Tecfidera uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

TECFIDERA, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

TECFIDERA, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

INN: dimetilfumarat

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 120 mg dimetilfumarata.

Tecfidera, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 240 mg dimetilfumarata.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Gastrorezistentna kapsula, tvrda.

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Tvrde želatinske kapsule, veličine No. 0, neprovidne svijetlo zelene
kape i neprovidnog bijelog tijela sa štampanom oznakom crne boje ‘BG-12
120 mg’ na tijelu kapsule:

Sadržaj kapsule: bijele do skoro bijele mikrotablete.

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Tvrde želatinske kapsule, veličine No. 0, neprovidne svijetlo zelene
kape i tijela sa štampanom oznakom crne boje ‘BG-12 240 mg’ na tijelu
kapsule.

Sadržaj kapsule: bijele do skoro bijele mikrotablete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Tecfidera je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 13 godina i više sa relapsno-remitentnom multiplom
sklerozom (RRMS).

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara s iskustvom u liječenju
multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta na dan. Nakon 7 dana, doza treba da se
poveća na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta na dan (vidjeti
dio 4.4).

Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu
dozu. Propuštenu dozu treba uzeti samo ukoliko je vremenski razmak
između doziranja 4 sata. U suprotnom, potrebno je sačekati sledeće
doziranje.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta na dan može smanjiti pojavu
crvenila uz osjećaj vrućine i gastrointestinalnih neželjenih dejstava.
Unutar mjesec dana treba nastaviti s preporučenom dozom održavanja
od 240 mg dva puta na dan.

Lijek Tecfidera treba uzeti sa hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka
Tecfidera s hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji
imaju crvenilo uz osjećaj vrućine ili gastrointestinalna neželjena
dejstva (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Starije osobe

Klinička ispitivanja lijeka Tecfidera imala su ograničenu izloženost
pacijenata starosti od 55 godina i više, i nijesu uključila dovoljan
broj pacijenata starosti od 65 godina i više kako bi se utvrdilo da li
reaguju drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Prema načinu
djelovanja aktivne supstance nema teoretskih razloga za prilagođavanje
doze kod starijih osoba.

Oštećenje bubrega i jetre

Lijek Tecfidera nije ispitivan kod pacijenata s oštećenjem bubrega ili
jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Oprez je potreban kod liječenja
pacijenata s teškim oštećenjem bubrega ili teškim oštećenjem jetre
(vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je jednako kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13
godina i više.

Dostupni su ograničeni podaci za djecu uzrasta između 10 i 12 godina.
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1 međutim nije
moguće dati preporuku o doziranju.

Sigurnost i efikasnost lijeka Tecfidera kod djece mlađe od 10 godina
nijesu još utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Kapsule treba progutati cijele. Kapsula ili njen sadržaj se ne smije
zdrobiti, razdijeliti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer
acidorezistentni omotač mikrotableta sprječava iritirajući efekat na
gastrointestinalni trakt.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija
(PML).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Krvni/laboratorijski testovi

Funkcija bubrega

U kliničkim istraživanjima kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera
primijećene su promjene u laboratorijskim testovima bubrega (vidjeti dio
4.8). Nijesu poznate kliničke posljedice tih promjena. Preporučene su
procjene bubrežne funkcije (npr. kreatinin, urea nitrat u krvi i
pretraga urina) prije početka liječenja, nakon 3 i 6 mjeseci liječenja,
zatim svakih 6 do 12 mjeseci, te kako je klinički indikovano.

Funkcija jetre

Liječenje lijekom Tecfidera može za posljedicu imati oštećenje jetre
izazvano lijekom, uključujući povišene nivoe enzima jetre (≥3 puta GGN)
i povišene nivoe ukupnog bilirubina (≥2 × GGN). Te promjene mogu
nastupiti nakon nekoliko dana, nedjelja, ili nakon dužeg vremena.
Nestanak neželjenih dejstava opažen je nakon prekida liječenja. Prije
započinjanja liječenja i tokom liječenja preporučuju se procjene
aminotransferaza u serumu (npr. ALT, AST) i nivoa ukupnog bilirubina
kako je klinički indikovano.

Limfociti

Pacijenti liječeni lijekom Tecfidera mogu razviti limfopeniju (vidjeti
dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Tecfidera mora se provjeriti
kompletna krvna slika uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj
limfocita ispod normalnog opsega, potrebno je uraditi detaljnu analizu
potencijalnih uzroka prije započinjanja terapije. Dimetilfumarat nije
ispitivan kod pacijenata sa već postojećim niskim brojem limfocita, pa
je potreban oprez pri liječenju takvih pacijenata.

Liječenje se ne smije započinjati kod pacijenata s teškom limfopenijom
(broj limfocita < 0,5 × 10⁹/L).

Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući limfocite,
mora se provjeravati svaka 3 mjeseca.

Zbog povećanog rizika od PML-a, kod pacijenata s limfopenijom
preporučuju se sledeće dodatne mjere opreza:

- Kod pacijenata sa produženom teškom limfopenijom (broj limfocita <0,5
× 10⁹/L) koja traje duže od 6 mjeseci, treba prekinuti lečenje-

- Odnos koristi i rizika liječenja treba razmotriti kod pacijenata sa
neprekidnim umjerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 ×
10⁹ do < 0,8 × 10⁹ u trajanju dužem od 6 mjeseci

- Kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih
vrijednosti (Lower Limit of normal, LLN) definisane referentnim
opsegom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje
apsolutnog broja limfocita. Dodatne faktore koji mogu povećati
individualni rizik od PML-a treba razmotriti (vidjeti dio o PML-u u
nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon
oporavka i u nedostatku alternativnih opcija liječenja, odluka o tome da
li da se ponovno započne liječenje lijekom Tecfidera nakon prekida
terapije treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni.

Snimanje magnetnom rezonancom (MR)

Prije početka liječenja lijekom Tecfidera, početni MR nalaz (napravljen
obično unutar 3 mjeseca) treba da bude dostupan, kao referentni nalaz.
Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim
i lokalnim preporukama. MR snimanje može se smatrati dijelom pojačanog
nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od
PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled
u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je zabilježena kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera (vidjeti
dio 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham
virusom (JCV), koja može biti smrtonosna ili uzrokovati tešku
invalidnost.

Slučajevi PML-a pojavili su se tokom primjene dimetilfumarata i drugih
ljekova koji sadrže fumarate u stanju limfopenije (broj limfocita ispod
donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da dugotrajna umjerena do
teška limfopenija povećava rizik od PML-a uz lijek Tecfidera, ali se
rizik ne može isključiti ni kod pacijenata s blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji bi mogli doprinijeti povećanom riziku od PML-a u
stanju limfopenije su:

- trajanje terapije lijekom Tecfidera. Slučajevi PML-a su se pojavili
nakon približno 1 do 5 godina liječenja, mada tačna povezanost s
trajanjem liječenja nije poznata.

- značajna smanjenja broja T ćelija CD4+ i naročito CD8+, koje su važne
za imunsku odbranu (vidjeti dio 4.8).

- prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (vidjeti u
nastavku).

Ljekari moraju procijeniti stanje svojih pacijenata kako bi utvrdili da
li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ako je tako, da li su
ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.

Kod prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti
primjenu lijeka Tecfidera i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke
procjene, uključujući utvrđivanje DNK-a JCV-a u cerebrospinalnoj
tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR).
Simptomi PML-a mogu biti slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi
povezani sa PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima ili nedjeljama, a
uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost
udova, poremećaj vida, te promjene u razmišljanju, pamćenju i
orijentaciji, što dovodi do smetenosti i promjena ličnosti. Ljekari
moraju obratiti posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje
pacijent možda neće primijetiti. Pacijente takođe treba savjetovati da
obavijeste svog partnera ili negovatelje o svom liječenju, jer oni mogu
primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Ako je sprovedeno JCV
testiranje, treba uzeti u obzir da uticaj limfopenije na preciznost
testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan kod pacijenata
koji se liječe dimetilfumaratom. Takođe, treba napomenuti da negativan
test na anti-JCV antitijela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne
isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, treba trajno prekinuti liječenje
lijekom Tecfidera.

Prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije

Nijesu sprovedena ispitivanja procjene efikasnosti i bezbjednosti lijeka
Tecfidera prilikom prelaska pacijenata sa druge terapije koja modifikuje
tok bolesti, na lijek Tecfidera. Doprinos prethodne imunosupresivne
terapije razvoju PML-a kod pacijenata liječenih dimetilfumaratom je
moguć.

Slučajevi PML-a su prijavljeni kod pacijenata koji su prethodno liječeni
natalizumabom, za koje je PML utvrđeni rizik. Ljekari moraju imati na
umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida
liječenja natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.

Pored toga, do većine potvrđenih slučajeva PML-a povezanih s lijekom
Tecfidera došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali
imunomodulatornu terapiju.

Kod prelaska pacijenata sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na
lijek Tecfidera, treba razmotriti poluvrijeme eliminacije i mehanizam
djelovanja druge terapije, kako bi se izbjegao aditivni imunološki
efekat, uz istovremeno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a.

Preporučuje se analiza kompletne krvne slike prije početka primjene
lijeka Tecfidera i redovno tokom liječenja (vidjeti Krvni/laboratorijski
testovi u tekstu iznad).

Teško oštećenje bubrega ili jetre

Lijek Tecfidera nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega ili jetre, zato je potreban oprez kod liječenja ovih pacijenata
(vidjeti dio 4.2).

Teška aktivna bolest digestivnog trakta

Lijek Tecfidera nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću
digestivnog trakta, pa je potreban oprez kod liječenja ovih pacijenata.

Crvenilo uz osjećaj vrućine

U kliničkim istraživanjima, kod 34% pacijenata liječenih lijekom
Tecfidera pojavilo se crvenilo uz osjećaj vrućine. Kod većine pacijenata
kod kojih se pojavilo crvenilo uz osjećaj vrućine, ono je bilo blago ili
umjereno. Podaci iz ispitivanja na zdravim dobrovoljcima ukazuju na to
da je pojava crvenila uz osjećaj vrućine povezana sa dimetilfumaratom
najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primjena 75
mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača može imati
povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila uz
osjećaj vrućine (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja na zdravim
dobrovoljcima, smanjile su se učestalost i ozbiljnost naleta crvenila uz
osjećaj vrućine u periodu doziranja.

U kliničkim istraživanjima, 3 pacijenta od ukupno 2560 pacijenata
liječenih dimetilfumaratom imala su ozbiljne simptome crvenila, koji su
vjerovatno bili reakcije preosjetljivosti ili anafilaktoidne reakcije.
Te neželjene reakcije nisu bile opasne po život, ali je zbog njih bila
potrebna hospitalizacija. Propisivači i pacijenti treba da obrate pažnju
na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila (vidjeti
djelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primjene lijeka Tecfidera
(videti dio 4.8.). Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju,
hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim
dimetilfumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Reakcije uglavnom nastaju
nakon primjene prve doze, ali se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom
liječenja i mogu biti ozbiljne i opasne po život. Pacijentima je
potrebno savjetovati da prekinu sa primjenom lijeka Tecfidera i da
potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko primijete znake ili simptome
anafilakse. Terapija se ne smije ponovno započeti (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

U placebo kontrolisanim ispitivanjima faze 3, učestalost infekcija (60%
u odnosu na 58%) i ozbiljnih infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je
slična kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera ili placebom.

Međutim, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju zbog imunomodulatornih
svojstava lijeka Tecfidera (vidjeti dio 5.1), mora se razmotriti prekid
liječenja lijekom Tecfidera i moraju se procijeniti koristi i rizici
prije ponovnog započinjanja terapije. Pacijente koji dobijaju lijek
Tecfidera treba uputiti da ljekaru prijave simptome infekcije. Pacijenti
sa ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje lijekom Tecfidera
sve dok infekcija(e) nije (nijesu) izliječena/e.

Nije zabilježena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod pacijenata
s brojem limfocita <0,8 × 10⁹/L ili <0,5 × 10⁹/L (vidjeti dio 4.8). Ako
se liječenje nastavi u prisustvu umjerene do teške produžene
limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML ne može
biti isključen (vidjeti dio 4.4, dio PML).

Herpes zoster infekcije

Tokom primjene lijeka Tecfidera prijavljeni su slučajevi slučajevi
herpes zostera (videti dio 4.8). Većina slučajeva nije bila ozbiljne
prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući
diseminovani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes
zoster, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis uzrokovan
herpes zosterom i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ove
neželjene reakcije se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom liječenja.
Pacijente je potrebno pratiti na pojavu znakova i simptoma herpes
zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U
slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primijeniti odgovarajuću
terapiju. Kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebno
je razmotriti prekid terapije dok se infekcija ne izliječi (vidjeti dio
4.8).

Započinjanje terapije

Terapiju treba započeti postepeno kako bi se smanjila učestalost pojave
crvenila i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).

Fanconijev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconijevog sindroma povezani sa primjenom
lijeka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima
fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconijevog sindroma i prekid
terapije dimetilfumaratom važni su za sprječavanje nastanka oštećenja
bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan.
Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne
nivoe šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (može biti
prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom). Progresija može uključivati
simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih
mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemijska
osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povišenim nivoom
alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da
se Fanconijev sindrom može pojaviti i bez povišenih nivoa kreatinina ili
smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih
simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconijev sindrom i sprovesti
odgovarajuća ispitivanja.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj
suštinski je „bez natrijuma“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Antineoplastične, imunosupresivne ili kortikosteroidne terapije

Lijek Tecfidera nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim ili
imunosupresivnim terapijama, zato je potreban oprez tokom istovremene
primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istovremeno
liječenje relapsa s kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida
nije bilo povezano s klinički relevantnim porastom infekcije.

Vakcine

Tokom terapije lijekom Tecfidera može se razmotriti istovremena
vakcinacija mrtvim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinisanja. U
kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 71 pacijenta sa RRMS-o,,
pacijenti koji su primali lijek Tecfidera u dozi od 240 mg dvaput dnevno
tokom najmanje 6 mjeseci (n=38) ili nepegilovani interferon najmanje 3
mjeseca (n=33) razvili su uporediv imunološki odgovor (definisan kao
povećanje titra nakon vakcinisanja za ≥2 puta u odnosu na onaj pre
vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu
konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je
imunološki odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne
polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavistan od T ćelija)
varirao u obje terapijske grupe. Pozitivan imunološki odgovor definisan
kao povećanje titra antitijela za ≥4 puta na te tri vakcine, postignut
je kod manjeg broja pacijenata u obje terapijske grupe. Zabelježen je
nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i
pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani
interferon.

Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti živih atenuisanih
vakcina kod pacijenata koji uzimaju lijek Tecfidera. Žive vakcine mogu
predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne smiju se dati
pacijentima liječenim lijekom Tecfidera, osim u izuzetnim slučajevima,
kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za
pojedinca, ako se ne vakciniše.

Ostali derivati fumaratne kiseline

Tokom liječenja lijekom Tecfidera treba izbjegavati istovremenu upotrebu
(topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.

Kod ljudi, esteraze ekstenzivno metabolišu dimetilfumarat prije nego što
dođe u sistemsku cirkulaciju, i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus
trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP).
Nisu indentifikovani potencijalni rizici od interakcije ljekova u in
vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju
p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetilfumarata i
monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) na proteine.

Efekti drugih ljekova na dimetilfumarat

Uobičajeno korišćeni ljekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom,
intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su
ispitani na potencijalne interakcije sa dimetilfumaratom i pokazalo se
da nisu promijenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Dokazi iz ispitivanja na zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je
pojava crvenila uz osjećaj vrućine povezana sa lijekom Tecfidera
najvjerovatnnije posredovana prostaglandinima. U dva ispitivanja na
zdravim dobrovoljcima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne
kiseline bez acidorezistentnog omotača, 30 minuta prije davanja lijeka
Tecfidera, tokom 4 dana odnosno kroz 4 nedjelje doziranja, nije
promijenila farmakokinetički profil lijeka Tecfidera. Kod pacijenata sa
RRMS-om potrebno je razmotriti moguće rizike povezane sa upotrebom
acetilsalicilne kiseline prije nego što se ona primijeni istovremeno sa
lijekom Tecfidera. Dugotrajna (>4 nedjelje) neprekidna upotreba
acetilsalicilne kiseline nije ispitana (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Uporedna terapija sa nefrotoksičnim ljekovima (kao što su
aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili
litijum) može povećati potencijal neželjenih dejstava na nivou bubrega
(npr. proteinuriju, vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji uzimaju lijek
Tecfidera (vidjeti dio 4.4 Krvni/laboratorijski testovi).

Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo uticaja na
djelovanje dimetilfumarata i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih
dejstava. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od
30 vol. % alkohola) treba izbjegavati sat vremena nakon uzimanja lijeka
Tecfidera, jer alkohol može dovesti do povećanja učestalosti
gastrointestinalnih neželjenih dejstava.

Efekti dimetilfumarata na druge ljekove

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju između
lijeka Tecfidera i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju,
istovremena primjena lijeka Tecfidera sa kombinovanim oralnim
kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno
promijenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nijesu sprovedena
ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge
progestagene, uticaj lijeka Tecfidera na izloženost tim kontraceptivima
se ne očekuje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Dostupna je umjerena količina podataka o trudnicama (između 300-1000
ishoda trudnoća), na osnovu registra trudnoća i spontanih prijava nakon
stavljanja lijeka u promet. Registar trudnoća za lijek Tecfidera sadrži
prospektivno prikupljene podatke o 289 ishoda trudnoća kod pacijentkinja
sa MS koje su bile izložene dimetilfumaratu. Medijana trajanja
izloženosti dimetilfumaratu bila je 4,6 gestacijskih nedjelja uz
ograničenu izloženost nakon šeste gestacijske nedjelje (44 ishoda
trudnoća). Izloženost dimetilfumaratu tokom tako rane trudnoće ne
ukazuje na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost u poređenju sa
opštom populacijom. Nije poznat rizik dugotrajnije izloženosti
dimetilfumaratu ili izloženosti u kasnijim fazama trudnoće.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka
Tecfidera tokom trudnoće. Lijek Tecfidera se smije primijeniti tokom
trudnoće samo ako je potreba jasna i ako potencijalna korist opravdava
potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti u
majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Potrebno je odlučiti da li treba prekinuti dojenje ili terapiju lijekom
Tecfidera uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije
za ženu.

Plodnost

Nema podataka o uticaju dimetilfumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz
pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi dimetilfumarat bio
povezan sa povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Tecfidera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥10%) su navala crvenila (35%) i
gastrointestinalne smetnje (npr. dijareja (14%), mučnina (12%), bol u
stomaku (10%), bol u gornjem dijelu stomaka (10%)). Navala crvenila i
gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju da se jave rano u toku
liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu), a pacijenti kod kojih se pojave
navala crvenilo i gastrointestinalne smetnje, mogu ih i dalje povremeno
imati tokom cijelog perioda liječenja lijekom Tecfidera. Najčešće
prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije su
navala crvenila (3%), i gastrointestinalne smetnje (4%).

U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze 2
i faze 3, ukupno 2513 pacijenata primalo je lijek Tecfidera u periodu do
12 godina, sa ukupnom izloženosti koja je ekvivalentna
11318 pacijenata–godina. Ukupno 1169 pacijenata primalo je terapiju
lijekom Tecfidera najmanje 5 godina, a 426 pacijenata primalo je
terapiju lijekom Tecfidera najmanje 10 godina. Iskustvo u
nekontrolisanim kliničkim istraživanjima u skladu je sa iskustvom
dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkim istraživanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, koje proizilaze iz kliničkih studija,
postmarketinčkih studija bezbjednosti i spontanog prijavljivanja
prikazane su u donjoj tabeli.

Neželjene reakcije su prikazane kao preporučeni MedDRA termini prema
MedDRA klasifikaciji organskih sistema. Učestalost neželjenih reakcija
je izražena prema sljedećim kategorijama:

- veoma često (≥1/10)

- često (≥1/100 do <1/10)

- povremeno (≥1/1.000 do <1/100)

- rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000)

- veoma rijetko (<1/10.000)

- nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

+:---------------------+:-----------------------+:--------------------+
| MedDRA klasifikacija | Neželjena reakcija | Kategorija |
| organskih sistema | | učestalosti |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Infekcije i | gastroenteritis | često |
| infestacije | | |
| +------------------------+---------------------+
| | progresivna | nepoznato |
| | multifokalna | |
| | leukoencefalopatija | |
| | (PML) | |
| +------------------------+---------------------+
| | herpes zoster | nepoznato |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Poremećaji krvi i | limfopenija | često |
| limfnog sistema | | |
| +------------------------+---------------------+
| | leukopenija | često |
| +------------------------+---------------------+
| | trombocitopenija | povremeno |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Poremećaji imunog | preosjetljivost | povremeno |
| sistema | | |
| +------------------------+---------------------+
| | anafilaksa | nepoznato |
| +------------------------+---------------------+
| | dispneja | nepoznato |
| +------------------------+---------------------+
| | hipoksija | nepoznato |
| +------------------------+---------------------+
| | hipotenzija | nepoznato |
| +------------------------+---------------------+
| | angioedem | nepoznato |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | osjećaj žarenja | često |
| sistema | | |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Vaskularni | navala crvenila | veoma često |
| poremećaji | | |
| +------------------------+---------------------+
| | navala vrućine | često |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Respiratorni, | rinoreja | Nepoznata |
| torakalni i | | učestalost |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Poremećaji | dijareja | veoma često |
| gastrointestinalnog | | |
| sistema | | |
| +------------------------+---------------------+
| | mučnina | veoma često |
| +------------------------+---------------------+
| | bol u gornjem dijelu | veoma često |
| | stomaka | |
| +------------------------+---------------------+
| | bol u stomaku | veoma često |
| +------------------------+---------------------+
| | povraćanje | često |
| +------------------------+---------------------+
| | dispepsija | često |
| +------------------------+---------------------+
| | gastritis | često |
| +------------------------+---------------------+
| | poremećaji digestivnog | često |
| | trakta | |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Poremećaji jetre i | povišena aspartat | često |
| žuči | aminotransferaza | |
| +------------------------+---------------------+
| | povišena alanin | često |
| | aminotransferaza | |
| +------------------------+---------------------+
| | oštećenje jetre | rijetko |
| | izazvano lijekom | |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | pruritus | često |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------------------+---------------------+
| | osip | često |
| +------------------------+---------------------+
| | eritem | često |
| +------------------------+---------------------+
| | alopecija | često |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega i | proteinurija | često |
| mokraćnog sistema | | |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | osjećaj vrućine | često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+------------------------+---------------------+
| Ispitivanja | ketoni mjereni u urinu | veoma često |
| +------------------------+---------------------+
| | prisustvo albumina u | često |
| | urinu | |
| +------------------------+---------------------+
| | smanjen broj bijelih | često |
| | krvnih ćelija | |
+----------------------+------------------------+---------------------+

Opis izdvojenih neželjenih reakcija

Navala crvenila

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost navale crvenila (34% u
odnosu na 4%) odnosno navale vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je
povećana kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u poređenju s
placebom. Navala crvenila je obično opisana kao navala crvenila ili
navala vrućine, ali može uključiti i druge promjene (npr. toplinu,
crvenilo, svrab i osjećaj žarenja). Pojave navale crvenila uglavnom se
jave rano u toku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu). Kod pacijenata
kod kojih se javi navala crvenila, to se može isprekidano ponavljati
tokom liječenja lijekom Tecfidera. Kod većine takvih pacijenata, pojave
navale crvenila su bile blage ili umjerene. Ukupno 3% pacijenata
liječenih lijekom Tecfidera prekinulo je liječenje zbog navale crvenila.
Učestalost ozbiljne navale crvenila, koja se može okarakterisati kao
generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, primijećena je kod manje od
1% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i
4.5).

Gastrointestinalne smetnje

Učestalost gastrointestinalnih smetnji (npr. dijareja [14% u odnosu na
10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu stomaka [10% u
odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u
odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod
pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na placebo.
Gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju pojave rano tokom liječenja
(prvenstveno u prvom mjesecu) i kod pacijenata s gastrointestinalnim
smetnjama, te su se smetnje ponekad isprekidano ponavljale i tokom
daljeg liječenja lijekom Tecfidera. Kod većine pacijenata kod kojih su
se javile gastrointestinalne smetnje, one su bile blage ili umjerene.
Četiri posto (4%) pacijenata liječenih lijekom Tecfidera prekinulo je
liječenje zbog gastrointestinalnih smetnji. Ozbiljne gastrointestinalne
smetnje, uključujući gastroenteritis i gastritis, primijećene su kod 1%
pacijenata liječenih lijekom Tecfidera (vidjeti dio 4.2).

Neželjena dejstva na nivou jetre

Primijećeno je povećanje nivoa jetrenih transaminaza u placebo
kontrolisanim ispitivanjima. Većina pacijenata s tim povećanjima imala
je nivoe jetrenih transaminaza <3 puta GGN. Povećana učestalost
povećanja nivoa jetrenih transaminaza kod pacijenata liječenih lijekom
Tecfidera u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tokom prvih 6
mjeseci liječenja. Povećanje nivoa alanin aminotransferaze i aspartat
aminotransferaze ≥3 puta od GGN, primijećeno je kod 5% odnosno
2% pacijenata koji su dobivali placebo te 6% i 2% pacijenata liječenih
lijekom Tecfidera. Prekid liječenja zbog povećanih nivoa jetrenih
transaminaza bio je <1% i sličan kod pacijenata liječenih lijekom
Tecfidera ili placebom. Nije bilo povećanja nivoa transaminaza ≥3 puta
od GGN s istovremenim povećanjem nivoa ukupnog bilirubina >2 puta od
GGN.

Povećanje nivoa jetrenih enzima i slučajevi oštećenja jetre usled
primjene lijeka (povećanja nivoa transaminaza ≥3 puta GGN uz istovremena
povećanja nivoa ukupnog bilirubina >2 puta GGN) prijavljeni su kod
primjene lijeka Tecfidera nakon stavljanja lijeka u promet. Ova
neželjena dejstva su se povlačila sa prestankom liječenja.

Limfopenija

Većina pacijenata (>98%) u placebo kontrolisanim ispitivanjima imala je
normalan broj limfocita prije početka liječenja. Nakon liječenja lijekom
Tecfidera, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tokom prve
godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku se broj limfocita
smanjio otprilike za 30% od osnovne vrijednosti. Srednja vrijednost i
medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Vrijednosti
broja limfocita <0,5 × 10⁹/L primijećene su kod <1% pacijenata na
placebu i kod 6% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera. Broj limfocita
<0,2 × 10⁹/L primijećen je kod jednog pacijenta liječenog lijekom
Tecfidera i kod niti jednog pacijenta na placebu.

U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata
liječenih lijekom Tecfidera imalo je limfopeniju (definisanu u tim
ispitivanjima kao < 0,91 × 10⁹/L). Blaga limfopenija (broj ≥ 0,8 × 10⁹/L
do < 0,91 × 10⁹/L) primijećena je kod 28% pacijenata; umjerena
limfopenija (broj ≥0,5 × 10⁹/L do ˂0,8 × 10⁹/L) u trajanju od najmanje
šest mjeseci primijećena je kod 11% pacijenata; teška limfopenija (broj
<0.5 × 10⁹/L) u trajanju od najmanje šest mjeseci je primijećena kod 2%
pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, kod većine broj limfocita je
ostao <0.5 × 10⁹/L tokom nastavka terapije.

Pored toga, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon
stavljanja lijeka u promet, u 48. nedjelji liječenja lijekom Tecfidera
(n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umjereno (broj ćelija ≥ 0,2 ×
10⁹/L do < 0,4 × 10⁹/L) ili jako (< 0,2 × 10⁹/L) kod do 37% odnosno 6%
pacijenata, dok je broj T ćelije CD8+ češće bio smanjen kod do 59%
pacijenata s brojem ćelija < 0,2 × 10⁹/L i 25% pacijenata s brojem
ćelija < 0,1 × 10⁹/L. U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim
ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju lijekom Tecfidera sa
brojem limfocita ispod DGN-a, praćeni su do povratka broja limfocita na
DGN (vidjeti dio 5.1).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Uz lijek Tecfidera zabilježeni su slučajevi infekcije John-Cunningham
virusom (JCV-om) koja je prouzrokovala PML (vidjeti dio 4.4). PML može
biti smrtonosan ili prouzrokovati tešku invalidnost. U jednom od
kliničkih ispitivanja, 1 pacijent koji je uzimao lijek Tecfidera razvio
je PML u stanju dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće <
0,5 × 10⁹/L tokom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. Nakon stavljanja
lijeka u promet, PML se takođe javila u prisustvu umjerene i blage
limfopenije (> 0,5 × 10⁹/L do vrijednosti broja limfocita < DGN
definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podgrupe T ćelija provjerene u
vrijeme dijagnoze PML-a, T ćelije CD8+ su bile smanjene na < 0,1 ×
10⁹/L, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (od < 0,05 do 0,5 ×
10⁹/L) i bilo u korelaciji sa cjelokupnom težinom limfopenije (od < 0,5
× 10⁹/L do vrijednosti broja limfocita < DGN). Posledično je odnos
ćelija CD4+/CD8+ kod tih pacijenata bio povećan.

Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od
PML-a uz lijek Tecfidera. Ali do PML-a je došlo i kod pacijenata s
blagom limfopenijom. Pored toga, većina slučajeva PML-a nakon stavljanja
lijeka u promet pojavila se kod pacijenata starijih od 50 godina.

Infekcije virusom herpes zoster

Tokom primjene lijeka Tecfidera prijavljeni su slučajevi herpes zoster
infekcija. U dugotrajnom nastavku kliničkog ispitivanja u kojemu je
liječeno 1736 bolesnika s multiplom sklerozom, u približno njih 5%
jedanput ili više puta došlo je do pojave herpes zostera, od čega je u
42% bolesnika zoster bio blagog, u 55% umjerenog, a u 3% teškog oblika.
Vrijeme do pojave herpes zostera nakon primjene prve doze Tecfidere bilo
je u rasponu od približno 3 mjeseca do 10 godina. U četiri bolesnika
događaji su bili ozbiljni, ali svi su se oporavili. Kod većine
pacijenata, uključujući i one kod kojih je nastupila ozbiljna herpes
zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normale. Kod
većine pacijenata s istovremenim brojem limfocita ispod donje granice
normalnih vrijednosti, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška.
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes
zoster infekcija nije bila ozbiljna i riješena je terapijom. Podaci o
apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata sa herpes zoster
infekcijom iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni.
Međutim, među prijavljenim slučajevima limfopenije kod većine pacijenata
prijavljena je umjerena (≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 10⁹/L) ili teška (<
0,5 × 10⁹/L do 0,2 × 10⁹/L) limfopenija (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijske abnormalnosti

U placebo kontrolisanim ispitivanjima mjerenje ketona u urinu (1+ ili
više) bilo je više kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera (45%) u
poređenju s placebom (10%). U kliničkim istraživanjima nisu primijećene
nepovoljne kliničke posljedice.

