Tecvayli uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
TECVAYLI, 10 mg/ml, rastvor za injekciju
TECVAYLI, 90 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: teklistamab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
TECVAYLI, 10 mg/ml, rastvor za injekciju
1 ml rastvora za injekciju sadrži 10 mg teklistimaba.
Jedna bočica od 3 ml sadrži 30 mg teklistamaba (10 mg/ml).
TECVAYLI, 90 mg/ml, rastvor za injekciju
1 ml rastvora za injekciju sadrži 90 mg teklistimaba.
Jedna bočica od 1,7 ml sadrži 153 mg teklistamaba (90 mg/ml).
Teklistamab je humanizovano bispecifično IgG4-PAA (imunoglobulin
G4-prolin, alanin, alanin) antitijelo koje ciljano djeluje na antigen za
sazrijevanje B-ćelija (engl. B-cell maturation antigen, BCMA) i
receptore CD3 eksprimiranih na površini T ćelija, koje se proizvodi u
ćelijama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO)
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija).
Ovaj rastvor je bezbojan do blijedožut, pH vrijednosti 5,2 i
osmolarnosti od približno 296 mOsm/l (10 mg/ml rastvora za injekcije) i
približno 357 mOsm/l (90 mg/ml rastvora za injekcije).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek TECVAYLI je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom, koji su
primili najmanje tri prethodne terapije, uključujući jedan
imunomodulatorni agens, jedan inhibitor proteazoma i jedno
anti-CD38 antitijelo, a kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom
posljednje terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom TECVAYLI treba da uvede i nadzire ljekar sa iskustvom u
liječenju multiplog mijeloma.
Lijek TECVAYLI treba da primjenjuje zdravstveni radnik koji raspolaže
odgovarajuće obučenim medicinskim osobljem i odgovarajućom medicinskom
opremom za liječenje teških reakcija, uključujući i sindrom oslobađanja
citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) (pogledajte dio 4.4).
Doziranje
Prije svake doze lijeka TECVAYLI neophodna je primjena premedikacije
prema protokolu sa postepenim povećavanjem doze (pogledajte dolje).
Protokol sa postepenim povećavanjem doze lijeka TECVAYLI ne smije se
primjenjivati kod pacijenata sa aktivnom infekcijom (pogledajte Tabelu 3
i dio 4.4).
Preporučena šema doziranja
Preporučena šema doziranja za lijek TECVAYLI data je u Tabeli 1.
Preporučene doze lijeka TECVAYLI su 1,5 mg/kg subkutanom injekcijom (SC)
jednom nedjeljno, prije čega se započinje dozama od 0,06 mg/kg i
0,3 mg/kg. Kod pacijenata koji imaju potpuni odgovor ili bolji tokom
najmanje 6 mjeseci, može se razmotriti smanjena učestalost doziranja od
1,5 mg/kg SC na svake dvije nedjelje (vidjeti dio 5.1).
Terapiju lijekom TECVAYLI treba započeti po protokolu sa postepenim
povećavanjem doze datim u Tabeli 1 da se smanje incidenca i težina
sindroma oslobađanja citokina. Zbog rizika od sindroma oslobađanja
citokina, pacijente treba uputiti da ostanu u blizini zdravstvene
ustanove i da prate znake i simptome svakoga dana tokom 48 časova nakon
primjene svake doze lijeka TECVAYLI dok se primjenjuje prema protokolu
sa postepenim povećanjem doze (pogledajte dio 4.4).
Ako se ne primjenjuju preporučene doze ili se ne postupa po preporučenoj
šemi doziranja na početku terapije, ili ponovno uvođenje terapije nakon
odlaganja primjene doza, to može da dovede do povećane učestalosti i
težine, neželjenih reakcija povezanih sa mehanizmom dejstva, posebno sa
sindromom oslobađanja citokina (pogledajte dio 4.4).
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Šema doziranja lijeka TECVAYLI |
+=====================+======================+====================+====================+
| Šema doziranja | Dan | Doza^(a) |
+---------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Svi pacijenti |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+
| Protokol sa | 1. dan | 1. doza koja se | jedna doza od |
| postepenim | | povećava | 0,06 mg/kg |
| povećanjem doze^(b) | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+
| | 3. dan^(c) | 2. doza koja se | jedna doza od |
| | | povećava | 0,3 mg/kg |
| +----------------------+--------------------+--------------------+
| | 5. dan^(d) | Prva doza | jedna doza od |
| | | održavanja | 1,5 mg/kg |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+
| Protokol za | Nedelju dana poslije | Naredne doze | 1,5 mg/kg jednom |
| primjenu lijeka | prve doze | održavanja | nedjeljno |
| jednom nedeljno^(b) | održavanja, i jednom | | |
| | nedeljno poslije | | |
| | toga^(e) | | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti koji imaju potpuni odgovor ili bolji tokom najmanje 6 mjeseci |
+---------------------+----------------------------------------------------------------+
| Dvonedjeljni (na | Razmislite o smanjenju učestalosti doziranja na 1,5 mg/kg SC |
| svake dvije | svake dvije nedjelje |
| nedjelje) raspored | |
| doziranja^(b) | |
+---------------------+----------------------------------------------------------------+
| ^(a) Doza se bazira na stvarnoj tjelesnoj težini i treba je primijeniti subkutano. |
| |
| ^(b) Pogledajte Tabelu 2 za preporuke za ponovo uvođenje lijeka TECVAYLI nakon |
| odlaganja primjene doza. |
| |
| ^(c) Druga doza koja se povećava može da se primijeni od 2. do 7. dana poslije 1. |
| doze koja se povećava. |
| |
| ^(d) Prva doza održavanja može da se primijeni od 2. do 7. dana poslije 2. doze koja |
| se povećava. Ovo je puna terapijska doza (1,5 mg/kg). |
| |
| ^(e) Održavati najmanje pet dana pauze između primjene dvije doze koje se |
| primjenjuju jednom nedjeljno. |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Za određivanje doze na osnovu unaprijed određenih raspona težine
pogledajte tabele 9, 10 i 11 (vidjeti dio 6.6).
Trajanje terapije
Pacijentima treba davati lijek TECVAYLI do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.
Ljekovi koji se primjenjuju za premedikaciju
Sljedeći ljekovi za premedikaciju moraju se dati 1 do 3 sata prije svake
doze tokom primjene protokola postepenog povećanja doze lijeka TECVAYLI
(pogledajte Tabelu 1) da se smanji rizik od sindroma oslobađanja
citokina (pogledajte djelove 4.4 i 4.8).
- Kortikosteroidi (oralni ili intravenski deksametazon u dozi od 16 mg)
- Antihistaminik (oralni ili intravenski difenhidramin u dozi od 50 mg,
ili ekvivalentni lijek)
- Antipiretik (oralni ili intravenski paracetamol u dozi od 650 to
1000 mg, ili ekvivalentni lijek)
Primjena premedikacije može da bude potrebna i prije primjene narednih
doza lijeka TECVAYLI za sljedeće pacijente:
- Pacijenti kojima se ponavljaju doze tokom protokola postepenog
povećanja doze lijeka TECVAYLI zbog odlaganja primjene doza
(Tabela 2), ili
- Pacijenti kod kojih se pojavio CRS nakon primjene prethodne doze
(Tabela 3).
Prevencija reaktivacije herpes zostera
Prije započinjanja terapije lijekom TECVAYLI, treba razmotriti
antivirusnu profilaksu radi sprječavanja reaktivacije virusa herpesa
zostera, u skladu sa vodičima u lokalnoj ustanovi.
Ponovno uvođenje terapije lijekom TECVAYLI nakon odlaganja doze
Ako je odložena primjena doze lijeka TECVAYLI, terapiju treba ponovo
započeti na osnovu preporuka navedenih u Tabeli 2 i lijek TECVAYLI
uvesti u skladu sa šemom (pogledajte Tabelu 1). Premedikaciju treba
primijeniti kako je navedeno u Tabeli 2. Treba sprovoditi odgovarajuće
praćenje pacijenata (pogledajte dio 4.2).
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| Tabela 2: Preporuke za ponovno uvođenje terapije lijekom TECVAYLI po odlaganju doze |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| Posljednja primljena | Trajanje odlaganja od | Postupanje |
| doza | posljednje primljene | |
| | doze | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| 1. doza koja se | Više od 7 dana | Ponovo započeti primjenu prema |
| povećava | | protokolu sa postepenim povećanjem |
| | | doze lijeka TECVAYLI prvom dozom koja |
| | | se povećava (0,06 mg/kg)^(a). |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| 2. doza koja se | 8 do 28 dana | Ponoviti drugu dozu koja se povećava |
| povećava | | (0,3 mg/kg)^(a) pa nastaviti primjenu |
| | | lijeka TECVAYLI po protokolu sa |
| | | postepenim povećanjem doze |
| +-------------------------+----------------------------------------+
| | Više od 28 dana | Ponovo započeti primjenu prema |
| | | protokolu sa postepenim povećanjem |
| | | doze lijeka TECVAYLI prvom dozom koja |
| | | se povećava (0,06 mg/kg)^(a). |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| Sve doze održavanja | 8 do 62 dana | Nastaviti sa lijekom TECVAYLI sa |
| | | posljednjom dozom održavanja i |
| | | rasporedom doziranja (1,5 mg/kg jednom |
| | | nedjeljno ili 1,5 mg/kg svake dvije |
| | | nedjelje). |
| +-------------------------+----------------------------------------+
| | 63 do 111 dana | Ponovo započeti primjenu prema |
| | | protokolu sa postepenim povećanjem |
| | | doze lijeka TECVAYLI drugom dozom koja |
| | | se povećava (0,3 mg/kg)^(a). |
| +-------------------------+----------------------------------------+
| | Više od 111 dana | Ponovo započeti primjenu prema |
| | | protokolu sa postepenim povećanjem |
| | | doze lijeka TECVAYLI prvom dozom koja |
| | | se povećava (0,06 mg/kg)^(a). |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| ^(a) Premedikaciju primijeniti prije doze lijeka TECVAYLI i pacijente primjereno |
| nadzirati. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
Prilagođavanje doze
Terapiju lijekom TECVAYLI treba započeti po protokolu za postepeno
povećanje doze navedenom u Tabeli 1.
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka TECVAYLI.
Možda će biti potrebno odlaganje doze radi zbrinjavanja toksičnosti
povezanih sa lijekom TECVAYLI (pogledajte dio 4.4). Preporuke za ponovno
uvođenje lijeka TECVAYLI nakon odlaganja doze navedene su u Tabeli 2.
Preporučene mjere koje treba preduzeti u slučaju neželjenih reakcija
nakon primjene lijeka TECVAYLI navedene su u Tabeli 3.
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Tabela 3: Preporuke za postupanje poslije neželjenih reakcija po primjeni lijeka |
| TECVAYLI |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Neželjene reakcije | Gradus | Postupanje |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Sindrom oslobađanja | Gradus 1 | - Odložiti primjenu |
| citokina^(a) | | lijeka TECVAYLI dok |
| (pogledajte dio 4.4) | - Temperatura ≥38 °C^(b) | se neželjena reakcija |
| | | ne povuče. |
| | | |
| | | - Pogledati Tabelu 4 za |
| | | liječenje u slučaju |
| | | sindroma oslobađanja |
| | | citokina. |
| | | |
| | | - Primijeniti sve |
| | | ljekove za |
| | | premedikaciju prije |
| | | naredne primjene |
| | | lijeka TECVAYLI. |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Gradus 2 | - Odložiti primjenu |
| | | lijeka TECVAYLI dok |
| | - Temperatura ≥38 °C^(b) i | se neželjena reakcija |
| | jedno od sledećih stanja: | ne povuče. |
| | | |
| | - hipotenzija koja reaguje | - Pogledati Tabelu 4 za |
| | na primjenu tečnosti i ne | liječenje sindroma |
| | zahtijeva primjenu | oslobađanja citokina. |
| | vazopresora, ili | |
| | | - Primijeniti sve |
| | - potreba za primjenom | ljekove za |
| | kiseonika kroz nazalnu | premedikaciju prije |
| | kanilu sa malim | naredne primjene |
| | protokom^(c) ili pod nos | lijeka TECVAYLI. |
| | pomoću crijeva | |
| | | - Pacijenta pratiti |
| | Gradus 3 (Trajanje manje od | svakodnevno tokom 48 |
| | 48 sati) | sati nakon sledeće |
| | | doze lijeka TECVAYLI. |
| | - Temperatura ≥38 °C^(b) i | Pacijenta uputiti da |
| | jedno od sledećih stanja: | ostane u blizini |
| | | zdravstvene ustanove |
| | - hipotenzija koja zahtijeva | tokom svakodnevnog |
| | primjenu jednog | nadzora. |
| | vazopresora uz vazopresin | |
| | ili bez njega, ili | |
| | | |
| | - potreba za primjenom | |
| | kiseonika kroz nazalnu | |
| | kanilu sa velikim | |
| | protokom^(c), masku za | |
| | lice, masku sa ventilom za | |
| | jednosmjerni protok, ili | |
| | Venturi masku | |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 (Recidiv ili traje | - Trajno obustaviti |
| | duže od 48 sati) | primjenu lijeka |
| | | TECVAYLI. |
| | - Temperatura ≥38 °C^(b) i | |
| | jedno od sledećih stanja: | - Pogledati Tabelu 4 za |
| | | liječenje sindroma |
| | - hipotenzija koja zahteva | oslobađanja citokina. |
| | primjenu jednog | |
| | vazopresora sa | |
| | vazopresinom ili bez | |
| | njega, ili | |
| | | |
| | - potreba za primjenom | |
| | kiseonika kroz nazalnu | |
| | kanilu sa velikim | |
| | protokom^(c), masku za | |
| | lice, masku sa ventilom za | |
| | jednosmjerni protok, ili | |
| | Venturi masku | |
| | | |
| | Gradus 4 | |
| | | |
| | - Temperatura ≥38 °C^(b) i | |
| | jedno od sledećih stanja: | |
| | | |
| | - hipotenzija koja zahtijeva | |
| | više vazopresora | |
| | (isključujući vazopresin), | |
| | ili | |
| | | |
| | - potreban za primjenom | |
| | kiseonika putem uređaja za | |
| | održavanje pozitivnog | |
| | pritiska (npr. | |
| | kontinuirani pozitivni | |
| | pritisak u disajnim | |
| | putevima [engl. continuous | |
| | positive airway pressure, | |
| | CPAP], pozitivni pritisak | |
| | u disajnim putevima na dva | |
| | nivoa [engl. bilevel | |
| | positive airway | |
| | pressure,BiPAP], | |
| | intubacija, i mehanička | |
| | ventilacija). | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Sindrom | Gradus 1 | - Odložiti primjenu |
| neurotoksičnosti | | lijeka TECVAYLI dok |
| povezan sa imunskim | | se neželjena reakcija |
| efektorskim ćelijama | | ne povuče. |
| (engl. | | |
| | | - Pogledati Tabelu 5 za |
| immune effector | | liječenje sindroma |
| | | neurotoksičnosti |
| cell-associated | | povezanog sa |
| | | efektorskim ćelijama |
| neurotoxicity | | imunskog sistema. |
| | | |
| syndrome,ICANS)^(d) | | |
| (pogledajte dio 4.4) | | |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Gradus 2 | - Odložiti primjenu |
| | | lijeka TECVAYLI dok |
| | Gradus 3 (Prva pojava) | se neželjena reakcija |
| | | ne povuče. |
| | | |
| | | - Pogledati Tabelu 5 za |
| | | liječenje sindroma |
| | | neurotoksičnosti |
| | | povezanog sa |
| | | efektorskim ćelijama |
| | | imunskog sistema. |
| | | |
| | | - Pacijenta pratiti |
| | | svakodnevno tokom 48 |
| | | sati nakon sledeće |
| | | doze lijeka TECVAYLI. |
| | | Pacijenta uputiti da |
| | | ostane u blizini |
| | | zdravstvene ustanove |
| | | tokom dnevnog |
| | | nadzora. |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 (Recidiv) | - Trajno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | Gradus 4 | TECVAYLI. |
| | | |
| | | - Pogledati Tabelu 5 za |
| | | liječenje sindroma |
| | | neurotoksičnosti |
| | | povezanog sa |
| | | efektorskim ćelijama |
| | | imunskog sistema. |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Infekcije (pogledajte | Svi gradusi | - Lijek TECVAYLI se ne |
| dio 4.4) | | smije primjenjivati |
| | | po protokolu sa |
| | | postepenim povećanjem |
| | | doze kod pacijenata |
| | | sa aktivnom |
| | | infekcijom. Sa ovim |
| | | protokolom za |
| | | primjenu lijeka |
| | | TECVAYLI se može |
| | | početi po povlačenju |
| | | aktivne infekcije. |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 | - Odložiti narednu dozu |
| | | održavanja lijeka |
| | Gradus 4 | TECVAYLI (t.j. doze |
| | | koje se daju nakon |
| | | završetka postepenog |
| | | povećanja doze lijeka |
| | | TECVAYLI) dok se |
| | | infekcija ne povuče |
| | | do Gradusa 2 ili |
| | | manjeg. |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Hematološke toksičnosti | Apsolutni broj neutrofila | - Odložiti primjenu |
| (pogledajte djelove 4.4 | manji od 0,5🞨10⁹/L | lijeka TECVAYLI dok |
| i 4.8) | | apsolutni broj |
| | | neutrofila ne |
| | | dostigne 0,5🞨10⁹/L |
| | | ili više. |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Febrilna neutropenija | - Odložiti primjenu |
| | | lijeka TECVAYLI dok |
| | | apsolutni broj |
| | | neutrofila ne |
| | | dostigne 1,0🞨10⁹/L |
| | | ili više i dok se ne |
| | | povuče povišena |
| | | tjelesna temperatura. |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Koncentracija hemoglobina | - Odložiti primjenu |
| | manja od 8 g/dL | lijeka TECVAYLI dok |
| | | koncentracija |
| | | hemoglobina ne bude |
| | | 8 g/dL ili viša |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Broj trombocita manji od | - Odložiti primjenu |
| | 25 000/µL | lijeka TECVAYLI dok |
| | | broj trombocita ne |
| | Broj trombocita između | bude bar 25 000/µL i |
| | 25 000/µL i 50 000/µL sa | nema dokaza o |
| | krvarenjem | krvarenju |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Ostale neželjene | Gradus 3 | - Odložiti primjenu |
| reakcije (pogledajte | | lijeka TECVAYLI dok |
| dio 4.8)^(e) | Gradus 4 | se neželjene reakcije |
| | | ne poprave do |
| | | Gradusa 2 ili manjeg. |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ^(a) Na osnovu gradiranja CRS Američkog društva za transplantaciju i celularnu |
| terapiju (ASTCT) (Lee et al 2019). |
| |
| ^(b) Pripisuje se CRS-u. Povišena tjelesna temperatura ne mora uvijek da bude |
| prisutna uz hipotenziju ili hipoksiju jer mogu da je zamaskiraju intervencije |
| poput primjene antipiretika ili terapija anticitokinima (npr., tocilizumab ili |
| kortikosteroidi). |
| |
| ^(c) Nazalna kanila malog protoka je ≤6 L/min, a velikog protoka je >6 L/min. |
| |
| ^(d) Na osnovu ASTCT kriterija za određivanje stepena težine za ICANS. |
| |
| ^(e) Na osnovu Zajedničke terminologije Nacionalnog instituta za rak koja se |
| primjenjuje za neželjene događaje (engl. National Cancer Institute Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), Verzija 4.03. |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka TECVAYLI u pedijatrijskoj populaciji za
terapiju multiplog mijeloma.
Pacijenti starijeg životnog doba
Nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze (pogledajte dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nikakva korekcija doze se ne preporučuje za pacijente sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (pogledajte dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (pogledajte dio 5.2).
Način primjene
TECVAYLI se primjenjuje isključivo kao subkutana injekcija.
Za uputstvo o rukovanju ovim lijekom prije primjene, pogledajte dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, ime i broj serije
primijenjenog lijeka moraju biti jasno upisani.
Sindrom oslobađanja citokina (CRS)
Kod pacijenata koji primaju lijek TECVAYLI može se javiti sindrom
oslobađanja citokina, uključujući i po život opasne ili smrtonosne
reakcije.
Klinički znaci i simptomi CRS mogu da uključe, između ostalih, povišenu
telesnu temperaturu, hipoksiju, jezu, hipotenziju, tahikardiju,
glavobolju i povećane enzime jetre. Potencijalno po život opasne
komplikacije CRS-a mogu da uključe poremećaj srčane funkcije,
respiratorni distres sindrom kod odraslih, neurološku toksičnost,
insuficijenciju bubrega i/ili hepatičnu insuficijenciju, i diseminovanu
intravaskularnu koagulaciju (engl. disseminated intravascular
coagulation, DIC).
Da bi se smanjio rizik od CRS-a liječenje lijekom TECVAYLI treba
započeti prema protokolu za postepeno povećanje doze. Radi smanjenja
rizika od CRS-a pre svake doze lijeka TECAVYLI prema protokolu za
postepeno povećanje doze treba primijeniti premedikaciju
(kortikosteroidi, antihistaminici i antipiretici) (pogledajte dio 4.2).
Sljedeće pacijente treba uputiti da ostanu u blizini zdravstvene
ustanove i pod svakodnevnim nadzorom tokom 48 sati:
- Ako je pacijent primio bilo koju dozu lijeka TECVAYLI prema protokolu
za postepeno povećanje doze (za CRS).
- Ako je pacijent primio lijek TECVAYLI pošto je prethodno imao CRS
Gradusa 2 ili većeg.
Pacijenti kod kojih se CRS razvio nakon prethodne doze, treba da prime
premedikaciju prije naredne doze lijeka TECVAYLI.
Pacijente treba uputiti da zatraže ljekarsku pomoć ako se pojavi bilo
koji znak ili simptom CRS. Na prvi znak pojave simptoma CRS, treba odmah
ocijeniti potrebu za hospitalizacijom pacijenta. Zavisno od težine
dogadjaja, potrebno je uvesti potpornu terapiju, tocilizumab i/ili
kortikosteroide, kako je opisano u Tabeli 4, u nastavku. Upotreba
mijeloidnih faktora rasta, posebno faktora
stimulacije granulocitno-makrofagnih kolonija (engl. granulocyte
macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), ima mogućnost da pogorša
simptome CRS i treba ih izbjegavati tokom CRS. Terapiju lijekom TECVAYLI
treba odložiti dok se ne povuče CRS, u skladu sa uputstvom u Tabeli 3
(pogledajte dio 4.2).
Zbrinjavanje sindroma oslobađanja citokina
CRS se utvrđuje na osnovu kliničke slike. Pacijente treba procijeniti i
liječiti i od drugih uzročnika visoke temperature, hipoksije i
hipotenzije.
U slučaju sumnje na CRS, primjenu lijeka TECVAYLI treba odložiti dok se
neželjene reakcije ne povuku (pogledajte Tabelu 3). CRS treba liječiti u
skladu sa preporukama navedenim u Tabeli 4. Po potrebi primijeniti
suportivne mjere za liječenje CRS (uključujući, između ostalih, primjenu
anti-piretika, intravensku nadoknadu tečnosti, vazopresore, primjenu
kiseonika, itd.). Treba razmatrati i sprovođenje laboratorijskih analiza
radi utvrđivanja diseminovane intravaskularne koagulacija (DIC),
praćenja hematoloških parametara, kao i praćenja funkcije pluća, srca,
bubrega i jetre.
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4: Preporuke za liječenje sindroma oslobađanja citokina tocilizumabom i |
| kortikosteroidima |
+:===================+:====================+:===================+:====================+
| Gradus^(e) | Prisutni simptomi | Tocilizumab^(a) | Kortikosteroidi^(b) |
+--------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 1 | Temperatura | Treba razmotriti | Nije primjenljivo |
| | ≥38 °C^(c) | | |
+--------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 2 | Temperatura | Primijeniti | Ako nema |
| | ≥38 °C^(c) i jedno | tocilizumab^(b) | poboljšanja u roku |
| | | 8 mg/kg | od 24 sata po |
| | od sledećih stanja: | intravenski tokom | uvođenju |
| | | jednog sata (da ne | tocilizumaba, |
| | - hipotenzija koja | pređe 800 mg). | primijeniti |
| | reaguje na | | metilprednizolon |
| | primjenu tečnosti | Po potrebi | 1 mg/kg intravenski |
| | i ne iziskuje | ponaviti primjenu | dva puta na dan, |
| | vazopresore, ili | tocilizumaba na | ili deksametazon |
| | | svakih 8 sati, ako | 10 mg intravenski |
| | - potreba za | nema odgovora | na svakih 6 sati. |
| | primjenom | pacijenta na | |
| | kiseonika kroz | intravenske | Nastavite sa |
| | nazalnu kanilu sa | tečnosti ili | primjenom |
| | malim | primjenu pojačanog | kortikosteroida sve |
| | protokom^(d) ili | protoka kiseonika. | dok se događaj ne |
| | pod nos pomoću | | ublaži do nivoa |
| | crijeva | Ograničiti na | Gradusa 1 ili |
| | | maksimalno 3 doze | manjeg, a onda |
| | | u periodu od 24 | postepeno |
| | | sata; maksimalno | obustavljati ovu |
| | | ukupno 4 doze. | terapiju tokom 3 |
| | | | dana. |
+--------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 3 | Temperatura | Primijeniti | Ako nema |
| | ≥38 °C^(c) i jedno | tocilizumab^(b) | poboljšanja |
| | | 8 mg/kg | primijeniti |
| | od sledećih stanja: | intravenski tokom | metilprednizolon |
| | | jednog sata (da ne | 1 mg/kg intravenski |
| | - hipotenzija koja | pređe 800 mg). | dva puta na dan, |
| | zahtijeva | | ili deksametazon |
| | primjenu jednog | Po potrebi | 10 mg intravenski |
| | vazopresora sa | ponoviti primjenu | na svakih 6 sati. |
| | vazopresinom ili | tocilizumaba na | |
| | bez njega, ili | svakih 8 sati, ako | Nastavite sa |
| | | nema odgovora | primjenom |
| | - potreba za | pacijenta na | kortikosteroida sve |
| | primjenom | intravenske | dok se događaj ne |
| | kiseonika kroz | tečnosti ili | ublaži do nivoa |
| | nazalnu kanilu sa | primjenu pojačanog | Gradusa 1 ili |
| | velikim | protoka kiseonika. | manjeg, a onda |
| | protokom^(d), | | postepeno |
| | masku za lice, | Primjenu | obustavljati |
| | masku sa ventilom | ograničiti na | terapiju tokom 3 |
| | za jednosmerni | maksimalno 3 doze | dana. |
| | protok, ili | na period od 24 | |
| | Venturi masku | sata; maksimalno | |
| | | ukupno 4 doze. | |
+--------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 4 | Temperatura | Primijeniti | Liječenje kako je |
| | ≥38 °C^(c) i jedno | tocilizumab^(b) | prethodno navedeno |
| | | 8 mg/kg | ili primijeniti |
| | od sledećih stanja: | intravenski tokom | metilprednizolon |
| | | jednog sata (da ne | 1000 mg intravenski |
| | - hipotenzija koja | pređe 800 mg). | na dan tokom 3 |
| | zahtijeva više | | dana, po odluci |
| | vazopresora | Po potrebi | ordinirajućeg |
| | (isključujući | ponoviti | ljekara. |
| | vazopresin), ili | tocilizumab na | |
| | | svakih 8 sati, ako | Ako nema |
| | - potreba za | nema odgovora | poboljšanja, ili se |
| | primjenom | pacijenta na | stanje pogorša, |
| | kiseonika putem | intravenske | dolazi u obzir |
| | uređaja za | tečnosti ili | primjena nekih |
| | održavanje | primjenu pojačanog | drugih |
| | pozitivnog | protoka kiseonika. | imunosupresiva^(b). |
| | pritiska (npr. | | |
| | kontinuirani | Ograničiti na | |
| | pozitivni | maksimalno 3 doze | |
| | pritisak u | na period od 24 | |
| | disajnim putevima | sata; maksimalno | |
| | [CPAP], pozitivni | ukupno 4 doze. | |
| | pritisak u | | |
| | disajnim putevima | | |
| | na dva nivoa | | |
| | [BiPAP], | | |
| | intubacija, i | | |
| | mehanička | | |
| | ventilacija). | | |
+--------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| ^(a) Za detalje pročitajte informacije o propisivanju tocilizumaba. |
| |
| ^(b) Ako CRS ne reaguje na ove mjere liječenja, postupajte u skladu sa vodičem za |
| Vašu ustanovu. |
| |
| ^(c) Pripisuje se CRS-u. Povišena tjelesna temperatura ne mora uvijek da bude |
| prisutna uz hipotenziju ili hipoksiju jer mogu da je zamaskiraju intervencije poput |
| primjene antipiretika ili terapije anticitokinima (npr., tocilizumab ili |
| kortikosteroidi). |
| |
| ^(d) Nazalna kanila malog protoka je ≤6 L/min, a velikog protoka je >6 L/min. |
| |
| ^(e) Na osnovu gradiranja ASTCT za ICANS. (Lee et al 2019). |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Neurološke toksičnosti, uključujući ICANS
Nakon terapije lijekom TECVAYLI javile su se ozbiljne ili po život
opasne neurološke toksičnosti, uključujući i sindrom neurotoksičnosti
povezan sa efektorskim ćelijama imunskog sistema (ICANS).
Pacijente treba nadzirati tokom terapije zbog mogućih znakova i simptoma
neuroloških toksičnosti, koje treba odmah liječiti.
Pacijente treba savjetovati da odmah potraže ljekarsku pomoć ako se
pojave znaci ili simptomi neurološke toksičnosti. Na prvi znak
neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, pacijenta treba odmah
pregledati pažljivo i liječiti na osnovu težine simptoma. Pacijente kod
kojih se razvije ICANS Gradusa 2 ili većeg, ili se prvi put pojavio
ICANS Gradusa 3 sa prethodnom dozom lijeka TECVAYLI treba uputiti da
ostanu u blizini zdravstvene ustanove i da prate svakodnevno znake i
simptome tokom 48 sati.
Ako se pojavi ICANS i druge neurološke toksičnosti, terapiju lijekom
TECVAYLI treba obustaviti kako je navedeno u Tabeli 3 (pogledajte dio
4.2).
Zbog mogućeg razvoja ICANS, pacijentima treba savjetovati da ne
upravljaju vozilima ni teškim mašinama tokom perioda postepenog
povećavanja doze lijeka TECVAYLI, prema protokolu, i još 48 sati po
završetku primanja lijeka, kao i u slučaju pojave novih neuroloških
simptoma (pogledajte dio 4.7).
Postupanje u slučaju neuroloških toksičnosti
Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući i ICANS, treba
razmotriti neurološku procjenu. Potrebno je isključiti druge uzroke
neuroloških simptoma. Lijek TECVAYLI treba odložiti dok se neželjene
reakcije ne povuku (pogledajte Tabelu 3). Potrebno je obezbijediti
intenzivnu njegu i suportivnu terapiju za teške i po život opasne
neurološke toksičnosti. Opšti pristup zbrinjavanju neuroloških
toksičnosti (npr., ICANS uz istovremeni CRS, ili bez njega) sažeto je
prikazan u Tabeli 5.
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5: Smjernice za liječenje sindroma neurotoksičnosti povezanog sa efektorskim |
| ćelijama imunskog sistema (ICANS) |
+:===================+:=======================+:======================+:======================+
| Gradus | Prisutni simptomi ^(a) | Istovremeni CRS | Bez istovremenog CRS |
+--------------------+------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gradus 1 | ICE skor 7-9^(b) | Liječenje CRS kako je | Pratiti neurološke |
| | | prikazano u Tabeli 4. | simptome, i |
| | Ili sniženi nivo | | eventualno tražiti |
| | svijesti^(c): spontano | Pratiti neurološke | neurološki pregled i |
| | buđenje. | simptome, i | procjenu, prema |
| | | razmotriti neurološki | odluci ordinirajućeg |
| | | pregled i procjenu, | ljekara. |
| | | prema odluci | |
| | | ordinirajućeg | |
| | | ljekara. | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr., levetiracetam) za |
| | | profilaksu epileptičnih napada. |
+--------------------+------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gradus 2 | ICE skor 3-6^(b) | Primijeniti | Primjenjivati |
| | | tocilizumab kako je | deksametazon^(d) |
| | Ili sniženi nivo | navedeno u Tabeli 4 | 10 mg intravenski na |
| | svijesti^(c): budi se | za liječenje CRS. | svakih 6 sati. |
| | na poziv | | |
| | | Ako nema poboljšanja | Nastaviti sa |
| | | po primjeni | primjenom |
| | | tocilizumaba, | deksametazona dok se |
| | | primijeniti | reakcija ne ublaži do |
| | | deksametazon^(d) | Gradusa 1 ili manjeg, |
| | | 10 mg intravenski na | a onda postepeno |
| | | svakih 6 sati, ako | smanjivati njegovu |
| | | pacijent već ne prima | primjenu. |
| | | neke druge | |
| | | kortikosteroide. | |
| | | Nastaviti sa | |
| | | primjenom | |
| | | deksametazona dok se | |
| | | reakcija ne ublaži do | |
| | | Gradusa 1 ili manjeg, | |
| | | a onda postepeno | |
| | | smanjivati. | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr., levetiracetam) za |
| | | profilaksu epileptičnih napada. Po potrebi |
| | | razmotriti konsultacije sa neurologom ili |
| | | drugim specijalistima radi dalje procjene. |
+--------------------+------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gradus 3 | ICE skor 0-2^(b) | Primijeniti | Primjenjivati |
| | | tocilizumab kako je | deksametazon^(d) |
| | Ili, smanjen nivo | navedeno u Tabeli 4 | 10 mg intravenski na |
| | svijesti^(c): pacijent | za suzbijanje CRS. | svakih 6 sati. |
| | se budi se samo na | | |
| | dodir ili | Uz to, primijeniti | Nastaviti sa |
| | | deksametazon^(d) | primjenom |
| | Epileptični | 10 mg intravenski sa | deksametazona dok se |
| | napadi^(c), | prvom dozom | reakcija ne ublaži do |
| | uključujući: | tocilizumaba, i | Gradusa 1 ili |
| | | ponavljajte dozu na | potpuno, a onda |
| | - bilo kakav klinički | svakih 6 sati. | postepeno smanjivati. |
| | epileptični napad, | Nastavite sa | |
| | fokalni ili | primjenom | |
| | generalizovani koji | deksametazona dok se | |
| | se brzo povlači, ili | reakcija ne ublaži do | |
| | | Gradusa 1 ili | |
| | - nekonvulzivni | potpuno, a onda | |
| | epileptični napadi | postepeno smanjivati. | |
| | na | | |
| | elektroencefalogramu | | |
| | (EEG) koji se | | |
| | povlače uz | | |
| | intervenciju, ili | | |
| | | | |
| | Povećani | | |
| | intrakranijalni | | |
| | pritisak: | | |
| | fokalni/lokalni edem | | |
| | na neurološkom | | |
| | snimku^(c). | | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr., levetiracetam) za |
| | | profilaksu epileptičnih napada. Po potrebi |
| | | razmotriti konsultacije sa neurologom ili |
| | | drugim specijalistima. |
+--------------------+------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gradus 4 | Indeks ICE je 0^(b) | Za kontrolu CRS | Liječiti kako je |
| | | primijeniti | prethodno navedeno, |
| | ili, smanjen stepen | tocilizumab po | ili |
| | svijesti, koja | protokolu iz | |
| | uključuje jedno od | Tabele 4. | razmotriti primjenu |
| | | | metilprednizolona |
| | sledećih stanja: | Liječiti kako je | 1000 mg na dan |
| | | prethodno navedeno, | intravenski tokom 3 |
| | - Pacijent se ne budi | ili | dana; ako dođe do |
| | ili se budi samo na | | poboljšanja, |
| | grube ili | razmotriti primjenu | nastaviti kao gore. |
| | repetitivne taktilne | metilprednizolona | |
| | nadražaje, ili | 1000 mg na dan | |
| | | intravenski sa prvom | |
| | - stupor ili koma, ili | dozom tocilizumaba, | |
| | | pa se nastavlja | |
| | konvulzije^(c), | metilprednizolon | |
| | uključujući: | 1000 mg na dan | |
| | | intravenski još 2 ili | |
| | - po život opasne | više dana. | |
| | produžene konvulzije | | |
| | (>5 minuta), ili | | |
| | | | |
| | - repetitivni klinički | | |
| | ili električni | | |
| | napadi bez povratka | | |
| | na početno stanje | | |
| | između njih, ili | | |
| | | | |
| | motorni nalazi^(c): | | |
| | | | |
| | - duboka fokalna | | |
| | motorna slabost kao | | |
| | što je hemipareza | | |
| | ili parapareza, ili | | |
| | | | |
| | povišeni | | |
| | intrakranijalni | | |
| | pritisak / cerebralni | | |
| | edem^(c), sa | | |
| | znacima/simptomima kao | | |
| | što su: | | |
| | | | |
| | - difuzni edem mozga | | |
| | na neurološkom | | |
| | snimku, ili | | |
| | | | |
| | - decerebracioni ili | | |
| | dekortikali položaj, | | |
| | ili | | |
| | | | |
| | - paraliza 6. | | |
| | kranijanog nerva, | | |
| | ili | | |
| | | | |
| | - papiloedem, ili | | |
| | | | |
| | - Kušingova trijada | | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr., levetiracetam) za |
| | | profilaksu epileptičnih napada. Po potrebi |
| | | razmotriti konsultacije sa neurologom ili |
| | | drugim specijalistima. U slučaju povišenog |
| | | intrakranijalnog pritiska/ edema mozga, |
| | | liječiti u skladu sa smjernicama pojedine |
| | | zdravstvene ustanove. |
+--------------------+------------------------+-----------------------------------------------+
| ^(a) Liječenje se određuje na osnovu najtežeg događaja koji se ne može pripisati nijednom |
| drugom uzroku. |
| |
| ^(b) Ako pacijent može da dođe svijesti, i ako je u stanju da se podvrgne procijeni |
| encefalopatije povezane sa efektorskim ćelijama imunskog sistema (ICE) treba procijeniti: |
| Orijentisanost (pacijent zna koja je godina, mesec, u kojem se gradu i bolnici nalazi = |
| 4 boda); Imenovanje predmeta (pacijent može imenovati 3 predmeta, npr. pokažete sat, |
| olovku, dugme = 3 boda); Praćenje naloga (npr. „pokažite mi 2 prsta” ili “zatvorite oči i |
| isplazite jezik” = 1 bod); Pisanje (pacijent može da napiše standardnu rečenicu = 1 bod); i |
| Pažnja ((pacijent može da broji unazad od 100, po 10 brojeva = 1 bod). Ako pacijent ne može |
| da se probudi i nije u stanju da se podvrgne ICE procijeni (Gradus 4 ICANS) = 0 bodova. |
| |
| ^(c) Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku. |
| |
| ^(d) Svi navodi za deksametazon odnose se na primjenu deksametazona ili ekvivalentnog |
| lijeka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Infekcije
Kod pacijenata koji su primali lijek TECVAYLI prijavljene su teške, po
život opasne, ili smrtonosne infekcije (pogledajte dio 4.8). Tokom
terapije lijekom TECVAYLI javljale su se nove ili reaktivirane virusne
infekcije.
Prije i tokom terapije lijekom TECVAYLI pacijente treba nadzirati zbog
moguće pojave znakova i simptoma infekcije i treba ih odgovarajuće
liječiti. U skladu sa smjernicama koje se koriste u zdravstvenoj
ustanovi, treba primijeniti i profilaksu antimikrobnim ljekovima.
Protokol za postepeno povećanje doze lijeka TECVAYLI ne smije se
primjenjivati kod pacijenata sa aktivnom infekcijom. Za naredne doze,
lijek TECVAYLI treba obustaviti kako je navedeno u Tabeli 3 (pogledajte
dio 4.2).
Kod pacijenata koji su primali lijek TECVAYLI zabilježena je i
progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), koja može biti
smrtonosna. Pacijente treba nadzirati zbog mogućeg nastanka novih ili
promjena u već postojećim neurološkim znacima ili simptomima. Ako se
posumnja na PML, treba obustaviti terapiju lijekom TECVAYLI i započeti
odgovarajuće dijagnostičko testiranje. Ako se potvrdi PML, primjena
lijeka TECVAYLI se mora prekinuti.
Reaktivacija virusa Hepatitis B
Reaktivacija virusa Hepatitis B može da se javi kod pacijenata liječenih
ljekovima usmjerenim protiv B ćelija, a u nekim slučajevima, može da
dođe i do fulminantnog hepatitisa, insuficijencije jetre i smrti.
Pacijente sa pozitivnim nalazom serološkog testiranja na HBV tokom
primjene lijeka treba nadgledati zbog moguće pojave kliničkih i
laboratorijskih znakova reaktivacije HBV dok primaju TECVAYLI, i još
najmanje šest mjeseci po završetku terapije lijekom TECVAYLI.
Kod pacijenata kod kojih dođe do reaktivacije HBV dok su na terapiji
lijekom TECVAYLI, terapiju lijekom TECVAYLI treba odložiti kako je
navedeno u Tabeli 3 i reagovati u skladu sa smjernicama koje se koriste
u zdravstvenoj ustanovi (pogledajte dio 4.2).
Hipogamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija je zabilježena kod pacijenata na terapiji lijekom
TECVAYLI (pogledajte dio 4.8).
Koncentraciju imunoglobulina treba pratiti tokom terapije lijekom
TECVAYLI. Kod 39% pacijenata korišćen je intravenski ili subkutani
imunoglobulin za terapiju hipogamaglobulinemije. Pacijente treba
liječiti u skladu sa smjernicama koje se koriste u zdravstvenoj
ustanovi, uključujući mere opreza za sprječavanje infekcije, antibiotsku
ili antivirusnu profilaksu, i primjenu supstitucije za imunoglobulin.
Vakcine
Tokom terapije TECVAYLI imunski odgovor na vakcine može da bude smanjen.
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama, bilo tokom ili poslije
terapije lijekom TECVAYLI nije ispitivana. Vakcinacija živim virusnim
vakcinama ne preporučuje se najmanje 4 nedjelje prije započinjanja
terapije, tokom terapije i još najmanje 4 nedjelje poslije terapije.
Neutropenija
Neutropenija i febrilna neutropenija su zabilježene kod pacijenata koji
su primali lijek TECVAYLI (pogledajte dio 4.8).
Kompletnu krvnu sliku treba uraditi na samom početku primjene, i
ponavljati periodično tokom terapije. U skladu sa lokalnim vodičem koji
se koristi u ustanovi treba primijeniti i potporne mjere.
Pacijente sa neutropenijom treba pratiti zbog moguće pojave znakova
infekcije.
Terapiju lijekom TECVAYLI treba odložiti kako je navedeno u Tabeli 3
(pogledajte dio 4.2).
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Niijesu sprovedena ispitivanja interakcija lijeka TECVAYLI sa drugim
ljekovima.
Inicijalno oslobađanje citokina koje se povezuje sa početkom terapije
lijekom TECVAYLI moglo bi da uzrokuje supresiju enzime CYP450. Očekuje
se da najveći rizik od interakcija sa započinjanjem primjene po
protokolu postepenog povećanja doze lijeka TECVAYLI sve do 7 dana nakon
primjene prve doze održavanja ili tokom događaja CRS. Tokom ovog
vremenskog perioda, toksičnost ili koncentracije ljekova (npr.,
ciklosporina) treba pratiti kod pacijenata koji istovremeno primaju
supstrate CYP450 sa uskim terapijskim indeksom. Po potrebi koriguje se
doza lijeka koji se primjenjuje istovremeno.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene koje mogu da rađaju/ Kontracepcija kod muškaraca i žena
Kod žena u reproduktivnom periodu treba utvrditi da li su trudne prije
započinjanja terapije lijekom TECVAYLI.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efiktivne metode
kontracepcije tokom terapije i još 5 mjeseci pošto prime posljednju dozu
lijeka TECVAYLI. U kliničkim ispitivanjima pacijenti muškog pola koji su
imali partnerke u reproduktivnom periodu koristili su efiktivnu metodu
kontracepciju tokom terapije i još 3 mjeseca nakon posljednje dozu
teklistamaba.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni teklistamaba kod trudnica, kao ni
podataka iz ispitivanja na životinjama da bi se mogao procijeniti rizik
primjene teklistamaba tokom trudnoće. Poznato je da kod ljudi IgG
prolazi kroz placentu nakon prvog trimestra trudnoće. Prema tome,
teklistamab, koji je humanizovano antitijelo na bazi IgG4-a, ima
mogućnost da se prenese sa majke na fetus u razvoju. Ne preporučuje se
primjena lijeka TECVAYLI kod trudnica. Budući da se lijek ECVAYLI dovodi
u vezu i sa hipogamaglobulinemijom, kod novorođenčadi čije su majke
liječene lijekom TECVAYLI treba razmotriti procjenu koncentracije
imunoglobulina.
Dojenje
Nije poznato da li se teklistamab izlučuje u mlijeku žena ili životinja,
da li djeluje na odojčad, i produkciju mlijeka. Zbog mogućih ozbiljnih
neželjenih reakcija na lijek TECVAYLI kod odojčadi, pacijentkinjama
treba savjetovati da ne doje tokom terapije lijekom TECVAYLI i još
najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze tog lijeka.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu teklistamaba na plodnost. Dejstva teklistamaba
na plodnost muškaraca i žena nije procjenjivana ni u ispitivanjima na
životinjama.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
TECVAYLI ima veliki uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i
rukovanja mašinama.
Zbog potencijala ICANS, pacijenti koji primaju lijek TECVAYLI izloženi
su riziku od smanjenog stepena svijesti (pogledajte dio 4.8). Pacijente
treba upozoriti da izbjegavaju upravljanje vozilima i rukovanje teškim
ili potencijalno opasnim mašinama tokom i još 48 sati po završetku
primanja lijeka TECVAYLI po protokolu za postepeno povećanje doze i u
slučaju nove pojave bilo kojih novih neuroloških simptoma (Tabela 1)
(pogledajte dio 4.2 i dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće neželjene reakcije, nezavisno od gradusa, kod pacijenata bile
su hipogamaglobulinemija (75%), sindrom oslobađanja citokina (72%),
neutropenija (71%), anemija (55%), mišićno-koštani bol (52%), zamor
(41%), trombocitopenija (40%), reakcije na mjestu ubrizgavanja (38%),
infekcije gornjih disajnih puteva (37%), limfopenija (35%), dijareja
(28%), pneumonija (28%), mučnina (27%), pireksija (27%), glavobolja
(24%), kašalj (24%), opstipacija (21%) i bol (21%).
Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene su kod 65% pacijenta koji su
primali lijek TECVAYLI, uključujući pneumoniju (16%), COVID-19 (15%),
sindrom oslobađanja citokina (8%), sepsu (7%), pireksiju (5%),
mišićno-skeletni bol (5%), akutni poremećaj funkcije bubrega (4,8%),
dijareju (3,0%), celulitis (2,4%), hipoksiju (2,4%), febrilnu
neutropeniju (2,4%), i encefalopatiju (2,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Podaci o bezbjednosti lijeka TECVAYLI procjenjivani su u studiji
MajesTEC-1, kojom je obuhvaćeno 165 odraslih pacijenata sa multiplim
mijelomom koji su primili lijek TECVAYLI kao monoterapije u preporučenoj
dozi. Medijana trajanja terapije lijekom TECVAYLI bila je 8,5 (Raspon:
0,2 to 24,4) mjeseci).
Tabela 6 sažeto prikazuje neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata
koji su primali lijek TECVAYLI. Podaci o bezbjednosti lijeka TECVAYLI
procjenjivani su u svim liječenim populacijama (N=302) i nijesu
identifikovane nikakve dodatne neželjene reakcije.
Neželjene reakcije zabilježene tokom kliničkih ispitivanja navedene su u
nastavku po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su
definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 to
<1/10); povremeno (≥1/1 000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 to <1/1 000);
veoma rijetko (<1/10 000) i nije poznato (učestalost se ne može odrediti
na osnovu raspoloživih podataka).
U svakoj od grupa učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tabela 6: Neželjene reakcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primali lijek TECVAYLI u |
| studiji MajesTEC‑1 u dozi preporučenoj za monoterapiju |
+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena reakcija | Učestalost | N=165 |
| organa | | | |
| | | (svi gradusi) | |
| | | +---------------------------------------+
| | | | n (%) |
| | | +-------------------+-------------------+
| | | | Svi Gradusi | Gradus 3 ili 4 |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije i | Pneumonija¹ | Veoma često | 46 (28%) | 32 (19%) |
| infestacije | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Sepsa² | Često | 13 (7,9%) | 11 (6,7%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | COVID-19³ | Veoma često | 30 (18%) | 20 (12%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Infekcija gornjih | Veoma često | 61 (37%) | 4 (2,4%) |
| | disajnih puteva⁴ | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Celulitis | Često | 7 (4,2%) | 5 (3,0%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Infekcija urinarnog | Veoma često | 23 (14%) | 10 (6,1%) |
| | trakta^(5,21) | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Progresivna multifokalna | Povremeno | 1 (0,6%) | 1 (0,6%) |
| | leukoencefalopatija²¹ | | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija | Veoma često | 117 (71%) | 106 (64%) |
| limfatičkog | | | | |
| sistema | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Febrilna neutropenija | Često | 6 (3,6%) | 5 (3,0%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Trombocitopenija | Veoma često | 66 (40%) | 35 (21%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Limfopenija | Veoma često | 57 (35%) | 54 (33%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Anemija⁶ | Veoma često | 90 (55%) | 61 (37%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Leukopenija | Veoma često | 29 (18%) | 12 (7,3%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipofibrinogenemija | Često | 16 (9,7%) | 2 (1,2%) |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | Sindrom oslobađanja | Veoma često | 119 (72%) | 1 (0,6%) |
| imunskog sistema | citokina | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipogamaglobulinemija⁷ | Veoma često | 123 (75%) | 3 (1,8%) |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | Hiperamilasemija | Često | 6 (3,6%) | 4 (2,4%) |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hiperkalemija | Često | 8 (4,8%) | 2 (1,2%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hiperkalcemija | Veoma često | 19 (12%) | 5 (3,0%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hiponatremija | Često | 13 (7,9%) | 8 (4,8%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipokalemija | Veoma često | 23 (14%) | 8 (4,8%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipocalcemija | Često | 12 (7,3%) | 0 |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipofosfatemija | Veoma često | 20 (12%) | 10 (6,1%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipoalbuminemija | Često | 4 (2,4%) | 1 (0,6%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipomagnezemija | Veoma često | 22 (13%) | 0 |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Oslabljeni apetit | Veoma često | 20 (12%) | 1 (0,6%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipoglikemija²¹ | Često | 4 (2,4%) | 0 |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Sindrom neurotoksičnosti | Često | 5 (3,0%) | 0 |
| sistema | povezan sa efektorskim | | | |
| | ćelijama imunskog | | | |
| | sistema | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Encefalopatija⁸ | Često | 16 (9,7%) | 0 |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Periferna neuropatija⁹ | Veoma često | 26 (16%) | 1 (0,6%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Glavobolja | Veoma često | 39 (24%) | 1 (0,6%) |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | Hemoragija¹⁰ | Veoma često | 20 (12%) | 5 (3,0%) |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipertenzija¹¹ | Veoma često | 21 (13%) | 9 (5,5%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipotenzija²¹ | Veoma često | 18 (11%) | 4 (2,4%) |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, | Hipoksija | Često | 16 (9,7%) | 6 (3,6%) |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Dispneja¹² | Veoma često | 22 (13%) | 3 (1,8%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Kašalj¹³ | Veoma često | 39 (24%) | 0 |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Veoma često | 47 (28%) | 6 (3,6%) |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Abdominalni bol^(14,21) | Veoma često | 20 (12%) | 2 (1,2%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povraćanje | Veoma često | 21 (13%) | 1 (0,6%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Mučnina | Veoma često | 45 (27%) | 1 (0,6%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Opstipacija | Veoma često | 34 (21%) | 0 |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | Mišićno- koštani bol¹⁵ | Veoma često | 85 (52%) | 14 (8,5%) |
| koštanomiošićnog i | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Mišićni spazam²¹ | Veoma često | 17 (10%) | 0 |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | Veoma često | 45 (27%) | 1 (0,6%) |
| stanja na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Reakcija na mjestu | Veoma često | 62 (38%) | 1 (0,6%) |
| | primjene¹⁶ | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Bol¹⁷ | Veoma često | 34 (21%) | 3 (1,8%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Edem¹⁸ | Veoma često | 23 (14%) | 0 |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Umor¹⁹ | Veoma često | 67 (41%) | 5 (3,0%) |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja | Povećana koncentracija | Često | 9 (5,5%) | 0 |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povećana vrijednost | Često | 16 (9,7%) | 4 (2,4%) |
| | transaminaza²⁰ | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povećana vrijednost | Često | 10 (6,1%) | 2 (1,2%) |
| | lipaze | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povećana vrijednost | Veoma često | 18 (11%) | 3 (1,8%) |
| | enzima alkalne fosfazate | | | |
| | u krvi | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povećana vrijednost | Često | 16 (9,7%) | 5 (3,0%) |
| | gama-glutamiltransferaze | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Produženo aktivirano | Često | 13 (7,9%) | 2 (1,2%) |
| | parcijalno | | | |
| | tromboplastinsko vrijeme | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povećana vrijednost | Često | 10 (6,1%) | 2 (1,2%) |
| | INR-a (engl. | | | |
| | International normalised | | | |
| | | | | |
| | ratio increased, INR) | | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neželjeni događaji su nazivani u skladu sa MedDRA Verzija 24.0. |
| |
| Napomena: Rezultat uključuje dijagnoze CRS i ICANS; ali ne uključuju simptome CRS ili ICANS. |
| |
| ¹ Pneumonija uključuje pneumoniju izazvanu enterobakterijama, infekciju donjih disajnih puteva, virusnu |
| infekciju donjih disajnih puteva, pneumoniju izazvanu metapneumovirusom, pneumoniju uzrokovanu |
| Pneumocystis jirovecii, pneumoniju,, adenovirusnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, pneumonije izazvane |
| sljedećim mikroorganzmima: Klebsiella, Moraxella, pneumokokama, pseudomonasom, respiratornim |
| sincicijalnim virusom, stafilokokama i virusima. |
| |
| ² Sepsa uključuje bakteremiju, meningokoknu sepsu, neutropenijsku sepsu, pseudomonalnu bakteremiju, |
| pseudomonalnu sepsu, sepsu i stafilokoknu bakteremiju. |
| |
| ³ COVID-19 uključuje i asimptomatski COVID-19 i COVID-19. |
| |
| ⁴ Infekcije gornjih disajnih puteva uključuju bronhitis, nazofaringitis, faringitis, infekciju |
| respiratornog trakta, bakterijsku infekciju respiratornog trakta, rinitis, infekciju rinovirusima, |
| sinusitis, traheitis, infekcije gornjih disajnih puteva i virusnu infekciju gornjih disajnih puteva. |
| |
| ⁵ Infekcija urinarnog trakta uključuje cistitis, cistitise izazvane bakterijama Escherichia coli i |
| Klebsiella, infekciju urinarnog trakta izazvanu bakterijom Escherichia coli, infekciju urinarnog trakta i |
| bakterijsku infekciju urinarnog trakta. |
| |
| ⁶ Anemija uključuje anemiju, deficijenciju gvožđa i anemiju zbog deficijencije gvožđa. |
| |
| ⁷ Hipogamaglobulinemija uključuje pacijente sa neželjenim događajima hipogamaglobulinemije, |
| hipoglobulinemije, smanjenu koncentraciju imunoglobulina, i/ili pacijente sa laboratorijskim |
| vrijednostima IgG ispod 500 mg/dL nakon terapije teklistamabom. |
| |
| ⁸ Encefalopatija uključuje stanje konfuznosti, smanjen stepen svijesti, letargiju, oslabljeno pamćenje i |
| somnolenciju. |
| |
| ⁹ Periferna neuropatija uključuje diesteziju, hipoesteziju, oralnu hipoesteziju, neuralgiju, paresteziju, |
| oralnu paresteziju, perifernu senzornu neuropatiju i išijas. |
| |
| ¹⁰ Hemoragija uključuje konjunktivalnu hemoragiju, epistaksu, hematom, hematuriju, hemoperitoneum, |
| hemoroidnu hemoragiju, hemoragiju u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta, melenu, krvarenje iz usta i |
| subduralni hematom. |
| |
| ¹¹ Hipertenzija uključuje esencijalnu hipertenziji i hipertenziju. |
| |
| ¹² Dispneja uključuje akutnu respiratornu insuficijenciju, dispneju i dispneju pri naporu. |
| |
| ¹³ Kašalj uključuje alergijski kašalj, kašalj, produktivni kašalj i sindrom kašlja iz gornjih disajnih |
| puteva. |
| |
| ¹⁴ Abdominalni bol uključuje nelagodnost u stomaku, abdominalni bol i bol u gornjem dijelu stomaka. |
| |
| ¹⁵ Mišićno-koštani bol uključuje artralgiju, bol u leđima, bol u kostima, mišićno-koštani bol u grudima, |
| mišićno-koštani bol, mijalgiju, bol u vratu i bol u ektremitetu. |
| |
| ¹⁶ Reakcije na mjestu primjene injekcije uključuju pojavu modrice na mjestu primjene injekcije, celulitis |
| na mjestu primjene injekcije, neprijatnost na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene |
| injekcije, hematom na mjestu primjene injekcije, induraciju na mjestu primjene injekcije, inflamaciju na |
| mjestu primjene injekcije, edem na mjestu primjene injekcije, pruritus na mjestu primjene injekcije, osip |
| na mjestu primjene injekcije, reakciju na mjestu primjene injekcije i otok na mjestu primjene injekcije. |
| |
| ¹⁷ Bol uključuje bol u uhu, bol u slabinama, bol u preponama, bol u grudnom košu koji nije kardiološki, |
| orofaringealni bol, bol, bol u vilici, dentalni bol i tumorski bol. |
| |
| ¹⁸ Edem uključuje edem lica, preopterećenost tečnošću, periferni edem, i periferni otok. |
| |
| ¹⁹ Umor uključuje asteniju, umor i malaksalost. |
| |
| ²⁰ Povećane vrijednosti transaminaza uključuje povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i povećanje |
| vrijednosti aspartat aminotransferaze |
| |
| ²¹ Novi termini neželjenih reakcija identifikovani korišćenjem dugotrajnog praćenja iz ispitivanja |
| MajesTEC‑1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Sindrom oslobađanja citokina
U studiji MajesTEC-1 (N=165), CRS je zabilježen kod 72% pacijenata nakon
terapije lijekom TECVAYLI. Kod jedne trećine (33%) pacijenata
zabilježeno je više od jednog CRS događaja. Većina pacijenata razvila je
CRS po prvoj dozi koja se povećava (44%), drugoj dozi koja se povećava
(35%), ili inicijalnoj dozi održavanja (24%). Kod manje od 3% pacijenata
do prve pojave CRS došlo je po narednim dozama lijeka TECVAYLI. CRS
događaji ocijenjeni su kao Gradus 1 (50%) i Gradus 2 (21%) ili Gradus 3
(0,6%). Medijana vremena do pojave CRS bila je 2 dana (Raspon: 1 do 6)
po prethodnoj dozi, sa medijanom trajanja od 2 dana (Raspon: 1 do 9).
Najčešći znaci i simptomi povezani sa CRS bili su povišena tjelesna
temperatura (72%), hipoksija (13%), jeza (12%), hipotenzija (12%),
sinusna tahikardija (7%), glavobolja (7%), i povećane vrijednosti enzima
jetre (povećane vrijednosti aspartat aminotransferaze i alanin
aminotransferaze) (po 3,6%).
U studiji MajesTEC-1, za terapiju CRS događaja korišćeni su tocilizumab
kod 32%, kortikosteroidi kod 11% i tocilizumab u kombinaciji sa
kortikosteroidima kod 3% pacijenata.
Neurološke toksičnosti, uključujući ICANS
U studiji MajesTEC-1 (N=165), događaji neurološke toksičnosti
zabilježeni su kod 15% pacijenata koji su primali lijek TECVAYLI.
Događaji neurološke toksičnosti ocijenjeni su kao Gradus 1 (8,5%),
Gradus 2 (5,5%), ili Gradus 4 (<1%). Najčešće zabilježeni događaj
neurološke toksičnosti bila je glavobolja (8%).
ICANS, uključujući Gradus 3 ili veći, je zabilježen u kliničkim
studijama i tokom postmarketinškog iskustva. Najčešće kliničke
manifestacije ICANS bile su stanje konfuznosti, smanjen stepen svijesti,
dezorjentacija, disgrafija, afazija, apraksija i somnolencija. Početak
neurološke toksičnosti može da se pojavi istovremeno sa pojavom CRS, da
se javi po povlačenju CRS, ili u odsustvu CRS. Uočeno vrijeme do pojave
ICANS-a kretalo se od 0 do 21 dana nakon posljednje doze.
Imunogenost
Pacijenti na monoterapiji subkutanim teklistamabom (N=238) u studiji
MajesTEC-1 procjenjivani su na antitijela na teklistamab primjenom
imunotesta na bazi elektrohemiluminescencije. Jedan ispitanik (0,4%) je
razvio neutralizujuća antitijela na teklistamab u niskom titru.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
Nije utvrđena maksimalna doza teklistamaba koja se može podnositi. U
kliničkim studijama primjenjivane su doze do 6 mg/kg.
Terapija
U slučaju predoziranja, pacijenta treba nadzirati zbog moguće pojave
znakova i simptoma neželjenih reakcija, i u tom slučaju odmah
primijeniti odgovarajuću simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostala monoklonska antitijela i konjugati
antitijela
ATC kod: L01FX24
Mehanizam dejstva
Teklistamab je IgG4-PAA bispecifično antitijelo pune veličine, a koje
ciljano djeluje na CD3 receptor koji se eksprimira na površini T ćelija,
i na antigen za sazrijevanje B ćelija (engl. cell maturation antigen,
BCMA), koji se eksprimira na površini B-ćelije malignog multiplog
mijeloma, kao i B ćelija u kasnom stadijumu i na ćelijama plazme. Sa
svojim dvojnim mjestima vezivanja, teklistamab je u stanju da privuče
CD3⁺ T ćelije veoma blizu ćelijama BCMA⁺, što dovodi do aktivacije
T ćelija, posljedične lize i smrti ćelija BCMA⁺, što je posredovano
sekretovanim perforinom i raznim granzimima skladištenim u sekretornim
vezikulama citotoksičnih T ćelija. Ovo dejstvo nastaje bez obzira na
specifičnost T ćelijskih receptora ili oslanjanje na molekule klase 1
glavnog (eng. major) kompleksa histokompatibilnosti (engl. major
histocompatibility complex, MHC) na površini ćelija koje nose antigen.
Farmakodinamska dejstva
Tokom prvog mjeseca liječenja primjećeni su aktivacija T ćelija,
redistribucija T-ćelija, smanjivanje B-ćelija i indukcija citokina u
serumu.
U roku od mjesec dana po početku primjene teklistamaba, kod većine
pacijenata koji su odgovorili na terapiju došlo je do smanjenja
rastvorljivog BCMA, a veće smanjenje rastvorljivog BCMA zabilježeno je
kod ispitanika sa dubljim odgovorom na teklistamab.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost monoterapije lijekom TECVAYLI procjenjivana je kod pacijenata
sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u jednoj. Otvorenoj,
multicentričnoj studiji faze 1/2 (MajesTEC-1). U studiju su uključeni
pacijenti koji su prethodno primili najmanje tri terapije, uključujući
inhibitor proteazoma, imunomodulatorni lijek, i neko anti-CD38
monoklonsko antitijelo. Iz studije su isključeni pacijenti koji su
pretrpjeli moždani udar ili imali konzvulzije u prethodnih 6 mjeseci i
pacijenti sa funkcionalnim ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology
Group) statusom ≥2, koji su imali leukemiju ćelija plazme, poznatu
aktivnu zahvaćenost CNS ili koji su manifestovali kliničke znake
meningealne zahvaćenosti multiplim mijelomom, ili aktivnu ili
dokumentovanu istoriju autoimune bolesti, izuzev vitiliga, dijabetesa
tipa 1, i prethodnog autoimunog tiroiditisa.
Kod pacijenata je primijenjen protokol za postepeno povećanje doze,
počevši od 0,06 mg/kg i 0,3 mg/kg lijeka TECVAYLI subkutano, poslije
čega je slijedila doza održavanja lijeka TECVAYLI 1,5 mg/kg,
primijenjena subkutano jednom nedjeljno od tada pa nadalje, do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti koji su
imali potpuni odgovor (CR) ili bolji odgovor tokom najmanje 6 mjeseci
imali su pravo da smanje učestalost doziranja na 1,5 mg/kg subkutano na
svake dvije nedjelje do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti (vidjeti dio 4.2). Medijana trajanja između 1. i 2. doze
koja se potom povećava iznosila je 2,9 dana (Raspon: 2‑7). Medijanja
trajanja između 2. doze koja se potom povećava i inicijalne doze
održavanja iznosila je 3,1 dana (Raspon: 2-9). Pacijenti su bili
hospitalizovani u cilju nadzora najmanje 48 sati po primanju svake od
doza po protokolu za postepeno povećavanje doze lijeka TECVAYLI.
U populaciju za procjenu efikasnosti uključeno je 165 pacijenata.
Medijana životnog doba bila je 64 godine (Raspon: 33-84 godina) pri čemu
je 15% ispitanika imalo ≥75 godina; 58% su bili muškarci; 81% su bili
pripadnici bijele rase, 13% pripadnici crne rase, 2% Azijati. Pri
uključivanju u studiju pacijenti su po Međunarodnoj klasifikaciji za
utvrđivanje stadijuma (engl. International Staging System, ISS)
klasifikovani ovako: 52% u Stadijumu I, 35% u Stadijumu II i 12% u
Stadijumu III. Visokorizična citogenetika (prisustvo del(17p), t(4;14)
ili t(14;16)) utvrđena je kod 26% pacijenata. Sedamnaest procenata
pacijenata imalo je ekstramedularne plazmacitome.
Medijana vremena od inicijalne dijagnoze multiplog mijeloma do
uključivanja u studiju iznosila je 6 godina (Raspon: 0,8‑22,7). Medijana
vremena od prethodnih terapija bila je 5 (Raspon: 2-14), sa 23%
pacijenata koji su primili tri prethodne terapije. Osamdeset-dva
procenta (82%) pacijenata prethodno su primili transplantaciju
autolognih matičnih ćelija, a 4,8% pacijenata primili su prethodno
alogenu transplantaciju. Sedamdeset-osam procenata (78%) pacijenata bili
su refraktorni na tri klase ljekova (inhibitor proteazoma,
imunomodulatorni agens i anti‑CD38 monklonsko antitijelo).
Rezultati efikasnosti bazirali su se na ukupnoj stopi odgovora, po
procjeni Nezavisnog odbora za preispitivanje (IRC) primjenom kriterijuma
Internacionalne radne grupe za mijelom (engl. International Myeloma
Working Group, IMWG) iz 2016. godine (pogledajte Tabelu 7).
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 7: Rezultati efikasnosti iz studije MajesTEC-1 |
+:===============================================+:====================================+
| | Svi liječeni (N=165) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ukupna stopa odgovora (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) | 104 (63,0%) |
| n(%) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| 95% CI (%) | (55,2%, 70,4%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletni odgovor po strogoj procjeni (engl. | 54 (32,7%) |
| Stringent complete response, sCR) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletni odgovor (engl. Complete response, | 11 (6,7%) |
| CR) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma dobar parcijalni odgovor (engl. Very | 32 (19,4%) |
| good partial response, VGPR) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parcijalni odgovor (engl. Partial response, | 7 (4,2%) |
| PR) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora (DOR) (mjeseci) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su odgovorili | 104 |
| | |
| Trajanje odgovora (Mjeseci): Medijana (95% CI) | 18,4 (14,9, NE)¹ |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrijeme do prvog odgovora (mjeseci) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su odgovorili | 104 |
| | |
| Medijana | 1,2 |
| | |
| Raspon | (0,2; 5,5) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa negativnog nalaza na MRD² (engl. minimal | 44 (26,7%) |
| residual disease, MRD) kod svih liječenih | |
| pacijenata, n (%) [N=165] | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| 95% CI (%) | (20,1%, 34,1%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa negativnog nalaza na MRD^(2,3) kod | 30 (46,2%) |
| pacijenata koji su postigli CR ili sCR, n (%) | |
| [N=65] | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| 95% CI (%) | (33,7%, 59,0%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| ¹ NE=ne može se procijeniti |
| |
| ² Stopa MRD-negativnosti se definiše kao procenat učesnika koji su postigli MRD |
| negativni status (na 10⁻⁵) u bilo kojoj vremenskoj tački po inicijalnoj dozi, i |
| prije progresivne bolesti (PD) ili naknadne terapije protiv mijeloma. |
| |
| ³ U obzir su se uzimale samo procjene vrijednosti MRD (prag testiranja na 10⁻⁵) u |
| roku od 3 mjeseca po postizanju CR/sCR do smrti/progresije/naredne terapije |
| (isključivo). |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Rezultati ažurirane analize efikasnosti nakon medijane vremena praćenja
od 30,6 mjeseci među onima koji su odgovorili (n=104), pokazali su veći
procenat pacijenata sa CR (7,3%) i sCR (38,8%) u poređenju sa primarnom
analizom. Stope negativnog nalaza na MRD su takođe porasle kod svih
liječenih pacijenata (29,1%) i kod pacijenata koji su postigli CR ili
sCR (51,3%). Medijana trajanja odgovora je bila 24,0 (17,0, NE) mjeseci.
Medijana vremena praćenja nakon promjene rasporeda bila je 12,6 (opseg:
1,0 do 24,7) mjeseci kod pacijenata koji su prešli na 1,5 mg/kg
subkutano na svake dvije nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka TECVAYLI u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za multipli mijelom (pogledajte dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon subkutane primjene doze u rasponu od 0,08 mg/kg do 3 mg/kg (0,05
do 2,0 puta veće od preporučene doze) farmakokinetika teklistamaba bila
je približno proporcionalna dozi. Devedeset procenata izloženosti u
stanju ravnoteže postignuto je nakon 12 nedjeljnih doza održavanja.
Srednja vrijednost odnosa akumulacije između prve i 13. nedjeljne doze
održavanja teklistamaba od 1,5 mg/kg bio je 4,2 puta za C_(max), 4,1
puta za C_(trough) i 5,3 puta za PIK_(tau).
U Tabeli 8 prikazane su C_(max), C_(trough), i PIK_(tau).
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Tabela 8: Farmakokinetički parametri teklistamaba za 13. preporučenu |
| nedjeljnu dozu održavanja (1.5 mg/kg) kod pacijenata sa relapsnim ili |
| refraktornim multiplim mijelomom u ispitivanju MajesTEC-1 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Farmakokinetički parametri | Teklistamab |
| | |
| | Geometrijska sredina (CV%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| C_(max) (µg/ml) | 23.8 (55%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| C_(trough) (µg/ml) | 21.1 (63%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| PIK_(tau) (µg·h/ml) | 3 838 (57%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| C_(max) = maksimalna koncentracija teklistamaba u serumu; C_(trough) = |
| koncentracija teklistamaba u serumu pre primjene naredne doze; CV = |
| geometrijska sredina; AUC_(tau) = Površina ispod krive koncentracije u |
| funkciji vremena tokom nedjeljnog intervala doziranja. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Resorpcija
Srednja bioraspoloživost teklistamaba bila je 72% kada se primjenjivao
subkutano. Srednja vrijednost (opseg) T_(max) teklistamaba nakon prve i
13. nedjeljne doze održavanja bila je 139 (19 do 168) sati i 72 (24 do
168) sati, redom.
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije iznosila je 5,63 L (29% CV
(koeficijent varijacije [engl.
coefficient of variation, CV]).
Eliminacija
Klirens teklistamaba se vremenom smanjuje, sa srednjom vrijednosti (CV%)
maksimalnim smanjenjem od početne vrijednosti do 13. nedjeljne doze
održavanja od 40,8% (56%). Geometrijska srednja vrijednost (CV%)
klirensa je 0,472 L/dan (64%) pri 13. nedjeljnoj dozi održavanja.
Očekuje se da pacijenti koji prekinu terapiju teklistamabom nakon 13.
nedjeljne doze održavanja imaju 50% smanjenje od C_(max) koncentracije
teklistamaba u medijani (5. do 95. percentil) vremena od 15 (7 do 33)
dana nakon T_(max) i 97% smanjenje od C_(max) u koncentracije
teklistamaba u medijani vremena od 69 (32 do 163) dana nakon T_(max).
Populaciona farmakokinetička analiza (zasnovana na MajesTEC-1) pokazala
je da rastvorljivi BCMA ne utiče na koncentracije teklistamaba u serumu.
Posebne populacije
Farmakokinetika lijeka TECVAYLI kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od
17 godina i mlađih nije ispitivana.
Rezultati analize populacione farmakokinetike ukazuju na to da ni uzrast
(24 do 84 godina), ni pol nijesu uticali na farmakokinetiku
teklistamaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu rađena nikakva formalna ispitivanja farmakokinetike lijeka
TECVAYLI kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Rezultati populacione farmakokinetičke analize ukazuju na to da blago
oštećenje funkcije bubrega (60 ml/min/1,73 m² ≤ procjenjena brzina
glomerulske filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate,
eGFR) <90 ml/min/1,73 m²) ili umjereno oštećenje funkcije bubrega
(30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) nijesu značajno uticale na
farmakokinetiku teklistamaba. Dostupni su samo ograničeni podaci za
pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu rađena nikakva formalna ispitivanja farmakokinetike lijeka
TECVAYLI kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Rezultati analize populacione farmakokinetike ukazuju na to blago
oštećenje funkcije jetre (ukupna koncentracija bilirubina >1 do 1,5 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti GGN) i bilo koja vrijednost
aspartat aminotransferaza (AST), ili ukupna koncentracija bilirubina
≤GGN i AST>GGN) nijesu značajno uticali na farmakokinetiku teklistamaba.
Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogenost i mutageniost
Nijesu rađene nikakve studije na životinjama kojima bi se procjenjivao
karcinogeni ili genotoksični potencijal teklistamaba.
Reproduktivna toksičnost i plodnost
Nijesu rađene nikakve studije na životinjama kojima bi se procijenjivalo
dejstvo teklistamaba na reprodukciju i razvoj ploda. U petonedeljnom
ispitivanju toksičnosti ponavljanih doza na cynomolgus majmunima, nije
bilo primjetnih dejstava na ženske i muške reproduktivne u dozama do
30 mg/kg/nedjeljno (približno 22 puta veća od one koja se postiže
maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi, na osnovu vrijednosti PIK)
koje su se primjenjivale intravenski tokom pet nedjelja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
EDTA dinatrijumova so dihidrat
Glacijalna sirćetna kiselina
Polisorbat 20 (E432)
Natrijum acetat trihidrat
Saharoza
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
2 godine
Pripremljeni špric
Pripremljeni špric treba primijeniti odmah. Ako lijek nije moguće odmah
primijeniti, pripremljeni špric se ne smije čuvati duže od 20 sati na
temperaturi od 2°C do 8°C ili na sobnoj temperaturi (15°C – 30°C). Ako
se ne iskoristi u roku od 20 sati, špric sa lijekom treba odložiti
(baciti).
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C ‑ 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
3 ml rastvora za injekciju u staklenoj bočici (staklo tipa 1),
zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa
flip‑off kapicom, sadrži 30 mg teklistamaba (10 mg/ml).
Veličina pakovanja: 1 bočica.
1,7 ml rastvora za injekciju u staklenoj bočici (staklo tipa 1),
zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa
flip‑off kapicom, sadrži 153 mg teklistamaba (90 mg/ml).
Veličina pakovanja: 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Veoma je važno da se strogo poštuju uputstva za pripremu i primjenu data
u ovom dijelu, da se na najmanju mjeru svede potencijal za greške u
doziranju sa lijekom u bočicama TECVAYLI 10 mg/ml i TECVAYLI 90 mg/ml.
Lijek TECVAYLI treba davati samo kao subkutane injekcije. Lijek TECVAYLI
ne ubrizgavajte intravenski.
Lijek TECVAYLI treba da primjenjuje zdravstveni radnik sa primjereno
osposobljenim osobljem i odgovarajućom opremom za zbrinjavanje teških
reakcija, uključujući i sindrom oslobađanja citokina (pogledajte
dio 4.4).
Bočice lijeka TECVAYLI 10 mg/ml i TECVAYLI 90 mg/ml su isključivo za
jednokratnu primjenu.
Bočice lijeka TECVAYLI različitih koncentracija se ne smiju kombinovati
da se dobije doza održavanja.
Za pripremu i primjenu lijeka TECVAYLI mora se koristiti aseptična
tehnika.
Sva neiskorišćena količina lijeka ili otpadni materijal treba odlagati u
skladu sa lokalnim propisima.
Priprema lijeka TECVAYLI
- Potvrdite propisanu dozu za svaku injekciju lijeka TECVAYLI. Da se na
najmanju mjeru svedu greške, koristite sljedeće tabele da pripremite
injekcije lijeka TECVAYLI.
- Koristite Tabelu 9 da utvrdite ukupnu dozu, zapreminu injekcije i broj
potrebnih bočica na osnovu konkretne tjelesne težine pacijenta za prvu
dozu koja će se povećati korišćenjem bočice TECVAYLI 10 mg/ml.
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Tabela 9: Zapremine injekcija lijeka TECVAYLI (10 mg/ml) za 1. dozu koja će se povećavati |
| (0,06 mg/kg) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1. doza koja će | Tjelesna težina | Ukupna doza | Zapremina | Broj bočica |
| se povećavati | | | injekcije | |
| (0,06 mg/kg) | (kg) | (mg) | | (1 bočica=3 ml) |
| | | | (ml) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 35-39 | 2,2 | 0,22 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 40-44 | 2,5 | 0,25 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 45-49 | 2,8 | 0,28 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 50-59 | 3,3 | 0,33 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 60-69 | 3,9 | 0,39 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 70-79 | 4,5 | 0,45 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 80-89 | 5,1 | 0,51 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 90-99 | 5,7 | 0,57 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 100-109 | 6,3 | 0,63 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 110-119 | 6,9 | 0,69 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 120-129 | 7,5 | 0,75 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 130-139 | 8,1 | 0,81 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 140-149 | 8,7 | 0,87 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 150-160 | 9,3 | 0,93 | 1 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
- Koristite Tabelu 10 da utvrdite ukupnu dozu, zapreminu injekcije i
broj potrebnih bočica na osnovu konkretne tjelesne težine pacijenta za
drugu dozu koja će se povećati korišćenjem bočice TECVAYLI 10 mg/ml.
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Tabela 10: Zapremine injekcija lijeka TECVAYLI (10 mg/ml) za 2. dozu koja će se povećavati |
| (0,3 mg/kg) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2. doza koja će | Tjelesna težina | Ukupna doza | Zapremina | Broj bočica |
| se povećavati | | | injekcije | |
| (0,3 mg/kg) | (kg) | (mg) | | (1 bočica=3 ml) |
| | | | (ml) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 35-39 | 11 | 1,1 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 40-44 | 13 | 1,3 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 45-49 | 14 | 1,4 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 50-59 | 16 | 1,6 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 60-69 | 19 | 1,9 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 70-79 | 22 | 2,2 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 80-89 | 25 | 2,5 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 90-99 | 28 | 2,8 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 100-109 | 31 | 3,1 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 110-119 | 34 | 3,4 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 120-129 | 37 | 3,7 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 130-139 | 40 | 4,0 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 140-149 | 43 | 4,3 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 150-160 | 47 | 4,7 | 2 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
- Koristite Tabelu 11 da utvrdite ukupnu dozu, zapreminu injekcije i
broj potrebnih bočica na osnovu konkretne tjelesne težine pacijenta za
dozu održavanja korišćenjem bočice TECVAYLI 90mg/ml.
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Tabela 11: Zapremine injekcija lijeka TECVAYLI (90 mg/ml) za dozu održavanja (1,5 mg/kg) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Doza održavanja | Tjelesna težina | Ukupna doza | Zapremina | Broj bočica |
| (1,5 mg/kg) | | | injekcije | |
| | (kg) | (mg) | | (1 bočica=3 ml) |
| | | | (ml) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 35-39 | 56 | 0,62 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 40-44 | 63 | 0,70 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 45-49 | 70 | 0,78 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 50-59 | 82 | 0,91 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 60-69 | 99 | 1,1 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 70-79 | 108 | 1,2 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 80-89 | 126 | 1,4 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 90-99 | 144 | 1,6 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 100-109 | 153 | 1,7 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 110-119 | 171 | 1,9 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 120-129 | 189 | 2,1 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 130-139 | 198 | 2,2 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 140-149 | 216 | 2,4 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 150-160 | 234 | 2,6 | 2 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
- Izvadite odgovarajuću bočicu lijeka TECVAYLI iz frižidera (2°C – 8°C)
i pustite da se polako zagrije do sobne temperature (15°C – 30°C), po
potrebi, najmanje 15 minuta. Ne smijete zagrijavati lijek TECVAYLI ni
na jedan drugi način.
- Nakon što se ugrije na sobnoj temperaturi, blago kružnim pokretima
okrećite bočicu približno 10 sekundi da biste promiješali njen
sadržaj. Ne mućkati bočicu.
- Izvucite potrebnu zapreminu lijeka TECVAYLI iz bočice (jedne ili više
njih, po potrebi) u špric odgovarajuće veličine korišćenjem igle za
prenos.
- Zapremina pojedinačne injekcije ne smije da bude veća od 2,0 ml. Doze
za koje je potrebna zapremina veća od 2,0 ml rasporedite ravnomjerno u
više špriceva.
- Lijek TECVAYLI je kompatiblan sa iglama za injekcije od nerđajućeg
čelika i polipropilenom i polikarbonatom koji se koriste za špriceve.
- Zamijenite iglu za prenos iglom odgovarajuće veličine za ubrizgavanje.
- Pažljivo pregledajte lijek TECVAYLI prije primjene radi provjere
eventualnog prisustva čestica ili promjene boje. Ne koristiti rastvor
ako je promijenio boju, ima vidljiva zamućenja ili prisustvo čestica.
- Lijek TECVAYLI rastvor za injekciju je bezbojan do blijedožut.
Primjena lijeka TECVAYLI
- Ubrizgati potrebnu zapreminu lijeka TECVAYLI u subkutano tkivo
abdomena (preporučeno mjesto primjene injekcije). Druga je mogućnost,
da se injekcija lijeka TECVAYLI može primijeniti u subkutano tkivo na
drugim mjestima (npr. u bedro). Ako je potrebno primijeniti više
injekcija, mjesta ubrizgavanja lijeka TECVAYLI moraju biti međusobno
razdvojena najmanje 2 cm).
- Nemojte ubrizgavati u tetovaže ili ožiljke ili površine na kojima je
koža crvena, modra, bolno osjetljiva, otvrdla ili oštećena.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
TECVAYLI, 10 mg/ml, rastvor za injekciju: 2030/24/4295 - 81
TECVAYLI, 90 mg/ml, rastvor za injekciju: 2030/24/4296 - 80
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.08.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
TECVAYLI, 10 mg/ml, rastvor za injekciju
TECVAYLI, 90 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: teklistamab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
TECVAYLI, 10 mg/ml, rastvor za injekciju
1 ml rastvora za injekciju sadrži 10 mg teklistimaba.
Jedna bočica od 3 ml sadrži 30 mg teklistamaba (10 mg/ml).
TECVAYLI, 90 mg/ml, rastvor za injekciju
1 ml rastvora za injekciju sadrži 90 mg teklistimaba.
Jedna bočica od 1,7 ml sadrži 153 mg teklistamaba (90 mg/ml).
Teklistamab je humanizovano bispecifično IgG4-PAA (imunoglobulin
G4-prolin, alanin, alanin) antitijelo koje ciljano djeluje na antigen za
sazrijevanje B-ćelija (engl. B-cell maturation antigen, BCMA) i
receptore CD3 eksprimiranih na površini T ćelija, koje se proizvodi u
ćelijama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO)
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija).
Ovaj rastvor je bezbojan do blijedožut, pH vrijednosti 5,2 i
osmolarnosti od približno 296 mOsm/l (10 mg/ml rastvora za injekcije) i
približno 357 mOsm/l (90 mg/ml rastvora za injekcije).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek TECVAYLI je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom, koji su
primili najmanje tri prethodne terapije, uključujući jedan
imunomodulatorni agens, jedan inhibitor proteazoma i jedno
anti-CD38 antitijelo, a kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom
posljednje terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom TECVAYLI treba da uvede i nadzire ljekar sa iskustvom u
liječenju multiplog mijeloma.
Lijek TECVAYLI treba da primjenjuje zdravstveni radnik koji raspolaže
odgovarajuće obučenim medicinskim osobljem i odgovarajućom medicinskom
opremom za liječenje teških reakcija, uključujući i sindrom oslobađanja
citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) (pogledajte dio 4.4).
Doziranje
Prije svake doze lijeka TECVAYLI neophodna je primjena premedikacije
prema protokolu sa postepenim povećavanjem doze (pogledajte dolje).
Protokol sa postepenim povećavanjem doze lijeka TECVAYLI ne smije se
primjenjivati kod pacijenata sa aktivnom infekcijom (pogledajte Tabelu 3
i dio 4.4).
Preporučena šema doziranja
Preporučena šema doziranja za lijek TECVAYLI data je u Tabeli 1.
Preporučene doze lijeka TECVAYLI su 1,5 mg/kg subkutanom injekcijom (SC)
jednom nedjeljno, prije čega se započinje dozama od 0,06 mg/kg i
0,3 mg/kg. Kod pacijenata koji imaju potpuni odgovor ili bolji tokom
najmanje 6 mjeseci, može se razmotriti smanjena učestalost doziranja od
1,5 mg/kg SC na svake dvije nedjelje (vidjeti dio 5.1).
Terapiju lijekom TECVAYLI treba započeti po protokolu sa postepenim
povećavanjem doze datim u Tabeli 1 da se smanje incidenca i težina
sindroma oslobađanja citokina. Zbog rizika od sindroma oslobađanja
citokina, pacijente treba uputiti da ostanu u blizini zdravstvene
ustanove i da prate znake i simptome svakoga dana tokom 48 časova nakon
primjene svake doze lijeka TECVAYLI dok se primjenjuje prema protokolu
sa postepenim povećanjem doze (pogledajte dio 4.4).
Ako se ne primjenjuju preporučene doze ili se ne postupa po preporučenoj
šemi doziranja na početku terapije, ili ponovno uvođenje terapije nakon
odlaganja primjene doza, to može da dovede do povećane učestalosti i
težine, neželjenih reakcija povezanih sa mehanizmom dejstva, posebno sa
sindromom oslobađanja citokina (pogledajte dio 4.4).
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Šema doziranja lijeka TECVAYLI |
+=====================+======================+====================+====================+
| Šema doziranja | Dan | Doza^(a) |
+---------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Svi pacijenti |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+
| Protokol sa | 1. dan | 1. doza koja se | jedna doza od |
| postepenim | | povećava | 0,06 mg/kg |
| povećanjem doze^(b) | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+
| | 3. dan^(c) | 2. doza koja se | jedna doza od |
| | | povećava | 0,3 mg/kg |
| +----------------------+--------------------+--------------------+
| | 5. dan^(d) | Prva doza | jedna doza od |
| | | održavanja | 1,5 mg/kg |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+
| Protokol za | Nedelju dana poslije | Naredne doze | 1,5 mg/kg jednom |
| primjenu lijeka | prve doze | održavanja | nedjeljno |
| jednom nedeljno^(b) | održavanja, i jednom | | |
| | nedeljno poslije | | |
| | toga^(e) | | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti koji imaju potpuni odgovor ili bolji tokom najmanje 6 mjeseci |
+---------------------+----------------------------------------------------------------+
| Dvonedjeljni (na | Razmislite o smanjenju učestalosti doziranja na 1,5 mg/kg SC |
| svake dvije | svake dvije nedjelje |
| nedjelje) raspored | |
| doziranja^(b) | |
+---------------------+----------------------------------------------------------------+
| ^(a) Doza se bazira na stvarnoj tjelesnoj težini i treba je primijeniti subkutano. |
| |
| ^(b) Pogledajte Tabelu 2 za preporuke za ponovo uvođenje lijeka TECVAYLI nakon |
| odlaganja primjene doza. |
| |
| ^(c) Druga doza koja se povećava može da se primijeni od 2. do 7. dana poslije 1. |
| doze koja se povećava. |
| |
| ^(d) Prva doza održavanja može da se primijeni od 2. do 7. dana poslije 2. doze koja |
| se povećava. Ovo je puna terapijska doza (1,5 mg/kg). |
| |
| ^(e) Održavati najmanje pet dana pauze između primjene dvije doze koje se |
| primjenjuju jednom nedjeljno. |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Za određivanje doze na osnovu unaprijed određenih raspona težine
pogledajte tabele 9, 10 i 11 (vidjeti dio 6.6).
Trajanje terapije
Pacijentima treba davati lijek TECVAYLI do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.
Ljekovi koji se primjenjuju za premedikaciju
Sljedeći ljekovi za premedikaciju moraju se dati 1 do 3 sata prije svake
doze tokom primjene protokola postepenog povećanja doze lijeka TECVAYLI
(pogledajte Tabelu 1) da se smanji rizik od sindroma oslobađanja
citokina (pogledajte djelove 4.4 i 4.8).
- Kortikosteroidi (oralni ili intravenski deksametazon u dozi od 16 mg)
- Antihistaminik (oralni ili intravenski difenhidramin u dozi od 50 mg,
ili ekvivalentni lijek)
- Antipiretik (oralni ili intravenski paracetamol u dozi od 650 to
1000 mg, ili ekvivalentni lijek)
Primjena premedikacije može da bude potrebna i prije primjene narednih
doza lijeka TECVAYLI za sljedeće pacijente:
- Pacijenti kojima se ponavljaju doze tokom protokola postepenog
povećanja doze lijeka TECVAYLI zbog odlaganja primjene doza
(Tabela 2), ili
- Pacijenti kod kojih se pojavio CRS nakon primjene prethodne doze
(Tabela 3).
Prevencija reaktivacije herpes zostera
Prije započinjanja terapije lijekom TECVAYLI, treba razmotriti
antivirusnu profilaksu radi sprječavanja reaktivacije virusa herpesa
zostera, u skladu sa vodičima u lokalnoj ustanovi.
Ponovno uvođenje terapije lijekom TECVAYLI nakon odlaganja doze
Ako je odložena primjena doze lijeka TECVAYLI, terapiju treba ponovo
započeti na osnovu preporuka navedenih u Tabeli 2 i lijek TECVAYLI
uvesti u skladu sa šemom (pogledajte Tabelu 1). Premedikaciju treba
primijeniti kako je navedeno u Tabeli 2. Treba sprovoditi odgovarajuće
praćenje pacijenata (pogledajte dio 4.2).
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| Tabela 2: Preporuke za ponovno uvođenje terapije lijekom TECVAYLI po odlaganju doze |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| Posljednja primljena | Trajanje odlaganja od | Postupanje |
| doza | posljednje primljene | |
| | doze | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| 1. doza koja se | Više od 7 dana | Ponovo započeti primjenu prema |
| povećava | | protokolu sa postepenim povećanjem |
| | | doze lijeka TECVAYLI prvom dozom koja |
| | | se povećava (0,06 mg/kg)^(a). |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| 2. doza koja se | 8 do 28 dana | Ponoviti drugu dozu koja se povećava |
| povećava | | (0,3 mg/kg)^(a) pa nastaviti primjenu |
| | | lijeka TECVAYLI po protokolu sa |
| | | postepenim povećanjem doze |
| +-------------------------+----------------------------------------+
| | Više od 28 dana | Ponovo započeti primjenu prema |
| | | protokolu sa postepenim povećanjem |
| | | doze lijeka TECVAYLI prvom dozom koja |
| | | se povećava (0,06 mg/kg)^(a). |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| Sve doze održavanja | 8 do 62 dana | Nastaviti sa lijekom TECVAYLI sa |
| | | posljednjom dozom održavanja i |
| | | rasporedom doziranja (1,5 mg/kg jednom |
| | | nedjeljno ili 1,5 mg/kg svake dvije |
| | | nedjelje). |
| +-------------------------+----------------------------------------+
| | 63 do 111 dana | Ponovo započeti primjenu prema |
| | | protokolu sa postepenim povećanjem |
| | | doze lijeka TECVAYLI drugom dozom koja |
| | | se povećava (0,3 mg/kg)^(a). |
| +-------------------------+----------------------------------------+
| | Više od 111 dana | Ponovo započeti primjenu prema |
| | | protokolu sa postepenim povećanjem |
| | | doze lijeka TECVAYLI prvom dozom koja |
| | | se povećava (0,06 mg/kg)^(a). |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| ^(a) Premedikaciju primijeniti prije doze lijeka TECVAYLI i pacijente primjereno |
| nadzirati. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
Prilagođavanje doze
Terapiju lijekom TECVAYLI treba započeti po protokolu za postepeno
povećanje doze navedenom u Tabeli 1.
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka TECVAYLI.
Možda će biti potrebno odlaganje doze radi zbrinjavanja toksičnosti
povezanih sa lijekom TECVAYLI (pogledajte dio 4.4). Preporuke za ponovno
uvođenje lijeka TECVAYLI nakon odlaganja doze navedene su u Tabeli 2.
Preporučene mjere koje treba preduzeti u slučaju neželjenih reakcija
nakon primjene lijeka TECVAYLI navedene su u Tabeli 3.
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Tabela 3: Preporuke za postupanje poslije neželjenih reakcija po primjeni lijeka |
| TECVAYLI |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Neželjene reakcije | Gradus | Postupanje |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Sindrom oslobađanja | Gradus 1 | - Odložiti primjenu |
| citokina^(a) | | lijeka TECVAYLI dok |
| (pogledajte dio 4.4) | - Temperatura ≥38 °C^(b) | se neželjena reakcija |
| | | ne povuče. |
| | | |
| | | - Pogledati Tabelu 4 za |
| | | liječenje u slučaju |
| | | sindroma oslobađanja |
| | | citokina. |
| | | |
| | | - Primijeniti sve |
| | | ljekove za |
| | | premedikaciju prije |
| | | naredne primjene |
| | | lijeka TECVAYLI. |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Gradus 2 | - Odložiti primjenu |
| | | lijeka TECVAYLI dok |
| | - Temperatura ≥38 °C^(b) i | se neželjena reakcija |
| | jedno od sledećih stanja: | ne povuče. |
| | | |
| | - hipotenzija koja reaguje | - Pogledati Tabelu 4 za |
| | na primjenu tečnosti i ne | liječenje sindroma |
| | zahtijeva primjenu | oslobađanja citokina. |
| | vazopresora, ili | |
| | | - Primijeniti sve |
| | - potreba za primjenom | ljekove za |
| | kiseonika kroz nazalnu | premedikaciju prije |
| | kanilu sa malim | naredne primjene |
| | protokom^(c) ili pod nos | lijeka TECVAYLI. |
| | pomoću crijeva | |
| | | - Pacijenta pratiti |
| | Gradus 3 (Trajanje manje od | svakodnevno tokom 48 |
| | 48 sati) | sati nakon sledeće |
| | | doze lijeka TECVAYLI. |
| | - Temperatura ≥38 °C^(b) i | Pacijenta uputiti da |
| | jedno od sledećih stanja: | ostane u blizini |
| | | zdravstvene ustanove |
| | - hipotenzija koja zahtijeva | tokom svakodnevnog |
| | primjenu jednog | nadzora. |
| | vazopresora uz vazopresin | |
| | ili bez njega, ili | |
| | | |
| | - potreba za primjenom | |
| | kiseonika kroz nazalnu | |
| | kanilu sa velikim | |
| | protokom^(c), masku za | |
| | lice, masku sa ventilom za | |
| | jednosmjerni protok, ili | |
| | Venturi masku | |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 (Recidiv ili traje | - Trajno obustaviti |
| | duže od 48 sati) | primjenu lijeka |
| | | TECVAYLI. |
| | - Temperatura ≥38 °C^(b) i | |
| | jedno od sledećih stanja: | - Pogledati Tabelu 4 za |
| | | liječenje sindroma |
| | - hipotenzija koja zahteva | oslobađanja citokina. |
| | primjenu jednog | |
| | vazopresora sa | |
| | vazopresinom ili bez | |
| | njega, ili | |
| | | |
| | - potreba za primjenom | |
| | kiseonika kroz nazalnu | |
| | kanilu sa velikim | |
| | protokom^(c), masku za | |
| | lice, masku sa ventilom za | |
| | jednosmjerni protok, ili | |
| | Venturi masku | |
| | | |
| | Gradus 4 | |
| | | |
| | - Temperatura ≥38 °C^(b) i | |
| | jedno od sledećih stanja: | |
| | | |
| | - hipotenzija koja zahtijeva | |
| | više vazopresora | |
| | (isključujući vazopresin), | |
| | ili | |
| | | |
| | - potreban za primjenom | |
| | kiseonika putem uređaja za | |
| | održavanje pozitivnog | |
| | pritiska (npr. | |
| | kontinuirani pozitivni | |
| | pritisak u disajnim | |
| | putevima [engl. continuous | |
| | positive airway pressure, | |
| | CPAP], pozitivni pritisak | |
| | u disajnim putevima na dva | |
| | nivoa [engl. bilevel | |
| | positive airway | |
| | pressure,BiPAP], | |
| | intubacija, i mehanička | |
| | ventilacija). | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Sindrom | Gradus 1 | - Odložiti primjenu |
| neurotoksičnosti | | lijeka TECVAYLI dok |
| povezan sa imunskim | | se neželjena reakcija |
| efektorskim ćelijama | | ne povuče. |
| (engl. | | |
| | | - Pogledati Tabelu 5 za |
| immune effector | | liječenje sindroma |
| | | neurotoksičnosti |
| cell-associated | | povezanog sa |
| | | efektorskim ćelijama |
| neurotoxicity | | imunskog sistema. |
| | | |
| syndrome,ICANS)^(d) | | |
| (pogledajte dio 4.4) | | |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Gradus 2 | - Odložiti primjenu |
| | | lijeka TECVAYLI dok |
| | Gradus 3 (Prva pojava) | se neželjena reakcija |
| | | ne povuče. |
| | | |
| | | - Pogledati Tabelu 5 za |
| | | liječenje sindroma |
| | | neurotoksičnosti |
| | | povezanog sa |
| | | efektorskim ćelijama |
| | | imunskog sistema. |
| | | |
| | | - Pacijenta pratiti |
| | | svakodnevno tokom 48 |
| | | sati nakon sledeće |
| | | doze lijeka TECVAYLI. |
| | | Pacijenta uputiti da |
| | | ostane u blizini |
| | | zdravstvene ustanove |
| | | tokom dnevnog |
| | | nadzora. |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 (Recidiv) | - Trajno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | Gradus 4 | TECVAYLI. |
| | | |
| | | - Pogledati Tabelu 5 za |
| | | liječenje sindroma |
| | | neurotoksičnosti |
| | | povezanog sa |
| | | efektorskim ćelijama |
| | | imunskog sistema. |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Infekcije (pogledajte | Svi gradusi | - Lijek TECVAYLI se ne |
| dio 4.4) | | smije primjenjivati |
| | | po protokolu sa |
| | | postepenim povećanjem |
| | | doze kod pacijenata |
| | | sa aktivnom |
| | | infekcijom. Sa ovim |
| | | protokolom za |
| | | primjenu lijeka |
| | | TECVAYLI se može |
| | | početi po povlačenju |
| | | aktivne infekcije. |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 | - Odložiti narednu dozu |
| | | održavanja lijeka |
| | Gradus 4 | TECVAYLI (t.j. doze |
| | | koje se daju nakon |
| | | završetka postepenog |
| | | povećanja doze lijeka |
| | | TECVAYLI) dok se |
| | | infekcija ne povuče |
| | | do Gradusa 2 ili |
| | | manjeg. |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Hematološke toksičnosti | Apsolutni broj neutrofila | - Odložiti primjenu |
| (pogledajte djelove 4.4 | manji od 0,5🞨10⁹/L | lijeka TECVAYLI dok |
| i 4.8) | | apsolutni broj |
| | | neutrofila ne |
| | | dostigne 0,5🞨10⁹/L |
| | | ili više. |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Febrilna neutropenija | - Odložiti primjenu |
| | | lijeka TECVAYLI dok |
| | | apsolutni broj |
| | | neutrofila ne |
| | | dostigne 1,0🞨10⁹/L |
| | | ili više i dok se ne |
| | | povuče povišena |
| | | tjelesna temperatura. |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Koncentracija hemoglobina | - Odložiti primjenu |
| | manja od 8 g/dL | lijeka TECVAYLI dok |
| | | koncentracija |
| | | hemoglobina ne bude |
| | | 8 g/dL ili viša |
| +------------------------------+-------------------------+
| | Broj trombocita manji od | - Odložiti primjenu |
| | 25 000/µL | lijeka TECVAYLI dok |
| | | broj trombocita ne |
| | Broj trombocita između | bude bar 25 000/µL i |
| | 25 000/µL i 50 000/µL sa | nema dokaza o |
| | krvarenjem | krvarenju |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Ostale neželjene | Gradus 3 | - Odložiti primjenu |
| reakcije (pogledajte | | lijeka TECVAYLI dok |
| dio 4.8)^(e) | Gradus 4 | se neželjene reakcije |
| | | ne poprave do |
| | | Gradusa 2 ili manjeg. |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| ^(a) Na osnovu gradiranja CRS Američkog društva za transplantaciju i celularnu |
| terapiju (ASTCT) (Lee et al 2019). |
| |
| ^(b) Pripisuje se CRS-u. Povišena tjelesna temperatura ne mora uvijek da bude |
| prisutna uz hipotenziju ili hipoksiju jer mogu da je zamaskiraju intervencije |
| poput primjene antipiretika ili terapija anticitokinima (npr., tocilizumab ili |
| kortikosteroidi). |
| |
| ^(c) Nazalna kanila malog protoka je ≤6 L/min, a velikog protoka je >6 L/min. |
| |
| ^(d) Na osnovu ASTCT kriterija za određivanje stepena težine za ICANS. |
| |
| ^(e) Na osnovu Zajedničke terminologije Nacionalnog instituta za rak koja se |
| primjenjuje za neželjene događaje (engl. National Cancer Institute Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), Verzija 4.03. |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka TECVAYLI u pedijatrijskoj populaciji za
terapiju multiplog mijeloma.
Pacijenti starijeg životnog doba
Nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze (pogledajte dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nikakva korekcija doze se ne preporučuje za pacijente sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (pogledajte dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (pogledajte dio 5.2).
Način primjene
TECVAYLI se primjenjuje isključivo kao subkutana injekcija.
Za uputstvo o rukovanju ovim lijekom prije primjene, pogledajte dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, ime i broj serije
primijenjenog lijeka moraju biti jasno upisani.
Sindrom oslobađanja citokina (CRS)
Kod pacijenata koji primaju lijek TECVAYLI može se javiti sindrom
oslobađanja citokina, uključujući i po život opasne ili smrtonosne
reakcije.
Klinički znaci i simptomi CRS mogu da uključe, između ostalih, povišenu
telesnu temperaturu, hipoksiju, jezu, hipotenziju, tahikardiju,
glavobolju i povećane enzime jetre. Potencijalno po život opasne
komplikacije CRS-a mogu da uključe poremećaj srčane funkcije,
respiratorni distres sindrom kod odraslih, neurološku toksičnost,
insuficijenciju bubrega i/ili hepatičnu insuficijenciju, i diseminovanu
intravaskularnu koagulaciju (engl. disseminated intravascular
coagulation, DIC).
Da bi se smanjio rizik od CRS-a liječenje lijekom TECVAYLI treba
započeti prema protokolu za postepeno povećanje doze. Radi smanjenja
rizika od CRS-a pre svake doze lijeka TECAVYLI prema protokolu za
postepeno povećanje doze treba primijeniti premedikaciju
(kortikosteroidi, antihistaminici i antipiretici) (pogledajte dio 4.2).
Sljedeće pacijente treba uputiti da ostanu u blizini zdravstvene
ustanove i pod svakodnevnim nadzorom tokom 48 sati:
- Ako je pacijent primio bilo koju dozu lijeka TECVAYLI prema protokolu
za postepeno povećanje doze (za CRS).
- Ako je pacijent primio lijek TECVAYLI pošto je prethodno imao CRS
Gradusa 2 ili većeg.
Pacijenti kod kojih se CRS razvio nakon prethodne doze, treba da prime
premedikaciju prije naredne doze lijeka TECVAYLI.
Pacijente treba uputiti da zatraže ljekarsku pomoć ako se pojavi bilo
koji znak ili simptom CRS. Na prvi znak pojave simptoma CRS, treba odmah
ocijeniti potrebu za hospitalizacijom pacijenta. Zavisno od težine
dogadjaja, potrebno je uvesti potpornu terapiju, tocilizumab i/ili
kortikosteroide, kako je opisano u Tabeli 4, u nastavku. Upotreba
mijeloidnih faktora rasta, posebno faktora
stimulacije granulocitno-makrofagnih kolonija (engl. granulocyte
macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), ima mogućnost da pogorša
simptome CRS i treba ih izbjegavati tokom CRS. Terapiju lijekom TECVAYLI
treba odložiti dok se ne povuče CRS, u skladu sa uputstvom u Tabeli 3
(pogledajte dio 4.2).
Zbrinjavanje sindroma oslobađanja citokina
CRS se utvrđuje na osnovu kliničke slike. Pacijente treba procijeniti i
liječiti i od drugih uzročnika visoke temperature, hipoksije i
hipotenzije.
U slučaju sumnje na CRS, primjenu lijeka TECVAYLI treba odložiti dok se
neželjene reakcije ne povuku (pogledajte Tabelu 3). CRS treba liječiti u
skladu sa preporukama navedenim u Tabeli 4. Po potrebi primijeniti
suportivne mjere za liječenje CRS (uključujući, između ostalih, primjenu
anti-piretika, intravensku nadoknadu tečnosti, vazopresore, primjenu
kiseonika, itd.). Treba razmatrati i sprovođenje laboratorijskih analiza
radi utvrđivanja diseminovane intravaskularne koagulacija (DIC),
praćenja hematoloških parametara, kao i praćenja funkcije pluća, srca,
bubrega i jetre.
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4: Preporuke za liječenje sindroma oslobađanja citokina tocilizumabom i |
| kortikosteroidima |
+:===================+:====================+:===================+:====================+
| Gradus^(e) | Prisutni simptomi | Tocilizumab^(a) | Kortikosteroidi^(b) |
+--------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 1 | Temperatura | Treba razmotriti | Nije primjenljivo |
| | ≥38 °C^(c) | | |
+--------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 2 | Temperatura | Primijeniti | Ako nema |
| | ≥38 °C^(c) i jedno | tocilizumab^(b) | poboljšanja u roku |
| | | 8 mg/kg | od 24 sata po |
| | od sledećih stanja: | intravenski tokom | uvođenju |
| | | jednog sata (da ne | tocilizumaba, |
| | - hipotenzija koja | pređe 800 mg). | primijeniti |
| | reaguje na | | metilprednizolon |
| | primjenu tečnosti | Po potrebi | 1 mg/kg intravenski |
| | i ne iziskuje | ponaviti primjenu | dva puta na dan, |
| | vazopresore, ili | tocilizumaba na | ili deksametazon |
| | | svakih 8 sati, ako | 10 mg intravenski |
| | - potreba za | nema odgovora | na svakih 6 sati. |
| | primjenom | pacijenta na | |
| | kiseonika kroz | intravenske | Nastavite sa |
| | nazalnu kanilu sa | tečnosti ili | primjenom |
| | malim | primjenu pojačanog | kortikosteroida sve |
| | protokom^(d) ili | protoka kiseonika. | dok se događaj ne |
| | pod nos pomoću | | ublaži do nivoa |
| | crijeva | Ograničiti na | Gradusa 1 ili |
| | | maksimalno 3 doze | manjeg, a onda |
| | | u periodu od 24 | postepeno |
| | | sata; maksimalno | obustavljati ovu |
| | | ukupno 4 doze. | terapiju tokom 3 |
| | | | dana. |
+--------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 3 | Temperatura | Primijeniti | Ako nema |
| | ≥38 °C^(c) i jedno | tocilizumab^(b) | poboljšanja |
| | | 8 mg/kg | primijeniti |
| | od sledećih stanja: | intravenski tokom | metilprednizolon |
| | | jednog sata (da ne | 1 mg/kg intravenski |
| | - hipotenzija koja | pređe 800 mg). | dva puta na dan, |
| | zahtijeva | | ili deksametazon |
| | primjenu jednog | Po potrebi | 10 mg intravenski |
| | vazopresora sa | ponoviti primjenu | na svakih 6 sati. |
| | vazopresinom ili | tocilizumaba na | |
| | bez njega, ili | svakih 8 sati, ako | Nastavite sa |
| | | nema odgovora | primjenom |
| | - potreba za | pacijenta na | kortikosteroida sve |
| | primjenom | intravenske | dok se događaj ne |
| | kiseonika kroz | tečnosti ili | ublaži do nivoa |
| | nazalnu kanilu sa | primjenu pojačanog | Gradusa 1 ili |
| | velikim | protoka kiseonika. | manjeg, a onda |
| | protokom^(d), | | postepeno |
| | masku za lice, | Primjenu | obustavljati |
| | masku sa ventilom | ograničiti na | terapiju tokom 3 |
| | za jednosmerni | maksimalno 3 doze | dana. |
| | protok, ili | na period od 24 | |
| | Venturi masku | sata; maksimalno | |
| | | ukupno 4 doze. | |
+--------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 4 | Temperatura | Primijeniti | Liječenje kako je |
| | ≥38 °C^(c) i jedno | tocilizumab^(b) | prethodno navedeno |
| | | 8 mg/kg | ili primijeniti |
| | od sledećih stanja: | intravenski tokom | metilprednizolon |
| | | jednog sata (da ne | 1000 mg intravenski |
| | - hipotenzija koja | pređe 800 mg). | na dan tokom 3 |
| | zahtijeva više | | dana, po odluci |
| | vazopresora | Po potrebi | ordinirajućeg |
| | (isključujući | ponoviti | ljekara. |
| | vazopresin), ili | tocilizumab na | |
| | | svakih 8 sati, ako | Ako nema |
| | - potreba za | nema odgovora | poboljšanja, ili se |
| | primjenom | pacijenta na | stanje pogorša, |
| | kiseonika putem | intravenske | dolazi u obzir |
| | uređaja za | tečnosti ili | primjena nekih |
| | održavanje | primjenu pojačanog | drugih |
| | pozitivnog | protoka kiseonika. | imunosupresiva^(b). |
| | pritiska (npr. | | |
| | kontinuirani | Ograničiti na | |
| | pozitivni | maksimalno 3 doze | |
| | pritisak u | na period od 24 | |
| | disajnim putevima | sata; maksimalno | |
| | [CPAP], pozitivni | ukupno 4 doze. | |
| | pritisak u | | |
| | disajnim putevima | | |
| | na dva nivoa | | |
| | [BiPAP], | | |
| | intubacija, i | | |
| | mehanička | | |
| | ventilacija). | | |
+--------------------+---------------------+--------------------+---------------------+
| ^(a) Za detalje pročitajte informacije o propisivanju tocilizumaba. |
| |
| ^(b) Ako CRS ne reaguje na ove mjere liječenja, postupajte u skladu sa vodičem za |
| Vašu ustanovu. |
| |
| ^(c) Pripisuje se CRS-u. Povišena tjelesna temperatura ne mora uvijek da bude |
| prisutna uz hipotenziju ili hipoksiju jer mogu da je zamaskiraju intervencije poput |
| primjene antipiretika ili terapije anticitokinima (npr., tocilizumab ili |
| kortikosteroidi). |
| |
| ^(d) Nazalna kanila malog protoka je ≤6 L/min, a velikog protoka je >6 L/min. |
| |
| ^(e) Na osnovu gradiranja ASTCT za ICANS. (Lee et al 2019). |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Neurološke toksičnosti, uključujući ICANS
Nakon terapije lijekom TECVAYLI javile su se ozbiljne ili po život
opasne neurološke toksičnosti, uključujući i sindrom neurotoksičnosti
povezan sa efektorskim ćelijama imunskog sistema (ICANS).
Pacijente treba nadzirati tokom terapije zbog mogućih znakova i simptoma
neuroloških toksičnosti, koje treba odmah liječiti.
Pacijente treba savjetovati da odmah potraže ljekarsku pomoć ako se
pojave znaci ili simptomi neurološke toksičnosti. Na prvi znak
neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, pacijenta treba odmah
pregledati pažljivo i liječiti na osnovu težine simptoma. Pacijente kod
kojih se razvije ICANS Gradusa 2 ili većeg, ili se prvi put pojavio
ICANS Gradusa 3 sa prethodnom dozom lijeka TECVAYLI treba uputiti da
ostanu u blizini zdravstvene ustanove i da prate svakodnevno znake i
simptome tokom 48 sati.
Ako se pojavi ICANS i druge neurološke toksičnosti, terapiju lijekom
TECVAYLI treba obustaviti kako je navedeno u Tabeli 3 (pogledajte dio
4.2).
Zbog mogućeg razvoja ICANS, pacijentima treba savjetovati da ne
upravljaju vozilima ni teškim mašinama tokom perioda postepenog
povećavanja doze lijeka TECVAYLI, prema protokolu, i još 48 sati po
završetku primanja lijeka, kao i u slučaju pojave novih neuroloških
simptoma (pogledajte dio 4.7).
Postupanje u slučaju neuroloških toksičnosti
Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući i ICANS, treba
razmotriti neurološku procjenu. Potrebno je isključiti druge uzroke
neuroloških simptoma. Lijek TECVAYLI treba odložiti dok se neželjene
reakcije ne povuku (pogledajte Tabelu 3). Potrebno je obezbijediti
intenzivnu njegu i suportivnu terapiju za teške i po život opasne
neurološke toksičnosti. Opšti pristup zbrinjavanju neuroloških
toksičnosti (npr., ICANS uz istovremeni CRS, ili bez njega) sažeto je
prikazan u Tabeli 5.
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5: Smjernice za liječenje sindroma neurotoksičnosti povezanog sa efektorskim |
| ćelijama imunskog sistema (ICANS) |
+:===================+:=======================+:======================+:======================+
| Gradus | Prisutni simptomi ^(a) | Istovremeni CRS | Bez istovremenog CRS |
+--------------------+------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gradus 1 | ICE skor 7-9^(b) | Liječenje CRS kako je | Pratiti neurološke |
| | | prikazano u Tabeli 4. | simptome, i |
| | Ili sniženi nivo | | eventualno tražiti |
| | svijesti^(c): spontano | Pratiti neurološke | neurološki pregled i |
| | buđenje. | simptome, i | procjenu, prema |
| | | razmotriti neurološki | odluci ordinirajućeg |
| | | pregled i procjenu, | ljekara. |
| | | prema odluci | |
| | | ordinirajućeg | |
| | | ljekara. | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr., levetiracetam) za |
| | | profilaksu epileptičnih napada. |
+--------------------+------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gradus 2 | ICE skor 3-6^(b) | Primijeniti | Primjenjivati |
| | | tocilizumab kako je | deksametazon^(d) |
| | Ili sniženi nivo | navedeno u Tabeli 4 | 10 mg intravenski na |
| | svijesti^(c): budi se | za liječenje CRS. | svakih 6 sati. |
| | na poziv | | |
| | | Ako nema poboljšanja | Nastaviti sa |
| | | po primjeni | primjenom |
| | | tocilizumaba, | deksametazona dok se |
| | | primijeniti | reakcija ne ublaži do |
| | | deksametazon^(d) | Gradusa 1 ili manjeg, |
| | | 10 mg intravenski na | a onda postepeno |
| | | svakih 6 sati, ako | smanjivati njegovu |
| | | pacijent već ne prima | primjenu. |
| | | neke druge | |
| | | kortikosteroide. | |
| | | Nastaviti sa | |
| | | primjenom | |
| | | deksametazona dok se | |
| | | reakcija ne ublaži do | |
| | | Gradusa 1 ili manjeg, | |
| | | a onda postepeno | |
| | | smanjivati. | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr., levetiracetam) za |
| | | profilaksu epileptičnih napada. Po potrebi |
| | | razmotriti konsultacije sa neurologom ili |
| | | drugim specijalistima radi dalje procjene. |
+--------------------+------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gradus 3 | ICE skor 0-2^(b) | Primijeniti | Primjenjivati |
| | | tocilizumab kako je | deksametazon^(d) |
| | Ili, smanjen nivo | navedeno u Tabeli 4 | 10 mg intravenski na |
| | svijesti^(c): pacijent | za suzbijanje CRS. | svakih 6 sati. |
| | se budi se samo na | | |
| | dodir ili | Uz to, primijeniti | Nastaviti sa |
| | | deksametazon^(d) | primjenom |
| | Epileptični | 10 mg intravenski sa | deksametazona dok se |
| | napadi^(c), | prvom dozom | reakcija ne ublaži do |
| | uključujući: | tocilizumaba, i | Gradusa 1 ili |
| | | ponavljajte dozu na | potpuno, a onda |
| | - bilo kakav klinički | svakih 6 sati. | postepeno smanjivati. |
| | epileptični napad, | Nastavite sa | |
| | fokalni ili | primjenom | |
| | generalizovani koji | deksametazona dok se | |
| | se brzo povlači, ili | reakcija ne ublaži do | |
| | | Gradusa 1 ili | |
| | - nekonvulzivni | potpuno, a onda | |
| | epileptični napadi | postepeno smanjivati. | |
| | na | | |
| | elektroencefalogramu | | |
| | (EEG) koji se | | |
| | povlače uz | | |
| | intervenciju, ili | | |
| | | | |
| | Povećani | | |
| | intrakranijalni | | |
| | pritisak: | | |
| | fokalni/lokalni edem | | |
| | na neurološkom | | |
| | snimku^(c). | | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr., levetiracetam) za |
| | | profilaksu epileptičnih napada. Po potrebi |
| | | razmotriti konsultacije sa neurologom ili |
| | | drugim specijalistima. |
+--------------------+------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gradus 4 | Indeks ICE je 0^(b) | Za kontrolu CRS | Liječiti kako je |
| | | primijeniti | prethodno navedeno, |
| | ili, smanjen stepen | tocilizumab po | ili |
| | svijesti, koja | protokolu iz | |
| | uključuje jedno od | Tabele 4. | razmotriti primjenu |
| | | | metilprednizolona |
| | sledećih stanja: | Liječiti kako je | 1000 mg na dan |
| | | prethodno navedeno, | intravenski tokom 3 |
| | - Pacijent se ne budi | ili | dana; ako dođe do |
| | ili se budi samo na | | poboljšanja, |
| | grube ili | razmotriti primjenu | nastaviti kao gore. |
| | repetitivne taktilne | metilprednizolona | |
| | nadražaje, ili | 1000 mg na dan | |
| | | intravenski sa prvom | |
| | - stupor ili koma, ili | dozom tocilizumaba, | |
| | | pa se nastavlja | |
| | konvulzije^(c), | metilprednizolon | |
| | uključujući: | 1000 mg na dan | |
| | | intravenski još 2 ili | |
| | - po život opasne | više dana. | |
| | produžene konvulzije | | |
| | (>5 minuta), ili | | |
| | | | |
| | - repetitivni klinički | | |
| | ili električni | | |
| | napadi bez povratka | | |
| | na početno stanje | | |
| | između njih, ili | | |
| | | | |
| | motorni nalazi^(c): | | |
| | | | |
| | - duboka fokalna | | |
| | motorna slabost kao | | |
| | što je hemipareza | | |
| | ili parapareza, ili | | |
| | | | |
| | povišeni | | |
| | intrakranijalni | | |
| | pritisak / cerebralni | | |
| | edem^(c), sa | | |
| | znacima/simptomima kao | | |
| | što su: | | |
| | | | |
| | - difuzni edem mozga | | |
| | na neurološkom | | |
| | snimku, ili | | |
| | | | |
| | - decerebracioni ili | | |
| | dekortikali položaj, | | |
| | ili | | |
| | | | |
| | - paraliza 6. | | |
| | kranijanog nerva, | | |
| | ili | | |
| | | | |
| | - papiloedem, ili | | |
| | | | |
| | - Kušingova trijada | | |
| | +-----------------------+-----------------------+
| | | Razmotriti primjenu nesedativnih |
| | | antiepileptika (npr., levetiracetam) za |
| | | profilaksu epileptičnih napada. Po potrebi |
| | | razmotriti konsultacije sa neurologom ili |
| | | drugim specijalistima. U slučaju povišenog |
| | | intrakranijalnog pritiska/ edema mozga, |
| | | liječiti u skladu sa smjernicama pojedine |
| | | zdravstvene ustanove. |
+--------------------+------------------------+-----------------------------------------------+
| ^(a) Liječenje se određuje na osnovu najtežeg događaja koji se ne može pripisati nijednom |
| drugom uzroku. |
| |
| ^(b) Ako pacijent može da dođe svijesti, i ako je u stanju da se podvrgne procijeni |
| encefalopatije povezane sa efektorskim ćelijama imunskog sistema (ICE) treba procijeniti: |
| Orijentisanost (pacijent zna koja je godina, mesec, u kojem se gradu i bolnici nalazi = |
| 4 boda); Imenovanje predmeta (pacijent može imenovati 3 predmeta, npr. pokažete sat, |
| olovku, dugme = 3 boda); Praćenje naloga (npr. „pokažite mi 2 prsta” ili “zatvorite oči i |
| isplazite jezik” = 1 bod); Pisanje (pacijent može da napiše standardnu rečenicu = 1 bod); i |
| Pažnja ((pacijent može da broji unazad od 100, po 10 brojeva = 1 bod). Ako pacijent ne može |
| da se probudi i nije u stanju da se podvrgne ICE procijeni (Gradus 4 ICANS) = 0 bodova. |
| |
| ^(c) Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku. |
| |
| ^(d) Svi navodi za deksametazon odnose se na primjenu deksametazona ili ekvivalentnog |
| lijeka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Infekcije
Kod pacijenata koji su primali lijek TECVAYLI prijavljene su teške, po
život opasne, ili smrtonosne infekcije (pogledajte dio 4.8). Tokom
terapije lijekom TECVAYLI javljale su se nove ili reaktivirane virusne
infekcije.
Prije i tokom terapije lijekom TECVAYLI pacijente treba nadzirati zbog
moguće pojave znakova i simptoma infekcije i treba ih odgovarajuće
liječiti. U skladu sa smjernicama koje se koriste u zdravstvenoj
ustanovi, treba primijeniti i profilaksu antimikrobnim ljekovima.
Protokol za postepeno povećanje doze lijeka TECVAYLI ne smije se
primjenjivati kod pacijenata sa aktivnom infekcijom. Za naredne doze,
lijek TECVAYLI treba obustaviti kako je navedeno u Tabeli 3 (pogledajte
dio 4.2).
Kod pacijenata koji su primali lijek TECVAYLI zabilježena je i
progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), koja može biti
smrtonosna. Pacijente treba nadzirati zbog mogućeg nastanka novih ili
promjena u već postojećim neurološkim znacima ili simptomima. Ako se
posumnja na PML, treba obustaviti terapiju lijekom TECVAYLI i započeti
odgovarajuće dijagnostičko testiranje. Ako se potvrdi PML, primjena
lijeka TECVAYLI se mora prekinuti.
Reaktivacija virusa Hepatitis B
Reaktivacija virusa Hepatitis B može da se javi kod pacijenata liječenih
ljekovima usmjerenim protiv B ćelija, a u nekim slučajevima, može da
dođe i do fulminantnog hepatitisa, insuficijencije jetre i smrti.
Pacijente sa pozitivnim nalazom serološkog testiranja na HBV tokom
primjene lijeka treba nadgledati zbog moguće pojave kliničkih i
laboratorijskih znakova reaktivacije HBV dok primaju TECVAYLI, i još
najmanje šest mjeseci po završetku terapije lijekom TECVAYLI.
Kod pacijenata kod kojih dođe do reaktivacije HBV dok su na terapiji
lijekom TECVAYLI, terapiju lijekom TECVAYLI treba odložiti kako je
navedeno u Tabeli 3 i reagovati u skladu sa smjernicama koje se koriste
u zdravstvenoj ustanovi (pogledajte dio 4.2).
Hipogamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija je zabilježena kod pacijenata na terapiji lijekom
TECVAYLI (pogledajte dio 4.8).
Koncentraciju imunoglobulina treba pratiti tokom terapije lijekom
TECVAYLI. Kod 39% pacijenata korišćen je intravenski ili subkutani
imunoglobulin za terapiju hipogamaglobulinemije. Pacijente treba
liječiti u skladu sa smjernicama koje se koriste u zdravstvenoj
ustanovi, uključujući mere opreza za sprječavanje infekcije, antibiotsku
ili antivirusnu profilaksu, i primjenu supstitucije za imunoglobulin.
Vakcine
Tokom terapije TECVAYLI imunski odgovor na vakcine može da bude smanjen.
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama, bilo tokom ili poslije
terapije lijekom TECVAYLI nije ispitivana. Vakcinacija živim virusnim
vakcinama ne preporučuje se najmanje 4 nedjelje prije započinjanja
terapije, tokom terapije i još najmanje 4 nedjelje poslije terapije.
Neutropenija
Neutropenija i febrilna neutropenija su zabilježene kod pacijenata koji
su primali lijek TECVAYLI (pogledajte dio 4.8).
Kompletnu krvnu sliku treba uraditi na samom početku primjene, i
ponavljati periodično tokom terapije. U skladu sa lokalnim vodičem koji
se koristi u ustanovi treba primijeniti i potporne mjere.
Pacijente sa neutropenijom treba pratiti zbog moguće pojave znakova
infekcije.
Terapiju lijekom TECVAYLI treba odložiti kako je navedeno u Tabeli 3
(pogledajte dio 4.2).
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Niijesu sprovedena ispitivanja interakcija lijeka TECVAYLI sa drugim
ljekovima.
Inicijalno oslobađanje citokina koje se povezuje sa početkom terapije
lijekom TECVAYLI moglo bi da uzrokuje supresiju enzime CYP450. Očekuje
se da najveći rizik od interakcija sa započinjanjem primjene po
protokolu postepenog povećanja doze lijeka TECVAYLI sve do 7 dana nakon
primjene prve doze održavanja ili tokom događaja CRS. Tokom ovog
vremenskog perioda, toksičnost ili koncentracije ljekova (npr.,
ciklosporina) treba pratiti kod pacijenata koji istovremeno primaju
supstrate CYP450 sa uskim terapijskim indeksom. Po potrebi koriguje se
doza lijeka koji se primjenjuje istovremeno.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene koje mogu da rađaju/ Kontracepcija kod muškaraca i žena
Kod žena u reproduktivnom periodu treba utvrditi da li su trudne prije
započinjanja terapije lijekom TECVAYLI.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efiktivne metode
kontracepcije tokom terapije i još 5 mjeseci pošto prime posljednju dozu
lijeka TECVAYLI. U kliničkim ispitivanjima pacijenti muškog pola koji su
imali partnerke u reproduktivnom periodu koristili su efiktivnu metodu
kontracepciju tokom terapije i još 3 mjeseca nakon posljednje dozu
teklistamaba.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni teklistamaba kod trudnica, kao ni
podataka iz ispitivanja na životinjama da bi se mogao procijeniti rizik
primjene teklistamaba tokom trudnoće. Poznato je da kod ljudi IgG
prolazi kroz placentu nakon prvog trimestra trudnoće. Prema tome,
teklistamab, koji je humanizovano antitijelo na bazi IgG4-a, ima
mogućnost da se prenese sa majke na fetus u razvoju. Ne preporučuje se
primjena lijeka TECVAYLI kod trudnica. Budući da se lijek ECVAYLI dovodi
u vezu i sa hipogamaglobulinemijom, kod novorođenčadi čije su majke
liječene lijekom TECVAYLI treba razmotriti procjenu koncentracije
imunoglobulina.
Dojenje
Nije poznato da li se teklistamab izlučuje u mlijeku žena ili životinja,
da li djeluje na odojčad, i produkciju mlijeka. Zbog mogućih ozbiljnih
neželjenih reakcija na lijek TECVAYLI kod odojčadi, pacijentkinjama
treba savjetovati da ne doje tokom terapije lijekom TECVAYLI i još
najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze tog lijeka.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu teklistamaba na plodnost. Dejstva teklistamaba
na plodnost muškaraca i žena nije procjenjivana ni u ispitivanjima na
životinjama.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
TECVAYLI ima veliki uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i
rukovanja mašinama.
Zbog potencijala ICANS, pacijenti koji primaju lijek TECVAYLI izloženi
su riziku od smanjenog stepena svijesti (pogledajte dio 4.8). Pacijente
treba upozoriti da izbjegavaju upravljanje vozilima i rukovanje teškim
ili potencijalno opasnim mašinama tokom i još 48 sati po završetku
primanja lijeka TECVAYLI po protokolu za postepeno povećanje doze i u
slučaju nove pojave bilo kojih novih neuroloških simptoma (Tabela 1)
(pogledajte dio 4.2 i dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće neželjene reakcije, nezavisno od gradusa, kod pacijenata bile
su hipogamaglobulinemija (75%), sindrom oslobađanja citokina (72%),
neutropenija (71%), anemija (55%), mišićno-koštani bol (52%), zamor
(41%), trombocitopenija (40%), reakcije na mjestu ubrizgavanja (38%),
infekcije gornjih disajnih puteva (37%), limfopenija (35%), dijareja
(28%), pneumonija (28%), mučnina (27%), pireksija (27%), glavobolja
(24%), kašalj (24%), opstipacija (21%) i bol (21%).
Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene su kod 65% pacijenta koji su
primali lijek TECVAYLI, uključujući pneumoniju (16%), COVID-19 (15%),
sindrom oslobađanja citokina (8%), sepsu (7%), pireksiju (5%),
mišićno-skeletni bol (5%), akutni poremećaj funkcije bubrega (4,8%),
dijareju (3,0%), celulitis (2,4%), hipoksiju (2,4%), febrilnu
neutropeniju (2,4%), i encefalopatiju (2,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Podaci o bezbjednosti lijeka TECVAYLI procjenjivani su u studiji
MajesTEC-1, kojom je obuhvaćeno 165 odraslih pacijenata sa multiplim
mijelomom koji su primili lijek TECVAYLI kao monoterapije u preporučenoj
dozi. Medijana trajanja terapije lijekom TECVAYLI bila je 8,5 (Raspon:
0,2 to 24,4) mjeseci).
Tabela 6 sažeto prikazuje neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata
koji su primali lijek TECVAYLI. Podaci o bezbjednosti lijeka TECVAYLI
procjenjivani su u svim liječenim populacijama (N=302) i nijesu
identifikovane nikakve dodatne neželjene reakcije.
Neželjene reakcije zabilježene tokom kliničkih ispitivanja navedene su u
nastavku po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su
definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 to
<1/10); povremeno (≥1/1 000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 to <1/1 000);
veoma rijetko (<1/10 000) i nije poznato (učestalost se ne može odrediti
na osnovu raspoloživih podataka).
U svakoj od grupa učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tabela 6: Neželjene reakcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primali lijek TECVAYLI u |
| studiji MajesTEC‑1 u dozi preporučenoj za monoterapiju |
+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena reakcija | Učestalost | N=165 |
| organa | | | |
| | | (svi gradusi) | |
| | | +---------------------------------------+
| | | | n (%) |
| | | +-------------------+-------------------+
| | | | Svi Gradusi | Gradus 3 ili 4 |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije i | Pneumonija¹ | Veoma često | 46 (28%) | 32 (19%) |
| infestacije | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Sepsa² | Često | 13 (7,9%) | 11 (6,7%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | COVID-19³ | Veoma često | 30 (18%) | 20 (12%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Infekcija gornjih | Veoma često | 61 (37%) | 4 (2,4%) |
| | disajnih puteva⁴ | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Celulitis | Često | 7 (4,2%) | 5 (3,0%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Infekcija urinarnog | Veoma često | 23 (14%) | 10 (6,1%) |
| | trakta^(5,21) | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Progresivna multifokalna | Povremeno | 1 (0,6%) | 1 (0,6%) |
| | leukoencefalopatija²¹ | | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija | Veoma često | 117 (71%) | 106 (64%) |
| limfatičkog | | | | |
| sistema | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Febrilna neutropenija | Često | 6 (3,6%) | 5 (3,0%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Trombocitopenija | Veoma često | 66 (40%) | 35 (21%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Limfopenija | Veoma često | 57 (35%) | 54 (33%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Anemija⁶ | Veoma često | 90 (55%) | 61 (37%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Leukopenija | Veoma često | 29 (18%) | 12 (7,3%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipofibrinogenemija | Često | 16 (9,7%) | 2 (1,2%) |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | Sindrom oslobađanja | Veoma često | 119 (72%) | 1 (0,6%) |
| imunskog sistema | citokina | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipogamaglobulinemija⁷ | Veoma često | 123 (75%) | 3 (1,8%) |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | Hiperamilasemija | Često | 6 (3,6%) | 4 (2,4%) |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hiperkalemija | Često | 8 (4,8%) | 2 (1,2%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hiperkalcemija | Veoma često | 19 (12%) | 5 (3,0%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hiponatremija | Često | 13 (7,9%) | 8 (4,8%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipokalemija | Veoma često | 23 (14%) | 8 (4,8%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipocalcemija | Često | 12 (7,3%) | 0 |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipofosfatemija | Veoma često | 20 (12%) | 10 (6,1%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipoalbuminemija | Često | 4 (2,4%) | 1 (0,6%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipomagnezemija | Veoma često | 22 (13%) | 0 |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Oslabljeni apetit | Veoma često | 20 (12%) | 1 (0,6%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipoglikemija²¹ | Često | 4 (2,4%) | 0 |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Sindrom neurotoksičnosti | Često | 5 (3,0%) | 0 |
| sistema | povezan sa efektorskim | | | |
| | ćelijama imunskog | | | |
| | sistema | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Encefalopatija⁸ | Često | 16 (9,7%) | 0 |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Periferna neuropatija⁹ | Veoma često | 26 (16%) | 1 (0,6%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Glavobolja | Veoma često | 39 (24%) | 1 (0,6%) |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | Hemoragija¹⁰ | Veoma često | 20 (12%) | 5 (3,0%) |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipertenzija¹¹ | Veoma često | 21 (13%) | 9 (5,5%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Hipotenzija²¹ | Veoma često | 18 (11%) | 4 (2,4%) |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, | Hipoksija | Često | 16 (9,7%) | 6 (3,6%) |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Dispneja¹² | Veoma često | 22 (13%) | 3 (1,8%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Kašalj¹³ | Veoma često | 39 (24%) | 0 |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Veoma često | 47 (28%) | 6 (3,6%) |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Abdominalni bol^(14,21) | Veoma često | 20 (12%) | 2 (1,2%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povraćanje | Veoma često | 21 (13%) | 1 (0,6%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Mučnina | Veoma često | 45 (27%) | 1 (0,6%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Opstipacija | Veoma često | 34 (21%) | 0 |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | Mišićno- koštani bol¹⁵ | Veoma često | 85 (52%) | 14 (8,5%) |
| koštanomiošićnog i | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Mišićni spazam²¹ | Veoma često | 17 (10%) | 0 |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | Veoma često | 45 (27%) | 1 (0,6%) |
| stanja na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Reakcija na mjestu | Veoma često | 62 (38%) | 1 (0,6%) |
| | primjene¹⁶ | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Bol¹⁷ | Veoma često | 34 (21%) | 3 (1,8%) |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Edem¹⁸ | Veoma često | 23 (14%) | 0 |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Umor¹⁹ | Veoma često | 67 (41%) | 5 (3,0%) |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja | Povećana koncentracija | Često | 9 (5,5%) | 0 |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povećana vrijednost | Često | 16 (9,7%) | 4 (2,4%) |
| | transaminaza²⁰ | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povećana vrijednost | Često | 10 (6,1%) | 2 (1,2%) |
| | lipaze | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povećana vrijednost | Veoma često | 18 (11%) | 3 (1,8%) |
| | enzima alkalne fosfazate | | | |
| | u krvi | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povećana vrijednost | Često | 16 (9,7%) | 5 (3,0%) |
| | gama-glutamiltransferaze | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Produženo aktivirano | Često | 13 (7,9%) | 2 (1,2%) |
| | parcijalno | | | |
| | tromboplastinsko vrijeme | | | |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Povećana vrijednost | Često | 10 (6,1%) | 2 (1,2%) |
| | INR-a (engl. | | | |
| | International normalised | | | |
| | | | | |
| | ratio increased, INR) | | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neželjeni događaji su nazivani u skladu sa MedDRA Verzija 24.0. |
| |
| Napomena: Rezultat uključuje dijagnoze CRS i ICANS; ali ne uključuju simptome CRS ili ICANS. |
| |
| ¹ Pneumonija uključuje pneumoniju izazvanu enterobakterijama, infekciju donjih disajnih puteva, virusnu |
| infekciju donjih disajnih puteva, pneumoniju izazvanu metapneumovirusom, pneumoniju uzrokovanu |
| Pneumocystis jirovecii, pneumoniju,, adenovirusnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, pneumonije izazvane |
| sljedećim mikroorganzmima: Klebsiella, Moraxella, pneumokokama, pseudomonasom, respiratornim |
| sincicijalnim virusom, stafilokokama i virusima. |
| |
| ² Sepsa uključuje bakteremiju, meningokoknu sepsu, neutropenijsku sepsu, pseudomonalnu bakteremiju, |
| pseudomonalnu sepsu, sepsu i stafilokoknu bakteremiju. |
| |
| ³ COVID-19 uključuje i asimptomatski COVID-19 i COVID-19. |
| |
| ⁴ Infekcije gornjih disajnih puteva uključuju bronhitis, nazofaringitis, faringitis, infekciju |
| respiratornog trakta, bakterijsku infekciju respiratornog trakta, rinitis, infekciju rinovirusima, |
| sinusitis, traheitis, infekcije gornjih disajnih puteva i virusnu infekciju gornjih disajnih puteva. |
| |
| ⁵ Infekcija urinarnog trakta uključuje cistitis, cistitise izazvane bakterijama Escherichia coli i |
| Klebsiella, infekciju urinarnog trakta izazvanu bakterijom Escherichia coli, infekciju urinarnog trakta i |
| bakterijsku infekciju urinarnog trakta. |
| |
| ⁶ Anemija uključuje anemiju, deficijenciju gvožđa i anemiju zbog deficijencije gvožđa. |
| |
| ⁷ Hipogamaglobulinemija uključuje pacijente sa neželjenim događajima hipogamaglobulinemije, |
| hipoglobulinemije, smanjenu koncentraciju imunoglobulina, i/ili pacijente sa laboratorijskim |
| vrijednostima IgG ispod 500 mg/dL nakon terapije teklistamabom. |
| |
| ⁸ Encefalopatija uključuje stanje konfuznosti, smanjen stepen svijesti, letargiju, oslabljeno pamćenje i |
| somnolenciju. |
| |
| ⁹ Periferna neuropatija uključuje diesteziju, hipoesteziju, oralnu hipoesteziju, neuralgiju, paresteziju, |
| oralnu paresteziju, perifernu senzornu neuropatiju i išijas. |
| |
| ¹⁰ Hemoragija uključuje konjunktivalnu hemoragiju, epistaksu, hematom, hematuriju, hemoperitoneum, |
| hemoroidnu hemoragiju, hemoragiju u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta, melenu, krvarenje iz usta i |
| subduralni hematom. |
| |
| ¹¹ Hipertenzija uključuje esencijalnu hipertenziji i hipertenziju. |
| |
| ¹² Dispneja uključuje akutnu respiratornu insuficijenciju, dispneju i dispneju pri naporu. |
| |
| ¹³ Kašalj uključuje alergijski kašalj, kašalj, produktivni kašalj i sindrom kašlja iz gornjih disajnih |
| puteva. |
| |
| ¹⁴ Abdominalni bol uključuje nelagodnost u stomaku, abdominalni bol i bol u gornjem dijelu stomaka. |
| |
| ¹⁵ Mišićno-koštani bol uključuje artralgiju, bol u leđima, bol u kostima, mišićno-koštani bol u grudima, |
| mišićno-koštani bol, mijalgiju, bol u vratu i bol u ektremitetu. |
| |
| ¹⁶ Reakcije na mjestu primjene injekcije uključuju pojavu modrice na mjestu primjene injekcije, celulitis |
| na mjestu primjene injekcije, neprijatnost na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene |
| injekcije, hematom na mjestu primjene injekcije, induraciju na mjestu primjene injekcije, inflamaciju na |
| mjestu primjene injekcije, edem na mjestu primjene injekcije, pruritus na mjestu primjene injekcije, osip |
| na mjestu primjene injekcije, reakciju na mjestu primjene injekcije i otok na mjestu primjene injekcije. |
| |
| ¹⁷ Bol uključuje bol u uhu, bol u slabinama, bol u preponama, bol u grudnom košu koji nije kardiološki, |
| orofaringealni bol, bol, bol u vilici, dentalni bol i tumorski bol. |
| |
| ¹⁸ Edem uključuje edem lica, preopterećenost tečnošću, periferni edem, i periferni otok. |
| |
| ¹⁹ Umor uključuje asteniju, umor i malaksalost. |
| |
| ²⁰ Povećane vrijednosti transaminaza uključuje povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i povećanje |
| vrijednosti aspartat aminotransferaze |
| |
| ²¹ Novi termini neželjenih reakcija identifikovani korišćenjem dugotrajnog praćenja iz ispitivanja |
| MajesTEC‑1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Sindrom oslobađanja citokina
U studiji MajesTEC-1 (N=165), CRS je zabilježen kod 72% pacijenata nakon
terapije lijekom TECVAYLI. Kod jedne trećine (33%) pacijenata
zabilježeno je više od jednog CRS događaja. Većina pacijenata razvila je
CRS po prvoj dozi koja se povećava (44%), drugoj dozi koja se povećava
(35%), ili inicijalnoj dozi održavanja (24%). Kod manje od 3% pacijenata
do prve pojave CRS došlo je po narednim dozama lijeka TECVAYLI. CRS
događaji ocijenjeni su kao Gradus 1 (50%) i Gradus 2 (21%) ili Gradus 3
(0,6%). Medijana vremena do pojave CRS bila je 2 dana (Raspon: 1 do 6)
po prethodnoj dozi, sa medijanom trajanja od 2 dana (Raspon: 1 do 9).
Najčešći znaci i simptomi povezani sa CRS bili su povišena tjelesna
temperatura (72%), hipoksija (13%), jeza (12%), hipotenzija (12%),
sinusna tahikardija (7%), glavobolja (7%), i povećane vrijednosti enzima
jetre (povećane vrijednosti aspartat aminotransferaze i alanin
aminotransferaze) (po 3,6%).
U studiji MajesTEC-1, za terapiju CRS događaja korišćeni su tocilizumab
kod 32%, kortikosteroidi kod 11% i tocilizumab u kombinaciji sa
kortikosteroidima kod 3% pacijenata.
Neurološke toksičnosti, uključujući ICANS
U studiji MajesTEC-1 (N=165), događaji neurološke toksičnosti
zabilježeni su kod 15% pacijenata koji su primali lijek TECVAYLI.
Događaji neurološke toksičnosti ocijenjeni su kao Gradus 1 (8,5%),
Gradus 2 (5,5%), ili Gradus 4 (<1%). Najčešće zabilježeni događaj
neurološke toksičnosti bila je glavobolja (8%).
ICANS, uključujući Gradus 3 ili veći, je zabilježen u kliničkim
studijama i tokom postmarketinškog iskustva. Najčešće kliničke
manifestacije ICANS bile su stanje konfuznosti, smanjen stepen svijesti,
dezorjentacija, disgrafija, afazija, apraksija i somnolencija. Početak
neurološke toksičnosti može da se pojavi istovremeno sa pojavom CRS, da
se javi po povlačenju CRS, ili u odsustvu CRS. Uočeno vrijeme do pojave
ICANS-a kretalo se od 0 do 21 dana nakon posljednje doze.
Imunogenost
Pacijenti na monoterapiji subkutanim teklistamabom (N=238) u studiji
MajesTEC-1 procjenjivani su na antitijela na teklistamab primjenom
imunotesta na bazi elektrohemiluminescencije. Jedan ispitanik (0,4%) je
razvio neutralizujuća antitijela na teklistamab u niskom titru.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
Nije utvrđena maksimalna doza teklistamaba koja se može podnositi. U
kliničkim studijama primjenjivane su doze do 6 mg/kg.
Terapija
U slučaju predoziranja, pacijenta treba nadzirati zbog moguće pojave
znakova i simptoma neželjenih reakcija, i u tom slučaju odmah
primijeniti odgovarajuću simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostala monoklonska antitijela i konjugati
antitijela
ATC kod: L01FX24
Mehanizam dejstva
Teklistamab je IgG4-PAA bispecifično antitijelo pune veličine, a koje
ciljano djeluje na CD3 receptor koji se eksprimira na površini T ćelija,
i na antigen za sazrijevanje B ćelija (engl. cell maturation antigen,
BCMA), koji se eksprimira na površini B-ćelije malignog multiplog
mijeloma, kao i B ćelija u kasnom stadijumu i na ćelijama plazme. Sa
svojim dvojnim mjestima vezivanja, teklistamab je u stanju da privuče
CD3⁺ T ćelije veoma blizu ćelijama BCMA⁺, što dovodi do aktivacije
T ćelija, posljedične lize i smrti ćelija BCMA⁺, što je posredovano
sekretovanim perforinom i raznim granzimima skladištenim u sekretornim
vezikulama citotoksičnih T ćelija. Ovo dejstvo nastaje bez obzira na
specifičnost T ćelijskih receptora ili oslanjanje na molekule klase 1
glavnog (eng. major) kompleksa histokompatibilnosti (engl. major
histocompatibility complex, MHC) na površini ćelija koje nose antigen.
Farmakodinamska dejstva
Tokom prvog mjeseca liječenja primjećeni su aktivacija T ćelija,
redistribucija T-ćelija, smanjivanje B-ćelija i indukcija citokina u
serumu.
U roku od mjesec dana po početku primjene teklistamaba, kod većine
pacijenata koji su odgovorili na terapiju došlo je do smanjenja
rastvorljivog BCMA, a veće smanjenje rastvorljivog BCMA zabilježeno je
kod ispitanika sa dubljim odgovorom na teklistamab.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost monoterapije lijekom TECVAYLI procjenjivana je kod pacijenata
sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u jednoj. Otvorenoj,
multicentričnoj studiji faze 1/2 (MajesTEC-1). U studiju su uključeni
pacijenti koji su prethodno primili najmanje tri terapije, uključujući
inhibitor proteazoma, imunomodulatorni lijek, i neko anti-CD38
monoklonsko antitijelo. Iz studije su isključeni pacijenti koji su
pretrpjeli moždani udar ili imali konzvulzije u prethodnih 6 mjeseci i
pacijenti sa funkcionalnim ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology
Group) statusom ≥2, koji su imali leukemiju ćelija plazme, poznatu
aktivnu zahvaćenost CNS ili koji su manifestovali kliničke znake
meningealne zahvaćenosti multiplim mijelomom, ili aktivnu ili
dokumentovanu istoriju autoimune bolesti, izuzev vitiliga, dijabetesa
tipa 1, i prethodnog autoimunog tiroiditisa.
Kod pacijenata je primijenjen protokol za postepeno povećanje doze,
počevši od 0,06 mg/kg i 0,3 mg/kg lijeka TECVAYLI subkutano, poslije
čega je slijedila doza održavanja lijeka TECVAYLI 1,5 mg/kg,
primijenjena subkutano jednom nedjeljno od tada pa nadalje, do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti koji su
imali potpuni odgovor (CR) ili bolji odgovor tokom najmanje 6 mjeseci
imali su pravo da smanje učestalost doziranja na 1,5 mg/kg subkutano na
svake dvije nedjelje do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti (vidjeti dio 4.2). Medijana trajanja između 1. i 2. doze
koja se potom povećava iznosila je 2,9 dana (Raspon: 2‑7). Medijanja
trajanja između 2. doze koja se potom povećava i inicijalne doze
održavanja iznosila je 3,1 dana (Raspon: 2-9). Pacijenti su bili
hospitalizovani u cilju nadzora najmanje 48 sati po primanju svake od
doza po protokolu za postepeno povećavanje doze lijeka TECVAYLI.
U populaciju za procjenu efikasnosti uključeno je 165 pacijenata.
Medijana životnog doba bila je 64 godine (Raspon: 33-84 godina) pri čemu
je 15% ispitanika imalo ≥75 godina; 58% su bili muškarci; 81% su bili
pripadnici bijele rase, 13% pripadnici crne rase, 2% Azijati. Pri
uključivanju u studiju pacijenti su po Međunarodnoj klasifikaciji za
utvrđivanje stadijuma (engl. International Staging System, ISS)
klasifikovani ovako: 52% u Stadijumu I, 35% u Stadijumu II i 12% u
Stadijumu III. Visokorizična citogenetika (prisustvo del(17p), t(4;14)
ili t(14;16)) utvrđena je kod 26% pacijenata. Sedamnaest procenata
pacijenata imalo je ekstramedularne plazmacitome.
Medijana vremena od inicijalne dijagnoze multiplog mijeloma do
uključivanja u studiju iznosila je 6 godina (Raspon: 0,8‑22,7). Medijana
vremena od prethodnih terapija bila je 5 (Raspon: 2-14), sa 23%
pacijenata koji su primili tri prethodne terapije. Osamdeset-dva
procenta (82%) pacijenata prethodno su primili transplantaciju
autolognih matičnih ćelija, a 4,8% pacijenata primili su prethodno
alogenu transplantaciju. Sedamdeset-osam procenata (78%) pacijenata bili
su refraktorni na tri klase ljekova (inhibitor proteazoma,
imunomodulatorni agens i anti‑CD38 monklonsko antitijelo).
Rezultati efikasnosti bazirali su se na ukupnoj stopi odgovora, po
procjeni Nezavisnog odbora za preispitivanje (IRC) primjenom kriterijuma
Internacionalne radne grupe za mijelom (engl. International Myeloma
Working Group, IMWG) iz 2016. godine (pogledajte Tabelu 7).
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 7: Rezultati efikasnosti iz studije MajesTEC-1 |
+:===============================================+:====================================+
| | Svi liječeni (N=165) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ukupna stopa odgovora (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) | 104 (63,0%) |
| n(%) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| 95% CI (%) | (55,2%, 70,4%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletni odgovor po strogoj procjeni (engl. | 54 (32,7%) |
| Stringent complete response, sCR) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletni odgovor (engl. Complete response, | 11 (6,7%) |
| CR) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma dobar parcijalni odgovor (engl. Very | 32 (19,4%) |
| good partial response, VGPR) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parcijalni odgovor (engl. Partial response, | 7 (4,2%) |
| PR) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora (DOR) (mjeseci) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su odgovorili | 104 |
| | |
| Trajanje odgovora (Mjeseci): Medijana (95% CI) | 18,4 (14,9, NE)¹ |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrijeme do prvog odgovora (mjeseci) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su odgovorili | 104 |
| | |
| Medijana | 1,2 |
| | |
| Raspon | (0,2; 5,5) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa negativnog nalaza na MRD² (engl. minimal | 44 (26,7%) |
| residual disease, MRD) kod svih liječenih | |
| pacijenata, n (%) [N=165] | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| 95% CI (%) | (20,1%, 34,1%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa negativnog nalaza na MRD^(2,3) kod | 30 (46,2%) |
| pacijenata koji su postigli CR ili sCR, n (%) | |
| [N=65] | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| 95% CI (%) | (33,7%, 59,0%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------+
| ¹ NE=ne može se procijeniti |
| |
| ² Stopa MRD-negativnosti se definiše kao procenat učesnika koji su postigli MRD |
| negativni status (na 10⁻⁵) u bilo kojoj vremenskoj tački po inicijalnoj dozi, i |
| prije progresivne bolesti (PD) ili naknadne terapije protiv mijeloma. |
| |
| ³ U obzir su se uzimale samo procjene vrijednosti MRD (prag testiranja na 10⁻⁵) u |
| roku od 3 mjeseca po postizanju CR/sCR do smrti/progresije/naredne terapije |
| (isključivo). |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Rezultati ažurirane analize efikasnosti nakon medijane vremena praćenja
od 30,6 mjeseci među onima koji su odgovorili (n=104), pokazali su veći
procenat pacijenata sa CR (7,3%) i sCR (38,8%) u poređenju sa primarnom
analizom. Stope negativnog nalaza na MRD su takođe porasle kod svih
liječenih pacijenata (29,1%) i kod pacijenata koji su postigli CR ili
sCR (51,3%). Medijana trajanja odgovora je bila 24,0 (17,0, NE) mjeseci.
Medijana vremena praćenja nakon promjene rasporeda bila je 12,6 (opseg:
1,0 do 24,7) mjeseci kod pacijenata koji su prešli na 1,5 mg/kg
subkutano na svake dvije nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka TECVAYLI u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za multipli mijelom (pogledajte dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon subkutane primjene doze u rasponu od 0,08 mg/kg do 3 mg/kg (0,05
do 2,0 puta veće od preporučene doze) farmakokinetika teklistamaba bila
je približno proporcionalna dozi. Devedeset procenata izloženosti u
stanju ravnoteže postignuto je nakon 12 nedjeljnih doza održavanja.
Srednja vrijednost odnosa akumulacije između prve i 13. nedjeljne doze
održavanja teklistamaba od 1,5 mg/kg bio je 4,2 puta za C_(max), 4,1
puta za C_(trough) i 5,3 puta za PIK_(tau).
U Tabeli 8 prikazane su C_(max), C_(trough), i PIK_(tau).
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Tabela 8: Farmakokinetički parametri teklistamaba za 13. preporučenu |
| nedjeljnu dozu održavanja (1.5 mg/kg) kod pacijenata sa relapsnim ili |
| refraktornim multiplim mijelomom u ispitivanju MajesTEC-1 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Farmakokinetički parametri | Teklistamab |
| | |
| | Geometrijska sredina (CV%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| C_(max) (µg/ml) | 23.8 (55%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| C_(trough) (µg/ml) | 21.1 (63%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| PIK_(tau) (µg·h/ml) | 3 838 (57%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| C_(max) = maksimalna koncentracija teklistamaba u serumu; C_(trough) = |
| koncentracija teklistamaba u serumu pre primjene naredne doze; CV = |
| geometrijska sredina; AUC_(tau) = Površina ispod krive koncentracije u |
| funkciji vremena tokom nedjeljnog intervala doziranja. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Resorpcija
Srednja bioraspoloživost teklistamaba bila je 72% kada se primjenjivao
subkutano. Srednja vrijednost (opseg) T_(max) teklistamaba nakon prve i
13. nedjeljne doze održavanja bila je 139 (19 do 168) sati i 72 (24 do
168) sati, redom.
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije iznosila je 5,63 L (29% CV
(koeficijent varijacije [engl.
coefficient of variation, CV]).
Eliminacija
Klirens teklistamaba se vremenom smanjuje, sa srednjom vrijednosti (CV%)
maksimalnim smanjenjem od početne vrijednosti do 13. nedjeljne doze
održavanja od 40,8% (56%). Geometrijska srednja vrijednost (CV%)
klirensa je 0,472 L/dan (64%) pri 13. nedjeljnoj dozi održavanja.
Očekuje se da pacijenti koji prekinu terapiju teklistamabom nakon 13.
nedjeljne doze održavanja imaju 50% smanjenje od C_(max) koncentracije
teklistamaba u medijani (5. do 95. percentil) vremena od 15 (7 do 33)
dana nakon T_(max) i 97% smanjenje od C_(max) u koncentracije
teklistamaba u medijani vremena od 69 (32 do 163) dana nakon T_(max).
Populaciona farmakokinetička analiza (zasnovana na MajesTEC-1) pokazala
je da rastvorljivi BCMA ne utiče na koncentracije teklistamaba u serumu.
Posebne populacije
Farmakokinetika lijeka TECVAYLI kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od
17 godina i mlađih nije ispitivana.
Rezultati analize populacione farmakokinetike ukazuju na to da ni uzrast
(24 do 84 godina), ni pol nijesu uticali na farmakokinetiku
teklistamaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu rađena nikakva formalna ispitivanja farmakokinetike lijeka
TECVAYLI kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Rezultati populacione farmakokinetičke analize ukazuju na to da blago
oštećenje funkcije bubrega (60 ml/min/1,73 m² ≤ procjenjena brzina
glomerulske filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate,
eGFR) <90 ml/min/1,73 m²) ili umjereno oštećenje funkcije bubrega
(30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) nijesu značajno uticale na
farmakokinetiku teklistamaba. Dostupni su samo ograničeni podaci za
pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu rađena nikakva formalna ispitivanja farmakokinetike lijeka
TECVAYLI kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Rezultati analize populacione farmakokinetike ukazuju na to blago
oštećenje funkcije jetre (ukupna koncentracija bilirubina >1 do 1,5 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti GGN) i bilo koja vrijednost
aspartat aminotransferaza (AST), ili ukupna koncentracija bilirubina
≤GGN i AST>GGN) nijesu značajno uticali na farmakokinetiku teklistamaba.
Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogenost i mutageniost
Nijesu rađene nikakve studije na životinjama kojima bi se procjenjivao
karcinogeni ili genotoksični potencijal teklistamaba.
Reproduktivna toksičnost i plodnost
Nijesu rađene nikakve studije na životinjama kojima bi se procijenjivalo
dejstvo teklistamaba na reprodukciju i razvoj ploda. U petonedeljnom
ispitivanju toksičnosti ponavljanih doza na cynomolgus majmunima, nije
bilo primjetnih dejstava na ženske i muške reproduktivne u dozama do
30 mg/kg/nedjeljno (približno 22 puta veća od one koja se postiže
maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi, na osnovu vrijednosti PIK)
koje su se primjenjivale intravenski tokom pet nedjelja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
EDTA dinatrijumova so dihidrat
Glacijalna sirćetna kiselina
Polisorbat 20 (E432)
Natrijum acetat trihidrat
Saharoza
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
2 godine
Pripremljeni špric
Pripremljeni špric treba primijeniti odmah. Ako lijek nije moguće odmah
primijeniti, pripremljeni špric se ne smije čuvati duže od 20 sati na
temperaturi od 2°C do 8°C ili na sobnoj temperaturi (15°C – 30°C). Ako
se ne iskoristi u roku od 20 sati, špric sa lijekom treba odložiti
(baciti).
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C ‑ 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
3 ml rastvora za injekciju u staklenoj bočici (staklo tipa 1),
zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa
flip‑off kapicom, sadrži 30 mg teklistamaba (10 mg/ml).
Veličina pakovanja: 1 bočica.
1,7 ml rastvora za injekciju u staklenoj bočici (staklo tipa 1),
zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa
flip‑off kapicom, sadrži 153 mg teklistamaba (90 mg/ml).
Veličina pakovanja: 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Veoma je važno da se strogo poštuju uputstva za pripremu i primjenu data
u ovom dijelu, da se na najmanju mjeru svede potencijal za greške u
doziranju sa lijekom u bočicama TECVAYLI 10 mg/ml i TECVAYLI 90 mg/ml.
Lijek TECVAYLI treba davati samo kao subkutane injekcije. Lijek TECVAYLI
ne ubrizgavajte intravenski.
Lijek TECVAYLI treba da primjenjuje zdravstveni radnik sa primjereno
osposobljenim osobljem i odgovarajućom opremom za zbrinjavanje teških
reakcija, uključujući i sindrom oslobađanja citokina (pogledajte
dio 4.4).
Bočice lijeka TECVAYLI 10 mg/ml i TECVAYLI 90 mg/ml su isključivo za
jednokratnu primjenu.
Bočice lijeka TECVAYLI različitih koncentracija se ne smiju kombinovati
da se dobije doza održavanja.
Za pripremu i primjenu lijeka TECVAYLI mora se koristiti aseptična
tehnika.
Sva neiskorišćena količina lijeka ili otpadni materijal treba odlagati u
skladu sa lokalnim propisima.
Priprema lijeka TECVAYLI
- Potvrdite propisanu dozu za svaku injekciju lijeka TECVAYLI. Da se na
najmanju mjeru svedu greške, koristite sljedeće tabele da pripremite
injekcije lijeka TECVAYLI.
- Koristite Tabelu 9 da utvrdite ukupnu dozu, zapreminu injekcije i broj
potrebnih bočica na osnovu konkretne tjelesne težine pacijenta za prvu
dozu koja će se povećati korišćenjem bočice TECVAYLI 10 mg/ml.
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Tabela 9: Zapremine injekcija lijeka TECVAYLI (10 mg/ml) za 1. dozu koja će se povećavati |
| (0,06 mg/kg) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1. doza koja će | Tjelesna težina | Ukupna doza | Zapremina | Broj bočica |
| se povećavati | | | injekcije | |
| (0,06 mg/kg) | (kg) | (mg) | | (1 bočica=3 ml) |
| | | | (ml) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 35-39 | 2,2 | 0,22 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 40-44 | 2,5 | 0,25 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 45-49 | 2,8 | 0,28 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 50-59 | 3,3 | 0,33 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 60-69 | 3,9 | 0,39 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 70-79 | 4,5 | 0,45 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 80-89 | 5,1 | 0,51 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 90-99 | 5,7 | 0,57 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 100-109 | 6,3 | 0,63 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 110-119 | 6,9 | 0,69 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 120-129 | 7,5 | 0,75 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 130-139 | 8,1 | 0,81 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 140-149 | 8,7 | 0,87 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 150-160 | 9,3 | 0,93 | 1 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
- Koristite Tabelu 10 da utvrdite ukupnu dozu, zapreminu injekcije i
broj potrebnih bočica na osnovu konkretne tjelesne težine pacijenta za
drugu dozu koja će se povećati korišćenjem bočice TECVAYLI 10 mg/ml.
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Tabela 10: Zapremine injekcija lijeka TECVAYLI (10 mg/ml) za 2. dozu koja će se povećavati |
| (0,3 mg/kg) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2. doza koja će | Tjelesna težina | Ukupna doza | Zapremina | Broj bočica |
| se povećavati | | | injekcije | |
| (0,3 mg/kg) | (kg) | (mg) | | (1 bočica=3 ml) |
| | | | (ml) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 35-39 | 11 | 1,1 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 40-44 | 13 | 1,3 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 45-49 | 14 | 1,4 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 50-59 | 16 | 1,6 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 60-69 | 19 | 1,9 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 70-79 | 22 | 2,2 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 80-89 | 25 | 2,5 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 90-99 | 28 | 2,8 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 100-109 | 31 | 3,1 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 110-119 | 34 | 3,4 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 120-129 | 37 | 3,7 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 130-139 | 40 | 4,0 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 140-149 | 43 | 4,3 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 150-160 | 47 | 4,7 | 2 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
- Koristite Tabelu 11 da utvrdite ukupnu dozu, zapreminu injekcije i
broj potrebnih bočica na osnovu konkretne tjelesne težine pacijenta za
dozu održavanja korišćenjem bočice TECVAYLI 90mg/ml.
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Tabela 11: Zapremine injekcija lijeka TECVAYLI (90 mg/ml) za dozu održavanja (1,5 mg/kg) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Doza održavanja | Tjelesna težina | Ukupna doza | Zapremina | Broj bočica |
| (1,5 mg/kg) | | | injekcije | |
| | (kg) | (mg) | | (1 bočica=3 ml) |
| | | | (ml) | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 35-39 | 56 | 0,62 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 40-44 | 63 | 0,70 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 45-49 | 70 | 0,78 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 50-59 | 82 | 0,91 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 60-69 | 99 | 1,1 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 70-79 | 108 | 1,2 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 80-89 | 126 | 1,4 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 90-99 | 144 | 1,6 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 100-109 | 153 | 1,7 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 110-119 | 171 | 1,9 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 120-129 | 189 | 2,1 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 130-139 | 198 | 2,2 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 140-149 | 216 | 2,4 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 150-160 | 234 | 2,6 | 2 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
- Izvadite odgovarajuću bočicu lijeka TECVAYLI iz frižidera (2°C – 8°C)
i pustite da se polako zagrije do sobne temperature (15°C – 30°C), po
potrebi, najmanje 15 minuta. Ne smijete zagrijavati lijek TECVAYLI ni
na jedan drugi način.
- Nakon što se ugrije na sobnoj temperaturi, blago kružnim pokretima
okrećite bočicu približno 10 sekundi da biste promiješali njen
sadržaj. Ne mućkati bočicu.
- Izvucite potrebnu zapreminu lijeka TECVAYLI iz bočice (jedne ili više
njih, po potrebi) u špric odgovarajuće veličine korišćenjem igle za
prenos.
- Zapremina pojedinačne injekcije ne smije da bude veća od 2,0 ml. Doze
za koje je potrebna zapremina veća od 2,0 ml rasporedite ravnomjerno u
više špriceva.
- Lijek TECVAYLI je kompatiblan sa iglama za injekcije od nerđajućeg
čelika i polipropilenom i polikarbonatom koji se koriste za špriceve.
- Zamijenite iglu za prenos iglom odgovarajuće veličine za ubrizgavanje.
- Pažljivo pregledajte lijek TECVAYLI prije primjene radi provjere
eventualnog prisustva čestica ili promjene boje. Ne koristiti rastvor
ako je promijenio boju, ima vidljiva zamućenja ili prisustvo čestica.
- Lijek TECVAYLI rastvor za injekciju je bezbojan do blijedožut.
Primjena lijeka TECVAYLI
- Ubrizgati potrebnu zapreminu lijeka TECVAYLI u subkutano tkivo
abdomena (preporučeno mjesto primjene injekcije). Druga je mogućnost,
da se injekcija lijeka TECVAYLI može primijeniti u subkutano tkivo na
drugim mjestima (npr. u bedro). Ako je potrebno primijeniti više
injekcija, mjesta ubrizgavanja lijeka TECVAYLI moraju biti međusobno
razdvojena najmanje 2 cm).
- Nemojte ubrizgavati u tetovaže ili ožiljke ili površine na kojima je
koža crvena, modra, bolno osjetljiva, otvrdla ili oštećena.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
TECVAYLI, 10 mg/ml, rastvor za injekciju: 2030/24/4295 - 81
TECVAYLI, 90 mg/ml, rastvor za injekciju: 2030/24/4296 - 80
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.08.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine