) 26% niža, a Cτ 29% niža kod pedijatrijskih pacijenata. Kod veoma male djece (djeca < 2. godine života) se ne mogu |
| dati preporuke o doziranju, a za navedenu populaciju pacijenata se ne preporučuje primjena lijeka Telzir^(TM) sa ritonavirom (vidjeti odjeljak |
| 4.2). |
| |
| Starije osobe |
| |
| Farmakokinetika fosamprenavira u kombinaciji sa ritonavirom nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65. godine života. |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem bubrega nijesu bili posebno ispitivani. Manje od 1% terapijske doze amprenavira se izlučuje preko urina u neizmijenjenom |
| obliku. Renalni klirens ritonavira je zanemarljiv, pa bi uticaj oštećenja bubrega na eliminaciju amprenavira i ritonavira trebalo da bude |
| minimalan. |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Fosamprenavir se kod čovjeka konvertuje u amprenavir. Glavni put eliminacije amprenavira i ritonavira je metabolizmom jetre. |
| |
| Farmakokinetika amprenavira u plazmi je procijenjena u okviru 14-dnevnog ispitivanja primjene ponovljene doze lijeka kod odraslih ispitanika |
| inficiranih virusom HIV-1 sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre kojima je primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom u poređenju sa odgovarajućom |
| kontrolnom grupom ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. |
| |
| Dozni režim fosamprenavira od 700 mg dva puta dnevno sa smanjenom učestalošću doziranja ritonavira od 100 mg jednom dnevno, kod ispitanika sa |
| blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 5-6) doveo je do blagog povećanja C_(max) (17%) amprenavira u plazmi, blagog povećanja PIK (0-12) (22%) |
| amprenavira u plazmi, sličnih vrijednosti C12 ukupnog amprenavira u plazmi i približno 117% viših vrijednosti C12 nevezanog amprenavira u plazmi, u |
| poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, kojima je primijenjen standardni režim doziranja fosamprenavira/ritonavira u dozi od 700 |
| mg/100 mg dva puta dnevno. |
| |
| Predviđa se da će smanjena doza fosamprenavira od 450 mg dva puta dnevno sa smanjenom učestalošću doziranja ritonavira od 100 mg jednom dnevno kod |
| ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 7-9) dovesti do sličnih vrijednosti C_(max) i PIK (0-12) amprenavira u plazmi, i do |
| približno 35% nižih vrijednosti C12 ukupnog amprenavira i oko 88% viših vrijednosti C12 nevezanog amprenavira u plazmi nego kod ispitanika sa |
| normalnom funkcijom jetre, kojima je primijenjen standardni režim doziranja fosamprenavira sa ritonavirom u dozi od 700 mg/100 mg dva puta dnevno. |
| Predviđene izloženosti su dobijene na osnovu ekstrapolacije podataka uočenih nakon primjene fosamprenavira u dozi od 300 mg dva puta dnevno sa |
| ritonavirom 100 mg jednom dnevno kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre. |
| |
| Smanjena doza fosamprenavira od 300 mg dva puta dnevno sa smanjenom učestalošću doziranja ritonavira od 100 mg jednom dnevno kod ispitanika sa |
| teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 10-13) će dovesti do smanjenja vrijednosti C_(max) amprenavira u plazmi od 19%, 23% smanjenja vrijednosti |
| PIK (0-12) i 38% smanjenja vrijednosti C12, ali će takođe dovesti do sličnih vrijednosti C12 nevezanog amprenavira u plazmi nego kod ispitanika sa |
| normalnom funkcijom jetre, kojima je primijenjen standardni režim doziranja fosamprenavira sa ritonavirom u dozi od 700 mg/100 mg dva puta dnevno. |
| |
| Uprkos smanjenju učestalosti doziranja ritonavira, ispitanici sa teškim oštećenjem jetre su imali 64% više vrijednosti C_(max) ritonavira, 40% više |
| vrijednosti PIK (0-24) ritonavira i 38% više vrijednosti C12 ritonavira, u odnosu na vrijednosti kod ispitanika sa normalnom hepatičkom funkcijom |
| jetre, kojima je primijenjen standardni režim doziranja fosamprenavira sa ritonavirom u dozi od 700 mg/100 mg dva puta dnevno. |
| |
| Ispitanici sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre su generalno dobro podnosili primjenu fosamprenavira sa ritonavirom, i navedeni |
| terapijski režimi su imali slične bezbjednosne i kliničke laboratorijske profile, kao kod ispitanika sa infekcijom virusom HIV-1 i neoštećenom |
| funkcijom jetre, uključenih u prethodna klinička ispitivanja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Toksičnost je bila slična toksičnosti amprenavira i javljala se pri nivou izloženosti amprenaviru u plazmi, koji je bio ispod nivoa izloženosti kod |
