Tavoctame uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tavoctame, 4 g + 0,5 g, prašak za rastvor za infuziju
INN: piperacilin, tazobaktam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 4 g piperacilina (u obliku piperacilin natrijuma) i
0,5 g tazobaktama (u obliku tazobaktam natrijuma).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Bijeli ili skoro bijeli rastresiti grumen ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tavoctame je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod
odraslih i djece starije od 2 godine (vidjeti djelove 4.2 i 5.1):
Odrasli i adolescenti
- Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju
kod pacijenata na vještačkoj ventilaciji.
- Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis).
- Komplikovane intraabdominalne infekcije.
- Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući i dijabetesno
stopalo).
Terapija bakterijemije koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa
bilo kojom od gore navedenih infekcija.
Lijek Tavoctame se može koristiti kod pacijenata sa neutropenijom i
groznicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije.
Napomena: Upotreba kod pacijenata sa bakterijemijom zbog E. coli i K.
pneumoniae, koja proizvodi beta-laktamazu proširenog spektra djelovanja
(neosjetljiva na ceftriakson) se ne preporučuje kod odraslih pacijenata
(vidjeti dio 5.1).
Djeca uzrasta od 2 do 12 godina
- Komplikovane intraabdominalne infekcije
Lijek Tavoctame se može primjenjivati u liječenju djece sa neutropenijom
i groznicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije.
Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza i učestalost primjene lijeka Tavoctame zavisi od težine i
lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.
Odrasli i adolescenti
Infekcije
Uobičajena doza je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 8
sati.
U terapiji nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod
pacijenata sa neutropenijom preporučuje se primjena 4 g piperacilina +
0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim se takođe može
primijeniti u slučaju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.
U sljedećoj tabeli su sumarno prikazani intervali doziranja i
preporučene doze kod odraslih i adolescenata, prema indikacijama ili
stanju:
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Interval | Tavoctame 4 g + 0,5 g |
| doziranja | |
+:==================+:=================================================+
| Na svakih šest | Teška pneumonija |
| sati | |
| +--------------------------------------------------+
| | Terapija kod odraslih sa neutropenijom i |
| | groznicom za koju se sumnja da je posljedica |
| | bakterijske infekcije |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Na svakih osam | Komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| sati | (uključujući pijelonefritis) |
| +--------------------------------------------------+
| | Komplikovane intraabdominalne infekcije |
| +--------------------------------------------------+
| | Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva |
| | (uključujući dijabetesnog stopala) |
+-------------------+--------------------------------------------------+
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Treba prilagoditi intravensku dozu u skladu sa stepenom oštećenja
bubrežne funkcije, na sljedeći način (svaki pacijent mora biti pod
strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja
potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina Tavoctame (preporučena doza)
(ml/min)
------------------------- ---------------------------------------------
> 40 Nije neophodno prilagođavanje doze
20 - 40 Maksimalna preporučena doza: 4 g + 0.5 g
svakih 8 sati
< 20 Maksimalna preporučena doza: 4 g + 0.5 g
svakih 12 sati
-----------------------------------------------------------------------
Za pacijente na hemodijalizi, treba primijeniti jednu dodatnu dozu
lijeka Tavoctame od 2 g + 0,25 g nakon svake dijalize, jer se u toku
hemodijalize eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega ili vrijednostima kreatinina iznad 40 ml/min.
Pedijatrijska populacija (2-12 godina)
Infekcije
U sljedećoj tabeli su sumarno prikazani intervali doziranja i
preporučene doze prema tjelesnoj masi kod djece uzrasta 2 - 12 godina,
prema indikacijama ili bolestima:
-----------------------------------------------------------------------
Doza prema tjelesnoj masi i Indikacija/stanje
interval doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
80 mg piperacilina + 10 mg Djeca sa neutropenijom i groznicom
tazobaktama / kg tjelesne mase / za koju se sumnja da je izazvana
svakih šest sati bakterijskim infekcijama*
100 mg piperacilina + 12,5 mg Komplikovane intraabdominalne
tazobaktama / kg tjelesne mase / infekcije*
svakih osam sati
-----------------------------------------------------------------------
* Ne smije se prekoračiti maksimum od 4 g + 0,5 g po dozi tokom 30
minuta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod svakog pacijenta treba pažljivo pratiti znake toksičnosti lijeka i
dozu i dozni interval treba prilagoditi stepenu oštećenja funkcije
bubrega na sljedeći način:
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina Tavoctame (preporučena doza)
(ml/min)
------------------------- ---------------------------------------------
> 50 Nije neophodno prilagođavanje doze
≤ 50 70 mg piperacilina + 8,75 mg tazobaktama / kg
tjelesne mase na svakih osam sati
-----------------------------------------------------------------------
Kod djece na hemodijalizi, treba primijeniti jednu dodatnu dozu 40 mg
piperacillin + 5 mg tazobaktam/ kg tjelesne mase nakon svake dijalize.
Primjena kod djece mlađe od 2 godine
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tavoctame kod djece 0 - 2 godina nije
utvrđena.
Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.
Trajanje terapije
Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu 5 - 14
dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrste
patogena i kliničkog i bakteriološkog napretka pacijenta.
Način primjene
Tavoctame 4 g + 0,5 g se primjenjuje putem intravenske infuzije (tokom
30 minuta).
Za uputstvo za rekonstituciju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, neki drugi penicilinski
antibakterijski agens ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
dijelu 6.1.
Teška akutna alergijska reakcija na neku drugu beta-laktamsku aktivnu
supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pri izboru piperacilin/tazobaktama za liječenje pojedinačnog pacijenta
treba razmotriti opravdanost primjene polusintetskih penicilina širokog
spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca
rezistencije na druge pogodne antibakterijske agense.
Prije početka liječenja lijekom Tavoctame, treba pažljivo ispitati da li
postoji prethodna preosjetljivost na peniciline, druge beta-laktamske
ljekove (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) i druge alergene.
Zabilježene su ozbiljne i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti
(anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod
pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući
piperacilin/tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa
preosjetljivošću na više alergena u anamnezi. Ozbiljne reakcije
preosjetljivosti zahtijevaju prestanak primjene antibiotika i mogu
zahtijevati primjenu adrenalina i drugih hitnih mjera.
Lijek Tavoctame može da izazove teške kožne neželjene reakcije, kao što
su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcije
na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima i akutni
generalizovani pustularni egzantem (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba
pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do
pogoršanja lezija primjenu lijeka Tavoctame treba prekinuti.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
Prijavljeni su slučajevi HLH kod pacijenata liječenih
piperacilinom/tazobaktamom, često nakon liječenja dužeg od 10 dana. HLH
je po život opasan sindrom patološke imunološke aktivacije, koji
karakterišu klinički znaci i simptomi prekomjerne sistemske upale (npr.
groznica, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija,
hipofibrinogenemija, visok serumski feritin, citopenija i
hemofagocitoza). Stanje pacijenata koji razviju rane manifestacije
patološke imunološke aktivacije treba odmah procijeniti. Ako se postavi
dijagnoza HLH, potrebno je liječenje piperacilinom/tazobaktamom odmah
prekinuti.
Pseudomembranozni kolitis izazvan primjenom antibiotika može se
manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život.
Simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti za vrijeme ili
poslije antibakterijskog liječenja. U ovakvim slučajevima treba
prekinuti primjenu lijeka Tavoctame.
Terapija lijekom Tavoctame može dovesti do pojave rezistentnih
organizama, što može prouzrokovati superinfekciju.
Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike uočena
su krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa poremećajem
rezultata testova koagulacije kao što su vrijeme zgrušavanja krvi,
agregacija trombocita i protrombinsko vrijeme i vjerovatnije je da će se
javiti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Ukoliko se javi krvarenje,
treba prekinuti terapiju antibiotikom i primijeniti odgovarajuću
terapiju.
Mogu se javiti leukopenija i neutropenija, pogotovo u toku produženog
liječenja. Stoga, treba sprovoditi povremene procjene hematopoetske
funkcije.
Kao kod primjene drugih penicilina, u slučaju primjene većih doza može
doći do neuroloških komplikacija u vidu konvulzija, posebno kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).
Jedna bočica lijeka Tavoctame 4 g + 0,5 g sadrži 9.4 mmol (216 mg)
natrijuma. Savjetuje se poseban oprez pri liječenju pacijenata koji su
na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.
Može doći do hipokalijemije kod pacijenata sa niskim rezervama kalijuma
ili kod onih koji istovremeno primaju ljekove koji smanjuju
koncentraciju kalijuma; kod ovih pacijenata se preporučuje povremeno
određivanje koncentracije elektrolita u krvi.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.8), lijek Tavoctame
treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi. Intravenske doze i intervale
primjene bi trebalo da se prilagoditi stepenu oštećenja funkcije bubrega
(vidjeti dio 4.2).
U sekundarnoj analizi korišćenjem podataka iz velike multicentrične,
randomizovane, kontrolisane studije kada je ispitivan stepen
glomerularne filtracije (GFR) nakon primjene antibiotika koji se često
koriste kod kritično bolesnih pacijenata, upotreba lijeka Tavoctame
povezana je sa nižom stopom reverzibilnog poboljšanja reverzibilne GFR u
poređenju sa ostalim antibioticima. Ova sekundarna analiza pokazala je
da je lijek Tavoctame bio uzrok odloženog oporavka bubrega kod ovih
pacijenata.
