Tecentriq uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Tecentriq, 840 mg/14 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Tecentriq, 1200 mg/20 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

INN: atezolizumab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Tecentriq 840 mg koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sa 14 ml koncentrata sadrži 840 mg atezolizumaba*.

Tecentriq 1200 mg koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sa 20 ml koncentrata sadrži 1200 mg atezolizumaba*.

Nakon razblaživanja (vidjeti dio 6.6), konačna koncentracija razblaženog
rastvora treba da bude između 3,2 mg/ml i 16,8 mg/ml.

*Atezolizumab je humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo usmjereno
protiv liganda programirane ćelijske smrti 1 (engl. programmed
death-ligand 1, PD-L1) proizvedeno Fc inženjeringom u ćelijama jajnika
kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistra, bezbojna do blago žućkasta tečnost. pH rastvora je od 5,5 do
6,1, a osmolalnost od 129 mOsm/kg do 229 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Urotelijalni karcinom (UK)

Lijek Tecentriq je u monoterapiji indikovan za liječenje lokalno
uznapredovalog ili metastatskog UK kod odraslih pacijenata:

- koji su prethodno primali hemoterapiju koja je sadržila platinu ili

- koji se ne smatraju pogodnima za liječenje cisplatinom i čiji tumori
pokazuju nivo ekspresije PD-L1 ≥ 5% (vidjeti dio 5.1).

Nesitnoćelijski karcinom pluća (engl. non small cell lung cancer,
NSCLC), u ranom stadijumu

Lijek Tecentriq je u monoterapiji indikovan za adjuvantno liječenje
NSCLC-a nakon potpune resekcije i hemioterapije zasnovane na platini kod
odraslih pacijenata sa visokim rizikom od recidiva čiji tumori pokazuju
nivo ekspresije PD L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i koji nemaju EGFR
mutacije ni ALK pozitivan NSCLC (vidjeti dio 5.1 za kriterijume za
odabir pacijenata).

Uznapredovali NSCLC

Lijek Tecentriq, u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i
karboplatinom, indikovan je kao prva linija liječenja za odrasle
pacijente sa metastatskim neskvamoznim NSCLC. Kod pacijenata koji imaju
EGFR mutacije ili ALK-pozitivni NSCLC lijek Tecentriq u kombinaciji sa
bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom, indikovan je samo nakon
prethodno neuspješnog liječenja odgovarajućim ciljanim terapijama
(vidjeti dio 5.1).

Lijek Tecentriq, u kombinaciji sa nab-paklitakselom i karboplatinom
indikovan je kao prva linija liječenja za odrasle pacijente sa
metastatskim neskvamoznim NSCLC-om koji nemaju EGFR mutacije ili ALK-
pozitivni NSCLC (vidjeti dio 5.1).

Lijek Tecentriq, kao monoterapija, indikovan je za prvu liniju liječenja
odraslih pacijenata sa metastatskim NSCLC-a čiji tumori pokazuju nivo
ekspresije PD L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama ili ≥ 10% na ćelijama
imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor i koji nemaju EGFR
mutacije ili ALK-pozitivni NSCLC (vidjeti dio 5.1).

Lijek Tecentriq je u monoterapiji indikovan kao prva linija liječenja
uznapredovalog NSCLC-a kod odraslih pacijenata koji nijesu pogodni za
terapiju zasnovanu na platini (vidjeti dio 5.1 za kriterijume za odabir
pacijenata).

Lijek Tecentriq je u monoterapiji indikovan za liječenje lokalno
uznapredovalog ili metastatskog NSCLC kod odraslih pacijenata koji su
prethodno primali hemoterapiju. Pacijenti sa aktivirajućim EGFR
mutacijama gena EGFR ili ALK-pozitivnim NSCLC-om trebali su takođe da
primaju ciljanu terapiju prije nego što prime lijek Tecentriq (vidjeti
dio 5.1).

Sitnoćelijski karcinom pluća (engl. small cell lung cancer, SCLC)

Lijek Tecentriq, u kombinaciji sa karboplatinom i etopozidom, indikovan
je kao prva linija liječenja za odrasle pacijente sa sitnoćelijskim
karcinomom pluća u proširenom stadijumu bolesti (engl. extensive-stage
small cell lung cancer, ES-SCLC) (vidjeti dio 5.1).

Trostruko-negativni karcinom dojke (engl. triple-negative breast cancer,
TNBC)

Lijek Tecentriq^(®) u kombinaciji sa nab-paklitakselom je indikovan za
liječenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim
ili metastatskim TNBC čiji tumori imaju ekspresiju PD-L1 ≥ 1% i koji
prethodno nijesu primali hemioterapiju zbog metastatske bolesti.

Hepatocelularni karcinom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC)

Lijek Tecentriq, u kombinaciji sa bevacizumabom indikovan je za
liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim ili neresektabilnim HCC
koji prijethodno nijesu primali sistemsku terapiju (vidjeti dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Tecentriq moraju započeti i pratiti ljekari koji imaju
iskustva sa liječenjem karcinoma.

PD-L1 testiranje kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom,
trostruko-negativnim karcinomom dojke ili nesitnoćelijskim karcinomom
pluća

Monoterapija lijekom Tecentriq

Ako je to navedeno u indikaciji, odabir pacijenata za liječenje lijekom
Tecentriq na osnovu tumorske ekspresije PD-L1 treba potvrditi
validiranim testom (vidjeti djelove 4.1 i 5.1).

Lijek Tecentriq u kombinovanoj terapiji

Pacijente sa prethodno neliječenim trostruko-negativnim karcinomom dojke
potrebno je odabrati za liječenje na osnovu tumorske ekspresije PD-L1
potvrđene validiranim testom (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučena doza lijeka Tecentriq je ili 840 mg primijenjeno intravenski
svake dvije nedjelje ili 1200 mg primijenjeno intravenski svake tri
nedjelje ili 1680 mg primijenjeno intravenski svake četiri nedjelje, kao
što je prikazano u Tabeli 1.

Kad se Tecentriq primjenjuje u kombinovanoj terapiji, pročitajte i
informacije o ljekovima primijenjenim u kombinaciji (vidjeti i dio 5.1).

Tabela 1: Preporučena doza za Tecentriq primijenjen intravenski

+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Indikacija | Preporučena doza i raspored | Trajanje liječenja |
| | doziranja | |
+:==========================+:============================+:========================+
| Tecentriq u monoterapiji | |
+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Prva linija liječenja | - 840 mg na svake | Do progresije bolesti |
| UK-a | 2 nedjelje ili | ili pojave toksičnosti |
| | | koja se ne može |
| | - 1200 mg na svake | zbrinuti. |
| | 3 nedjelje ili | |
| | | |
| | - 1680 mg na svake | |
| | 4 nedjelje | |
+---------------------------+ | |
| Prva linija liječenja | | |
| metastatskog NSCLC‑a | | |
+---------------------------+ | |
| Prva linija liječenja | | |
| NSCLC-a kod pacijenata | | |
| nepogodnih za liječenje | | |
| platinom | | |
+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| NSCLC u ranom stadijumu | - 840 mg na svake | Tokom 1 godine, osim |
| | 2 nedjelje ili | ako ne dođe do recidiva |
| | | bolesti ili pojave |
| | - 1200 mg na svake | neprihvatljive |
| | 3 nedjelje ili | toksičnosti. Liječenje |
| | | duže od 1 godine nije |
| | - 1680 mg na svake | se ispitivalo. |
| | 4 nedjelje | |
+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Druga linija liječenja | - 840 mg na svake | Do gubitka kliničke |
| UK-a | 2 nedjelje ili | koristi ili pojave |
| | | toksičnosti koja se ne |
| | - 1200 mg na svake 3 | može zbrinuti. |
| | nedjelje ili | |
| | | |
| | - 1680 mg na svake | |
| | 4 nedjelje | |
+---------------------------+ | |
| Druga linija liječenja | | |
| NSCLC‑a | | |
+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Tecentriq u kombinovanoj terapiji |
+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Prva linija liječenja | Faza uvodnog liječenja i | Do progresije bolesti |
| neskvamoznog NSCLC-a | faza održavanja: | ili pojave toksičnosti |
| | | koja se ne može |
| u kombinaciji sa | - 840 mg na svake | zbrinuti. Primijećeni |
| bevacizumabom, | 2 nedjelje ili | su atipični odgovori |
| paklitakselom i | | (tj. inicijalna |
| karboplatinom | - 1200 mg na svake | progresija bolesti koju |
| | 3 nedjelje ili | prati smanjenje |
| | | tumorske mase) tokom |
| | - 1680 mg na svake | nastavka liječenja |
| | 4 nedjelje | lijekom Tecentriq nakon |
| | | progresije bolesti. |
| | Tecentriq treba primijeniti | Nastavak liječenja |
| | prvi kad se daje istoga | nakon progresije |
| | dana. | bolesti može se |
| | | razmotriti u skladu sa |
| | Faza uvodnog liječenja za | odlukom ljekara. |
| | ljekove koji se primjenjuju | |
| | u kombinaciji (četiri ili | |
| | šest ciklusa): | |
| | | |
| | Bevacizumab, paklitaksel i | |
| | zatim karboplatin | |
| | primjenjuju se svake tri | |
| | nedjelje. | |
| | | |
| | Faza održavanja (bez | |
| | hemoterapije): bevacizumab | |
| | svake 3 nedjelje. | |
+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Prva linija liječenja | Faza uvodnog liječenja i | Do progresije bolesti |
| neskvamznog NSCLC-a | faza održavanja: | ili pojave toksičnosti |
| | | koja se ne može |
| u kombinaciji sa | - 840 mg na svake | zbrinuti. Primijećeni |
| nab‑paklitakselom i | 2 nedjelje ili | su atipični odgovori |
| karboplatinom | | (tj. inicijalna |
| | - 1200 mg na svake | progresija bolesti koju |
| | 3 nedjelje ili | prati smanjenje |
| | | tumorske mase) tokom |
| | - 1680 mg na svake | nastavka liječenja |
| | 4 nedjelje | lijekom Tecentriq nakon |
| | | progresije bolesti. |
| | Tecentriq treba primijeniti | Nastavak liječenja |
| | prvi kad se daje istoga | nakon progresije |
| | dana. | bolesti može se |
| | | razmotriti u skladu sa |
| | Faza uvodnog liječenja za | odlukom ljekara. |
| | ljekove koji se primjenjuju | |
| | u kombinaciji (četiri ili | |
| | šest ciklusa): | |
| | | |
| | Nab‑paklitaksel i | |
| | karboplatin primjenjuju se | |
| | 1. dana; dodatno, | |
| | nab‑paklitaksel se | |
| | primjenjuje 8. i 15. dana | |
| | svakog 3-nedjeljnog | |
| | ciklusa. | |
+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Prva linija liječenja | Faza uvodnog liječenja i | Do progresije bolesti |
| ES-SCLC‑a u kombinaciji | faza održavanja: | ili pojave toksičnosti |
| sa karboplatinom i | | koja se ne može |
| etopozidom | - 840 mg na svake | zbrinuti. Primijećeni |
| | 2 nedjelje ili | su atipični odgovori |
| | | (tj. inicijalna |
| | - 1200 mg na svake | progresija bolesti koju |
| | 3 nedjelje ili | prati smanjenje |
| | | tumorske mase) tokom |
| | - 1680 mg na svake | nastavka liječenja |
| | 4 nedjelje | lijekom Tecentriq nakon |
| | | progresije bolesti. |
| | Tecentriq treba primijeniti | Nastavak liječenja |
| | prvi kad se daje istoga | nakon progresije |
| | dana. | bolesti može se |
| | | razmotriti u skladu sa |
| | Faza uvodnog liječenja za | odlukom ljekara. |
| | ljekove koji se primjenjuju | |
| | u kombinaciji (četiri ili | |
| | šest ciklusa): | |
| | | |
| | Karboplatin i zatim | |
| | etopozid primjenjuju se | |
| | 1. dana; etopozid se takođe | |
| | primjenjuje 2. i 3. dana | |
| | svakog 3-nedjeljnog | |
| | ciklusa. | |
+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Prva linija liječenja | - 840 mg na svake | Do progresije bolesti |
| neresektabilnog lokalno | 2 nedjelje ili | ili pojave toksičnosti |
| uznapredovalog ili | | koja se ne može |
| metastatskog TNBC u | - 1200 mg na svake | zbrinuti. |
| kombinaciji sa | 3 nedjelje ili | |
| nab‑paklitakselom | | |
| | - 1680 mg na svake | |
| | 4 nedjelje | |
| | | |
| | Tecentriq treba primijeniti | |
| | prije nab‑paklitaksela kad | |
| | se daju istog dana. | |
| | Nab‑paklitaksel treba | |
| | primijeniti u dozi od | |
| | 100 mg/m² 1., 8. i 15. dana | |
| | svakog 28-dnevnog ciklusa. | |
+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Uznapredovali ili | - 840 mg na svake | Do gubitka kliničke |
| neresektabilni HCC u | 2 nedjelje ili | koristi ili pojave |
| kombinaciji sa | | toksičnosti koja se ne |
| bevacizumabom | - 1200 mg na svake | može zbrinuti. |
| | 3 nedjelje ili | |
| | | |
| | - 1680 mg na svake | |
| | 4 nedjelje | |
| | | |
| | Tecentriq treba primijeniti | |
| | prije bevacizumaba kad se | |
| | daju istog dana. | |
| | Bevacizumab se primjenjuje | |
| | u dozi od 15 mg/kg tjelesne | |
| | mase (TM) na svake | |
| | 3 nedjelje. | |
+---------------------------+-----------------------------+-------------------------+

Odložene ili propuštene doze

Ako pacijent propusti da primi planiranu dozu lijeka Tecentriq, treba je
primijeniti što je prije moguće; Raspored primjene mora se prilagoditi
tako da se održi odgovarajući interval između doza.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka Tecentriq.

Odlaganje primjene doze ili prekid liječenja (vidjeti i djelove 4.4 i
4.8)

Tabela 2: Savjeti za prilagođavanje doze lijeka Tecentriq

+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Imunološki | Težina | Prilagođavanje |
| pruzrokovana | | liječenja |
| neželjena dejstva | | |
+====================+:==========================+:========================+
| Pneumonitis | 2. stepen | Odložiti primjenu |
| | | lijeka Tecentriq |
| | | |
| | | Liječenje se može |
| | | nastaviti kada se |
| | | događaj poboljša do |
| | | 0. ili 1. stepena u |
| | | roku od 12 nedjelja, a |
| | | doza kortikosteroida |
| | | smanji na ≤ 10 mg |
| | | prednizona ili |
| | | ekvivalenta na dan |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| | 3. ili 4. stepen | Trajno prekinuti |
| | | liječenje lijekom |
| | | Tecentriq |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Hepatitis kod | 2. stepen: | Odložiti primjenu |
| pacijenata bez | | lijeka Tecentriq |
| HCC-a | (ALT ili | |
| | AST > 3 – 5 x iznad | Liječenje se može |
| | gornje granice normale | nastaviti kada se |
| | [GGN] | događaj poboljša do |
| | | 0. ili 1. stepena u |
| | ili | roku od 12 nedjelja, a |
| | | doza kortikosteroida |
| | bilirubin u krvi | smanji na ≤ 10 mg |
| | > 1,5 – 3 x GGN) | prednizona ili |
| | | ekvivalenta na dan |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| | 3. ili 4. stepen: | Trajno prekinuti |
| | | liječenje lijekom |
| | (ALT ili AST > 5 x GGN | Tecentriq |
| | | |
| | ili | |
| | | |
| | bilirubin u krvi | |
| | > 3 x GGN) | |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Hepatitis kod | Ako je početna vrijednost | Odložiti primjenu |
| pacijenata sa | AST/ALT u okviru granica | lijeka Tecentriq |
| HCC-om | normale i poraste na | |
| | > 3 x i ≤ 10 x GGN | Liječenje se može |
| | | nastaviti kada se |
| | ili | događaj poboljša do |
| | | 0. ili 1. stepena u |
| | Ako je početna vrijednost | roku od 12 nedjelja, a |
| | AST/ALT > 1 x i ≤ 3 x GGN | doza kortikosteroida |
| | i poraste na | smanji na ≤ 10 mg |
| | > 5 x i ≤ 10 x GGN | prednizona ili |
| | | ekvivalenta na dan |
| | ili | |
| | | |
| | Ako je početna vrijednost | |
| | AST/ALT > 3 x i ≤ 5 x GGN | |
| | i poraste na | |
| | > 8 x i ≤ 10 x GGN | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | Ako AST/ALT poraste na | Trajno prekinuti |
| | > 10 x GGN | liječenje lijekom |
| | | Tecentriq |
| | ili | |
| | | |
| | ukupni bilirubin poraste | |
| | na > 3 x GGN | |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Kolitis | Dijareja 2. ili 3. stepen | Odložiti primjenu |
| | (povećanje za | lijeka Tecentriq |
| | ≥ 4 stolice/dan u odnosu | |
| | na početnu vrijednost) | Liječenje se može |
| | | nastaviti kada se |
| | ili | događaj poboljša do |
| | | 0. ili 1. stepena u |
| | Simptomatski kolitis | roku od 12 nedjelja, a |
| | | doza kortikosteroida |
| | | smanji na ≤ 10 mg |
| | | ekvivalenta prednizona |
| | | na dan |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| | Dijareja ili kolitis | Trajno prekinuti |
| | 4. stepen (opasan po | liječenje lijekom |
| | život; indikovana je | Tecentriq |
| | hitna intervencija) | |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Hipotireoza ili | Simptomatska | Odložiti primjenu |
| hipertireoza | | lijeka Tecentriq |
| | | |
| | | Hipotireoza: |
| | | |
| | | Liječenje se može |
| | | nastaviti kada se |
| | | simptomi stave pod |
| | | kontrolu supstitucionom |
| | | terapijom hormonima |
| | | štitaste žlijezde, a |
| | | vrijednosti TSH‑a počnu |
| | | padati |
| | | |
| | | Hipertireoza: |
| | | |
| | | Liječenje se može |
| | | nastaviti kada se |
| | | simptomi stave pod |
| | | kontrolu antitireoidnim |
| | | lijekom, a funkcija |
| | | štitaste žlijezde počne |
| | | poboljšavati |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Insuficijencija | Simptomatska | Odložiti primjenu |
| nadbubrežne | | lijeka Tecentriq |
| žlijezde | | |
| | | Liječenje se može |
| | | nastaviti kada se |
| | | simptomi poboljšaju do |
| | | 0. ili 1. stepen u roku |
| | | od 12 nedjelja, doza |
| | | kortikosteroida smanji |
| | | na ≤ 10 mg prednizona |
| | | ili ekvivalenta na dan, |
| | | a pacijentovo stanje |
| | | stabilizuje |
| | | supstitucionom |
| | | terapijom |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Hipofizitis | 2. ili 3. stepen | Odložiti primjenu |
| | | lijeka Tecentriq |
| | | |
| | | Liječenje se može |
| | | nastaviti kada se |
| | | simptomi poboljšaju do |
| | | 0. ili 1. stepena u |
| | | roku od 12 nedjelja, |
| | | doza kortikosteroida |
| | | smanji na ≤ 10 mg |
| | | prednizona ili |
| | | ekvivalenta na dan, a |
| | | pacijentovo stanje |
| | | stabilizuje |
| | | supstitucionom |
| | | terapijom |
| +---------------------------+-------------------------+
| | 4. stepen | Trajno prekinuti |
| | | liječenje lijekom |
| | | Tecentriq |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Dijabetes tipa 1 | Hiperglikemija | Odložiti primjenu |
| | 3. ili 4. stepena | lijeka Tecentriq |
| | (glukoza | |
| | natašte > 250 mg/dl ili | Liječenje se može |
| | 13,9 mmol/l) | nastaviti kada se |
| | | uspostavi metabolička |
| | | kontrola insulinskom |
| | | supstitucionom |
| | | terapijom |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Osip/teške kožne | 3. stepen | Odložiti primjenu |
| neželjene reakcije | | lijeka Tecentriq |
| | ili sumnja na | |
| | Stevens-Johnsonov sindrom | Liječenje se može |
| | (SJS) ili toksičnu | nastaviti kada se |
| | epidermalnu nekrolizu | simptomi poboljšaju do |
| | (TEN)¹ | 0. ili 1. stepena u |
| | | roku od 12 nedjelja, a |
| | | doza kortikosteroida |
| | | smanji na ≤ 10 mg |
| | | prednizona ili |
| | | ekvivalenta na dan |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| | 4. stepen | Trajno prekinuti |
| | | liječenje lijekom |
| | ili potvrđen | Tecentriq |
| | Stevens-Johnsonov sindrom | |
| | (SJS) ili toksična | |
| | epidermalna nekroliza | |
| | (TEN)¹ | |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Mijastenički | Pareza lica 1. ili 2. | Odložiti primjenu |
| sindrom/miastenija | stepena | lijeka Tecentriq |
| gravis, | | |
| Guillain‑Barréov | | Liječenje se može |
| sindrom, | | nastaviti ako se |
| meningoencefalitis | | simptomi u potpunosti |
| i pareza lica | | povuku. Ako se simptomi |
| | | ne povuku u potpunosti |
| | | uz odlaganje primjene |
| | | lijeka Tecentriq, |
| | | potrebno je trajno |
| | | prekinuti liječenje |
| | | lijekom Tecentriq |
| +---------------------------+-------------------------+
| | Svi stepeni mijasteničkog | Trajno prekinuti |
| | sindroma/miastenije | liječenje lijekom |
| | gravis, Guillain- | Tecentriq |
| | Barréovog sindroma i | |
| | meningoencefalitisa | |
| | | |
| | ili pareza lica 3. ili 4. | |
| | stepena | |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Mijelitis | 2., 3. ili 4. stepena | Trajno prekinuti |
| | | liječenje lijekom |
| | | Tecentriq |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Pankreatitis | Povećanje serumskih | Odložiti primjenu |
| | vrijednosti amilaze ili | lijeka Tecentriq |
| | lipaze (> 2 x GGN) | |
| | 3. ili 4. stepena | Liječenje se može |
| | | nastaviti kada se |
| | ili pankreatitis | serumske vrijednosti |
| | 2. ili 3. stepena | amilaze i lipaze |
| | | poboljšaju do 0. ili |
| | | 1. stepena u roku od |
| | | 12 nedjelja, ili kada |
| | | se povuku simptomi |
| | | pankreatitisa, a doza |
| | | kortikosteroida smanji |
| | | na ≤ 10 mg prednizona |
| | | ili ekvivalenta na dan |
| +---------------------------+-------------------------+
| | 4. stepen ili rekurentni | Trajno prekinuti |
| | pankreatitis bilo kojeg | liječenje lijekom |
| | stepena | Tecentriq |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Miokarditis | 2. stepena ili više | Trajno prekinuti |
| | | liječenje lijekom |
| | | Tecentriq |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Nefritis | 2. stepena: | Odložiti primjenu |
| | | lijeka Tecentriq |
| | (nivo kreatinina >1,5 do | |
| | 3 x bazalni nivo ili >1,5 | Liječenje se može |
| | do 3,0 x GGN) | nastaviti kada se |
| | | simptomi poboljšaju do |
| | | 0. ili 1. stepena |
| | | unutar 12 nedjelja, a |
| | | doza kortikosteroida |
| | | smanji na ≤ 10 mg |
| | | prednizona ili |
| | | ekvivalenta na dan |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| | 3. ili 4. stepena: | Trajno prekinuti |
| | | liječenje lijekom |
| | (nivo kreatinina >3,0 x | Tecentriq |
| | bazalni nivo ili >3,0 x | |
| | GGN) | |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Miozitis | 2. ili 3. stepena: | Odložiti primjenu |
| | | lijeka Tecentriq |
| +---------------------------+-------------------------+
| | 4. stepena ili rekurentni | Trajno prekinuti |
| | miozitis 3. stepena | liječenje lijekom |
| | | Tecentriq |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Perikarditis 1. stepena | Odložiti primjenu |
| perikarda | | lijeka Tecentriq² |
| +---------------------------+-------------------------+
| | 2. ili višeg stepena | Trajno prekinuti |
| | | liječenje lijekom |
| | | Tecentriq |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Hemofagocitna | Sumnja na hemofagocitnu | Trajno prekinuti |
| limfohistiocitoza | limfohistiocitozu¹ | liječenje lijekom |
| | | Tecentriq |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Druga imunološki | 2. ili 3. stepena | Odložiti primjenu dok |
| pruzrokovana | | se neželjena dejstva ne |
| neželjena dejstva | | poboljšaju do 0. ili 1. |
| | | stepena unutar 12 |
| | | nedjelja, a doza |
| | | kortikosteroida smanji |
| | | na ≤ 10 mg prednizona |
| | | ili ekvivalenta na dan |
| +---------------------------+-------------------------+
| | 4. stepena ili rekurentni | Trajno prekinuti |
| | događaj 3. stepena | liječenje lijekom |
| | | Tecentriq (osim u |
| | | slučaju endokrinopatija |
| | | kontrolisanih |
| | | hormonskom |
| | | supstitucionom |
| | | terapijom) |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Druge neželjene | Težina | Prilagođavanje |
| reakcije | | liječenja |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| Reakcije na | 1. ili 2. stepen | Smanjiti brzinu |
| infuziju | | infuzije ili privremeno |
| | | prekinuti njenu |
| | | primjenu. Liječenje se |
| | | može nastaviti nakon |
| | | što se reakcija povuče |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+
| | 3. ili 4. stepen | Trajno prekinuti |
| | | liječenje lijekom |
| | | Tecentriq |
+--------------------+---------------------------+-------------------------+

ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; GGN =
gornja granica normale.

Napomena: Toksičnost treba da bude graduisana u skladu sa trenutnom
verzijom Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva
Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

¹ Nezavisno od težine

² Sprovesti detaljnu procjenu srčane funkcije radi utvrđivanja
etiologije i odgovarajućeg liječenja

Posebne grupe pacijenata

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tecentriq kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su
u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o
doziranju.

Stariji pacijenti

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije potrebno
prilagođavanje doze lijeka Tecentriq kod pacijenata starosti ≥ 65 godina
(vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Pacijenti azijskog porijekla

S obzirom na povećanu hematološku toksičnost koja je zapažena kod
pacijenata azijskog porijekla u kliničkom ispitivanju IMpower150,
preporučuje se da početna doza paklitaksela bude 175 mg/m² na svake tri
nedjelje.

Oštećenje funkcije bubrega

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije potrebno
prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o primjeni kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije previše su ograničeni da bi se na
osnovu njih donijeli zaključci za tu populaciju.

Oštećenje funkcije jetre

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije potrebno prilagođavati
dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Lijek Tecentriq se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Funkcionalni ECOG status ≥ 2

Pacijenti sa funkcionalnim ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
statusom ≥ 2 nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja liječenja
TNBC-a, ES-SCLC-a, druge linije liječenja UK-a i liječenja HCC-a
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Način primjene

Važno je provjeriti navode na pakovanju lijeka kako bi se osiguralo da
pacijent primi odgovarajuću formulaciju lijeka (intravensku ili
subkutanu) koja mu je propisana.

Intravenska formulacija lijeka Tecentriq nije namijenjena za subkutanu
primjenu i smije se primjeniti isključivo intravenskom infuzijom.

Infuzije se ne smiju primijeniti kao brza ili bolusna intravenska
injekcija.

Početna doza lijeka Tecentriq mora da se primijeni u periodu od 60
minuta. Ako pacijent dobro podnese prvu infuziju, sve sljedeće infuzije
mogu se primijeniti tokom perioda od 30 minuta.

Za uputstvo o razblaživanju i rukovanju lijekom prije primjene vidjeti
dio 6.6..

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na atezolizumab ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, ime i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.

Imunološki prouzrokovana neželjena dejstva

Većina imunološki prouzrokovanih neželjenih dejstava koja su se javila
tokom liječenja atezolizumabom povukla se uz privremeni prekid primjene
atezolizumaba i uvođenje kortikosteroida i/ili suportivne njege.
Primijećena su imunološki prouzrokovana neželjena dejstva koja su
zahvatila više od jednog organskog sistema. Imunološki prouzrokovana
neželjena dejstva povezana sa primjenom atezolizumaba mogu da se jave i
nakon primjene posljednje doze ovog lijeka.

