+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲Tegretol^(®) CR, tableta sa modifikovanim oslobađanjem,400 mg, blister, 30 tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Farma S.P.A |
| | |
| | Novartis Pharma Stein AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Via Provinciale Schito 131, Torre Annunziata, |
| | Italija |
| | |
| | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------+------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲Tegretol^(®) CR |
| |
| INN: karbamazepin |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 400 mg karbamazepina. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tableta sa modifikovanim oslobađanjem. |
| |
| Pomoćne supstance navedene su u odjeljku 6.1. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Epilepsija: |
| |
| - Kompleksne ili jednostavne parcijalne konvulzije (sa ili bez gubitka svijesti) sa ili bez sekundarne generalizacije. |
| |
| - Generalizovane tonično-klonične konvulzije. Kombinovani oblici konvulzija. |
| |
| Lijek Tegretol CR je pogodan i za monoterapiju i za kombinovanu terapiju. |
| |
| Tegretol obično nije efikasan u terapiji apsansa (petit mal), kao ni u terapiji miokloničnih konvulzija (vidi poglavlje 4.4.). |
| Štaviše, napadi se mogu pogoršati kod pacijenata sa atipičnim apsans konvulzijama. |
| |
| - Terapija manije i profilaksa kod manično-depresivne bolesti, posebno kod pacijenata koji nijesu reagovali na litijum |
| |
| - Apstinencijalni sindrom kod alkoholizma |
| |
| - Idiopatska neuralgija trigeminusa i neuralgija trigeminusa kod multiple skleroze (tipične ili atipične); idiopatska |
| glosofaringealna neuralgija |
| |
| - Bolne neuropatije kod dijabetičara. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Tegretol CR (cijele ili polovinu tablete, ako je tako propisano), treba progutati nesažvakane sa malo tečnosti. |
| |
| Lijek Tegretol CR, tablete sa modifikovanim oslobađanjem, se primjenjuju oralnim putem, u istoj ukupnoj dnevnoj dozi kao i |
| konvencionalne tablete, ali obično u dvije podijeljene doze. Kod nekih pacijenata pri prelasku sa primjene običnih tableta na |
| tablete sa modifikovanim oslobađanjem, može biti potrebno povećanje ukupne dnevne doze, naročito kada se koriste u politerapiji. |
| |
| S obzirom na moguće interakcije i različitu farmakokinetiku antiepileptičkih ljekova, potreban je oprez pri odabiru doze lijeka |
| Tegretol CR kod starijih pacijenata. |
| |
| Prije započinjanja terapije karbamazepinom, kada god je to moguće, kod određenih populacionih grupa (Kina,Tajvan), preporučuje se |
| testiranje na prisustvo HLA-B*1502 alela, s obzirom da je prisustvo ovog alela snažan prediktor rizika za nastanak teškog oblika |
| Stevens-Johnson-ovog sindroma koji je povezan sa primjenom karbamazepina (vidjeti odjeljak 4.4.). |
| |
| Epilepsija: |
| |
| Kada je moguće, lijek Tegretol treba propisivati kao monoterapiju. |
| |
| Liječenje treba započeti sa malim dnevnim dozama koje se polako povećavaju dok se ne postigne optimalni efekat.Određivanje |
| koncentracije lijeka u plazmi može biti od pomoći u utvrđivanju optimalne doze (pogledati odjeljak 4.4.). |
| |
| Kada se lijek Tegretol CR dodaje već postojećoj antiepileptičkoj terapiji, to treba raditi postepeno, održavajući pri tome, ili |
| korigujući, ako je potrebno, već postojeće doze primijenjenih antiepileptika (pogledati odjeljak 4.5.). |
| |
| Odrasli |
| |
| Za sve oblike lijeka Tegretol se savjetuje postepeno povećanje doze i prilagođavanje doze individualnim potrebama pacijenta. |
| |
| U početku, 100-200 mg jednom ili dva puta dnevno. Dnevna doza se postepeno povećava do postizanja optimalnog terapijskog odgovora, a |
| to je obično do 400 mg dva do tri puta dnevno. Nekim pacijentima je potrebna primjena 1600 mg ili čak 2000 mg dnevno, data u |
| podijeljenim dozama. |
| |
| Djeca |
| |
| Kod djece se savjetuje za sve oblike lijeka Tegretol postepno povećavanje doze i prilagođavanje doze individualnim potrebama |
| pacijenta. Korisno je praćenje koncentracije karbamazepina u plazmi radi određivanja optimalne doze. Terapija kod djece starije od 5 |
| godina se može započeti dozom od 100 mg dnevno, a povećava se za 100 mg svake sedmice. Za djecu do 5 godina ne preporučuju se |
| tablete lijekaTegretol CR već drugi oblici lijeka Tegretol. |
| |
| Doza održavanja: 10-20 mg/kg tjelesne mase dnevno, podijeljena u nekoliko doza |
| |
| • djeca od 5-10 godina starosti: 400-600 mg dnevno |
| |
| • djeca od 10-15 godina starosti: 600-1000 mg dnevno |
| |
| Stariji |
| |
| S obzirom na moguće interakcije i različitu farmakokinetiku antiepileptičnih ljekova, potreban je oprez pri odabiru doze lijeka |
| Tegretol CR kod starijih pacijenata. |
| |
| Terapija manije i profilaksa kod manično-depresivne bolesti |
| |
| Inicijalna startna doza je 100-200 mg dnevno u podijeljenim dozama, koja se postepeno povećava dok simptomi ne budu pod kontrolom |
| ili do dostizanja maksimalne dnevne doze od 1600 mg u podijeljenim dozama. Uobičajeni opseg doza iznosi od 400 do 600 mg dnevno, |
| datih u podijeljenim dozama.Kod akutne manije dozu treba povećavati prilično brzo, dok se postepena i manja povećanja preporučuju u |
| profilaksi kod manično-depresivne bolesti. |
| |
| Apstinencijalni sindrom kod alkoholizma |
| |
| Dozu treba prilagoditi individualnim potrebama pacijenta. |
| |
| Inicijalna doza je 800 mg dnevno datih u podijeljenim dozama, nakon toga tokom 5 dana dozu postepeno smanjivati do 200 mg dnevno. |
| Uobičajeno vreme trajanja terapije je 7-10 dana. |
| |
| Neuralgija trigeminusa |
| |
| Početnu dozu od 200-400 mg dnevno postepeno povećavati dok se ne postigne prestanak bola (obično se ovo postiže kod doze od 200 mg |
| 3-4 puta dnevno). Potom postepeno smanjivati dozu do najmanje moguće doze održavanja. Kod starijih pacijenata preporučuje se početna |
| doza od 100 mg dva puta dnevno. |
| |
| Bolna neuropatija kod dijabetičara |
| |
| Početna doza je 100 mg, 1-2 puta dnevno, koja se postepeno povećava u zavisnosti od odgovora pacijenta. Uobičajena doza je 200 mg, |