| ljudi nakon primjene terapije fosamprenavirom u kombinaciji sa ritonavirom u preporučenoj dozi. |
| |
| U studijama toksičnosti ponovljene doze kod odraslih pacova i pasa, primjena fosamprenavira je izazvala gastrointestinalne poremećaje (salivacija, |
| povraćanje i meka do tečna stolica) i hepatičke promjene (povećana masa jetre, povećana aktivnost enzima jetre u serumu i mikroskopske promjene, |
| uključujući hepatocitnu nekrozu). Toksičnost se nije pogoršavala kada su mlade životinje tretirane kao odrasle životinje, ali navedeni podaci |
| nijesu ukazivali na brži odgovor na primjenu doze. |
| |
| U studijama reproduktivne toksičnosti fosamprenavira kod pacova, nije bilo uticaja na fertilnost mužjaka, ali je kod ženki smanjena masa gravidne |
| materice, broj žutih tijela jajnika i mjesta implantacije u materici. Kod gravidnih pacova i kunića nije bilo većih uticaja na embrio-fetalni |
| razvoj. Međutim, povećao se broj pobačaja. Sistemsko izlaganje visokoj dozi kod kunića je bilo samo 0,3 puta veće od izlaganja kod ljudi, pri |
| maksimalnoj kliničkoj dozi, pa razvojna toksičnost fosamprenavira nije u potpunosti utvrđena. Mladunci pacova izloženi fosamprenaviru prije i |
| poslije rođenja su pokazivali slab fizički i funkcionalni razvoj i redukovan rast. Smanjeno je preživljavanje mladunaca. Dodatno, kod mladunaca |
| nakon parenja po dostizanju zrelosti, uočen je smanjen broj mjesta implantacije po leglu i produženje gestacije. |
| |
| Fosamprenavir nije bio mutagen ili genotoksičan u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova. U dugotrajnim studijama karcinogenosti sa |
| fosamprenavirom kod miševa i pacova bilo je povećanja učestalosti hepatocelularnih adenoma i hepatocelularnih karcinoma kod miševa pri nivou |
| izloženosti koji je 0,1 do 0,3 puta veći nego kod ljudi kojima se primjenjuje 700 mg fosamprenavira sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno, i |
| povećanja učestalosti hepatocelularnih adenoma i adenoma tiroidnih folikularnih ćelija kod pacova pri nivou izloženosti koji je 0,3 do 0,6 puta |
| veći nego kod ljudi kojima se primjenjuje 700 mg fosamprenavira sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno. Relevantnost hepatocelularnih nalaza kod |
| glodara za ljude je neizvjesna, međutim, nema dokaza, na osnovu kliničkih ispitivanja ili primjene lijeka, koji bi navodili na zaključak da su |
| navedeni nalazi od kliničkog značaja. Ispitivanja primjene ponovljene doze fosamprenavira kod pacova, dovela su do efekta koji odgovara indukciji |
| hepatičkih enzima, i predstavlja predispoziciju za nastanak neoplazmi kod pacova.Smatra se da je tiroidni tumorogeni potencijal specifičan za |
| vrstu. Nije poznat klinički značaj navedenih nalaza. Samo kod pacova se javilo povećanje učestalosti hiperplazije intersticijalnih ćelija kod |
| mužjaka pri nivou izloženosti 0,5 puta većem nego kod ljudi, i povećanja učestalosti adenokarcinoma endometrijuma materice kod ženki pri nivou |
| izloženosti 1,1 puta većem nego kod ljudi. Učestalost nalaza na endometrijumu je bila blago povećana u toku kontrola, ali u okviru početnog opsega |
| za ženke pacova. Relevantnost adenokarcinoma endometrijuma materice kod ljudi je sporna, međutim, nema dokaza na osnovu kliničkih ispitivanja ili |
| primjene lijeka, da su navedeni nalazi od kliničkog značaja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete: |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| Kroskarmeloza natrijum |
| |
| Povidon K30 |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| Omotač tablete: |
| |
| Hipromeloza |
| |
| Titanijum dioksid (E171) |
| |
| Glicerol triacetat |
| |
| Gvožđe (III) oksid, crveni (E172) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bočica od polipropilena velike gustine sa zaštitnim zatvaračem od polipropilena koju ne mogu otvoriti djeca, koja sadrži 60 tableta. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neiskorišćeni lijek uništiti u skladu sa lokalnim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva, Podgorica |
| |
| Bulevar Džordža Vašingtona 19, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Telzir^(TM) film tableta, 700 mg, 60 tableta: 2030/13/455 – 4357 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Telzir^(TM) film tableta, 700 mg, 60 tableta: 04.10.2013. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oktobar, 2013. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+