Nivoi 1,25-dihidroksivitamina D smanjivali su se kod pacijenata
liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana
procenta smanjenja u odnosu na početne vrijednosti bila je
25% odnosno 15%), a nivoi paratiroidnog hormona (PTH) povećali su se kod
pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na placebo (nakon
2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na početne vrijednosti
bila je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su
u normalnom rasponu.

Prolazno povećanje srednje vrijednosti broja eozinofila zabelježeno je
tokom prva 2 mjeseca terapije.

Pedijatrijska populacija

U 96-nedjeljnom otvorenom, randomizovanom aktivno kontrolisanom
ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS-om (n = 7 u dobi od 10
godina do manje od 13 godina i n = 71 u dobi od 13 do manje od 18
godina), liječeni su primjenom 120 mg dva puta na dan tokom 7 dana, a
zatim 240 mg dva puta na dan do kraja liječenja. Bezbjednosni profil kod
pedijatrijskih pacijenata je izgledao sličan onom ranije primijećenom
kod odraslih pacijenata.

Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom
kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod odraslih. Stoga se ne može
isključiti doprinos dizajna kliničkog ispitivanja razlikama u broju
neželjenih reakcija između pedijatrijske i odrasle populacije.

Sljedeći neželjeni događaji bili su češće prijavljivani (> 10%) u
pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:

• Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata liječenih lijekom
Tecfidera u odnosu na 36% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.

• Gastrointestinalni poremećaji su prijavljeni kod 74% pacijenata
liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na 31% pacijenata liječenih
interferonom beta-1a. Među njima, bol u stomaku i povraćanje su bili
najčešće prijavljeni uz primjenu lijeka Tecfidera.

• Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji su prijavljeni kod
32% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na 11% pacijenata
liječenih interferonom beta-1a. Među njima, orofaringealni bol i kašalj
su bili najčešće prijavljena neželjena dejstva uz primjenu lijeka
Tecfidera.

• Dismenoreja je prijavljena kod 17% pacijenata liječenih lijekom
Tecfidera u odnosu na 7% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.

U malom 24-nedjeljnom otvorenom nekontrolisanom ispitivanju kod
pedijatrijskih pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg
dva puta na dan tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta na dan do kraja
liječenja; n = 22), nakon čega je slijedio produžetak ispitivanja u
trajanju od 96 nedjelja (240 mg dva puta na dan; populacija u kojoj se
procjenjivala bezbjednost, n = 20), bezbjednosni profil je izgledao
sličan onom primijećenom kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja lijekom Tecfidera. Simptomi
opisani u tim slučajevima bili su u skladu sa poznatim bezbjednosnim
profilom lijeka Tecfidera. Nema poznatih terapijskih intervencija koje
bi povećale eliminaciju lijeka Tecfidera, niti ima poznatog antidota. U
slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje suportivnog liječenja
simptoma, kako je klinički indikovano.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi

ATC kod: L04AX07

Mehanizam dejstva

Mehanizam kojim dimetilfumarat ispoljava terapijske efekte u multiploj
sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja pokazuju
da dimetilfumarat izaziva farmakodinamske odgovore prvenstveno
aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora
Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da
dimetilfumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od
Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamski efekti

Efekti na imuni sistem

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima, dimetilfumarat je pokazao
protivupalne i imunomodulatorne osobine. Dimetilfumarat i
monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su
smanjili aktivaciju imunih ćelija i naknadno otpuštanje
pro-inflamatornih citokina kao odgovor na upalni nadražaj u
pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s
psorijazom, dimetilfumarat je uticao na fenotipove limfocita preko
smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (T_(H)1, T_(H)17) pa je bio
sklon protivupalnoj produkciji (T_(H)2). Dimetilfumarat je pokazao
terapijsku aktivnost u višestrukim modelima upalne i neuroinflamatorne
povrede. U ispitivanjima faze 3 na pacijentima sa multiplom sklerozom
(DEFINE, CONFIRM i ENNDORSE), nakon liječenja lijekom Tecfidera, srednja
vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za otprilike 30% u
odnosu na početnu vrijednost tokom prve godine, nakon čega je uslijedio
plato. U ovim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju sa
brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 0.9 × 109/L), praćeni
su u pogledu povratka broja limfocita na DGN.

Slika 1. prikazuje udio pacijenata za koje je procijenjeno da su
dostigli DGN na osnovu Kaplan-Meierove metode bez produžene teške
limfopenije. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline,
RBL) je definisana kao posljednja vrijednost ABL-a tokom liječenja prije
ukidanja liječenja. Procijenjeni udio pacijenata sa blagom, umjerenom
ili teškom limfopenijom pri RBL-u, kod kojih se broj limfocita oporavio
do DGN-a (ABL ≥ 0,9 ×109/L) u 12. nedjelji i 24. nedjelji, prikazan je u
tabelama 1., 2. i 3., uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna
greška Kaplan-Meier procjenitelja funkcije preživljavanja izračunata je
pomoću Greenwoodove formule.

Slika 1: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata kod kojih se broj
limfocita oporavio do DGN-a ≥ 910 ćelija/mm³ (0.9 × 10⁹/L) u odnosu na
vrijednost na početku oporavka (RBL)

––[]

Napomena: 500 ćelija/mm³, 800 ćelija/mm³, 910 ćelija/mm³ odgovara 0,5 ×
10⁹/l, 0,8 × 10⁹/l

odnosno 0,9 × 10⁹/l.

Tabela 1: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će
dostići DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka
(RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

+------------------------+-------------+--------------+--------------+
| Broj pacijenata sa | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| blagom | | | |
| limfopenijom^(a) koji | N=86 | N=12 | N=4 |
| su pod rizikom | | | |
+:=======================+:============+:=============+:=============+
| Udio koji je dostigao | | 0,81 | 0,90 |
| DGN (95% CI) | | | |
| | | (0,71; 0,89) | (0,81; 0,96) |
+------------------------+-------------+--------------+--------------+

^(a) Bolesnici s ABL < 0,9 × 10⁹/l i ≥ 0,8 × 10⁹/l na RBL-u, izuzev
bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.

Tabela 2: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će
dostići DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka
(RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

+------------------------+-------------+--------------+--------------+
| Broj pacijenata sa | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| umjerenom | | | |
| limfopenijom^(a) koji | N=124 | N=33 | N=17 |
| su pod rizikom | | | |
+:=======================+:============+:=============+:=============+
| Udio koji je dostigao | | 0,57 | 0,70 |
| DGN (95% CI) | | | |
| | | (0,46; 0,67) | (0,60; 0,80) |
+------------------------+-------------+--------------+--------------+

^(a) Bolesnici s ABL < 0,8 × 10⁹/l i ≥ 0,5 × 10⁹/l na RBL-u, izuzev
bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.

Tabela 3: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će
dostići DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka
(RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

+------------------------+-------------+--------------+--------------+
| Broj pacijenata sa | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| teškom | | | |
| limfopenijom^(a) koji | N=18 | N=6 | N=4 |
| su pod rizikom | | | |
+:=======================+:============+:=============+:=============+
| Udio koji je dostigao | | 0,43 | 0,62 |
| DGN (95% CI) | | | |
| | | (0,20; 0,75) | (0,35; 0,88) |
+------------------------+-------------+--------------+--------------+

^(a) Bolesnici s ABL < 0,5 × 10⁹/l na RBL-u, izuzev bolesnika s
produljenom teškom limfopenijom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Sprovedena su dva, 2-godišnja, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo
kontrolisana ispitivanja kod pacijenata s RRMS-om [DEFINE sa
1234 pacijenta i CONFIRM sa 1417 pacijenata]. Pacijenti sa progresivnim
oblikom MS nisu bili uključeni u ova ispitivanja.

Efikasnost (vidjeti tabelu 4) i bezbjednost pokazani su kod ispitanika
sa proširenom skalom ocjene onesposobljenosti (eng. Expanded Disability
Status Scale, EDSS) u rasponu od 0 do 5 bodova uključeno, koji su
doživjeli najmanje 1 relaps tokom godine prije randomizacije, ili su u
roku od 6 sedmica pre randomizacije imali MR mozga koja je pokazala
najmanje jednu gadolinijum-pozitivnu (Gd+) leziju. Ispitivanje CONFIRM
bilo je slijepo za ocjenjivača (tj. ljekar/ispitivač koji procjenjuje
odgovor na liječenje u ispitivanju ne zna koju supstancu uzima
ispitanik) i uključivalo je za poređenje referentni lijek glatiramer
acetat.

U Ispitivanju DEFINE, pacijenti su imali sljedeće medijane osnovnih
parametara: starost 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS bodovi
2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je EDSS bodove > 3,5, 28% je imalo
≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% je prethodno dobilo drugo
odobreno liječenje za MS. U MRI kohorti, 36% pacijenata koji su ušli u
ispitivanje imali su Gd + lezije na početku (srednja vrijednost broja
Gd + lezija 1,4).

U Ispitivanju CONFIRM, pacijenti su imali sljedeće medijane osnovnih
parametara na početku ispitivanja: starost 37 godina, trajanje bolesti
6,0 godina, i EDSS bodova 2,5. Osim toga, 17 % pacijenata imalo je EDSS
bodova > 3,5, 32 % je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% je
prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MRI kohorti, 45%
pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku
(srednja vrijednost broja Gd + lezija 2,4).

U poređenju sa placebom, pacijenti liječeni lijekom Tecfidera imali su
klinički značajno i statistički značajno smanjenje: primarnog parametara
praćenja ispitivanja DEFINE, udio pacijenata s relapsom unutar 2 godine
, i primarnog parametra praćenja ispitivanja CONFIRM, godišnje stopa
relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) unutar 2 godine.

Tablica 4: Kliničke mjere ishoda i mjere ishoda MR snimanja u
ispitivanjima DEFINE i CONFIRM

+-------------------+------------------------+---------------------------------------+
| | Ispitivanje 1 (DEFINE) | Ispitivanje 2 (CONFIRM) |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| | Placebo | Tecfidera | Placebo | Tecfidera | Glatiramer |
| | | | | | acetat |
| | | 240 mg | | 240 mg | |
| | | | | | |
| | | dva puta | | dva puta na | |
| | | na dan | | dan | |
+:==================+:==========+:===========+:===========+:============+:===========+
| Kliničke mjere | | | | | |
| ishoda^(a) | | | | | |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Broj pacijenata | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Godišnja stopa | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| relapsa | | | | | |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Odnos stopa | | 0,47 | | 0,56 | 0,71 |
| | | | | | |
| (95% CI) | | (0,37, | | (0,42, | (0,55, |
| | | 0,61) | | 0,74) | 0,93) |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Udio u relapsu | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Odnos rizika | | 0,51 | | 0,66 | 0,71 |
| | | | | | |
| (95% CI) | | (0,40, | | (0,51, | (0,55, |
| | | 0,66) | | 0,86) | 0,92) |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Udio progresije | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128^(#) | 0,156^(#) |
| onesposobljenosti | | | | | |
| potvrđeno nakon | | | | | |
| 12 sedmica | | | | | |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Odnos rizika | | 0,62 | | 0,79 | 0,93 |
| | | | | | |
| (95% CI) | | (0,44, | | (0,52, | (0,63, |
| | | 0,87) | | 1,19) | 1,37) |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Udio progresije | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| onesposobljenosti | | | | | |
| potvrđeno nakon | | | | | |
| 24 sedmice | | | | | |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Odnos rizika | | 0,77 | | 0,62 | 0,87 |
| | | (0,52, | | (0,37, | |
| (95% CI) | | 1,14) | | 1,03) | (0,55, |
| | | | | | 1,38) |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Mjere ishoda | | | | | |
| MRI^(b) | | | | | |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Broj pacijenata | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Srednja | 16,5 | 3,2 | 19,9 | 5,7 | 9,6 |
| vrijednost | | | | | |
| (medijana) broja | (7,0) | (1,0)*** | (11,0) | (2,0)*** | (3,0)*** |
| novih ili | | | | | |
| novoproširenih T2 | | | | | |
| lezija tokom 2 | | | | | |
| godine | | | | | |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Odnos srednje | | 0,15 | | 0,29 | 0,46 |
| vrijednosti | | | | | |
| lezija | | (0,10, | | (0,21, | (0,33, |
| | | 0,23) | | 0,41) | 0,63) |
| (95% CI) | | | | | |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Srednja | 1,8 | 0,1 | 2,0 | 0,5 | 0,7 |
| vrijednost | | | | | |
| (medijana) broja | (0) | (0)*** | (0,0) | (0,0)*** | (0,0)** |
| Gd lezija nakon 2 | | | | | |
| godine | | | | | |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Odnos izgleda | | 0,10 | | 0,26 | 0,39 |
| | | | | | |
| (95% CI) | | (0,05, | | (0,15, | (0,24, |
| | | 0,22) | | 0,46) | 0,65) |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Srednja | 5,7 | 2,0 | 8,1 | 3,8 | 4,5 |
| vrijednost | | | | | |
| (medijana) broja | (2,0) | (1,0)*** | (4,0) | (1,0)*** | (2,0)** |
| novih | | | | | |
| hipointenzivnih | | | | | |
| T1 lezija tokom 2 | | | | | |
| godine | | | | | |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+
| Odnos srednje | | 0,28 | | 0,43 | 0,59 |
| vrijednosti | | | | | |
| lezija | | (0,20, | | (0,30, | (0,42, |
| | | 0,39) | | 0,61) | 0,82) |
| (95% CI) | | | | | |
+-------------------+-----------+------------+------------+-------------+------------+

^(a)Sve analize kliničkih mjera ishoda su bile u populaciji s namjerom
liječenja (engl. intent-to-treat); ^(b)MR analiza je koristila MR
kohortu

*P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001;
#nema statističke značajnosti

1736 prikladnih pacijenata s RRMS-om iz pivotalnih ispitivanja (DEFINE i
CONFIRM) uključeno je u otvoreni, nekontrolisani nastavak ispitivanja u
trajanju od 8 godina (ENDORSE). Primarni cilj ispitivanja bio je
procjena dugoročne bezbjednosti lijeka Tecfidera kod pacijenata s
RRMS-om. Od 1736 pacijenata, približno polovina njih (909, 52%) je bilo
na terapiji 6 godina ili duže. 501 pacijent je kontinuirano bio na
terapiji lijekom Tecfidera 240 mg dva puta dnevno kroz sva 3
ispitivanja, a 249 pacijenata koji su prethodno primali placebo u
ispitivanjima DEFINE i CONFIRM je primalo terapiju od 240 mg dva puta
dnevno u ispitivanju ENDORSE. Pacijenti koji su kontinuirano primali
terapiju dva puta dnevno, liječeni su do 12 godina.

Tokom ispitivanja ENDORSE, više od polovine svih pacijenata koji su bili
na terapiji lijekom Tecfidera 240 mg dva puta dnevno nije imalo relaps.
Kod pacijenata koji su bili kontinuirano na terapiji dva puta dnevno
kroz sva 3 ispitivanja, prilagođen ARR je bio 0,187 (95%-tni CI: 0,156;
0,224) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95%-tni CI: 0,119;
0,167) u ispitivanju ENDORSE. Kod pacijenata koji su prethodno primali
placebo, prilagođen ARR je smanjen sa 0,330 (95%-tni CI: 0,266; 0,408) u
ispitivanjima DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95%-tni CI: 0,116; 0,190) u
ispitivanju ENDORSE.

U ispitivanju ENDORSE, većina pacijenata (> 75%) nije imala potvrđenu
progresiju onesposobljenosti (mjereno 6-mjesečnom održanošću progresije
onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz sva tri ispitivanja
pokazuju da pacijenti koji su bili na terapiji lijekom Tecfidera imaju
dosljedne i niske stope potvrđene progresije onesposobljenosti uz blagi
porast prosečnih EDSS bodova kroz ispitivanje ENDORSE. MR procjene do 6.
godine, uključujući 752 pacijenta koji su prethodno bili uključeni u MR
kohortu u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM, pokazale su da većina
pacijenata (približno 90%) nije imala Gd+ lezije. Tokom perioda od 6
godina, godišnje prilagođen prosečan broj novih ili novoproširenih T2 i
novih T1 lezija ostao je nizak.

Efikasnost kod pacijenata s visoko aktivnom bolešću:

U ispitivanjima DEFINE i CONFIRM, zabilježen je dosljedan efekat
liječenja relapsa u podgrupi pacijenata s visoko aktivnom bolešću, dok
efekat u vremenu do 3 mjeseca kontinuiranog napredovanja
onesposobljenosti nije jasno utvrđen. Zbog dizajna ispitivanja, visoko
aktivna bolest je definisana kao što slijedi:

- Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini, i sa jednom ili više
Gd-pozitivnih lezija na MRI mozga (n=42 u DEFINE; n=51 u CONFIRM), ili

- Pacijenti koji nisu odgovorili na potpunu i odgovarajuću terapiju
(najmanje godinu dana liječenja) beta-interferonom, nakon što su imali
najmanje 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i
najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MRI ili najmanje 1
Gd-pozitivnu leziju, ili pacijenti sa nepromijenjenom ili povećanom
stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine
(n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tecfidera kod pedijatrijskih pacijenata
sa RRMS-om procijenjene su u randomiziranom, otvorenom, aktivno
kontrolisanom ispitivanju (interferon beta-1a) na paralelnim grupama
pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 10 do manje od 18 godina. Sto pedeset
pacijenata je randomizirano tako da su tokom 96 nedjelja primali dimetil
fumarat (240 mg dva puta na dan, oralno) ili interferon beta-1a (30 μg
i.m. jednom sedmično). Primarna mjera ishoda bila je udio pacijenata bez
novih ili novo proširenih hiperintenzivnih T2 lezija na MR snimkama
mozga u 96. nedjelji. Glavna mjera sekundarnog ishoda bila je broj novih
ili novo proširenih hiperintenzivnih T2 lezija na MR snimkama mozga u
96. nedjelji. Podaci su obrađeni deskriptivnom statistikom, jer za
primarnu mjeru ishoda nije bilo unapred planirane potvrdne hipoteze.

Udio pacijenata u ITT populaciji bez novih ili novo proširenih T2 lezija
na MR snimkama u 96. nedjelji u odnosu na početni broj iznosio je 12,8%
u grupi koja je primala dimetil fumarat u odnosu na 2,8% u grupi koja je
primala interferon beta-1a. Prosječni broj novih ili novo proširenih T2
lezija u 96. nedjelji u odnosu na početni broj, prilagođen za broj T2
lezija na početku i uzrast (ITT populacija isključujući pacijente bez MR
pretraga) bio je 12,4 za dimetil fumarat i 32,6 za interferon beta-1a.

Do kraja 96-nedjeljnog otvorenog ispitivanja, vjerovatnoća kliničkog
relapsa bila je 34% u grupi koja je primala dimetil fumarat i 48% u
grupi koja je primala interferon beta-1a.

Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 do
manje od 18 godina) koji su primali lijek Tecfidera kvalitativno je bio
konzistentan sa onim koji je ranije primijećen kod odraslih pacijenata
(vidjeti dio 4.8).

5.2. Farmakokinetički podaci

Oralno primijenjen dimetilfumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu
pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit,
monometilfumarat, koji je takođe aktivan. Dimetilfumarat se ne može
kvantifikovati u plazmi nakon oralne primjene lijeka Tecfidera. Prema
tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetilfumarat su
obavljene sa plazma koncentracijama monometilfumarata. Farmakokinetički
podaci su dobijeni kod ispitanika sa multiplom sklerozom i kod zdravih
dobrovoljaca.

Resorpcija

T_(max) monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da lijek Tecfidera,
gastrorezistentne kapsule, tvrde, sadrži mikrotablete koje su zaštićene
acidorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne
napuste želudac (generalno manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici sa
multiplom sklerozom uzimali lijek od 240 mg dva puta dnevno sa hranom,
medijana maksimalne vrijednosti (C_(max)) je bila 1,72 mg/L, a ukupna
površina ispod krive (PIK) izloženost je bila 8,02 h.mg/L. C_(max) i PIK
generalno su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom
rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplom sklerozom, dvije
doze od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, kao dio rasporeda
doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne akumulacije
izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u odnosu na
doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg /L za dva puta dnevno u poređenju
sa 1,93 mg/L za tri puta dnevno) bez bezbjednosnih posljedica.

Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetilfumaratu.
Međutim, lijek Tecfidera treba uzeti s hranom, jer se time poboljšava
podnošljivost, s obzirom na crvenilo uz osjećaj vrućine ili
gastrointestinalna neželjena dejstva (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prividni volumen raspodjele nakon oralne primjene 240 mg dimetilfumarata
varira između 60 L i 90 L. Vezivanje monometilfumarata na proteine
ljudske plazme generalno je između 27% i 40%.

Biotransformacija

Kod ljudi, dimetilfumarat je vrlo podložan metabolisanju, tako da se
manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u urin. Prije nego
što dođe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metaboliše
esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i
tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metaboliše u ciklusu
trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema.
Ispitivanje jednokratnom dozom od 240 mg ¹⁴C-dimetilfumarata je pokazalo
da je glukoza predominantni metabolit u ljudskoj plazmi. Drugi
cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i
monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz
ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO₂ glavni put
eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO_(2,) čime se
eliminiše 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su preko bubrega i
fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze.

Terminalno poluvrijeme eliminacije monometilfumarata je kratko (oko
1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg
monometilfumarata. U terapijskom režimu s višestrukim dozama
dimetilfumarata ne dolazi do akumulacije dimetilfumrata ili
monometilfumarata.

Linearnost

Izloženost dimetilfumaratu povećava se na približno dozno-zavistan
proporcionalan način s jednokratnim i višekratnim dozama u ispitivanom
rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Na osnovu rezultata analize varijanse (eng. Analysis of Variance,
ANOVA), tjelesna težina je glavna kovarijanta izloženosti (prema C_(max)
i PIK) kod ispitanika sa RRMS-om, ali ne utiče na mjere bezbjednosti i
efikasnosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.

Pol i starost nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
dimetilfumarata. Farmakokinetika kod pacijenata starih 65 i više godina
nije ispitivana.

Oštećenje bubrega

Budući da je bubrežna eliminacija sekundarni put eliminacije
dimetilfumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena
farmakokinetike kod pojedinaca s oštećenjem bubrega nije sprovedena.

Oštećenje jetre

Budući da esteraze metabolišu dimetilfumarat i monometilfumarat, bez
posredovanja sistema CYP450, procjena farmakokinetike kod pojedinaca s
oštećenjem jetre nije sprovedena.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primjenjivanoj
dva puta dnevno bio je procijenjen u malom, otvorenom, nekontrolisanom
ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21).
Farmakokinetika lijeka Tecfidera kod ovih adolescentnih pacijenata bila
je u skladu sa onom prethodno primijećenom kod odraslih pacijenata
(Cmax: 2,00±1,29 mg/l; PIK0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/l, što odgovara ukupnom
dnevnom PIK u od 7,24 h.mg/l).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Neželjena dejstva opisana u djelovima Toksikologija i Reproduktivna
toksičnost, u nastavku, nisu bila primijećena u kliničkim ispitivanjima,
ali su viđena kod životinja na nivoima izloženosti sličnim kliničkim
nivoima izloženosti.

Genotoksičnost

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro
testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, hromozomska aberacija u
ćelijama sisara). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo
mikronukleusnom testu kod pacova.

Karcinogeneza

Ispitivanja karcinogenosti dimetilfumarata sprovedena su u periodu do
2 godine kod miševa i pacova. Dimetilfumarat je primijenjen oralno u
dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa, i u dozama od 25, 50,
100 i 150 mg/kg/dan kod pacova.

Kod miševa, učestalost bubrežnog tubularnog karcinoma i adenoma
Levdigovih ćelija testisa bila je povećana kod 75 mg/kg/dan, pri
ekvivalentnoj izloženosti (PIK) preporučene ljudske doze. Kod pacova,
učestalost bubrežnog tubularnog karcinoma bila je povećana kod
100 mg/kg/dan, pri približno 2 puta većoj izloženosti od preporučene
ljudske doze. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.

Učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežljezdanog želuca
(predželuca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloženosti preporučenoj
ljudskoj dozi kod miševa i ispod izloženosti preporučenoj ljudskoj dozi
kod pacova (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod
ljudi.

Toksikologija

Pretklinička ispitivanja sprovedena su kod glodara, kunića i majmuna sa
suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8%
hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom.
Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom
primjenom kapsula dimetilfumarata.

Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponavljane oralne primjene
dimetilfumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta
životinja primijećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što
upućuje na pojavu povrede. Kod pacova s doživotnim doziranjem
(2-godišnje ispitivanje) primijećena je bubrežna tubularna hiperplazija.
Kod pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 11 mjeseci,
granica izračunata za kortikalnu atrofiju primijećena je na osnovu PIK
kod doze 3 puta veće od preporučene. Kod majmuna koji su dnevne oralne
doze dimetilfumarata primali 12 mjeseci, nekroza pojedinih ćelija
primijećena je na osnovu PIK kod doze 2 puta veće od preporučene.
Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija primijećene su na osnovu
PIK kod doze 6 puta veće od preporučene. Nije poznat značaj ovih nalaza
za ljude.

Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i
pasa. Nalazi su primijećeni kod približne preporučene doze kod pacova i
one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na osnovu PIK). Nije
poznat značaj ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca ili dužim, nalazi u predželudcu
miševa i pacova sastojali su se od hiperplazije skvamoznog epitela i
hiperkeratoze, upale te papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma.
Predželudac miševa i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Oralna primjena dimetilfumarata kod mužjaka pacova od 75, 250 i
375 mg/kg/dan prije i za vrijeme parenja nije imala uticaja na plodnost
mužjaka do najviše testirane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene
doze na osnovu PIK). Oralna primjena dimetilfumarata kod ženki pacova od
25, 100 i 250 mg/kg/dan prije i za vrijeme parenja, i nastavkom do 7.
dana gestacije, izazvala je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a
povećala je broj životinja s dužim diestrusom pri najvišoj testiranoj
dozi (11 puta većoj od preporučene doze na osnovu PIK). Međutim, ove
promjene ne utiču na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Pokazano je da dimetilfumarat prelazi kroz membranu placente u krv
fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom plazma koncentracije fetusa prema
majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu zabilježene malformacije kod bilo
koje doze dimetilfumarata kod pacova ili kunića. Primjena
dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim
pacovima tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod
majke kod doze 4 puta veće od preporučene na osnovu PIK i niske težine
fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih
nogu) kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Manja težina
fetusa i usporeno okoštavanje smatrani su sekundarnim, zbog toksičnosti
po majku (smanjena tjelesna težina i konzumacija hrane).

Oralna primjena dimetilfumarata od 25, 75 i 150 mg/kg/dan gravidnim
ženkama kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na embrio-fetalni
razvoj, i dovela je do smanjenja tjelesne težine majke kod doze 7 puta
veće od preporučene, i povećanog pobačaja kod doze 16 puta veće od
preporučene na osnovu PIK.

Oralna primjena dimetilfumarata od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pacovima
tokom gravidnosti i dojenja dovela je do nižih tjelesnih težina u F1
potomstvu, i kašnjenja u seksualnom sazrijevanju F1 mužjaka kod doze
11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo uticaja na plodnost
u F1 potomstvu. Manja tjelesna težina potomstva smatrala se sekundarnom,
zbog toksičnosti po majku.

Toksičnost u juvenilnih životinja

Dva ispitivanja toksičnosti sprovedena kod juvenilnih pacova sa dnevnom
oralnom primjenom dimetil fumarata od 28. do 90. – 93. dana poslije
okota (što odgovara uzrastu od otprilike 3 godine i više kod ljudi)
otkrila su toksičnost za ciljane organe, bubreg i predželudac, sličnu
onoj primećenoj kod odraslih životinja. U prvom ispitivanju, dimetil
fumarat nije uticao na razvoj, neuroponašanje ili plodnost kod mužjaka i
ženki do najviše doze od 140 mg/kg/dan (približno 4,6 puta više od
preporučene doze za ljude na osnovu ograničenih podataka PIK-a kod
pedijatrijskih pacijenata). Isto tako, u drugom ispitivanju na mužjacima
juvenilnih pacova nijesu primijećeni nikakvi efekti na reproduktivne i
pomoćne organe do najviše doze dimetil fumarata od 375 mg/kg/dan (oko 15
puta pretpostavljene vrijednosti PIK-a pri preporučenoj pedijatrijskoj
dozi). Međutim, smanjeni sadržaj minerala i gustoća kostiju u femuru i
lumbalnim pršljenovima bili su evidentni kod mužjaka juvenilnih pacova.
Denzitometrijske promjene kostiju primijećene su kod juvenilnih pacova i
nakon oralne primjene diroksimel fumarata, drugog estera fumarne
kiseline koji se in vivo metabolizuje u isti aktivni metabolit monometil
fumarat. NOAEL vrijednost denzitometrijskih promjena kod juvenilnih
pacova je približno 1,5 puta veća od pretpostavljene vrijednosti PIK-a
pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost između
efekata na kosti i manje tjelesne težine, ali se uloga direktnog efekta
ne može isključiti. Nalazi na kostima od ograničenog su značaja za
odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije poznat.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule (gastrorezistentne mikrotablete)

celuloza, mikrokristalna

kroskarmeloza natrijum

talk, mikronizovani

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

trietil citrat

metakrilna kiselina – metil metakrilat kopolimer (1:1)

metakrilna kiselina – etil akrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%

simetikon

natrijum laurilsulfat

polisorbat 80

Omotač kapsule

želatin

titan dioksid (E171)

Brilliant Blue FCF (E133)

gvožđe oksid, žuti (E172)

Otisak na kapsuli (crna tinta)

šelak

kalijum hidroksid

gvožđe oksid, crni (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

4 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.

Blistere čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-PVC aluminijumski blister koji
sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula. Aluminijumski blister je smješten
u novčaniku (kartonskom blisteru sa oznakom dana (ujutru i uveče)).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula (ukupno 14 gastrorezistentnih
kapsula) i Uputstvo za lijek

Tecfidera, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-PVC aluminijumski blister koji
sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula. Aluminijumski blister je smješten
u novčaniku (kartonskom blisteru sa oznakom dana (ujutru i uveče)).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4
blistera sa po 14 gastrorezistentnih

kapsula (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Nema posebnih uputstava.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica 81000, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Tecfidera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 120 mg, blister, 14 (1x14)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/1916 - 8199

Tecfidera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 240 mg, blister, 56 (4x14)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih:

2030/24/1917 - 8198

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 11.10.2017. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 04.04.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Januar, 2025. godine