Ako se sumnja na imunološki prouzrokovana neželjena dejstva, potrebno je
sprovesti detaljnu procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili
isključili drugi uzroci. Zavisno od težine neželjenih dejstava, treba
odložiti primjenu atezolizumaba i primijeniti kortikosteroide. Nakon
poboljšanja do ≤ 1. stepen, primjenu kortikosteroida treba prekinuti
postupnim smanjivanjem doze tokom perioda od ≥ 1 mjeseca. Na osnovu
ograničenih podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata kod kojih
se imunološki prouzrokovana neželjena dejstva nijesu mogla kontrolisati
sistemskim kortikosteroidima, može se razmotriti i primjena drugih
sistemskih imunosupresiva.

Liječenje atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju bilo kog
imunološki prouzrokovanog neželjenog dejstva 3. stepen koji se ponovno
javi ili u slučaju bilo kog imunološki prouzrokovanog neželjenog dejstva
4. stepen, osim endokrinopatija kontrolisanih hormonskom supstitucionom
terapijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Podaci iz opservacionih ispitivanja ukazuju na to da bi kod pacijenata
sa već postojećom autoimunom bolešću rizik od imunološki uzrokovanih
neželjenih reakcija nakon terapije inhibitorom kontrolnih tačaka
imunskog sistema mogao biti povećan u odnosu na rizik kod pacijenata bez
od prije postojeće autoimune bolesti. Osim toga, razbuktavanja osnovne
autoimune bolesti bila su česta, ali većinom blaga i mogla su se
kontrolisati.

Imunološki prouzrokovan pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima atezolizumaba primijećeni su slučajevi
pneumonitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio
4.8). Pacijente treba nadgledati zbog moguće pojave znakova i simptoma
pneumonitisa i potrebno je isključiti druge uzroke osim imunološki
prouzrokovanog pneumonitisa.

U slučaju pneumonitisa 2. stepena treba odložiti primjenu atezolizumaba
i uvesti 1 – 2 mg/kg tjelesne mase (TM) prednizona ili ekvivalenta na
dan. Ako se simptomi poboljšaju do ≤ 1. stepena, primjenu
kortikosteroida treba prekinuti postupnim smanjivanjem doze tokom
perioda od ≥ 1 mjeseca. Liječenje atezolizumabom može se nastaviti ako
se događaj poboljša do ≤ 1. stepena u roku od 12 nedjelja, a doza
kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan.
Liječenje atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa
3. ili 4. stepena.

Imunološki prouzrokovan hepatitis

U kliničkim ispitivanjima atezolizumaba primijećeni su slučajevi
hepatitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba nadgledati zbog moguće pojave znakova i simptoma
hepatitisa.

Vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze
(ALT) i bilirubina treba kontrolisati prije početka liječenja
atezolizumabom, periodično tokom liječenja i kada je indikovano na
osnovu kliničke procjene.

Ako kod pacijenata bez HCC-a odstupanja 2. stepen (ALT ili AST > 3 – 5 x
GGN ili bilirubin u krvi > 1,5 – 3 x GGN) potraju duže od 5 – 7 dana,
treba odložiti primjenu atezolizumaba i uvesti 1 – 2 mg/kg tjelesne mase
oralnog prednizona ili ekvivalenta na dan. Ako se događaj poboljša do
≤ 1. stepena, primjenu kortikosteroida treba prekinuti postupnim
smanjivanjem doze tokom perioda od ≥ 1 mjeseca.

Liječenje atezolizumabom može da se nastavi ako se događaj poboljša do
≤ 1. stepena u roku od 12 nedjelja, a doza kortikosteroida smanji na ≤
10 mg oralnog prednizona ili ekvivalenta na dan. Liječenje
atezolizumabom mora da se trajno prekine u slučaju događaja 3. ili 4.
stepena (ALT ili AST > 5,0 x GGN ili bilirubin u krvi > 3 x GGN).

Ako kod pacijenata sa HCC-om, vrijednosti ALT-a ili AST-a porastu od
početnih normalnih vrijednosti na > 3 i ≤ 10 x GGN, ili od početnih
vrijednosti > 1 i ≤ 3 x GGN do > 5 i ≤ 10 x GGN ili od početnih
vrijednosti > 3 i ≤ 5 x GGN do > 8 i ≤ 10 x GGN i to povišenje potraje
duže od 5 do 7 dana, treba odložiti primjenu atezolizumaba i uvesti 1 –
2 mg/kg tjelesne mase oralnog prednizona ili ekvivalenta na dan. Ako se
događaj poboljša do ≤ 1. stepena, primjenu kortikosteroida treba
prekinuti postupnim smanjivanjem doze tokom perioda od ≥ 1 mjeseca.

Liječenje atezolizumabom može da se nastavi ako se događaj poboljša do
≤ 1. stepena u roku od 12 nedjelja, a doza kortikosteroida smanji na ≤
10 mg oralnog prednizona ili ekvivalenta na dan. Liječenje
atezolizumabom mora da se trajno prekine u slučaju porasta vrijednosti
ALT-a ili AST-a na > 10 x GGN ili porasta vrijednosti ukupnog bilirubina
na > 3 x GGN.

Imunološki prouzrokovan kolitis

U kliničkim ispitivanjima atezolizumaba primijećeni su slučajevi
dijareje ili kolitisa (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba nadgledati zbog
moguće pojave znakova i simptoma kolitisa.

Primjenu atezolizumaba treba odložiti u slučaju dijareje 2. ili 3.
stepena (povećanje za ≥ 4 stolice/dan u odnosu na početnu vrijednost)
ili kolitisa 2. ili 3. stepena (simptomatskog). U slučaju dijareje ili
kolitisa 2. stepen, ako simptomi potraju > 5 dana ili se ponovno jave,
treba uvesti 1 – 2 mg/kg tjelesne mase prednizona ili ekvivalenta na
dan. U slučaju dijareje ili kolitisa 3. stepen treba započeti liječenje
intravenskim kortikosteroidima (1 –2 mg/kg tjelesne mase
metiprednizolona ili ekvivalenta na dan). Nakon što se simptomi
poboljšaju, treba uvesti liječenje prednizonom ili ekvivalentom u dozi
od 1 do 2 mg/kg tjelesne mase TM na dan. Ako se simptomi poboljšaju do
≤ 1. stepen, primjenu kortikosteroida treba prekinuti postupnim
smanjivanjem doze tokom perioda od ≥ 1 mjeseca. Liječenje atezolizumabom
može se nastaviti ako se događaj poboljša do ≤ 1. stepena u roku od 12
nedjelja, a doza kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg prednizona ili
ekvivalenta na dan. Liječenje atezolizumabom mora se trajno prekinuti u
slučaju dijareje ili kolitisa 4. stepena (opasnog po život, za koji je
indikovana hitna intervencija). Potrebno je razmotriti perforaciju u
gastrointestinalnom sistemu kao moguću komplikaciju povezanu sa
kolitisom.

Imunološki prouzrokovane endokrinopatije

U kliničkim ispitivanjima atezolizumaba primijećeni su hipotireoza,
hipertireoza, insuficijencija nadbubrežne žlijezde, hipofizitis i
šećerna bolest tipa 1, uključujući dijabetičku ketoacidozu (vidjeti dio
4.8).

Pacijente treba nadgledati zbog moguće pojave kliničkih znakova i
simptoma endokrinopatija. Funkciju štitaste žlijezde treba provjeriti
prije početka liječenja atezolizumabom i kontrolisati periodično tokom
liječenja. Treba razmotriti odgovarajuće liječenje pacijenata koji na
početku liječenja imaju odstupanja u nalazima testova funkcije štitaste
žlijezde.

Asimptomatski pacijenti sa odstupanjima u nalazima testova funkcije
štitaste žlijezde mogu primati atezolizumab. U slučaju simptomatske
hipotireoze treba odložiti primjenu atezolizumaba i po potrebi uvesti
hormonsku supstitucionu terapiju. Izolovana hipotireoza može da se
liječi supstitucionom terapijom i bez kortikosteroida. U slučaju
simptomatske hipertireoze treba odložiti primjenu atezolizumaba i po
potrebi uvesti lijek koji potiskuje funkciju štitaste žlijezde.
Liječenje atezolizumabom može se nastaviti kada se simptomi stave pod
kontrolu, a funkcija štitaste žlijezde počne poboljšavati.

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlijezde treba
odložiti primjenu atezolizumaba i uvesti liječenje intravenskim
kortikosteroidima (1 – 2 mg/kg tjelesne mase metilprednizolona ili
ekvivalenta na dan). Nakon što se simptomi poboljšaju, treba uvesti
liječenje oralnim prednizonom ili ekvivalentom u dozi od 1 do 2 mg/kg na
dan. Ako se simptomi poboljšaju do ≤ 1. stepena, primjenu
kortikosteroida treba prekinuti postupnim smanjivanjem doze tokom
perioda od ≥ 1 mjeseca. Liječenje se može nastaviti ako se događaj
poboljša do ≤ 1. stepena u roku od 12 nedjelja, doza kortikosteroida
smanji na ekvivalent ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan, a
pacijentovo stanje stabilizuje supstitucionom terapijom (ako je to
potrebno).

U slučaju hipofizitisa 2. ili 3. stepena treba odložiti primjenu
atezolizumaba i uvesti liječenje intravenskim kortikosteroidima (1 – 2
mg/kg telesne mase metilprednizolona ili ekvivalenta na dan), a po
potrebi i hormonsko supstituciono liječenje. nakon što se simptomi
poboljšaju, treba uvesti liječenje prednizonom ili ekvivalentom u dozi
od 1 do 2 mg/kg tjelesne mase na dan. Ako se simptomi poboljšaju do ≤ 1.
stepena, primjenu kortikosteroida treba prekinuti postupnim smanjivanjem
doze tokom perioda od ≥ 1 mjeseca. Liječenje se može nastaviti ako se
događaj poboljša do ≤ 1. stepena u roku od 12 nedjelja, doza
kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan, a
pacijentovo stanje stabilizuje supstitucionom terapijom (ako je to
potrebno). Liječenje atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju
hipofizitisa 4. stepena.

U slučaju dijabetesa tipa 1 treba uvesti liječenje insulinom. U slučaju
hiperglikemije ≥ 3. stepen (glukoza natašte > 250 mg/dl ili 13,9 mmol/l)
treba odložiti primjenu atezolizumaba. Liječenje atezolizumabom može se
nastaviti ako se uspostavi metabolička kontrola uz insulinsku
supstitucionu terapiju.

Imunološki prouzrokovan meningoencefalitis

U kliničkim ispitivanjima atezolizumaba primijećen je meningoencefalitis
(vidjeti dio 4.8). Pacijente treba nadgledati zbog moguće pojave
kliničkih znakova i simptoma meningitisa ili encefalitisa.

U slučaju meningitisa ili encefalitisa bilo kojeg stepena, liječenje
atezolizumabom mora se trajno prekinuti. Treba uvesti liječenje
intravenskim kortikosteroidima (1 – 2 mg/kg tjelesne mase
metiprednizolona ili ekvivalenta na dan). Nakon što se simptomi
poboljšaju, treba uvesti liječenje prednizonom ili ekvivalentom u dozi
od 1 do 2 mg/kg na dan.

Imunološki prouzrokovane neuropatije

Kod pacijenata koji su primali atezolizumab primijećeni su mijastenički
sindrom/miastenija gravis ili Guillain Barréov sindrom, koji mogu biti
opasni po život, kao i pareza lica. Pacijente treba nadgledati zbog
mogućih simptoma motorne i senzorne neuropatije.

U kliničkim ispitivanjima atezolizumaba primijećen je mijelitis (vidjeti
dio 4.8). Pacijente treba pažljivo nadgledati zbog moguće pojave znakova
i simptoma koji ukazuju na mijelitis.

U slučaju mijasteničkog sindroma/miastenije gravis ili Guillain Barréova
sindroma bilo kojeg stepena, liječenje atezolizumabom mora se trajno
prekinuti. Treba razmotriti uvođenje liječenja sistemskim
kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg tjelesne mase na dan prednizona
ili ekvivalenta.

U slučaju pareze lica 1. ili 2. stepena, treba odložiti primjenu
atezolizumaba i razmotriti liječenje sistemskim kortikosteroidima (1- 2
mg/kg TM/dan prednizona ili ekvivalenta). Liječenje se može nastaviti
samo ako se simptomi u potpunosti povuku. Liječenje atezolizumabom mora
se trajno prekinuti u slučaju pareze lica 3. ili 4. stepena ili bilo
koje druge neuropatije koja se uz odlaganje liječenja atezolizumabom ne
povuče u potpunosti.

U slučaju mijelitisa 2, 3. ili 4. stepena, liječenje atezolizumabom mora
se trajno prekinuti.

Imunološki prouzrokovan pankreatitis

U kliničkim ispitivanjima atezolizumaba primijećen je pankreatitis,
uključujući povišenja serumskih vrijednosti amilaze i lipaze (vidjeti
dio 4.8). Pacijente treba pažljivo nadgledati zbog moguće pojave znakova
i simptoma koji ukazuju na akutni pankreatitis.

U slučaju povećanja serumskih vrijednosti amilaze ili lipaze ≥ 3. stepen
(> 2 x GGN) ili pankreatitisa 2. ili 3. stepena treba odložiti primjenu
atezolizumaba te uvesti liječenje intravenskim kortikosteroidima (1–2
mg/kg tjelesne mase metiprednizolona ili ekvivalenta na dan). Nakon što
se simptomi poboljšaju, treba uvesti liječenje prednizonom ili
ekvivalentom u dozi od 1 do 2 mg/kg na dan. Liječenje atezolizumabom
može se nastaviti kada se serumske vrijednosti amilaze i lipaze
poboljšaju do ≤ 1. stepen u roku od 12 nedjelja ili kada se povuku
simptomi pankreatitisa, a doza kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg
prednizona ili ekvivalenta na dan. Liječenje atezolizumabom mora se
trajno prekinuti u slučaju pankreatitisa 4. stepena ili rekurentnog
pankreatitisa bilo kog stepena.

Imunološki prouzrokovan miokarditis

Kod primjene atezolizumaba primijećeni su slučajevi miokarditisa,
uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Pacijente
treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma miokarditisa.
Miokarditis može biti i klinička manifestacija miozitisa pa ga treba na
odgovarajući način liječiti.

Kod pacijenata sa srčanim ili srčano plućnim simptomima potrebno je
sprovesti procjenu zbog mogućeg miokarditisa kako bi se osiguralo
uvođenje odgovarajućih mjera u ranoj fazi. U slučaju sumnje na
miokarditis, potrebno je odložiti liječenje atezolizumabom, odmah
započeti liječenje sistemskim kortikosteroidima u dozi od 1-2 mg/kg
TM/dan prednizona ili ekvivalentnog lijeka, te odmah sprovesti
kardiološki pregled sa dijagnostičkom obradom u skladu sa trenutnim
kliničkim smjernicama. Nakon utvrđivanja dijagnoze miokarditisa
liječenje atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju miokarditisa
≥ 2. stepena (vidjeti dio 4.2).

Imunološki prouzrokovan nefritis

U kliničkim ispitivanjima atezolizumaba primijećen je nefritis (videti
dio 4.8). Pacijente treba nadzirati radi promjena u bubrežnoj funkciji.

U slučaju nefritisa 2. stepena treba odložiti primjenu atezolizumaba i
započeti liječenje sistemskim kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg
tjelesne mase prednizona ili ekvivalenta na dan. Liječenje
atezolizumabom može se nastaviti ako se događaj poboljša do ≤ 1. stepena
unutar 12 nedjelja, a doza kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg prednizona
ili ekvivalenta na dan. U slučaju nefritisa 3. ili 4. stepena liječenje
atezolizumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki prouzrokovan miozitis

Kod primjene atezolizumaba primijećen je miozitis, uključujući slučajeve
sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba nadgledati zbog
moguće pojave znakova i simptoma miozitisa. Pacijente sa mogućim
miozitisom treba nadgledati kako bi se uočili eventualni znakovi
miokarditisa.

U slučaju miozitisa 2. ili 3. stepena treba odložiti primjenu
atezolizumaba i započeti liječenje kortikosteroidima (1-2mg/kg tjelesne
mase/dan prednizona ili ekvivalentnog lijeka). Ako se simptomi
poboljšaju do ≤ 1. stepena, dozu kortikosteroida treba postepeno
smanjivati u skladu sa kliničkom indikacijom. Liječenje atezolizumabom
može se nastaviti ako se događaj poboljša do ≤ 1. stepena unutar 12
nedjelja, a doza kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg oralnog prednizona
ili ekvivalenta na dan. U slučaju miozitisa 4. stepena ili rekurentnog
miozitisa 3. stepena, ili ukoliko se doza kortikosteroida ne može
smanjiti na dozu ekvivalentnu onoj od ≤10 mg prednizona na dan unutar 12
nedelja od pojave miozitisa, liječenje atezolizumabom mora se trajno
prekinuti.

Imunološki prouzrokovane teške kožne neželjene reakcije

Kod pacijenata koji su primali atezolizumab prijavljene su teške kožne
neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs),
uključujući slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) i toksične
epidermalne nekrolize (TEN). Pacijente treba nadgledati zbog moguće
sumnje na teške kožne neželjene reakcije i potrebno je isključiti druge
uzroke. U slučaju sumnje na teške kožne neželjene reakcije pacijente
treba uputiti ljekaru specijalisti radi dalje dijagnoze i liječenja.

U zavisnosti od težine neželjene reakcije, u slučaju kožnih reakcija 3.
stepena treba odložiti primjenu atezolizumaba i započeti liječenje
sistemskim kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg tjelesne mase /dan
prednizona ili ekvivalentnog lijeka. Liječenje atezolizumabom se može
nastaviti ako se događaj poboljša do ≤ 1. stepena u roku od 12 nedjelja,
a doza kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalentnog
lijeka na dan. U slučaju kožnih reakcija 4. stepena liječenje
atezolizumabom mora se trajno prekinuti i uvesti primjena
kortikosteroida.

Primjenu atezolizumaba treba privremeno prekinuti kod pacijenata kod
kojih se sumnja na SJS ili TEN. Ako se SJS ili TEN potvrde, liječenje
atezolizumabom mora biti trajno prekinuto.

Potreban je oprez kad se razmatra primjena atezolizumaba kod pacijenata
koji su prijethodno imali tešku ili po život opasnu kožnu neželjenu
reakciju tokom ranijeg liječenja drugim imunostimulativnim ljekovima
protiv raka.

Imunološki prouzrokovani poremećaji perikarda

Kod primjene atezolizumaba primijećeni su poremećaji perikarda,
uključujući perikarditis, perikardni izliv i srčana tamponada, od kojih
su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba nadgledati
zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma poremećaja perikarda.

U slučaju sumnje na perikarditis 1. stepena potrebno je odložiti
liječenje atezolizumabom i odmah sprovesti kardiološki pregled sa
dijagnostičkom obradom u skladu sa trenutnim kliničkim smjernicama. U
slučaju sumnje na poremećaje perikarda ≥ 2. stepena potrebno je odložiti
liječenje atezolizumabom, odmah započeti liječenje sistemskim
kortikosteroidima u dozi od 1 – 2 mg/kg TM/dan prednizona ili
ekvivalenta i odmah sprovesti kardiološki pregled sa dijagnostičkom
obradom u skladu sa trenutnim kliničkim smjernicama. Nakon utvrđivanja
dijagnoze poremećaja perikarda liječenje atezolizumabom mora se trajno
prekinuti u slučaju poremećaja perikarda ≥ 2. stepena (vidjeti dio 4.2).

Hemofagocitna limfohistiocitoza

Kod pacijenata liječenih atezolizumabom prijavljena je hemofagocitna
limfohistiocitoza (HLH), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom
(vidjeti dio 4.8). HLH treba razmotriti u slučaju atipičnog ili
dugotrajnog sindroma otpuštanja citokina. Pacijente treba nadzirati zbog
moguće pojave kliničkih znakova i simptoma HLH-a. U slučaju sumnje na
HLH, liječenje atezolizumabom mora se trajno prekinuti, a pacijente
treba uputiti specijalisti radi dalje dijagnoze i liječenja.

Ostale imunološki uzrokovane neželjene reakcije

S obzirom na mehanizam djelovanja atezolizumaba, mogu se pojaviti druge
potencijalne imunološki

uzrokovane neželjene reakcije, uključujući neinfektivni cistitis.

Treba procijeniti sve sumnje na imunski uzrokovane neželjene reakcije
kako bi se isključili drugi uzroci. Pacijente treba nadgledati zbog
moguće pojave znakova i simptoma imunološki uzrokovanih neželjenih
reakcija i na osnovu težine reakcije, prilagoditi terapiju i liječiti
kortikosteroidima kako je klinički indikovano (vidjeti dio 4.2 i dio
4.8).

Reakcije na infuziju

Tokom primjene atezolizumaba primijećene su reakcije na infuziju
(vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata sa reakcijama na infuziju 1. ili 2. stepena potrebno je
smanjiti brzinu infuzije ili privremeno prekinuti primjenu. Liječenje
atezolizumabom mora se trajno prekinuti kod pacijenata sa reakcijama na
infuziju 3. ili 4. stepena. Pacijenti sa reakcijama na infuziju 1. ili
2. stepena mogu nastaviti primati atezolizumab pod strogim nadzorom, a
može se razmotriti i premedikacija antipiretikom i antihistaminicima.

Mjere opreza specifične za pojedine bolesti

Primjena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i
karboplatinom kod metastatskog neskvamoznog NSCLC-a

Prije započinjanja terapije lijekari treba pažljivo da razmotre udružene
rizike četvorostrukog terapijskog protokola koji uključuje atezolizumab,
bevacizumab, paklitaksel i karboplatin (vidjeti dio 4.8).

Primjena atezolizumaba u kombinaciji sa nab-paklitakselom kod
metastatskog TNBC-a

Neutropenija i periferne neuropatije koje se jave tokom liječenja
atezolizumabom i nab-paklitakselom mogu se povući nakon privremenog
prekida primjene nab-paklitaksela. Za specifične mjere opreza i
kontraindikacije kod primjene nab-paklitaksela ljekari treba da
pročitaju Sažetak karakteristika lijeka za ovaj agens.

Primjena atezolizumaba za liječenje UK-a kod prethodno neliječenih
pacijenata koji se ne smatraju pogodnima za liječenje cisplatinom

Početne i prognostičke karakteristike bolesti u populaciji iz 1. Kohorte
1 kliničkog ispitivanja IMvigor210 sveukupno su bile uporedive sa onim
kod pacijenata iz kliničke prakse koji bi se smatrali nepogodnim za
liječenje cisplatinom, ali pogodnima za liječenje kombinovanom
hemoterapijom zasnovanoj na karboplatinu. Nema dovoljno podataka za
podgrupu pacijenata koji bi se smatrali nepogodnim za bilo koji oblik
hemoterapije, pa kod tih pacijenata atezolizumab treba primjenjivati uz
oprez, nakon pažljive procjene mogućeg odnosa koristi i rizika za svakog
pojedinog pacijenta.

Primjena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i
karboplatinom

Pacijenti sa NSCLC-om koji su imali jasnu infiltraciju tumora u velike
torakalne krvne sudove ili jasnu kavitaciju plućnih lezija, vidljivu na
dobijenim snimcima, nijesu bili uključeni u pivotalno kliničko
ispitivanje IMpower150 nakon što je primjećeno nekoliko slučajeva
plućnog krvarenja sa smrtnim ishodom, koje je poznat faktor rizika kod
liječenja bevacizumabom.

Zbog nedostatka podataka, atezolizumab u tim populacijama treba
primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika
za pacijenta.

Primjena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i
karboplatinom kod EGFR+ pacijenata sa NSCLC-om kojima je bolest
uznapredovala na terapijskom režimu erlotinib+bevacizumab

U ispitivanju IMpower150 nema podataka o efikasnosti atezolizumaba u
kombinaciji s bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom kod
EGFR+ pacijenata kojima je bolest uznapredovala tokom prethodnog
liječenja erlotinibom + bevacizumabom.

Primjena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom kod HCC-a

Podaci prikupljeni kod pacijenata sa HCC-om i bolešću jetre stadijuma B
prema Child-Pugh klasifikaciji koji su primali atezolizumab u
kombinaciji sa bevacizumabom vrlo su ograničeni, dok za pacijente sa
HCC-om i bolešću jetre stadijuma C prema Child-Pugh klasifikaciji
trenutno nema podataka.

Pacijenti liječeni bevacizumabom izloženi su povećanom riziku od
krvarenja, pa su kod pacijenata sa HCC-om liječenih atezolizumabom u
kombinaciji sa bevacizumabom prijavljeni slučajevi teškog krvarenja u
gastrointestinalnom traktu, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.
Kod pacijenata sa HCC-om potrebno je prije početka liječenja
kombinacijom atezolizumaba i bevacizumaba sprovesti skrining na
varikozitete jednjaka i uvesti odgovarajuće liječenje u skladu sa
kliničkom praksom. Primjenu bevacizumaba potrebno je trajno prekinuti
kod pacijenata kod kojih tokom liječenja kombinacijom (atezolizumaba sa
bevacizumabom) dođe do krvarenja 3. ili 4. stepena. Potrebno je
pročitati Sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab.

Tokom liječenja atezolizumabom u kombinaciji sa bevacizumabom može doći
do razvoja dijabetes melitusa. Ljekari treba da prate nivo glukoze u
krvi prije početka liječenja atezolizumabom u kombinaciji sa
bevacizumabom i periodično tokom liječenja u skladu sa kliničkim
preporukama

Primjena atezolizumaba kao monoterapije u prvoj liniji liječenja
metastatskog NSCLC

Ljekari treba da uzmu u obzir odložen početak djelovanja atezolizumaba
prije nego što ga uvedu kao monoterapiju u prvoj liniji liječenja
pacijenata sa NSCLC-om. Primijećen je povećan broj smrtnih ishoda unutar
2,5 mjeseca nakon randomizacije praćen dugoročnim korisnim uticajem na
preživljavanje uz atezolizumab u odnosu na hemioterapiju. Nije se mogao
utvrditi nijedan specifičan faktor povezan sa ranim smrtnim ishodom
(vidjeti dio 5.1).

Pacijenti koji nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja

U klinička ispitivanja nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali
sljedeća stanja: autoimunu bolest u anamnezi, pneumonitis u anamnezi,
aktivne moždane metastaze, funkcionalni ECOG status ≥ 2 (osim pacijenata
sa uznapredovalim NSCLC-om koji nijesu bili pogodni za terapiju
zasnovanu na platini), infekciju virusom HIV, virusom hepatitisa B ili
virusom hepatitisa C (za pacijente bez HCC-a), značajnu kardiovaskularnu
bolest ili oslabljenu hematološku funkciju i funkciju ciljnih organa
(engl. end-organ), kao ni pacijenti koji su primili živu atenuisanu
vakcinu u roku od 28 dana prije uključivanja u ispitivanje, sistemske
imunostimulatore u roku od 4 nedjelje prije uključivanja u ispitivanje
ili sistemske imunosupresive u roku od 2 nedjelje prije uključivanja u
ispitivanje; peroralne ili intravenske antibiotike u roku od 2 nedjelje
prije uključivanja u ispitivanje.

Kartica za pacijenta

Ljekar koji propisuje lijek mora sa pacijentom da razgovara o rizicima
liječenja lijekom Tecentriq. Pacijent će dobiti karticu za pacijenta, uz
napomenu da je uvijek mora nositi sa sobom.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija sa
atezolizumabom. S obzirom da se atezolizumab eliminiše iz cirkulacije
katabolizmom, ne očekuju se metaboličke interakcije sa drugim ljekovima.

Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva
prije početka liječenja atezolizumabom jer ti lijekovi mogu da utiču na
farmakodinamičku aktivnost i efikasnost atezolizumaba. Međutim,
sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu da se
primjenjuju za liječenje imunološki prouzrokovanih neželjenih dejstava
nakon uvođenja atezolizumaba (vidjeti dio 4.4).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne metode
kontracepcije tokom i još 5 mjeseci nakon liječenja atezolizumabom.

Plodnost

Nijesu dostupni klinički podaci o mogućim efektima atezolizumaba na
plodnost. Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne i razvojne
toksičnosti atezolizumaba; međutim, u 26-nedjeljnom ispitivanju
toksičnosti ponovljenih doza atezolizumab je pokazao reverzibilan efekat
na menstrualne cikluse pri procijenjenom PIK-u koji je bio približno 6
puta veći od PIK-a kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu
(vidjeti dio 5.3). Nije bilo efekata na reproduktivne organe mužjaka.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Tecentriq kod trudnica. Nijesu
sprovedena ispitivanja efekata atezolizumaba na razvoj i reprodukciju.
Ispitivanja na životinjama su ukazala da inhibicija puta PD L1/PD 1 u
mišjim modelima skotnosti može da dovede do imunološki prouzrokovanog
odbacivanja ploda u razvoju i tako da dovede do smrti ploda (vidjeti dio
5.3). Ovi rezultati upućuju na mogući rizik da bi zbog mehanizma
djelovanja atezolizumaba njegova primjena u trudnoći mogla naškoditi
plodu te tako dovesti do povećanog stepena pobačaja ili mrtvorođenja.

Poznato je da humani imunoglobulini G1 (IgG1) prolaze kroz barijeru
placente. Budući da je atezolizumab IgG1, može doći do njegovog prenosa
sa majke na plod u razvoju.

Atezolizumab se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim u
slučajevima kada kliničko stanje žene zahtijeva liječenje
atezolizumabom.

Dojenje

Nije poznato da li se atezolizumab izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom
da je atezolizumab monoklonsko antitijelo, očekuje se da će biti
prisutan u prvom mlijeku, a u niskim koncentracijama i nakon toga. Ne
može se isključiti rizik za novorođenčad/odojče. Uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu, potrebno je
odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom
Tecentriq.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Tecentriq malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Pacijentima koji osjećaju umor treba savjetovati da
ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok im se simptomi ne povuku
(vidjeti dio 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost atezolizumaba kao monoterapije zasniva se na objedinjenim
podacima prikupljenim kod 5039 pacijenata sa različitim vrstama tumora.
Najčešća neželjena dejstva (>10%) su bila umor (29,3%), smanjen apetit
(20,1%), osip (19,7%), mučnina (18,8%), kašalj (18,2%), dijareja
(18,1%), pireksija (17,9%), dispneja (16,6%), artralgija (16,2%),
pruritis (13,3%), astenija (13%), bol u leđima (12,2%), povraćanje
(11,7%), infekcija mokraćnih puteva (11%) i glavobolja (10,2%).

Bezbjednost atezolizumaba u kombinaciji sa drugim ljekovima,
procijenjena je kod 4535 pacijenta sa različitim vrstama tumora.
Najčešće neželjene reakcije (≥ 20%) bile su anemija (36,8%),
neutropenija (36,6%), mučnina (35,5%), umor (33,1%), alopecija (28,1%),
osip (27,8%), dijareja (27,6%), trombocitopenija (27,1%), konstipacija
(25,8%), smanjen apetit (24,7%) i periferna neuropatija (24,4%).

Primjena atezolizumaba za adjuvantno liječenje NSCLC‑a

Bezbjednosni profil atezolizumaba u adjuvantnom liječenju populacije
pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC) (ispitivanje
IMpower010) je odgovarao sveukupnom objedinjenom bezbjednosnom profilu
lijeka kod primjene u monoterapiji za liječenje uznapredovale bolesti.
Ipak, incidenca imunski uzrokovanih neželjenih reakcija atezolizumaba u
ispitivanju IMpower010 iznosila je 51,7%, u poređenju sa 38,4% u
objedinjenoj populaciji sa uznapredovalom bolešću koja je primala
monoterapiju. Tokom adjuvantnog liječenja nijesu primijećene nove
imunski uzrokovane neželjene reakcije.

Primjena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i
karboplatinom

U ispitivanju prve linije liječenja NSCLC‑a (IMpower150), u grupi koja
je primala četvorostruki protokol koji je uključivao atezolizumab,
bevacizumab, paklitaksel i karboplatin primijećena je ukupno veća
učestalost neželjenih događaja nego u grupi koja je primala
atezolizumab, paklitaksel i karboplatin, uključujući događaje gradusa 3
i gradusa 4 (63,6% u odnosu na 57,5%), događaje gradusa 5 (6,1% u odnosu
na 2,5%), neželjene događaje od posebnog značaja za atezolizumab (52,4%
u odnosu na 48,0%) kao i neželjene događaje koji su doveli do prekida
primjene bilo kojeg od ljekova u ispitivanju (33,8% u odnosu na 13,3%).
Mučnina, dijareja, stomatitis, umor, pireksija, upala sluznice, smanjen
apetit, smanjena tjelesna masa, hipertenzija i proteinurija prijavljeni
su sa većom učestalošću (razlika ≥ 5%) kod pacijenata koji su primali
atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i
karboplatinom. Drugi klinički značajni neželjeni događaji primijećeni
češće u grupi koja je primala atezolizumab, bevacizumab, paklitaksel i
karboplatin bili su epistaksa, hemoptiza i cerebrovaskularni incident,
uključujući smrtne slučajeve.

Više detalja o ozbiljnim neželjenim reakcijama navedeno je u dijelu 4.4.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva na lijek (ADRs), navedena prema MedDRA klasifikaciji
organskih sistema (SOC) i učestalosti ispoljavanja, prikazane su u
Tabeli 3, za atezolizumab primjenjen u monoterapiji ili kombinovanoj
terapiji. Tokom liječenja ovim ljekovima u kombinovanoj terapiji mogu se
javiti neželjene reakcije koje se javljaju na atezolizumab ili
hemioterapiju kada se primjenjuju kao monoterapija, čak i ako te
reakcije nijesu prijavljene u kliničkim ispitivanjima u kombinovanoj
terapiji. Za određivanje učestalosti korišćene su sljedeće kategorije:

Veoma često ≥ 1/10

Često ≥ 1/100 i < 1/10

Povremeno ≥ 1/1000 i < 1/100

Rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000

Veoma rijetko < 1/10 000.

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su navedena u
padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 3 Sažeti prikaz neželjenih dejstava koja su se javila kod
pacijenata liječenih atezolizumabom

+--------------------------------------------------------+-------------------------+
| Atezolizumab u monoterapiji | Atezolizumab u |
| | kombinovanoj terapiji |
+:========================+:=============================+:========================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | infekcija mokraćnih | plućna infekcija^(b) |
| | puteva^(a) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | | sepsa^(aj) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | | anemija, |
| | | trombocitopenija^(d), |
| | | neutropenija^(e), |
| | | leukopenija^(f) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | trombocitopenija^(d) | limfopenija^(g) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Rijetko | hemofagocitna | hemofagocitna |
| | limfohistiocitoza | limfohistiocitoza |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | reakcije u vezi sa | reakcije u vezi sa |
| | infuzijom^(h) | infuzijom^(h) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | | hipotiroidizam^(i) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | hipotiroidizam^(i), | hipertiroidizam^(j) |
| | hipertiroidizam^(j) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Povremeno | dijabetes melitus^(k), | hipofizitis^(m) |
| | adrenalna | |
| | insuficijencija^(l), | |
| | hipofizitis^(m) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | smanjen apetit | smanjen apetit |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | hipokalemija^(ae), | hipokalemija^(ae), |
| | hiponatremija^(af), | hiponatremija^(af), |
| | hiperglikemija | hipomagnezijemija^(n) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | glavobolja | periferna |
| | | neuropatija^(o), |
| | | glavobolja |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | | sinkopa, vrtoglavica |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Povremeno | Guillain Barré-ov | |
| | sindrom^(p), | |
| | meningoencefalitis^(q) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Rijetko | miastenični sindrom^(r), | pareza lica |
| | pareza lica, mijelitis | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Rijetko | uveitis | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | poremećaji perikarda^(ao) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Povremeno | | poremećaji |
| | | perikarda^(ao) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Rijetko | miokarditis^(s) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Kardiovaskularni poremećaji |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | | hipertenzija^(ai) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | hipotenzija | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Atezolizumab u monoterapiji | Atezolizumab u |
| | kombinovanoj terapiji |
+--------------------------------------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | dispnea, kašalj | dispnea, kašalj, |
| | | nazofaringitis^(am) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | pneumonitis^(t), | disfonija |
| | hipoksija^(ag), | |
| | nazofaringitis^(am) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji sistema za varenje |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | mučnina, povraćanje, | mučnina, povraćanje, |
| | dijareja^(u) | dijareja^(u) , |
| | | konstipacija |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | kolitis^(v), bol u stomaku, | stomatitis, disgezija |
| | disfagija, bol u usnoj | |
| | duplji i ždrijelu^(w), suva | |
| | usta | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Povremeno | pankreatitis^(x) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Rijetko | celijakija | celijakija |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | povišene vrijednosti AST, | povišene vrijednosti |
| | povišene vrijednosti ALT, | AST, povišene |
| | hepatitis^(y) | vrijednosti ALT |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | osip^(z), pruritus | osip^(z), pruritus, |
| | | alopecija^(ah) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | suva koža^(ap) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Povremeno | teške kožne neželjene | teške kožne neželjene |
| | reakcije^(ak), | reakcije^(ak), |
| | psorijaza^(an) | psorijaza^(an) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Rijetko | pemfigoid | pemfigoid |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | artralgija, bolovi u leđima | artralgija, |
| | | mišićno-koštani |
| | | bol^(aa), bolovi u |
| | | leđima |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | mišićno-koštani bol^(aa) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Povremeno | miozitis^(ab) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | povišene vrijednosti | proteinurija^(ac), |
| | kreatinina u krvi^(c) | povišene vrijednosti |
| | | kreatinina u krvi^(c) |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Povremeno | nefritis^(ad) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Nepoznato | neinfektivni cistitis^(al) | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Veoma često | pireksija, umor, astenija | pireksija, umor, |
| | | astenija, periferni |
| | | edem |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | bolest slična gripu, | |
| | drhtavica | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Često | | povišene vrijednosti |
| | | alkalne fosfataze u |
| | | krvi |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Povremeno | povišene vrijednosti kreatin | |
| | fosfokinaze u krvi | |
+-------------------------+------------------------------+-------------------------+

^(a)Uključuje prijavljene slučajeve infekcije urinarnog sistema,
cistitisa, pijelonefritisa, infekcije urinarnog sistema uzrokovane
bakterijom Escherichia coli, bakterijske infekcije urinarnog sistema,
infekcije bubrega, akutnog pijelonefritisa, hroničnog pijelonefritisa,
pijelitisa, bubrežnog apscesa, streptokokne infekcije urinarnog sistema,
uretritisa, gljivične infekcije urinarnog sistema, pseudomonasne
infekcije urinarnog sistema.

^(b)Uključuje prijavljene slučajeve pneumonije, bronhitisa, infekcije
donjih disajnih puteva, pleuralnog izliva uzrokovanog infekcijom,
traheobronhitisa, atipične pneumonije, plućnog apscesa, egzacerbacije
hronične opstruktivne bolesti pluća uzrokovane infekcijom,
parakancerozne pneumonije, piopneumotoraksa, pleuralne infekcije,
postoperativne pneumonije.

^(c) Uključuje prijavljene slučajeve povišenih vrijednosti kreatinina u
krvi, hiperkreatininemije.

^(d) Uključuje prijavljene slučajeve trombocitopenije, smanjenja broja
trombocita.

^(e) Uključuje prijavljene slučajeve neutropenije, smanjenja broja
neutrofila, febrilne neutropenije, neutropenijske sepse,
granulocitopenije.

^(f) Uključuje prijavljene slučajeve smanjenja broja bijelih krvnih
zrnaca, leukopenije.

^(g) Uključuje prijavljene slučajeve limfopenije, smanjenog broja
limfocita.

^(h) Uključuje prijavljene slučajeve reakcija u vezi sa infuzijom,
sindroma oslobađanja citokina, preosjetljivosti, anafilakse.

^(i) Uključuje prijavljene slučajeve pozitivnih nalaza na antitijela
štitne žlijezde, autoimunskog hipotiroidizma, autoimunskog tireoiditisa,
sniženih vrijednosti hormona koji stimuliše tiroidnu funkciju u krvi,
povišenih vrijednosti hormona koji stimuliše tiroidnu funkciju u krvi,
netiroidne bolesti (eutiroidnog sindroma), gušavosti, hipotiroidizma,
imunski uzrokovanog hipotiroidizma, imunski uzrokovanog tiroidizma,
miksedema, , primarnog hipotiroidizma, poremećaja funkcije štitne
žlijezde, sniženih vrijednosti hormona štitne žlijezde, odstupanja u
nalazima testova funkcije štitne žlijezde, tireoiditisa, akutnog
tireoiditisa, sniženih vrijednosti tiroksina, sniženih vrijednosti
slobodnog tiroksina, povišenih vrijednosti slobodnog tiroksina,
povišenih vrijednosti tiroksina, sniženih vrijednosti trijodtironina,
povećanih vrijednosti trijodotironina, poremećenih vrijednosti slobodnog
trijodtironina, sniženih vrijednosti slobodnog trijodtironina, povišenih
vrijednosti slobodnog trijodtironina, tihog tireoiditisa..

^(j) Uključuje prijavljene slučajeve hipertireoze, Bazedovljeve bolesti,
endokrine oftalmopatije, egzoftalmusa.

^(k) Uključuje prijavljene slučajeve dijabetesa, dijabetesa tipa 1,
dijabetičke ketoacidoze, ketoacidoze.

^(l) Uključuje prijavljene slučajeve insuficijencije nadbubrežne
žlijezde, sniženih vrijednosti kortikotropina u krvi, manjka
glukokortikoida, primarne insuficijencije nadbubrežne žlijezde,
sekundarne adrenalne insuficijencije.

^(m) Uključuje prijavljene slučajeve hipofizitisa, hipopituitarizam,
sekundarna insuficijencija kore nadbubrežne žlijezde i poremećaja
regulacije temperature.

^(n) Uključuje prijavljene slučajeve hipomagnezemije, sniženih
vrijednosti magnezijuma u krvi.

^(o) Uključuje prijavljene slučajeve periferne neuropatije, autoimunske
neuropatije, periferne senzorne neuropatije, polineuropatije, herpesa
zoster, periferne motorne neuropatije, neuralgične amiotrofije,
periferne senzomotorne neuropatije, toksične neuropatije, aksonske
neuropatije, poremećaja lumbosakralnog pleksusa, neuropatske
artropatije, infekcija perifernih nerava, neuritisa, imunski uzrokovane
neuropatije.

^(p) Uključuje prijavljene slučajeve Guillain Barré-ova sindroma,
uzlazne mlohave paralize, demijelinizirajuće polineuropatije.

^(q) Uključuje prijavljene slučajeve encefalitisa, autoimunskog
encefalitisa, meningitisa, aseptičnog meningitisa, fotofobije.

^(r) Uključuje prijavljene slučajeve mijastenije gravis.

^(s) Uključuje prijavljenje slučajeve miokarditisa, autoimunskog
miokarditisa, imunski uzrokovanog miokarditisa.

^(t) Uključuje prijavljene slučajeve pneumonitisa, plućnih infiltrata,
imunski uzrokovane bolesti pluća, bronhiolitisa, imunski uzrokovanog
pneumonitisa, intersticijske bolesti pluća, alveolitisa, zasjenčenja
plućnog parenhima (plućni opacitet), plućne fibroze, plućne toksičnosti,
radijacijskog pneumonitisa.

^(u) Uključuje prijavljene slučajeve dijareje, hitne potrebe za
pražnjenjem crijeva, učestalog pražnjenja crijeva, prekomernog
gastrointestinalnog motiliteta.

^(v) Uključuje prijavljene slučajeve kolitisa, autoimunog kolitisa,
ishemijskog kolitisa, mikroskopskog kolitisa, ulceroznog kolitisa,
diverzijskog kolitisa, eozinofilnog kolitisa, imunski uzrokovanog
enterokolitisa.

^(w) Uključuje prijavljene slučajeve bola u usnoj duplji i ždrijelu,
nelagodnosti u usnoj duplji i ždrijelu i iritacije grla.

^(x) Uključuje prijavljene slučajeve autoimunskog pankreatitisa,
pankreatitisa, akutnog pankreatitisa, povišene vrijednosti lipaza,
povišene vrijednosti amilaza.

^(y) Uključuje prijavljene slučajeve ascitesa, autoimunog hepatitisa,
hepatičke citolize, hepatocelularnog oštećenja, hepatitisa, akutnog
hepatitisa, toksičnog hepatitisa, hepatotoksičnosti, imunski uzrokovanog
hepatitisa, poremećaja jetre, oštećenja jetre uzrokovanog lijekom,
insuficijencije jetre, steatoze jetre, lezije jetre, oštećenja jetre,
krvarenja iz varikoziteta jednjaka, varikozitet jednjaka, spontanog
bakterijskog peritonitisa.

^(z) Uključuje prijavljene slučajeve akni, , mjehurića, dermatitisa,
akneiformnog dermatitisa, alergijskog dermatitisa, kožne erupcije
uzrokovane lijekom, ekcema, inficiranog ekcema, eritema, eritema očnog
kapka, osipa očnog kapka, fiksne erupcije, folikulitisa, furunkula,
dermatitisa šake, imunski prouzrokovanog dermatitisa, mjehurića na
usnama, krvavih mjehurića u ustima, sindroma palmarno plantarne
eritrodizestezije, pemfigoida, osipa, eritemskog osipa, makularnog
osipa, makulo papularnog osipa, morbiliformnog osipa, papularnog osipa,
papuloskvamoznog osipa, pruritičkog osipa, gnojnog osipa, vezikularnog
osipa, dermatitisa skrotuma, seboroičnog dermatitisa, ljuštenja kože,
kožne toksičnosti, kožnih ulceracija, osipa na mjestu vaskularnog
pristupa.

^(aa) Uključuje prijavljene slučajeve mišićno-koštanog bola, mialgije i
bola u kostima.

^(ab) Uključuje prijavljene slučajeve miozitisa, rabdomiolize, reumatske
polimialgije, dermatomiozitisa, mišićnog apscesa, prisutnosti mioglobina
u urinu, miopatije, polimiozitisa.

^(ac) Uključuje prijavljene slučajeve proteinurije, prisutnosti proteina
u urinu, hemoglobinurije, odstupanja u rezultatima analize urina,
nefrotskog sindroma, albuminurije.

^(ad) Uključuje prijavljene slučajeve nefritisa, autoimunskog nefritisa,
Henoch-Schonlein Purpura nefritisa, paraneoplastičnog
glomerulonefritisa, tubulointersticijalnog nefritisa.

^(ae) Uključuje prijavljene slučajeve hipokalemije, sniženih vrijednosti
kalijuma u krvi.

^(af) Uključuje prijavljene slučajeve hiponatremije, sniženih
vrijednosti natrijuma u krvi.

^(ag) Uključuje prijavljene slučajeve hipoksije, smanjene zasićenosti
kiseonikom, sniženog parcijalnog pritiska kiseonika.

^(ah) Uključuje prijavljene slučajeve alopecije, madaroze, žarišne
alopecije (alopecia areata), difuzne alopecije (alopecia totalis),
hipotrihoze.

^(ai) Uključuje prijavljene slučajeve hipertenzije, povišenog krvnog
pritiska, hipertenzivne krize, povišenog sistolnog krvnog pritiska,
dijastolne hipertenzije, nedovoljno dobro kontrolisanog krvnog pritiska,
hipertenzivne retinopatije, hipertenzivne nefropatije, esencijalne
hipertenzije, ortostatske hipertenzije.

^(aj) Uključuje prijavljene slučajeve sepse, septičkog šoka, urosepse,
neutropenične sepse, plućne sepse, bakterijske sepse, sepse uzrokovane
bakterijama roda Klebsiella, abdominalne sepse, sepse uzrokovane
gljivama roda Candida, sepse uzrokovane bakterijama roda Escherichia,
sepse uzrokovane bakterijama roda Pseudomonas, stafilokokne sepse.

^(ak) Uključuje prijavljenje slučajeve buloznog dermatitisa,
eksfolijativnog osipa, multiformnog eritema, eksfolijativnog
dermatitisa, generalizovanog eksfolijativnog dermatitisa, toksične kožne
erupcije, Stevens-Johnsonovog sindroma, reakcije na lijek praćene
eozinofilijom i sistemskim simptomima, toksične epidermalne nekrolize,
kožnog vaskulitisa.

^(al) Uključuje prijavljene slučajeve neinfektivnog cistitisa i
imunološki posredovanog cistitisa.

^(am) Uključuje prijavljene slučajeve nazofaringitisa, nazalne
kongestije i rinoreje.

^(an) Uključuje prijavljene slučajeve psorijaze, psorijaziformnog
dermatitisa

^(ao) Uključuje prijavljene slučajeve perikarditisa, perikardnog izliva,
srčane tamponade i konstriktivnog perikarditisa.
^(ap) Uključuje prijavljene slučajeve suve kože, kseroze.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Podaci u nastavku odražavaju podatke o značajnim neželjenim dejstvima
kod monoterapije atezolizumabom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio
5.1). Podaci o značajnim neželjenim reakcijama kod primjene
atezolizumaba u kombinovanoj terapiji navedeni su ako su primijećene
klinički značajne razlike u odnosu na monoterapiju lijekom atezolizumab.
Smjernice za zbrinjavanje tih neželjenih dejstava opisane su u djelovima
4.2 i 4.4.

Imunološki prouzrokovan pneumonitis

Pneumonitis se javio kod 3,0% (151/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab kao monoterapiju. Kod troje od ovih pacijenata zabilježen
je smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je 3,7 mjeseca
(raspon od 3 dana do 29,8 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 1,7
mjeseci (raspon od 0 dana do 27,8 + mjeseca; ‘+’ označava cenzurisanu
vrijednost). Pneumonitis je doveo do prekida liječenja atezolizumabom
kod 41 (0,8%) pacijenata. Pneumonitis koji je zahtijevao primjenu
kortikosteroida zabilježen je kod 1,8% (92/5039) pacijenata koji su
primali atezolizumab u monoterapiji.

Imunološki prouzrokovan hepatitis

Hepatitis se javio kod 1,7% (88/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab kao monoterapiju. Kod troje od 88 pacijenata zabilježen je
smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,4 mjeseci
(raspon od 0 dana do 26,3 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 1,9
mjeseci (raspon od 0 dana do 52,1+ mjeseci; ‘+’ označava cenzurisanu
vrijednost). Hepatitis je doveo do prekida liječenja atezolizumabom kod
46 (0,9%) pacijenata. Hepatitis koji je zahtijevao primjenu
kortikosteroida zabilježen je kod 2,6% (130/5039) pacijenata koji su
primali atezolizumab kao monoterapiju.

Imunološki prouzrokovan kolitis

Kolitis se javio kod 1,2% (62/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do nastupa iznosila je
4,5 mjeseci (raspon od 15 dana do 36,4 mjeseca). Medijana trajanja
iznosila je 1,4 mjeseci (raspon od 3 dana do 50,2+ mjeseci; ‘+’ označava
cenzurisanu vrijednost). Kolitis je doveo do prekida liječenja
atezolizumabom kod 24 (0,5%) pacijenata. Kolitis koji je zahtijevao
primjenu kortikosteroida zabilježen je kod 0,6% (30/5039) pacijenata
koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Imunološki prouzrokovane endokrinopatije

Poremećaji štitne žlijezde

Hipotireoza se javila kod 8,5% (427/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do nastupa iznosila je
4,2 mjeseci (raspon od 0 dana do 38,5 mjeseci). Hipotireoza se javila
kod 17,4% (86/495) pacijenata koji su primali atezolizumab kao
monoterapiju za adjuvantno liječenje NSCLC-a. Medijana vremena do pojave
bila je 4,0 mjeseci (raspon od 22 dana do 11,8 mjeseci).

Hipertireoza se javila kod 2,4% (124/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do nastupa iznosila je
2,7 mjeseci (raspon od 0 dana do 24,3 mjeseca). Hipertireoza se javila
kod 6,5% (32/495) pacijenata koji su primali atezolizumab kao
monoterapiju za adjuvantno liječenje NSCLC-a. Medijana vremena do pojave
bila je 2,8 mjeseci (raspon od 1 dana do 9,9 mjeseci).

Insuficijencija nadbubrežne žlijezde

Insuficijencija nadbubrežne žlijezde javila se kod 0,5% (25/5039)
pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana
vremena do nastupa iznosila je 6,0 mjeseci (raspon od 3 dana do 21,4
mjeseca). Insuficijencija nadbubrežne žlijezde dovela je do trajnog
prekida primjene atezolizumaba kod 2 (<0,1%) pacijenta. Insuficijencija
nadbubrežne žlijezde koja je zahtijevala primjenu kortikosteroida
zabilježena je kod 0,4% (20/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab kao monoterapiju.

Hipofizitis

Hipofizitis se javio kod <0,2% (9/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do nastupa iznosila je
5,3 mjeseca (raspon od 21 dan do 13,7 mjeseci). Kod šest (< 0,1%)
pacijenta bilo je potrebno primijeniti kortikosteroide, a liječenje
atezolizumabom je prekinuto kod 1 (< 0,1%) pacijenta.

Hipofizitis se javio kod 1,4% (15/1093) pacijenata koji su primali
atezolizumab u kombinaciji sa paklitakselom, a zatim atezolizumab,
zgusnute doze (engl. dose-dense) doksorubicina ili epirubicina i
ciklofosfamid. Medijana vremena do nastupa iznosila je 3,8 mjeseci
(raspon od 2,4 do 10,7 mjeseci). Kod 11 pacijenata (1,0%) bila je
potrebna primjena kortikosteroida. Liječenje atezolizumabom prekinuto je
kod 7 (0,6%) pacijenata.

Hipofizitis se javio kod 0,8% (3/393) pacijenata koji su primali
atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i
karboplatinom. Medijana vremena do početka bila je 7,7 mjeseci (raspon
od 5,0 do 8,8 mjeseci). Kod dva pacijenta bilo je potrebno primijeniti
kortikosteroide.

Hipofizitis se javio kod 0,4% (2/473) pacijenata koji su primali
atezolizumab u kombinaciji sa nab-paklitakselom i karboplatinom.
Medijana vremena do početka bila je 5,2 mjeseca (raspon od 5,1 do 5,3
mejseca). Kod dva pacijenta bilo je potrebno primijeniti
kortikosteroide.

Dijabetes melitus

Dijabetes se javio kod 0,6% (30/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do nastupa iznosila je
5,5 mjeseci (raspon od 3 dana do 29,0 mjeseci). Dijabetes je doveo do
prekida liječenja atezolizumabom kod <0,1% (3/5039) pacijenta. Kod
četiri (<0.1%) pacijenta bila je potrebna primjena kortikosteroida.

Dijabetes melitus se javio kod 2,0% (10/493) pacijenata sa HCC-om koji
su primali atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom. Medijana vremena
do ispoljavanja simptoma iznosila je 4,4 mjeseca (raspon od 1,2 mjeseca
do 8,3 mjeseca). Nijedan slučaj dijabetesa melitusa nije doveo do
prekida liječenja atezolizumabom.

Imunološki prouzrokovan meningoencefalitis

Meningoencefalitis se javio kod 0,4% (22/5039) pacijenata koji su
primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do nastupa bila
je 15 dana (raspon od 0 dana do 12,5 mjeseci). Medijana trajanja je bila
24 dana (u rasponu od 6 dana do 14,5+ mjeseci; + označava cenzurisanu
vrijednost).

Meningoencefalitis koji je zahtijevao primjenu kortikosteroida nastupio
je kod 0,2% (12/5039) pacijenata koji su primali atezolizumab i kod 8
pacijenta (0,2%) je prekinuto liječenje atezolizumabom.

Imunološki prouzrokovane neuropatije

Guillain-Barréov sindrom i demijelinizirajuća polineuropatija

Guillain Barré-ov sindrom i demijelinizirajuća polineuropatija javile su
se kod 0,1% (6/5039) pacijenata koji su primali atezolizumab kao
monoterapiju. Medijana vremena do nastupa iznosila je 4,1 mjeseci
(raspon od 18 dana do 8,1 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 8,0
mjeseci (raspon od 18 dana do 24,5+ mjeseci; ‘+’ označava cenzurisanu
vrijednost). Guillain Barréov sindrom doveo je do prekida liječenja
atezolizumabom kod 1 (< 0,1%) pacijenata. Guillain Barréov sindrom koji
je zahtijevao primjenu kortikosteroida zabilježen je kod < 0,1% (3/5039)
pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Imunološki uzrokovana pareza lica

Pareza lica javila se kod < 0,1% (1/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab u monoterapiji. Vrijeme do nastupa iznosilo je 29 dana.
Trajanje je iznosilo 1,1 mjesec. Događaj nije zahtijevao primjenu
kortikosteroida i nije doveo do prekida liječenja atezolizumabom.

Imunološki uzrokovan mijelitis

Mijelitis se javio kod <0,1% (1/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab u monoterapiji. Vrijeme do nastupa iznosilo je 3 dana.
Događaj je zahtijevao primjenu kortikosteroida, ali nije doveo do
prekida liječenja atezolizumabom.

Mijastenički sindrom

Miastenija gravis javila se kod <0,1% (1/5039) pacijenata (uključujući
jedan slučaj sa smrtnim ishodom) koji su primali atezolizumab kao
monoerapiju. Medijana vremena do pojave bila je 2,6 mjeseca (raspon od
1,2 mjeseca do 4 mjeseca).

Imunološki prouzrokovan pankreatitis

Pankreatitis, uključujući povišene vrijednosti amilaze i lipaze, javio
se kod 0,8% (40/5039) pacijenata koji su primali atezolizumab kao
monoterapiju. Medijana vremena do pojave iznosila je 5 mjeseci (raspon
od 1 dana do 24,8 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 24 dana
(raspon od 3 dana do 40,4+ mjeseci; ‘+’ označava cenzurisanu
vrijednost). Pankreatitis je doveo do prekida liječenja atezolizumabom
kod 3 (<0,1%) pacijenta. Pankreatitis koji je zahtijevao primjenu
kortikosteroida zabilježen je kod 0,2% (8/5039) pacijenata koji su
primali atezolizumab kao monoterapiju.

Imunološki prouzrokovan miokarditis

Miokarditis se javio kod <0,1% (5/5039) pacijenata koji su primili
monoterapiju atezolizumabom. Kod jednog od tih 5 pacijenata zabilježen
je smrtni ishod, i to u adjuvantnom liječenju NSCLC-a. Medijana vremena
do nastupanja bila je 7 mjeseci (raspon od 1,5 do 4,9 mjeseci, a
medijana trajanja 14 dana (raspon od 12 dana do 2,8 mjeseci).
Miokarditis je doveo do prekida liječenja atezolizumabom kod 3 (<0,1%)
pacijenta. Kod tri (< 0,1%) pacijenta bila je potrebna primjena
kortikosteroida.

Imunološki prouzrokovan nefritis

Nefritis se javio kod 0,2% (11/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab. Medijana vremena do nastupanja iznosila je 5,1 mjesec
(raspon od 3 dana do 17,5 mjeseci). Nefritis je doveo do trajnog prekida
liječenja atezolizumabom kod 5 (≤ 0,1%) pacijenta. Kod 5 (0,1%)
pacijenata je bila potrebna primjena kortikosteroida.

Imunološki prouzrokovan miozitis

Miozitis se javio kod 0,6% (32/5039) pacijenata koji su primali
atezolizumab u monoterapiji. Medijana vremena do nastupanja iznosila je
3,5 mjeseci (raspon od 12 dana do 11,5 mjeseci). Medijana trajanja
iznosila je 3,2 mjeseca (raspon od 9 dana do 51,1+ mjesec; ‘+’ označava
cenzurisanu vrijednost). Miozitis je doveo do trajnog prekida liječenja
atezolizumabom kod 6 (<0,1%) pacijenta. Kod deset pacijenata (0,1%) je
bila potrebna primjena kortikosteroida.

Imunološki prouzrokovane teške kožne neželjene reakcije

Teške kožne neželjene reakcije (SCARs) javile su se kod 0,6% (30/5039)
pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Kod jednog od
tih 30 pacijenata zabilježen je smrtni ishod. Medijana vremena do
početka iznosila je 4,8 mjeseci (raspon od 3 dana do 15,5 mjeseci).
Medijana trajanja iznosila je 2,4 mjeseca (raspon od 1 dana do 37,5+
mjeseca; '+' označava cenzurisanu vrijednost). Teške kožne neželjene
reakcije dovele su do prekida liječenja atezolizumabom kod 3 (< 0,1%)
pacijenta. Teške kožne neželjene reakcije koje su zahtijevale primjenu
sistemskih kortikosteroida javile su se kod 0,2% (9/5039) pacijenata
koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Imunološki prouzrokovani poremećaji perikarda

Poremećaji perikarda javili su se u 1% (49/5039) pacijenata koji su
primali atezolizumab u monoterapiji. Medijana vremena do nastupa
iznosila je 1,4 mjeseca (raspon od 6 dana do 17,5 mjeseci). Medijana
trajanja iznosila je 2,5 mjeseca (raspon od 0 do 51,5+ mjeseci; '+'
označava cenzurisanu vrijednost). Poremećaji perikarda doveli su do
prekida liječenja lijekom Tecentriq u 3 (< 0,1%) pacijenata. Poremećaji
perikarda koji su zahtijevali primjenu kortikosteroida javili su se kod
0,2% (7/5039) pacijenata.

Uticaji farmakološke grupe inhibitora kontrolnih tačaka imunološkog
sistema

Tokom liječenja drugim inhibitorima kontrolnih tačaka imunološkog
sistema zabilježeni su slučajevi sljedećih neželjenih reakcija, a koji
se mogu pojaviti i tokom liječenja atezolizumabom: egzokrina
insuficijencija pankreasa.

Imunogenost

Prema podacima iz više kliničkih ispitivanja faze II i III, kod 13,1% do
54,1% pacijenata su se tokom liječenja razvila antitijela na lijek.
Pacijenti kod kojih su se tokom liječenja razvila antitijela na lijek
obično su imali lošiji opšti zdravstveni status i karakteristike bolesti
na početku ispitivanja. Te neujednačenosti u pogledu početnog
zdravstvenog statusa i karakteristika bolesti mogu utjecati na tumačenje
rezultata analiza farmakokinetike, efikasnosti i bezbjednosti.
Sprovedene su eksploratorne analize prilagođene za neujednačenosti u
početnom zdravstvenom statusu i karakteristikama bolesti kako bi se
procijenio uticaj antitijela na lijek na efikasnost. Te analize nijesu
isključile mogućnost smanjenja koristi u pogledu efikasnosti kod
pacijenata kod kojih su se razvila antitijela na lijek u odnosu na
pacijente kod kojih nije došlo do njihovog razvoja. Medijana vremena do
razvoja antitijela na lijek kretala se u rasponu od 3 nedjelje do 5
nedjelja.

Prema objedinjenim podacima prikupljenim od pacijenata liječenih
atezolizumabom u monoterapiji (N= 3460) i onih liječenih kombinovanim
terapijama (N=2285), zapažene su sljedeće stope neželjenih dejstava u
populaciji pozitivnoj na antitijela na lijek u odnosu na populaciju
negativnu na antitijela na lijek, redom: 46,2% u odnosu na 39,4% za
neželjena dejstva 3 ‑ 4. stepena, 39,6% u odnosu na 33,3% za ozbiljna
neželjena dejstva, 8,5% u odnosu na 7,8% za neželjena dejstva koje su
dovela do prekida liječenja (kod monoterapije); 63,9% u odnosu na 60,9%
za neželjena dejstva 3 ‑ 4. stepena, 43,9% u odnosu na 35,6% za ozbiljna
neželjena dejstva, 22,8% u odnosu na 18,4% za neželjena dejstva koja su
dovela do prekida liječenja (kod kombinovane terapije). Međutim, na
osnovu dostupnih podataka ne mogu se donijeti čvrsti zaključci o mogućim
obrascima neželjenih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost atezolizumaba kod djece i adolescenata nije ustanovljena. U
kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 69 pedijatrijskih pacijenata (< 18
godina) nije zapažen nijedan novi bezbjednosni signal, a bezbjednosni
profil lijeka je bio uporediv sa onim zapaženim kod odraslih.

Stariji pacijenti

Sveukupno nijesu primijećene razlike u bezbjednosti lijeka između
pacijenata starosti od <65 godina, 65-74 godine i 75-84 godine koji su
primali atezolizumab u monoterapiji. Podaci za pacijente starosti od ≥85
godina previše su ograničeni da bi se mogli donijeti smisleni zaključci
o toj populaciji.

U kliničkom ispitivanju IMpower150, starost od ≥ 65 godina bila je
povezana sa povećanim rizikom od razvoja neželjenih događaja kod
pacijenata koji primaju atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom,
karboplatinom i paklitakselom.

Podaci o pacijentima starosti ≥75 godina iz ispitivanja IMpower150,
IMpower133 i IMpower110 bili su previše ograničeni da bi se mogli
donijeti zaključci o toj populaciji. U ispitivanju IPSOS u prvoj liniji
liječenja pacijenata sa NSCLC-om nepogodnih za liječenje platinom
sveukupno nijesu zabilježene razlike u bezbjednosnom profilu
atezolizumaba primijenjenog u monoterapiji za prvu liniju liječenja
između uzrasnih podgrupa pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Nema podataka o predoziranju atezolizumabom.

U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo nadgledati pacijente zbog
moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih dejstava i uvesti
odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela i
konjugati antitijela, inhibitori PD-1/PDL-1 (programirani protein
ćelijske smrti 1/ligand smrti 1).

ATC kod: L01FF05

Mehanizam djelovanja

Ligand receptora programirane ćelijske smrti 1 (PD-L1) može se
eksprimirati na tumorskim ćelijama i/ili imunim ćelijama koje
infiltriraju tumor te može doprinijeti inhibiciji imunog odgovora na
tumor u tumorskom mikrookruženju. Vezivanje PD-L1 za receptore PD-1 i
B7.1 na T-ćelijama i antigen-prezentujućim ćelijama potiskuje aktivnost
citotoksičnih T-ćelija, proliferaciju-T ćelija i proizvodnju citokina.

Atezolizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo imunoglobulin G1
(IgG1) proizvedeno Fc inženjeringom, koje se vezuje direktno za PD-L1 i
ostvaruje dvojnu blokadu receptora PD-1 i B7.1 te tako prekida
inhibiciju imunog odgovora posredovanu kompleksom PD-L1/PD-1, što
uključuje reaktivaciju imunog odgovora na tumor bez indukcije ćelijske
citotoksičnosti zavisne od antitijela. Atezolizumab ne utiče na
interakciju PD-L2/PD-1 te tako omogućava da se i dalje prenose
inhibicijski signali posredovani kompleksom PD-L2/PD-1.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Urotelijalni karcinom

IMvigor211 (GO29294): Randomizovano ispitivanje kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom
prethodno liječenih hemoterapijom

Otvoreno, multicentrično, međunarodno, randomizovano ispitivanje faze
III (IMvigor211) sprovedeno je radi ocjene efikasnosti i bezbjednosti
atezolizumaba u odnosu na hemoterapiju (vinflunin, docetaksel ili
paklitaksel, prema izboru ispitivača) kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom (UK) kojima je
bolest uznapredovala tokom ili nakon liječenja protokolom koji je
sadržavao platinu. U ovo ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti
koji su imali autoimunu bolest u anamnezi, koji su imali aktivne ili od
kortikosteroida zavisne moždane metastaze, koji su primili živu
atenuisanu vakcinu u roku od 28 dana prije uključivanja u ispitivanje te
oni koji su primili sistemske imunostimulatore u roku od 4 nedjelje ili
sistemske imunosupresive u roku od 2 nedjelje prije uključivanja u
ispitivanje. Procjene statusa tumora (tumorskog odgovora) sprovodile su
se svakih 9 nedjelja tokom prve 54 nedjelje, a zatim svakih 12 nedjelja.
Uzorci tumora prospektivno su se ocjenjivali kako bi se utvrdila
ekspresija PD-L1 na imunosnim ćelijama koje infiltriraju tumor, a
dobijeni rezultati koristili su se za definisanje podgrupa prema
ekspresiji PD-L1 radi sprovođenja analiza opisanih u nastavku.

U ispitivanju je bio uključen ukupno 931 pacijent. Pacijenti su bili
randomizovani (1:1) za primanje atezolizumaba ili hemoterapije.
Randomizacija je bila stratifikovana prema hemoterapiji (vinflunin ili
taksan), statusu ekspresije PD-L1 na imunim ćelijama koje infiltriraju
tumor (< 5% ili ≥ 5%), broju prognostičkih faktora rizika (0 ili 1 – 3)
i jetrenim metastazama (da ili ne). Prognostički faktori rizika
uključivali su vrijeme od prethodne hemoterapije < 3 mjeseca,
funkcionalni ECOG status > 0 te vrijednost hemoglobina < 10 g/dl.

Atezolizumab se primjenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom
infuzijom svake 3 nedjelje. Nije bilo dozvoljeno smanjivati dozu
atezolizumaba. Pacijenti su se liječili do gubitka kliničke koristi
prema ocjeni ispitivača ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Vinflunin
se primjenjivao u dozi od 320 mg/m² intravenskom infuzijom 1. dana
svakog 3-nedjeljnog ciklusa do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti. Paklitaksel se primjenjivao u dozi od 175
mg/m² intravenskom infuzijom u trajanju od 3 sata 1. dana svakog
3-nedjeljnog ciklusa do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive
toksičnosti. Docetaksel se primjenjivao u dozi od 75 mg/m² intravenskom
infuzijom 1. dana svakog 3- nedjeljnig ciklusa do progresije bolesti ili
pojave neprihvatljive toksičnosti. Medijana trajanja liječenja među svim
liječenim pacijentima iznosila je 2,8 mjeseci u grupi liječenoj
atezolizumabom, 2,1 mjesec u grupama liječenima vinfluninom i
paklitakselom te 1,6 mjeseci u grupi liječenoj docetakselom.

Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti u populaciji
za primarnu analizu bile su dobro ujednačene između liječenih grupa.
Medijana starosti iznosila je 67 godina (raspon: 31 – 88), a 77,1%
pacijenata bili su muškarci. Većina pacijenata bila je bijele rase
(72,1%), 53,9% pacijenta u grupi liječenoj hemoterapijom primala je
vinflunin, 71,4% pacijenta imala je najmanje jedan faktor rizika za lošu
prognozu, a njih 28,8% imalo je metastaze jetre na početku ispitivanja.
Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45,6%) ili 1 (54,4%).
Mokraćna bešika je bila primarno mjesto tumora kod 71,1% pacijenata, dok
je njih 25,4% imalo UK gornjih mokraćnih puteva. Bilo je 24,2%
pacijenata koji su prethodno primali samo adjuvantnu ili neoadjuvantnu
terapiju koja je sadržala platinu i doživjeli progresiju u roku od 12
mjeseci.

Primarni cilj kliničke studije za efikasnost u ispitivanju IMvigor211
bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarni
ciljevi kliničke studije za efikasnost, koje je ocjenjivao ispitivač na
osnovu verzije 1.1 Kriterijuma za ocjenu odgovora kod solidnih tumora
(engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST), bile su
stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR),
preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival,
PFS) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR). Poređenje
OS-a između liječene i kontrolne grupe u okviru populacije sa najvišim
stepenom ekspresije PD-L1 (populacija IC2/3), populacije sa bilo kojim
stepenom ekspresije PD-L1 (populacija IC1/2/3) te populacije predviđene
za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT; svi uključeni pacijenti)
testirale su se hijerarhijskim postupkom sa fiksnim redosljedom
zasnovanim na stratifikovanom log rang testu pri dvostranom nivou od 5%
kako slijedi: 1. korak: populacija IC2/3; 2. korak: populacija IC1/2/3;
3. korak: populacija svih uključenih pacijenata. Statistička značajnost
rezultata za OS u 2. koraku i 3. koraku mogla se formalno ispitati samo
ako su rezultati u prethodnom koraku bili statistički značajni.

Medijana praćenja preživljavanja iznosila je 17 mjeseci. Primarna
analiza ispitivanja IMvigor21 nije postigla primarni cilj – OS.
Atezolizumab nije pokazao statistički značajan koristan efekat na
preživljavanje u odnosu na hemoterapiju kod pacijenata sa prethodno
liječenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim UK-om. Prema unaprijed
specifikovanom redoslijedu za hijerarhijsko testiranje, najprije se
testirala populacija IC2/3, uz HR za OS od 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21;
medijana OS-a iznosila je 11,1 mjeseci uz atezolizumab naspram 10,6
mjeseci uz hemoterapiju). Stratifikovana log rang p vrijednost iznosila
je 0,41, pa se rezultati u toj populaciji ne smatraju statistički
značajnim. Zbog toga se nijesu mogli sprovesti formalni testovi
statističke značajnosti za OS u populaciji IC1/2/3 ni u populaciji svih
uključenih pacijenata, a rezultati tih analiza smatrali bi se
eksploracijskim. Ključni rezultati u populaciji svih uključenih
pacijenata sažeto su prikazani u Tabeli 4. Kaplan Meierova kriva za OS u
populaciji svih uključenih pacijenata prikazana je na Slici 1.

Sprovedena je eksploratorna analiza ažuriranih podataka o
preživljavanju, uz medijanu praćenja preživljavanja od 34 mjeseca u
ITT populaciji. Medijana OS‑a iznosila je 8,6 mjeseci (95% CI: 7,8; 9,6)
u grupi liječenoj atezolizumabom i 8,0 mjeseci (95% CI: 7,2; 8,6) u onoj
koja je primala hemoterapiju, uz odnos rizika od 0,82 (95% CI: 0,71;
0,94). U skladu sa trendom zapaženim kod stopa 12‑mjesečnog OS‑a u
primarnoj analizi, u ITT populaciji zabilježene su brojčano veće stope
24‑mjesečnog i 30‑mjesečnog OS‑a kod pacijenata liječenih atezolizumabom
nego kod onih koji su primali hemoterapiju. Postotak pacijenata koji su
bili živi nakon 24 mjeseca (procijenjen Kaplan Meierovom metodom)
iznosio je 12,7% u grupi koja je primala hemoterapiju, te 22,5% u onoj
liječenoj atezolizumabom; taj postotak je nakon 30 mjeseci (procijenjen
Kaplan Meierovom metodom) iznosio 9,8% u grupi koja je primala
hemoterapiju i 18,1% u onoj liječenoj atezolizumabom.

Tabela 4: Sažetak rezultata za efikasnost iz ispitivanja IMvigor211

+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Mjera ishoda za efikasnost | Atezolizumab | Hemoterapija |
| | | |
| | (n=467) | (n=464) |
+:=================================+:===========================+:========================+
| Primarni cilj kliničke studije | | |
| za efikasnost | | |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| OS* | | |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| | | |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih slučajeva (%) | 324 (69,4%) | 350 (75,4%) |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Medijana vremena do događaja | 8,6 | 8,0 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 7,8; 9,6 | 7,2; 8,6 |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Stratifikovan^(ǂ) odnos rizika | 0,85 (0,73; 0,99) |
| (95% CI) | |
+----------------------------------+------------------------------------------------------+
| | |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 12-mjesečni OS (%)** | 39,2% | 32,4% |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Sekundarni cilj i eksploracijski rezultat |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| PFS prema ocjeni ispitivača (RECIST v1.1) |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Svi uključeni pacijenti * | n=467 | n=464 |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 407 (87,2%) | 410 (88,4%) |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Medijan trajanja PFS‑a (mjeseci) | 2,1 | 4,0 |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 2,1; 2,2 | 3,4; 4,2 |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Stratifikovan odnos rizika (95% | 1,10 (0,95; 1,26) |
| CI) | |
+----------------------------------+------------------------------------------------------+
| ORR prema ocjeni ispitivača (RECIST v1.1) |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Svi uključeni pacijenti | n=462 | n=461 |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa potvrđenim | 62 (13,4%) | 62 (13,4%) |
| odgovorom (%) | | |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 10,45; 16,87 | 10,47; 16,91 |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa potpunim | 16 (3,5%) | 16 (3,5%) |
| odgovorom (%) | | |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa djelimičnim | 46 (10,0%) | 46 (10,0%) |
| odgovorom (%) | | |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa stabilnom | 92 (19,9%) | 162 (35,1%) |
| bolešću (%) | | |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora prema ocjeni ispitivača (RECIST v1.1) | |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Svi uključeni pacijenti | n=62 | n=62 |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Medijana u mjesecima *** | 21,7 | 7,4 |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 13,0; 21,7 | 6,1; 10,3 |
+----------------------------------+----------------------------+-------------------------+

CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno
preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST v1.1
= verzija 1.1 Kriterijuma za ocjenu odgovora kod solidnih tumora.

* Analiza OS-a u populaciji svih uključenih pacijenata provedena je na
osnovu stratifikovanog log rang testa; a rezultat se navodi samo za
ilustraciju (p=0,0378); prema unaprijed specifikovanoj hijerarhijskoj
analizi, p vrijednost za analizu OS a u populaciji svih uključenih
pacijenata ne može se smatrati statistički značajnom.

ǂ Stratifikacija prema hemoterapiji (vinflunin ili taksan), statusu
ekspresije PD‑L1 na imunim ćelijama koje infiltriraju tumor (< 5% ili
≥ 5%), broju prognostičkih faktora rizika (0 ili 1 ‑ 3) i metastazama na
jetri (da ili ne).

** Na osnovu procjene prema Kaplan‑Meierovoj metodi*** Odgovor je i
dalje imalo 63% pacijenata koji su ostvarili odgovor u grupi liječenoj
atezolizumabom te 21% pacijenata koji su ostvarili odgovor u grupi
liječenoj hemoterapijom.

Slika 1: Kaplan Meier-ova kriva ukupnog preživljenja (IMvigor211)

[]

IMvigor210 (GO29293): Ispitivanje u jednoj grupi kod prethodno
neliječenih pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji nijesu pogodni
za liječenje cisplatinom te kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom
prethodno liječenih hemoterapijom

Multicentrično, međunarodno, kliničko ispitivanje faze II u jednoj grupi
sa dvije kohorte (IMvigor210) sprovedeno je kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim UK-om (koji se još naziva i urotelijalni
karcinom mokraćne bešike).

U ispitivanju je bilo uključeno ukupno 438 pacijenta, a imalo je dvije
kohorte. Prva kohorta uključivala je prethodno neliječene pacijente sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim UK- om koji nijesu bili pogodni
ili sposobni za hemoterapiju zasnovanu na cisplatinu ili koji su
doživjeli progresiju bolesti najmanje 12 mjeseci nakon liječenja
neoadjuvantnim ili adjuvantnim hemoterapijskim protokolom koji je
uključivao platinu. Druga kohorta uključivala je pacijente koji su
primili najmanje jedan hemoterapijski protokol zasnovan na platini za
lokalno uznapredovali ili metastatski UK ili koji su doživjeli
progresiju bolesti u roku od 12 mjeseci od liječenja neoadjuvantnim ili
adjuvantnim hemoterapijskim protokolom koji je uključivao platinu.

U kohorti 1 119 pacijenata je liječeno atezolizumabom u dozi od 1200 mg
koji se primjenjivao intravenskom infuzijom svake 3 nedjelje do
progresije bolesti. Medijana uzrasta iznosila je 73 godine. Većina
pacijenata bili su muškarci (81%) i većina je bolesnika bila bijele rase
(91%).

Kohorta 1 uključivala je 45 pacijenata (38%) s funkcionalnim ECOG
statusom 0, 50 pacijenata (42%) sa funkcionalnim ECOG statusom 1 i 24
pacijenta (20%) sa funkcionalnim ECOG statusom 2, 35 pacijenata (29%)
bez Bajorinovih faktora rizika (funkcionalni ECOG status ≥ 2 i
visceralne metastaze), 66 pacijenata (56%) sa jednim Bajorinovim
faktorom rizika i 18 pacijenata (15%) sa dva Bajorinova faktora rizika,
84 pacijenta (71%) sa oštećenjem bubrežne funkcije (eng. glomerular
filtration rate, GFR < 60 ml/min) i 25 pacijenata (21%) sa metastazama
jetre.

Primarni cilj kliničke studije za efikasnost u Kohorti 1 bila je
potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR) prema ocjeni nezavisnog
ocjenjivačkog tijela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma.

Primarna analiza sprovedena je kada su svi pacijenti imali najmanje 24
nedjelje praćenja. Medijana trajanja liječenja iznosila je 15,0
nedjelja, dok je medijana praćenja preživljavanja iznosila 8,5 mjeseci
kod svih uključenih pacijenata. Zabilježene su klinički relevantne stope
ORR-a prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela na osnovu verzije 1.1
RECIST kriterijuma; međutim, kada se one uporede sa unaprijed
specifikovanom kontrolnom stopom odgovora iz prethodnih ispitivanja od
10%, vidljivo je da nije postignuta statistička značajnost za primarni
cilj kliničke studije. Potvrđen ORR prema ocjeni nezavisnog
ocjenjivačkog tijela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma iznosio je
21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 5%,
18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te
19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) kod svih uključenih pacijenata. Medijana
trajanja odgovora nije dostignuta ni u jednoj od podgrupa prema
ekspresiji PD-L1 niti u grupi svih uključenih pacijenata. Podaci za OS
nijesu bili zreli, a odnos događaja i pacijenata iznosio je približno
40%. Medijana OS-a za sve podgrupe pacijenata (ekspresija PD-L1 ≥ 5% i ≥
1%) i za sve uključene pacijente iznosila je 10,6 mjeseci.

Sprovedena je analiza ažuriranih podataka, uz medijanu praćenja
preživljavanja za Kohortu 1 od 17,2 mjeseca, a rezultati su sažeto
prikazani u Tabeli 5. Medijana trajanja odgovora nije postignuta ni u
jednoj od podgrupa prema ekspresiji PD-L1 niti u grupi svih uključenih
pacijenata.

Tabela 5: Sažetak ažuriranih rezultata za efikasnost u Kohorti 1 iz
ispitivanja IMvigor210

+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Ciljevi za efikasnost | Ekspresija | Ekspresija | Svi |
| | PD‑L1 na | PD‑L1 na | uključeni |
| | imunim | imunim | pacijenti |
| | ćelijama | ćelijama | |
| | koje | koje | |
| | infiltriraju | infiltriraju | |
| | tumor | tumor | |
| | | | |
| | ≥ 5% | ≥ 1% | |
+:===============================+:=============+:=============+:===========+
| ORR (prema ocjeni nezavisnog | n = 32 | n = 80 | n = 119 |
| ocjenjivačkog tijela; RECIST | | | |
| v1.1) | | | |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Broj pacijenata sa odgovorom | 9 (28,1%) | 19 (23,8%) | 27 (22,7%) |
| (%) | | | |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| 95% CI | 13,8; 46,8 | 15,0; 34,6 | 15,5; 31,3 |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Broj pacijenata sa potpunim | 4 (12,5%) | 8 (10,0%) | 11 (9,2%) |
| odgovorom (%) | | | |
| | (3,5; 29,0) | (4,4; 18,8) | (4,7; |
| 95% CI | | | 15,9) |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Broj pacijenata sa | 5 (15,6%) | 11 (13,8%) | 16 (13,4%) |
| djelimičnim odgovorom (%) | | | |
| | (5,3; 32,8) | (7,1; 23,3) | (7,9; |
| 95% CI | | | 20,9) |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Trajanje odgovora (prema | n = 9 | n = 19 | n = 27 |
| ocjeni nezavisnog | | | |
| ocjenjivačkog tijela; RECIST | | | |
| v1.1) | | | |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Pacijenti sa događajem (%) | 3 (33,3%) | 5 (26,3%) | 8 (29,6%) |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Medijana (mjeseci) (95% CI) | NP (11,1; | NP (NP) | NP (14,1; |
| | NP) | | NP) |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| PFS (prema ocjeni nezavisnog | n = 32 | n = 80 | n = 119 |
| ocjenjivačkog tijela; RECIST | | | |
| v1.1) | | | |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Pacijenti sa događajem (%) | 24 (75,0%) | 59 (73,8%) | 88 (73,9%) |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Medijana (mjeseci) (95% CI) | 4,1 (2,3; | 2,9 (2,1; | 2,7 (2,1; |
| | 11,8) | 5,4) | 4,2) |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| OS | n = 32 | n = 80 | n = 119 |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Pacijenti sa događajem (%) | 18 (56,3%) | 42 (52,5%) | 59 (49,6%) |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Medijana (mjeseci) (95% CI) | 12,3 (6,0; | 14,1 (9,2; | 15,9 |
| | NP) | NP) | (10,4; NP) |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+
| Stopa 1‑godišnjeg OS‑a (%) | 52,4% | 54,8% | 57,2% |
+--------------------------------+--------------+--------------+------------+

CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti; ORR = stopa
objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje
bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterijuma za ocjenu
odgovora kod solidnih tumora

U vrijeme konačne analize za kohortu 1, pacijenti su imali medijanu
praćenja preživljavanja od 96,4 mjeseca. Medijana OS je bila 12,3
mjeseca (95% CI: 6,0, 49,8) kod pacijenata sa ekspresijom PD L1 ≥ 5%
(pacijenata koji su uključeni u terapijsku indikaciju).

Primarni ciljevi kliničke studije za efikasnost u Kohorti 2 bili su
potvrđeni ORR prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela na osnovu
verzije 1.1 RECIST kriterijuma te ORR prema ocjeni ispitivača na osnovu
modifikovanih RECIST kriterijuma (mRECIST). Kohorta 2 uključivala je 310
pacijenata koji su liječeni atezolizumabom u dozi od 1200 mg
primijenjenim intravenskom infuzijom svake 3 nedjelje do gubitka
kliničke koristi. Primarna analiza Kohorte 2 sprovedena je kada su svi
pacijenti imali najmanje 24 nedjelje praćenja. Ispitivanje je postiglo
obije primarne mjere ishoda u svim podgrupama u Kohorti 2, pokazujući
statistički značajne stope ORR-a prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog
tijela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma i prema ocjeni
ispitivača na osnovu modifikovanih RECIST kriterijuma u poređenju sa
unaprijed specifikovanom kontrolnom stopom odgovora iz prethodnih
ispitivanja od 10%.

Za Kohortu 2 sprovedena je i analiza uz medijanu praćenja preživljavanja
od 21,1 mjeseca. Potvrđen ORR prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog
tijela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma iznosio je 28,0% (95%
CI: 19,5; 37,9) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 5%, 19,3% (95% CI:
14,2; 25,4) kod pacijenata sa ekspresijom PD- L1 ≥ 1% te 15,8% (95% CI:
11,9; 20,4) kod svih uključenih pacijenata. Potvrđen ORR prema ocjeni
ispitivača na osnovu modifikovanih RECIST kriterijuma iznosio je 29,0%
(95% CI: 20,4; 38,9) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 5%, 23,7%
(95% CI: 18,1; 30,1) u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te 19,7% (95%
CI: 15,4; 24,6) kod svih uključenih pacijenata. Stopa potpunog odgovora
prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela na osnovu verzije 1.1
RECIST kriterijuma u populaciji svih uključenih pacijenata iznosila je
6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). U Kohorti 2 medijana trajanja odgovora nije
dostignuta ni u jednoj od unaprijed određenih podgrupa prema ekspresiji
PD-L1 niti u populaciji svih uključenih pacijenata, ali je dostignut kod
pacijenata sa ekspresijom PD-L1 < 1% (13,3 mjeseca; 95% CI: 4,2; NP).
Stopa OS-a nakon 12 mjeseci u populaciji svih uključenih pacijenata
iznosila je 37%.

U vrijeme konačne analize za kohortu 2, pacijenti su imali medijanu
praćenja preživljavanja od 46,2 mjeseca. Medijana OS je bila 11,9
mjeseci (95% CI: 9,0, 22,8) kod pacijenata sa ekspresijom PD L1 ≥ 5%,
9,0 mjeseci (95% CI: 7,1, 11,1) kod pacijenata sa ekspresijom PD L1 ≥
1%, i 7,9 mjeseci (95 % CI: 6,7, 9,3) kod svih uključenih pacijenata.

IMvigor130 (WO30070): Ispitivanje faze III u kojem se atezolizumab
ocjenjivao u monoterapiji i u kombinaciji s hemoterapijom baziranoj na
platini kod pacijenata s neliječenim lokalno uznapredovalim ili
metastatskim urotelijalnim karcinomom

Multicentrično, randomizirano, placebom kontrolisano, djelimično slijepo
(samo grupe A i C) ispitivanje faze III (IMvigor130) sprovedeno je radi
procjene efikasnosti i bezbjednosti atezolizumaba + kombinovane
hemioterapije zasnovane na platini (tj. cisplatin ili karboplatin sa
gemcitabinom) (grupa A) ili atezolizumaba u monoterapiji (grupa B,
otvorena grupa) u odnosu na placebo + kombinovanu hemioterapiju
zasnovanu na platini (grupa C) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim
ili metastatskim UC‑om koji prethodno nijesu primili sistemsko liječenje
za metastatsku bolest. Koprimarne mjere ishoda za efikasnost bile su
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni istraživača u
grupi A u odnosu na grupu C te ukupno preživljavanje (OS) u grupi A u
odnosu na grupu C, a zatim i u grupi B u odnosu na grupu C, analizirano
hijerarhijski. U poređenju grupe A u odnosu na grupu C ukupno
preživljavanje nije bilo statistički značajno pa se stoga nije moglo
sprovesti dalje formalno testiranje u skladu sa unaprijed definisanim
redosljedom hijerarhijskog testiranja.

Na osnovu preporuke nezavisne komisije za praćenje podataka nakon rane
ocjene podataka o preživljavanju, uključivanje pacijenata čiji su tumori
pokazivali nizak nivo ekspresije PD-L1 (manje od 5% imunih ćelija s
pozitivnom PD-L1 ekspresijom pri imunohistohemijskom bojenju koristeći
VENTANA PD‑L1 [SP142] test) u grupi koja je primala monoterapiju
atezolizumabom prekinuto je nakon što je primijećeno smanjenje ukupnog
preživljavanja u toj podgrupi pri neplaniranoj ranoj analizi. Međutim,
to se dogodilo nakon što je velika većina pacijenata već bila uključena
u tu podgrupu.

Od 719 pacijenata uključenih u grupu liječenu atezolizumabom u
monoterapiji (n=360) i onu liječenu samo hemioterapijom (n=359), 50
odnosno 43 pacijenata nijesu bili pogodni za liječenje cisplatinom prema
Galskyjevim kriterijumima i imali su tumore sa visokim nivoom ekspresije
PD‑L1 (≥ 5% imunskih ćelija sa pozitivnom PD‑L1 ekspresijom pri
imunohistohemijskom bojenju koristeći VENTANA PD‑L1 [SP142] test). U
eksploratornoj analizi sprovedenoj u toj podgrupi pacijenata,
nestratifikovani HR za OS iznosio je 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Medijana
OS‑a iznosila je 18,6 mjeseci (95% CI: 14,0; 49,4) u grupi koja je
primala atezolizumab u monoterapiji u odnosu na 10,0 mjeseci (95% CI:
7,4; 18,1) u grupi koja je primala samo hemioterapiju (vidjeti Sliku 2).

Slika 2: Kaplan‑Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod pacijenata
koji nijesu bili pogodni za liječenje cisplatinom a čiji su tumori
pokazivali visok nivo ekspresije PD-L1 (grupa B u odnosu na grupu C)

[]

Nesitnoćelijski karcinom pluća

Adjuvantno liječenje NSCLC‑a u ranom stadijumu

IMpower010 (GO29527): randomizovano ispitivanje faze III kod pacijenata
sa reseciranim NSCLC‑om nakon hemioterapije zasnovane na cisplatini

Ispitivanje GO29527 (IMpower010) bilo je otvoreno, multicentrično,
randomizovano ispitivanje faze III sprovedeno radi procjene efikasnosti
i bezbjednosti atezolizumaba u adjuvantnom liječenju pacijenata sa
NSCLC‑om stadijuma IB (tumori veličine ≥ 4 cm) ‑ IIIA (prema 7. izdanju
klasifikacijskog sistema Unije za međunarodnu kontrolu raka/Američke
zajedničke komisije za rak).

Za odabir pacijenata sa visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni
ovom terapijskom indikacijom i koji odražavaju populaciju sa bolešću
stadijuma II ‑ IIIA prema 7. izdanju klasifikacijskog sistema koriste se
sljedeći kriterijumi:

Tumori veličine ≥ 5 cm; ili tumori bilo koje veličine praćeni statusom
N1 ili N2; ili tumori koji prodiru u strukture grudnog koša (direktna
invazija parijetalne pleure, zida grudnog koša, dijafragme, freničnog
nerva, medijastinalne pleure, parijetalnog perikarda, medijastinuma,
srca, velikih krvnih sudova, traheje, povratnog grkljanskog nerva,
jednjaka, pršljenova, grebena); ili tumori koji zahvataju glavnu
bronhiju < 2 cm distalno od grebena, ali ne zahvataju sam greben; ili
tumori koji su praćeni atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom
cijelih pluća; ili tumori sa zasebnim čvorom (vima) u istom režnju ili
različitom ipsilateralnom režnju od primarnog tumora.

U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali status N2 uz
tumorsku invaziju medijastinuma, srca, velikih krvnih sudova, traheje,
povratnog grkljanskog nerva, jednjaka, pršljenova ili grebena, ili
zasebne tumorske čvorove u različitom ipsilateralnom režnju.

Ukupno je 1280 uključenih pacijenata podvrgnuto potpunoj resekciji
tumora i bilo pogodno za primanje do 4 ciklusa hemioterapije zasnovane
na cisplatini. Hemioterapijski protokoli zasnovani na cisplatini opisani
su u Tabeli 6.

Tabela 6: Adjuvantni hemioterapijski protokoli (IMpower010)

 

+---------------------------+------------------------------------------+
| Adjuvantna hemioterapija | vinorelbin 30 mg/m² intravenski 1. i |
| zasnovana na cisplatini:  | 8. dana |
| | |
| cisplatin 75 mg/m² | |
| intravenski 1. dana | |
| svakog 21‑dnevnog ciklusa | |
| u kombinaciji sa jednim | |
| od sljedećih terapijskih | |
| protokola | |
| +------------------------------------------+
| | docetaksel 75 mg/m² intravenski 1. dana |
| +------------------------------------------+
| | gemcitabin 1250 mg/m² intravenski 1. i |
| | 8. dana |
| +------------------------------------------+
| | pemetreksed 500 mg/m² intravenski |
| | 1. dana (neskvamozni karcinom) |
+===========================+==========================================+

Nakon završetka hemioterapije zasnovane na cisplatini (do 4 ciklusa),
ukupno 1005 pacijenata bilo je randomizovano u odnosu 1:1 za primanje
atezolizumaba (grupa A) ili najbolje potporne njege (grupa B).
Atezolizumab se primjenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg i.v. infuzijom
svake 3 nedjelje tokom 16 ciklusa, osim ako nije došlo do recidiva
bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila
stratifikovana prema polu, stadijumu bolesti, histološkom tipu i
ekspresiji PD‑L1.

Pacijenti nijesu bili uključeni u ispitivanje ako su imali autoimunu
bolest u anamnezi; ako su primili živu, atenuisanu vakcinu u roku od
28 dana prije randomizacije; ako su primili sistemske imunostimulatore u
roku od 4 nedjelje ili sistemske imunosupresive u roku od 2 nedjelje
prije randomizacije. Procjene tumorskog odgovora sprovodile su se na
početku randomizacijske faze, a zatim svaka 4 mjeseca tokom prvih godinu
dana nakon 1. dana 1. ciklusa. Nakon toga su se sprovodile svakih
6 mjeseci do 5. godine, a zatim jednom godišnje.

Demografske i početne karakteristike bolesti u ITT populaciji bile su
dobro ujednačene između liječenih grupa. Medijana uzrasta iznosila je
62 godine (raspon: 26 ‑ 84), a 67% pacijenata bili su muškarci. Većina
pacijenata bili su bijelci (73%), a njih 24% bili su Azijci. Većina
pacijenata bili su aktivni ili bivši pušači (78%), a početni
funkcionalni ECOG status pacijenta iznosio je 0 (55%) ili 1 (44%).
Sveukupno je 12% pacijenata imalo bolest stadijuma IB, njih 47% imalo je
bolest stadijuma II, a njih 41% bolest stadijuma IIIA. Procenat
pacijenata čiji su tumori pokazivali nivo ekspresije PD‑L1 na tumorskim
ćelijama ≥ 1% odnosno ≥ 50%, što je utvrđeno testom VENTANA PD‑L1
(SP263), iznosio je 55% odnosno 26%.

Primarna mjera ishoda za efikasnost bila je preživljavanje bez znakova
bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema procjeni istraživača.
DFS se definisao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma nastupa
bilo kojeg od sledećih događaja: prvog dokumentovanog recidiva bolesti,
novog primarnog NSCLC‑a ili smrti zbog bilo kog uzroka, što god je
nastupilo prvo. Primarni cilj za efikasnost bio je ocijeniti DFS u
populaciji pacijenata sa nivoom ekspresije PD‑L1 ≥ 1% na tumorskim
ćelijama i bolešću stadijuma II ‑ IIIA. Ključni sekundarni ciljevi za
efikasnost bili su ocijeniti DFS u populaciji pacijenata sa nivoom
ekspresije PD‑L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma
II ‑ IIIA te ukupno preživljavanje (OS) u ITT populaciji.

U trenutku sprovođenja interim analize DFS‑a postignuta je primarna
mjera ishoda u ispitivanju. U analizi pacijenata sa nivoom ekspresije
PD‑L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma II ‑ IIIA koji
nijesu imali EGFR mutacije ni izmjene u redosljedu baza u genu ALK
(n = 209), primijećeno je poboljšanje DFS‑a u grupi liječenoj
atezolizumabom u odnosu na onu koja je primala najbolju potpornu njegu.

Rezultati su bili dosljedni u trenutku sprovođenja završne analize DFS-a
uz medijanu trajanja praćenja od 65 mjeseci.

Ključni rezultati za efikasnost DFS-a i OS-a u populaciji pacijenata sa
nivoom ekspresije PD‑L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma
II ‑ IIIA koji nijesu imali EGFR mutacije ni izmjene u redosljedu baza u
genu ALK sažeto su prikazani u Tabeli 7. Kaplan-Meier-ova kriva DFS‑a
prikazana je na Slici 3. 

Tabela 7: Sažetak rezultata za efikasnost u populaciji pacijenata sa
nivoom ekspresije PD‑L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma
II ‑ IIIA koji nijesu imali EGFR mutacije ni izmjene u redosljedu baza u
genu ALK (IMpower010)

+---------------------------------+----------------+--------------------------------+
| Mjera ishoda za efikasnost | Grupa A | Grupa B |
| | | |
| | (atezolizumab) | (najbolja potporna njega) |
+:================================+:==============:+:============:+:===============:+
| DFS prema procjeni istraživača | n = 106 | n = 103 |
+---------------------------------+----------------+--------------------------------+
| Broj događaja (%) | 34 (32,1%) | 55 (53,4%) |
+---------------------------------+----------------+--------------------------------+
| Medijana trajanja DFS‑a | NP | 42,9 |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------------+----------------+--------------------------------+
| 95% CI | (NP) | (32,0; NP) |
+---------------------------------+----------------+--------------------------------+
| Stratifikovan odnos rizika (95% | 0,52 (0,33; 0,80) |
| CI) | |
+---------------------------------+-------------------------------+-----------------+
| OS^(*) | n=106 | n=103 |
+---------------------------------+-------------------------------+-----------------+
| Broj događaja (%) | 22 (20.8%) | 41 (39.8%) |
+---------------------------------+-------------------------------+-----------------+
| Medijana trajanja OS-a | NP | 87.1 |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------------+-------------------------------+-----------------+
| 95% CI | (NP) | (72.0, NP) |
+---------------------------------+-------------------------------+-----------------+
| Stratifikovani odnos rizika | 0.47 (0.28, 0.80) |
| (95% CI) | |
+---------------------------------+-------------------------------------------------+

DFS = preživljavanje bez znakova bolesti; CI = interval pouzdanosti;
NP = ne može se procijeniti

* Analiza ažuriranih podataka za DFS i OS u trenutku prekida
prikupljanja kliničkih podataka 26. januara 2024.

ǂ Stratifikovano prema stadijumu bolesti, polu i histološkom tipu.

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez znakova bolesti u
populaciji pacijenata sa nivoom ekspresije PD‑L1 ≥ 50% na tumorskim
sćelijama i bolešću stadijuma II ‑ IIIA koji nijesu imali EGFR mutacije
ni izmjene u redosljedu baza u genu ALK (IMpower010)

[]
Poboljšanje DFS‑a primijećeno u grupi liječenoj atezolizumabom u odnosu
na onu koja je primala najbolju potpornu njegu dosljedno je zabilježeno
u većini unaprijed specifikovanih podgrupa unutar populacije pacijenata
sa nivoom ekspresije PD‑L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću
stadijuma II ‑ IIIA koji nijesu imali EGFR mutacije ni izmjene u
redosljedu baza u genu ALK, uključujući i pacijente sa neskvamoznim
NSCLC‑om (nestratifikovan HR: 0,40; 95% CI: 0,23; 0,70; medijana DFS‑a:
NP naspram 36,8 mjeseci) i one sa skvamoznim NSCLC‑om (nestratifikovan
HR: 0,67; 95% CI: 0,34; 1,32; medijana DFS‑a nije se mogla
procijeniti). 

Prva linija liječenja uznapredovalog NSCLC-a

IMpower150 (GO29436): Randomizovano ispitivanje faze III sprovedeno kod
pacijenata sa metastatskim neskvamoznim NSCLC‑om koji prethodno nijesu
primali hemioterapiju, u kombinaciji sa paklitakselom i karboplatinom,
uz bevacizumab ili bez njega.

Ispitivanje IMpower150 bilo je otvoreno, multicentrično,
internacionalno, randomizovano ispitivanje faze III, sprovedeno radi
procjene efikasnosti i bezbjednosti atezolizumaba u kombinaciji sa
paklitakselom i karboplatinom, uz bevacizumab ili bez njega, kod
pacijenata sa metastatskim neskvamoznim NSCLC‑om koji prethodno nijesu
primali hemioterapiju.

U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali autoimunu
bolest u anamnezi, koji su primili živu atenuisanu vakcinu unutar
28 dana prije randomizacije, koji su primili sistemske imunostimulanse
tokom 4 nedjelje ili sistemske imunosupresive tokom 2 nedjelje prije
randomizacije, koji su imali aktivne ili neliječene metastaze u
centralnom nervnom sistemu (CNS), kao ni oni koji su imali jasnu
infiltraciju tumora u velike torakalne krvne sudove ili jasnu kavitaciju
plućnih lezija, vidljive na snimcima. Procjene tumorskog odgovora
sprovodile su se na svakih 6 nedjelja tokom prvih 48 nedjelja nakon
1. dana 1. ciklusa, a zatim na svakih 9 nedjelja. Uzorci tumora
ocjenjivali su se kako bi se utvrdila PD‑L1 ekspresija na tumorskim
ćelijama (engl. tumour cells, TC) i ćelijama imunskog sistema koje se
infiltriraju u tumor (engl. tumour‑infiltrating immune cells, IC), a
dobijeni rezultati su se koristili za definisanje podgrupa pacijenata
prema PD‑L1 ekspresiji za analize opisane u nastavku.

Ukupno su bila uključena 1202 pacijenta, koja su randomizovana (1:1:1)
da primaju jedan od terapijskih protokola opisanih u Tabeli 8.
Randomizacija je bila stratifikovana prema polu, prisutnosti jetrenih
metastaza i tumorskoj PD-L1 ekspresiji na tumorskim ćelijama i ćelijama
imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor.

Tabela 8: Intravenski terapijski protokoli (IMpower150)

+------------+-------------------------------------+---------------------+
| Terapijski | Uvodno liječenje | Terapija održavanja |
| protokol | | |
| | (četiri ili šest 21‑dnevnih | (21‑dnevni ciklusi) |
| | ciklusa) | |
+:===========+:====================================+:====================+
| A | Atezolizumab^(a) (1200 mg) + | Atezolizumab^(a) |
| | paklitaksel (200 mg/m²)^(b,c) + | (1200 mg) |
| | karboplatin^(c) (AUC 6) | |
+------------+-------------------------------------+---------------------+
| B | Atezolizumab^(a) (1200 mg) + | Atezolizumab^(a) |
| | bevacizumab^(d) (15 mg/kg tjelesne | (1200 mg) + |
| | mase) + paklitaksel (200 | bevacizumab^(d) (15 |
| | mg/m²)^(b,c) + karboplatin^(c) (AUC | mg/kg tjelesne |
| | 6) | mase) |
+------------+-------------------------------------+---------------------+
| C | Bevacizumab^(d) (15 mg/kg tjelesne | Bevacizumab^(d) (15 |
| | mase) + paklitaksel | mg/kg tjelesne |
| | (200 mg/m²)^(b,c) + karboplatin^(c) | mase) |
| | (AUC 6) | |
+------------+-------------------------------------+---------------------+

^(a) Atezolizumab se primjenjuje do gubitka kliničke koristi prema
ocjeni ispitivača

^(b) Početna doza paklitaksela za pacijente azijskog porekla/etničke
pripadnosti iznosila je 175 mg/m² zbog većeg ukupnog nivoa hematoloških
toksičnosti kod pacijenata iz azijskih zemalja u odnosu na pacijente iz
ostalih zemalja

^(c) Paklitaksel i karboplatin primjenjuju se dok se ne završi
4 ili 6 ciklusa liječenja ili do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti, šta god nastupi prije.

^(d.) Bevacizumab se primjenjuje do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti

Demografske i početne karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji
bile su dobro ujednačene između liječenih grupa. Medijana starosti
iznosila je 63 godine (raspon: 31 – 90), a 60% pacijenata bili su
muškarci. Većina pacijenata bila je bijele rase (82%). Približno 10%
pacijenata imalo je poznatu EGFR mutaciju, 4% ih je imalo poznate
promjene u redosljedu baza u genu ALK, 14% pacijenata imalo je jetrene
metastaze na početku ispitivanja, a većina pacijenata bili su aktivni
ili bivši pušači (80%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je
0 (43%) ili 1 (57%). Pedeset i jedan posto (51%) pacijenata imalo je
PD‑L1 ekspresiju ≥ 1% na tumorskim ćelijama ili ≥ 1% na ćelijama
imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor, dok je 49% bolesnika
imalo tumorsku PD‑L1 ekspresiju < 1% na tumorskim ćelijama i < 1% na
ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor.

U trenutku sprovođenja završne analize podataka za PFS, medijana
praćenja pacijenata iznosila je 15,3 mjeseci. U ITT populaciji,
uključujući pacijente sa EGFR mutacijama ili promjenama u redosljedu
baza u genu ALK koji je prethodno trebalo da primaju inhibitore tirozin
kinaze. Zabilježeno je klinički značajno produženje PFS‑a u grupi B u
odnosu na grupu C (HR: 0,61; 95% CI: 0,52; 0,72; medijana PFS‑a: 8,3
naspram 6,8 mjeseci).

U trenutku sprovođenja interim analize podataka za OS, medijana praćenja
pacijenata iznosila je 19,7 mjeseci. Ključni rezultati te analize, kao i
analize ažuriranih podataka za PFS u ITT populaciji, sažeto su prikazani
u Tabelama 9 i 10. Kaplan‑Meier-ova kriva OS‑a u ITT populaciji
prikazana je na Slici 4. Slika 5 sažeto prikazuje rezultate za OS u
ITT populaciji i podgrupama prema PD‑L1 ekspresiji. Na Slikama 6 i 7
prikazani su i ažurirani rezultati za PFS.

Tabela 9: Sažetak ažuriranih rezultata za efikasnost u ITT populaciji
(IMpower150)

+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Mjera ishoda za | Grupa A | Grupa B | Grupa C |
| efikasnost | | | |
| | (atezolizumab + | (atezolizumab + | (bevacizumab + |
| | paklitaksel + | bevacizumab + | paklitaksel + |
| | karboplatin) | paklitaksel + | karboplatin) |
| | | karboplatin) | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Sekundarne mjere | | | |
| ishoda^(#) | | | |
+:=======================+:===============:+:===============:+:==============:+
| PFS prema ocjeni | n = 402 | n = 400 | n = 400 |
| istraživača | | | |
| (RECIST v1.1)* | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Broj događaja (%) | 330 (82,1%) | 291 (72,8%) | 355 (88,8%) |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Medijana trajanja | 6,7 | 8,4 | 6,8 |
| PFS‑a (mjeseci) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 95% CI | (5,7; 6,9) | (8,0; 9,9) | (6,0; 7,0) |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Stratifikovan | 0,91 (0,78; | 0,59 (0,50; | --- |
| koeficijent rizika | 1,06) | 0,69) | |
| ^(‡^) (95% CI) | | | |
| | 0,2194 | < 0,0001 | |
| p‑vrijednost^(1,2) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 12‑mjesečni PFS (%) | 24 | 38 | 20 |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Interim analiza | n = 402 | n = 400 | n = 400 |
| podataka za OS* | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Broj smrtnih slučajeva | 206 (51,2%) | 192 (48,0%) | 230 (57,5%) |
| (%) | | | |
| | 19,5 | 19,8 | 14,9 |
| Medijana vremena do | | | |
| događaja (mjeseci) | (16,3; 21,3) | (17,4; 24,2) | (13,4; 17,1) |
| | | | |
| 95% CI | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Stratifikovan | 0,85 (0,71; | 0,76 (0,63; | --- |
| koeficijent rizika | 1,03) | 0,93) | |
| ^(‡^) (95% CI) | | | |
| | 0,0983 | 0,006 | |
| p‑vrijednost^(1,2) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 6‑mjesečni OS (%) | 84 | 85 | 81 |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 12‑mjesečni OS (%) | 66 | 68 | 61 |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Ukupan najbolji | n = 401 | n = 397 | n = 393 |
| odgovor prema ocjeni | | | |
| istraživača³* (RECIST | | | |
| 1.1) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Broj pacijenata sa | 163 (40,6%) | 224 (56,4%) | 158 (40,2%) |
| odgovorom (%) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 95% CI | (35,8; 45,6) | (51,4; 61,4) | (35,3; 45,2) |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Broj pacijenata sa | 8 (2,0%) | 11 (2,8%) | 3 (0,8%) |
| potpunim odgovorom (%) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Broj pacijenata sa | 155 (38,7%) | 213 (53,7%) | 155 (39,4%) |
| djelimičnim odgovorom | | | |
| (%) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Trajanje odgovora | n = 163 | n = 224 | n = 158 |
| prema ocjeni | | | |
| istraživača* (RECIST | | | |
| v1.1) | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Medijana u mjesecima | 8,3 | 11,5 | 6,0 |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 95% CI | (7,1; 11,8) | (8,9; 15,7) | (5,5; 6,9) |
+------------------------+-----------------+-----------------+----------------+

^(#)Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su PFS i OS koji su
analizirani u ITT populaciji divljeg tipa (engl. wild-type, WT),
odnosno populaciji koja ne uključuje pacijente sa EGFR mutacijama ili
promjenama u redosljedu baza u genu ALK.

¹Na osnovu stratifikovanog log‑rang testa

²Samo u informativne svrhe; poređenja između grupe B i grupe C, kao i
između grupe A i grupe C u ITT populaciji nijesu još bila formalno
testirana prema unaprijed specifikovanoj hijerarhijskoj analizi

³Ukupan najbolji odgovor za potpuni odgovor i djelimičan odgovor

^(‡) Stratifikovano prema polu, prisutnosti jetrenih metastaza i
tumorskoj PD‑L1 ekspresiji na tumorskim ćelijama i ćelijama imunskog
sistema koje se infiltriraju u tumor

^(^) Grupa C je poredbena grupa za sve koeficijente rizika

* Analiza ažuriranih podataka za PFS i interim analiza podataka za OS
u trenutku prekida prikupljanja kliničkih podataka 22. januara 2018.

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1
Kriterijum za ocjenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval
pouzdanosti; DOR = dužina trajanja odgovora; OS = ukupno
preživljavanje.

Tabela 10: Sažetak ažuriranih rezultata za efikasnost za grupu A u
odnosu na grupu B u ITT populaciji (IMpower150)

+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Mjera ishoda za efikasnost | Grupa A | Grupa B |
| | | |
| | (atezolizumab + | (atezolizumab + |
| | paklitaksel + | bevacizumab + |
| | karboplatin) | paklitaksel + |
| | | karboplatin) |
+:================================+:=================:+:=================:+
| PFS prema ocjeni istraživača | n = 402 | n = 400 |
| (RECIST v1.1)* | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 330 (82,1%) | 291 (72,8%) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana trajanja PFS‑a | 6,7 | 8,4 |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (5,7; 6,9) | (8,0; 9,9) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stratifikovan koeficijent | 0,67 (0,57; 0,79) |
| rizika ^(‡)^ (95% CI) | |
| | < 0,0001 |
| p‑vrijednost^(1,2) | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Interim analiza podataka za OS* | n = 402 | n = 400 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Broj smrtnih slučajeva (%) | 206 (51,2%) | 192 (48,0%) |
| | | |
| Medijana vremena do događaja | 19,5 | 19,8 |
| (mjeseci) | | |
| | (16,3; 21,3) | (17,4; 24,2) |
| 95% CI | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stratifikovan koeficijent | 0,90 (0,74; 1,10) |
| rizika ^(‡)^ (95% CI) | |
| | 0,3000 |
| p‑vrijednost^(1,2) | |
+---------------------------------+---------------------------------------+

¹ Na osnovu stratifikovanog log‑rang testa

² Samo u informativne svrhe; poređenja između grupe A i grupe B u
ITT populaciji nijesu bila obuhvaćena unaprijed specifikovanom
hijerarhijskom analizom

^(‡) Stratifikovano prema polu, prisutnosti jetrenih metastaza i PD-L1
ekspresiji na tumorskim ćelijama i ćelijama imunskog sistema koje se
infiltriraju u tumor

* Analiza ažuriranih podataka za PFS i interim analiza podataka za OS
u trenutku prekida prikupljanja kliničkih podataka 22. januara 2018.

^ Grupa A je poredbena grupa za sve koeficijente rizika

Slika 4: Kaplan‑Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja u ITT populaciji
(IMpower150)

[]

Slika 5: Grafički prikaz (engl. forest plot) za ukupno preživljavanje
prema PD‑L1 ekspresiji u ITT populaciji, grupa B u odnosu na grupu C
(IMpower150)

[]

Slika 6: Kaplan‑Meier-ova kriva PFS‑a u ITT populaciji (IMpower150)

[]Slika 7: Grafički prikaz (engl. forest plot) za preživljavanje bez
progresije bolesti prema PD‑L1 ekspresiji u ITT populaciji, grupa B u
odnosu na grupu C (IMpower150)

[]

U grupi B u odnosu na grupu C, analize podataka za unaprijed
specifikovane podgrupe iz interim analize OS‑a, pokazale su poboljšanje
OS‑a kod pacijenata sa EGFR mutacijama ili promjenama u redosljedu baza
u genu ALK (koeficijent rizika [HR] od 0,54, 95% CI: 0,29, 1,03;
medijana OS nije postignuta naspram 17,5 mjeseci) kao i kod onih sa
jetrenim metastazama (HR od 0,52, 95% CI: 0,33, 0,82; medijana OS 13,3
naspram 9,4 mjeseci). Takođe, primijećena su poboljšanja PFS‑a kod
pacijenata sa EGFR mutacijama ili promjenama u redosljedu baza u genu
ALK (HR od 0,55, 95% CI: 0,35, 0,87; medijana PFS 10,0 naspram. 6,1
mjeseci) i onih s jetrenim metastazama (HR od 0,41, 95% CI: 0,26, 0,62;
medijana PFS 8,2 naspram 5,4 mjeseci). Rezultati za OS bili su slični u
podgrupi pacijenata starosti < 65 godina i podgrupi pacijenata starosti
≥ 65 godina. Podaci za pacijente starosti ≥ 75 godina previše su
ograničeni da bi se mogli donijeti zaključci o toj populaciji. Ni za
jednu analizu podgrupa nije bilo planirano formalno statističko
testiranje.

IMpower130 (GO29537): Randomizovano ispitivanje faze III sprovedeno kod
pacijenata sa metastatskim neskvamoznim NSCLC‑om koji prethodno nijesu
primali hemoterapiju, u kombinaciji sa nab‑paklitakselom i karboplatinom

Ispitivanje GO29537 (IMpower130) bilo je otvoreno, randomizovano
ispitivanje faze III sprovedeno radi ocjene efikasnosti i bezbjednosti
atezolizumaba u kombinaciji sa nab‑paklitakselom i karboplatinom kod
pacijenata sa metastatskim neskvamoznim NSCLC‑om koji prijethodno nijesu
primali hemoterapiju. Pacijenti sa EGFR mutacijama ili izmjenama u
redosljedu baza u genu ALK prethodno su morali biti liječeni
inhibitorima tirozin kinaze.

Pacijentima je stadijum bolesti bio odrijeđen prema 7. izdanju
klasifikacije Američkog zajedničkog odbora za rak (engl. American Joint
Committee on Cancer, AJCC). U ispitivanje nijesu bili uključeni
pacijenti koji su imali autoimunu bolest u anamnezi, koji su primili
živu atenuisanu vakcinu u roku od 28 dana prije randomizacije, koji su
primili imunostimulatore u roku od 4 nedjelje ili sistemske
imunosupresive u roku od 2 nedjelje prije randomizacije, kao ni oni koji
su imali aktivne ili neliječene metastaze u centralnom nervnom sistemu
(CNS). U ispitivanju nijesu mogli učestvovati pacijenti koji su se
prethodno liječili agonistima CD137 ili terapijama koje blokiraju
kontrolne tačke imunog sistema (terapijska anti-PD‑1 i anti-PD‑L1
antitijela). Međutim, mogli su se uključiti pacijenti koji su prethodno
primali inhibitore CTLA‑4, pod uslovom da su posljednju dozu primili
najmanje 6 nedjelja prije randomizacije i da u anamnezi nijesu imali
teške imunološki uzrokovane neželjene događaje izazvane primjenom
inhibitora CTLA‑4 (Gradus 3 i 4 prema NCI CTCAE kriterijumima). Procjene
tumorskog odgovora sprovodile su se na svakih 6 nedjelja tokom prvih
48 nedjelja nakon 1. ciklusa, a zatim na svakih 9 nedjelja. Uzorci
tumora su se procjenjivali kako bi se utvrdila ekspresija PD‑L1 na
tumorskim ćelijama (TC) i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju
u tumor (IC), a dobijeni rezultati su se koristili za definisanje
podgrupa pacijenata na osnovu PD-L1 ekspresije za analize opisane u
nastavku.

Uključeni pacijenti, uključujući one sa EGFR mutacijama ili izmjenama u
redosljedu baza u genu ALK, bili su randomizovani u odnosu 2:1 za
primanje jednog od terapijskih protokola opisanih u Tabeli 11.
Randomizacija je bila stratifikovana prema polu, prisutnosti jetrenih
metastaza i PD-L1 ekspresiji na tumorskim ćelijama (TC) i ćelijama
imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC). Pacijenti koji su
primali terapijski protokol B mogli su nakon progresije bolesti da pređu
u drugu grupu i da prime lijek atezolizumab kao monoterapiju.

Tabela 11: Intravenski terapijski protokoli (IMpower130)

+------------------------------+---------------------------------+-----------------------+
| Terapijski protokol | Početno liječenje | Terapija održavanja |
| | | |
| | (četiri ili šest 21‑dnevnih | (21‑dnevni ciklusi) |
| | ciklusa) | |
+:==========+:=================+:================================+:======================+
| A | Atezolizumab (1200 mg)^(a) + nab‑paklitaksel | Atezolizumab |
| | (100 mg/m²)^(b,c) + karboplatin (AUC 6)^(c) | (1200 mg)^(a) |
+-----------+----------------------------------------------------+-----------------------+
| B | Nab‑paklitaksel (100 mg/m²)^(b,c) + karboplatin | Najbolja potporna |
| | (AUC 6)^(c)  | njega ili pemetreksed |
+-----------+----------------------------------------------------+-----------------------+

^(a) Atezolizumab se primjenjuje do gubitka kliničkog benefita prema
ocjeni istraživača

^(b) Nab‑paklitaksel se primjenjuje 1, 8. i 15. dana svakog ciklusa

^(c) Nab‑paklitaksel i karboplatin primjenjuju se dok se ne završi
4 ‑ 6 ciklusa liječenja ili do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti, šta god nastupi prije

Početne i prognostičke karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji
koja se definisala kao ITT populacija sa tumorom divljeg tipa (ITT-WT)
(n=679) bile su dobro ujednačene između liječenih grupa. Medijana
starosti bila je 64 godine (raspon: 18 ‑ 86 godina). Većina pacijenata
bila je muškog pola (59%) i bijele rase (90%), 14,7% pacijenata imalo je
jetrene metastaze na početku ispitivanja, a većina pacijenata bili su
aktivni ili bivši pušači (90%). Većina pacijenata imala je početni
funkcionalni ECOG status 1 (59%) i PD‑L1  ekspresiju < 1% (približno
52%). Među 107 pacijenata iz grupe B koji su nakon početnog liječenja
kao odgovor imali stabilnu bolest, djelimičan odgovor ili potpuni
odgovor, njih 40 prešlo je na terapiju održavanja pemetreksedom.

Primarna analiza obuhvatila je sve pacijente osim onih sa
EGFR mutacijama ili izmjenama u redosljedu baza u genu ALK, koji su se
definisali kao ITT populacija sa tumorom divljeg tipa (ITT-WT) (n=679).
Medijana praćenja preživljavanja pacijenata iznosila je 18,6 mjeseci i
zabilježeno je produženje OS-a i PFS-a kod pacijenata koji su primali
atezolizumab, nab‑paklitaksel i karboplatin u odnosu na kontrolnu grupu.
Ključni rezultati sažeto su prikazani u Tabeli 12, a Kaplan‑Meierove
krive za OS i PFS prikazane su na Slici 8, odnosno Slici 10. Rezultati
istraživanja za OS i PFS za podgrupe pacijenata prema PD‑L1 ekspresiji
prikazani su na Slici 9, odnosno Slici 11. Kod pacijenata sa metastazama
u jetri nije zabilježeno produženje PFS‑a niti OS‑a uz atezolizumab,
nab‑paklitaksel i karboplatin u odnosu na nab‑paklitaksel i karboplatin
(HR za PFS: 0,93; 95% CI: 0,59; 1,47; HR za OS: 1,04; 95% CI: 0,63;
1,72).

Pedeset i devet posto (59%) pacijenata u grupi liječenoj
nab‑paklitakselom i karboplatinom je nakon progresije bolesti primalo
neki oblik kancerske imunoterapije, što uključuje i pacijente koji su
prešli na liječenje atezolizumabom (41% svih pacijenata), u poređenju sa
7,3% pacijenata u grupi koja je primala atezolizumab, nab‑paklitaksel i
karboplatin.

U eksploracijskoj analizi sa dužim praćenjem (medijana: 24,1 mjesec)
medijana OS‑a za obije grupe ostala je nepromijenjena u odnosu na
primarnu analizu, uz HR = 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01).

Tabela 12: Sažetak rezultata za efikasnost u primarnoj analizi podataka
iz ispitivanja IMpower130 (ITT populacija sa tumorom divljeg tipa)

+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Mjere ishoda za efikasnost | Grupa A | Grupa B |
| | | |
| | Atezolizumab + | Nab‑paklitaksel + |
| | nab‑paklitaksel + | karboplatin |
| | karboplatin | |
+:=====================================+:==================+:==================+
| Ko-primarne mjere ishoda za | | |
| efikasnost | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| OS | n=451 | n=228 |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Broj smrtnih slučajeva (%) | 226 (50,1%) | 131 (57,5%) |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana vremena do događaja | 18,6 | 13,9 |
| (mjeseci) | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (16,0; 21,2) | (12,0; 18,7) |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stratifikovan koeficijent rizika^(‡) | 0,79 (0,64; 0,98) |
| (95% CI) | |
+--------------------------------------+---------------------------------------+
| p‑vrijednost | 0,033 |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| 12‑mjesečni OS (%) | 63 | 56 |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| PFS prema ocjeni istraživača (RECIST | n=451 | n=228 |
| v1.1) | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 347 (76,9%) | 198 (86,8%) |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana trajanja PFS‑a (mjeseci) | 7,0 | 5,5 |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (6,2; 7,3) | (4,4; 5,9) |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stratifikovani koeficijent | 0,64 (0,54; 0,77) |
| rizika^(‡) (95% CI) | |
+--------------------------------------+---------------------------------------+
| p‑vrijednost | < 0,0001 |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| 12‑mjesečni PFS (%) | 29% | 14% |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Ostale mjere ishoda | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| ORR prema ocjeni istraživača (RECIST | n=447 | n=226 |
| v1.1)^ | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata sa potvrđenim | 220 (49,2%) | 72 (31,9%) |
| odgovorom (%) | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (44,5; 54,0) | (25,8; 38,4) |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata sa potpunim | 11 (2,5%) | 3 (1,3%) |
| odgovorom (%) | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata sa djelimičnim | 209 (46,8%) | 69 (30,5%) |
| odgovorom (%) | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Potvrđena dužina trajanja odgovora | n=220 | n=72 |
| prema ocjeni istraživača (RECIST | | |
| 1.1)^ | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana u mjesecima | 8,4 | 6,1 |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (6,9; 11,8) | (5,5; 7,9) |
+--------------------------------------+-------------------+-------------------+

^(‡)Stratifikovano prema polu i PD‑L1 ekspresiji na tumorskim ćelijama i
ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor

^Potvrđeni ORR i trajanje odgovora su eksploracijske mjere ishoda

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1
Kriterijum za ocjenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval
pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno
preživljavanje

Slika 8: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (IMpower130)

[]

Slika 9: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za ukupno
preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji (IMpower130)

[]

Slika 10: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(IMpower130)

[]

Slika 11: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za
preživljavanje bez progresije bolesti prema PD-L1 ekspresiji
(IMpower130)

[]

IMpower110 (GO29431): Randomizovano ispitivanje faze III kod pacijenata
sa metastatskim NSCLC‑om koji prijethodno nijesu primali hemioterapiju

Otvoreno, multicentrično, randomizovano ispitivanje faze III
(IMpower110) sprovedeno je radi procjene efikasnosti i bezbjednosti
atezolizumaba kod pacijenata sa metastatskim NSCLC-om koji prethodno
nijesu primali hemioterapiju. Pacijenti su imali ekspresiju PD‑L1 ≥ 1%
na tumorskim ćelijama - TC (obojenje na PD‑L1 u ≥ 1% tumorskih ćelija)
ili ≥ 1% na ćelijama imunog sistema - IC (obojenje ćelija imunog sistema
koje se infiltriraju u tumor na PD‑L1 u ≥ 1% tumorskog područja) na
osnovu testa VENTANA PD‑L1 (SP142).

Ukupno je 572 pacijenta randomizovano u odnosu 1:1 za primanje
atezolizumaba (grupa A) ili hemioterapije (grupa B). Atezolizumab se
primjenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom svake
3 nedjelje do gubitka kliničke koristi prema procjeni istraživača ili
pojave neprihvatljive toksičnosti. Hemioterapijski protokoli opisani su
u Tabeli 13. Randomizacija je bila stratifikovana prema polu, ECOG
performans statusu, histološkom tipu i tumorskoj PD-L1 ekspresiji na
tumorskim ćelijama - TC i ćelijama imunog sistema koje se infiltriraju u
tumor - IC.

Tabela 13: Intravenski hemioterapijski protokoli (IMpower110)

+---------------+---------------------------------------+-------------------+
| Terapijski | Uvodno liječenje | Terapija |
| protokol | | održavanja |
| | (četiri ili šest 21‑dnevnih ciklusa) | |
| | | (21-dnevni |
| | | ciklusi) |
+:==============+:======================================+:==================+
| B | Cisplatin^(a) (75 mg/m²) + | Pemetreksed^(b,d) |
| (neskvamozni) | pemetreksed^(a) (500 mg/m²) ILI | (500 mg/m²) |
| | | |
| | karboplatin^(a) (AUC 6) + | |
| | pemetreksed^(a) (500 mg/m²) | |
+---------------+---------------------------------------+-------------------+
| B (skvamozni) | Cisplatin^(a) (75 mg/m²) + | Najbolja |
| | gemcitabin^(a,c) (1250 mg/m²) ILI | suporativna |
| | | terapija^(d) |
| | karboplatin^(a) (AUC 5) + | |
| | gemcitabin^(a,c) (1000 mg/m²) | |
+---------------+---------------------------------------+-------------------+

^(a) Cisplatin, karboplatin, pemetreksed i gemcitabin primjenjuju se dok
se ne završi 4 ili 6 ciklusa liječenja, ili do progresije bolesti ili
pojave neprihvatljive toksičnosti

^(b) Pemetreksed se primjenjuje kao terapija održavanja svakih 21 dan do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti

^(c) Gemcitabin se primjenjuje 1. i 8. dana svakog ciklusa

^(d) Nije bio dopušten prelazak iz kontrolne grupe (hemioterapija na
bazi platine) u grupu liječenu atezolizumabom (grupa A)

U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali autoimunsku
bolest u anamnezi, koji su primili živu atenuisanu vakcinu u roku od
28 dana prije randomizacije, koji su primili sistemske imunostimulatore
u roku od 4 nedjelje ili sistemske imunosupresive u roku od 2 nedjelje
prije randomizacije ili koji su imali aktivne ili neliječene metastaze u
centralnom nervnom sistemu (CNS). Procjene tumorskog odgovora sprovodile
su se svakih 6 nedjelja tokom prvih 48 nedjelja nakon 1. dana
1. ciklusa, a zatim na svakih 9 nedjelja.

Demografske i početne karakteristike bolesti kod pacijenata sa
ekspresijom PD‑L1 ≥ 1% na tumorskim ćelijama ili ≥ 1% na ćelijama imunog
sistema koje se infiltriraju u tumor i koji nemaju EGFR mutacije ni
izmjene u redosljedu baza u genu ALK (ALK rearanžman) (n=554) bile su
dobro ujednačene između liječenih grupa. Medijana uzrasta bila je
64,5 godina (raspon: 30 – 87), a 70% pacijenata bili su muškarci. Većina
pacijenata bila je bijele rase (84%) i azijskog porijekla (14%). Većina
pacijenata bili su aktivni ili bivši pušači (87%), a početni ECOG
performans status pacijenata bio je 0 (36%) ili 1 (64%). Ukupno je
69% pacijenata imalo neskvamozni, a 31% pacijenata skvamozni tip
bolesti. Demografske karakteristike pacijenata i početne karakteristike
bolesti kod onih sa visokom ekspresijom PD‑L1 (PD-L1 ≥ 50% na tumorskim
ćelijama ili ≥ 10% ćelijama imunog sistema koje se infiltriraju u tumor)
i koji nemaju EGFR mutacije ni izmjene u redosljedu baza u genu ALK
(n=205) načelno su dobro predstavljale širu ispitivanu populaciju i bile
su ujednačene između liječenih grupa.

Primarni cilj studije bilo je ukupno preživljavanje (OS). U trenutku
sprovođenja interim analize OS‑a, kod pacijenata sa visokom ekspresijom
PD‑L1, osim onih sa EGFR mutacijama ili izmjenama u redosljedu baza u
genu ALK (n=205), koji su randomizovani u grupi liječenoj atezolizumabom
(grupa A) primijećeno je statistički značajno produženje OS‑a u odnosu
na grupu koja je primala hemioterapiju (grupa B) (HR: 0,59; 95% CI:
0,40; 0,89; medijana OS‑a: 20,2 mjeseca u odnosu na 13,1 mjesec) uz
dvostranu p‑vrijednost od 0,0106. Medijana trajanja praćenja
preživljavanja kod pacijenata sa visokom ekspresijom PD‑L1 bila je
15,7 mjeseci.

U eksploratornoj analizi OS‑a nakon dužeg praćenja (medijana:
31,3 mjeseca) tih pacijenata, medijana OS‑a u grupi liječenoj
atezolizumabom ostala je nepromijenjena u odnosu na primarnu interim
analizu OS‑a (20,2 mejseca), dok je u grupi koja je primala
hemioterapiju bila 14,7 mjeseci (HR: 0,76; 95% CI: 0,54; 1,09).
Najvažniji rezultati eksploratorne analize sažeto su prikazani u
Tabeli 14. Kaplan‑Meier-ove krive za OS i PFS kod pacijenata sa visokom
ekspresijom PD‑L1 prikazane su na slikama 12 i 13. Više smrtnih ishoda
unutar prva 2,5 mjeseca desilo se u grupi koja je liječena
atezolizumabom (16/107; 15,0%) u odnosu na grupu liječenu hemioterapijom
(10/98; 10,2%). Nije se mogao utvrditi nijedan specifičan faktor povezan
sa ranim smrtnim ishodom.

Tabela 14: Sažetak podataka o efikasnosti kod pacijenata sa visokom
ekspresijom PD‑L1 od ≥ 50% na tumorskim ćelijama ili ≥ 10% na ćelijama
imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IMpower110)

+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Mjere ishoda za efikasnost | Grupa A | Grupa B |
| | | |
| | (Atezolizumab) | (Hemioterapija) |
+:===================================+:=================+:============+:================+
| Primarna mjera ishoda | | |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| OS | n = 107 | n = 98 |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Broj smrtnih slučajeva (%) | 64 (59,8%) | 64 (65,3%) |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Medijana vremena do događaja | 20,2 | 14,7 |
| (mjeseci) | | |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| 95% CI | (17,2; 27,9) | (7,4; 17,7) |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Stratifikovani koeficijent rizika | 0,76 (0,54; 1,09) |
| (hazard ratio)^(‡) (95% CI) | |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| 12‑mjesečni OS (%) | 66,1 | 52,3 |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Sekundarne mjere ishoda | | |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| PFS prema procjeni istraživača | n = 107 | n = 98 |
| (RECIST v1.1) | | |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Broj događaja (%) | 82 (76,6%) | 87 (88,8%) |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Medijana trajanja PFS‑a (mjeseci) | 8,2 | 5,0 |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| 95% CI | (6,8; 11,4) | (4,2; 5,7) |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Stratifikovani koeficijent rizika | 0,59 (0,43; 0,81) |
| (hazard ratio)^(‡) (95% CI) | |
+------------------------------------+------------------+-------------------------------+
| 12‑mjesečni PFS (%) | 39,2 | 19,2 |
+------------------------------------+------------------+-------------+-----------------+
| ORR prema procjeni istraživača | n = 107 | n = 98 |
| (RECIST v1.1) | | |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Broj pacijenata sa odgovorom (%) | 43 (40,2%) | 28 (28,6%) |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| 95% CI | (30,8; 50,1) | (19,9; 38,6) |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Broj pacijenata sa kompletnim | 1 (0,9%) | 2 (2,0%) |
| odgovorom (%) | | |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Broj pacijenata sa parcijalnim | 42 (39,3%) | 26 (26,5%) |
| odgovorom (%) | | |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Trajanje odgovora prema procjeni | n = 43 | n = 28 |
| istraživača (RECIST v1.1) | | |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| Medijana u mjesecima | 38,9 | 8,3 |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+
| 95% CI | (16,1; NP) | (5,6; 11,0) |
+------------------------------------+--------------------------------+-----------------+

‡ Stratifikovano prema polu i ECOG performans statusu (0 u odnosu na 1)
PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1
Kriterijum za procjenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval
pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno
preživljavanje; NP = ne može se procijeniti.

Slika 12: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod pacijenata
sa visokom ekspresijom PD‑L1 od ≥ 50% na tumorskim ćelijama (TC) ili ≥
10% na ćelijama imunog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC)
(IMpower110)

[]

Slika 13: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
kod pacijenata sa visokom ekspresijom PD‑L1 od ≥ 50% na tumorskim
ćelijama (TC) ili ≥ 10% na ćelijama imunog sistema koje se infiltriraju
u tumor (IC) (IMpower110)

[]

Primijećeno poboljšanje OS‑a u grupi liječenoj atezolizumabom u odnosu
na grupu liječenu hemioterapijom postoji u svim podgrupama pacijenata sa
visokom ekspresijom PD‑L1, uključujući i pacijente sa neskvamoznim
NSCLC‑om (HR: 0,62; 95% CI: 0,40; 0,96; medijana OS‑a 20,2 u odnosu na
10,5 mjeseci), kao i one sa skvamoznim NSCLC‑om (HR: 0,56; 95%
CI: 0,23; 1,37; medijana OS‑a nije postignuta u odnosu na 15,3 mjeseca).
Podaci za pacijente uzrasta od ≥ 75 godina i one koji nikad nijesu
pušili previše su ograničeni da bi se mogli doneti zaključci o tim
podgrupama.

Ispitivanje IPSOS (MO29872): Randomizovano ispitivanje faze III kod
pacijenata prethodno neliječenim lokalno uznapredovalim neresektabilnim
ili metastatskim NSCLC‑om koji nijesu pogodni za hemioterapiju zasnovanu
na platini

Otvoreno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze III, MO29872
(IPSOS), sprovedeno je radi procjene efikasnosti i bezbjednosti
atezolizumaba u odnosu na hemioterapijski protokol koji je uključivao
jedan lijek (vinorelbin ili gemcitabin prema izboru ispitivača) kod
prethodno neliječenih pacijenata sa uznapredovalim ili rekurentnim
(stadijum IIIB [prema 7. izdanju AJCC klasifikacije], bolest nepogodna
za multimodalno liječenje) ili metastatskim (stadijum IV) NSCLC‑om koji
se nijesu smatrali pogodnima za hemioterapiju zasnovanu na platini.

Pacijenti nepogodni za hemioterapiju zasnovanu na platini koji su
obuhvaćeni terapijskom indikacijom definisani su na osnovu sljedećih
kriterijuma selekcije: uzrast >80 godina ili funkcionalni ECOG status 3
ili funkcionalni ECOG status 2 u kombinaciji sa relevantnim
komorbiditetima ili starija uzrast (≥70 godina) u kombinaciji sa
relevantnim komorbiditetima. Relevantni komorbiditeti odnose se na
srčane poremećaje, poremećaje nervnog sistema, psihijatrijske
poremećaje, vaskularne poremećaje, bubrežne poremećaje, poremećaje
metabolizma i prehrane ili plućne poremećaje koji prema procjeni
nadležnog ljekara predstavljaju kontraindikaciju za liječenje
hemioterapijom zasnovanom na platini.

U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti mlađi od 70 godina koji su
imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, pacijenti sa aktivnim ili
neliječenim metastazama u CNS‑u, pacijenti koji su primili živu
atenuisanu vakcinu u roku od 4 nedjelje prije randomizacije i pacijenti
koji su primali sistemske imunostimulatore ili sistemske imunosupresive
u roku od 4 nedjelje prije randomizacije. U ispitivanju nijesu mogli
učestvovati ni pacijenti koji su imali EGFR mutacije ili izmjene u
redosljedu baza u genu ALK. Pacijenti su bili pogodni za uključivanje
nezavisno o tumorskom statusu ekspresije PD-L1.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 za primanje atezolizumaba
(grupa A) ili hemioterapije (grupa B). Atezolizumab se primjenjivao u
fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom svake 3 nedjelje.
Hemioterapijski protokoli opisani su u Tabeli 15. Liječenje se
primjenjivalo do progresije bolesti prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma
ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila
stratifikovana prema histološkom tipu tumora (skvamozni/neskvamozni),
tumorskoj ekspresiji PD-L1 (status ekspresije PD‑L1 pri
imunohistohemijskom bojenju koristeći VENTANA PD‑L1 [SP142] test: TC3
ili IC3 u odnosu na TC0/1/2 i IC0/1/2 u odnosu na nepoznat) i
prisutnosti moždanih metastaza (da/ne).

Tabela 15: Terapijski protokoli (IPSOS)

+---------------------------------------------------------+--------------------------------+
| Terapijski protokol | |
+:=======================+:===============================+:===============================+
| A | Atezolizumab 1200 mg i.v. infuzijom 1. dana svakog 21-dnevnog |
| | ciklusa. |
+------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| B | Vinorelbin: 25 – 30 mg/m² i.v. infuzijom ili 60 – 80 mg/m² |
| | peroralno 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa ili 1., 8. i |
| | 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa ili jedanput nedjeljno, ili |
| | |
| | Gemcitabin: 1000 – 1250 mg/m² i.v. infuzijom 1. i 8. dana |
| | svakog 21-dnevnog ciklusa ili 1., 8. i 15. dana svakog |
| | 28-dnevnog ciklusa. |
+------------------------+-----------------------------------------------------------------+

U ispitivanje su uključena ukupno 453 pacijenta (ITT populacija).
Populaciju su pretežno činili pacijenti bijele rase (65,8%) i muškog
pola (72,4%). Medijana uzrasta pacijenata iznosila je 75 godina, a
72,8% pacijenta imalo je 70 ili više godina. Udio pacijenata sa
funkcionalnim ECOG statusom 0, 1, 2 i 3 iznosio je 1,5%, 15,0%, 75,9%
odnosno 7,5%. Sveukupno je 13,7% pacijenata imalo bolest stadijuma IIIB
koja nije bila pogodna za multimodalno liječenje, a 86,3% pacijenata
imalo je bolest stadijuma IV. Postotak pacijenata čiji su tumori
pokazivali nivo ekspresije PD‑L1 na tumorskim ćelijama od < 1%, 1 – 49%
odnosno ≥ 50%, što je utvrđeno testom VENTANA PD‑L1 (SP263), iznosio je
46,8%, 28,7% odnosno 16,6%, dok je kod 7,9% pacijenata status ekspresije
PD-L1 bio nepoznat.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju bilo je ukupno preživljavanje (OS).
U trenutku sprovođenja završne analize OS‑a medijana trajanja praćenja
iznosila je 41,0 mjeseci. Rezultati za efikasnost prikazani su u
Tabeli 16 i na Slici 14.

Tabela 16: Sažetak rezultata za efikasnost kod pacijenata sa NSCLC‑om
nepogodnih za hemioterapiju zasnovanu na platini (IPSOS)

+---------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Mjera ishoda za efikasnost | Atezolizumab | Hemioterapija |
| | | |
| | (n = 302) | (n = 151) |
+=================================+====================+====================+====================+
| Primarna mjera ishoda |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| OS |
+---------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Broj događaja (%) | 249 (82,5%) | 130 (86,1%) |
+---------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Medijana vremena do događaja | 10,3 (9,4; 11,9) | 9,2 (5,9; 11,2) |
| (mjeseci) (95% CI) | | |
+---------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Stratifikovani koeficijent | 0,78 (0,63; 0,97) |
| rizika (hazard ratio) (95% | |
| CI)^(ǂ) | |
+---------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost (stratikovani | p = 0,028 |
| log-rang test) | |
+---------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Sekundarne mjere ishoda |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PFS prema procjeni ispitivača (RECIST 1.1) |
+---------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 276 (91,4%) | 138 (91,4%) |
+---------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Medijana vremena do događaja | 4,2 (3,7; 5,5) | 4,0 (2,9; 5,4) |
| (mjeseci) (95% CI) | | |
+---------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Stratifikovani koeficijent | 0,87 (0,70; 1,07) |
| rizika (hazard ratio) (95% | |
| CI)^(ǂ) | |
+---------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| ORR (RECIST 1.1) | | |
+---------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Broj pacijenata sa potvrđenim | 51 (16,9%) | 12 (7,9%) |
| odgovorom (%) | | |
+---------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora (RECIST 1.1) | | |
+---------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima (95% CI) | 14,0 (8,1; 20,3) | 7,8 (4,8; 9,7) |
+---------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; |
| PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterijuma za procjenu |
| odgovora kod solidnih tumora |
| |
| ǂ Procijenjeni odnos rizika i 95% CI dobijeni su Coxovim modelom u kojem je liječena grupa |
| bila kovarijata. Za stratifikovanu analizu su kao stratifikacijski faktori dodati histološki |
| podtip, imunohistohemijski utvrđen status ekspresije PD-L1 i prisutnost moždanih metastaza |
| (da/ne). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+

Slika 14: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod pacijenata
sa NSCLC‑om nepogodnih za hemioterapiju zasnovanu na platini (IPSOS)

[]

Druga linija liječenja NSCLC-a

OAK (GO28915): Randomizovano ispitivanje faze III kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC- om prethodno liječenih
hemoterapijom

Radi ocjene efikasnosti i bezbjednosti atezolizumaba u poređenju sa
docetakselom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
NSCLC-om koji su doživjeli progresiju tokom ili nakon liječenja
protokolom koji je sadržio platinu, sprovedeno je otvoreno,
multicentrično, međunarodno, randomizovano ispitivanje faze III –(OAK).
U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali autoimunu
bolest u anamnezi, koji su imali aktivne ili od kortikosteroida zavisne
moždane metastaze, koji su primili živu atenuisanu vakcinu u roku od 28
dana prije uključivanja u ispitivanje te oni koji su primili sistemske
imunostimulatore u roku od 4 nedjelje ili sistemske imunosupresive u
roku od 2 nedjelje prije uključivanja u ispitivanje. Procjene tumorskog
odgovora sprovodile su se svakih 6 nedjelja tokom prvih 36 nedjelja, a
zatim svakih 9 nedjelja. Uzorci tumora prospektivno su se ocjenjivali
kako bi se utvrdila ekspresija PD-L1 na tumorskim ćelijama i imunim
ćelijama koje infiltriraju tumor.

Ukupno je bilo uključeno 1225 pacijenata, a prvih 850 randomizovanih
pacijenata uključeno je u primarnu analizu efikasnosti, prema planu
analiza. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu ekspresije,
broju prethodnih hemoterapijskih protokola i histološkom tipu. Pacijenti
su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje atezolizumaba ili
docetaksela.

Atezolizumab se primjenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom
infuzijom svake 3 nedjelje. Nije bilo dopušteno smanjivati dozu.
Pacijenti su se liječili do gubitka kliničke koristi prema ocjeni
ispitivača. Docetaksel se primjenjivao u dozi od 75 mg/m² intravenskom
infuzijom 1. dana svake 3 nedjelje ciklusa do progresije bolesti.
Medijana trajanja liječenja među svim liječenim pacijentima iznosila je
2,1 mjesec u grupi liječenoj docetakselom te 3,4 mjeseca u grupi
liječenoj atezolizumabom.

Demografske i početne karakteristike bolesti u populaciji za primarnu
analizu bile su dobro ujednačene između liječenih grupa. Medijana
uzrasta iznosila je 64 godine (raspon: 33 – 85), a 61% pacijenata bili
su muškarci. Većina pacijenata bila je bijele rase (70%). Približno tri
četvrtine pacijenata imalo je histološki nalaz neplanocelularnog
karcinoma (74%), 10% pacijenata imalo je poznatu EGFR mutaciju, 0,2%
imalo je poznate izmjene u redosljedu baza u genu ALK, 10% pacijenata
imalo je metastaze u SŽS u na početku ispitivanja, a većina pacijenata
bili su aktivni ili bivši pušači (82%). Početni funkcionalni ECOG status
iznosio je 0 (37%) ili 1 (63%). Sedamdeset i pet posto (75%) pacijenata
prethodno je primilo samo jedan protokol zasnovan na platini.

Primarni cilj kliničke studije za efikasnost bila je OS. Ključni
rezultati ovog ispitivanja, uz medijanu praćenja preživljavanja od 21
mjeseca, sažeto su prikazani u Tabeli 17. Kaplan Meierove kriva OS-a za
populaciju predviđenu za liječenje (ITT) prikazane su na Slici 15. Slika
16 sažeto prikazuje rezultate za OS u ITT populaciji i podgrupama prema
ekspresiji PD L1, pokazujući korisne efekte atezolizumaba na OS-u svim
podgrupama, uključujući one sa ekspresijom PD L1 < 1% na tumorskim
ćelijama i imunim ćelijama koje infiltriraju tumor.

Tabela 17: Sažetak rezultata za efikasnost u populaciji za primarnu
analizu (svi uključeni pacijenti)* (OAK)

+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Ciljevi za efikasnost | Atezolizumab | Docetaksel |
| | | |
| | (n=425) | (n=425) |
+:=======================+:==================+:=====================+:=====================+
| Primarni ciljevi za efikasnost | | |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| OS | | |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Broj smrtnih slučajeva (%) | 271 (64%) | 298 (70%) |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Medijana vremena do događaja (mjeseci) | 13,8 | 9,6 |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| 95% CI | (11,8; 15,7) | (8,6; 11,2) |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Stratifikovan^(ǂ) odnos rizika (95% CI) | 0,73 (0,62; 0,87) |
+--------------------------------------------+---------------------------------------------+
| p‑vrijednost** | 0,0003 |
+------------------------+-------------------+----------------------+----------------------+
| 12‑mjesečni OS | 218 (55%) | 151 (41%) |
| (%)*** | | |
+------------------------+------------------------------------------+----------------------+
| 18‑mjesečni OS | 157 (40%) | 98 (27%) |
| (%)*** | | |
+------------------------+------------------------------------------+----------------------+
| Sekundarni ciljevi |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
| PFS prema ocjeni ispitivača (RECIST v1.1) |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Broj događaja (%) | 380 (89%) | 375 (88%) |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Medijana trajanja PFS‑a (mjeseci) | 2,8 | 4,0 |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| 95% CI | (2,6; 3,0) | (3,3; 4,2) |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Stratifikovan odnos rizika (95% CI) | 0,95 (0,82; 1,10) |
+--------------------------------------------+---------------------------------------------+
| ORR prema ocjeni ispitivača (RECIST v1.1) |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Broj pacijenata sa odgovorom (%) | 58 (14%) | 57 (13%) |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| 95% CI | (10,5; 17,3) | (10,3; 17,0) |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Trajanje odgovora prema ocjeni ispitivača | n=58 | n=57 |
| (RECIST v1.1) | | |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Medijana u mjesecima | 16,3 | 6,2 |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| 95% CI | (10,0; NP) | (4,9; 7,6) |
+--------------------------------------------+----------------------+----------------------+

CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti; ORR = stopa
objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje
bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterijumi za ocjenu
odgovora kod solidnih tumora

*Populaciju za primarnu analizu čini prvih 850 randomizovanih pacijenata

ǂ Stratifikacija prema ekspresiji PD-L1 na imunim ćelijama koje
infiltriraju tumor, broju prethodnih hemoterapijskih protokola i
histološkom nalazu

**Na osnovu stratifikovanog log-rang testa

***Na osnovu procjene prema Kaplan-Meierovoj metodi

Slika 15: Kaplan Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja u populaciji za
primarnu analizu (svi uključeni pacijenti) (OAK)

[]

Slika 16: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za ukupno
preživljavanje prema ekspresiji PD L1 u populaciji za primarnu analizu
(OAK)- a

[]

^(a) Stratifikovani HR za ITT i pacijente sa ekspresijom PD-L1 na
tumorskim ćelijama (TC) ili imunim ćelijama koje infiltriraju tumor (IC)
≥ 1%. Nestratifikovani HR za druge eksploracione podgrupe.

Poboljšanje OS-a uz atezolizumab u odnosu na docetaksel primijećeno je i
kod pacijenata sa neplanocelularnim NSCLC-om (odnos rizika [HR]: 0,73;
95% CI: 0,60 – 0,89; medijana OS-a: 15,6 mjeseci uz atezolizumab naspram
11,2 mjeseca uz docetaksel) i kod onih sa planocelularnim NSCLC- om (HR:
0,73; 95% CI: 0,54 – 0,98; medijana OS- a: 8,9 mjeseci uz atezolizumab
naspram 7,7 mjeseci uz docetaksel). Primijećeno poboljšanje OS-a
dosljedno se pratilo u svim pogrupama pacijenata, uključujući one koji
su na početku ispitivanja imali moždane metastaze (HR: 0,54; 95% CI:
0,31 – 0,94; medijana OS- a: 20,1 mjesec uz atezolizumab naspram 11,9
mjeseci uz docetaksel) i pacijente koji nikad nijesu pušili (HR: 0,71;
95% CI: 0,47 – 1,08; medijana OS- a: 16,3 mjeseca uz atezolizumab
naspram 12,6 mjeseci uz docetaksel). Međutim, kod pacijenata sa EGFR
mutacijama nije primijećeno poboljšanje OS-a uz atezolizumab u odnosu na
docetaksel (HR: 1,24; 95% CI: 0,71 2,18; medijana OS-a: 10,5 mjeseci uz
atezolizumab naspram 16,2 mjeseca uz docetaksel).

U poređenju sa docetakselom, uz atezolizumab je zapaženo produženo
vrijeme do pogoršanja bola u grudnom košu koji su prijavili pacijenti,
mjereno upitnikom EORTC QLQ LC13) (HR: 0,71; 95% CI: 0,49; 1,05;
medijana nije dostignuta ni u jednoj grupi). Vrijeme do pogoršanja
drugih simptoma karcinoma pluća (tj. kašlja, dispneje i/ili bola u
ruci/ramenu) prema upitniku EORTC QLQ LC13 bilo je slično uz
atezolizumab i uz docetaksel. Te rezultate treba tumačiti uz oprez zbog
otvorenog dizajna studije.

POPLAR (GO28753): Randomizovano ispitivanje faze II kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC- om prethodno liječenih
hemoterapijom

Sprovedeno je multicentrično, međunarodno, randomizovano, otvoreno,
kontrolisano ispitivanje faze II (POPLAR) kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji su doživjeli progresiju
tokom ili nakon liječenja protokolom koji je sadržio platinu, nezavisno
od ekspresije PD-L1. Primarni cilj za efikasnost bio je ukupno
preživljavanje. Ukupno 287 pacijenata je bilo randomizovano u odnosu 1:1
za primanje atezolizumaba (1200 mg intravenskom infuzijom svake 3
nedjelje do gubitka kliničke koristi) ili docetaksela (75 mg/m²
intravenskom infuzijom 1. dana svakog 3 nedjeljnog ciklusa do progresije
bolesti). Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu ekspresije
PD-L1 na imunim ćelijama koje infiltriraju tumor, broju prethodnih
hemoterapijskih protokola i histološkom nalazu. Analiza ažuriranih
podataka nakon ukupno 200 zabilježenih smrtnih ishoda i medijana
praćenja preživljanja od 22 mjeseca pokazala je da je medijana OS-a kod
pacijenata liječenih atezolizumabom iznosila 12,6 mjeseci, a kod onih
koji su primali docetaksel 9,7 mjeseci (HR: 0,69; 95% CI: 0,52 – 0,92).
ORR je iznosio 15,3% uz atezolizumab i 14,7% uz docetaksel, dok je
medijana trajanja odgovora iznosila 18,6 mjeseci odnosno 7,2 mjeseca.

Sitnoćelijski karcinom pluća

IMpower133 (GO30081): Randomizovano ispitivanje faze I/III sprovedeno
kod pacijenta sa proširenim stadijumom SCLC-a koji prethodno nijesu
primali hemoterapiju, u kombinaciji sa karboplatinom i etopozidom

Ispitivanje IMpower133 bilo je randomizovano, multicentrično, dvostruko
slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze I/III sprovedeno radi
ocjene efikasnosti i bezbjednosti atezolizumaba u kombinaciji sa
karboplatinom i etopozidom kod pacijenata sa ES-SCLC koji prijethodno
nijesu primali hemoterapiju.

U ispitivanju nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali aktivne ili
neliječene metastaze u centralnom nervnom sistemu, koji su imali
autoimunsku bolest u anamnezi, koji su primili živu atenuisanu vakcinu u
roku od 4 nedjelje prije randomizacije ili koji su primili sistemske
imunosupresive u roku od nedjelju dana prije randomizacije. Procjene
tumorskog odgovora sprovodile su se na svakih 6 nedjelja tokom prvih
48 nedjelja nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim na svakih 9 nedjelja. Kod
pacijenata koji su zadovoljavali utvrđene kriterijume i koji su pristali
na liječenje i nakon progresije bolesti, procjena tumorskog odgovora
sprovodila se na svakih 6 nedjelja do prekida liječenja.

U ispitivanju je uključeno ukupno 403 pacijenta, koja su randomizovani
(1:1) za primanje jednog od terapijskih protokola opisanih u Tabeli 18.
Randomizacija je bila stratifikovana prema polu, funkcionalnom ECOG
statusu i prisutnosti moždanih metastaza.

Tabela 18: Intravenski terapijski protokoli (IMpower133)

+---------------------------------+------------------------------------+-------------------+
| Terapijski protokol | Početno liječenje | Terapija |
| | (četiri 21‑dnevna ciklusa) | održavanja |
| | | (21‑dnevni |
| | | ciklusi) |
+:===========+:===================+:===================================+:==================+
| A | atezolizumab (1200 mg)^(a) + karboplatin (AUC 5)^(b) + | atezolizumab |
| | etopozid (100 mg/m²)^(b,c) | (1200 mg) ^(a) |
+------------+---------------------------------------------------------+-------------------+
| B | placebo + karboplatin (AUC 5)^(b) + etopozid | placebo |
| | (100 mg/m²)^(b,c) | |
+------------+---------------------------------------------------------+-------------------+

^(a)Atezolizumab se primjenjivao do gubitka kliničkog benefita prema
ocjeni istraživača

^(b)Karboplatin i etopozid primjenjivali su se do kraja 4. ciklusa
liječenja, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive
toksičnosti, šta god nastupi prije

^(c)Etopozid se primjenjivao 1., 2. i 3. dana svakog ciklusa

Početne i prognostičke karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji
bile su dobro ujednačene između liječenih grupa. Medijana starosti bila
je 64 godine (raspon: 26 ‑ 90 godina), a 10% pacijenata imalo
je ≥ 75 godina. Većina pacijenata je bila muškog pola (65%) i bijele
rase (80%), 9% pacijenata imalo je moždane metastaze, a većina
pacijenata bili su aktivni ili bivši pušači (97%). Početni funkcionalni
ECOG status iznosio je 0 (35%) ili 1 (65%).

U trenutku sprovođenja primarne analize medijana praćenja preživljavanja
bila je 13,9 mjeseci. U grupi liječenoj atezolizumabom u kombinaciji sa
karboplatinom i etopozidom zabilježeno je statistički značajno
produženje OS‑a u odnosu na kontrolnu grupu (HR: 0,70; 95% CI: 0,54;
0,91; medijana OS‑a: 12,3 mjeseci u odnosu na 10,3 mjeseci). U
eksploracijskoj završnoj analizi OS‑a uz duže praćenje (medijana:
22,9 mjeseci) medijana OS‑a u obije grupe je ostala nepromijenjena u
odnosu na primarnu interim analizu OS‑a. Rezultati za PFS, ORR i DOR iz
primarne analize i eksploracijske završne analize OS‑a sažeto su
prikazani u Tabeli 19. Kaplan‑Meierove krive OS‑a i PFS‑a prikazane su
na Slikama 17 i 18. Podaci o pacijentima sa moždanim metastazama previše
su ograničeni za donošenje zaključaka o toj populaciji.

Tabela 19: Sažetak rezultata za efikasnost (IMpower133)

+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Ključne mjere ishoda za efikasnost | Grupa A | Grupa B |
| | | |
| | (atezolizumab + karboplatin + | (placebo + |
| | etopozid) | karboplatin + |
| | | etopozid) |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Ko-primarne mjere ishoda | | |
+:====================================+:==================+:===========+:==============+
| Analiza OS‑a* | n=201 | n=202 |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Broj smrtnih slučajeva (%) | 142 (70,6%) | 160 (79,2%) |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Medijana vremena do događaja | 12,3 | 10,3 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| 95% CI | (10,8; 15,8) | (9,3; 11,3) |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Stratifikovani koeficijent rizika | 0,76 (0,60; 0,95) |
| ^(‡) (95% CI) | |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | 0,0154*** |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| 12‑mjesečni OS (%) | 51,9 | 39,0 |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| PFS prema ocjeni istraživača | n=201 | n=202 |
| (RECIST v1.1)** | | |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Broj događaja (%) | 171 (85,1%) | 189 (93,6%) |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Medijana trajanja PFS‑a (mjeseci) | 5,2 | 4,3 |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| 95% CI | (4,4; 5,6) | (4,2; 4,5) |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Stratifikovani koeficijent | 0,77 (0,62; 0,96) |
| rizika^(‡) (95% CI) | |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | 0,0170 |
+-------------------------------------+-------------------+----------------------------+
| 6‑mjesečni PFS (%) | 30,9 | 22,4 |
| | | |
| 12‑mjesečni PFS (%) | 12,6 | 5,4 |
+-------------------------------------+-------------------+------------+---------------+
| Ostale mjere ishoda | | |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| ORR prema ocjeni istraživača | n=201 | n=202 |
| (RECIST v1.1)** ^ | | |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Broj pacijenata sa odgovorom (%) | 121 (60,2%) | 130 (64,4%) |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| 95% CI | (53,1; 67,0) | (57,3; 71,0) |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Broj pacijenata sa potpunim | 5 (2,5%) | 2 (1,0%) |
| odgovorom (%) | | |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Broj pacijenata sa djelimičnim | 116 (57,7%) | 128 (63,4%) |
| odgovorom (%) | | |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Trajanje odgovora prema ocjeni | n =121 | n = 130 |
| istraživača | | |
| | | |
| (RECIST v1.1)** ^ | | |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| Medijana u mjesecima | 4,2 | 3,9 |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+
| 95% CI | (4,1; 4,5) | (3,1; 4,2) |
+-------------------------------------+--------------------------------+---------------+

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1
Kriterijum za ocjenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval
pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno
preživljavanje

^(‡) Stratifikovano prema polu i funkcionalnom ECOG statusu

*Eksploracijska završna analiza OS‑a u trenutku prekida prikupljanja
kliničkih podataka 24. januara 2019.

**Analize PFS‑a, ORR‑a i trajanja odgovora u trenutku prekida
prikupljanja kliničkih podataka 24. aprila 2018.

***Samo za deskriptivne potrebe.

^Potvrđeni ORR i trajanje odgovora su eksploracijske mjere ishoda

Slika 17: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (IMpower133)

[]

Slika 18: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(IMpower133)

[]

Trostruko negativni karcinom dojke

IMpassion130 (WO29522): Randomizovano ispitivanje faze III kod
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim TNBC-om koji
prethodno nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest

Dvostruko slijepo, multicentrično, međunarodno, randomizovano, placebom
kontrolisano ispitivanje faze III sa dvije grupe (IMpassion130)
sprovedeno je radi procjene efikasnosti i bezbjednosti atezolizumaba u
kombinaciji sa nab‑paklitakselom kod pacijenata sa neresektabilnim
lokalno uznapredovalim ili metastatskim trostruko-negativnim karcinomom
dojke koji prethodno nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest.
Pacijenti su morali biti pogodni za monoterapiju taksanom (tj. nijesu
smjeli imati brzu kliničku progresiju, po život opasne visceralne
metastaze ni potrebu za brzom kontrolom simptoma i/ili bolesti) i nijesu
mogli biti uključeni ako su unutar prethodnih 12 mjeseci primali
hemoterapiju za neoadjuvantno ili adjuvantno liječenje, ako su imali
autoimunu bolest u anamnezi, ako su primili živu ateniuisanu vakcinu u
roku od 4 nedjelje prije randomizacije, ako su primali sistemske
imunostimulatore unutar 4 nedjelje ili sistemske imunosupresive u roku
od 2 nedjelje prije randomizacije i ako su imali neliječene,
simptomatske ili od kortikosteroida zavisne moždane metastaze. Tumor se
ocjenjivao na svakih 8 nedjelja (± 1 nedjelja) tokom prvih 12 mjeseci
nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim na svakih 12 nedjelja (± 1 nedjelja).

U ispitivanje su bila uključena ukupno 902 pacijenta, koja su bila
stratifikovana prema prisutnosti metastaza na jetri, prethodnom
liječenju taksanima i statusu PD-L1 ekspresije na ćelijama imunog
sistema koje se infiltriraju u tumor (oboljenje ćelija imunog sistema
koje se infiltriraju u tumor na PD‑L1 u < 1% tumorskog područja ili
≥ 1% tumorskog područja) utvrđenom testom VENTANA PD‑L1 (SP142).

Pacijenti su bili randomizovani za primanje atezolizumaba u dozi od
840 mg ili placeba intravenskom infuzijom 1. i 15. dana svakog
28‑dnevnog ciklusa plus nab‑paklitaksel (100 mg/m²) primijenjen
intravenskom infuzijom 1., 8. i 15. dana svakog 28‑dnevnog ciklusa.
Pacijenti su primali terapiju do radiografske progresije bolesti prema
verziji 1.1 RECIST kriterijuma ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Liječenje atezolizumabom moglo se nastaviti kada je primjena
nab‑paklitaksela prekinuta zbog neprihvatljive toksičnosti. Medijana
broja ciklusa liječenja atezolizumabom bila je 7, a nab‑paklitakselom 6
u svakoj liječenoj grupi.

Demografske i početne karakteristike u ispitivanoj populaciji bile su
dobro ujednačene između liječenih grupa. Većina pacijenata bila je
ženskog pola (99,6%), 67,5% njih bili su bijele rase, a 17,8% azijskog
porijekla. Medijana starosti bila je 55 godina (raspon: 20 – 86).
Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (58,4%) ili 1 (41,3%).
Ukupno je na početku ispitivanja 41% uključenih pacijenata imalo PD‑L1
ekspresiju ≥ 1%, njih 27% imalo je metastaze na jetri, a
7% asimptomatske moždane metastaze. Približno je polovina pacijenata
prethodno primala taksan (51%) ili antraciklin (54%) za (neo)adjuvantno
liječenje. Demografske karakteristike pacijenata i tumorska bolest na
početku ispitivanja kod pacijenata sa PD‑L1 ekspresijom ≥ 1% načelno su
dobro predstavljali širu ispitivanu populaciju.

Primarne mjere ishoda za efikasnost uključivale su preživljavanje bez
progresije bolesti (engl. progression‑free survival, PFS) u populaciji
predviđenoj za liječenje (engl. intent‑to‑treat, ITT) i kod pacijenata
sa PD‑L1 ekspresijom ≥ 1% prema procjeni istraživača na osnovu
verzije 1.1 RECIST kriterijuma i ukupno preživljavanje (engl. overall
survival, OS) u ITT populaciji i kod pacijenata sa PD‑L1 ekspresijom
≥ 1%. Sekundarne mjere ishoda za efikasnost uključivale su stopu
objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i dužinu
trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) prema verziji 1.1
RECIST kriterijuma.

Rezultati za PFS, ORR i dužinu trajanja odgovora u ispitivanju
IMpassion130 među pacijentima sa PD‑L1 ekspresijom ≥ 1%, u trenutku
završne analize PFS-a i nakon medijane praćenja preživljavanja od
13 mjeseci, sažeto su prikazani u Tabeli 20, a Kaplan-Meier-ova kriva
PFS‑a na Slici 19. Kod pacijenata sa PD‑L1 ekspresijom < 1% nije
zapaženo produženje PFS‑a kada je atezolizumab dodat nab‑paklitakselu
(HR: 0,94; 95% CI: 0,78; 1,13).

Sprovedena je završna analiza podataka o OS‑u kod pacijenata sa PD-L1
ekspresijom ≥ 1% nakon medijane praćenja od 19,12 mjeseci. Rezultati za
OS su prikazani u Tabeli 20, a Kaplan‑Meier-ove krive OS‑a na Slici 20.
Kod pacijenata sa PD‑L1 ekspresijom < 1% nije zapaženo produženje OS‑a
kada je atezolizumab dodat nab‑paklitakselu (HR: 1,02; 95% CI: 0,84;
1,24).

Eksploracijske analize podgrupa sprovedene su kod pacijenata sa PD‑L1
ekspresijom ≥ 1%, a istraživali su se prethodno (neo)adjuvantno
liječenje, prisutnost mutacije BRCA1/2 i asimptomatske moždane metastaze
na početku ispitivanja.

Među pacijentima koji su prethodno primali (neo)adjuvantno liječenje
(n=242), koeficijent rizika za PFS u primarnoj (završnoj) analizi
iznosio je 0,79, a za OS u završnoj analizi 0,77, dok je kod pacijenata
koji prijethodno nijesu primali (neo)adjuvantno liječenje (n=127)
koeficijent rizika za PFS u primarnoj (završnoj) analizi iznosio 0,44,
dok je za OS u završnoj analizi iznosio 0,54.

Od 614 pacijenata testiranih u okviru ispitivanja IMpassion130, njih 89
(15%) su bili nosioci patogenih mutacija BRCA1/2. U podgrupi sa
PD-L1+/BRCA1/2, 19 pacijenata je primalo atezolizumab plus
nab‑paklitaksel, a njih 26 placebo plus nab‑paklitaksel. Sudeći prema
eksploracijskoj analizi i uzimajući u obzir malu veličinu uzorka, čini
se da prisutnost mutacije BRCA1/2 ne utiče na kliničku korist
atezolizumaba i nab‑paklitaksela u smislu PFS-a.

Nije bilo dokaza efikasnosti kod pacijenata sa asimptomatskim moždanim
metastazama na početku ispitivanja; doduše, broj liječenih pacijenata
bio je mali. Medijana PFS-a bila je 2,2 mjeseca u grupi liječenoj
atezolizumabom plus nab‑paklitakselom (n=15) u odnosu na 5,6 mjeseci u
grupi koja je primala placebo plus nab‑paklitaksel (n=11) (HR: 1,40; 95%
CI: 0,57; 3,44).

Tabela 20 – Sažetak rezultata za efikasnost kod pacijenata sa PD-L1
ekspresijom ≥1% (IMpassion130)

+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Ključne mjere ishoda za | Atezolizumab + nab-paklitaksel | Placebo + |
| efikasnost | | nab-paklitaksel |
+:==============================+:======================+:===================+:===================+
| Primarne mjere ishoda za | n=185 | n=184 |
| efikasnost | | |
+-------------------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| PFS prema procjeni istraživača (RECIST v1.1) – | | |
| Primarna analiza³ | | |
+-------------------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 138 (74,6%) | 157 (85,3%) |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Medijana trajanja PFS | 7,5 | 5,0 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| 95% CI | (6,7, 9,2) | (3,8, 5,6) |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Stratifikovan koeficijent | 0,62 (0,49, 0,78) |
| rizika ‡ (95% CI) | |
+-------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost¹ | <0,0001 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| 12-mjesečni PFS (%) | 29,1 | 16,4 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| PFS prema procjeni istraživača (RECIST v1.1) – Eksploracijska analiza ažuriranih podataka⁴ |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 149 (80,5%) | 163 (88,6%) |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Medijana trajanja PFS | 7,5 | 5,3 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| 95% CI | (6,7, 9,2) | (3,8, 5,6) |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Stratifikovan koeficijent | 0,63 (0,50-0,80) |
| rizika‡ (95% CI) | |
+-------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost¹ | <0,0001 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| 12-mjesečni PFS (%) | 30,3 | 17,3 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| OS^(1,2,5) | | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Broj smrtnih slučajeva (%) | 120 (64,9%) | 139 (75,5%) |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Medijana vremena do događaja | 25,4 | 17,9 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| 95% CI | (19,6, 30,7) | (13,6, 20,3) |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Stratifikovan koeficijent | 0,67 (0,53, 0,86) |
| rizika‡ (95% CI) | |
+-------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Sekundarne i eksploracijske mjere ishoda |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| ORR prema procjeni | n=185 | n=183 |
| istraživača (RECIST v1.1)³ | | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Broj pacijenata sa odgovorom | 109 (58,9%) | 78 (42,6%) |
| (%) | | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| 95% CI | (51,5, 66,1) | (35,4, 50,1) |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Broj pacijenata sa potpunim | 19 (10,3%) | 2 (1,1%) |
| odgovorom (%) | | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Broj pacijenata sa | 90 (48,6%) | 76 (41,5%) |
| djelimičnim odgovorom (%) | | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Broj pacijenata sa stabilnom | 38 (20,5%) | 49 (26,8%) |
| bolešću | | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| DOR na osnovu procjene | n=109 | n=78 |
| istraživača³ | | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | 8,5 | 5,5 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+
| 95% CI | (7,3, 9,7) | (3,7, 7,1) |
+-------------------------------+--------------------------------------------+--------------------+

1. Na osnovu stratifikovanog log-rank testa.

2. Poređenja OS-a između liječenih grupa kod pacijenata sa PD-L1
ekspresijom ≥1% nijesu se formalno testirala, prema unaprijed
određenoj hijerarhijskoj analizi.

3. Prema završnoj analizi PFS-a, ORR-a, trajanja odgovora i prvoj
interim analizi OS-a; završni datum prikupljanja kliničkih
podataka: 17. april 2018.

4. Prema drugoj eksploracijskoj analizi PFS-a; završni datum
prikupljanja kliničkih podataka: 2. januar 2019.

5. Prema završnoj analizi OS-a, završni datum prikupljanja kliničkih
podataka: 14. april 2020.^(‡) Stratifikovano prema prisustnosti
metastaza na jetri i prethodnom liječenju taksanima.
PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST = Kriterijumi za
evaluaciju odgovora kod solidnih tumora v1.1; CI = interval
pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; DOR = dužina trajanja
odgovora; OS = ukupno preživljavanje; NE= nije moguće procijeniti

Slika 19: Kaplan‑Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% (IMpassion130)

[C:\Users\jankovm2\Desktop\Untitled7.png]

Slika 20: Kaplan‑Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod pacijenata
sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% (IMpassion130)

[C:\Users\jankovm2\Desktop\Untitled.png]

Vrijeme do pogoršanja (održano smanjenje početnog rezultata za
≥ 10 bodova) opšteg zdravstvenog statusa/kvaliteta života u vezi sa
zdravljem koje su prijavljivali pacijenti, mjereno upitnikom EORTC
QLQ‑C30, bilo je slično u obije liječene grupe, što ukazuje na to da su
svi pacijenti podjednako dugo održali početni kvalitet života u vezi sa
zdravljem.

Hepatocelularni karcinom

IMbrave150 (YO40245): Randomizovano ispitivanje faze III kod pacijenata
sa neresektabilnim HCC‑om koji prethodno nijesu primali sistemsku
terapiju, u kombinaciji sa bevacizumabom

IMbrave150 bilo je randomizovano, multicentrično, međunarodno, otvoreno
ispitivanje faze III sprovedeno radi procjene efikasnosti i bezbjednosti
atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim i/ili neresektabilnim HCC‑om koji
prethodno nijesu primali sistemsko liječenje. Ukupno je 501 pacijent bio
randomizovan (2:1) za primanje atezolizumaba (1200 mg) i 15 mg/kg
tjelesne mase bevacizumaba na svake tri nedjelje intravenskom infuzijom
ili sorafeniba u dozi od 400 mg peroralno dva puta na dan. Randomizacija
je bila stratifikovana prema geografskoj regiji, makrovaskularnoj
invaziji i/ili širenju van jetre, početnoj vrijednosti α‑fetoproteina
(AFP) i funkcionalnom ECOG statusu. Pacijenti su u obije grupe primali
liječenje do gubitka kliničke koristi ili pojave neprihvatljive
toksičnosti. Pacijenti su mogli prekinuti liječenje atezolizumabom ili
bevacizumabom (npr. zbog neželjenih događaja) i nastaviti liječenje samo
jednim lijekom do gubitka kliničke koristi ili pojave neprihvatljive
toksičnosti povezane sa lijekom koji se nastavio primjenjivati.

U ispitivanju su bile uključene odrasle osobe čija bolest nije bila
pogodna za hirurško i/ili lokoregionalno liječenje ili je uznapredovala
nakon takvog liječenja, koje su imale bolest stadijuma A prema
Child‑Pugh klasifikaciji i ECOG status 0/1 i koje prijethodno nijesu
primale sistemsko liječenje. Krvarenje (uključujući slučajeve sa smrtnim
ishodom) je poznata neželjena reakcija liječenja bevacizumabom, a
krvarenje u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta je po život opasna
komplikacija koja se često javlja kod pacijenata sa HCC‑om. Zbog toga se
moralo procijeniti da li su pacijenti imali varikozitete u roku od
6 mjeseci prije liječenja. Pacijenti koji su unutar 6 mjeseci prije
liječenja imali krvarenje iz varikoziteta i oni sa neliječenim ili
nepotpuno izliječenim varikozitetima koji krvare ili kod kojih postoji
velik rizik od krvarenja nijesu bili uključeni u ispitivanje. Pacijenti
sa aktivnim hepatitisom B morali su da imaju HBV DNK < 500 IU/ml u roku
od 28 dana prije početka ispitivanog liječenja i da primaju standardnu
terapiju za hepatitis B tokom najmanje 14 dana prije uključivanja u
ispitivanje i za sve vrijeme njegovog trajanja.

U ispitivanje nijesu bili uključeni ni pacijenti koji su imali umjeren
ili težak ascites, jetrenu encefalopatiju u anamnezi, prepoznati
fibrolamelarni HCC, sarkomatoidni HCC, miješani holangiokarcinom i HCC,
aktivnu istovrijemenu infekciju virusom hepatitisa B i hepatitisa C ili
autoimunu bolest u anamnezi, pacijenti koji su primili živu, atenuisanu
vakcinu u periodu od 4 nedjelje prije randomizacije, sistemske
imunostimulatore u periodu od 4 nedjelje ili sistemske imunosupresive u
periodu od 2 nedjelje prije randomizacije kao ni pacijenti sa
neliječenim ili o kortikosteroidima zavisnim moždanim metastazama.
Procjene tumorskog odgovora sprovodile su se na svakih 6 nedjelja tokom
prve 54 nedjelje nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim na svakih 9 nedjelja.

Demografske i početne karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji
bile su dobro ujednačene između liječenih grupa. Medijana vremena bila
je 65 godina (raspon: 26 ‑ 88 godina), a 83% pacijenata bili su
muškarci. Većinu pacijenata činili su Azijati (57%) i pacijenti bijele
rase (35%); 40% njih bilo je iz Azije (osim Japana), a 60% iz ostatka
svijeta. Približno 75% pacijenta imalo je makrovaskularnu invaziju i/ili
bolest proširenu van jetre, a 37% njih imalo je početnu vrijednost
AFP-a ≥ 400 ng/ml. Početni funkcionalni ECOG status bio je 0 (62%) ili
1 (38%). Primarni faktori rizika za razvoj HCC‑a bili su infekcija
virusom hepatitisa B kod 48% pacijenata, infekcija virusom hepatitisa C
kod 22% pacijenata i nevirusna bolest kod 31% pacijenata. Prema
klasifikacijskom sistemu BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), HCC je
kategorizovan kao bolest stadijuma C kod 82% pacijenata, stadijuma B kod
16% pacijenata i stadijuma A kod 3% pacijenata.

Ko-primarne mjere ishoda za efikasnost bile su OS i PFS prema procjeni
nezavisnog ocjenjivačkog tijela na osnovu verzije 1.1
RECIST kriterijuma. U trenutku sprovođenja primarne analize medijana
praćenja preživljavanja pacijenata bila je 8,6 mjeseci. Podaci su
pokazali statistički značajno poboljšanje OS‑a i PFS‑a prema procjeni
nezavisnog ocenjivačkog tijela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma
uz atezolizumab + bevacizumab u odnosu na sorafenib. Statistički
značajno poboljšanje zapaženo je i za stopu potvrđenog objektivnog
odgovora (ORR) prema procjeni nezavisnog ocenjivačkog tijela na osnovu
verzije 1.1 RECIST kriterijuma i modifikovanih RECIST kriterijuma
(mRECIST) za HCC. Ključni rezultati za efikasnost iz primarne analize
sažeto su prikazani u Tabeli 21.

Sprovedena je deskriptivna analiza ažuriranih podataka o efikasnosti
nakon medijane praćenja preživljavanja od 15,6 mjeseci. Medijana OS‑a
iznosila je 19,2 mjeseca (95% CI: 17,0; 23,7) u grupi liječenoj
atezolizumabom i bevacizumabom u odnosu na 13,4 mjeseca (95% CI: 11,4;
16,9) u grupi liječenoj sorafenibom, uz HR od 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85).
Medijana PFS‑a prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela na osnovu
verzije 1.1 RECIST kriterijuma iznosila je 6,9 mjeseci (95% CI: 5,8;
8,6) u grupi liječenoj atezolizumabom i bevacizumabom u odnosu na
4,3 mjeseca (95% CI: 4,0; 5,6) u grupi liječenoj sorafenibom, uz HR od
0,65 (95% CI: 0,53; 0,81).

ORR prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela na osnovu verzije 1.1
RECIST kriterijuma iznosio je 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) u grupi
liječenoj atezolizumabom i bevacizumabom, a 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) u
grupi liječenoj sorafenibom. Medijana trajanja odgovora prema procjeni
nezavisnog ocjenjivačkog tijela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma
kod pacijenata sa potvrđenim odgovorom iznosila je 18,1 mjesec (95% CI:
14,6; NP) u grupi liječenoj atezolizumabom i bevacizumabom u odnosu na
14,9 mjeseci (95% CI: 4,9; 17,0) u grupi liječenoj sorafenibom.

Kaplan‑Meier-ove krive za OS (analiza ažuriranih podataka) i PFS
(primarna analiza) prikazane su na Slikama 21 odnosno 22.

Tabela 21: Sažetak rezultata za efikasnost (primarna analiza iz
ispitivanja IMbrave150)

+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ključne mjere ishoda za | Atezolizumab + | Sorafenib |
| efikasnost | Bevacizumab | |
+:==========================+:========================+:========================+
| OS | n=336 | n=165 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih slučajeva | 96 (28,6%) | 65 (39,4%) |
| (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana vremena do | NP | 13,2 |
| događaja (mjeseci) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (NP; NP) | (10,4; NP) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stratifikovani | 0,58 (0,42; 0,79) |
| koeficijent rizika^(‡) | |
| (95% CI) | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost¹ | 0,0006 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6‑mjesečni OS (%) | 84,8% | 72,3% |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS prema procjeni | n=336 | n=165 |
| nezavisnog ocjenjivačkog | | |
| tijela (RECIST, verzija | | |
| 1.1) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 197 (58,6%) | 109 (66,1%) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana trajanja PFS‑a | 6,8 | 4,3 |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (5,8; 8,3) | (4,0; 5,6) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stratifikovani | 0,59 (0,47; 0,76) |
| koeficijent rizika^(‡) | |
| (95% CI) | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost¹ | <0,0001 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6‑mjesečni PFS (%) | 54,5% | 37,2% |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR prema procjeni | n=326 | n=159 |
| nezavisnog ocjenjivačkog | | |
| tijela (RECIST, verzija | | |
| 1.1) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa | 89 (27,3%) | 19 (11,9%) |
| potvrđenim odgovorom (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (22,5; 32,5) | (7,4; 18,0) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p‑vrijednost² | <0,0001 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa | 18 (5,5%) | 0 |
| potpunim odgovorom (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa | 71 (21,8%) | 19 (11,9%) |
| djelimičnim odgovorom (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa | 151 (46,3%) | 69 (43,4%) |
| stabilnom bolešću (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora prema | n=89 | n=19 |
| procjeni nezavisnog | | |
| ocjenjivačkog tijela | | |
| (RECIST, verzija 1.1) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana u mjesecima | NP | 6,3 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (NP; NP) | (4,7; NP) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Raspon (mjeseci) | (1,3+; 13,4+) | (1,4+; 9,1+) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR prema procjeni | n=325 | n=158 |
| nezavisnog ocjenjivačkog | | |
| tijela (mRECIST za HCC) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa | 108 (33,2%) | 21 (13,3%) |
| potvrđenim odgovorom (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (28,1; 38,6) | (8,4; 19,6) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p‑vrijednost² | <0,0001 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa | 33 (10,2%) | 3 (1,9%) |
| potpunim odgovorom (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa | 75 (23,1%) | 18 (11,4%) |
| djelimičnim odgovorom (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa | 127 (39,1%) | 66 (41,8%) |
| stabilnom bolešću (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora prema | n=108 | n=21 |
| procjeni nezavisnog | | |
| ocjenjivačkog tijela | | |
| (mRECIST za HCC) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana u mjesecima | NP | 6,3 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (NP; NP) | (4,9; NP) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Raspon (mjeseci) | (1,3+; 13,4+) | (1,4+; 9,1+) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(‡) Stratifikovano prema geografskoj regiji (Azija [osim Japana] ili ostatak |
| svijeta), makrovaskularnoj invaziji i/ili širenju van jetre (da ili ne) i |
| početnoj vrijednosti AFP‑a (< 400 ili ≥ 400 ng/ml) |
| |
| 1. Na osnovu dvostranog stratifikovanog log‑rang testa |
| |
| 2. Nominalne p‑vrijednosti na osnovu dvostranog Cochran-Mantel-Haenszelov-og |
| testa |
| |
| + označava cenzurisanu vrijednost |
| |
| PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST= Kriterijumi za ocjenu |
| odgovora kod solidnih tumora verzija 1.1; mRECIST za HCC = modifikovani |
| RECIST kriterijumi za hepatocelularni karcinom; CI = interval pouzdanosti; |
| ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; NP = ne može se |
| procijeniti |
+-------------------------------------------------------------------------------+

Slika 21: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja u ITT populaciji
(analiza ažuriranih podataka iz ispitivanja IMbrave150)

[]

Slika 22: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
prema ocjeni nezavisnog tijela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma
u ITT populaciji (primarna analiza iz ispitivanja IMbrave150)

[]

Efikasnost kod starijih pacijenata

Sveukupno nijesu primijećene razlike u efikasnosti lijeka između
pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih pacijenata koji su primali
atezolizumab kao monoterapiju. U ispitivanju IMpower150, starost od
≥ 65 godina bila je povezana sa smanjenim djelovanjem atezolizumaba kod
pacijenata koji su primali atezolizumab u kombinaciji sa karboplatinom i
paklitakselom.

Podaci o pacijentima starosti ≥ 75 godina iz ispitivanja IMPower150,
IMpower133 i IMpower110 previše su ograničeni da bi se mogli donijeti
zaključci o toj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Sprovedeno je multicentrično, otvoreno ispitivanje rane faze kod
pedijatrijskih (< 18 godina, n=69) i mladih odraslih pacijenata
(18 ‑ 30 godina, n=18) sa solidnim tumorima koji su doživjeli relaps ili
progresiju bolesti, kao i kod onih sa Hodgkinovim i ne‑Hodgkinovim
limfomom radi ocjene bezbjednosti i farmakokinetike atezolizumaba.
Pacijenti su primali atezolizumab u intravenskoj dozi od 15 mg/kg
tjelesne mase svake 3 nedjelje (vidjeti dio 5.2).

5.2. Farmakokinetički podaci

Izloženost atezolizumabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu
doza od 1 mg/kg tjelesne mase do 20 mg/kg tjelesne mase, uključujući
fiksnu dozu od 1200 mg svake 3 nedjelje. Populaciona analiza koja je
obuhvatila 472 pacijenta opisala je farmakokinetiku atezolizumaba u
rasponu doza od 1 do 20 mg/kg tjelesne mase linearnim modelom
raspoloživosti sa dva dijela i eliminacijom prvog reda. Farmakokinetička
svojstva atezolizumaba u intravenskoj dozi od 840 mg primijenjenoj svake
2 nedjelje, 1200 mg primijenjenoj svake 3 nedjelje i 1680 mg
primijenjenoj svake 4 nedjelje jednaka su; očekuje se da će se uz ta tri
režima doziranja postići uporedivi nivoi ukupne izloženosti. Populaciona
farmakokinetička analiza ukazuje na to da se stanje dinamičke ravnoteže
postiže nakon 6 – 9 nedjelja višestrukog doziranja. Sistemska
akumulacija u površini ispod krive, maksimalna koncentracija i najniža
koncentracija povećale su se 1,91, 1,46 odnosno 2,75 puta.

Resorpcija

Atezolizumab se primjenjuje u obliku intravenske infuzije.

Distribucija

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da kod tipičnog
pacijenta volumen distribucije u središnjem dijelu iznosi 3,28 l, a
volumen u stanju dinamičke ravnoteže 6,9 l.

Biotransformacija

Nijesu sprovedena direktna ispitivanja metabolizma atezolizumaba.
Antitijela se iz tijela uklanjaju prvenstveno katabolizmom.

Eliminacija

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da klirens
atezolizumaba iznosi 0,200 l/dan, a tipično terminalno poluvrijeme
eliminacije je 27 dana.

Posebne grupe pacijenata

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi i analizi podataka o
odgovoru na izloženost, uzrast (21- 89 godina), regija, etnička
pripadnost, oštećenje bubrežne funkcije, blago oštećenje funkcije jetre,
nivo ekspresije PD-L1 i funkcionalni ECOG status ne utiče na
farmakokinetiku atezolizumaba. Tjelesna masa, pol, pozitivan nalaz na
antitijela na lijek, vrijednosti albumina i tumorsko opterećenje imaju
statistički značajan, ali ne i klinički važan efekat na farmakokinetiku
atezolizumaba. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Gerijatrijska populacija

Nijesu sprovedena specifična ispitivanja atezolizumaba kod starijih
pacijenata. Efekat uzrasta na farmakokinetiku atezolizumaba ocjenjivao
se u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Prema podacima za pacijente
uzrasta od 21 do 89 godina (n=472), čija je medijana uzrasta iznosila 62
godine, uzrast nije utvrđen kao značajna kovarijanta koja utiče na
farmakokinetiku atezolizumaba. Nije primijećena klinički značajna
razlika u farmakokinetici atezolizumaba među pacijentima uzrasta od ˂ 65
godina (n=274), pacijentima uzrasta od 65 - 75 godina (n=152) ni
pacijentima uzrasta od ˃ 75 godina (n=46) (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički rezultati jednog multicentričnog, otvorenog ispitivanja
rane faze koje je sprovedeno kod pedijatrijskih (< 18 godina, n=69) i
mladih odraslih pacijenata (18 ‑ 30 godina, n=18) pokazuju da su klirens
i volumen distribucije atezolizumaba nakon normalizacije prema tjelesnoj
masi bili uporedivi kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali dozu
od 15 mg/kg tjelesne mase i mladih odraslih pacijenata koji su primali
dozu od 1200 mg atezolizumaba svake 3 nedjelje, uz trend pada
izloženosti lijeku sa smanjenjem tjelesne mase kod pedijatrijskih
pacijenata. Te razlike nijesu bile povezane sa padom koncentracija
atezolizumaba ispod ciljne terapijske izloženosti. Podaci za djecu mlađu
od 2 godine su ograničeni, pa se ne mogu donijeti definitivni zaključci.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena specifična ispitivanja atezolizumaba kod pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi
nijesu pronađene klinički važne razlike u klirensu atezolizumaba kod
pacijenata sa blagim (eGFR 60 - 89 ml/min/1,73 m2; n=208) ili umjerenim
(eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m2; n=116) oštećenjem bubrežne funkcije u
odnosu na pacijente sa normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR ≥ 90
ml/min/1,73 m2; n=140). Svega je nekoliko pacijenata imalo teško
oštećenje bubrežne funkcije (eGFR 15 - 29 ml/min/1,73 m2; n=8) (vidjeti
dio 4.2). Efekat teškog oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku
atezolizumaba nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena specifična ispitivanja atezolizumaba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi
nijesu pronađene klinički važne razlike u klirensu atezolizumaba kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin ≤ GGN i AST ˃
GGN ili bilirubin x > 1,0 – 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vrijednost
bilirubina > 1,5 do 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) u odnosu na
pacijente sa normalnom funkcijom jetre (vrijednost bilirubina ≤ GGN i
vrijednost AST ≤ GGN). Nema dostupnih podataka o pacijentima sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vrijednost bilirubina > 3 x GGN i bilo koja
vrijednost AST‑a). Oštećenje funkcije jetre definisalo se prema
kriterijumima za ocjenu disfunkcije jetre radne grupe za poremećaje
funkcije organa Nacionalnog Instituta za kancer (engl. National Cancer
Institute-Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) (vidjeti dio 4.2).
Efekat teškog oštećenja funkcije jetre (bilirubin > 3 x GGN i bilo koja
vrijednost AST-a) na farmakokinetiku atezolizumaba nije poznat.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Kancerogenost

Nijesu sprovedena ispitivanja kojim bi se utvrdio kancerogeni potencijal
atezolizumaba.

Mutagenost

Nijesu sprovedena ispitivanja kojim bi se utvrdio mutageni potencijal
atezolizumaba. Međutim, ne očekuje se da će monoklonska antitijela
izmijeniti DNK ili hromozome.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva atezolizumaba na plodnost;
međutim, ispitivanje hronične toksičnosti uključivalo je ocjenu
reproduktivnih organa mužjaka i ženki makaki majmuna. Primjena najviše
ispitivane doze atezolizumaba jednom nedjeljno ženkama majmuna, kojom je
postignut procijenjeni PIK približno 6 puta veći od onoga koji se
postiže kod pacijenata liječenih preporučenom dozom, prouzrokovala je
neredovne menstruacijske cikluse i izostanak nastanka novih žutih tijela
u jajnicima, ali ti su efekti bili reverzibilni. Nije bilo dejstava na
reproduktivne organe mužjaka.

Teratogenost

Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivnih ili teratogenih efekata
atezolizumaba na životinje. Ispitivanja na životinjama su pokazala da
inhibicija puta PD-L1/PD-1 može da dovede do imunološki prouzrokovanog
odbacivanja ploda u razvoju i tako dovede do smrti ploda. Primjena
atezolizumaba mogla bi da naškodi plodu, prouzrokujući smrt
zametka/ploda.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

- L-histidin

- sirćetna kiselina, glacijalna

- saharoza

- polisorbat 20

- voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su navedeni u dijelu 6.6.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena bočica

3 godine.

Razblažen rastvor

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom najviše 24 sata na
temperaturi ≤ 30°C ili tokom najviše 30 dana na temperaturi od 2°C do
8°C od trenutka pripreme.

Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba
odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja
do primjene lijeka odgovornost su korisnika, i ne bi smijeli da budu
duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili od 8 sati na sobnoj
temperaturi (≤ 25°C), osim ako je razblaživanje sprovedeno u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I sa zatvaračem
od butil gume i aluminijumskim prstenom sa sivom ili plavom plastičnom
kapicom (flip-off), koja sadrži 14 ml ili 20 ml koncentrata za rastvor
za infuziju.

Pakovanje od jedne bočice.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Tecentriq ne sadrži antimikrobne konzervanse ni bakteriostatska sredstva
i treba ga pripremiti zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike
kako bi se osigurala sterilnost pripremljenih rastvora. Za pripremu
lijeka Tecentriq koristite sterilnu iglu i špric.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje:

Kod pripreme infuzije mora se osigurati aseptično rukovanje lijekom.

• Pripremu treba da sprovodi obučeno osoblje u aseptičnim uslovima i u
skladu sa pravilima dobre prakse, posebno onima koja se odnose na
aseptičnu pripremu ljekova za parenteralnu primjenu.

• Pripremu treba sprovoditi u komori sa laminarnim protokom vazduha
ili u biološki bezbjednosnom kabinetu primjenjujući standardne mjere
opreza za bezbjedno rukovanje ljekovima za intravensku primjenu.

• Pripremljeni rastvor za intravensku infuziju treba čuvati na
odgovarajući način kako bi se održali aseptični uslovi.

Ne tresti.

Uputstvo za razblaživanje

Za preporučenu dozu od 840 mg: Potrebno je izvući 14 ml koncentrata
lijeka Tecentriq iz bočice i razblažiti ga ubrizgavanjem u
polivinilhloridnu (PVC), poliolefinsku (PO), polietilensku (PE) ili
polipropilensku (PP) infuzijsku kesicu koja sadrži rastvor za injekcije
natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%).

Za preporučenu dozu od 1200 mg: Potrebno je izvući 20 ml koncentrata
lijeka Tecentriq iz bočice i razblažiti ga ubrizgavanjem u
polivinilhloridnu (PVC), poliolefinsku (PO), polietilensku (PE) ili
polipropilensku (PP) infuzijsku kesicu koja sadrži rastvor natrijum
hlorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%). Nakon razblaživanja, konačna
koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 3,2 mg/ml i 16,8
mg/ml. Kesicu treba nježno okrenuti kako bi se rastvor pomiješao, a
izbjeglo stvaranje pjene. Infuziju treba primijeniti odmah nakon
pripreme (vidjeti dio 6.3).

Za preporučenu dozu od 1680 mg: Potrebno je izvući 28 ml koncentrata
lijeka Tecentriq iz dvije bočice lijeka Tecentriq od 840 mg i razblažiti
ga ubrizgavanjem u polivinilhloridnu (PVC), poliolefinsku (PO),
polietilensku (PE) ili polipropilensku (PP) infuzijsku kesicu koja
sadrži rastvor za injekcije natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%).

Nakon razblaživanja (vidjeti dio 6.6), konačna koncentracija razblaženog
rastvora treba da bude između 3,2 mg/ml i 16,8 mg/ml.

Infuzijsku kesicu sa treba blago okretati pri miješanju rastvora, kako
bi se izbjegao nastanak pjene. Pripremljeni rastvor za infuziju treba
odmah primijeniti (vidjeti dio 6.3).

Ljekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizuelno
pregledati kako bi se utvrdilo da li sadrže čestice i da li su
promijenili boju. Rastvor se ne smije upotrijebiti ako su prisutne
vidljive čestice ili promjena boje.

Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Tecentriq i
intravenskih kesica čije su površine koje dolaze u kontakt sa lijekom
izrađene od PVC-a, PO-a, PE-a ili PP-a. Osim toga, nisu primijećene
inkompatibilnosti sa ugrađenim (in-line) filterskim membranama
napravljenim od polietersulfona ili polisulfona ni infuzijskim setovima
i drugim infuzijskim pomagalima napravljenim od PVC, PE, polibutadiena
ili polieteruretana. Upotreba ugrađenih filterskih membrana nije
obavezna.

U istoj infuzijskoj liniji ne smiju se istovremeno primjenjivati drugi
ljekovi.

Odlaganje

Odlaganje lijeka Tecentriq u spoljašnju sredinu treba svesti na najmanju
moguću mjeru. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal
treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

„Hoffmann-La Roche Ltd“ dio stranog društva Podgorica

Cetinjska br. 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Tecentriq, koncentrat za rastvor za infuziju, 840 mg/14 ml, bočica,
staklena, 1 x 14 ml:

2030/20/940 – 1683

Tecentriq, koncentrat za rastvor za infuziju, 1200 mg/20 ml, bočica,
staklena, 1 x 20 ml:

2030/18/375 – 4532

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Tecentriq, koncentrat za rastvor za infuziju, 840 mg/14 ml, bočica,
staklena, 1 x 14 ml:

28.09.2020. godine

Tecentriq, koncentrat za rastvor za infuziju, 1200 mg/20 ml, bočica,
staklena, 1 x 20 ml:

10.09.2018. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart, 2025. godine