Kombinovana upotreba piperacilina/tazobaktama i vankomicina može biti
povezana sa povećanim brojem slučajeva akutnih oštećenja funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Miorelaksansi koji ne izazivaju depolarizaciju
Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do
produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma
dejstva, očekuje se da bi neuromuskularna blokada izazvana primjenom
bilo kojeg nedepolarizujućeg mišićnog relaksansa mogla da bude produžena
u prisustvu piperacilina.
Antikoagulansi
Tokom istovremene primjene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih
supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju
trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se
primjenjuju i redovno prate.
Metotreksat
Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod
pacijenata mora pratiti nivo metotreksata u serumu da ne bi došlo do
razvoja toksičnosti.
Probenecid
Kao i kod drugih penicilina, istovremena primjena probenecida i
piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i nižeg
renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama; ipak, maksimalne
koncentracije obije supstance u plazmi ostaju nepromijenjene.
Aminoglikozidi
Piperacilin, sam ili sa tazobaktamom ne mijenja značajno farmakokinetiku
tobramicina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili
blagim/umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika
piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno
izmijenjena primjenom tobramicina.
Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je
dokazana kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega.
Za informacije vezane za primjenu piperacilina/tazobaktama sa
aminoglikozidima vidjeti djelove 6.2 i 6.6.
Vankomicin
Međutim, ograničeni broj retrospektivnih studija ukazao je na povećanu
incidencu akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata koji su
istovremeno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa
pacijentima koji su primali samo vankomicin (vidjeti dio 4.4). Neke od
tih studija su pokazale da te interakcije zavise od doze vankomicina.
Nije zabilježena farmakokinetička interakcija između
piperacilina/tazobaktama i vankomicina.
Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja
Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja glukoze u
urinu mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata. Stoga, potrebno je
vršiti enzimsko određivanje glukoze u urinu kod pacijenata koji su na
terapiji lijekom Tavoctame.
Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do
lažnog pozitivnog rezultata. Nema uticaja na određivanje proteina pomoću
indikatora.
Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.
Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do
lažnog pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lijek Tavoctame.
Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koji
nijesu porijeklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories
Platelia Aspergillus EIA testova.
Pozitivni rezultati gore navedenih testova kod pacijenata koji primaju
Tavoctame treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Tavoctame kod trudnica
ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema
dokaza o teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke
eksperimentalnih životinja (vidjeti dio 5.3).
Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Lijek Tavoctame se
koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba
tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu
i fetus.
Dojenje
Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mlijeko;
koncentracije tazobaktama u humanom mlijeku nijesu bile ispitivane.
Dojiljama treba davati lijek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi
mogući rizik po majku i dijete.
Plodnost
Ispitivanja plodnosti na pacovima nijesu pokazala uticaj na plodnost i
parenje posle intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije
piperacilin/tazobaktam (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost upravljanja
motornim vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 od
10 pacijenata kod kojih se primjenjuje
lijek).
Pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza spadaju među
najozbiljnija neželjena dejstva i javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od
10000. Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičnog šoka i
Stevens-Johnsov-ovog sindroma ne može se procijeniti na osnovu trenutno
dostupnih podataka.
U sljedećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasama sistema
organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti,
neželjeni efekti su predstavljeni prema ozbiljnosti, po opadajućem
redosljedu.
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznata učestalost |
| organa | | | | | (ne može se |
| | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 do < | (≥ 1/1,000 do < | ( ≥ 1/10,000 do < | procijeniti na osnovu |
| | | 1/10) | 1/100) | 1/1000) | raspoloživih |
| | | | | | podataka) |
+:===================+:===============+:==================+:================+:==================+:======================+
| Infekcije i | | kandidijaza* | | pseudomembranozni | |
| infestacije | | | | kolitis | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | | trombocitopenija, | leukopenija | agranulocitoza | pancitopenija*, |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | anemija* | | | neutropenija, |
| | | | | | |
| | | | | | hemolitička anemija*, |
| | | | | | |
| | | | | | eozinofilija*, |
| | | | | | |
| | | | | | trombocitoza* |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | | | anafilaktoidni šok*, |
| imunskog sistema | | | | | |
| | | | | | anafilaktički šok*, |
| | | | | | |
| | | | | | anafilaktoidna |
| | | | | | reakcija*, |
| | | | | | |
| | | | | | anafilaktička |
| | | | | | reakcija*, |
| | | | | | |
| | | | | | preosjetljivost* |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | hipokalijemija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | | nesanica | | | delirijum* |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja | epileptički | | |
| sistema | | | napad* | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Vaskularni | | | hipotenzija, | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | tromboflebitis, | | |
| | | | | | |
| | | | flebitis, | | |
| | | | naleti vrućine | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | | | | krvarenje iz nosa | eozinofilna |
| torakalni i | | | | | pneumonija |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja | abdominalni bol, | | stomatitis | |
| poremećaji | | povraćanje, | | | |
| | | | | | |
| | | mučnina, | | | |
| | | konstipacija, | | | |
| | | dispepsija | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | | | | | hepatitis*, |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | žutica |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | osip, svrab | multiformni | toksična | Stevens-Johnsov-ov |
| potkožnog tkiva | | | eritem*, | epidermalna | sindrom*, |
| | | | urtikarija, | nekroliza* | eksfolijativni |
| | | | makulopapularni | | dermatitis, reakcije |
| | | | osip* | | na lijek sa |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim simptomima |
| | | | | | (DRESS)*, akutni |
| | | | | | generalizovani |
| | | | | | pustularni egzantem |
| | | | | | (AGEP)*, |
| | | | | | |
| | | | | | bulozni dermatitis, |
| | | | | | purpura |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | artralgija, | | |
| mišićno-koštanog i | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | mijalgija | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | | bubrežna |
| i urinarnog | | | | | insuficijencija, |
| sistema | | | | | tubulointersticijalni |
| | | | | | nefritis* |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | | povišena | drhtavica | | |
| reakcije na mjestu | | temperatura, | | | |
| primjene | | | | | |
| | | reakcija na | | | |
| | | mjestu primjene | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | povišen novo | smanjen nivo | | produženo vrijeme |
| | | alanin | glukoze u krvi, | | krvarenja, |
| | | aminotransferaze | povišen nivo | | |
| | | | bilirubina u | | povišen nivo gama |
| | | , povišen nivo | krvi, produženo | | glutamiltransfe |
| | | aspartat | protrombinsko | | |
| | | aminotransferaze, | vrijeme | | raze |
| | | smanjeni ukupni | | | |
| | | proteini, | | | |
| | | | | | |
| | | smanjeni albumini | | | |
| | | u krv, pozitivan | | | |
| | | direktni | | | |
| | | Coombs-ov test, | | | |
| | | | | | |
| | | povišen nivo | | | |
| | | kreatinina u | | | |
| | | krvi, povišen | | | |
| | | nivo alkalne | | | |
| | | fosfataze u krvi, | | | |
| | | | | | |
| | | povišen nivo uree | | | |
| | | u krvi, | | | |
| | | | | | |
| | | produženo vrijeme | | | |
| | | aktivacije | | | |
| | | parcijalnog | | | |
| | | tromboplastina | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| *Neželjena reakcija na lijek uočena tokom postmarketinškog praćenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Terapija piperacilinom povezana je sa povećanom učestalošću groznice i
osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.
Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin tazobaktam, mogu
dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
U postmarketinškom periodu praćenja lijeka bilo je izvještaja o
predoziranju sa piperacilinom/ tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo
je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom
primjene preporučenih doza. Kod pacijenata kod kojih se primjenjuju veće
i.v. doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili
konvulzija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom).
Terapija
U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba da se
prekine.
Ne postoji specifičan antidot.
Liječenje je suportivno i simptomatsko, u zavisnosti od kliničkog stanja
pacijenta.
Prekomjerne serumske koncentracije piperacilina i tazobaktama mogu biti
smanjene hemodijalizom (vidjeti dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
kombinacija penicilina sa inhibitorima beta-laktamaze.
ATC šifra: J01CR05
Mehanizam dejstva
Piperacilin, polusintetski penicilin širokog spektra ispoljava
baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze membrane i ćelijskog zida.
Tazobaktam, beta-laktam strukturno sličan penicilinima, je inhibitor
mnogih beta-laktamaza, koje obično izazivaju otpornost na peniciline i
cefalosporine, ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo beta-laktamaze.
Tazobaktam proširuje antibiotski spektar dejstva piperacilina i
uključuje mnoge bakterije koje proizvode beta-laktamaze, a razvile su
otpornost na piperacilin.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
Vrijeme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) smatra se
glavnom odrednicom farmakodinamske efikasnosti piperacilina.
Mehanizam rezistencije
Dva glavna mehanizma rezistencije piperacillin/tazobaktam su:
• Inaktivacija komponente piperacilina od strane onih beta-laktamaza
koje nijesu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze molekularne klase B,
C i D.
• Izmjena penicilin vezujućih proteina, koja dovodi do smanjenja
afiniteta piperacilina za ciljne molekule bakterije.
Dodatno, promjene propustljivosti ćelijske membrane bakterije, kao i
ekspresija multirezistentne transportne pumpe može dovesti ili
doprinijeti bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam,
naročito kod gram-negativnih bakterija.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST (European
Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za
piperacillin/tazobaktam (verzija 12.0, validna od 01/01/2022).