| 3-4 puta dnevno. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poznata preosjetljivost na karbamazepin ili strukturno slične ljekove (na primjer triciklične antidepresive) ili bilo koju |
| komponentu propisanog oblika. |
| |
| Pacijenti sa atrioventikularnim blokom, sa istorijom bolesti vezanom za depresiju koštane srži ili sa istorijom bolesti vezanom za |
| postojanje hepatičke porfirije (npr. akutna intermitentna porfirija, variegate porphyria, porphyria cutanea tarda). |
| |
| Upotreba lijeka Tegretol ne preporučuje se u kombinaciji sa inhibitorima monoamino oksidaze (IMAO) (vidjeti odjeljak 4.5.). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| Upozorenja |
| |
| Agranulocitoza i aplastična anemija bile su udružene sa primjenom lijeka Tegretol, međutim kako je incidenca ovih stanja veoma mala |
| teško je dobiti realne procjene rizika u ovakvim slučajevima primjene lijeka Tegretol. |
| |
| Ukupni rizik u opštoj populaciji koja nije liječena ovim lijekom procijenjen je na 4,7 osoba od milion osoba u toku godinu dana za |
| agranulocitozu i 2,0 osobe na milion osoba tokom godinu dana za aplastičnu anemiju. |
| |
| Tokom upotrebe lijeka Tegretol pojavljuje se povremeno do često smanjenje broja trombocita ili bijelih krvnih ćelija. Kontrola |
| kompletne krvne slike, uključujući i trombocite po mogućnosti i retikulocite i serumsko gvožđe, ipak treba da bude urađena u samom |
| početku, ali i periodično nakon toga. |
| |
| Pacijent i njegovi rođaci treba da budu upoznati sa ranim znacima i simptomima toksičnosti kod potencijalnog hematološkog problema, |
| baš kao i sa simptomima kožnih ili jetrinih disfunkcija. Ukoliko se jave reakcije kao što su groznica, bolovi u grlu, osip, ulceri u |
| usnoj duplji, lako nastajanje modrica, petehije, ili hemoragična purpura, pacijenta treba savjetovati da se odmah konsultuje sa |
| svojim ljekarom. |
| |
| Ako je broj leukocita ili trombocita tokom terapije definitivno nizak ili se smanjuje tokom terapije, pacijenta i broj svih krvnih |
| ćelija treba brižljivo kontrolisati (vidjeti odjeljak 4.8.). Međutim, liječenje lijekom Tegretol treba prekinuti ako se kod |
| pacijenta javi leukopenija, koja je teška, progresivna ili praćena kliničkim manifestacijama, npr. povišenom temperaturom ili |
| gušoboljom. Odnosno, ukoliko se pojave dokazi značajne depresije koštane srži, terapiju lijekom Tegretol treba prekinuti. |
| |
| Testove funkcije jetre treba sprovoditi prije početka liječenja i periodično nakon toga, naročito kod pacijenata koji imaju u |
| anamnezi oboljenje jetre i kod starijih pacijenata. Lijek treba ukinuti odmah u slučajevima pogoršanja jetrinih disfunkcija ili |
| akutnog oboljenja jetre. |
| |
| Neki testovi funkcije jetre, kod pacijenata liječenih karbamazepinom mogu biti promijenjeni, naročito gama glutamil transferaza. To |
| je vjerovatno zbog indukcije jetrinih enzima. Indukcija jetrinih enzima može dovesti do neznatnog povećanja koncentracije alkalne |
| fosfataze. Ova povećanja metaboličkog kapaciteta jetre, nijesu indikacija za prekid liječenja karbamazepinom. |
| |
| Ozbiljne reakcije funkcije jetre na karbamazepin se javljaju veoma rijetko. Razvoj znakova i simptoma disfunkcije jetre ili aktivne |
| bolesti jetre treba odmah procijeniti i liječenje lijekom Tegretol treba obustaviti do okončanja procjene. |
| |
| Kod pacijenata liječenih antiepileptičnim ljekovima za nekoliko indikacija, prijavljene su suicidalne ideje i promjene ponašanja. |
| Meta-analiza randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičkim ljekovima takođe pokazuje malo povećanje rizika od |
| suicidalnih ideja i promjene ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika i dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika |
| za karbamazepin. |
| |
| Stoga kod pacijenata treba pratiti znakove suicidalnih ideja i promjene ponašanja i treba razmotriti odgovarajući terapiju. |
| Pacijentima (i starateljima) treba preporučiti da potraže medicinski savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja ili promjene |
| ponašanja. |
| |
| Pri upotrebi lijeka Tegretol veoma rijetko su prijavljene ozbiljne dermatološke reakcije, uključujući i toksičnu epidermalnu |
| nekrolizu (TEN: takođe poznatu kao Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS). Kod pacijenata sa ozbiljnim dermatološkim |
| reakcijama možda će biti potrebna hospitalizacija, jer ova stanja mogu ugroziti život i biti fatalna. Većina slučajeva |
| Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS)/toksične epidermalne nekrolize (TEN) javlja se tokom prvih nekoliko mjeseci terapije lijekom |
| Tegretol. Tegretol treba odmah ukinuti ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na ozbiljne kožne reakcije (SJS, Lyell-ov |
| sindrom) i treba razmotriti alternativnu terapiju. |
| |
| Dermatološke reakcije |
| |
| Tokom liječenja karbamazepinom prijavljene su ozbiljne i ponekad fatalne dermatološke reakcije uključujući toksičnu epidermalnu |
| nekrolizu (TEN) i Stevens – Johnson-ov sindroma (SJS). Procjenjuje se da se ove reakcije javljaju u 1-6 prema 10 000 novih korisnika |
| u zemljama sa pretežno bijelom populacijom, ali se procjenjuje da je rizik u nekim Azijskim zemljama 10 puta veći. |
| |
| Postoji rastući dokaz o ulozi različitih HLA alela u neželjenim reakcijama koje su imunološki posredovane, kod predisponirajućih |
| pacijenata (pogledati odjeljak 4.2). |
| |
| Povezanost sa HLA-B *1502 kod Han Kineza, Tajlanđana i i druge Azijske populacije |
| |
| Pokazano je da su nosioci HLA-B *1502 alela kod izvornih Han Kineza i u populaciji porijeklom sa Tajlanda snažno povezivani sa |
| rizikom od razvoja Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) kada su liječeni karbamazepinom. Procijenjeno je da je prevalenca HLA-B*1502 |
| kod Han Kineza i Tajlanđana oko 10%. Ovim osobama je potrebno izvršiti skrining na taj alel, kad god je moguće, prije liječenja |
| karbamazepinom (vidjeti odjeljak 4.2). Ukoliko je kod ovih osoba test pozitivan, terapija se ne smije započeti, osim ukoliko ne |
| postoji druga terapijska opcija. Testirani pacijenti koji su negativni na HLA-B*1502 imaju mali rizik za razvoj SJS, mada se i pored |
| toga, veoma rijetko mogu javiti reakcije. |
| |
| Postoje neki podaci koji ukazuju na povećani rizik od pojave TEN/SJS povezane sa uzimanjem karbamazepina i kod drugih Azijskih |
| populacija. Zbog prevalence ovog alela kod drugih Azijskih populacija (npr. više od 15% kod Filipinaca i Malezijaca), treba |
| razmotriti opšte testiranje rizičnih populacija na prisustvo HLA-B*1502. |
| |
| Prevalenca HLA-B*1502 alela je neznatna kod npr. osoba evropskog porijekla, afrikanaca, osoba hispano porijekla kao i kod Japanaca i |
| Korejaca (< 1%). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Povezanost sa HLA-A*3101 – Evropskog porijekla i Japanske populacije |
| |
| Postoje podaci koji ukazuju da je HLA-A*3101 povezan sa povećanim rizikom od razvoja karbamazepinom indukovanih neželjenih reakcija |
| na koži kao što su SJS, TEN, DRESS, AGEP i makulopapularni osip (pogledati odjeljak 4.8) kod osoba evropskog porijekla i Japanaca. |
| |
| Učestalost HLA-A*3101 alela široko varira između etničkih populacija. Prevalenca HLA-A*3101alela je 2 do 5% kod osoba evrospkog |
| porijekla i oko 10% kod Japanaca. |
| |
| Prisustvo HLA-A*3101 alela može povećati rizik od pojave kožnih reakcija izazvanih karbamazepinom (uglavnom manje ozbiljne) sa 5.0% |
| kod opšte populacije do 26.0% kod ispitanika porijeklom iz Sjeverne Evrope, dok njegovo odsustvo smanjuje rizik sa 5% na 3,8%. |
| |
| Nema dovoljno podataka da bi se preporučio skrining na HLA-A*3101 prije otpočinjanja terapije karbamazepinom. |
| |
| Ako se za pacijente Evropskog porijekla ili Japance zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, treba razmotriti upotrebu karbamazepina |
| ukoliko se procijeni da korist prevazilazi rizik. |
| |
| Blage kožne reakcije, kao što su izolovani makularni ili makulopapularni egzantem, takođe se mogu javiti i najčešće su prolazne i |
| nisu opasne. Obično nestaju u okviru nekoliko dana ili nedelja, bilo tokom kontinuiranog toka liječenja, ili prateći smanjenje doze. |
| Ipak, s obzirom na to da razlikovanje ranih znakova ozbiljnih kožnih reakcija od blagih prolaznih kožnih reakcija može biti otežano, |
| pacijenta treba držati pod detaljnim nadzorom i biti spreman sa odmah obustavi primjenu lijeka ako se reakcije pri kontinuiranoj |
| primjeni pogoršaju. |
| |
| Nije nađeno da se za HLA-B*1502 može predvidjeti rizik od manje ozbiljnih neželjenih reakcija na koži vezanih za karbamazepin kao |
| što su antikonvulzivni hipersenzitivni sindrom ili manje ozbiljan osip (makulopapularni erupcije). |
| |
| Tegretol može da pokrene reakcije preosjetljivosti, uključujući reakcije preosjetljivosti koje se manifestuju na više organa, koje |
| mogu zahvatiti kožu, jetru (uključujući intrahepatične žučne puteve), hematopoetske organe i limfatički sistem ili druge organe, |
| bilo pojedinačno ili u sastavu zajedničke sistemske reakcije (vidjeti odjeljak 4.8. ) |
| |
| Uopšteno, ako znaci i simptomi ukazuju na pojavu reakcija preosjetljivosti, Tegretol treba odmah obustaviti. |
| |
| Pacijente kojima su se javile reakcije preosjetljivosti na karbamazepin treba obavijestiti da se kod 25-30% tih pacijenata mogu |
| javiti reakcije preosjetljivosti na oksakarbazepin (Trileptal). |
| |
| Unakrsna preosjetljivost se može javiti između karbamazepina i fenitoina. |
| |
| Tegretol treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa kombinovanim konvulzijama koje uključuju i apsans, bilo tipičan ili atipičan. |
| U svim tim stanjima, Tegretol može pogoršati konvulzije. U slučaju pogoršanja konvulzija Tegretol treba obustaviti. |
| |
| Povećana učestalost epileptičkih napada se može javiti tokom prelaska sa oralne formulacije na supozitorije. |
| |
| Nagli prekid uzimanja lijeka Tegretol može izazvati epileptički napad: |
| |
| Ukoliko liječenje lijekom Tegretol mora naglo da se prekine, prelazak na novi antiepileptični lijek treba obaviti uz primjenu |
| odgovarajućeg lijeka (na primjer diazepam i.v., rektalno; ili fenitoin i.v.). |
| |
| Tegretol i ljekovi sa estrogenom i/ili progesteronom |
| |
| Usljed indukcije jetrinih enzima, Tegretol može spriječiti djelovanje ljekova koji sadrže estrogen i/ili progesteron. To može |
| dovesti do neuspešnosti kontracepcije, povratka simptoma, probojnog ili tačkastog krvarenja. |
| |
| Pacijentkinje koje uzimaju Tegretol i zahtijevaju hormonsku kontracepciju, trebaju da prime lijek koji sadrži najmanje 50 mikrograma |
| estrogena ili da koriste druge nehormonske metode kontracepcije. |
| |
| Iako je korelacija između doziranja karbamazepina i nivoa u plazmi, kao i između nivoa u plazmi i kliničke efikasnosti i/ili |
| tolerancije prilično slaba, praćenje nivoa u plazmi može biti korisno u sljedećim stanjima: dramatičan porast frekvencije |
| epileptičkih napada/dokaz o pozitivnoj reakciji pacijenta; tokom trudnoće; tokom liječenja djece ili adolescenata; kod sumnje na |
| poremećaje resorpcije; kod sumnje na toksičnost pri korišćenju više od jednog lijeka (vidjeti odjeljak 4.5.). |
| |
| Mjere opreza |
| |
| Tegretol treba propisati samo poslije kritične procjene odnosa koristi i rizika i nakon pažljivog praćenja pacijenata sa anamnezom |
| oštećenja srca, jetre ili bubrega, neželjenih hematoloških reakcija na druge ljekove ili ranije prekinutim liječenjem lijekom |
| Tegretol. |
| |
| Preporučuju se kompletne analize urina na početku terapije, kao i periodične analize tokom nastavka terapije, takođe se savjetuje |
| određivanje BUN parametara. |
| |
| Tegretol pokazuje blagu antiholinergičku aktivnost; pacijente koji imaju povećani intraokularni pritisak treba upozoriti i upoznati |
| sa mogućim opasnostima. |
| |
| Treba imati na umu mogućnost aktiviranja latentne psihoze, kao i konfuzije i uznemirenosti kod starijih pacijenata. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Citohrom P4503A4 (CYP3A4) glavni je enzim koji katalizuje aktivni metabolit karbamazepin–10,11 epoksida. Istovremeno davanje sa |
| inhibitorima CYP3A4 može dovesti do povećanja koncentracije u plazmi, što može indukovati pojavu neželjenih reakcija. Istovremeno |
| davanje sa induktorima CYP3A4 može povećati metabolizam karbamazepina, tako dovodeći do potencijalnog smanjenja nivoa karbamazepina |
| u serumu i potencijalnog smanjenja terapijskog efekta. |
| |
| Slično ovome, ukidanje CYP3A4 induktora može smanjiti metabolizam karbamazepina, dovodeći do porasta njegove koncentracije u plazmi. |
| |
| Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 i drugih enzima sistema I i II u jetri, pa samim tim smanjuje koncentracije u plazmi ljekova |
| koji se primjenjuju istovremeno, a metabolišu se pomoću CYP3A4. |
| |
| Humana mikrozomalna epoksid hidrolaza je enzim odgovoran za formiranje 10,11-transdiol derivata iz karbamazepin-10,11 epoksida. |
| Istovremena primjena inhibitora humane mikrozomalne epoksid hidrolaze može dovesti do povećanja koncentracije karbamazepin-10,11 |
| epoksida u plazmi. |
| |
| Ljekovi koji mogu povećati nivo karbamazepina u plazmi |
| |
| Izoniazid, verapamil, diltiazem, ritonavir dekstropropoksifen, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, moguće cimetidin, omeprazol, |
| acetazolamid, danazol, nikotinamid (kod odraslih , samo u velikim dozama), trazodon, vigabatrin, makrolidni antibiotici (npr. |
| eritromicin, klaritromicin), azoli (npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol), loratadin, olanzepin, sok od grepfruta, |
| inhibitori proteaze za liječenje HIV-a (npr. ritonavir). |
| |
| S obzirom da povećanje nivoa karbamazepina u plazmi može dovesti do neželjenih reakcija (na primjer vrtoglavica, pospanost, |
| ataksija, duple slike), doziranje lijeka Tegretol treba prilagoditi i/ili kontrolisati nivoe u plazmi |
| |
| Ljekovi koji mogu povećati nivo aktivnog metabolita karbamazepin-10,11- epoksida u plazmi |
| |
| S obzirom da povišene koncentracije karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi mogu dovesti do neželjenih reakcija (na primjer |
| vrtoglavica, pospanost, ataksija, duple slike), dozu lijeka Tegretol bi trebalo prilagoditi i/ili pratiti koncentracije u plazmi pri |
| istovremenoj primjeni dole opisanih ljekova: kvetiapin, primidon, progabid, valproična kiselina, valnoktamid i valpromid. |
| |
| Ljekovi koji mogu smanjiti nivo karbamazepina u plazmi |
| |
| Fenobarbiton, fenitoin i fosfenitoin, pirimidon ili teofilin, aminofilin, rifampicin, cisplatin ili doksorubicin i, iako su podaci |
| djelimično kontradiktorni, moguće klonazepam ili okskarbazepin. Meflokvin može antagonizovati antiepileptično dejstvo lijeka |
| Tegretol. Shodno tome doze lijeka Tegretol bi trebalo prilagođavati. |
| |
| Izotretionin može menjati bioraspoloživost i/ili klirens karbamazepina i karbamazepin-10,11 epoksida; potrebno je pratiti nivo |
| karbamazepina u plazmi. |
| |
| Istovremena upotreba sa biljnim preparatima koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može smanjiti nivo karbamazepina u serumu. |
| |
| Djelovanje lijeka Tegretol na koncentracije lekova koji se istovremeno koriste |
| |
| Karbamazepin može da snizi ili umanji koncentracije ljekova u plazmi, ili čak da poništi njihovo djelovanje. Kod sljedećih ljekova |
| treba obratiti pažnju na korekciju doza, prema kliničkim potrebama: levotiroksin, klobazam, klonazepam, etosuksimid, primidon, |
| valproična kiselina, alprazolam, kortikosteroidi (npr. prednizolon, deksametazon); ciklosporin, digoksin, doksiciklin; |
| dihidropiridinski derivati npr. felodipin i isradipin; indinavir, sakvinavir, ritonavir, haloperidol, imipramin, buprenorfin, |
| metadon, paracetamol, tramadol, ljekovi koji sadrže estrogene i/ili progesterone (treba razmotriti alternativne kontraceptivne |
| metode), (pogledati odjeljak 4.4.) gestrinon, tibolon, toremifen, teofilin, oralni antikoagulansi (varfarin i acenokumarol), |
| lamotrigin, tiagabin, topiramat, bupropion, citalopram, mianserin, sertralin, trazodon, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, |
| amitriptilin, nortriptilin, klomipramin), klozapin, okskarbazepin, olanzapin, kvetiapin, itrakonazol, imatinib i risperidon. |
| |
| Karbamazepin može i da poveća i da smanji koncentracije fenitoina u plazmi, a opisana je i rijetka pojava povećanog nivoa |
| mefenitoina u plazmi. |
| |
| Kombinacije na koje treba obratiti pažnju |
| |
| Istovremena upotreba karbamazepina i levetiracetama može povećati toksičnost karbamazepina. |
| |
| Postoje podaci da istovremena upotreba karbamazepina i izonijazida pojačava hepatotoksičnosti izonijazida. |
| |
| Kombinovana upotreba karbamazepina i litijuma može dovesti do povećanja neurotoksičnosti, iako je nivo litijuma u plazmi u |
| terapijskom opsegu. Kombinovana upotreba karbamazepina i metoklopramida ili neuroleptika (haloperidol, tioridazin), može takođe |
| dovesti do neuroloških neželjenih dejstava. |
| |
| Zbog strukturne veze sa tricikličnim antidepresivima, upotreba lijeka Tegretol nije preporučljiva u kombinaciji sa inhibitorima |
| monoamin oksidaze (IMAO); prije upotrebe lijeka Tegretol, MAO inhibitore treba obustaviti najmanje 2 nedjelje, i više ako je |
| dopušteno prema kliničkom stanju. |
| |
| Istovremena terapija lijekom Tegretol i nekim diureticima (hidrohlortiazid, furosemid) može dovesti do simptomatske hiponatrijemije. |
| |
| Karbamazepin može antagonizovati dejstvo nedepolarišućih mišićnih relaksanasa (na primjer pankuronijum); doze posljednjih treba |
| povećati, a pacijente treba brižljivo pratiti u slučaju bržeg oporavka od blokade neuromuskularne ploče nego što je očekivano. |
| |
| Tegretol, kao i drugi psihoaktivni ljekovi, može smanjiti toleranciju na alkohol; pacijentu se, stoga, savjetuje potpuna |
| apstinencija. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Kod životinja (miševa, pacova, zečeva), oralna primjena karbamazepina tokom organogeneze dovela je do povišene smrtnosti embriona, |
| pri dnevnim dozama koje su izazivale toksičnost kod majke (preko 200 mg/kg tjelesne mase/dnevno, odnosno 20 puta više od uobičajene |
| humane doze). Postoje podaci o pobačajima kod pacova pri davanju 300 mg/kg tjelesne mase dnevno. Fetusi pacova pred sam termin |
| porođaja pokazivali su retardaciju rasta, opet pri dozama toksičnim za majku. Nema dokaza o teratogenom potencijalu kod tri |
| testirane životinjske vrste, ali u jednoj studiji sa miševima karbamazepin (40-240 mg/kg tjelesne mase/dnevno, oralnim putem) |
| izazvao je defekte (uglavnom proširenje moždanih komora) u 4,7% ekponiranih fetusa, u poređenju sa 1,3% u kontrolnoj grupi. |
| |
| Trudnice sa epilepsijom treba liječiti uz poseban oprez. |
| |
| Kod žena u reproduktivnom dobu Tegretol treba, gdje god je moguće, propisati kao monoterapiju, zato što je incidenca kongenitalnih |
| malformacija potomstva žena liječenih kombinacijom antiepileptičnih ljekova veća nego onih čije su majke uzimale jedan lijek kao |
| monoterapiju. |
| |
| Ukoliko žena koja dobija Tegretol ostane trudna, planira trudnoću, ili je potrebno da započne terapiju lijekom Tegretol u toku |
| trudnoće, potencijalne koristi od lijeka moraju biti pažljivo odmjerene u odnosu na moguće rizike koje izaziva, naročito tokom prva |
| tri meseca trudnoće. Treba davati minimalne efektivne doze i preporučuje se praćenje nivoa lijeka u plazmi. |
| |
| U toku trudnoće ne smije se prekidati aktivna antiepileptička terpija, pošto pogoršanje bolesti može ugroziti i majku i plod. |
| |
| Poznato je da je potomstvo majki koje boluju od epilepsije podložnije razvojnim poremećajima, uključujući i malformacije. Postoje |
| podaci o tome da karbamazepin, kao i drugi važni antiepileptični ljekovi, povećava ovaj rizik, iako definitivni dokazi kroz |
| kontrolisane studije o monoterapiji karbamazepinom nedostaju. Međutim postoje izvještaji o postojanju razvojnih poremećaja i |
| malformacija vezanih za Tegretol, uključujući tu i spinu bifidu, kao i druge kongenitalne anomalije: na primjer kraniofacijalni |
| defekti, kardiovaskularne malformacije, hipospadije i anomalije vezane za različite organske sisteme. Pacijente treba savjetovati |
| vezano za mogućnost povećanog rizika od malformacija i dati mogućnost prenatalnog skrininga. |
| |
| Poznata je pojava deficita folne kiseline u trudnoći. Postoje podaci o tome da antiepileptici povećavaju ovaj deficit. Ovaj deficit |
| može doprinijeti povećanju incidence pojave urođenih oštećenja potomstva kod majki koje se liječe od epilepsije. Stoga se |
| preporučuje dodatno unošenje folne kiseline prije i tokom trudnoće. |
| |
| Preporučuje se davanje vitamina K₁ majci tokom posljednjih nedelja trudnoće, kao i novorođenčetu, da bi se spriječila pojava |
| poremećaja krvarenja kod odojčeta. |
| |
| Pojava nekoliko slučajeva neonatalnih epileptičkih napada i/ili depresije disanja je povezana sa upotrebom lijeka Tegretol ili |
| drugih antikonvulzivnih ljekova kod majki. Nekoliko slučajeva povraćanja, proliva i/ili smanjenog unosa hrane kod neonatusa opisano |
| je u vezi sa upotrebom lijeka Tegretol od strane majki. Ove reakcije mogu da predstavljaju neonatalni apstinencijalni sindrom. |
| |
| Upotreba lijeka tokom dojenja |
| |
| Karbamazepin prolazi u majčino mlijeko (oko 25-60% koncentracije u plazmi). Treba procijeniti prednost dojenja u odnosu na mogućnost |
| javljanja odloženih neželjenih dejstava kod odojčeta. Majke koje uzimaju Tegretol mogu dojiti, ukoliko je obezbijeđena kontrola |
| odojčeta u odnosu na moguća neželjena dejstva (na primjer izrazita pospanost, alergijske kožne reakcije). |
| |
| Fertilitet |
| |
| Postoje veoma rijetki slučajevi poremećaja fertiliteta muškaraca i/ili nenormalne spermatogeneze. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek snažno utiče na psihofizičke sposobnosti; za vrijeme terapije ovim lijekom nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilom ni rad |
| sa mašinama. Sposobnost pacijenta da reaguje može biti ometena vrtoglavicom i pospanošću koje su izazvane lijekom Tegretol, naročito |
| u početku liječenja, ili u vezi sa prilagođavanjem doza. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Određene vrste neželjenih dejstava javljaju se veoma često ili često, posebno na početku liječenja lijekom Tegretol, ili ukoliko su |
| početne doze previsoke, ili kod liječenja starijih pacijenata. Ova neželjena dejstva su, na primjer, neželjene reakcije CNS-a |
| (vrtoglavica, glavobolja, ataksija, posapnost, zamor, duple slike), gastrointenstinalne smetnje (mučnina, povraćanje), kao i |
| alergijske kožne reakcije. |
| |
| Neželjene reakcije su dozno-zavisne i obično iščezavaju za nekoliko dana, bilo spontano bilo usled prolaznog smanjenja doze. Pojava |
| neželjenih reakcija CNS-a može biti manifestacija relativnog predoziranja ili značajnije fluktuacije nivoa lijeka u plazmi. U ovim |
| slučajevima preporučljivo je praćenje nivoa lijeka u plazmi kao i dijeljenje ukupne dnevne doze u nekoliko manjih doza (npr. 3-4). |
| |
| Neželjene reakcije su date prema učestalosti, počevši od najčešćih prema sljedećoj konvenciji: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, |
| < 1/10); povremena (≥ 1/1000, < 1/100); rijetka (≥1/10,000 , < 1/1,000); veoma rijetka (<1/10,000), uključujući izolovane |
| izvještaje. |
| |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Veoma česti | leukopenija | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Česti | trombocitopenija, eozinofilija | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Rijetki | leukocitoza, limfadenopatija, deficit folne | |
| | | kiseline | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Veoma rijetki | agranulocitoza, aplastična anemija, | |
| | | pancitopenija, izolovana aplazija | |
| | | eritrocita, anemija, megaloblastna anemija, | |
| | | akutna intermitentna porfirija, variegate | |
| | | porfirija, porfirija cutanea tarda, | |
| | | retikulocitoza, a moguća je i hemolitička | |
| | | anemija | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Imunološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | rijetki | odloženi poremećaj preosjetljivosti više | |
| | | organa sa groznicom, osipima, vaskulitisom, | |
| | | limfadenopatijom; pseudolimfomi, | |
| | | artralgije, leukopenije, eozinofilije, | |
| | | hepatosplenomegalije, abnormalni nalazi | |
| | | jetrinih funkcija i sindrom nestajanja | |
| | | žučnih kanala (destrukcija i nestajanje | |
| | | intrahepatičnih žučnih kanala), a koji se | |
| | | javljaju u različitim kombinacijama. Ostali | |
| | | organi takođe mogu biti zahvaćeni (na | |
| | | primjer pluća, bubrezi, pankreas, miokard, | |
| | | debelo crijevo) | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | aseptični meningitis sa mioklonusom i | |
| | | perifernom eozinofilijom; anafilaktične | |
| | | reakcije, angioneurotski edem | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Endokrinološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | česti | otoci, zadržavanje tečnosti, porast | |
| | | tjelesne mase, hiponatriemija i sniženje | |
| | | osmolariteta plazme, zbog dejstva sličnog | |
| | | antidiuretskom hormonu (ADH), što dovodi u | |
| | | rijetkim slučajevima do trovanja vodom | |
| | | praćenim letargijom, povraćanjem, | |
| | | glavoboljama, mentalnom konfuzijom, | |
| | | neurološkim poremećajima | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | porast nivoa prolaktina sa ili bez | |
| | | kliničkih manifestacija kao što su | |
| | | galaktoreja, ginekomastija kao i abnormalni | |
| | | nalazi funkcija štitne žlezde: smanjenje | |
| | | L-Tiroksina (FT4, T4, T3) i povećanje TSH, | |
| | | obično bez kliničkih manifestacija, | |
| | | poremećaji koštanog metabolizma (smanjenje | |
| | | kalcijuma u plazmi, kao i | |
| | | 25-hidroksi-holekalciferola), što dovodi do | |
| | | osteomalacije/ osteoporoze, povišenje nivoa | |
| | | holesterola uključujući HDL holesterol i | |
| | | trigliceride | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | rijetki | halucinacije (vizuelne ili slušne), | |
| | | depresija, anoreksija, uznemirenost, | |
| | | agresivno ponašanje, agitiranost, konfuzno | |
| | | stanje | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | aktiviranje psihoze | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma česti | vrtoglavica, ataksija, pospanost, umaranje | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | česti | glavobolja, duple slike, poremećaji | |
| | | akomodacije (na primjer zamagljen vid) | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | povremeni | abnormalni nevoljni pokreti (na primjer | |
| | | tremor, asteriksis, distonija, tikovi), | |
| | | nistagmus | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | rijetki | orofacijalna diskinezija, okulomotorne | |
| | | smetnje, poremećaji govora (npr. | |
| | | dizartrija, otežan govor), horeoatetotoza | |
| | | (drhtanje glave), periferna neuropatija, | |
| | | parestezije, mišićna slabost i pareze | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | poremećaj čula ukusa, maligni neuroleptični | |
| | | sindrom | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou oka | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | zamućenje sočiva, konjunktivitis, povećanje | |
| | | intraokularnog pritiska | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou uha i labirinta | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | poremećaj sluha, na primjer: zujanje u | |
| | | ušima, hiperakuzija, hipoakuzija, promjene | |
| | | u percepciji visine tona | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | rijetki | poremećaji sprovodnog sistema srca, | |
| | | hipertenzija ili hipotenzija | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | bradikardija, aritmije, AV blok sa | |
| | | sinkopom, cirkulatorni kolaps, kongestivna | |
| | | srčana insuficijencija, pogoršanje | |
| | | postojeće koronarne bolesti, | |
| | | tromboflebitis, tromboembolija (npr. plućna | |
| | | embolija) | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | plućna preosjetljvost okarakterisana npr. | |
| | | sa groznicom, dispnejom, pneumonitisom ili | |
| | | pneumonijom | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma česti | mučnina, povraćanje | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | česti | suvoća usta, kod primjene supozitorija | |
| | | moguća je pojava rektalne iritacije | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | povremeni | dijareja, opstipacija | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | rijetki | bolovi u stomaku | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | glositis, stomatitis, pankreatitis | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma česti | povišen nivo gama-GT (zbog indukcije | |
| | | jetrinih enzima), koji obično nije klinički | |
| | | relevantan | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | česti | povišena alkalna fosfataza | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | povremeni | povišene transaminaze | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | rijetki | holestazni hepatitis-parenhimatozni | |
| | | (hepatocelularni) ili kombinovani tip, | |
| | | sindrom nestajanja žučnih kanala, žutica | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | granulomatozni hepatitis, insuficijencija | |
| | | jetre | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou kože i | | |
| | potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma česti | alergijski dermatitis, urtikarija koja može | |
| | | biti teška. | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | povremeni | eksfolijativni dermatitis i eritrodermija | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | rijetki | sistemski lupus eritematozus, svrab | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | Stevens-Johnson sindrom*, toksična | |
| | | epidermalna nekroliza, osjetljivost na | |
| | | svijetlo, eritema multiforme i nodozni | |
| | | eritem, promjene u pigmentaciji, purpura, | |
| | | bubuljice, znojenje, gubitak dlaka, | |
| | | hirzutizam | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | artralgija, bolovi u mišićima, spazam | |
| | | mišića | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | intersticijalni nefritis, insuficijencija | |
| | | bubrega, poremećaj bubrežne funkcije (na | |
| | | primjer albuminuruja, hematurija, oligurija | |
| | | i povišenje uree u krvi/azotemije), | |
| | | učestalo mokrenje, retencija urina, | |
| | | seksualne smetnje/impotencija. | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | poremećaj spermatogeneze (sa smanjenim | |
| | | brojem i/ili motilitetom spermatozoida) | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | Laboratorijska ispitivanja | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
| | veoma rijetki | Hipogamaglobulinemija (manjak gamaglobulina | |
| | | u krvi) | |
| +-------------------------------------+---------------------------------------------+ |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| *U nekim azijskim zemljama je zabeleženo kao rijetko neželjeno dejstvo (vidjeti odjeljak 4.4.). |
| |
| Postoje izveštaji o pojavi smanjenja koštane gustine, osteopenije, osteoporoze i preloma kostiju kod pacijenata na dugotrajnom |
| liječenju karbamazepinom. Nije utvđen mehanizam po kome karbamazepin djeluje na koštani metabolizam. |
| |
| Sve je više dokaza o vezi genetskih markera sa pojavom neželjenih reakcija kao što su SJS, TEN, DRESS, AGEP i multipapularni osip. |
| Kod Japanaca i pacijenata evropskog porijekla, te reakcije su se javljale prilikom uzimanja karbamazepina u prisutvu HLA-A*3101 |
| alela. Drugi marker, HLA-B*1502 je pokazao jaku povezanost sa pojavom SJS i TEN kod Han Kineza, Tajlanđana i drugih pacijenata |
| Azijskog porijekla (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4.). |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa |
| korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove |
| i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Znaci i simptomi |
| |
| Znaci i simptomi predoziranja koji se javljaju obično zahvataju centralni nervni sistem, kardiovaskularni i respiratorni sistem. |
| |
| Centralni nervni sistem: depresija CNS-a; dezorijentacija, pospanost, agitiranost, halucinacije, koma; zamagljen vid, smetnje u |
| govoru, dizartrija, nistagmus, ataksija, diskinezija, početna hiperrefleksija, kasnija hiporefleksija; konvulzije, psihomotorne |
| smetnje, klonus mišića, hipotermija, proširenje zenica. |
| |
| Respiratorni sistem: depresija disanja, plućni edem. |
| |
| Kardiovaskularni sistem: tahikardija, hipotenzija, povremeno hipertenzija, poremećaji sprovođenja sa proširenjem QRS komleksa; |
| sinkopa udružena sa zastojem srca. |
| |
| Gastrointenstinalni sistem: povraćanje, odloženo pražnjenje želuca, smanjena pokretljivost crijeva. |
| |
| Bubrežna funkcija: retencija urina, oligurija ili anurija; retencija tečnosti, intoksikacija vodom zbog dejstva karbamazepina |
| sličnom dejstvu ADH. |
| |
| Laboratorijski nalazi: hiponatriemija, moguća pojava metaboličke acidoze, moguća hiperglikemija, porast nivoa mišićne kreatin |
| fosfokinaze. |
| |
| Liječenje |
| |
| Ne postoji specifičan antidot. |
| |
| Liječenje treba na početku da bude prilagođeno kliničkom stanju pacijenta: pacijenta primiti u bolnicu radi liječenja. Kontrolisati |
| nivoe u plazmi da bi se potvrdilo trovanje karbamazepinom i utvrdio stepen predoziranosti. |
| |
| Evakuacija stomačnog sadržaja, lavaža želuca, i primjena medicinskog uglja. Kašnjenje u evakuaciji stomačnog sadržaja može dovesti |
| do odložene resorpcije, što dovodi do relapsa tokom oporavka od intoksikacije. Potrebno je primijeniti pomoćne terapijske mere u |
| jedinici za intenzivnu negu, sa kardiološkim monitoringom i pažljivom korekcijom disbalansa elektrolita. |
| |
| Specijalne preporuke |
| |
| Hipotenzija: ordinirati dopamin ili dobutamin i.v. |
| |
| Poremećaji srčanog ritma: rešavati individualno. |
| |
| Konvulzije: ordinirati benzodiazepin (na primjer diazepam) ili drugi antiepileptik, na primjer fenobarbiton (sa oprezom zbog |
| pojačanja mogućnosti respiratorne depresije), ili paraldehid. |
| |
| Hiponatriemija (intoksikacija vodom): ograničenje unosa tečnosti i spora i oprezna infuzija 0,9% NaCl i.v.. Ove mjere mogu biti |
| korisne u prevenciji oštećenja mozga. |
| |
| Preporučuje se hemoperfuzija (propuštanje krvi preko filtera sa aktivnim ugljem). Forsirana diureza, hemodijaliza i peritonealna |
| dijaliza, prema podacima, nemaju efekta. |
| |
| Treba predvidjeti mogućnost vraćanja i pogoršanja simptomatologije drugog i trećeg dana nakon predoziranja, zahvaljujući odloženoj |
| resorpciji. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antiepileptik, neurotropni i psihotropni lijek |
+-------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | N03AF01 |
+-------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Derivat dibenzazepina. |
| |
| Kao antiepileptički preparat spektar djelovanja lijeka obuhvata: parcijalne konvulzije (jednostavne i komplikovane sa ili bez |
| sekundarne generalizacije); generalizovane tonično-kloničke konvulzije kao i kombinaciju ovih vrsta konvulzija. |
| |
| Mehanizam dejstva karbamazepina, aktivne supstance lijeka Tegretol, samo je djelimično protumačen. Karbamazepin stabilizuje |
| prenadražene nervne membrane, inhibira ponavljana pražnjenja neurona i redukuje sinaptičku propagaciju ekscitatornih impulsa. |
| Razumljivo je da sprječavanje ponavljanih okidanja natrijum zavisnih akcionih potencijala u depolarizovanim neuronima, preko |
| funkcijom i voltažom zavisne blokade natrijumovih kanala, jeste glavni mehanizam dejstva ovog lijeka. |
| |
| Dok se redukcija oslobađanja glutamata i stabilizacija neuronske membrane može pripisati uglavnom antiepileptičnom dejstvu, za |
| antimanična svojstva karbamazepina može biti odgovoran depresorni efekat na promet dopamina i noradrenalina. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Karbamazepin se resorbuje skoro u potpunosti, ali relativno sporo kada je dat u obliku tablete i mogu da variraju među različitim |
| formulacijama i između pacijenata. Maksimalna koncentracija aktivne supstance u plazmi se postiže unutar 24 sata od administracije |
| pojedinačne doze Tegretol tablete sa modifikovanim oslobađanjem. |
| |
| Bioraspoloživost Tegretol tableta sa modifikovanim oslobađanjem je manja za oko 15% nego kod standardnih tableta uglavnom zbog |
| znatnog smanjenja maksimalne koncentracije u plazmi zbog produženog oslobađanja iste doze karbamazepina. Koncentracije u plazmi |
| pokazuju manju fluktuaciju ali autoindukcija se javlja kao sa standardnim formulacijama karbamazepina. |
| |
| Bioraspoloživost Tegretola u različitim oralnim formulacijama se kreće između 85-100%. |
| |
| Uzimanje sa hranom ne utiče bitno na brzinu i obim apsorpcije, nezavisno od doznog oblika Tegretola. |
| |
| Ravnotežne koncentracije karbamazepina u plazmi postižu se za oko 1-2 nedjelje, što je individualno, zavisno od autoindukcije |
| karbamazepinom i heteroindukcije ostalim ljekovima koji indukuju enzime, a takođe zavisno od stanja pacijenta prije započinjanja |
| liječenja, doziranja i trajanja liječenja. |
| |
| Različite formulacije karbamazepina mogu imati različitu bioraspoloživost; da bi se izbjeglo smanjenje dejstva ili rizik od pojave |
| epileptičkog napada ili prekomjernih neželjenih dejstava, trebalo bi izbjegavati promjenu formulacije. |
| |
| Distribucija |
| |
| 70-80% karbamazepina je vezano za serumske proteine. Koncentracija nepromijenjene supstance u cerebrospinalnoj tečnosti i pljuvački |
| predstavlja onaj dio koji nije vezan za proteine u plazmi (20-30%). Utvrđeno je da koncentracija u majčinom mlijeku iznosi 25-60% |
| odgovarajućeg nivoa u plazmi. |
| |
| Karbamazepin prolazi placentarnu barijeru. Ukoliko se uzme u obzir kompletna resorpcija karbamazepina, vidljiv volumen raspodjele |
| kreće se od 0,8-1,9 L/kg. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Karbamazepin se metaboliše u jetri, pri čemu je put biotransformacije epoksida najvažniji, proizvodeći 10,11-transdiol derivat i |
| njegov glukuronid kao glavne metabolite. |
| |
| Citohrom P450 3A4 identifikovan je kao glavni izooblik odgovoran za nastajanje karbamazepin-10,11-epoksida iz karbamazepina. Humana |
| mikrozomalna epoksid hidroksilaza je enzim odgovoran za formiranje 10,11-transdiol derivata iz karbamazepin-10,11 epoksida. |
| 9-hidroksi-metil-10-karbamoil akridan predstavlja manje važan metabolit vezan za ovaj put biotransformacije. Nakon pojedinačne |
| oralne doze karbamazepina, oko 30% pojavljuje se u mokraći kao krajnji produkt epoksi puta biotransformacije. |
| |
| Ostali važni putevi biotransformacije karbamazepina vode do nastajanja monohidroksilisanih jedinjenja, kao i do nastajanja |
| N-glukuronida iz karbamazepina proizvedeneog preko UGT2B7. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog karbamazepina u procesu eliminacije dostiže prosečno 36 časova nakon pojedinačne oralne |
| doze, dok nakon ponovljenih davanja ima prosječnu vrijednost od samo 16-24 časova (autoindukcija hepatičkog sistema monooksidaze), |
| što zavisi od dužine liječenja. Kod pacijenata koji se istovremeno liječe sa drugim lekovima koji indukuju jetrine enzime (na |
| primjer fenitoin, fenobarbiton), vrijednosti poluvremena eliminacije iznose prosječno 9-10 časova. |
| |
| Prosječno trajanje poluvremena eliminacije 10,11-epoksid metabolita u plazmi tokom eliminacije jeste oko 6 časova nakon davanja |
| pojedinačne oralne doze samog epoksida. |
| |
| Poslije davanja pojedinačne oralne doze od 400 mg karbamazepina 72% izlučuje se putem urina i 28% putem stolice. U urinu oko 2% od |
| doze kruži kao nepromijenjeni lijek i oko 1% kao farmakološki aktivni 10,11-epoksid metabolit. |
| |
| Karakteristike kod pojedinih kategorija pacijenata |
| |
| Ravnotežne koncentracije karbamazepina u plazmi koje se smatraju ”terapijskim opsegom” značajno variraju između pacijenata; kod |
| većine pacijenata zabilježeni opseg se kreće između od 4 do 12 mikrograma/ml što odgovara 17-50 mikromol/l. Koncentracija |
| karbamazepin 10,11-epoksida (farmakološki aktivnog metabolita) je oko 30% nivoa karbamazepina. |
| |
| Zahvaljujući pojačanoj eliminaciji karbamazepina kod djece mogu biti potrebne veće doze karbamazepina (u mg/kg) nego kod odraslih da |
| bi se održale terapijske koncentracije. |
| |
| Nema indikacija da je farmakokinetika karbamazepina kod starijih pacijenata izmenjena u poređenju sa mlađim odraslim osobama. |
| |
| Ne postoje podaci o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pronađeno je povećanje incidence pojave tumora jetre kod pacova tretiranih karbamazepinom 2 godine. Značaj ovih nalaza u poređenju |
| sa upotrebom karbamazepina kod ljudi za sada nije poznat. Studije mutagenosti kod bakterija i sisara dale su negativne rezultate. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete: |
| |
| silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; |
| |
| vodena disperzija etilceluloze (Aquacoat ECD 30); |
| |
| celuloza, mikrokristalna; |
| |
| 30% disperzija poliakrilata (Eudragit E 30 D); |
| |
| magnezijum stearat; |
| |
| karboksimetilceluloza natrijum; |
| |
| talk. |
| |
| Omotač: |
| |
| hipromeloza; |
| |
| gliceril polietilenglikoloksistearat; |
| |
| gvožđe (III) oksid, crveni (E172); |
| |
| gvožđe (III) oksid, žuti (E172); |
| |
| talk; |
| |
| titan dioksid. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije poznata. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
| |
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 25°C, zaštićeno od vlage. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pakovanje: 30 tableta sa modifikovanim oslobađanjem, blister (3x10), Alu/PVC/PE/PVDC. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲Tegretol® CR, tableta sa modifikovanim oslobađanjem,400 mg, blister, 30 tableta: 2030/15/180 - 5057 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲Tegretol® CR, tableta sa modifikovanim oslobađanjem,400 mg, blister, 30 tableta: 17.04.2015. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| April, 2015. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+