Za svrhu ispitivanja osjetljivosti, koncentracija tazobaktama je 4 mg/l.
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Patogen | Granične vrijednosti vezano za vrste |
| | (S≤/R>), mg/l piperacilina |
+:===================================:+:======================================:+
| Enterobacterales (ranije | 8/8 |
| | |
| Enterobacteriaceae) | |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Pseudomonas aeruginosa | <0.001/161 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Staphylococcus species | -2 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Enterococcus species | -3 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Streptococcus Grupe A, B, C i G | -4 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae | -5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Viridans grupa streptococci | -6 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Haemophilus influenzae | 0.25/0.25 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Moraxella catarrhalis | -7 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Bacteroides species (osim | 8/8 |
| | |
| B.thetaiotaomicron) | |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Prevotella species | 0.5/0.5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Fusobacterium necrophorum | 0.5/0.5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Clostridium perfringens | 0.5/0.5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Cutibacterium acnes | 0.25/0.25 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Achromobacter xylosoxidans | 4/4 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Vibrio species | 1/1 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Granične vrijednosti (PK/PD) | 8/16 |
| | |
| koje nijesu povezane sa vrstama | |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| ¹ Za nekoliko agenasa, EUCAST je uveo granične vrijednosti koje |
| kategorizuju divlji tip organizama (organizmi bez fenotipski detektabilnih |
| mehanizama stečene rezistencije na agens) kao „Osjetljiva, povećana |
| izloženost (I)“ umjesto „Osjetljiva, standardni režim doziranja (S)“. |
| Osjetljive granične vrijednosti za ove kombinacije organizam-agens su |
| navedene kao proizvoljne, „van skale“ graničnih vrijednosti od S ≤ 0,001 |
| mg/l. |
| |
| ² Većina stafilokoka proizvodi penicilinazu, a neki su otporni na |
| meticilin. Ili mehanizam ih čini rezistentnim na benzilpenicilin, |
| fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i tikarcilin. |
| Stafilokoke koje su testirani na osjetljivost na benzilpenicilin i |
| cefoksitin mogu se prijaviti kao osjetljive na sve peniciline. Stafilokoke |
| koje su testirane na rezistenciju na benzilpenicilin, ali su osjetljive na |
| cefoksitin, osjetljive su na kombinacije inhibitora b-laktamaze, na |
| izoksazolilpeniciline (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin i |
| flukloksacilin) i nafcilin. Za agense koji se daju oralno, treba voditi |
| računa da se postigne dovoljna izloženost na mjestu infekcije. Stafilokoke |
| koje su testirane na rezistenciju na cefoksitin su rezistentne na sve |
| peniciline. S. saprophiticus osjetljive na ampicilin su mecA-negativne i |
| osjetljivi na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (bez ili sa inhibitorom |
| beta-laktamaze). |
| |
| ³ Osjetljivost na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (sa i bez |
| inhibitora beta-laktamaze) može se zaključiti na osnovu ampicilina. |
| Rezistencija na ampicilin nije uobičajena kod E. faecalis (potvrđeno sa |
| MIK), ali je česta kod E. faecium. |
| |
| ⁴ Osjetljivost Streptococcus grupa A, B, C i G na peniciline se zaključuje |
| iz osjetljivosti na benzilpenicilin sa izuzetkom fenoksimetilpenicilina i |
| izoksazolilpenicilina za Streptococcus grupe B. Streptococcus grupe A, B, |
| C i G ne proizvode beta-laktamazu. Dodavanje inhibitora beta-laktamaze ne |
| donosi kliničku korist. |
| |
| ⁵ Test oksacilina na disku od 1 µg ili MIK test na benzilpenicilin će se |
| koristiti da bi se isključili mehanizmi beta-laktamske rezistencije. Kada |
| je ekran negativan (zona inhibicije oksacilina ≥ 20 mm, ili MIK |
| benzilpenicilina ≤0,06 mg/l), svi beta-laktamski agensi za koje su |
| dostupne kliničke granične vrijednosti, uključujući one sa „Napomenom“ |
| mogu se prijaviti kao osjetljive bez daljeg testiranja, osim za cefaklor, |
| koji ako se prijavi, treba prijaviti kao „osjetljiv, povećana izloženost“ |
| (I). Streptococcus pneumoniae ne proizvodi beta-laktamazu. Dodavanje |
| inhibitora beta-laktamaze ne donosi kliničku korist. Osjetljivost |
| zaključena iz ampicilina (MIK ili prečnik zone). |
| |
| ⁶ Za izolate osjetljive na benzilpenicilin, osjetljivost se može |
| zaključiti na osnovu benzilpenicilina ili ampicilina. Za izolate otporne |
| na benzilpenicilin, osjetljivost se zaključuje iz ampicilina. |
| |
| ⁷ O osjetljivosti se može zaključiti na osnovu amoksicilin-klavulanske |
| kiseline. |
+------------------------------------------------------------------------------+
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena
za pojedine vrste i poželjno je imati lokalne informacije o
osjetljivosti, posebno prilikom liječenja teških infekcija. Po potrebi,
treba potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna prevalenca
rezistencije takva da se primjena lijeka kod barem nekih vrsta infekcija
dovodi u pitanje.
Grupe relevantnih vrsta prema osjetljivosti na piperacilin/tazobaktam
Uobičajeno osjetljive vrste
Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi
Enterococcus faecalis (osjetljiv na ampicilin ili penicilin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin)
Staphylococcus species, koagulaza negativni (osjetljiv na meticilin)
Streptococcus agalactiae (Grupa B streptococci)†
Streptococcus pyogenes (Grupa A streptococci)†
Aerobni gram-negativni mikroorganizmi
Citrobacter koseri
Haemophilus influenza
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobni gram-pozitivni mikroorganizmi
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Anaerobne gram-pozitivne koke††
Anaerobni gram-negativni mikroorganizmi
Bacteroides fragilis grupa
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
Vrste za koje stečena rezistencija može predstavljati problem
Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae †
Streptococcus viridans grupa †
Aerobni gram-negativni mikroorganizmi
Actinobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia species
Inherentno rezistentni organizmi
Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi
Corynebacterium jeikeium
Aerobni gram-negativni mikroorganizmi
Burkholderia cepacia
Legionella spp.
Ochrobactrum anthropi
Stenotrophomonas maltophilia
Ostali mikroorganizmi
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
† Streptokoke koje ne proizvode beta-laktamazu; otpornost ovih
organizama je zbog promjene u proteinima koji vezuju penicilin (PBP) i,
prema tome, osjetljivi izolati su osjetljivi samo na piperacilin.
Rezistencija na penicilin nije prijavljena kod S. piogenes.
†† Uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus i
Peptostreptococcus spp.
Kliničko ispitivanje-Merino (infekcije krvotoka zbog ESBL)
U prospektivnoj, neinferiornoj, randomizovanoj kliničkoj studiji sa
paralelnom grupom (zasnovano na osjetljivosti potvrđenoj in-vitro)
liječenje piperacilinom/tazobaktamom, u poređenju sa meropenemom, nije
rezultirao neinferiornim 30-dnevnim mortalitetom kod odraslih pacijenata
sa infekcijama krvotoka E. coli ili
K. pneumoniae neosjetljivim na ceftriakson.
Ukupno 23 od 187 randomizovanih pacijenata (12,3%) koji su primili
piperacilin/tazobaktam ostvarilo je primarni ishod mortaliteta nakon 30
dana u poređenju sa 7 od 191 (3,7%) randomizovanih na meropenem (razlika
u riziku, 8,6% [1-strana 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za
neinferiornost). Razlika nije dostigla marginu neinferiornosti od 5%.
Efekti su bili konzistentni u analizi populacije po protokolu, pri čemu
je 18 od 170 pacijenata (10,6%) postiglo primarni ishod u grupi koja je
primala piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 7 od 186 (3,8%) u grupi
koja je primala meropenem (razlika u riziku, 6,8% [jednostrani 97,5%
CI, - ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).
Klinička i mikrobiološka rezolucija (sekundarni ishodi) do 4. dana
desila se kod 121 od 177 pacijenata (68,4%) u grupi koja je primala
piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 138 od 185 (74,6%), randomizovanih
na meropenem (razlika u riziku, 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%], P = 0,19).
Za sekundarne ishode, statistički testovi su bili dvostrani, pri čemu se
P <0,05 smatra značajnim.
U ovom ispitivanju pronađena je neravnoteža mortaliteta između
studijskih grupa. Pretpostavljalo se da su smrtni slučajevi u grupi
piperacilin/tazobaktam povezani sa osnovnim bolestima, a ne sa pratećom
infekcijom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resporpcija
Maksimalne koncentracije piperacilina i tazobaktama poslije primjene 4
g + 0,5 g tokom 30 minuta intravenske infuzije su 298 μg/ml odnosno 34
μg/ml.
Distribucija
Vezivanje piperacilina i tazobaktama za proteine u serumu je oko 30%.
Vezivanje piperacilina ili tazobaktama za proteine je nepromijenjeno u
prisustvu drugih supstanci. Vezivanje metabolita tazobaktama za proteine
je zanemarljivo.
Piperacilin/tazobaktam se dobro distribuira u tkiva i tjelesne tečnosti
uključujući crijevnu mukozu, žučnu kesu, pluća, žuč i kosti. Srednja
vrijednost koncentracije u tkivima je obično 50 – 100% od one u plazmi.
Kao i kod drugih penicilina, distribucija u cerebrospinalnu tečnost je
niska kod pacijenata bez zapaljenja meningi.
Biotransformacija
Piperacilin se metaboliše do malo mikrobiološkog aktivnog dezetil
metabolita. Tazobaktam se metaboliše do jednog metabolita za koji je
ustanovljeno da nije mikrobiološki aktivan.
Eliminacija
Piperacilin i tazobaktam se eliminišu preko bubrega i to glomerularnom
filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Piperacilin se izlučuje brzo kao nepromijenjena supstanca, i to 68%
primijenjene doze se pojavi u urinu. Tazobaktam i njegovi metaboliti se
primarno eliminišu bubrežnom ekskrecijom, i to 80% primijenjene doze se
javlja kao nepromijenjena supstanca, a ostatak kao jedan metabolit.
Piperacilin, tazobaktam i dezetil piperacilin se takođe izlučuju putem
žuči.
Nakon jedne ili više doza piperacilina/tazobaktama na zdravog pacijenta,
poluvrijeme eliminacije iz plazme piperacilina i tazobaktama kreće se od
0,7 do 1,2 sata i ne zavisi od doze ni trajanja infuzije. Poluvrijeme
eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa
bubrega.
Nema značajnih promjena u farmakokinetici piperacilina zbog tazobaktama.
Piperacilin dovodi do neznatnog smanjenja klirensa tazobaktama.
Posebne populacije
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama se povećava približno
25% odnosno 18% kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na zdrave
osobe.
Poluvrijeme piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa
bubrega. Rast poluvremena eliminacije od dva puta za piperacilin i
četiri puta za tazobaktam zabilježen je kod pacijenata kod kojih je
klirens kreatina ispod 20 ml/min u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega.
Hemodijaliza uklanja 30% do 50% piperacilin/tazobaktama sa dodatnih 5%
tazobaktama koji se ukloni kao metabolit tazobaktama. Peritonealna
dijaliza uklanja 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama i to do 18%
doze tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama.
Pedijatrijska populacija
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjen klirens za
pacijente starosti od 9 mjeseci do 12 godina može se uporediti sa
odraslima, sa srednjom vrijednošću u populaciji (SE) od 5,64 (0,34)
ml/min/kg. Procjena klirensa piperacilina je 80% ove vrijednosti za
pedijatrijske pacijente od 2 do 9 mjeseci starosti. Srednja vrijednost u
populaciji (SE) za obim distribucije je 0,243 (0,011) l/kg i nezavisna
je od starosti.
Stariji pacijenti
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije piperacilina i tazobaktama
je, redom, 32% odnosno 55% duža kod starijih pacijenata u poređenju sa
mlađim. Ova razlika može biti usljed razlike u klirensu kreatinina kod
starijih i mlađih osoba.
Rasa
Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama
između zdravih dobrovoljaca žute (n=9) i bijele rase (n=9) koji su
primili pojedinačnu dozu od 4 g + 0,5 g.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja
ponovljene doze ne pokazuju toksičnost ni genotoksičnost za ljude.
Nijesu sprovedene studije kancerogenosti sa piperacilin/tazobaktamom.
Ispitivanja plodnosti i opšte ispitivanje reprodukcije na pacovima nakon
intraperitonealne aplikacije tazobaktama ili kombinacije
piperacilin/tazobaktam pokazalo je smanjenje u veličini ploda i
povećanje broja fetusa sa odloženim okoštavanjem i promjenama rebara,
koje je u skladu sa dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih
životinja. Plodnost F1 generacije i embrionog razvitka F2 generacije
nijesu smanjeni.
Ispitivanja teratogenosti intravenskom primjenom tazobaktama ili
kombinacije piperacilina/tazobaktama kod miševa i pacova pokazalo je
blago smanjenje fetalne težine pri dozama koje su toksične za ženke
eksperimentalnih životinja, ali nije pokazalo teratogene efekte.
Perinatalni/postnantalni razvoj je narušen (smanjena težina
novorođenčeta, veći broj mrtvorođenih, povećanje smrtnosti novorođenih),
uz maternalnu toksičnost poslije intraperitonelane primjene tazobaktama
ili kombinacije piperacilin / tazobaktam kod pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onim koji
su navedeni u dijelu 6.6.
Kad god se lijek Tavoctame koristi istovremeno sa drugim antibiotikom
(npr. aminoglikozidima), ovi ljekovi se moraju primjenjivati odvojeno.
Miješanje lijeka Tavoctame sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do
značajne inaktivacije aminoglikozida.
Lijek Tavoctame ne treba miješati sa drugim ljekovima u špricu ili boci
za infuziju, s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.
Zbog hemijske nestabilnosti, lijek Tavoctame ne treba koristiti sa
rastvorima koji sadrže samo natrijum bikarbonat.
Lijek Tavoctame ne treba dodavati krvnim produktima ili hidrolizatima
albumina.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja: Dokazana je hemijska i
fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa nekim od
kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju (vidjeti dio 6.6) u toku 12
sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Sa mikrobiološke tačke
gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrijebiti odmah.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe
odgovornost su korisnika, a isti ne bi smjeli da budu duži od 12 sati u
frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C), osim ako rekonstitucija nije
sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za rok upotrebe i uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja
vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tip III,
zapremine 50 ml, zatvorena hlorbutil gumenim čepom, aluminijumskom
kapicom i flip-off polipropilenskim poklopcem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1
bočicu i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rekonstitucija i razblaženje treba da budu sprovedeni pod aseptičnim
uslovima.
Prije upotrebe, rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo
onečišćenja česticama ili promjenu boje.
Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.
Intravenska upotreba
Rekonstituisati bočicu sa praškom zapreminom rastvarača prikazanom u
tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju.
Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju, do rekonstitucije
dolazi u toku 5 do 10 minuta (za detalje rukovanja, vidjeti instrukcije
u nastavku).
+---------------------------------+------------------------------------+
| Sadržaj bočice | Zapremina rastvarača* koji se |
| | dodaje u bočicu |
+:================================+:===================================+
| 4 g + 0,5 g (4 g piperacilina | 20 ml |
| i 0,5 g tazobaktama) | |
+---------------------------------+------------------------------------+
*Kompatibilni rastvarači za rekonstituciju
Kompatibilni rastvarači za rekonstituciju
- 0,9% rastvor natrijum hlorida (9 mg/ml)
- voda za injekcije ⁽¹⁾
- 5% rastvor glukoze
⁽¹⁾ maksimalna preporučena zapremina vode za injekcije po dozi je 50 ml
Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz bočice putem šprica. Kada
je rekonstitucija sprovedena prema uputstvu, sadržaj bočice izvučen
pomoću šprica će obezbijediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.
Rekonstituisani rastvor se dalje može razblažiti do željene zapremine
(50 ml do 150 ml) jednim od sljedećih kompatibilnih rastvarača
- 0,9% rastvor natrijum hlorida (9 mg/ml)
- 5% rastvor glukoze
Istovremena primjena sa aminoglikozidima
Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih
antibiotika, preporučuje se odvojena primjena lijeka Tavoctame i
aminoglikozida. Lijek Tavoctame i aminoglikozidi treba da budu
rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je neophodna prateća terapija
sa aminoglikozidima.
U okolnostima kada je istovremena primjena preporučena, lijek Tavoctame
je kompatibilan za istovremenu primjenu samo putem katetera sa
trostrukim lumenom (Y set za infuziju) i to sa sljedećim
aminoglikozidima pod sljedećim uslovima:
+------------------+-------------+-------------+--------------------------------+----------------+
| Aminoglikozidi | Doza | Zapremine | Raspon | Kompatibilni |
| | lijeka | rastvora | koncentracije*aminoglikozida | rastvarači |
| | Tavoctame | lijeka | | |
| | | Tavoctame | (mg/ml) | |
| | | (ml) | | |
+:=================+:============+:============+:===============================+:==============:+
| Amikacin | 4 g + 0,5 | 50, 100, | 1,75 – 7,5 | 0,9% rastvor |
| | g | 150 | | natrijum |
| | | | | hlorida |
| | | | | |
| | | | | ili 5% |
| | | | | rastvor |
| | | | | glukoze |
+------------------+-------------+-------------+--------------------------------+----------------+
| Gentamicin | 4 g + 0,5 | 50, 100, | 0,7 – 3,32 | 0,9% rastvor |
| | g | 150 | | natrijum |
| | | | | hlorida |
| | | | | |
| | | | | ili 5% |
| | | | | rastvor |
| | | | | glukoze |
+------------------+-------------+-------------+--------------------------------+----------------+
* doza aminoglikozida treba da bude određena prema tjelesnoj masi
pacijenta, stanju infekcije (ozbiljna ili životno ugrožavajuća) i stanja
bubrega (klirens kreatina).
Kompatibilnost lijeka Tavoctame sa drugim aminoglikozidima nije
ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin
sa dozama lijeka Tavoctame iz gornje tabele su ustanovljene kao
kompatibilne za istovremenu primjenu putem katetera sa trostrukim
lumenom (Y seta za infuziju). Istovremena primjena putem Y seta za
infuziju u bilo kom drugom obliku, osim gore navedenog, može dovesti do
inaktivacije aminoglikozida od strane lijeka Tavoctame. Vidjeti dio 6.2
za inkompatibilnost.
Lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor treba
odbaciti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/292 – 2566
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tavoctame, 4 g + 0,5 g, prašak za rastvor za infuziju
INN: piperacilin, tazobaktam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 4 g piperacilina (u obliku piperacilin natrijuma) i
0,5 g tazobaktama (u obliku tazobaktam natrijuma).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Bijeli ili skoro bijeli rastresiti grumen ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tavoctame je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod
odraslih i djece starije od 2 godine (vidjeti djelove 4.2 i 5.1):
Odrasli i adolescenti
- Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju
kod pacijenata na vještačkoj ventilaciji.
- Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis).
- Komplikovane intraabdominalne infekcije.
- Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući i dijabetesno
stopalo).
Terapija bakterijemije koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa
bilo kojom od gore navedenih infekcija.
Lijek Tavoctame se može koristiti kod pacijenata sa neutropenijom i
groznicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije.
Napomena: Upotreba kod pacijenata sa bakterijemijom zbog E. coli i K.
pneumoniae, koja proizvodi beta-laktamazu proširenog spektra djelovanja
(neosjetljiva na ceftriakson) se ne preporučuje kod odraslih pacijenata
(vidjeti dio 5.1).
Djeca uzrasta od 2 do 12 godina
- Komplikovane intraabdominalne infekcije
Lijek Tavoctame se može primjenjivati u liječenju djece sa neutropenijom
i groznicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije.
Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza i učestalost primjene lijeka Tavoctame zavisi od težine i
lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.
Odrasli i adolescenti
Infekcije
Uobičajena doza je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 8
sati.
U terapiji nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod
pacijenata sa neutropenijom preporučuje se primjena 4 g piperacilina +
0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim se takođe može
primijeniti u slučaju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.
U sljedećoj tabeli su sumarno prikazani intervali doziranja i
preporučene doze kod odraslih i adolescenata, prema indikacijama ili
stanju:
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Interval | Tavoctame 4 g + 0,5 g |
| doziranja | |
+:==================+:=================================================+
| Na svakih šest | Teška pneumonija |
| sati | |
| +--------------------------------------------------+
| | Terapija kod odraslih sa neutropenijom i |
| | groznicom za koju se sumnja da je posljedica |
| | bakterijske infekcije |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Na svakih osam | Komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| sati | (uključujući pijelonefritis) |
| +--------------------------------------------------+
| | Komplikovane intraabdominalne infekcije |
| +--------------------------------------------------+
| | Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva |
| | (uključujući dijabetesnog stopala) |
+-------------------+--------------------------------------------------+
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Treba prilagoditi intravensku dozu u skladu sa stepenom oštećenja
bubrežne funkcije, na sljedeći način (svaki pacijent mora biti pod
strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja
potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina Tavoctame (preporučena doza)
(ml/min)
------------------------- ---------------------------------------------
> 40 Nije neophodno prilagođavanje doze
20 - 40 Maksimalna preporučena doza: 4 g + 0.5 g
svakih 8 sati
< 20 Maksimalna preporučena doza: 4 g + 0.5 g
svakih 12 sati
-----------------------------------------------------------------------
Za pacijente na hemodijalizi, treba primijeniti jednu dodatnu dozu
lijeka Tavoctame od 2 g + 0,25 g nakon svake dijalize, jer se u toku
hemodijalize eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega ili vrijednostima kreatinina iznad 40 ml/min.
Pedijatrijska populacija (2-12 godina)
Infekcije
U sljedećoj tabeli su sumarno prikazani intervali doziranja i
preporučene doze prema tjelesnoj masi kod djece uzrasta 2 - 12 godina,
prema indikacijama ili bolestima:
-----------------------------------------------------------------------
Doza prema tjelesnoj masi i Indikacija/stanje
interval doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
80 mg piperacilina + 10 mg Djeca sa neutropenijom i groznicom
tazobaktama / kg tjelesne mase / za koju se sumnja da je izazvana
svakih šest sati bakterijskim infekcijama*
100 mg piperacilina + 12,5 mg Komplikovane intraabdominalne
tazobaktama / kg tjelesne mase / infekcije*
svakih osam sati
-----------------------------------------------------------------------
* Ne smije se prekoračiti maksimum od 4 g + 0,5 g po dozi tokom 30
minuta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod svakog pacijenta treba pažljivo pratiti znake toksičnosti lijeka i
dozu i dozni interval treba prilagoditi stepenu oštećenja funkcije
bubrega na sljedeći način:
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina Tavoctame (preporučena doza)
(ml/min)
------------------------- ---------------------------------------------
> 50 Nije neophodno prilagođavanje doze
≤ 50 70 mg piperacilina + 8,75 mg tazobaktama / kg
tjelesne mase na svakih osam sati
-----------------------------------------------------------------------
Kod djece na hemodijalizi, treba primijeniti jednu dodatnu dozu 40 mg
piperacillin + 5 mg tazobaktam/ kg tjelesne mase nakon svake dijalize.
Primjena kod djece mlađe od 2 godine
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tavoctame kod djece 0 - 2 godina nije
utvrđena.
Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.
Trajanje terapije
Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu 5 - 14
dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrste
patogena i kliničkog i bakteriološkog napretka pacijenta.
Način primjene
Tavoctame 4 g + 0,5 g se primjenjuje putem intravenske infuzije (tokom
30 minuta).
Za uputstvo za rekonstituciju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, neki drugi penicilinski
antibakterijski agens ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
dijelu 6.1.
Teška akutna alergijska reakcija na neku drugu beta-laktamsku aktivnu
supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pri izboru piperacilin/tazobaktama za liječenje pojedinačnog pacijenta
treba razmotriti opravdanost primjene polusintetskih penicilina širokog
spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca
rezistencije na druge pogodne antibakterijske agense.
Prije početka liječenja lijekom Tavoctame, treba pažljivo ispitati da li
postoji prethodna preosjetljivost na peniciline, druge beta-laktamske
ljekove (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) i druge alergene.
Zabilježene su ozbiljne i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti
(anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod
pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući
piperacilin/tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa
preosjetljivošću na više alergena u anamnezi. Ozbiljne reakcije
preosjetljivosti zahtijevaju prestanak primjene antibiotika i mogu
zahtijevati primjenu adrenalina i drugih hitnih mjera.
Lijek Tavoctame može da izazove teške kožne neželjene reakcije, kao što
su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcije
na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima i akutni
generalizovani pustularni egzantem (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba
pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do
pogoršanja lezija primjenu lijeka Tavoctame treba prekinuti.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
Prijavljeni su slučajevi HLH kod pacijenata liječenih
piperacilinom/tazobaktamom, često nakon liječenja dužeg od 10 dana. HLH
je po život opasan sindrom patološke imunološke aktivacije, koji
karakterišu klinički znaci i simptomi prekomjerne sistemske upale (npr.
groznica, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija,
hipofibrinogenemija, visok serumski feritin, citopenija i
hemofagocitoza). Stanje pacijenata koji razviju rane manifestacije
patološke imunološke aktivacije treba odmah procijeniti. Ako se postavi
dijagnoza HLH, potrebno je liječenje piperacilinom/tazobaktamom odmah
prekinuti.
Pseudomembranozni kolitis izazvan primjenom antibiotika može se
manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život.
Simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti za vrijeme ili
poslije antibakterijskog liječenja. U ovakvim slučajevima treba
prekinuti primjenu lijeka Tavoctame.
Terapija lijekom Tavoctame može dovesti do pojave rezistentnih
organizama, što može prouzrokovati superinfekciju.
Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike uočena
su krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa poremećajem
rezultata testova koagulacije kao što su vrijeme zgrušavanja krvi,
agregacija trombocita i protrombinsko vrijeme i vjerovatnije je da će se
javiti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Ukoliko se javi krvarenje,
treba prekinuti terapiju antibiotikom i primijeniti odgovarajuću
terapiju.
Mogu se javiti leukopenija i neutropenija, pogotovo u toku produženog
liječenja. Stoga, treba sprovoditi povremene procjene hematopoetske
funkcije.
Kao kod primjene drugih penicilina, u slučaju primjene većih doza može
doći do neuroloških komplikacija u vidu konvulzija, posebno kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).
Jedna bočica lijeka Tavoctame 4 g + 0,5 g sadrži 9.4 mmol (216 mg)
natrijuma. Savjetuje se poseban oprez pri liječenju pacijenata koji su
na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.
Može doći do hipokalijemije kod pacijenata sa niskim rezervama kalijuma
ili kod onih koji istovremeno primaju ljekove koji smanjuju
koncentraciju kalijuma; kod ovih pacijenata se preporučuje povremeno
određivanje koncentracije elektrolita u krvi.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.8), lijek Tavoctame
treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi. Intravenske doze i intervale
primjene bi trebalo da se prilagoditi stepenu oštećenja funkcije bubrega
(vidjeti dio 4.2).
U sekundarnoj analizi korišćenjem podataka iz velike multicentrične,
randomizovane, kontrolisane studije kada je ispitivan stepen
glomerularne filtracije (GFR) nakon primjene antibiotika koji se često
koriste kod kritično bolesnih pacijenata, upotreba lijeka Tavoctame
povezana je sa nižom stopom reverzibilnog poboljšanja reverzibilne GFR u
poređenju sa ostalim antibioticima. Ova sekundarna analiza pokazala je
da je lijek Tavoctame bio uzrok odloženog oporavka bubrega kod ovih
pacijenata.
Kombinovana upotreba piperacilina/tazobaktama i vankomicina može biti
povezana sa povećanim brojem slučajeva akutnih oštećenja funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Miorelaksansi koji ne izazivaju depolarizaciju
Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do
produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma
dejstva, očekuje se da bi neuromuskularna blokada izazvana primjenom
bilo kojeg nedepolarizujućeg mišićnog relaksansa mogla da bude produžena
u prisustvu piperacilina.
Antikoagulansi
Tokom istovremene primjene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih
supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju
trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se
primjenjuju i redovno prate.
Metotreksat
Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod
pacijenata mora pratiti nivo metotreksata u serumu da ne bi došlo do
razvoja toksičnosti.
Probenecid
Kao i kod drugih penicilina, istovremena primjena probenecida i
piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i nižeg
renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama; ipak, maksimalne
koncentracije obije supstance u plazmi ostaju nepromijenjene.
Aminoglikozidi
Piperacilin, sam ili sa tazobaktamom ne mijenja značajno farmakokinetiku
tobramicina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili
blagim/umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika
piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno
izmijenjena primjenom tobramicina.
Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je
dokazana kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega.
Za informacije vezane za primjenu piperacilina/tazobaktama sa
aminoglikozidima vidjeti djelove 6.2 i 6.6.
Vankomicin
Međutim, ograničeni broj retrospektivnih studija ukazao je na povećanu
incidencu akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata koji su
istovremeno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa
pacijentima koji su primali samo vankomicin (vidjeti dio 4.4). Neke od
tih studija su pokazale da te interakcije zavise od doze vankomicina.
Nije zabilježena farmakokinetička interakcija između
piperacilina/tazobaktama i vankomicina.
Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja
Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja glukoze u
urinu mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata. Stoga, potrebno je
vršiti enzimsko određivanje glukoze u urinu kod pacijenata koji su na
terapiji lijekom Tavoctame.
Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do
lažnog pozitivnog rezultata. Nema uticaja na određivanje proteina pomoću
indikatora.
Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.
Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do
lažnog pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lijek Tavoctame.
Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koji
nijesu porijeklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories
Platelia Aspergillus EIA testova.
Pozitivni rezultati gore navedenih testova kod pacijenata koji primaju
Tavoctame treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Tavoctame kod trudnica
ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema
dokaza o teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke
eksperimentalnih životinja (vidjeti dio 5.3).
Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Lijek Tavoctame se
koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba
tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu
i fetus.
Dojenje
Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mlijeko;
koncentracije tazobaktama u humanom mlijeku nijesu bile ispitivane.
Dojiljama treba davati lijek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi
mogući rizik po majku i dijete.
Plodnost
Ispitivanja plodnosti na pacovima nijesu pokazala uticaj na plodnost i
parenje posle intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije
piperacilin/tazobaktam (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost upravljanja
motornim vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 od
10 pacijenata kod kojih se primjenjuje
lijek).
Pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza spadaju među
najozbiljnija neželjena dejstva i javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od
10000. Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičnog šoka i
Stevens-Johnsov-ovog sindroma ne može se procijeniti na osnovu trenutno
dostupnih podataka.
U sljedećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasama sistema
organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti,
neželjeni efekti su predstavljeni prema ozbiljnosti, po opadajućem
redosljedu.
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznata učestalost |
| organa | | | | | (ne može se |
| | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 do < | (≥ 1/1,000 do < | ( ≥ 1/10,000 do < | procijeniti na osnovu |
| | | 1/10) | 1/100) | 1/1000) | raspoloživih |
| | | | | | podataka) |
+:===================+:===============+:==================+:================+:==================+:======================+
| Infekcije i | | kandidijaza* | | pseudomembranozni | |
| infestacije | | | | kolitis | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | | trombocitopenija, | leukopenija | agranulocitoza | pancitopenija*, |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | anemija* | | | neutropenija, |
| | | | | | |
| | | | | | hemolitička anemija*, |
| | | | | | |
| | | | | | eozinofilija*, |
| | | | | | |
| | | | | | trombocitoza* |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | | | anafilaktoidni šok*, |
| imunskog sistema | | | | | |
| | | | | | anafilaktički šok*, |
| | | | | | |
| | | | | | anafilaktoidna |
| | | | | | reakcija*, |
| | | | | | |
| | | | | | anafilaktička |
| | | | | | reakcija*, |
| | | | | | |
| | | | | | preosjetljivost* |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | hipokalijemija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | | nesanica | | | delirijum* |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja | epileptički | | |
| sistema | | | napad* | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Vaskularni | | | hipotenzija, | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | tromboflebitis, | | |
| | | | | | |
| | | | flebitis, | | |
| | | | naleti vrućine | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | | | | krvarenje iz nosa | eozinofilna |
| torakalni i | | | | | pneumonija |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja | abdominalni bol, | | stomatitis | |
| poremećaji | | povraćanje, | | | |
| | | | | | |
| | | mučnina, | | | |
| | | konstipacija, | | | |
| | | dispepsija | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | | | | | hepatitis*, |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | žutica |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | osip, svrab | multiformni | toksična | Stevens-Johnsov-ov |
| potkožnog tkiva | | | eritem*, | epidermalna | sindrom*, |
| | | | urtikarija, | nekroliza* | eksfolijativni |
| | | | makulopapularni | | dermatitis, reakcije |
| | | | osip* | | na lijek sa |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim simptomima |
| | | | | | (DRESS)*, akutni |
| | | | | | generalizovani |
| | | | | | pustularni egzantem |
| | | | | | (AGEP)*, |
| | | | | | |
| | | | | | bulozni dermatitis, |
| | | | | | purpura |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | | artralgija, | | |
| mišićno-koštanog i | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | mijalgija | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | | bubrežna |
| i urinarnog | | | | | insuficijencija, |
| sistema | | | | | tubulointersticijalni |
| | | | | | nefritis* |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | | povišena | drhtavica | | |
| reakcije na mjestu | | temperatura, | | | |
| primjene | | | | | |
| | | reakcija na | | | |
| | | mjestu primjene | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | povišen novo | smanjen nivo | | produženo vrijeme |
| | | alanin | glukoze u krvi, | | krvarenja, |
| | | aminotransferaze | povišen nivo | | |
| | | | bilirubina u | | povišen nivo gama |
| | | , povišen nivo | krvi, produženo | | glutamiltransfe |
| | | aspartat | protrombinsko | | |
| | | aminotransferaze, | vrijeme | | raze |
| | | smanjeni ukupni | | | |
| | | proteini, | | | |
| | | | | | |
| | | smanjeni albumini | | | |
| | | u krv, pozitivan | | | |
| | | direktni | | | |
| | | Coombs-ov test, | | | |
| | | | | | |
| | | povišen nivo | | | |
| | | kreatinina u | | | |
| | | krvi, povišen | | | |
| | | nivo alkalne | | | |
| | | fosfataze u krvi, | | | |
| | | | | | |
| | | povišen nivo uree | | | |
| | | u krvi, | | | |
| | | | | | |
| | | produženo vrijeme | | | |
| | | aktivacije | | | |
| | | parcijalnog | | | |
| | | tromboplastina | | | |
+--------------------+----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------------+
| *Neželjena reakcija na lijek uočena tokom postmarketinškog praćenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Terapija piperacilinom povezana je sa povećanom učestalošću groznice i
osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.
Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin tazobaktam, mogu
dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
U postmarketinškom periodu praćenja lijeka bilo je izvještaja o
predoziranju sa piperacilinom/ tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo
je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom
primjene preporučenih doza. Kod pacijenata kod kojih se primjenjuju veće
i.v. doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili
konvulzija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom).
Terapija
U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba da se
prekine.
Ne postoji specifičan antidot.
Liječenje je suportivno i simptomatsko, u zavisnosti od kliničkog stanja
pacijenta.
Prekomjerne serumske koncentracije piperacilina i tazobaktama mogu biti
smanjene hemodijalizom (vidjeti dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
kombinacija penicilina sa inhibitorima beta-laktamaze.
ATC šifra: J01CR05
Mehanizam dejstva
Piperacilin, polusintetski penicilin širokog spektra ispoljava
baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze membrane i ćelijskog zida.
Tazobaktam, beta-laktam strukturno sličan penicilinima, je inhibitor
mnogih beta-laktamaza, koje obično izazivaju otpornost na peniciline i
cefalosporine, ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo beta-laktamaze.
Tazobaktam proširuje antibiotski spektar dejstva piperacilina i
uključuje mnoge bakterije koje proizvode beta-laktamaze, a razvile su
otpornost na piperacilin.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
Vrijeme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) smatra se
glavnom odrednicom farmakodinamske efikasnosti piperacilina.
Mehanizam rezistencije
Dva glavna mehanizma rezistencije piperacillin/tazobaktam su:
• Inaktivacija komponente piperacilina od strane onih beta-laktamaza
koje nijesu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze molekularne klase B,
C i D.
• Izmjena penicilin vezujućih proteina, koja dovodi do smanjenja
afiniteta piperacilina za ciljne molekule bakterije.
Dodatno, promjene propustljivosti ćelijske membrane bakterije, kao i
ekspresija multirezistentne transportne pumpe može dovesti ili
doprinijeti bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam,
naročito kod gram-negativnih bakterija.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST (European
Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za
piperacillin/tazobaktam (verzija 12.0, validna od 01/01/2022).
Za svrhu ispitivanja osjetljivosti, koncentracija tazobaktama je 4 mg/l.
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Patogen | Granične vrijednosti vezano za vrste |
| | (S≤/R>), mg/l piperacilina |
+:===================================:+:======================================:+
| Enterobacterales (ranije | 8/8 |
| | |
| Enterobacteriaceae) | |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Pseudomonas aeruginosa | <0.001/161 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Staphylococcus species | -2 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Enterococcus species | -3 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Streptococcus Grupe A, B, C i G | -4 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae | -5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Viridans grupa streptococci | -6 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Haemophilus influenzae | 0.25/0.25 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Moraxella catarrhalis | -7 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Bacteroides species (osim | 8/8 |
| | |
| B.thetaiotaomicron) | |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Prevotella species | 0.5/0.5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Fusobacterium necrophorum | 0.5/0.5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Clostridium perfringens | 0.5/0.5 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Cutibacterium acnes | 0.25/0.25 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Achromobacter xylosoxidans | 4/4 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Vibrio species | 1/1 |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Granične vrijednosti (PK/PD) | 8/16 |
| | |
| koje nijesu povezane sa vrstama | |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| ¹ Za nekoliko agenasa, EUCAST je uveo granične vrijednosti koje |
| kategorizuju divlji tip organizama (organizmi bez fenotipski detektabilnih |
| mehanizama stečene rezistencije na agens) kao „Osjetljiva, povećana |
| izloženost (I)“ umjesto „Osjetljiva, standardni režim doziranja (S)“. |
| Osjetljive granične vrijednosti za ove kombinacije organizam-agens su |
| navedene kao proizvoljne, „van skale“ graničnih vrijednosti od S ≤ 0,001 |
| mg/l. |
| |
| ² Većina stafilokoka proizvodi penicilinazu, a neki su otporni na |
| meticilin. Ili mehanizam ih čini rezistentnim na benzilpenicilin, |
| fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i tikarcilin. |
| Stafilokoke koje su testirani na osjetljivost na benzilpenicilin i |
| cefoksitin mogu se prijaviti kao osjetljive na sve peniciline. Stafilokoke |
| koje su testirane na rezistenciju na benzilpenicilin, ali su osjetljive na |
| cefoksitin, osjetljive su na kombinacije inhibitora b-laktamaze, na |
| izoksazolilpeniciline (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin i |
| flukloksacilin) i nafcilin. Za agense koji se daju oralno, treba voditi |
| računa da se postigne dovoljna izloženost na mjestu infekcije. Stafilokoke |
| koje su testirane na rezistenciju na cefoksitin su rezistentne na sve |
| peniciline. S. saprophiticus osjetljive na ampicilin su mecA-negativne i |
| osjetljivi na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (bez ili sa inhibitorom |
| beta-laktamaze). |
| |
| ³ Osjetljivost na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (sa i bez |
| inhibitora beta-laktamaze) može se zaključiti na osnovu ampicilina. |
| Rezistencija na ampicilin nije uobičajena kod E. faecalis (potvrđeno sa |
| MIK), ali je česta kod E. faecium. |
| |
| ⁴ Osjetljivost Streptococcus grupa A, B, C i G na peniciline se zaključuje |
| iz osjetljivosti na benzilpenicilin sa izuzetkom fenoksimetilpenicilina i |
| izoksazolilpenicilina za Streptococcus grupe B. Streptococcus grupe A, B, |
| C i G ne proizvode beta-laktamazu. Dodavanje inhibitora beta-laktamaze ne |
| donosi kliničku korist. |
| |
| ⁵ Test oksacilina na disku od 1 µg ili MIK test na benzilpenicilin će se |
| koristiti da bi se isključili mehanizmi beta-laktamske rezistencije. Kada |
| je ekran negativan (zona inhibicije oksacilina ≥ 20 mm, ili MIK |
| benzilpenicilina ≤0,06 mg/l), svi beta-laktamski agensi za koje su |
| dostupne kliničke granične vrijednosti, uključujući one sa „Napomenom“ |
| mogu se prijaviti kao osjetljive bez daljeg testiranja, osim za cefaklor, |
| koji ako se prijavi, treba prijaviti kao „osjetljiv, povećana izloženost“ |
| (I). Streptococcus pneumoniae ne proizvodi beta-laktamazu. Dodavanje |
| inhibitora beta-laktamaze ne donosi kliničku korist. Osjetljivost |
| zaključena iz ampicilina (MIK ili prečnik zone). |
| |
| ⁶ Za izolate osjetljive na benzilpenicilin, osjetljivost se može |
| zaključiti na osnovu benzilpenicilina ili ampicilina. Za izolate otporne |
| na benzilpenicilin, osjetljivost se zaključuje iz ampicilina. |
| |
| ⁷ O osjetljivosti se može zaključiti na osnovu amoksicilin-klavulanske |
| kiseline. |
+------------------------------------------------------------------------------+
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena
za pojedine vrste i poželjno je imati lokalne informacije o
osjetljivosti, posebno prilikom liječenja teških infekcija. Po potrebi,
treba potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna prevalenca
rezistencije takva da se primjena lijeka kod barem nekih vrsta infekcija
dovodi u pitanje.
Grupe relevantnih vrsta prema osjetljivosti na piperacilin/tazobaktam
Uobičajeno osjetljive vrste
Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi
Enterococcus faecalis (osjetljiv na ampicilin ili penicilin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin)
Staphylococcus species, koagulaza negativni (osjetljiv na meticilin)
Streptococcus agalactiae (Grupa B streptococci)†
Streptococcus pyogenes (Grupa A streptococci)†
Aerobni gram-negativni mikroorganizmi
Citrobacter koseri
Haemophilus influenza
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobni gram-pozitivni mikroorganizmi
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Anaerobne gram-pozitivne koke††
Anaerobni gram-negativni mikroorganizmi
Bacteroides fragilis grupa
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
Vrste za koje stečena rezistencija može predstavljati problem
Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae †
Streptococcus viridans grupa †
Aerobni gram-negativni mikroorganizmi
Actinobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia species
Inherentno rezistentni organizmi
Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi
Corynebacterium jeikeium
Aerobni gram-negativni mikroorganizmi
Burkholderia cepacia
Legionella spp.
Ochrobactrum anthropi
Stenotrophomonas maltophilia
Ostali mikroorganizmi
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
† Streptokoke koje ne proizvode beta-laktamazu; otpornost ovih
organizama je zbog promjene u proteinima koji vezuju penicilin (PBP) i,
prema tome, osjetljivi izolati su osjetljivi samo na piperacilin.
Rezistencija na penicilin nije prijavljena kod S. piogenes.
†† Uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus i
Peptostreptococcus spp.
Kliničko ispitivanje-Merino (infekcije krvotoka zbog ESBL)
U prospektivnoj, neinferiornoj, randomizovanoj kliničkoj studiji sa
paralelnom grupom (zasnovano na osjetljivosti potvrđenoj in-vitro)
liječenje piperacilinom/tazobaktamom, u poređenju sa meropenemom, nije
rezultirao neinferiornim 30-dnevnim mortalitetom kod odraslih pacijenata
sa infekcijama krvotoka E. coli ili
K. pneumoniae neosjetljivim na ceftriakson.
Ukupno 23 od 187 randomizovanih pacijenata (12,3%) koji su primili
piperacilin/tazobaktam ostvarilo je primarni ishod mortaliteta nakon 30
dana u poređenju sa 7 od 191 (3,7%) randomizovanih na meropenem (razlika
u riziku, 8,6% [1-strana 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za
neinferiornost). Razlika nije dostigla marginu neinferiornosti od 5%.
Efekti su bili konzistentni u analizi populacije po protokolu, pri čemu
je 18 od 170 pacijenata (10,6%) postiglo primarni ishod u grupi koja je
primala piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 7 od 186 (3,8%) u grupi
koja je primala meropenem (razlika u riziku, 6,8% [jednostrani 97,5%
CI, - ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).
Klinička i mikrobiološka rezolucija (sekundarni ishodi) do 4. dana
desila se kod 121 od 177 pacijenata (68,4%) u grupi koja je primala
piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 138 od 185 (74,6%), randomizovanih
na meropenem (razlika u riziku, 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%], P = 0,19).
Za sekundarne ishode, statistički testovi su bili dvostrani, pri čemu se
P <0,05 smatra značajnim.
U ovom ispitivanju pronađena je neravnoteža mortaliteta između
studijskih grupa. Pretpostavljalo se da su smrtni slučajevi u grupi
piperacilin/tazobaktam povezani sa osnovnim bolestima, a ne sa pratećom
infekcijom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resporpcija
Maksimalne koncentracije piperacilina i tazobaktama poslije primjene 4
g + 0,5 g tokom 30 minuta intravenske infuzije su 298 μg/ml odnosno 34
μg/ml.
Distribucija
Vezivanje piperacilina i tazobaktama za proteine u serumu je oko 30%.
Vezivanje piperacilina ili tazobaktama za proteine je nepromijenjeno u
prisustvu drugih supstanci. Vezivanje metabolita tazobaktama za proteine
je zanemarljivo.
Piperacilin/tazobaktam se dobro distribuira u tkiva i tjelesne tečnosti
uključujući crijevnu mukozu, žučnu kesu, pluća, žuč i kosti. Srednja
vrijednost koncentracije u tkivima je obično 50 – 100% od one u plazmi.
Kao i kod drugih penicilina, distribucija u cerebrospinalnu tečnost je
niska kod pacijenata bez zapaljenja meningi.
Biotransformacija
Piperacilin se metaboliše do malo mikrobiološkog aktivnog dezetil
metabolita. Tazobaktam se metaboliše do jednog metabolita za koji je
ustanovljeno da nije mikrobiološki aktivan.
Eliminacija
Piperacilin i tazobaktam se eliminišu preko bubrega i to glomerularnom
filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Piperacilin se izlučuje brzo kao nepromijenjena supstanca, i to 68%
primijenjene doze se pojavi u urinu. Tazobaktam i njegovi metaboliti se
primarno eliminišu bubrežnom ekskrecijom, i to 80% primijenjene doze se
javlja kao nepromijenjena supstanca, a ostatak kao jedan metabolit.
Piperacilin, tazobaktam i dezetil piperacilin se takođe izlučuju putem
žuči.
Nakon jedne ili više doza piperacilina/tazobaktama na zdravog pacijenta,
poluvrijeme eliminacije iz plazme piperacilina i tazobaktama kreće se od
0,7 do 1,2 sata i ne zavisi od doze ni trajanja infuzije. Poluvrijeme
eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa
bubrega.
Nema značajnih promjena u farmakokinetici piperacilina zbog tazobaktama.
Piperacilin dovodi do neznatnog smanjenja klirensa tazobaktama.
Posebne populacije
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama se povećava približno
25% odnosno 18% kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na zdrave
osobe.
Poluvrijeme piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa
bubrega. Rast poluvremena eliminacije od dva puta za piperacilin i
četiri puta za tazobaktam zabilježen je kod pacijenata kod kojih je
klirens kreatina ispod 20 ml/min u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega.
Hemodijaliza uklanja 30% do 50% piperacilin/tazobaktama sa dodatnih 5%
tazobaktama koji se ukloni kao metabolit tazobaktama. Peritonealna
dijaliza uklanja 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama i to do 18%
doze tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama.
Pedijatrijska populacija
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjen klirens za
pacijente starosti od 9 mjeseci do 12 godina može se uporediti sa
odraslima, sa srednjom vrijednošću u populaciji (SE) od 5,64 (0,34)
ml/min/kg. Procjena klirensa piperacilina je 80% ove vrijednosti za
pedijatrijske pacijente od 2 do 9 mjeseci starosti. Srednja vrijednost u
populaciji (SE) za obim distribucije je 0,243 (0,011) l/kg i nezavisna
je od starosti.
Stariji pacijenti
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije piperacilina i tazobaktama
je, redom, 32% odnosno 55% duža kod starijih pacijenata u poređenju sa
mlađim. Ova razlika može biti usljed razlike u klirensu kreatinina kod
starijih i mlađih osoba.
Rasa
Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama
između zdravih dobrovoljaca žute (n=9) i bijele rase (n=9) koji su
primili pojedinačnu dozu od 4 g + 0,5 g.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja
ponovljene doze ne pokazuju toksičnost ni genotoksičnost za ljude.
Nijesu sprovedene studije kancerogenosti sa piperacilin/tazobaktamom.
Ispitivanja plodnosti i opšte ispitivanje reprodukcije na pacovima nakon
intraperitonealne aplikacije tazobaktama ili kombinacije
piperacilin/tazobaktam pokazalo je smanjenje u veličini ploda i
povećanje broja fetusa sa odloženim okoštavanjem i promjenama rebara,
koje je u skladu sa dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih
životinja. Plodnost F1 generacije i embrionog razvitka F2 generacije
nijesu smanjeni.
Ispitivanja teratogenosti intravenskom primjenom tazobaktama ili
kombinacije piperacilina/tazobaktama kod miševa i pacova pokazalo je
blago smanjenje fetalne težine pri dozama koje su toksične za ženke
eksperimentalnih životinja, ali nije pokazalo teratogene efekte.
Perinatalni/postnantalni razvoj je narušen (smanjena težina
novorođenčeta, veći broj mrtvorođenih, povećanje smrtnosti novorođenih),
uz maternalnu toksičnost poslije intraperitonelane primjene tazobaktama
ili kombinacije piperacilin / tazobaktam kod pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onim koji
su navedeni u dijelu 6.6.
Kad god se lijek Tavoctame koristi istovremeno sa drugim antibiotikom
(npr. aminoglikozidima), ovi ljekovi se moraju primjenjivati odvojeno.
Miješanje lijeka Tavoctame sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do
značajne inaktivacije aminoglikozida.
Lijek Tavoctame ne treba miješati sa drugim ljekovima u špricu ili boci
za infuziju, s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.
Zbog hemijske nestabilnosti, lijek Tavoctame ne treba koristiti sa
rastvorima koji sadrže samo natrijum bikarbonat.
Lijek Tavoctame ne treba dodavati krvnim produktima ili hidrolizatima
albumina.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja: Dokazana je hemijska i
fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa nekim od
kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju (vidjeti dio 6.6) u toku 12
sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Sa mikrobiološke tačke
gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrijebiti odmah.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe
odgovornost su korisnika, a isti ne bi smjeli da budu duži od 12 sati u
frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C), osim ako rekonstitucija nije
sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za rok upotrebe i uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja
vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tip III,
zapremine 50 ml, zatvorena hlorbutil gumenim čepom, aluminijumskom
kapicom i flip-off polipropilenskim poklopcem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1
bočicu i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rekonstitucija i razblaženje treba da budu sprovedeni pod aseptičnim
uslovima.
Prije upotrebe, rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo
onečišćenja česticama ili promjenu boje.
Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.
Intravenska upotreba
Rekonstituisati bočicu sa praškom zapreminom rastvarača prikazanom u
tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju.
Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju, do rekonstitucije
dolazi u toku 5 do 10 minuta (za detalje rukovanja, vidjeti instrukcije
u nastavku).
+---------------------------------+------------------------------------+
| Sadržaj bočice | Zapremina rastvarača* koji se |
| | dodaje u bočicu |
+:================================+:===================================+
| 4 g + 0,5 g (4 g piperacilina | 20 ml |
| i 0,5 g tazobaktama) | |
+---------------------------------+------------------------------------+
*Kompatibilni rastvarači za rekonstituciju
Kompatibilni rastvarači za rekonstituciju
- 0,9% rastvor natrijum hlorida (9 mg/ml)
- voda za injekcije ⁽¹⁾
- 5% rastvor glukoze
⁽¹⁾ maksimalna preporučena zapremina vode za injekcije po dozi je 50 ml
Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz bočice putem šprica. Kada
je rekonstitucija sprovedena prema uputstvu, sadržaj bočice izvučen
pomoću šprica će obezbijediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.
Rekonstituisani rastvor se dalje može razblažiti do željene zapremine
(50 ml do 150 ml) jednim od sljedećih kompatibilnih rastvarača
- 0,9% rastvor natrijum hlorida (9 mg/ml)
- 5% rastvor glukoze
Istovremena primjena sa aminoglikozidima
Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih
antibiotika, preporučuje se odvojena primjena lijeka Tavoctame i
aminoglikozida. Lijek Tavoctame i aminoglikozidi treba da budu
rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je neophodna prateća terapija
sa aminoglikozidima.
U okolnostima kada je istovremena primjena preporučena, lijek Tavoctame
je kompatibilan za istovremenu primjenu samo putem katetera sa
trostrukim lumenom (Y set za infuziju) i to sa sljedećim
aminoglikozidima pod sljedećim uslovima:
+------------------+-------------+-------------+--------------------------------+----------------+
| Aminoglikozidi | Doza | Zapremine | Raspon | Kompatibilni |
| | lijeka | rastvora | koncentracije*aminoglikozida | rastvarači |
| | Tavoctame | lijeka | | |
| | | Tavoctame | (mg/ml) | |
| | | (ml) | | |
+:=================+:============+:============+:===============================+:==============:+
| Amikacin | 4 g + 0,5 | 50, 100, | 1,75 – 7,5 | 0,9% rastvor |
| | g | 150 | | natrijum |
| | | | | hlorida |
| | | | | |
| | | | | ili 5% |
| | | | | rastvor |
| | | | | glukoze |
+------------------+-------------+-------------+--------------------------------+----------------+
| Gentamicin | 4 g + 0,5 | 50, 100, | 0,7 – 3,32 | 0,9% rastvor |
| | g | 150 | | natrijum |
| | | | | hlorida |
| | | | | |
| | | | | ili 5% |
| | | | | rastvor |
| | | | | glukoze |
+------------------+-------------+-------------+--------------------------------+----------------+
* doza aminoglikozida treba da bude određena prema tjelesnoj masi
pacijenta, stanju infekcije (ozbiljna ili životno ugrožavajuća) i stanja
bubrega (klirens kreatina).
Kompatibilnost lijeka Tavoctame sa drugim aminoglikozidima nije
ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin
sa dozama lijeka Tavoctame iz gornje tabele su ustanovljene kao
kompatibilne za istovremenu primjenu putem katetera sa trostrukim
lumenom (Y seta za infuziju). Istovremena primjena putem Y seta za
infuziju u bilo kom drugom obliku, osim gore navedenog, može dovesti do
inaktivacije aminoglikozida od strane lijeka Tavoctame. Vidjeti dio 6.2
za inkompatibilnost.
Lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor treba
odbaciti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/292 – 2566
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine