Tasigna uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tasigna, 150 mg, kapsula, tvrda
INN: nilotinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg nilotiniba (u obliku nilotinib
hidrohlorid monohidrata).
Ekscipijensi sa potvrđenim dejstvom
Laktoza monohidrat: 117,08 mg u jednoj kapsuli.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Bijeli do žućkasti prašak u crvenoj neprozirnoj tvrdoj želatinskoj
kapsuli, veličine 1 sa crnom
aksijalnom oznakom „NVR/BCR“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tasigna je indikovan je za terapiju:
- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijelogenom leukemijom (CML)
u hroničnoj fazi,
- odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi
Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa
rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući
imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi
nijesu dostupni,
- pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom
hroničnom mijelogenom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa rezistencijom
ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju mora da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji
pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).
Doziranje
Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se
ne dođe do neprihvatljive toksičnosti.
Ukoliko se jedna doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu,
već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.
Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom
CML
- 300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u
hroničnoj fazi.
- 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj
fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom
pozitivnom CML
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na
površini tijela (mg/m²). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m² dva
puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne
pojedinačne doze od 400 mg) (vidjeti Tabelu 1). Različite jačine lijeka
Tasigna, tvrde kapusule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena
doza.
Nema iskustva u liječenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta
ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane
predijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni
su podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti
koji su rezistentni na imatinib ili su intoletantni.
Tabela 1 Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m² dva puta dnevno kod
pedijatrijskih pacijenata
+---------------------------------+------------------------------------+
| Površina tijela (BSA) | Doza u mg |
| | |
| | (dva puta dnevno) |
| | |
| | |
+:================================+:===================================+
| Do 0,32 m² | 50 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,33 – 0,54 m² | 100 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,55 – 0,76 m² | 150 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,77 – 0,97 m² | 200 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,98 – 1,19 m² | 250 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 1,20 – 1,41 m² | 300 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 1,42 – 1,63 m² | 350 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| ≥1,64 m² | 400 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)
Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih
pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje
3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu
dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom
trebalo bi da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa
CML-om (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije
nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i
kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno
tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine,
i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta
mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je
validiran za mjerenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj
skali (International Scale – IS) sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5
(BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS), ali ne i MMR
(MMR=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze liječenja bez lijekova, nivo
BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedjelje sve dok
se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji
održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna mjerenja mogu
da se vrate na početni raspored praćenja.
Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti liječenje u toku 4
nedjelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija.
Liječenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta
dnevno ili kod redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno
ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno prije prekida
liječenja. Pacijenti koji ponovo započnu liječenje nilotinibom trebalo
bi da prate nivo BCR-ABL transkripta jednom mjesečno dok se MMR ponovo
ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedjelja (vidjeti dio 4.4).
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj
fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na
nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom
Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih
pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se
duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije
prekida terapije. Prekid terapije lijekom nilotinibom trebalo bi da
započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa CML-om
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije lijekom
nilotinib, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i
kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno
tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine,
i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta
mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je
validiran za mjerenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj
skali (International Scale – IS) sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5
(BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS)
tokom faze liječenja bez ljekova, (dva uzastopna mjerenja u razmaku od 4
nedjelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog
odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) moraju ponovo započeti liječenje u
roku od 4 nedjelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapija
nilotinibom potrebno je ponovo da se započne sa dozom od 300 mg ili 400
mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju
nilotibinom potrebno je mjesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija
dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili nivo
MR4ti svakih 12 nedjelja poslije toga (vidjeti dio 4.4).
Podešavanje ili modifikovanja doze
Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze
lijeka Tasigna zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija,
trombocitopenija) koje nijesu vezane za osnovnu bolest - leukemiju
(vidjeti Tabelu 2).
Tabela 2 Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije
+-----------------------+---------------+-----------------------------------+
| Odrasli pacijenti sa | Kada je ANC* | 1. Primjena nilotiniba mora da se |
| novodijagnostikovanom | <1,0 × 10⁹/l | prekine, a krvna slika mora da se |
| CML u hroničnoj fazi, | | prati. |
| u dozi od 300 mg dva | i/ili broj | |
| puta dnevno i | trombocita | 2. Ako je ANC >1,0 × 10⁹/l i/ili |
| hronična faza | | trombociti >50 × 10⁹/l, terapija |
| imatinib-rezistentne | <50 ×10⁹/l | mora da se ponovo nastavi sa |
| ili intolerantne CML, | | prethodnom dozom u toku 2 |
| pri dozi od 400 mg | | nedjelje. |
| dva puta dnevno | | |
| | | 3. Ako broj krvnih ćelija ostane |
| | | nizak, može biti potrebno |
| | | smanjenje doze na 400 mg jednom |
| | | dnevno. |
+:======================+:==============+:==================================+
| Odrasli pacijenti u | Kada je ANC* | 1. Primjena nilotiniba mora da se |
| ubrzanoj fazi | <0,5 × 10⁹/l | prekine, a krvna slika mora da se |
| imatinib-rezistentne | | prati. |
| ili intolerantne CML, | i/ili broj | |
| pri dozi od 400 mg | trombocita | 2. Ako je ANC >1,0 × 10⁹/l i/ili |
| dva puta dnevno | | trombociti >20 × 10⁹/l, terapija |
| | <10 ×10⁹/l | mora da se ponovo nastavi sa |
| | | prethodnom dozom u toku 2 |
| | | nedjelje. |
| | | |
| | | 3. Ako broj krvnih ćelija ostane |
| | | nizak, može biti potrebno |
| | | smanjenje doze na 400 mg jednom |
| | | dnevno. |
+-----------------------+---------------+-----------------------------------+
| Pedijatrijski | Kada je ANC* | 1. Primjena nilotiniba mora da se |
| pacijenti sa | <1,0 × 10⁹/l | obustavi i krvna slika mora da se |
| novodijagnostikovanom | | prati |
| CML u hroničnoj fazi | i/ili broj | |
| u dozi od 230 mg/m² | trombocita | 2. Ako je ANC >1,5 × 10⁹/l i/ili |
| dva puta dnevno i | | broj trombocita >75 × 10⁹/l, |
| imatinib rezistentni | <50 ×10⁹/l | terapija mora da se nastavi sa |
| ili intolerantni CML | | prethodnom dozom u toku 2 |
| u hroničnoj fazi u | | nedjelje. |
| dozi od 230 mg/m² dva | | |
| puta dnevno | | 3. Ako broj krvnih ćelija ostane |
| | | nizak, može biti potrebno |
| | | smanjenje doze na 230 mg/m² |
| | | jednom dnevno. |
| | | |
| | | 4. Ukoliko se događaj desi nakon |
| | | smanjenja doze, razmotriti |
| | | obustavu terapije. |
+-----------------------+---------------+-----------------------------------+
ANC*- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC)
Ako se razvije klinički značajna, umjerena ili teška nehematološka
toksičnost, davanje lijeka treba prekinuti, a pacijente je potrebno
pratiti i adekvatno ih liječiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih
sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u
hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih
pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj
ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih
pacijenata bila 230 mg/m² dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti
povuku može se nastaviti liječenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih
pacijenata i sa 230 mg/m² jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.
Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je
kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m² jednom dnevno, potrebno je
obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti
ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata
u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta
dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi
imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m² dva puta
dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.
Povišen nivo serumske lipaze: za povećanje nivoa serumske lipaze gradusa
3 – 4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom
dnevno ili prekinuti liječenje. Kod pedijatrijskih pacijenata liječenje
se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon toga,
ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m² dva puta dnevno, liječenje se
može nastaviti sa 230 mg/m² jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza
bila 230 mg/m² jedanput dnevno, liječenje je potrebno obustaviti.
Mjerenje nivoa lipaze u serumu treba vršiti jednom mjesečno ili kada je
klinički indikovano (vidjeti dio 4.4).
Povišen nivo bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih za
povećanje nivoa bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 - 4, dozu
treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primjenu lijeka.
Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povišen nivo bilirubina
gradusa ≥2 ili povišen nivo transaminaza jetre gradusa ≥3 liječenje je
potrebno prekinuti sve dok se nivoi ne vrate na gradus ≤1. Nakon toga,
ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m² dva puta dnevno, liječenje se
može nastaviti sa 230 mg/m² jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza
bila 230 mg/m² jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤1 traje duže od 28
dana, liječenje je potrebno obustaviti. Mjerenje nivoa bilirubina i
transaminaza treba vršiti jednom mjesečno ili kada je klinički
indikovano.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata
sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata
u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i
ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili
starosti 65 godina ili više. Nijesu uočene velike razlike u pogledu
bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥ 65 godina u
poređenju sa odraslim osobama uzrasta 18 do 65 godina.
Poremećaj funkcije bubrega
Nijesu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa poremećajem
bubrežne funkcije. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju
putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Poremećaj funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umjeren uticaj na farmakokinetiku
nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre smatra se da
nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u
liječenju pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Kardiološki poremećaji
U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički
značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda,
kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički
značajna bradikardija) nijesu bili uključeni. Treba biti oprezan u
liječenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (vidjeti dio
4.4).
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje nivoa ukupnog
serumskog holesterola (vidjeti dio 4.4). Potrebno je određivanje
lipidnog statusa prije započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem
i šestom mjesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje
tokom dugotrajne terapije ovim lijekom.
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje nivoa glukoze u
krvi (vidjeti dio 4.4). Potrebno je određivanje nivoa glukoze u krvi
prije započinjanja terapije nilotinibom i praćenje tokom terapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tasigna kod pedijatrijskih pacijenata sa
Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do
manje od 18 godina, su ustanovljeni (vidjeti djelove 4.8, 5.1 i 5.2).
Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod
pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u
ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za
novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i
ograničeni su podaci kod imatinib-rezistentnih ili intolernatnih
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina starosti.
Način primjene
Lijek Tasigna treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku od 12
sati i ne smije se uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba progutati
cijele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata prije uzimanja propisane
doze lijeka Tasigna i najmanje 1 sat poslije.
Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake
pojedinačne tvrde kapsule može se pomiješati sa jednom kafenom kašičicom
kaše (pirea od jabuke) koju treba odmah uzeti. Ne smije se koristiti
više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja druga hrana
osim kaše od jabuke (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na nilotinib ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije,
neutropenije i anemije (gradusa 3 – 4, prema kriterijumima toksičnosti
National Cancer Institute Common Toxicita Criteria). Učestalost
pojavljivanja je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili
netolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML.
Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na svake dvije nedjelje tokom
prva 2 mjeseca terpaije, i poslije toga jednom mjesečno ili kada je
klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i
obično se rješavala privremenim prekidom primjene lijeka Tasigna ili
smanjivanjem doze (vidjeti dio 4.2).
Produžavanje QT intervala
Pokazano je da nilotinib produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju,
izmereno kao QT interval na EKG-u, i to na dozno-zavisan način kod
odraslih i pedijatrijskih pacijenata.
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u
hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno,
srednja vremenski usklađena promjena QTcF intervala u ravnotežnom stanju
(u odnosu na početnu vrijednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan
pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nijesu zapažene epizode
torsade de pointes.
U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili
intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali 400
mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vremenski usklađene promjene QTcF
intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrijednost) iznosile
su 5 i 8 milisekundi, istim redom. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF
od >500 milisekundi. Ni u ovoj studiji nijesu zapažene epizode torsade
de pointes.
U studiji na zdravim dobrovoljcima koji su bili izloženi lijeku u
sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promjena
QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4
milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Osim
toga, u toku sprovođenja ove studije nijesu uočene klinički značajne
aritmije. Posebno, nijesu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne
ili trajne).
Značajno produženje QT intervala može da se desi kada se nilotinib
nepravilno primjenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili
ljekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili
hranom (vidjeti dio 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može
dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može da izloži
pacijente riziku od smrtnog ishoda.
Lijek Tasigna treba oprezno da se primjenjuje kod pacijenata koji već
imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka
produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:
- sa urođenim produženjem QT intervala
- sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput
nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije,
nestabilne angine ili klinički značajne bradikardije
- koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu da dovedu do
produženja QT intervala
Savjetuje se pažljivo praćenje efekta lijeka na produženje QTc intervala
i preporučuje se EKG analiza prije započinjanja terapije nilotinibom,
kao i kada je klinički indikovano. Prije početka primjene lijeka Tasigna
moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije
potrebno je njihovo periodično praćenje.
Iznenadna smrt
Prijavljeni su povremeno (0,1 do 1%) slučajevi iznenadne smrti kod
pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj
fazi ili ubrzanoj fazi sa anamnestičkim podacima o bolesti srca ili
značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje. Pored osnovnog
maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena
primjena drugih ljekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu
biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod
pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije
prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti.
Zadržavanje tečnosti i edem
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML,
primijećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti
povezani sa primjenom lijeka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i
perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u
postmarketinškom periodu. Neočekivan, brz porast tjelesne mase treba
pažljivo ispitati. Ako se tokom liječenja nilotinibom pojave znaci
teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je procijeniti njihovu
etiologiju i u skladu sa tim liječiti pacijente (za uputstva o mjerama
zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, vidjeti dio 4.2).
Kardiovaskularni događaji
Kardiovaskularni događaji zabilježeni su u randomizovanoj kliničkoj
studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i
prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom
ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 mjeseci,
kardiovaskularni događaji (gradusa 3‑4) uključivali su okluzivnu bolest
perifernih arterija (1,4% pri 300 mg i 1,1% pri 400 mg nilotiniba, dva
puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri 300 mg i 6,1% pri 400 mg
nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje
(1,1% pri 300 mg i 2,2% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno).
Pacijente treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako
primijete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom
terapije nilotinibom treba procjenjivati kardiovaskularni status
pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih
kontrolisati, u skladu sa standardnim smjernicama (vodičima). Potrebno
je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrole kardiovaskularnih
faktora rizika (za uputstva o mjerama zbrinjavanja kod nehematoloških
toksičnosti, vidjeti dio 4.2).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se
ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL
tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije
jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre
ili smrtnog ishoda.
Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka
liječenja nilotinibom. Prije početka liječenja pacijenata s pozitivnim
serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću)
kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom
liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i
liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno liječenje
nilotinibom potrebno je pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih
znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko
mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).
Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su
postigli održivi duboki molekularni odgovor
Kvalifikovanost za obustavu terapije
Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju
tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se
razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR-ABL
transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procjena
dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne
remisije nakon obustave terapije nilotinibom.
Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija
Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su
kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim
dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje nivoa molekularnog
odgovora sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).
Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se procijeniti neposredno prije i za
vrijeme prekida terapije (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
Gubitak velikog molekularnog odgovora (major molecular responce)
(MMR=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali
nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4
(dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 nedjelje koja pokazuju
gubitak MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji
su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtijevaće ponovno
započinjanje liječenja u roku od 4 nedjelje od trenutka od kada se sazna
da je izgubljena remisija. Tokom faze bez liječenja može se dogoditi
molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nijesu dostupni.
Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta
i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se
otkrio mogući gubitak remisije (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata koji
nijesu postigli MMR tri mjeseca nakon ponovnog započinjanja liječenja
potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.
Laboratorijski testovi i kontrole
Lipidi u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1%
pacijenata liječenih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazan je
porast ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim porast ukupnog
holesterola gradusa 3-4 nije uočen kod pacijenata liječenih sa 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se određivanje
lipidnog statusa prije započinjanja terapije nilotinibom, procjena ovog
statusa trećeg i šestog mjeseca od započinjanja i najmanje jednom
godišnje tokom hronične terapije (vidjeti dio 4.2). Ukoliko je primjena
inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemik) neophodna, prije započinjanja
terapije lijekom Tasigna pogledati dio 4.5, s obzirom na to da se
pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4
puta.
Glukoza u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML,
povećanje nivoa glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji
su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su
primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje
nivoa glukoze u krvi prije započinjanja terapije lijekom Tasigna i
praćenje tokom terapije kada je klinički indikovano (vidjeti dio 4.2).
Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za
kontrolu glikemije, ljekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim
standardima kliničke prakse i terapijskim smjernicama.
Interakcije sa drugim ljekovima
Treba izbjegavati primjenu lijeka Tasigna zajedno sa ljekovima koji su
snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir).
Ukoliko je neophodno liječenje bilo kojim od ovih ljekova, preporučuje
se da se prekine terapija nilotinibom ako je moguće (vidjeti dio 4.5).
Ako nije moguće privremeno prekidanje terapije, indikovano je pažljivo
praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT intervala (vidjeti djelove
4.2, 4.5 i 5.2).
Istovremena upotreba nilotiniba sa ljekovima koji su snažni induktori
CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton i
kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti
nilotinibu u krvi. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom
i istovremenoj terapiji sa drugim ljekovima, treba izabrati alternativne
ljekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Efekti hrane
Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lijek Tasigna
ne smije da se uzima zajedno sa hranom (vidjeti djelove 4.2 i 4.5), već
se mora uzeti 2 sata poslije obroka. Ne treba da se unosi hrana barem
jedan sat poslije uzimanja doze lijeka Tasigna. Potrebno je izbjegavati
sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4. Kod
pacijenata koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake
pojedinačne tvrde kapsule može da se pomiješa sa jednom kafenom
kašičicom kaše (pirea) od jabuke, koju treba odmah uzeti. Ne smije se
koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja
druga hrana osim kaše od jabuke (vidjeti dio 5.2).
Poremećaji funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umjereni efekat/uticaj na farmakokinetiku
nilotiniba. Primjena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg kod
pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre,
dovela je do povećanja vrijednosti površine ispod krive (PIK) za 35%,
35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre. Predviđene vrijednosti maksimalne koncentracije
(C_(max)) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%,
18% i 22%.
Kliničke studije nijesu uključile pacijente sa vrijednostima alanin
transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta iznad
gornje granice normalnih vrijednosti (ili >5, ako je povezano sa
bolešću) i/ili vrijednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko
jetre. Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju
povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno liječiti (vidjeti
dio 4.2).
Serumska lipaza
Primijećena su povećanja vrijednosti serumske lipaze. Preporučuje se
oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u istoriji bolesti. U
slučaju da je porast lipaze u serumu praćen abdominalnim simptomima,
treba prekinuti uzimanje nilotiniba i razmotriti odgovarajuće
dijagnostičke procedure kako bi se isključio pankreatitis.
Totalna gastrektomija
Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa
totalnom gastrektomijom (vidjeti dio 5.2). Potrebno je razmotriti
učestalije praćenje ovih pacijenata.
Sindrom tumorske lize
Zbog moguće pojave sindroma tumorske lize (TLS), preporučuje se
korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija visokih nivoa
mokraćne kiseline prije započinjanja terapije nilotinibom (vidjeti dio
4.8).
Laktoza
Lijek Tasigna tvrde kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste
ovaj lijek.
Pedijatrijska populacija
Poremećaji laboratorijskh parametara kao što su blaga do umjerena
prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod
djece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizik od
hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je pratiti funkciju jetre (nivoi bilirubina i transaminaza
jetre) na mjesečnom nivou ili kako je klinički indikovano. Povećanja
bilirubina i transaminaza jetre je potrebno tretirati privremenim
ukidanjem primjene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem
primjene nilotiniba (vidjeti dio 4.2). U studiji pedijatrijske
populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod pacijenata koji su
primali nilotinib (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se pažljivo praćenje
rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na liječenju nilotinibom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Tasigna se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima
rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije
granulocita (G-CSF), ako je klinički inidikovano. Lijek Tasigna se može
davati i sa hidroksiureom ili anagrelidom, ako je klinički indikovano.
Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4
daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe i
supstrat za P glikoprotein (Pgp) koji je efluksna pumpa za više ljekova.
Prema tome, ljekovi koji imaju efekat na CYP3A4 i/ili Pgp mogu uticati
na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u
sistemskoj cirkulaciji).
Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu
Istovremena primjena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za
P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp.
Vrijednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrijednost
PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promjene vjerovatno
nemaju klinički značaj.
Kada je nilotinib istovremeno primijenjen sa ketokonazolom, snažnim
inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je
povećana za 3 puta. Stoga, treba izbjegavati istovremeno liječenje sa
snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (vidjeti dio 4.4).
Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene
primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti alternativnu
istovremenu terapiju ljekovima koji ne inhibiraju ili minimalno
inhibiraju CYP3A4.
Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu
Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju
(C_(max)) nilotiniba za 64% i smanjuje vrijednost površine ispod krive
nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo
istovremeno primjenjivati.
Istovremena primjena drugih lijekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i kantarion) takođe može dovesti do
klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata kod
kojih je indikovana primjena induktora CYP3A4 treba razmotriti
alternativnu istovremenu terapiju ljekovima koji imaju manji potencijal
indukcije enzima.
Nilotinib se karakteriše pH-zavisnom rastvorljivošću, sa slabijom
rastvorljivošću pri višim vrijednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji
su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do
značajnog porasta vrijednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba
bila je samo umjereno snižena (smanjenje C_(max) za 27% i smanjenje
PIK_(0-∞) za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa
esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to
potrebno.
U studiji na zdravim ispitanicima, nijesu primijećene značajne promjene
u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg
nilotiniba primijenjena 10 sati nakon i 2 sata prije primjene
famotidina. Stoga, kada je istovremena primjena H2-blokatora neophodna,
isti se može uzeti približno 10 sati prije i približno 2 sata poslije
primjene doze lijeka Tasigna.
U istoj ovoj studiji, primjena antacida (aluminijum-hidroksid/magnezijum
hidroksid/simetikon) 2 sata prije ili nakon pojedinačne doze nilotiniba
od 400 mg, takođe nije promijenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga,
ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata prije ili
približno 2 sata poslije primjene doze lijeka Tasigna.
Ljekovi kojima nilotinib može da promijeni sistemsku koncentraciju
U in vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najnižom Ki vrijednošću za CYP2C9
(Ki=0,13 microM).
U studiji „lijek-lijek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih
dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osjetljivi CYP2C9
supstrat) od 25 mg i nilotiniba od 800 mg, nije došlo do promjena u
farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima
varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za
ravnotežno stanje. Ova studija sugeriše da je klinički značajna
interakcija između nilotiniba i varfarina manje moguća pri dozama do 25
mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za ravnotežno stanje, preporučuje
se kontrola farmakodinamskih parametara za varfarin (INR ili PT) nakon
započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve dvije nedjelje).
Kod pacijenata sa CML, nilotinib primijenjen u dozi od 400 mg dva puta
dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (PIK i C_(max))
oralno primijenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0
puta. Nilotinib je umjereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga,
sistemska izloženost drugim ljekovima koji se primarno metabolišu preko
CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana
kada se primjenjuju istovremeno sa nilotinibom. Možda će biti neophodno
odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze ljekova koji su supstrati
CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući, pored ostalih i
alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil,
sirolimus i takrolimus) kada se primjenjuju istovremeno sa nilotinibom.
Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko
CYP3A4 može povećati potencijal statinom uzrokovane miopatije,
uključujući rabdomiolizu.
Antiaritmici i drugi ljekovi koji mogu da produže QT interval
Nilotinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji imaju ili kod
kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente
koji uzimaju antiartmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida,
hinidina, sotalola ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT
intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola,
metadona i moksifloksacina (vidjeti dio 4.4).
Interakcije sa hranom
Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećana je ako se uzima sa
hranom, što dovodi do povećanja koncentracije lijeka u serumu (vidjeti
djelove 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbjegavati sok od grejpfruta i drugu
hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom dobu / Kontracepcija
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu
kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dvije nedjelje nakon
završetka terapije ovim lijekom.
Trudnoća
Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primjeni
nilotiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Tasigna ne treba da se
koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje
zahtijeva terapiju nilotinibom. Ako se lijek koristi u periodu trudnoće,
pacijentkinja mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za fetus.
Ukoliko žena koja je liječena nilotinibom razmatra trudnoću, može se
uzeti u obzir prekid liječenja zasnovano na kriterijumima koji su
potrebni da budu ispunjeni za prekid liječenja kao što je opisano u
djelovima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod
pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez liječenja (engl.
treatment free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze,
pacijentkinja se mora obavijestiti o potencijalnoj potrebi za ponovnim
započinjanjem liječenja nilotinibom tokom trudnoće (vidjeti djelove 4.2
i 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mlijeko. Raspoloživi
toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se
nilotinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). S obzirom da se ne može
isključiti rizik po novorođenče/odojče, žene ne smiju dojiti tokom
liječenja lijekom Tasigna i tokom 2 nedjelje nakon posljednje doze.
Plodnost
Studije na životinjama nijesu pokazale uticaj na plodnost kod mužjaka i
ženki pacova (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tasigna nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savjetuje se da pacijenti kod
kojih se ispolji vrtoglavica, premorenost, poremećaj vida i druga
neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost upravljanja
vozilima ili rukovanja mašinama treba da se uzdrže od navedenih
aktivnosti dok traju neželjena dejstva (vidjeti dio 4.8.).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima 3,422 pacijenta
liječena lijekom Tasigna u 13 kliničkih studija za odobrene indikacije:
odrasli i pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom
Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijelogenom leukemijom (CML)
u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa 2,414 pacijenata ), odrasli
pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj i ubrzanoj
fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju
uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939 pacijenata) i
pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u
hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju
uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69 pacijenata). Ovi
objedinjeni podaci predstavljaju 9,039.34 pacijent/godina izloženosti.
Bezbjednosni profil nilotiniba je konzistentan u svim indikacijama.
Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥15%) iz objedinjenih
bezbjednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih
puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%)
glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećan nivo
bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina
(16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja
(Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sljedeće
konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 to <1/10), povremeno
(≥1/1,000 to <1/100), rijetko (≥1/10,000 to <1/1,000), veoma rijetko
(<1/10,000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Tabela 3 Neželjena dejstva
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+=====================================================+
| Veoma često: | Infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući |
| | faringitis, nazofaringitis, rinitis) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Folikulitis, bronhitis, kandidijaza (uključujući |
| | oralnu kandidijazu), pneumonija, gastroenteritis, |
| | infekcije urinarnog trakta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Infekcija herpes virusom, analni apsces, |
| | kandidijaza (infekcija kandidom), furunkul, sepsa, |
| | supkutani apsces, tinea pedis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Ponovna aktivacija hepatitisa B |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Kožni papilom |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Oralni papilom, paraproteinemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Leukopenija, leukocitoza, neutropenija, |
| | trombocitemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Eozinofilija, febrilna neutropenija, limfopenija, |
| | pancitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipersenzitivnost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Zastoj u rastu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Hipotireoidizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipertireoidizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Disbalans elektrolita (uključujući hipomagnezemiju, |
| | hiperkalemiju, hipokalemiju, hiponatremiju, |
| | hipokalcemiju, hiperkalcemiju, hiperfosfatemiju), |
| | dijabetes melitus, hiperglikemija, |
| | hiperholesterolemija, hiperlipidemija, |
| | hipertrigliceridemija, smanjen apetit, giht, |
| | hiperurikemija, hipofosfatemija (uključujući snižen |
| | nivo fosfora u krvi) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Dehidratacija, porast apetita, dislipidemija, |
| | hipoglikemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Poremećaj apetita, sindrom lize tumora |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Depresija, nesanica, anksioznost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Amnezija, stanje konfuzije, dezorijentacija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Disforija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica, hipoestezija, parestezija, migrena |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Cerebrovaskularni inzult, |
| | intrakranijalne/cerebralne hemoragije, ishemijski |
| | moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (TIA), |
| | cerebralni infarkt, gubitak svijesti (uključujući |
| | sinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija, |
| | disestezija, letargija, periferna neuropatija, |
| | sindrom nemirnih nogu, facijalna paraliza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Stenoza bazilarne arterije, edem mozga, optički |
| | neuritis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Konjuktivitis, suvoća oka (uključujući |
| | kseroftalmiju), iritacija oka, hiperemija |
| | (skleralna, konjuktivalna, okularna), zamagljen vid |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaj vida, konjuktivalna hemoragija, smanjena |
| | preciznost vida, edem očnog kapka, blefaritis, |
| | fotopsija, alergijski konjuktivitis, diplopija, |
| | očna hemoragija, bol u oku, svrab oka, oticanje |
| | oka, oboljenje okularne površine, periorbitni edem, |
| | fotofobija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Horioretinopatija, edem papile |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Vertigo, bol u uhu, tinitus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Oštećenje sluha |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Angina pektoris, aritmija (uključujući |
| | atrioventrikularni blok, srčani flater, |
| | ventrikularne ekstrasistole, tahikardiju, atrijalnu |
| | fibrilaciju, bradikardiju), palpitacije, produženje |
| | QT intervala na EKG-u, bolest koronarnih arterija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Infarkt miokarda, srčani šum, perikardijalna |
| | efuzija, srčana insuficijencija, dijastolna |
| | disfunkcija, blok lijeve grane, perikarditis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Cijanoza, smanjenje ejekcione frakcije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Ventrikularna disfunkcija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija, naglo crvenilo, okluzivna bolest |
| | perifernih arterija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipertenzivna kriza, intermitentna klaudikacija, |
| | stenoza periferne arterije, hematom, |
| | arterioskleroza, hipotenzija, tromboza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Hemoragijski šok |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Kašalj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Dispneja, dispneja pri naporu, epistaksa, |
| | orofaringealni bol |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pulmonalni edem, pleuralna efuzija, intersticijelno |
| | oboljenje pluća, pleuritički bol, pleuritis, |
| | iritacija grla, disfonija, plućna hipertenzija, |
| | otežano disanje (šištanje) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Faringolaringealni bol |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Mučnina, bol u gornjem dijelu abdomena, |
| | konstipacija, dijareja, povraćanje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Pankreatitis, abdominalna nelagodnost, abdominalna |
| | distenzija, flatulencija, abdominalni bol, |
| | dispepsija, gastirits, gastroezofagealni refluks, |
| | hemoroidi, stomatitis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Gastrointestinalna hemoragija, melena, ulceracije u |
| | ustima, ezofagealni bol, suva usta, osjetljivost |
| | zuba (hiperestezija zuba), disgeuzija, |
| | enterokolitis, ulkus želuca, gingivitis, hijatus |
| | hernija, rektalna hemoragija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Perforacija gastrointestinalnog ulkusa, hematemeza, |
| | ezofagealni ulkus, ulcerativni ezofagitis, |
| | retroperitonealne hemoragije, subileus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperbilirubinemija (uključujući povećan nivo |
| | bilirubina u krvi) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Poremećaj funkcije jetre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hepatotoksičnost, toksični hepatitis, žutica, |
| | holestaza, hepatomegalija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Osip, svrab, alopecija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Noćno preznojavanje, ekcem, urtikarija, |
| | hiperhidroza, kontuzija, akne, dermatitis |
| | (uključujući alergijski, eksfolijativni i u obliku |
| | akni), suva koža, eritem |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Eksfolijativni osip, erupcija izazvana lijekom, |
| | bolna koža, ekhimoze, oticanje lica, blister, |
| | dermalne ciste, eritema nodozum, hiperkeratoza, |
| | petehije, fotosenzitivnost, psorijaza, promjena |
| | boje kože, ljuštenje kože, hiperpigmentacija, |
| | hipertrofija kože, kožni ulkus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne |
| | eritrodizestezije, sebacealna hiperplazija, |
| | atrofija kože |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Mijalgija, artralgija, bol u leđima, bol u |
| | ekstremitetima |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Mišićno-koštani bol u predjelu grudi, |
| | mišićno-koštani bol, bol u predjelu vrata, mišićna |
| | slabost, spazam mišića, bol u kostima |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Mišićno-skeletna ukrućenost, oticanje zglobova, |
| | artritis, bol u slabinama |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Polakiurija, dizurija, |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Nagon za mokrenjem, nokturija, hromaturija, |
| | hematurija, bubrežna insuficijencija, urinarna |
| | inkontinencija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Erektilna disfunkcija, menoragija, |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u dojkama, ginekomastija, oticanje bradavica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rjietko: | Induracija dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Umor, pireksija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Bol u grudima (uključujući nekardiološki bol u |
| | grudima), bol, nelagodnost u grudima, slabost, |
| | astenija i periferni edem, jeza, bolest nalik gripu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Edem lica, gravitacioni edem, osjećaj promjene |
| | temperature tijela (uključujući osjećaj vrućine ili |
| | hladnoće), lokalizovani edem |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Iznenadna smrt |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povećana alanin aminotransferaza, povećana lipaza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Smanjen hemoglobin, povećana amilaza u krvi, |
| | povećana aspartat aminotransferaza, povećana |
| | alkalna fosfataza u krvi, povećana |
| | gama-glutamiltransferaza, povećana kreatinin |
| | fosfokinaza u krvi, smanjena tjelesna masa, povećan |
| | kreatinin, povećan ukupni holesterol |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Povećana laktat dehidrogenaza, povišen nivo uree u |
| | krvi, porast nekonjugovanog bilirubina u krvi, |
| | povišen nivo paratireoidnog hormona u krvi, |
| | povećani trigliceridi u krvi, smanjeni globulini, |
| | povećani lipoproteini holesterola (uključujući male |
| | gustine i visoke gustine), povećan troponin |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Smanjen nivo glukoze u krvi, smanjen nivo insulina |
| | u krvi, povećan nivo insulina u krvi, smanjen nivo |
| | C- peptida |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
Napomena: nisu sva neželjena dejstva zabilježena u pedijatrijskim
studijama.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Iznenadna smrt
Povremeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u toku
kliničkih ispitivanja lijeka Tasigna ili u toku compassionate use
programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u
hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim
kardiološkim faktorima rizika u istoriji bolesti (vidjeti dio 4.4).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je povezana s inhibitorima
BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne
insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do
transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do
<18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi
(n=58) je ispitana u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 mjeseci
(vidjeti dio 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i
težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno dosljedne sa
onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećan
nivo bilirubina u krvi (gradus 3/4: 10.3%) i povećane vrijednosti
transaminaza (AST Gradusa 3/4: 1.7%, ALT Gradus 3/4: 12.1%) koje su
prijavljene sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata. Nivo
bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom liječenja
(vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji
U studiji pedijatrijske populacije sa CML, gdje je medijana izloženosti
iznosila 51,9 mjeseci (kod novodijagnostikovanih pacijenata i 59,9
mjeseci kod imatinib/dasatinib rezistentnih ili imatinib intolerantnih
Ph+CML-CP pacijenata), usporavanje rasta (prelazeći najmanje dvije
glavne linije percentila u odnosu na osnovnu) primijećen je kod osam
pacijenata: pet (8,6%) je prešlo dvije glavne linije percentila u odnosu
na osnovu i tri (5,2%) je prešlo tri glavne linije percentila u odnosu
na osnovnu. Događaji povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3
pacijenta (5,2%). Savjetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih
pacijenata koji su na liječenju nilotinibom (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka preko interneta:
[]
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namjernog predoziranja nilotinibom,
u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula lijeka Tasigna u
kombinaciji sa alkoholom i drugim ljekovima. Ovi događaji uključili su
neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nijesu prijavljene
promjene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Kao ishod ispoljenih
neželjenih reakcija, prijavljen je oporavak.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i dati mu odgovarajuću
suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze,
inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze.
ATC kod: L01EA03
Mehanizam dejstva
Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL
onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim
Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lijek se sa
visokim afinitetom vezuje za ATP-vezno mjesto na takav način da djeluje
kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR-ABL i održava aktivnost protiv
32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Kao posljedica ove
biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i
indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom
pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom
leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da nilotinib (kao
jedini tretman) redukuje opterećenje tumorskim ćelijama i produžava
preživljavanje poslije oralne primjene.
Farmakodinamski efekti
Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat na većinu drugih
ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin
receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji
se postiže oralnim davanjem terapijskih doza preporučenih za liječenje
CML (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4 Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC₅₀ nM)
-----------------------------------------------------------------------
BCR-ABL PDGFR KIT
----------------------- ----------------------- -----------------------
20 69 210
-----------------------------------------------------------------------
Klinička efikasnost
Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi
Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je
kako bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib kod 846
odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom
Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo
oboljenje imali tokom perioda od 6 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze
i nijesu bili prethodno liječeni, izuzev hidroksiureom i/ili
anagrelidom. Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su
primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), 400 mg nilotiniba dva
puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283).
Randomizovani pacijenti su (u vrijeme postavljanja dijagnoze)
stratifikovani prema Sokal skoru za procjenu rizika.
Početne karakteristike pacijenata bile su dobro ujednačene između tri
terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obije grupe
na nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je
zastupljenost pacijenata ≥ 65 godina iznosila 12,8% u grupi na
nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinibu 400 mg
dva puta dnevno i 12,4% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno. Među
pacijentima, bilo je neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na
nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 400 mg
dva puta dnevno i 55,8% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Više
od 60% od svih pacijenata bilo je bijele rase, a njih 25% bili su
Azijati.
Za primarnu analizu podataka određeno je vrijeme kada je svih 846
pacijenata završilo 12-to mjesečno liječenje (ili prekinulo liječenje
prije tog vremena). Sljedeće analize odnosile su se na vrijeme kada su
pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 mjeseca liječenja nilotinibom
(ili su ga prekinuli prije tog vremena). Medijana trajanja liječenja
iznosila je oko 70 mjeseci u grupama koje su primale nilotinib i 64
mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog intenziteta
doze iznosila je 593 mg/dan za 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772
mg/dan za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za 400 mg
imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još u toku.
Primarni parametar efikasnosti bio je glavni molekularni odgovor (major
molecular response - MMR) u 12-tom mjesecu. MMR je definisan kao ≤ 0,1%
BCR-ABL/ABL % pomoću internacionalne skale (IS) određeno RQ-vPCR
metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3 log, u odnosu na
standardizovane početne vrijednosti. Stopa MMR u 12-tom mjesecu bila je
statistički značajno veća u grupi na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno,
nego u grupi na 400 mg imatiniba jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%,
p<0,0001). Takođe, stopa MMR u 12-tom mjesecu, bila je statistički
značajno veća u grupi na 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi
na 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p<0,0001).
Stopa MMR u 3, 6, 9. i 12-tom mjesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i
44,3% za 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, zatim 5,0%, 29,5%, 38,1% i
42,7% za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%, 12,0%, 18,0% i
22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Stopa MMR u 12, 24, 36, 48, 60 i 72-om mjesecu prikazana je u Tabeli 5.
Tabela 5 Stopa MMR
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| | Nilotinib | Nilotinib | Imatinib |
| | 300 mg dva | 400 mg dva | 400 mg jednom |
| | puta dnevno | puta dnevno | dnevno |
| | | | |
| | n=282 | n=281 | n=283 |
| | | | |
| | (%) | (%) | (%) |
+:=====================+:=============+:==============+:==============+
| MMR u 12. mjesecu | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 44,3¹ (38,4; | 42,7¹ (36,8; | 22,3 (17,6; |
| | 50,3) | 48,7) | 27,6) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| MMR u 24. mjesecu | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 61,7¹ (55,8; | 59,1¹ (53,1; | 37,5 (31,8; |
| | 67,4) | 64,9) | 43,4) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| MMR u 36. mjesecu² | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 58,5¹ (52,5; | 57,3¹ (51,3; | 38,5 (32,8; |
| | 64,3) | 63,2) | 44,5) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| MMR u 48. mjesecu³ | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 59,9¹ (54,0; | 55,2 (49,1; | 43,8 (38,0; |
| | 65,7) | 61,1) | 49,8) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| MMR u 60. mjesecu ⁴ | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 62,8 (56,8; | 61,2 (55,2; | 49,1 (43,2; |
| | 68,4) | 66,9) | 55,1) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| MMR u 72. mjesecu ⁵ | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 52,5 (46,5; | 57,7 (51,6; | 41,7 (35,9; |
| | 58,4) | 63,5) | 47,7) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
¹ Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene
stope povoljnog odgovora p-vrijednosti (u poređenju sa imatinibom 400
mg/dan) <0,0001
² Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 199 pacijenata (35,2%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 36-tom mjesecu (87 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta
dnevno i 112 u grupi na imatinibu), bilo zbog nedostajućih ili
neprocjenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripata na početku
(n=7) ili prestanka terapije prije završetka 36-og mjeseca (n=175).
³ Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 305 pacijenata (36,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 48-om mjesecu (98 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta
dnevno, 88 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 119 u imatinib
grupi) bilo zbog nedostajućih ili neprocjenjivih PCR nalaza (n=18),
atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije
završetka 48-og mjeseca (n=279).
⁴ Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 322 pacijenata (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 60-tom mjesecu (99 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta
dnevno, 93 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 130 u grupi na
imatinibu) bilo zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nijesu
mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili
prestanka terapije prije završetka 60-og mjeseca (n=305).
5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 395 pacijenta (46,7%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 72-om mjesecu (130 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta
dnevno, 110 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 155 u grupi
na imatinibu) bilo zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nijesu
mogle biti evaluirane (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili
prestanka terapije prije završetka 72-og mjeseca (n=362).
Stope MMR u različitim vremenskim tačkama (uključujući pacijente koji su
postigli MMR u vrijeme ili prije spomenutih vremenskih tačaka kao osobe
sa odgovorom), prikazane su u okviru kumulativne incidence MMR (vidjeti
Sliku 1).
Slika 1 Kumulativna indicenca MMR
[]
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
Nilotinib
Tasigna 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Tasigna 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
^(Do 6. godine)
^(Do 5. godine)
^(Do 4. godine)
^(Do 3. godine)
^(Do 2. godine)
51%;
P < 0,0001
61%;
P < 0,0001
^(Do 1. godine)
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
0
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
66
72
55%; P < 0,0001
71%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
76%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
60%
56%
53%
44%
27%
70%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
79%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
Kumulativna incidencija MMR-a, %
61%
Mjeseci nakon randomizacije
Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim
trenucima konzistentno su ostajale veće u obije grupe na nilotinibu,
nego u grupi na imatinibu.
U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali
nilotinib 300 mg dva puta dnevno postiglo je nivoe BCR-ABL ≤ 10% nakon 3
mjeseca liječenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata koji su
primali imatinib 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa nivoima BCR-ABL≤10%
nakon 3 mjeseca liječenja, imali su veće ukupno preživljavanje nakon 72
mjeseca, u poređenju sa onima koji nijesu postigli taj nivo molekularnog
odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005]).
Na osnovu analiza vremena proteklog do postizanja prvog MMR (po
Kaplan-Meier-u), vjerovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim
trenucima bila je veća i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva
puta dnevno, u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (odnos
rizika - hazard ratio: HR=2,17 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri
poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom
dnevno, kao i hazard ratio: HR=1,88 i stratified log-rank test: p<0,0001
pri poređenju 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba
jednom dnevno).
Udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% i ≤
0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima, prikazani su u
Tabeli 6, i udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤
0,01% i ≤0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima su prikazani
na Slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% prema IS
odgovaraju smanjenju od ≥4 log i ≥4,5 log BCR-ABL transkripta, u odnosu
na standardizovanu početnu vrijednost.
Tabela 6. Udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01%
(smanjenje 4 log) i ≤0,0032% (smanjenje 4,5 log)
+-------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | Nilotinib | Nilotinib | Imatinib |
| | 300 mg dva puta | 400 mg dva puta | 400 mg jednom |
| | dnevno | dnevno | dnevno |
| | | | |
| | n=282 | n=281 | n=283 |
| | | | |
| | (%) | (%) | (%) |
+:============+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+
| | ≤0.01% | ≤0.0032% | ≤0.01% | ≤ | ≤0.01% | ≤0.0032% |
| | | | | 0.0032% | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| 12. mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 24. | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 36. | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 48. | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 60. | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 72. | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
| mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0.01% (smanjenje
4 log)
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Kumulativna incidenca molekularnog odgovora⁴
(BCR-ABL ≤0,01% na internacionalnoj skali), %
Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Mjeseci nakon randomizacije
^(Do 3. godine)
^(Do 2. godine)
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
0
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
66
72
39%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
56%; P < 0,0001
42%
32%
26%
18%
6%
33%;
P < 0,0001
50%; P < 0,0001
63%;
P < 0,0001
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
^(Do 5. godine)
^(Do 6. godine)
66%; P < 0,0001
67%; P < 0,0001
^(Do 4. godine)
65%; P < 0,0001
^(Do 1. godine)
20%; P < 0,0001
15%; P = 0,0004
44%;
P < 0,0001
43%
Slika 3 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0.0032%
(smanjenje ≥4,5 log)
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Kumulativna incidenca molekularnog odgovora^(4.5)
(BCR-ABL ≤0,0032% na internacionalnoj skali), %
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
^(Do 4. godine)
^(Do 3. godine)
^(Do 2. godine)
^(Do 1. godine)
37%;
P = 0,0002
40%; P < 0,0001
23%
28%;
P = 0,0003
15%
32%; P < 0,0001
52%;
P < 0,0001
31%
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
0
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
66
72
25%; P < 0,0001
9%
^(Do 6. godine)
^(Do 5. godine)
54%; P < 0,0001
56%; P < 0,0001
55%; P < 0,0001
11%; P < 0,0001
7%; P < 0,0001
33%
1%
19%;
P = 0,0006
Mjeseci nakon randomizacije
Na osnovu Kaplan-Meier procjena trajanja prvog MMR, udio pacijenata koji
su održavali odgovor i poslije 72 mjeseca, među pacijentima koji su
postigli MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi na 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u grupi na 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) u grupi na 400
mg imatiniba jednom dnevno.
Kompletni citogenetski odgovor (CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaze u
koštanoj srži, na osnovu procjene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa
CCyR do 12-tog mjeseca (uključujući pacijente koji su postigli
definisani CCyR u 12-tom ili prije 12-tog mjeseca kao responderi) bila
je statistički značajno veća u obije grupe na nilotinibu, 300 mg i 400
mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupom na imatinibu 400 mg jednom
dnevno, vidjeti Tabelu 7.
Stopa CCyR postignuta do 24-tog mjeseca (uključujući pacijente koji su
postigli CCyR u 24-tom ili prije 24-tog mjeseca kao responderi) bila je
statistički značajno veća za obije grupe na nilotinibu, 300 mg i 400 mg
dva puta dnevno, nego za grupu na imatinibu 400 mg jednom dnevno.
Tabela 7 Najbolja stopa (CCyR)
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Nilotinib | Nilotinib | Imatinib |
| | | | |
| | 300 mg dva | 400 mg dva | 400 mg |
| | puta dnevno | puta dnevno | jednom |
| | | | dnevno |
| | n=282 | n=281 | |
| | | | n=283 |
| | (%) | (%) | |
| | | | (%) |
+:=======================+:=============+:=============+:=============+
| Do 12. mjeseca | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Odgovor (95% CI) | 80,1 (75,0; | 77,9 (72,6; | 65,0 (59,2; |
| | 84,6) | 82,6) | 70,6) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Bez odgovora | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| CMH test za | <0,0001 | 0,0005 | |
| p-vrijednost stope | | | |
| odgovora (naspram 400 | | | |
| mg imatiniba jednom | | | |
| dnevno) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Do 24. mjeseca | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Odgovor (95% CI) | 86,9 (82,4; | 84,7 (79,9; | 77,0 (71,7; |
| | 90,6) | 88,7) | 81,8) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Bez odgovora | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| CMH test za | 0,0018 | 0,0160 | |
| p-vrijednost stope | | | |
| odgovora (naspram 400 | | | |
| mg imatiniba jednom | | | |
| dnevno) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
Na osnovu procjena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su
postigli CCyR, udio pacijenata koji su održavali postignuti odgovor za
72 mjeseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala
300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi
koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI:
94,7-99,4%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Progresija bolesti do ubrzane faze (engl. accelerated phase, AP) ili
blastne krize (BC) pri liječenju definisana je kao vrijeme od datuma
randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti do ubrzane faze
ili blastne krize ili smrti zbog CML. Progresija do ubrzane faze ili
blastne krize pri liječenju primijećena je kod ukupno 17 pacijenata: 2
pacijenta na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 3 pacijenta na 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 12 pacijenata na 400 mg imatiniba jednom
dnevno. Procijenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do ubrzane
faze ili blastne krize 72-og mjeseca iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2%,
istim redom (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba 300 mg dva
puta dnevno i imatiniba kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju
nilotiniba 400 mg dva puta dnevno i imatiniba 400 mg jednom dnevno,
primjenom stratified log-rank p-testa). Novi slučajevi progresije do
AP/BC pri liječenju, nijesu prijavljivani od završetka dvogodišnje
analize.
Uključenje klonalne evolucije u kriterijume pogresije bolesti, kod
ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u ubrzanu fazu ili blastnu
krizu tokom liječenja do datuma presjeka (3 u grupi na nilotinibu 300 mg
dva puta dnevno, 5 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 17 u
grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno).
Procijenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC uključujući
klonalnu evoluciju do 72-og mjeseca iznosile su 98,7%, 97,9% i 93,2%,
istim redom (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba 300 mg dva
puta dnevno i imatiniba 400 mg jednom dnevno, kao i HR=0,2848 i p=0,0085
pri poređenju nilotiniba 400 mg dva puta dnevno i imatiniba 400 mg
jednom dnevno, primjenom stratified log-rank p-testa).
Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom liječenja ili tokom praćenja poslije
prekida liječenja (21 u grupi na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 11 u
grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 23 u grupi sa 400 mg
imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55 smrtnih slučajeva, 26 je bilo
povezano sa CML (6 u grupi sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u
grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi sa 400 mg
imatiniba jednom dnevno). Procijenjene stope pacijenata preživjelih u
72-om mjesecu, iznosile su 91,6%, 95,8% i 91,4%, istim redom (HR=0,8934
i p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg
imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, primjenom
stratified log-rank p-testa). Razmatranjem samo slučajeva smrti
povezanih za CML, procijenjene stope ukupnog preživljavanja do 72-og
mjeseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9%, istim redom (HR=0,3694 i
p=0,0302 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg
imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,2433 i p=0,0061 između 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, primjenom
stratified log-rank p-testa).
Kliničke studije kod imatinib-rezistentne ili intolerantne CML u
hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi
Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena
je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa
imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa dvije posebne tretmanske
grupe za hroničnu fazu i ubrzanu fazu bolesti. Efikasnost lijeka
ispitivana je kod 321.-og CP-pacijenta i 137.-og AP pacijenta ukjlučenih
u ovu studiju.
Medijana trajanja terapije iznosila je 561 dan za CP-pacijente i 264
dana za AP-pacijente (vidjeti Tabelu 8). Lijek Tasigna je primjenjivana
kontinuirano, (dva puta dnevno 2 sata poslije jela i bez hrane tokom
najmanje jednog sata poslije uzimanja lijeka), izuzev kada su postojali
dokazi neadekvatnog odgovora na progresiju bolesti. Primjenjivana je
doza od 400 mg dva puta dnevno i dozvoljeno je povećanje od 600 mg dva
puta dnevno.
Tabela 8. Trajanje izloženosti nilotinibu
+-------------------------------------+--------------+-----------------+
| | Hronična | Ubrzana faza |
| | faza (CP) | (AP) |
| | | |
| | n = 321 | n = 137 |
+:====================================+:=============+:================+
| Medijana trajanja tretmana u danima | 561 | 264 |
| (od 25.-tog do 75.-tog procenta) | | |
| | (196-852) | (115-595) |
+-------------------------------------+--------------+-----------------+
Rezistencija na imatinib uključila je neuspjeh u postizanju potpunog
hematološkog odgovora (do 3.-eg mjeseca), citogenetski odgovor (do
6.-tog mjeseca) ili glavni citogenetski odgovor (do 12.-tog mjeseca) ili
progresiju bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili
hematološkog odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente
koji su prekinuli primjenu imatiniba zbog toksičnosti i u vrijeme
uključenja u studiju nijesu postigli glavni citogenetski odgovor.
Ukupno je 73% pacijenata pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27%
njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je
dugogodišnju CML u istoriji bolesti koja je uključivala ekstenzivno
prethodno liječenje drugim antineoplastičnim ljekovima, uključujući
imatinib, hidroksiureju, interferon, dok su neki imali neuspješnu
transplantaciju organa (Tabela 9). Medijana najviše prethodne doze
imatiniba iznosila je 600 mg/dan. Najviša prethodna doza imatiniba
iznosila je ≥ 600 mg/dan kod 74% svih uključenih pacijenata, uz 40%
pacijenata koji su imatinib primali u dozama ≥ 800 mg/dan.
Tabela 9. Karakteristike CML u istoriji bolesti
+:------------------------+:------------------------+:--------------------------+
| | Hronična faza | Ubrzana faza |
| | | |
| | (n = 321) | (n = 137)* |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Medijana trajanja | 58 | 71 |
| bolesti od dijagnoze | | |
| u mjesecima (raspon) | (5-275) | (2-298) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Imatinib | 226 (70%) 95 (30%) | 109 (80%) |
| | | |
| Rezistentni | | 27 (20%) |
| | | |
| Intolerantni bez MCyR | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Medijana trajanja | 975 | 857 |
| lijiečenja imatinibom | | |
| u danima | (519 -1,488) | (424-1,497) |
| | | |
| (25. – 75. procenata) | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Prije primjene | 83% | 91% |
| hidroksiureje | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Prije primjene | 58% | 50% |
| interferona | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Prije transplantacije | 7% | 8% |
| koštane srži | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| *Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib za |
| jednog pacijenta |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Primarni parametar efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio
je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao eliminacija (CCyR,
kompletan citogenetski odgovor) ili značajna redukcija do < 35% Ph+
metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+ hematopoeznih ćelija.
Kompletan hematološki odgovor (CHR) kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP)
procjenjivan je kao sekundarni parametar efikasnosti. Primarni parametar
(primary endpoint) kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na
ukupni potvrđeni hematološki odgovor (HR), definisan ili kao kompletan
hematološki odgovor bez dokaza o leukemiji ili kao povratak u hroničnu
fazu.
Hronična faza
Stopa MCyR kod 321-nog CP-pacijenata iznosila je 51%. Većina respondera
postigla je brzo MCyR, i to u toku 3 mjeseca (srednje vrijeme: 2,8
mjeseci) od započinjanja tretmana nilotinibom, a povoljan odgovor se
održavao. Srednje vrijeme do postizanja CCyR iznosilo je samo 3 mjeseca
(srednje vrijeme: 3,4 mjeseci). Od pacijenata koji su postigli MCyR,
njih 77% (95% CI: 70%-84%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24
mjeseca. Srednje trajanje MCyR nije postignuto. Od pacijenata koji su
postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održavalo je povoljan odgovor
tokom 24 mjeseca. Srednje trajanje CCyR nije postignuto. Pacijenti koji
su još u pretretmanskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR od
onih koji to nijesu postigli (1,9 vs. 2,8 mjeseci). Od CP-pacijenata
koji u pretretmanskom periodu nijesu postigli CHR, 70% njih postiglo je
CHR, pri čemu je srednje vrijeme do postizanja CHR iznosilo 1 mjesec, a
srednje trajanje CHR-32,8 mjeseci. Ukupna stopa preživljavanja kod
CML-CP pacijenata (procijenjena u 24.-tom mjesecu) iznosila je 87%.
Ubrzana faza
Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u
grupi sa 137 AP-pacijenata, iznosila je 50%. Većina pacijenata koji su
povoljno reagovali na primjenu nilotiniba, postigla je HR rano (srednji
period od 1,0 mjeseci) i on je dugo trajao (srednje trajanje potvrđenog
HR iznosilo je 24,2 mjeseca). Od pacijenata koji su postigli HR, njih
53% (95% CI: 39%-67%) održalo je odgovor do 24.-tog mjeseca. Stopa
pacijenata koji su MCyR iznosila je 30%, sa srednjim periodom do
postizanja ovog odgovora od 2,8 mjeseci. Od pacijenata koji su postigli
MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo je odgovor do 24.-tog mjeseca.
Srednji period do postizanja MCyR iznosio je 32,7 mjeseci. Procijenjena
stopa ukupnog preživljavanja kod CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.
Stope povoljnih odgovora za obije tretmanske grupe prikazane su u Tabeli
10.
Tabela 10. Odgovor kod CML
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa najboljeg | Hronična faza | Ubrzana faza |
| odgovora | | |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| | Intolerancija | Rezistencija | Ukupno | Intolerancija | Rezistencija | Ukupno* |
| | (n = 95) | | | | | |
| | | (n = 226) | (n = 321) | (n = 27) | (n = 109) | (n = 137) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hematološki odgovor (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupno (95%CI) | - | - | - | 48 (29-68) | 51 (42-61) | 50 (42-59) |
| Kompletan | | | | | | |
| | 87 (74-94) | 65 (56-72) | 70¹ (63-76) | 37 | 28 | 30 |
| NEL | | | | | | |
| | - | - | - | 7 | 10 | 9 |
| Povratak na CP | | | | | | |
| | - | - | - | 4 | 13 | 11 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Citogenetski odgovor (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Glavni (95%CI) | 57 (46-67) | 49 (42-56) | 51 (46-57) | 33 (17-54) | 29 (21-39) | 30 (22-38) |
| Kompletan | | | | | | |
| | 41 | 35 | 37 | 22 | 19 | 20 |
| Djelimičan | | | | | | |
| | 16 | 14 | 15 | 11 | 10 | 10 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
NEL = nema dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži
¹- 114 CP-pacijenata postiglo je CHR u pretretmanskom periodu i stoga
kod njih nije mogao da se procijeni kompletan hematološki odgovor
*Informacije o statusu jednog imatinib-rezistentnog/intolerantnog
pacijenta nedostaju
Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvijek nijesu
dostupni. Posebne tretmanske grupe takođe su bile uključene u ovu
kliničku studiju faze II, u cilju ispitivanja lijeka Tasigna u grupi
CP-pacijenata i u grupi AP-pacijenata koji su ekstenzivno liječeni u
prethodnom periodu sa multiplim tretmanima koji su pored imatiniba
uključili i lijek iz grupe inhibitora tirozin kinaze, pored imatiniba.
Od ovih pacijenata, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodni
tretman, a ne intolerantno. Kod 22 CP-pacijenta koji su uključeni u
procjenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 32%
pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11
AP-pacijenata koji su uključeni u procjenu efikasnosti lijeka Tasigna,
povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (stopa rizika-HR).
Nakon neuspjeha imatiniba, zapažene su 24 različite BCR-ABL mutacije kod
42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u ubrzanoj fazi sa
hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procijenjena mutacija.
Lijek Tasigna se pokazala efikasnom kod pacijenata sa skrivenim oblicima
BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev kod
T315I.
Prekid liječenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi
koji su liječeni lijekom Tasigna kao prvom linijom terapije i koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor
U otvorenoj, studiji sa jednom grupom, 215 odraslih pacijenata sa Ph+ CL
u hroničnoj fazi, liječenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥ 2
godine koji su postigli MR4,5 mjereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL
testa, nastavilo je liječenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedjelje
(nilotinib faza konsolidacije). 190 od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u
fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokog molekularnog
odgovora tokom faze konsolidacije, koji je definisan sljedećim
kriterijumima:
- posljednje 4 tromjesečne procjene (sprovođene na svakih 12 nedjelja)
bile su najmanje MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) i održale su se tokom
godinu dana
- posljednja procjena je bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
- ne više od dve procjene koje nijesu ispod intervala MR 4,0 i MR 4,5
(0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS).
Primarni cilj bio je udio (procenat) pacijenata sa MMR-om u 48. nedjelji
nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki pacijent kod koga je bilo
potrebno ponovno započinjanje liječenja smatrao kao pacijent bez
odgovora).
Tabela 11 Remisija bez liječenja (TFR) nakon liječenja nilotinibom kao
terapijom prve linije
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijenti u TFR fazi | 190 |
+============================+======================+======================+
| nedjelje nakon | 48 nedjelja | 264 nedjelje |
| započinjanja TFR faze | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| pacijenti ostali u MMR | 98 (51,6%, [95% CI: | 79^([2]) (41,6%, 95% |
| ili bolje | 44,2, 58,9]) | CI: 34,5; 48,9) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti sa trajno | 93 ^([1]) | 109 |
| prekinutom TFR fazom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog gubitka MMR | 88 (46,3%) | 94 (49,5%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog drugih razloga | 5 | 15 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti ponovo započeli | 86 | 91 |
| liječenje nakon gubitka | | |
| MMR | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen MMR | 85 (98,8%) | 90 (98,9%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen | 76 (88,4%) | 84 (92,3%) |
| MR4,5 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
[1] Jedan pacijent nije izgubio MMR do 48. nedjelje već je prekinuta TFR
faza.
[2] Kod 2 pacijenta PCR procijena nije bila dostupna u 264. nedjelji pa
njihov odgovor nije uzet u razmatranje za presjek podataka u 264.
nedjelji.
Vrijeme do ponovnog postizanja MMR i MR4,5 kod 50% od svih ponovo
liječenih pacijenata bilo je 7 tj. 12,9 nedjelja. Kumulativna stopa
ponovnog postizanja MMR u 24. nedjelji od ponovnog započinjanja
liječenja bilo je 97,8% (89/91 pacijenata), a ponovnog postizanja MR4,5
u 48. nedjelji bila je 91,2% (83/91 pacijenata).
Kaplan-Meier-ova procjena medijane preživljavanja bez liječenja (eng.
treatment-free survival, TFS) bila je 120,1 nedjelju (95% CI: 36,9, nije
moguće procijeniti [NE]) (Slika 4); 91 od 190 pacijenata (47,9%) nije
imalo TFS događaj.
Slika 4 Kaplan-Meier procjena preživljavanja bez liječenja nakon
započinjanja TFR (Set podataka za punu analizu)
Preživljavanje bez liječenja (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
192
168
1444
1200
96
0
72
48
24
312
288
216
240
264
Vrijeme od TFR (nedjelje)
Pod rizikom: događaji
Pac Dog Cen
190 99 91
Cenzurisana posmatranja
190:0
120:70
99:89
95:91
93:93
92:94
89:97
88:97
85:97
85:97
82:98
67:98
10:99
0:99
Prekid liječenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor terapijom nilotinibom nakon
prethodne terapije imatinibom
U otvorenoj, sa jednom grupom studiji, 163 odrasla pacijenta sa Ph+ CML
u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) tokom ≥
3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-a tokom više od 4 nedjelje
bez dokumentovanog MR4,5 na imatinibu u vrijeme prelaza na nilotinib,
zatim prelaz na nilotinib na najmanje dvije godine) i koji su postigli
MR4,5 na terapiji nilotinibom izmjereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL
testa, bilo je uključeno da nastave liječenje nilotinibom tokom dodatnih
52 nedjelje (nilotinib konsolidovana faza). 126 od 163 pacijenata
(77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održiv duboki
molekularni odgovor tokom konsolidovane faze, koji je definisan
sljedećim kriterijumom:
- posljednje 4 tromjesečne procjene (sprovođene na svakih 12 nedjelja)
pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032%
IS) tokom jedne godine.
Mjera primarnog ishoda bio je procenat pacijenata bez potvrđenog gubitka
MR4,0 ili gubitka MMR-a unutar 48 nedjelja nakon prekida liječenja.
Tabela 12 Remisija bez liječenja (TFR) nakon liječenja nilotinibom i
prethodne terapije imatinibom
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijenti u TFR fazi | 126 |
+============================+======================+======================+
| nedjelje nakon | 48 nedjelja | 264 nedjelje |
| započinjanja TFR faze | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| pacijenti ostali u MMR, | 73 (57,9%, [95% CI: | 54 (42,9% [54/126, |
| bez potvrđenog gubitka | 48,8; 66,7]) | 95% CI: 34,1; 52,0]) |
| MR4,0 i bez ponovog | | |
| započinjanja liječenja | | |
| nilotinibom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti sa trajno | 53 | 74 ^([1]) |
| prekinutom TFR fazom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog potvrđenog gubitka | 53 (42,1%) | 61 (82,4%) |
| MR4,0 ili gubitka MMR | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog drugih razloga | 0 | 13 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti ponovo započeli | 51 | 59 |
| liječenje nakon gubitka | | |
| MMR ili potvrđenog gubitka | | |
| MR4,0 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen | 48 (94,1%) | 56 (94,9%) |
| MR4,0 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen | 47 (92,2%) | 54 (91,5%) |
| MR4,5 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
[1] dva pacijenta imala su (PCR procjena) u 264. nedjelji, ali je
liječenje kasnije prekinuto pa nema kasnije PCR procjene.
Kaplan-Meier-ova procjena medijana vremena na nilotinibu do ponovnog
postizanja MR4,0, odnosno MR4,5, bila je 11,1 nedjelja (95% CI:8,1;
12,1) odnosno 13,1 nedjelja (95% CI: 12,0; 15,9). Kumulativna stopa MR
4,0 i MR4,5 ponovno uspostavljena do 48. nedjelje nakon započinjanja
liječenja bila je 94,9% (56/59 pacijenata) i 91,5% (54/59 pacijenata).
Medijana TFS-a Kaplan-Meier-ove procjene je 224 nedjelje (95% CI: 39.9,
NE) (Slika 5); 63 od 126 pacijenata (50,0%) nije imalo TFS događaj.
Slika 5. Kaplan-Meier procjena preživljavanja bez liječenja nakon
započinjanja TFR (Set podataka za punu analizu)
Pac Dog Cen
126 63 83
[]
192
168
1444
1200
96
72
48
24
312
288
216
240
264
0
Vrijeme od TFR (nedjelje)
126:0
107:1999
76:49
74:51
61:52
36:52
14:52
1:52
0:52
74:51
61:52
36:52
14:52
1:52
Izloženi: događaji
Preživljavanje bez liječenja (%)
0
90
80
70
60
50
40
30
20
10
100
Pedijatrijska populacija
U glavnoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa nilotinibom, ukupno 58
pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina (25 pacijenata sa
novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi i 33 pacijenta sa
rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u
hroničnoj fazi) primalo je terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m² dva
puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do najveće
pojedinačne doze od 400 mg). Ključni podaci iz studije sažeti su u
Tabeli 13.
Tabela 13 Sažeti podaci glavne pedijatrijske studije sprovedene sa
nilotinibom
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| | Novodijagnostikovani | Rezistentni ili |
| | Ph+ CML‑CP | intolerantni Ph+ |
| | | CML‑CP |
| | (n=25) | |
| | | (n=33) |
+======================+======================+=======================+
| Medijana vremena | 51.9 (1.4 - 61.2) | 60.5 (0.7 - 63.5) |
| liječenja u | | |
| mjesecima (opseg) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Medijana (opseg) | 377.0 (149 - 468) | 436.9 (196 - 493) |
| stvarnog intenziteta | | |
| doze (mg/m²/dan) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Relativan intenzitet | | |
| doze (%) u poređenju | | |
| sa planiranom dozom | | |
| od 230 mg/m² dva | | |
| puta na dan | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Medijana (opseg) | 82.0 (32-102) | 95.0 (43-107) |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Broj pacijenata sa | 12 (48.0%) | 19 (57.6%) |
| >90% | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| MMR (BCR‑ABL/ABL | 60%, (38.7, 78.9) | 48.5%, (30.8, 66.5) |
| ≤0.1%) IS u 12 | | |
| ciklusu, (95% CI) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| MMR ciklusom 12 (95% | 64.0%, (42.5, 82.0) | 57.6%, (39.2, 74.5) |
| CI) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| MMR ciklusom 66 (95% | 76.0%, (54.9, 90.6) | 60.6%, (42.1, 77.1) |
| CI) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Medijana vremena do | 5.56 (5.52, 10.84) | 2.79 (0.03, 5.75) |
| MMR u mjesecima (95% | | |
| CI) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Br. pacijenata (%) | 14 (56.0%) | 9 (27.3%) |
| koji su postigli | | |
| MR4.0 (BCR‑ABL/ABL ≤ | | |
| 0.01% IS) | | |
| ciklusom 66 | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Br. pacijenata (%) | 11 (44.0%) | 4 (12.1%) |
| koji su postigli | | |
| MR4.5 (BCR‑ABL/ABL | | |
| ≤0.0032% IS) | | |
| ciklusom 66 | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Potvrđen gubitak MMR | 3 od 19 | Ni jedna od 20 |
| među pacijentima | | |
| koji su postigli MMR | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Mutacija nastala u | Ni jedna | Ni jedna |
| toku terapije | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Progresija bolesti u | 1 pacijent | 1 pacijent |
| toku terapije | privremeno se | progredirao na AP/BC |
| | podudara sa | nakon 10.1 mjeseci |
| | tehničkom | terapije |
| | definicijom | |
| | progresije na AP/BC | |
| | * | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Ukupno | | |
| preživljavanje | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Br. događaja | 0 | 0 |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Smrt u toku terapije | 3 (12%) | 1 (3%) |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Smrt tokom praćenja | Ne može se | Ne može se |
| preživljavanja | procijeniti | procijeniti |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
* jedan pacijent privremeno se podudara sa tehničkom definicijom
progresije na AP/BC (usljed porasta broja bazofilnih ćelija), jedan
mjesec nakon početka terapije nilotinibom (sa privremenim prekidom
terapije od 13 dana tokom prvog ciklusa). Pacijent je ostao uključen u
studiju, vraćen u hroničnu fazu i bio je u CHR i CCyR do 6 ciklusa
terapije nilotinibom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Maksimalne koncentracije nilotiniba u serumu (C_(max)) postižu se 3 sata
poslije oralne primjene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primjene
iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije
utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primjenu (pH 1,2 do 1,3),
relativna bioraspoloživost nilotiniba datog u obliku kapsula iznosi
približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija
(C_(max)) i površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK) nilotiniba
povećani su za 112% i 82% istim redom kada se primijeni lijek Tasigna u
uslovima prisustva hrane, u poređenju sa uslovima gladovanja. Primjena
lijeka Tasigna 30 minuta poslije obroka povećava bioraspoloživost
nilotiniba za 29% ili 2 sata poslije obroka povećava bioraspoloživost
nilotiniba za 15% (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za
oko 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i za oko 22% kod
pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.
Distribucija
Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71.
Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro
ispitivanja.
Biotransformacija
Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su
oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta
u serumu. Nijedan od metabolita značajno ne doprinosi farmakološkoj
aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane
CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.
Eliminacija
Poslije pojedinačne doze radioaktivno obilježenog nilotiniba kod zdravih
ispitanika, više od 90% primijenjene doze eliminisano je u toku 7 dana i
to uglavnom putem fecesa (94% primijenjene doze). Udio nepromijenjenog
nilotiniba iznosio je 69% primijenjene doze.
Biološko poluvrijeme eliminacije, procijenjeno na osnovu farmakokinetike
ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je oko 17 sati. Pri
tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih
pacijenata bila je umjerena do visoka.
Linearnost / nelinearnost
Izloženost nilotinibu, u ravnotežnom stanju pokazuje doznu zavisnost, sa
nižim povećanjima od dozno-proporcionalnih povećanja sistemskoj
izloženosti pri dozama većim od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna
sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno, u
stanju ravnoteže, bila je za 35% veća nego pri dozi od 800 mg jednom
dnevno. Sistemska izloženost (PIK), u ravnotežnom stanju, pri dozi od
400 mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko 13,4% veća, nego pri
dozi od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosječne najniže
koncentracije nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 mjeseci
bile su za oko 15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno,
u poređenju sa dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od
400 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu
nije se značajno povećala.
Uslovi ravnotežnog stanja suštinski su postignuti do 8-og dana. Između
prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu povećala se oko 2
puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva puta
dnevno.
Ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije
Pokazalo se da je primjena pojedinačne doze od 400 mg nilotiniba, kada
se sadržaj 2 tvrde kaspule od 200 mg pomiješa sa kašom od jabuke u
jednoj kafenoj kašičici, bioekvivalentna sa primjenom pojedinačne doze
od 2 neotvorene tvrde kapsule od 200 mg.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene nilotiniba kod pedijatrijske populacije, 230 mg/m² dva
puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne
pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u stanju
ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod
odraslih pacijenata liječenih sa 400 mg dva puta na dan. Farmakokinetika
izloženosti nilotinibu nakon pojedinačne doze ili više doza pokazano je
da je uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do
<10 godina i od ≥10 godina do <18 godina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim ispitivanjima sa nilotinibom procijenjena je
farmakološka bezbjednost, toksičnost ponovljene doze, genotoksičnost,
reproduktivna toksičnost, fototoksičnost i karcinogenost nilotiniba (kod
pacova i miševa).
Ispitivanja farmakološke bezbjednosti primjene
Nilotinib nije pokazao efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In vitro
ispitivanja kardiološke bezbjednosti pokazala su produženje QT intervala
(pretklinički bezbjednosni signal), na osnovu blokade hERG struja i
produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića. Nijesu
zapažene promjene na EKG-u kod pasa ili majmuna tretiranih sve do 39
nedjelja, niti u specijalnom telemetrijskom ispitivanju kod pasa.
Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza
Studije toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4 nedjelje i
na cynomolgus majmuna u trajanju do 9 mjeseci, otkrile su da je jetra
primarni ciljni organ na kome se ispoljava toksičnost nilotiniba. Ove
promjene uključile su povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i
alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze (uglavnom hiperplazija/
hipertrofija sinusoidnih ili Kupfferovih ćelija, hiperplazija glavnog
žučnog kanala i periportna fibroza). Uopšteno, promjene u parametrima
kliničke biohemije bile su potpuno reverzibilne poslije perioda oporavka
od četiri nedjelje, dok su histološke promjene pokazale parcijalnu
reverzibilnost. Izloženost najnižim dozama pri kojima su uočeni efekti
na jetri, bila je niža od izloženosti kod ljudi (pri dozi od 800
mg/dan). Kod miševa ili pacova tretiranih do 26 nedjelja, primijećene su
samo manje promjene na jetri. Kod pacova, pasa i majmuna, uglavnom je
zapaženo reverzibilno povećanje nivoa holesterola.
Ispitivanja genotoksičnosti
Ispitivanja genotoksičnosti na sistemima bakterijskih ćelija in vitro i
na sistemima ćelija sisara in vitro (sa ili bez metaboličke aktivacije)
nijesu pokazala mutageni potencijal nilotiniba.
Ispitivanja kancerogenosti
U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod pacova, uterus je bio
glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nijesu neoplastične
(dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija,
inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o
kancerogenosti nilotiniba pri primjeni doza od 5, 15, i 40 mg/kg/dan.
Izloženost kod životinja (izražena kao PIK) pri najvećoj dozi
nilotiniba, predstavljala je približno dvostruku do trostruku dnevnu
izloženost kod ljudi u stanju ravnoteže (zasnovanu na PIK ) pri dozi
nilotiniba od 800 mg/dan.
U 26-nedjeljnoj Tg.rasH2 studiji ispitivanja karcinogenosti na miševima,
u kojoj je primjenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi
kože/karcinomi kože su otkriveni i utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg,
predstavljajući približno 30 do 40 puta (na osnovu PIK-a) veću
izloženosti od one kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800
mg/dan (primijenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Koncentracija koja
nije izazivala neželjene efekte (No Observed Adverse Effect Level-
NOAEL) za neoplastične lezije je bila 100 mg/kg/dan, predstavljajući
približno 10 do 20 puta veću izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj
odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primjenjivano kao 400 mg dva puta dnevno).
Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije su bili koža (epidermalna
hiperplazija), zubi koji rastu (degeneracija/atrofija gleđi gornjih
sekutića i zapaljenje desni/odontogenog epitela sekutića) i timus
(povećana incidenca i/ili ozbiljan pad broja limfocita).
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti
Nilotinib nije ispoljio teratogene efekte, ali je pokazao
embriotoksičnost i fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale i
maternalnu toksičnost. Povećan postimplantacijski gubitak zapažen je u
ispitivanjima plodnosti (koja su uključila tretman i mužjaka i ženki) i
ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila tretman samo ženki).
U studijama embriotoksičnosti, primijećeni su embrionalni letalitet i
efekti na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa, prijevremena fuzija
kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost, visceralne i skeletne
varijacije) kod pacova, kao i povećana resorpcija fetusa i skeletne
varijacije kod kunića. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja
kod pacova, maternalna izloženost nilotinibu uzrokovala je sniženje
tjelesne mase mladunaca, uz pridružene promjene u parametrima fizičkog
razvoja i smanjenje sposobnosti parenja i fertiliteta kod potomaka.
Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri koncentracijama koje nijesu
izazvale neželjene efekte (No Observed Adverse Effect Levels - NOAEL)
generalno je bilo manje ili jednako izloženosti kod ljudi pri dozama
nilotiniba od 800 mg/dan.
Nije primijećen efekat nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida
kod mužjaka ili na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, pri primjeni
najvećih testiranih doza koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih
terapijskih doza kod ljudi.
Ispitivanja na mladim životinjama
U ispitivanju juvenilne razvojne toksičnosti, nilotinib je primjenjivan
oralnom gavažom kod mladunaca pacova, počevši od prve nedjelje
postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) u
dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored standardnih parametara ispitivanja,
izvršene su i procjene razvojnih parametara, efekti na CNS, kao i na
sposobnost razmnožavanja i fertilnost. Na osnovu smanjenja tjelesne mase
u oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje
se može povezati sa smanjenjem mase), smatra se da NOAEL kod mladih
pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nijesu ispoljavale veću
osjetljivost na nilotinib u poređenju sa odraslim životinjama. Dodatno,
profil toksičnosti mladih pacova bio je uporediv sa profilom toksičnosti
zapaženim kod odraslih pacova.
Ispitivanja fototoksičnosti
Pokazano je da nilotinib apsorbuje svjetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja
se raspodjeljuje u koži pokazujući fototoksični potencijal in vitro.
Međutim, takvi efekti nijesu primijećeni u in vivo ispitivanjima. Prema
tome, rizik da nilotinib uzrokuje fotosenzitivnost kod pacijenata veoma
je mali.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Laktoza monohidrat
Krospovidon
Poloksamer 188
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Tijelo i kapica kapsule
Želatin
Titan dioksid (E 171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
Mastilo za štampu
Šelak (E904)
Gvožđe (III) oksid, crni (E 172)
N-butil alkohol
Propilen glikol
Dehidratisani alkohol
Izopropil alkohol
Amonijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PVDC/Al blisteri.
Pakovanje:
Ukupno 112 kapsula, tvrdih; 7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno 28
kapsula) je upakovano u kutiju, a 4 takve kutije se nalaze u zbirnom
pakovanju lijeka (kartonska kutija).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5148 – 2570
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.11.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tasigna, 150 mg, kapsula, tvrda
INN: nilotinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg nilotiniba (u obliku nilotinib
hidrohlorid monohidrata).
Ekscipijensi sa potvrđenim dejstvom
Laktoza monohidrat: 117,08 mg u jednoj kapsuli.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Bijeli do žućkasti prašak u crvenoj neprozirnoj tvrdoj želatinskoj
kapsuli, veličine 1 sa crnom
aksijalnom oznakom „NVR/BCR“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tasigna je indikovan je za terapiju:
- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijelogenom leukemijom (CML)
u hroničnoj fazi,
- odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi
Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa
rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući
imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi
nijesu dostupni,
- pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom
hroničnom mijelogenom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa rezistencijom
ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju mora da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji
pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).
Doziranje
Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se
ne dođe do neprihvatljive toksičnosti.
Ukoliko se jedna doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu,
već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.
Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom
CML
- 300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u
hroničnoj fazi.
- 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj
fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom
pozitivnom CML
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na
površini tijela (mg/m²). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m² dva
puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne
pojedinačne doze od 400 mg) (vidjeti Tabelu 1). Različite jačine lijeka
Tasigna, tvrde kapusule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena
doza.
Nema iskustva u liječenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta
ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane
predijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni
su podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti
koji su rezistentni na imatinib ili su intoletantni.
Tabela 1 Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m² dva puta dnevno kod
pedijatrijskih pacijenata
+---------------------------------+------------------------------------+
| Površina tijela (BSA) | Doza u mg |
| | |
| | (dva puta dnevno) |
| | |
| | |
+:================================+:===================================+
| Do 0,32 m² | 50 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,33 – 0,54 m² | 100 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,55 – 0,76 m² | 150 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,77 – 0,97 m² | 200 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,98 – 1,19 m² | 250 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 1,20 – 1,41 m² | 300 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 1,42 – 1,63 m² | 350 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| ≥1,64 m² | 400 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)
Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih
pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje
3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu
dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom
trebalo bi da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa
CML-om (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije
nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i
kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno
tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine,
i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta
mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je
validiran za mjerenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj
skali (International Scale – IS) sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5
(BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS), ali ne i MMR
(MMR=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze liječenja bez lijekova, nivo
BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedjelje sve dok
se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji
održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna mjerenja mogu
da se vrate na početni raspored praćenja.
Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti liječenje u toku 4
nedjelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija.
Liječenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta
dnevno ili kod redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno
ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno prije prekida
liječenja. Pacijenti koji ponovo započnu liječenje nilotinibom trebalo
bi da prate nivo BCR-ABL transkripta jednom mjesečno dok se MMR ponovo
ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedjelja (vidjeti dio 4.4).
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj
fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na
nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom
Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih
pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se
duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije
prekida terapije. Prekid terapije lijekom nilotinibom trebalo bi da
započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa CML-om
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije lijekom
nilotinib, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i
kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno
tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine,
i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta
mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je
validiran za mjerenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj
skali (International Scale – IS) sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5
(BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS)
tokom faze liječenja bez ljekova, (dva uzastopna mjerenja u razmaku od 4
nedjelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog
odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) moraju ponovo započeti liječenje u
roku od 4 nedjelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapija
nilotinibom potrebno je ponovo da se započne sa dozom od 300 mg ili 400
mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju
nilotibinom potrebno je mjesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija
dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili nivo
MR4ti svakih 12 nedjelja poslije toga (vidjeti dio 4.4).
Podešavanje ili modifikovanja doze
Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze
lijeka Tasigna zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija,
trombocitopenija) koje nijesu vezane za osnovnu bolest - leukemiju
(vidjeti Tabelu 2).
Tabela 2 Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije
+-----------------------+---------------+-----------------------------------+
| Odrasli pacijenti sa | Kada je ANC* | 1. Primjena nilotiniba mora da se |
| novodijagnostikovanom | <1,0 × 10⁹/l | prekine, a krvna slika mora da se |
| CML u hroničnoj fazi, | | prati. |
| u dozi od 300 mg dva | i/ili broj | |
| puta dnevno i | trombocita | 2. Ako je ANC >1,0 × 10⁹/l i/ili |
| hronična faza | | trombociti >50 × 10⁹/l, terapija |
| imatinib-rezistentne | <50 ×10⁹/l | mora da se ponovo nastavi sa |
| ili intolerantne CML, | | prethodnom dozom u toku 2 |
| pri dozi od 400 mg | | nedjelje. |
| dva puta dnevno | | |
| | | 3. Ako broj krvnih ćelija ostane |
| | | nizak, može biti potrebno |
| | | smanjenje doze na 400 mg jednom |
| | | dnevno. |
+:======================+:==============+:==================================+
| Odrasli pacijenti u | Kada je ANC* | 1. Primjena nilotiniba mora da se |
| ubrzanoj fazi | <0,5 × 10⁹/l | prekine, a krvna slika mora da se |
| imatinib-rezistentne | | prati. |
| ili intolerantne CML, | i/ili broj | |
| pri dozi od 400 mg | trombocita | 2. Ako je ANC >1,0 × 10⁹/l i/ili |
| dva puta dnevno | | trombociti >20 × 10⁹/l, terapija |
| | <10 ×10⁹/l | mora da se ponovo nastavi sa |
| | | prethodnom dozom u toku 2 |
| | | nedjelje. |
| | | |
| | | 3. Ako broj krvnih ćelija ostane |
| | | nizak, može biti potrebno |
| | | smanjenje doze na 400 mg jednom |
| | | dnevno. |
+-----------------------+---------------+-----------------------------------+
| Pedijatrijski | Kada je ANC* | 1. Primjena nilotiniba mora da se |
| pacijenti sa | <1,0 × 10⁹/l | obustavi i krvna slika mora da se |
| novodijagnostikovanom | | prati |
| CML u hroničnoj fazi | i/ili broj | |
| u dozi od 230 mg/m² | trombocita | 2. Ako je ANC >1,5 × 10⁹/l i/ili |
| dva puta dnevno i | | broj trombocita >75 × 10⁹/l, |
| imatinib rezistentni | <50 ×10⁹/l | terapija mora da se nastavi sa |
| ili intolerantni CML | | prethodnom dozom u toku 2 |
| u hroničnoj fazi u | | nedjelje. |
| dozi od 230 mg/m² dva | | |
| puta dnevno | | 3. Ako broj krvnih ćelija ostane |
| | | nizak, može biti potrebno |
| | | smanjenje doze na 230 mg/m² |
| | | jednom dnevno. |
| | | |
| | | 4. Ukoliko se događaj desi nakon |
| | | smanjenja doze, razmotriti |
| | | obustavu terapije. |
+-----------------------+---------------+-----------------------------------+
ANC*- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC)
Ako se razvije klinički značajna, umjerena ili teška nehematološka
toksičnost, davanje lijeka treba prekinuti, a pacijente je potrebno
pratiti i adekvatno ih liječiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih
sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u
hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih
pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj
ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih
pacijenata bila 230 mg/m² dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti
povuku može se nastaviti liječenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih
pacijenata i sa 230 mg/m² jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.
Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je
kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m² jednom dnevno, potrebno je
obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti
ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata
u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta
dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi
imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m² dva puta
dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.
Povišen nivo serumske lipaze: za povećanje nivoa serumske lipaze gradusa
3 – 4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom
dnevno ili prekinuti liječenje. Kod pedijatrijskih pacijenata liječenje
se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon toga,
ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m² dva puta dnevno, liječenje se
može nastaviti sa 230 mg/m² jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza
bila 230 mg/m² jedanput dnevno, liječenje je potrebno obustaviti.
Mjerenje nivoa lipaze u serumu treba vršiti jednom mjesečno ili kada je
klinički indikovano (vidjeti dio 4.4).
Povišen nivo bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih za
povećanje nivoa bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 - 4, dozu
treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primjenu lijeka.
Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povišen nivo bilirubina
gradusa ≥2 ili povišen nivo transaminaza jetre gradusa ≥3 liječenje je
potrebno prekinuti sve dok se nivoi ne vrate na gradus ≤1. Nakon toga,
ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m² dva puta dnevno, liječenje se
može nastaviti sa 230 mg/m² jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza
bila 230 mg/m² jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤1 traje duže od 28
dana, liječenje je potrebno obustaviti. Mjerenje nivoa bilirubina i
transaminaza treba vršiti jednom mjesečno ili kada je klinički
indikovano.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata
sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata
u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i
ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili
starosti 65 godina ili više. Nijesu uočene velike razlike u pogledu
bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥ 65 godina u
poređenju sa odraslim osobama uzrasta 18 do 65 godina.
Poremećaj funkcije bubrega
Nijesu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa poremećajem
bubrežne funkcije. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju
putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Poremećaj funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umjeren uticaj na farmakokinetiku
nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre smatra se da
nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u
liječenju pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Kardiološki poremećaji
U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički
značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda,
kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički
značajna bradikardija) nijesu bili uključeni. Treba biti oprezan u
liječenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (vidjeti dio
4.4).
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje nivoa ukupnog
serumskog holesterola (vidjeti dio 4.4). Potrebno je određivanje
lipidnog statusa prije započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem
i šestom mjesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje
tokom dugotrajne terapije ovim lijekom.
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje nivoa glukoze u
krvi (vidjeti dio 4.4). Potrebno je određivanje nivoa glukoze u krvi
prije započinjanja terapije nilotinibom i praćenje tokom terapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tasigna kod pedijatrijskih pacijenata sa
Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do
manje od 18 godina, su ustanovljeni (vidjeti djelove 4.8, 5.1 i 5.2).
Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod
pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u
ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za
novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i
ograničeni su podaci kod imatinib-rezistentnih ili intolernatnih
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina starosti.
Način primjene
Lijek Tasigna treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku od 12
sati i ne smije se uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba progutati
cijele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata prije uzimanja propisane
doze lijeka Tasigna i najmanje 1 sat poslije.
Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake
pojedinačne tvrde kapsule može se pomiješati sa jednom kafenom kašičicom
kaše (pirea od jabuke) koju treba odmah uzeti. Ne smije se koristiti
više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja druga hrana
osim kaše od jabuke (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na nilotinib ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije,
neutropenije i anemije (gradusa 3 – 4, prema kriterijumima toksičnosti
National Cancer Institute Common Toxicita Criteria). Učestalost
pojavljivanja je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili
netolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML.
Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na svake dvije nedjelje tokom
prva 2 mjeseca terpaije, i poslije toga jednom mjesečno ili kada je
klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i
obično se rješavala privremenim prekidom primjene lijeka Tasigna ili
smanjivanjem doze (vidjeti dio 4.2).
Produžavanje QT intervala
Pokazano je da nilotinib produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju,
izmereno kao QT interval na EKG-u, i to na dozno-zavisan način kod
odraslih i pedijatrijskih pacijenata.
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u
hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno,
srednja vremenski usklađena promjena QTcF intervala u ravnotežnom stanju
(u odnosu na početnu vrijednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan
pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nijesu zapažene epizode
torsade de pointes.
U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili
intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali 400
mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vremenski usklađene promjene QTcF
intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrijednost) iznosile
su 5 i 8 milisekundi, istim redom. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF
od >500 milisekundi. Ni u ovoj studiji nijesu zapažene epizode torsade
de pointes.
U studiji na zdravim dobrovoljcima koji su bili izloženi lijeku u
sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promjena
QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4
milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Osim
toga, u toku sprovođenja ove studije nijesu uočene klinički značajne
aritmije. Posebno, nijesu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne
ili trajne).
Značajno produženje QT intervala može da se desi kada se nilotinib
nepravilno primjenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili
ljekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili
hranom (vidjeti dio 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može
dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može da izloži
pacijente riziku od smrtnog ishoda.
Lijek Tasigna treba oprezno da se primjenjuje kod pacijenata koji već
imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka
produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:
- sa urođenim produženjem QT intervala
- sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput
nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije,
nestabilne angine ili klinički značajne bradikardije
- koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu da dovedu do
produženja QT intervala
Savjetuje se pažljivo praćenje efekta lijeka na produženje QTc intervala
i preporučuje se EKG analiza prije započinjanja terapije nilotinibom,
kao i kada je klinički indikovano. Prije početka primjene lijeka Tasigna
moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije
potrebno je njihovo periodično praćenje.
Iznenadna smrt
Prijavljeni su povremeno (0,1 do 1%) slučajevi iznenadne smrti kod
pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj
fazi ili ubrzanoj fazi sa anamnestičkim podacima o bolesti srca ili
značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje. Pored osnovnog
maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena
primjena drugih ljekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu
biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod
pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije
prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti.
Zadržavanje tečnosti i edem
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML,
primijećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti
povezani sa primjenom lijeka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i
perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u
postmarketinškom periodu. Neočekivan, brz porast tjelesne mase treba
pažljivo ispitati. Ako se tokom liječenja nilotinibom pojave znaci
teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je procijeniti njihovu
etiologiju i u skladu sa tim liječiti pacijente (za uputstva o mjerama
zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, vidjeti dio 4.2).
Kardiovaskularni događaji
Kardiovaskularni događaji zabilježeni su u randomizovanoj kliničkoj
studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i
prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom
ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 mjeseci,
kardiovaskularni događaji (gradusa 3‑4) uključivali su okluzivnu bolest
perifernih arterija (1,4% pri 300 mg i 1,1% pri 400 mg nilotiniba, dva
puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri 300 mg i 6,1% pri 400 mg
nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje
(1,1% pri 300 mg i 2,2% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno).
Pacijente treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako
primijete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom
terapije nilotinibom treba procjenjivati kardiovaskularni status
pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih
kontrolisati, u skladu sa standardnim smjernicama (vodičima). Potrebno
je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrole kardiovaskularnih
faktora rizika (za uputstva o mjerama zbrinjavanja kod nehematoloških
toksičnosti, vidjeti dio 4.2).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se
ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL
tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije
jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre
ili smrtnog ishoda.
Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka
liječenja nilotinibom. Prije početka liječenja pacijenata s pozitivnim
serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću)
kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom
liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i
liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno liječenje
nilotinibom potrebno je pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih
znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko
mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).
Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su
postigli održivi duboki molekularni odgovor
Kvalifikovanost za obustavu terapije
Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju
tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se
razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR-ABL
transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procjena
dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne
remisije nakon obustave terapije nilotinibom.
Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija
Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su
kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim
dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje nivoa molekularnog
odgovora sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).
Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se procijeniti neposredno prije i za
vrijeme prekida terapije (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
Gubitak velikog molekularnog odgovora (major molecular responce)
(MMR=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali
nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4
(dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 nedjelje koja pokazuju
gubitak MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji
su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtijevaće ponovno
započinjanje liječenja u roku od 4 nedjelje od trenutka od kada se sazna
da je izgubljena remisija. Tokom faze bez liječenja može se dogoditi
molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nijesu dostupni.
Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta
i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se
otkrio mogući gubitak remisije (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata koji
nijesu postigli MMR tri mjeseca nakon ponovnog započinjanja liječenja
potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.
Laboratorijski testovi i kontrole
Lipidi u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1%
pacijenata liječenih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazan je
porast ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim porast ukupnog
holesterola gradusa 3-4 nije uočen kod pacijenata liječenih sa 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se određivanje
lipidnog statusa prije započinjanja terapije nilotinibom, procjena ovog
statusa trećeg i šestog mjeseca od započinjanja i najmanje jednom
godišnje tokom hronične terapije (vidjeti dio 4.2). Ukoliko je primjena
inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemik) neophodna, prije započinjanja
terapije lijekom Tasigna pogledati dio 4.5, s obzirom na to da se
pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4
puta.
Glukoza u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML,
povećanje nivoa glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji
su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su
primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje
nivoa glukoze u krvi prije započinjanja terapije lijekom Tasigna i
praćenje tokom terapije kada je klinički indikovano (vidjeti dio 4.2).
Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za
kontrolu glikemije, ljekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim
standardima kliničke prakse i terapijskim smjernicama.
Interakcije sa drugim ljekovima
Treba izbjegavati primjenu lijeka Tasigna zajedno sa ljekovima koji su
snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir).
Ukoliko je neophodno liječenje bilo kojim od ovih ljekova, preporučuje
se da se prekine terapija nilotinibom ako je moguće (vidjeti dio 4.5).
Ako nije moguće privremeno prekidanje terapije, indikovano je pažljivo
praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT intervala (vidjeti djelove
4.2, 4.5 i 5.2).
Istovremena upotreba nilotiniba sa ljekovima koji su snažni induktori
CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton i
kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti
nilotinibu u krvi. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom
i istovremenoj terapiji sa drugim ljekovima, treba izabrati alternativne
ljekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Efekti hrane
Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lijek Tasigna
ne smije da se uzima zajedno sa hranom (vidjeti djelove 4.2 i 4.5), već
se mora uzeti 2 sata poslije obroka. Ne treba da se unosi hrana barem
jedan sat poslije uzimanja doze lijeka Tasigna. Potrebno je izbjegavati
sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4. Kod
pacijenata koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake
pojedinačne tvrde kapsule može da se pomiješa sa jednom kafenom
kašičicom kaše (pirea) od jabuke, koju treba odmah uzeti. Ne smije se
koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja
druga hrana osim kaše od jabuke (vidjeti dio 5.2).
Poremećaji funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umjereni efekat/uticaj na farmakokinetiku
nilotiniba. Primjena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg kod
pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre,
dovela je do povećanja vrijednosti površine ispod krive (PIK) za 35%,
35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre. Predviđene vrijednosti maksimalne koncentracije
(C_(max)) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%,
18% i 22%.
Kliničke studije nijesu uključile pacijente sa vrijednostima alanin
transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta iznad
gornje granice normalnih vrijednosti (ili >5, ako je povezano sa
bolešću) i/ili vrijednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko
jetre. Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju
povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno liječiti (vidjeti
dio 4.2).
Serumska lipaza
Primijećena su povećanja vrijednosti serumske lipaze. Preporučuje se
oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u istoriji bolesti. U
slučaju da je porast lipaze u serumu praćen abdominalnim simptomima,
treba prekinuti uzimanje nilotiniba i razmotriti odgovarajuće
dijagnostičke procedure kako bi se isključio pankreatitis.
Totalna gastrektomija
Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa
totalnom gastrektomijom (vidjeti dio 5.2). Potrebno je razmotriti
učestalije praćenje ovih pacijenata.
Sindrom tumorske lize
Zbog moguće pojave sindroma tumorske lize (TLS), preporučuje se
korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija visokih nivoa
mokraćne kiseline prije započinjanja terapije nilotinibom (vidjeti dio
4.8).
Laktoza
Lijek Tasigna tvrde kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste
ovaj lijek.
Pedijatrijska populacija
Poremećaji laboratorijskh parametara kao što su blaga do umjerena
prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod
djece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizik od
hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je pratiti funkciju jetre (nivoi bilirubina i transaminaza
jetre) na mjesečnom nivou ili kako je klinički indikovano. Povećanja
bilirubina i transaminaza jetre je potrebno tretirati privremenim
ukidanjem primjene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem
primjene nilotiniba (vidjeti dio 4.2). U studiji pedijatrijske
populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod pacijenata koji su
primali nilotinib (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se pažljivo praćenje
rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na liječenju nilotinibom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Tasigna se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima
rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije
granulocita (G-CSF), ako je klinički inidikovano. Lijek Tasigna se može
davati i sa hidroksiureom ili anagrelidom, ako je klinički indikovano.
Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4
daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe i
supstrat za P glikoprotein (Pgp) koji je efluksna pumpa za više ljekova.
Prema tome, ljekovi koji imaju efekat na CYP3A4 i/ili Pgp mogu uticati
na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u
sistemskoj cirkulaciji).
Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu
Istovremena primjena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za
P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp.
Vrijednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrijednost
PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promjene vjerovatno
nemaju klinički značaj.
Kada je nilotinib istovremeno primijenjen sa ketokonazolom, snažnim
inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je
povećana za 3 puta. Stoga, treba izbjegavati istovremeno liječenje sa
snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (vidjeti dio 4.4).
Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene
primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti alternativnu
istovremenu terapiju ljekovima koji ne inhibiraju ili minimalno
inhibiraju CYP3A4.
Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu
Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju
(C_(max)) nilotiniba za 64% i smanjuje vrijednost površine ispod krive
nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo
istovremeno primjenjivati.
Istovremena primjena drugih lijekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i kantarion) takođe može dovesti do
klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata kod
kojih je indikovana primjena induktora CYP3A4 treba razmotriti
alternativnu istovremenu terapiju ljekovima koji imaju manji potencijal
indukcije enzima.
Nilotinib se karakteriše pH-zavisnom rastvorljivošću, sa slabijom
rastvorljivošću pri višim vrijednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji
su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do
značajnog porasta vrijednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba
bila je samo umjereno snižena (smanjenje C_(max) za 27% i smanjenje
PIK_(0-∞) za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa
esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to
potrebno.
U studiji na zdravim ispitanicima, nijesu primijećene značajne promjene
u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg
nilotiniba primijenjena 10 sati nakon i 2 sata prije primjene
famotidina. Stoga, kada je istovremena primjena H2-blokatora neophodna,
isti se može uzeti približno 10 sati prije i približno 2 sata poslije
primjene doze lijeka Tasigna.
U istoj ovoj studiji, primjena antacida (aluminijum-hidroksid/magnezijum
hidroksid/simetikon) 2 sata prije ili nakon pojedinačne doze nilotiniba
od 400 mg, takođe nije promijenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga,
ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata prije ili
približno 2 sata poslije primjene doze lijeka Tasigna.
Ljekovi kojima nilotinib može da promijeni sistemsku koncentraciju
U in vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najnižom Ki vrijednošću za CYP2C9
(Ki=0,13 microM).
U studiji „lijek-lijek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih
dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osjetljivi CYP2C9
supstrat) od 25 mg i nilotiniba od 800 mg, nije došlo do promjena u
farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima
varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za
ravnotežno stanje. Ova studija sugeriše da je klinički značajna
interakcija između nilotiniba i varfarina manje moguća pri dozama do 25
mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za ravnotežno stanje, preporučuje
se kontrola farmakodinamskih parametara za varfarin (INR ili PT) nakon
započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve dvije nedjelje).
Kod pacijenata sa CML, nilotinib primijenjen u dozi od 400 mg dva puta
dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (PIK i C_(max))
oralno primijenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0
puta. Nilotinib je umjereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga,
sistemska izloženost drugim ljekovima koji se primarno metabolišu preko
CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana
kada se primjenjuju istovremeno sa nilotinibom. Možda će biti neophodno
odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze ljekova koji su supstrati
CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući, pored ostalih i
alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil,
sirolimus i takrolimus) kada se primjenjuju istovremeno sa nilotinibom.
Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko
CYP3A4 može povećati potencijal statinom uzrokovane miopatije,
uključujući rabdomiolizu.
Antiaritmici i drugi ljekovi koji mogu da produže QT interval
Nilotinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji imaju ili kod
kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente
koji uzimaju antiartmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida,
hinidina, sotalola ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT
intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola,
metadona i moksifloksacina (vidjeti dio 4.4).
Interakcije sa hranom
Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećana je ako se uzima sa
hranom, što dovodi do povećanja koncentracije lijeka u serumu (vidjeti
djelove 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbjegavati sok od grejpfruta i drugu
hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom dobu / Kontracepcija
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu
kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dvije nedjelje nakon
završetka terapije ovim lijekom.
Trudnoća
Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primjeni
nilotiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Tasigna ne treba da se
koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje
zahtijeva terapiju nilotinibom. Ako se lijek koristi u periodu trudnoće,
pacijentkinja mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za fetus.
Ukoliko žena koja je liječena nilotinibom razmatra trudnoću, može se
uzeti u obzir prekid liječenja zasnovano na kriterijumima koji su
potrebni da budu ispunjeni za prekid liječenja kao što je opisano u
djelovima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod
pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez liječenja (engl.
treatment free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze,
pacijentkinja se mora obavijestiti o potencijalnoj potrebi za ponovnim
započinjanjem liječenja nilotinibom tokom trudnoće (vidjeti djelove 4.2
i 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mlijeko. Raspoloživi
toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se
nilotinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). S obzirom da se ne može
isključiti rizik po novorođenče/odojče, žene ne smiju dojiti tokom
liječenja lijekom Tasigna i tokom 2 nedjelje nakon posljednje doze.
Plodnost
Studije na životinjama nijesu pokazale uticaj na plodnost kod mužjaka i
ženki pacova (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tasigna nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savjetuje se da pacijenti kod
kojih se ispolji vrtoglavica, premorenost, poremećaj vida i druga
neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost upravljanja
vozilima ili rukovanja mašinama treba da se uzdrže od navedenih
aktivnosti dok traju neželjena dejstva (vidjeti dio 4.8.).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima 3,422 pacijenta
liječena lijekom Tasigna u 13 kliničkih studija za odobrene indikacije:
odrasli i pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom
Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijelogenom leukemijom (CML)
u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa 2,414 pacijenata ), odrasli
pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj i ubrzanoj
fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju
uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939 pacijenata) i
pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u
hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju
uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69 pacijenata). Ovi
objedinjeni podaci predstavljaju 9,039.34 pacijent/godina izloženosti.
Bezbjednosni profil nilotiniba je konzistentan u svim indikacijama.
Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥15%) iz objedinjenih
bezbjednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih
puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%)
glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećan nivo
bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina
(16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja
(Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sljedeće
konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 to <1/10), povremeno
(≥1/1,000 to <1/100), rijetko (≥1/10,000 to <1/1,000), veoma rijetko
(<1/10,000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Tabela 3 Neželjena dejstva
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+=====================================================+
| Veoma često: | Infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući |
| | faringitis, nazofaringitis, rinitis) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Folikulitis, bronhitis, kandidijaza (uključujući |
| | oralnu kandidijazu), pneumonija, gastroenteritis, |
| | infekcije urinarnog trakta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Infekcija herpes virusom, analni apsces, |
| | kandidijaza (infekcija kandidom), furunkul, sepsa, |
| | supkutani apsces, tinea pedis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Ponovna aktivacija hepatitisa B |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Kožni papilom |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Oralni papilom, paraproteinemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Leukopenija, leukocitoza, neutropenija, |
| | trombocitemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Eozinofilija, febrilna neutropenija, limfopenija, |
| | pancitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipersenzitivnost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Zastoj u rastu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Hipotireoidizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipertireoidizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Disbalans elektrolita (uključujući hipomagnezemiju, |
| | hiperkalemiju, hipokalemiju, hiponatremiju, |
| | hipokalcemiju, hiperkalcemiju, hiperfosfatemiju), |
| | dijabetes melitus, hiperglikemija, |
| | hiperholesterolemija, hiperlipidemija, |
| | hipertrigliceridemija, smanjen apetit, giht, |
| | hiperurikemija, hipofosfatemija (uključujući snižen |
| | nivo fosfora u krvi) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Dehidratacija, porast apetita, dislipidemija, |
| | hipoglikemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Poremećaj apetita, sindrom lize tumora |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Depresija, nesanica, anksioznost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Amnezija, stanje konfuzije, dezorijentacija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Disforija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica, hipoestezija, parestezija, migrena |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Cerebrovaskularni inzult, |
| | intrakranijalne/cerebralne hemoragije, ishemijski |
| | moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (TIA), |
| | cerebralni infarkt, gubitak svijesti (uključujući |
| | sinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija, |
| | disestezija, letargija, periferna neuropatija, |
| | sindrom nemirnih nogu, facijalna paraliza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Stenoza bazilarne arterije, edem mozga, optički |
| | neuritis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Konjuktivitis, suvoća oka (uključujući |
| | kseroftalmiju), iritacija oka, hiperemija |
| | (skleralna, konjuktivalna, okularna), zamagljen vid |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaj vida, konjuktivalna hemoragija, smanjena |
| | preciznost vida, edem očnog kapka, blefaritis, |
| | fotopsija, alergijski konjuktivitis, diplopija, |
| | očna hemoragija, bol u oku, svrab oka, oticanje |
| | oka, oboljenje okularne površine, periorbitni edem, |
| | fotofobija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Horioretinopatija, edem papile |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Vertigo, bol u uhu, tinitus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Oštećenje sluha |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Angina pektoris, aritmija (uključujući |
| | atrioventrikularni blok, srčani flater, |
| | ventrikularne ekstrasistole, tahikardiju, atrijalnu |
| | fibrilaciju, bradikardiju), palpitacije, produženje |
| | QT intervala na EKG-u, bolest koronarnih arterija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Infarkt miokarda, srčani šum, perikardijalna |
| | efuzija, srčana insuficijencija, dijastolna |
| | disfunkcija, blok lijeve grane, perikarditis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Cijanoza, smanjenje ejekcione frakcije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Ventrikularna disfunkcija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija, naglo crvenilo, okluzivna bolest |
| | perifernih arterija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hipertenzivna kriza, intermitentna klaudikacija, |
| | stenoza periferne arterije, hematom, |
| | arterioskleroza, hipotenzija, tromboza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Hemoragijski šok |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Kašalj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Dispneja, dispneja pri naporu, epistaksa, |
| | orofaringealni bol |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pulmonalni edem, pleuralna efuzija, intersticijelno |
| | oboljenje pluća, pleuritički bol, pleuritis, |
| | iritacija grla, disfonija, plućna hipertenzija, |
| | otežano disanje (šištanje) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Faringolaringealni bol |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Mučnina, bol u gornjem dijelu abdomena, |
| | konstipacija, dijareja, povraćanje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Pankreatitis, abdominalna nelagodnost, abdominalna |
| | distenzija, flatulencija, abdominalni bol, |
| | dispepsija, gastirits, gastroezofagealni refluks, |
| | hemoroidi, stomatitis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Gastrointestinalna hemoragija, melena, ulceracije u |
| | ustima, ezofagealni bol, suva usta, osjetljivost |
| | zuba (hiperestezija zuba), disgeuzija, |
| | enterokolitis, ulkus želuca, gingivitis, hijatus |
| | hernija, rektalna hemoragija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Perforacija gastrointestinalnog ulkusa, hematemeza, |
| | ezofagealni ulkus, ulcerativni ezofagitis, |
| | retroperitonealne hemoragije, subileus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperbilirubinemija (uključujući povećan nivo |
| | bilirubina u krvi) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Poremećaj funkcije jetre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hepatotoksičnost, toksični hepatitis, žutica, |
| | holestaza, hepatomegalija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Osip, svrab, alopecija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Noćno preznojavanje, ekcem, urtikarija, |
| | hiperhidroza, kontuzija, akne, dermatitis |
| | (uključujući alergijski, eksfolijativni i u obliku |
| | akni), suva koža, eritem |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Eksfolijativni osip, erupcija izazvana lijekom, |
| | bolna koža, ekhimoze, oticanje lica, blister, |
| | dermalne ciste, eritema nodozum, hiperkeratoza, |
| | petehije, fotosenzitivnost, psorijaza, promjena |
| | boje kože, ljuštenje kože, hiperpigmentacija, |
| | hipertrofija kože, kožni ulkus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne |
| | eritrodizestezije, sebacealna hiperplazija, |
| | atrofija kože |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Mijalgija, artralgija, bol u leđima, bol u |
| | ekstremitetima |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Mišićno-koštani bol u predjelu grudi, |
| | mišićno-koštani bol, bol u predjelu vrata, mišićna |
| | slabost, spazam mišića, bol u kostima |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Mišićno-skeletna ukrućenost, oticanje zglobova, |
| | artritis, bol u slabinama |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Polakiurija, dizurija, |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Nagon za mokrenjem, nokturija, hromaturija, |
| | hematurija, bubrežna insuficijencija, urinarna |
| | inkontinencija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Erektilna disfunkcija, menoragija, |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u dojkama, ginekomastija, oticanje bradavica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rjietko: | Induracija dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Umor, pireksija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Bol u grudima (uključujući nekardiološki bol u |
| | grudima), bol, nelagodnost u grudima, slabost, |
| | astenija i periferni edem, jeza, bolest nalik gripu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Edem lica, gravitacioni edem, osjećaj promjene |
| | temperature tijela (uključujući osjećaj vrućine ili |
| | hladnoće), lokalizovani edem |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Iznenadna smrt |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povećana alanin aminotransferaza, povećana lipaza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Smanjen hemoglobin, povećana amilaza u krvi, |
| | povećana aspartat aminotransferaza, povećana |
| | alkalna fosfataza u krvi, povećana |
| | gama-glutamiltransferaza, povećana kreatinin |
| | fosfokinaza u krvi, smanjena tjelesna masa, povećan |
| | kreatinin, povećan ukupni holesterol |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Povećana laktat dehidrogenaza, povišen nivo uree u |
| | krvi, porast nekonjugovanog bilirubina u krvi, |
| | povišen nivo paratireoidnog hormona u krvi, |
| | povećani trigliceridi u krvi, smanjeni globulini, |
| | povećani lipoproteini holesterola (uključujući male |
| | gustine i visoke gustine), povećan troponin |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Smanjen nivo glukoze u krvi, smanjen nivo insulina |
| | u krvi, povećan nivo insulina u krvi, smanjen nivo |
| | C- peptida |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
Napomena: nisu sva neželjena dejstva zabilježena u pedijatrijskim
studijama.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Iznenadna smrt
Povremeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u toku
kliničkih ispitivanja lijeka Tasigna ili u toku compassionate use
programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u
hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim
kardiološkim faktorima rizika u istoriji bolesti (vidjeti dio 4.4).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je povezana s inhibitorima
BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne
insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do
transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do
<18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi
(n=58) je ispitana u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 mjeseci
(vidjeti dio 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i
težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno dosljedne sa
onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećan
nivo bilirubina u krvi (gradus 3/4: 10.3%) i povećane vrijednosti
transaminaza (AST Gradusa 3/4: 1.7%, ALT Gradus 3/4: 12.1%) koje su
prijavljene sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata. Nivo
bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom liječenja
(vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji
U studiji pedijatrijske populacije sa CML, gdje je medijana izloženosti
iznosila 51,9 mjeseci (kod novodijagnostikovanih pacijenata i 59,9
mjeseci kod imatinib/dasatinib rezistentnih ili imatinib intolerantnih
Ph+CML-CP pacijenata), usporavanje rasta (prelazeći najmanje dvije
glavne linije percentila u odnosu na osnovnu) primijećen je kod osam
pacijenata: pet (8,6%) je prešlo dvije glavne linije percentila u odnosu
na osnovu i tri (5,2%) je prešlo tri glavne linije percentila u odnosu
na osnovnu. Događaji povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3
pacijenta (5,2%). Savjetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih
pacijenata koji su na liječenju nilotinibom (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka preko interneta:
[]
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namjernog predoziranja nilotinibom,
u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula lijeka Tasigna u
kombinaciji sa alkoholom i drugim ljekovima. Ovi događaji uključili su
neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nijesu prijavljene
promjene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Kao ishod ispoljenih
neželjenih reakcija, prijavljen je oporavak.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i dati mu odgovarajuću
suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze,
inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze.
ATC kod: L01EA03
Mehanizam dejstva
Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL
onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim
Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lijek se sa
visokim afinitetom vezuje za ATP-vezno mjesto na takav način da djeluje
kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR-ABL i održava aktivnost protiv
32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Kao posljedica ove
biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i
indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom
pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom
leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da nilotinib (kao
jedini tretman) redukuje opterećenje tumorskim ćelijama i produžava
preživljavanje poslije oralne primjene.
Farmakodinamski efekti
Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat na većinu drugih
ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin
receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji
se postiže oralnim davanjem terapijskih doza preporučenih za liječenje
CML (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4 Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC₅₀ nM)
-----------------------------------------------------------------------
BCR-ABL PDGFR KIT
----------------------- ----------------------- -----------------------
20 69 210
-----------------------------------------------------------------------
Klinička efikasnost
Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi
Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je
kako bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib kod 846
odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom
Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo
oboljenje imali tokom perioda od 6 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze
i nijesu bili prethodno liječeni, izuzev hidroksiureom i/ili
anagrelidom. Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su
primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), 400 mg nilotiniba dva
puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283).
Randomizovani pacijenti su (u vrijeme postavljanja dijagnoze)
stratifikovani prema Sokal skoru za procjenu rizika.
Početne karakteristike pacijenata bile su dobro ujednačene između tri
terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obije grupe
na nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je
zastupljenost pacijenata ≥ 65 godina iznosila 12,8% u grupi na
nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinibu 400 mg
dva puta dnevno i 12,4% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno. Među
pacijentima, bilo je neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na
nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 400 mg
dva puta dnevno i 55,8% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Više
od 60% od svih pacijenata bilo je bijele rase, a njih 25% bili su
Azijati.
Za primarnu analizu podataka određeno je vrijeme kada je svih 846
pacijenata završilo 12-to mjesečno liječenje (ili prekinulo liječenje
prije tog vremena). Sljedeće analize odnosile su se na vrijeme kada su
pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 mjeseca liječenja nilotinibom
(ili su ga prekinuli prije tog vremena). Medijana trajanja liječenja
iznosila je oko 70 mjeseci u grupama koje su primale nilotinib i 64
mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog intenziteta
doze iznosila je 593 mg/dan za 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772
mg/dan za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za 400 mg
imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još u toku.
Primarni parametar efikasnosti bio je glavni molekularni odgovor (major
molecular response - MMR) u 12-tom mjesecu. MMR je definisan kao ≤ 0,1%
BCR-ABL/ABL % pomoću internacionalne skale (IS) određeno RQ-vPCR
metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3 log, u odnosu na
standardizovane početne vrijednosti. Stopa MMR u 12-tom mjesecu bila je
statistički značajno veća u grupi na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno,
nego u grupi na 400 mg imatiniba jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%,
p<0,0001). Takođe, stopa MMR u 12-tom mjesecu, bila je statistički
značajno veća u grupi na 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi
na 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p<0,0001).
Stopa MMR u 3, 6, 9. i 12-tom mjesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i
44,3% za 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, zatim 5,0%, 29,5%, 38,1% i
42,7% za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%, 12,0%, 18,0% i
22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Stopa MMR u 12, 24, 36, 48, 60 i 72-om mjesecu prikazana je u Tabeli 5.
Tabela 5 Stopa MMR
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| | Nilotinib | Nilotinib | Imatinib |
| | 300 mg dva | 400 mg dva | 400 mg jednom |
| | puta dnevno | puta dnevno | dnevno |
| | | | |
| | n=282 | n=281 | n=283 |
| | | | |
| | (%) | (%) | (%) |
+:=====================+:=============+:==============+:==============+
| MMR u 12. mjesecu | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 44,3¹ (38,4; | 42,7¹ (36,8; | 22,3 (17,6; |
| | 50,3) | 48,7) | 27,6) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| MMR u 24. mjesecu | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 61,7¹ (55,8; | 59,1¹ (53,1; | 37,5 (31,8; |
| | 67,4) | 64,9) | 43,4) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| MMR u 36. mjesecu² | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 58,5¹ (52,5; | 57,3¹ (51,3; | 38,5 (32,8; |
| | 64,3) | 63,2) | 44,5) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| MMR u 48. mjesecu³ | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 59,9¹ (54,0; | 55,2 (49,1; | 43,8 (38,0; |
| | 65,7) | 61,1) | 49,8) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| MMR u 60. mjesecu ⁴ | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 62,8 (56,8; | 61,2 (55,2; | 49,1 (43,2; |
| | 68,4) | 66,9) | 55,1) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| MMR u 72. mjesecu ⁵ | | | |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
| Odgovor (95% Cl) | 52,5 (46,5; | 57,7 (51,6; | 41,7 (35,9; |
| | 58,4) | 63,5) | 47,7) |
+----------------------+--------------+---------------+---------------+
¹ Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene
stope povoljnog odgovora p-vrijednosti (u poređenju sa imatinibom 400
mg/dan) <0,0001
² Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 199 pacijenata (35,2%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 36-tom mjesecu (87 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta
dnevno i 112 u grupi na imatinibu), bilo zbog nedostajućih ili
neprocjenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripata na početku
(n=7) ili prestanka terapije prije završetka 36-og mjeseca (n=175).
³ Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 305 pacijenata (36,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 48-om mjesecu (98 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta
dnevno, 88 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 119 u imatinib
grupi) bilo zbog nedostajućih ili neprocjenjivih PCR nalaza (n=18),
atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije
završetka 48-og mjeseca (n=279).
⁴ Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 322 pacijenata (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 60-tom mjesecu (99 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta
dnevno, 93 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 130 u grupi na
imatinibu) bilo zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nijesu
mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili
prestanka terapije prije završetka 60-og mjeseca (n=305).
5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 395 pacijenta (46,7%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 72-om mjesecu (130 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta
dnevno, 110 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 155 u grupi
na imatinibu) bilo zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nijesu
mogle biti evaluirane (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili
prestanka terapije prije završetka 72-og mjeseca (n=362).
Stope MMR u različitim vremenskim tačkama (uključujući pacijente koji su
postigli MMR u vrijeme ili prije spomenutih vremenskih tačaka kao osobe
sa odgovorom), prikazane su u okviru kumulativne incidence MMR (vidjeti
Sliku 1).
Slika 1 Kumulativna indicenca MMR
[]
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
Nilotinib
Tasigna 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Tasigna 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
^(Do 6. godine)
^(Do 5. godine)
^(Do 4. godine)
^(Do 3. godine)
^(Do 2. godine)
51%;
P < 0,0001
61%;
P < 0,0001
^(Do 1. godine)
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
0
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
66
72
55%; P < 0,0001
71%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
76%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
60%
56%
53%
44%
27%
70%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
79%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
Kumulativna incidencija MMR-a, %
61%
Mjeseci nakon randomizacije
Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim
trenucima konzistentno su ostajale veće u obije grupe na nilotinibu,
nego u grupi na imatinibu.
U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali
nilotinib 300 mg dva puta dnevno postiglo je nivoe BCR-ABL ≤ 10% nakon 3
mjeseca liječenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata koji su
primali imatinib 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa nivoima BCR-ABL≤10%
nakon 3 mjeseca liječenja, imali su veće ukupno preživljavanje nakon 72
mjeseca, u poređenju sa onima koji nijesu postigli taj nivo molekularnog
odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005]).
Na osnovu analiza vremena proteklog do postizanja prvog MMR (po
Kaplan-Meier-u), vjerovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim
trenucima bila je veća i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva
puta dnevno, u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (odnos
rizika - hazard ratio: HR=2,17 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri
poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom
dnevno, kao i hazard ratio: HR=1,88 i stratified log-rank test: p<0,0001
pri poređenju 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba
jednom dnevno).
Udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% i ≤
0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima, prikazani su u
Tabeli 6, i udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤
0,01% i ≤0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima su prikazani
na Slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% prema IS
odgovaraju smanjenju od ≥4 log i ≥4,5 log BCR-ABL transkripta, u odnosu
na standardizovanu početnu vrijednost.
Tabela 6. Udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01%
(smanjenje 4 log) i ≤0,0032% (smanjenje 4,5 log)
+-------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | Nilotinib | Nilotinib | Imatinib |
| | 300 mg dva puta | 400 mg dva puta | 400 mg jednom |
| | dnevno | dnevno | dnevno |
| | | | |
| | n=282 | n=281 | n=283 |
| | | | |
| | (%) | (%) | (%) |
+:============+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+
| | ≤0.01% | ≤0.0032% | ≤0.01% | ≤ | ≤0.01% | ≤0.0032% |
| | | | | 0.0032% | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| 12. mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 24. | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 36. | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 48. | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 60. | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 72. | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
| mjesecu | | | | | | |
+-------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0.01% (smanjenje
4 log)
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Kumulativna incidenca molekularnog odgovora⁴
(BCR-ABL ≤0,01% na internacionalnoj skali), %
Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Mjeseci nakon randomizacije
^(Do 3. godine)
^(Do 2. godine)
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
0
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
66
72
39%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
56%; P < 0,0001
42%
32%
26%
18%
6%
33%;
P < 0,0001
50%; P < 0,0001
63%;
P < 0,0001
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
^(Do 5. godine)
^(Do 6. godine)
66%; P < 0,0001
67%; P < 0,0001
^(Do 4. godine)
65%; P < 0,0001
^(Do 1. godine)
20%; P < 0,0001
15%; P = 0,0004
44%;
P < 0,0001
43%
Slika 3 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0.0032%
(smanjenje ≥4,5 log)
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Kumulativna incidenca molekularnog odgovora^(4.5)
(BCR-ABL ≤0,0032% na internacionalnoj skali), %
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
^(Do 4. godine)
^(Do 3. godine)
^(Do 2. godine)
^(Do 1. godine)
37%;
P = 0,0002
40%; P < 0,0001
23%
28%;
P = 0,0003
15%
32%; P < 0,0001
52%;
P < 0,0001
31%
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
0
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
66
72
25%; P < 0,0001
9%
^(Do 6. godine)
^(Do 5. godine)
54%; P < 0,0001
56%; P < 0,0001
55%; P < 0,0001
11%; P < 0,0001
7%; P < 0,0001
33%
1%
19%;
P = 0,0006
Mjeseci nakon randomizacije
Na osnovu Kaplan-Meier procjena trajanja prvog MMR, udio pacijenata koji
su održavali odgovor i poslije 72 mjeseca, među pacijentima koji su
postigli MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi na 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u grupi na 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) u grupi na 400
mg imatiniba jednom dnevno.
Kompletni citogenetski odgovor (CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaze u
koštanoj srži, na osnovu procjene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa
CCyR do 12-tog mjeseca (uključujući pacijente koji su postigli
definisani CCyR u 12-tom ili prije 12-tog mjeseca kao responderi) bila
je statistički značajno veća u obije grupe na nilotinibu, 300 mg i 400
mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupom na imatinibu 400 mg jednom
dnevno, vidjeti Tabelu 7.
Stopa CCyR postignuta do 24-tog mjeseca (uključujući pacijente koji su
postigli CCyR u 24-tom ili prije 24-tog mjeseca kao responderi) bila je
statistički značajno veća za obije grupe na nilotinibu, 300 mg i 400 mg
dva puta dnevno, nego za grupu na imatinibu 400 mg jednom dnevno.
Tabela 7 Najbolja stopa (CCyR)
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Nilotinib | Nilotinib | Imatinib |
| | | | |
| | 300 mg dva | 400 mg dva | 400 mg |
| | puta dnevno | puta dnevno | jednom |
| | | | dnevno |
| | n=282 | n=281 | |
| | | | n=283 |
| | (%) | (%) | |
| | | | (%) |
+:=======================+:=============+:=============+:=============+
| Do 12. mjeseca | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Odgovor (95% CI) | 80,1 (75,0; | 77,9 (72,6; | 65,0 (59,2; |
| | 84,6) | 82,6) | 70,6) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Bez odgovora | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| CMH test za | <0,0001 | 0,0005 | |
| p-vrijednost stope | | | |
| odgovora (naspram 400 | | | |
| mg imatiniba jednom | | | |
| dnevno) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Do 24. mjeseca | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Odgovor (95% CI) | 86,9 (82,4; | 84,7 (79,9; | 77,0 (71,7; |
| | 90,6) | 88,7) | 81,8) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Bez odgovora | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| CMH test za | 0,0018 | 0,0160 | |
| p-vrijednost stope | | | |
| odgovora (naspram 400 | | | |
| mg imatiniba jednom | | | |
| dnevno) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
Na osnovu procjena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su
postigli CCyR, udio pacijenata koji su održavali postignuti odgovor za
72 mjeseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala
300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi
koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI:
94,7-99,4%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Progresija bolesti do ubrzane faze (engl. accelerated phase, AP) ili
blastne krize (BC) pri liječenju definisana je kao vrijeme od datuma
randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti do ubrzane faze
ili blastne krize ili smrti zbog CML. Progresija do ubrzane faze ili
blastne krize pri liječenju primijećena je kod ukupno 17 pacijenata: 2
pacijenta na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 3 pacijenta na 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 12 pacijenata na 400 mg imatiniba jednom
dnevno. Procijenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do ubrzane
faze ili blastne krize 72-og mjeseca iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2%,
istim redom (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba 300 mg dva
puta dnevno i imatiniba kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju
nilotiniba 400 mg dva puta dnevno i imatiniba 400 mg jednom dnevno,
primjenom stratified log-rank p-testa). Novi slučajevi progresije do
AP/BC pri liječenju, nijesu prijavljivani od završetka dvogodišnje
analize.
Uključenje klonalne evolucije u kriterijume pogresije bolesti, kod
ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u ubrzanu fazu ili blastnu
krizu tokom liječenja do datuma presjeka (3 u grupi na nilotinibu 300 mg
dva puta dnevno, 5 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 17 u
grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno).
Procijenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC uključujući
klonalnu evoluciju do 72-og mjeseca iznosile su 98,7%, 97,9% i 93,2%,
istim redom (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba 300 mg dva
puta dnevno i imatiniba 400 mg jednom dnevno, kao i HR=0,2848 i p=0,0085
pri poređenju nilotiniba 400 mg dva puta dnevno i imatiniba 400 mg
jednom dnevno, primjenom stratified log-rank p-testa).
Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom liječenja ili tokom praćenja poslije
prekida liječenja (21 u grupi na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 11 u
grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 23 u grupi sa 400 mg
imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55 smrtnih slučajeva, 26 je bilo
povezano sa CML (6 u grupi sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u
grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi sa 400 mg
imatiniba jednom dnevno). Procijenjene stope pacijenata preživjelih u
72-om mjesecu, iznosile su 91,6%, 95,8% i 91,4%, istim redom (HR=0,8934
i p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg
imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, primjenom
stratified log-rank p-testa). Razmatranjem samo slučajeva smrti
povezanih za CML, procijenjene stope ukupnog preživljavanja do 72-og
mjeseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9%, istim redom (HR=0,3694 i
p=0,0302 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg
imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,2433 i p=0,0061 između 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, primjenom
stratified log-rank p-testa).
Kliničke studije kod imatinib-rezistentne ili intolerantne CML u
hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi
Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena
je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa
imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa dvije posebne tretmanske
grupe za hroničnu fazu i ubrzanu fazu bolesti. Efikasnost lijeka
ispitivana je kod 321.-og CP-pacijenta i 137.-og AP pacijenta ukjlučenih
u ovu studiju.
Medijana trajanja terapije iznosila je 561 dan za CP-pacijente i 264
dana za AP-pacijente (vidjeti Tabelu 8). Lijek Tasigna je primjenjivana
kontinuirano, (dva puta dnevno 2 sata poslije jela i bez hrane tokom
najmanje jednog sata poslije uzimanja lijeka), izuzev kada su postojali
dokazi neadekvatnog odgovora na progresiju bolesti. Primjenjivana je
doza od 400 mg dva puta dnevno i dozvoljeno je povećanje od 600 mg dva
puta dnevno.
Tabela 8. Trajanje izloženosti nilotinibu
+-------------------------------------+--------------+-----------------+
| | Hronična | Ubrzana faza |
| | faza (CP) | (AP) |
| | | |
| | n = 321 | n = 137 |
+:====================================+:=============+:================+
| Medijana trajanja tretmana u danima | 561 | 264 |
| (od 25.-tog do 75.-tog procenta) | | |
| | (196-852) | (115-595) |
+-------------------------------------+--------------+-----------------+
Rezistencija na imatinib uključila je neuspjeh u postizanju potpunog
hematološkog odgovora (do 3.-eg mjeseca), citogenetski odgovor (do
6.-tog mjeseca) ili glavni citogenetski odgovor (do 12.-tog mjeseca) ili
progresiju bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili
hematološkog odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente
koji su prekinuli primjenu imatiniba zbog toksičnosti i u vrijeme
uključenja u studiju nijesu postigli glavni citogenetski odgovor.
Ukupno je 73% pacijenata pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27%
njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je
dugogodišnju CML u istoriji bolesti koja je uključivala ekstenzivno
prethodno liječenje drugim antineoplastičnim ljekovima, uključujući
imatinib, hidroksiureju, interferon, dok su neki imali neuspješnu
transplantaciju organa (Tabela 9). Medijana najviše prethodne doze
imatiniba iznosila je 600 mg/dan. Najviša prethodna doza imatiniba
iznosila je ≥ 600 mg/dan kod 74% svih uključenih pacijenata, uz 40%
pacijenata koji su imatinib primali u dozama ≥ 800 mg/dan.
Tabela 9. Karakteristike CML u istoriji bolesti
+:------------------------+:------------------------+:--------------------------+
| | Hronična faza | Ubrzana faza |
| | | |
| | (n = 321) | (n = 137)* |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Medijana trajanja | 58 | 71 |
| bolesti od dijagnoze | | |
| u mjesecima (raspon) | (5-275) | (2-298) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Imatinib | 226 (70%) 95 (30%) | 109 (80%) |
| | | |
| Rezistentni | | 27 (20%) |
| | | |
| Intolerantni bez MCyR | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Medijana trajanja | 975 | 857 |
| lijiečenja imatinibom | | |
| u danima | (519 -1,488) | (424-1,497) |
| | | |
| (25. – 75. procenata) | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Prije primjene | 83% | 91% |
| hidroksiureje | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Prije primjene | 58% | 50% |
| interferona | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| Prije transplantacije | 7% | 8% |
| koštane srži | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------+
| *Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib za |
| jednog pacijenta |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Primarni parametar efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio
je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao eliminacija (CCyR,
kompletan citogenetski odgovor) ili značajna redukcija do < 35% Ph+
metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+ hematopoeznih ćelija.
Kompletan hematološki odgovor (CHR) kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP)
procjenjivan je kao sekundarni parametar efikasnosti. Primarni parametar
(primary endpoint) kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na
ukupni potvrđeni hematološki odgovor (HR), definisan ili kao kompletan
hematološki odgovor bez dokaza o leukemiji ili kao povratak u hroničnu
fazu.
Hronična faza
Stopa MCyR kod 321-nog CP-pacijenata iznosila je 51%. Većina respondera
postigla je brzo MCyR, i to u toku 3 mjeseca (srednje vrijeme: 2,8
mjeseci) od započinjanja tretmana nilotinibom, a povoljan odgovor se
održavao. Srednje vrijeme do postizanja CCyR iznosilo je samo 3 mjeseca
(srednje vrijeme: 3,4 mjeseci). Od pacijenata koji su postigli MCyR,
njih 77% (95% CI: 70%-84%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24
mjeseca. Srednje trajanje MCyR nije postignuto. Od pacijenata koji su
postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održavalo je povoljan odgovor
tokom 24 mjeseca. Srednje trajanje CCyR nije postignuto. Pacijenti koji
su još u pretretmanskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR od
onih koji to nijesu postigli (1,9 vs. 2,8 mjeseci). Od CP-pacijenata
koji u pretretmanskom periodu nijesu postigli CHR, 70% njih postiglo je
CHR, pri čemu je srednje vrijeme do postizanja CHR iznosilo 1 mjesec, a
srednje trajanje CHR-32,8 mjeseci. Ukupna stopa preživljavanja kod
CML-CP pacijenata (procijenjena u 24.-tom mjesecu) iznosila je 87%.
Ubrzana faza
Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u
grupi sa 137 AP-pacijenata, iznosila je 50%. Većina pacijenata koji su
povoljno reagovali na primjenu nilotiniba, postigla je HR rano (srednji
period od 1,0 mjeseci) i on je dugo trajao (srednje trajanje potvrđenog
HR iznosilo je 24,2 mjeseca). Od pacijenata koji su postigli HR, njih
53% (95% CI: 39%-67%) održalo je odgovor do 24.-tog mjeseca. Stopa
pacijenata koji su MCyR iznosila je 30%, sa srednjim periodom do
postizanja ovog odgovora od 2,8 mjeseci. Od pacijenata koji su postigli
MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo je odgovor do 24.-tog mjeseca.
Srednji period do postizanja MCyR iznosio je 32,7 mjeseci. Procijenjena
stopa ukupnog preživljavanja kod CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.
Stope povoljnih odgovora za obije tretmanske grupe prikazane su u Tabeli
10.
Tabela 10. Odgovor kod CML
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa najboljeg | Hronična faza | Ubrzana faza |
| odgovora | | |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| | Intolerancija | Rezistencija | Ukupno | Intolerancija | Rezistencija | Ukupno* |
| | (n = 95) | | | | | |
| | | (n = 226) | (n = 321) | (n = 27) | (n = 109) | (n = 137) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hematološki odgovor (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupno (95%CI) | - | - | - | 48 (29-68) | 51 (42-61) | 50 (42-59) |
| Kompletan | | | | | | |
| | 87 (74-94) | 65 (56-72) | 70¹ (63-76) | 37 | 28 | 30 |
| NEL | | | | | | |
| | - | - | - | 7 | 10 | 9 |
| Povratak na CP | | | | | | |
| | - | - | - | 4 | 13 | 11 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Citogenetski odgovor (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Glavni (95%CI) | 57 (46-67) | 49 (42-56) | 51 (46-57) | 33 (17-54) | 29 (21-39) | 30 (22-38) |
| Kompletan | | | | | | |
| | 41 | 35 | 37 | 22 | 19 | 20 |
| Djelimičan | | | | | | |
| | 16 | 14 | 15 | 11 | 10 | 10 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
NEL = nema dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži
¹- 114 CP-pacijenata postiglo je CHR u pretretmanskom periodu i stoga
kod njih nije mogao da se procijeni kompletan hematološki odgovor
*Informacije o statusu jednog imatinib-rezistentnog/intolerantnog
pacijenta nedostaju
Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvijek nijesu
dostupni. Posebne tretmanske grupe takođe su bile uključene u ovu
kliničku studiju faze II, u cilju ispitivanja lijeka Tasigna u grupi
CP-pacijenata i u grupi AP-pacijenata koji su ekstenzivno liječeni u
prethodnom periodu sa multiplim tretmanima koji su pored imatiniba
uključili i lijek iz grupe inhibitora tirozin kinaze, pored imatiniba.
Od ovih pacijenata, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodni
tretman, a ne intolerantno. Kod 22 CP-pacijenta koji su uključeni u
procjenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 32%
pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11
AP-pacijenata koji su uključeni u procjenu efikasnosti lijeka Tasigna,
povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (stopa rizika-HR).
Nakon neuspjeha imatiniba, zapažene su 24 različite BCR-ABL mutacije kod
42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u ubrzanoj fazi sa
hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procijenjena mutacija.
Lijek Tasigna se pokazala efikasnom kod pacijenata sa skrivenim oblicima
BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev kod
T315I.
Prekid liječenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi
koji su liječeni lijekom Tasigna kao prvom linijom terapije i koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor
U otvorenoj, studiji sa jednom grupom, 215 odraslih pacijenata sa Ph+ CL
u hroničnoj fazi, liječenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥ 2
godine koji su postigli MR4,5 mjereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL
testa, nastavilo je liječenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedjelje
(nilotinib faza konsolidacije). 190 od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u
fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokog molekularnog
odgovora tokom faze konsolidacije, koji je definisan sljedećim
kriterijumima:
- posljednje 4 tromjesečne procjene (sprovođene na svakih 12 nedjelja)
bile su najmanje MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) i održale su se tokom
godinu dana
- posljednja procjena je bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
- ne više od dve procjene koje nijesu ispod intervala MR 4,0 i MR 4,5
(0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS).
Primarni cilj bio je udio (procenat) pacijenata sa MMR-om u 48. nedjelji
nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki pacijent kod koga je bilo
potrebno ponovno započinjanje liječenja smatrao kao pacijent bez
odgovora).
Tabela 11 Remisija bez liječenja (TFR) nakon liječenja nilotinibom kao
terapijom prve linije
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijenti u TFR fazi | 190 |
+============================+======================+======================+
| nedjelje nakon | 48 nedjelja | 264 nedjelje |
| započinjanja TFR faze | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| pacijenti ostali u MMR | 98 (51,6%, [95% CI: | 79^([2]) (41,6%, 95% |
| ili bolje | 44,2, 58,9]) | CI: 34,5; 48,9) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti sa trajno | 93 ^([1]) | 109 |
| prekinutom TFR fazom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog gubitka MMR | 88 (46,3%) | 94 (49,5%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog drugih razloga | 5 | 15 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti ponovo započeli | 86 | 91 |
| liječenje nakon gubitka | | |
| MMR | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen MMR | 85 (98,8%) | 90 (98,9%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen | 76 (88,4%) | 84 (92,3%) |
| MR4,5 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
[1] Jedan pacijent nije izgubio MMR do 48. nedjelje već je prekinuta TFR
faza.
[2] Kod 2 pacijenta PCR procijena nije bila dostupna u 264. nedjelji pa
njihov odgovor nije uzet u razmatranje za presjek podataka u 264.
nedjelji.
Vrijeme do ponovnog postizanja MMR i MR4,5 kod 50% od svih ponovo
liječenih pacijenata bilo je 7 tj. 12,9 nedjelja. Kumulativna stopa
ponovnog postizanja MMR u 24. nedjelji od ponovnog započinjanja
liječenja bilo je 97,8% (89/91 pacijenata), a ponovnog postizanja MR4,5
u 48. nedjelji bila je 91,2% (83/91 pacijenata).
Kaplan-Meier-ova procjena medijane preživljavanja bez liječenja (eng.
treatment-free survival, TFS) bila je 120,1 nedjelju (95% CI: 36,9, nije
moguće procijeniti [NE]) (Slika 4); 91 od 190 pacijenata (47,9%) nije
imalo TFS događaj.
Slika 4 Kaplan-Meier procjena preživljavanja bez liječenja nakon
započinjanja TFR (Set podataka za punu analizu)
Preživljavanje bez liječenja (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
192
168
1444
1200
96
0
72
48
24
312
288
216
240
264
Vrijeme od TFR (nedjelje)
Pod rizikom: događaji
Pac Dog Cen
190 99 91
Cenzurisana posmatranja
190:0
120:70
99:89
95:91
93:93
92:94
89:97
88:97
85:97
85:97
82:98
67:98
10:99
0:99
Prekid liječenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor terapijom nilotinibom nakon
prethodne terapije imatinibom
U otvorenoj, sa jednom grupom studiji, 163 odrasla pacijenta sa Ph+ CML
u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) tokom ≥
3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-a tokom više od 4 nedjelje
bez dokumentovanog MR4,5 na imatinibu u vrijeme prelaza na nilotinib,
zatim prelaz na nilotinib na najmanje dvije godine) i koji su postigli
MR4,5 na terapiji nilotinibom izmjereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL
testa, bilo je uključeno da nastave liječenje nilotinibom tokom dodatnih
52 nedjelje (nilotinib konsolidovana faza). 126 od 163 pacijenata
(77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održiv duboki
molekularni odgovor tokom konsolidovane faze, koji je definisan
sljedećim kriterijumom:
- posljednje 4 tromjesečne procjene (sprovođene na svakih 12 nedjelja)
pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032%
IS) tokom jedne godine.
Mjera primarnog ishoda bio je procenat pacijenata bez potvrđenog gubitka
MR4,0 ili gubitka MMR-a unutar 48 nedjelja nakon prekida liječenja.
Tabela 12 Remisija bez liječenja (TFR) nakon liječenja nilotinibom i
prethodne terapije imatinibom
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijenti u TFR fazi | 126 |
+============================+======================+======================+
| nedjelje nakon | 48 nedjelja | 264 nedjelje |
| započinjanja TFR faze | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| pacijenti ostali u MMR, | 73 (57,9%, [95% CI: | 54 (42,9% [54/126, |
| bez potvrđenog gubitka | 48,8; 66,7]) | 95% CI: 34,1; 52,0]) |
| MR4,0 i bez ponovog | | |
| započinjanja liječenja | | |
| nilotinibom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti sa trajno | 53 | 74 ^([1]) |
| prekinutom TFR fazom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog potvrđenog gubitka | 53 (42,1%) | 61 (82,4%) |
| MR4,0 ili gubitka MMR | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog drugih razloga | 0 | 13 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti ponovo započeli | 51 | 59 |
| liječenje nakon gubitka | | |
| MMR ili potvrđenog gubitka | | |
| MR4,0 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen | 48 (94,1%) | 56 (94,9%) |
| MR4,0 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen | 47 (92,2%) | 54 (91,5%) |
| MR4,5 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
[1] dva pacijenta imala su (PCR procjena) u 264. nedjelji, ali je
liječenje kasnije prekinuto pa nema kasnije PCR procjene.
Kaplan-Meier-ova procjena medijana vremena na nilotinibu do ponovnog
postizanja MR4,0, odnosno MR4,5, bila je 11,1 nedjelja (95% CI:8,1;
12,1) odnosno 13,1 nedjelja (95% CI: 12,0; 15,9). Kumulativna stopa MR
4,0 i MR4,5 ponovno uspostavljena do 48. nedjelje nakon započinjanja
liječenja bila je 94,9% (56/59 pacijenata) i 91,5% (54/59 pacijenata).
Medijana TFS-a Kaplan-Meier-ove procjene je 224 nedjelje (95% CI: 39.9,
NE) (Slika 5); 63 od 126 pacijenata (50,0%) nije imalo TFS događaj.
Slika 5. Kaplan-Meier procjena preživljavanja bez liječenja nakon
započinjanja TFR (Set podataka za punu analizu)
Pac Dog Cen
126 63 83
[]
192
168
1444
1200
96
72
48
24
312
288
216
240
264
0
Vrijeme od TFR (nedjelje)
126:0
107:1999
76:49
74:51
61:52
36:52
14:52
1:52
0:52
74:51
61:52
36:52
14:52
1:52
Izloženi: događaji
Preživljavanje bez liječenja (%)
0
90
80
70
60
50
40
30
20
10
100
Pedijatrijska populacija
U glavnoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa nilotinibom, ukupno 58
pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina (25 pacijenata sa
novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi i 33 pacijenta sa
rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u
hroničnoj fazi) primalo je terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m² dva
puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do najveće
pojedinačne doze od 400 mg). Ključni podaci iz studije sažeti su u
Tabeli 13.
Tabela 13 Sažeti podaci glavne pedijatrijske studije sprovedene sa
nilotinibom
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| | Novodijagnostikovani | Rezistentni ili |
| | Ph+ CML‑CP | intolerantni Ph+ |
| | | CML‑CP |
| | (n=25) | |
| | | (n=33) |
+======================+======================+=======================+
| Medijana vremena | 51.9 (1.4 - 61.2) | 60.5 (0.7 - 63.5) |
| liječenja u | | |
| mjesecima (opseg) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Medijana (opseg) | 377.0 (149 - 468) | 436.9 (196 - 493) |
| stvarnog intenziteta | | |
| doze (mg/m²/dan) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Relativan intenzitet | | |
| doze (%) u poređenju | | |
| sa planiranom dozom | | |
| od 230 mg/m² dva | | |
| puta na dan | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Medijana (opseg) | 82.0 (32-102) | 95.0 (43-107) |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Broj pacijenata sa | 12 (48.0%) | 19 (57.6%) |
| >90% | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| MMR (BCR‑ABL/ABL | 60%, (38.7, 78.9) | 48.5%, (30.8, 66.5) |
| ≤0.1%) IS u 12 | | |
| ciklusu, (95% CI) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| MMR ciklusom 12 (95% | 64.0%, (42.5, 82.0) | 57.6%, (39.2, 74.5) |
| CI) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| MMR ciklusom 66 (95% | 76.0%, (54.9, 90.6) | 60.6%, (42.1, 77.1) |
| CI) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Medijana vremena do | 5.56 (5.52, 10.84) | 2.79 (0.03, 5.75) |
| MMR u mjesecima (95% | | |
| CI) | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Br. pacijenata (%) | 14 (56.0%) | 9 (27.3%) |
| koji su postigli | | |
| MR4.0 (BCR‑ABL/ABL ≤ | | |
| 0.01% IS) | | |
| ciklusom 66 | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Br. pacijenata (%) | 11 (44.0%) | 4 (12.1%) |
| koji su postigli | | |
| MR4.5 (BCR‑ABL/ABL | | |
| ≤0.0032% IS) | | |
| ciklusom 66 | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Potvrđen gubitak MMR | 3 od 19 | Ni jedna od 20 |
| među pacijentima | | |
| koji su postigli MMR | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Mutacija nastala u | Ni jedna | Ni jedna |
| toku terapije | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Progresija bolesti u | 1 pacijent | 1 pacijent |
| toku terapije | privremeno se | progredirao na AP/BC |
| | podudara sa | nakon 10.1 mjeseci |
| | tehničkom | terapije |
| | definicijom | |
| | progresije na AP/BC | |
| | * | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Ukupno | | |
| preživljavanje | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Br. događaja | 0 | 0 |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Smrt u toku terapije | 3 (12%) | 1 (3%) |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Smrt tokom praćenja | Ne može se | Ne može se |
| preživljavanja | procijeniti | procijeniti |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
* jedan pacijent privremeno se podudara sa tehničkom definicijom
progresije na AP/BC (usljed porasta broja bazofilnih ćelija), jedan
mjesec nakon početka terapije nilotinibom (sa privremenim prekidom
terapije od 13 dana tokom prvog ciklusa). Pacijent je ostao uključen u
studiju, vraćen u hroničnu fazu i bio je u CHR i CCyR do 6 ciklusa
terapije nilotinibom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Maksimalne koncentracije nilotiniba u serumu (C_(max)) postižu se 3 sata
poslije oralne primjene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primjene
iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije
utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primjenu (pH 1,2 do 1,3),
relativna bioraspoloživost nilotiniba datog u obliku kapsula iznosi
približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija
(C_(max)) i površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK) nilotiniba
povećani su za 112% i 82% istim redom kada se primijeni lijek Tasigna u
uslovima prisustva hrane, u poređenju sa uslovima gladovanja. Primjena
lijeka Tasigna 30 minuta poslije obroka povećava bioraspoloživost
nilotiniba za 29% ili 2 sata poslije obroka povećava bioraspoloživost
nilotiniba za 15% (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za
oko 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i za oko 22% kod
pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.
Distribucija
Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71.
Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro
ispitivanja.
Biotransformacija
Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su
oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta
u serumu. Nijedan od metabolita značajno ne doprinosi farmakološkoj
aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane
CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.
Eliminacija
Poslije pojedinačne doze radioaktivno obilježenog nilotiniba kod zdravih
ispitanika, više od 90% primijenjene doze eliminisano je u toku 7 dana i
to uglavnom putem fecesa (94% primijenjene doze). Udio nepromijenjenog
nilotiniba iznosio je 69% primijenjene doze.
Biološko poluvrijeme eliminacije, procijenjeno na osnovu farmakokinetike
ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je oko 17 sati. Pri
tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih
pacijenata bila je umjerena do visoka.
Linearnost / nelinearnost
Izloženost nilotinibu, u ravnotežnom stanju pokazuje doznu zavisnost, sa
nižim povećanjima od dozno-proporcionalnih povećanja sistemskoj
izloženosti pri dozama većim od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna
sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno, u
stanju ravnoteže, bila je za 35% veća nego pri dozi od 800 mg jednom
dnevno. Sistemska izloženost (PIK), u ravnotežnom stanju, pri dozi od
400 mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko 13,4% veća, nego pri
dozi od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosječne najniže
koncentracije nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 mjeseci
bile su za oko 15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno,
u poređenju sa dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od
400 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu
nije se značajno povećala.
Uslovi ravnotežnog stanja suštinski su postignuti do 8-og dana. Između
prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu povećala se oko 2
puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva puta
dnevno.
Ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije
Pokazalo se da je primjena pojedinačne doze od 400 mg nilotiniba, kada
se sadržaj 2 tvrde kaspule od 200 mg pomiješa sa kašom od jabuke u
jednoj kafenoj kašičici, bioekvivalentna sa primjenom pojedinačne doze
od 2 neotvorene tvrde kapsule od 200 mg.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene nilotiniba kod pedijatrijske populacije, 230 mg/m² dva
puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne
pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u stanju
ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod
odraslih pacijenata liječenih sa 400 mg dva puta na dan. Farmakokinetika
izloženosti nilotinibu nakon pojedinačne doze ili više doza pokazano je
da je uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do
<10 godina i od ≥10 godina do <18 godina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim ispitivanjima sa nilotinibom procijenjena je
farmakološka bezbjednost, toksičnost ponovljene doze, genotoksičnost,
reproduktivna toksičnost, fototoksičnost i karcinogenost nilotiniba (kod
pacova i miševa).
Ispitivanja farmakološke bezbjednosti primjene
Nilotinib nije pokazao efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In vitro
ispitivanja kardiološke bezbjednosti pokazala su produženje QT intervala
(pretklinički bezbjednosni signal), na osnovu blokade hERG struja i
produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića. Nijesu
zapažene promjene na EKG-u kod pasa ili majmuna tretiranih sve do 39
nedjelja, niti u specijalnom telemetrijskom ispitivanju kod pasa.
Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza
Studije toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4 nedjelje i
na cynomolgus majmuna u trajanju do 9 mjeseci, otkrile su da je jetra
primarni ciljni organ na kome se ispoljava toksičnost nilotiniba. Ove
promjene uključile su povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i
alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze (uglavnom hiperplazija/
hipertrofija sinusoidnih ili Kupfferovih ćelija, hiperplazija glavnog
žučnog kanala i periportna fibroza). Uopšteno, promjene u parametrima
kliničke biohemije bile su potpuno reverzibilne poslije perioda oporavka
od četiri nedjelje, dok su histološke promjene pokazale parcijalnu
reverzibilnost. Izloženost najnižim dozama pri kojima su uočeni efekti
na jetri, bila je niža od izloženosti kod ljudi (pri dozi od 800
mg/dan). Kod miševa ili pacova tretiranih do 26 nedjelja, primijećene su
samo manje promjene na jetri. Kod pacova, pasa i majmuna, uglavnom je
zapaženo reverzibilno povećanje nivoa holesterola.
Ispitivanja genotoksičnosti
Ispitivanja genotoksičnosti na sistemima bakterijskih ćelija in vitro i
na sistemima ćelija sisara in vitro (sa ili bez metaboličke aktivacije)
nijesu pokazala mutageni potencijal nilotiniba.
Ispitivanja kancerogenosti
U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod pacova, uterus je bio
glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nijesu neoplastične
(dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija,
inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o
kancerogenosti nilotiniba pri primjeni doza od 5, 15, i 40 mg/kg/dan.
Izloženost kod životinja (izražena kao PIK) pri najvećoj dozi
nilotiniba, predstavljala je približno dvostruku do trostruku dnevnu
izloženost kod ljudi u stanju ravnoteže (zasnovanu na PIK ) pri dozi
nilotiniba od 800 mg/dan.
U 26-nedjeljnoj Tg.rasH2 studiji ispitivanja karcinogenosti na miševima,
u kojoj je primjenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi
kože/karcinomi kože su otkriveni i utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg,
predstavljajući približno 30 do 40 puta (na osnovu PIK-a) veću
izloženosti od one kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800
mg/dan (primijenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Koncentracija koja
nije izazivala neželjene efekte (No Observed Adverse Effect Level-
NOAEL) za neoplastične lezije je bila 100 mg/kg/dan, predstavljajući
približno 10 do 20 puta veću izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj
odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primjenjivano kao 400 mg dva puta dnevno).
Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije su bili koža (epidermalna
hiperplazija), zubi koji rastu (degeneracija/atrofija gleđi gornjih
sekutića i zapaljenje desni/odontogenog epitela sekutića) i timus
(povećana incidenca i/ili ozbiljan pad broja limfocita).
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti
Nilotinib nije ispoljio teratogene efekte, ali je pokazao
embriotoksičnost i fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale i
maternalnu toksičnost. Povećan postimplantacijski gubitak zapažen je u
ispitivanjima plodnosti (koja su uključila tretman i mužjaka i ženki) i
ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila tretman samo ženki).
U studijama embriotoksičnosti, primijećeni su embrionalni letalitet i
efekti na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa, prijevremena fuzija
kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost, visceralne i skeletne
varijacije) kod pacova, kao i povećana resorpcija fetusa i skeletne
varijacije kod kunića. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja
kod pacova, maternalna izloženost nilotinibu uzrokovala je sniženje
tjelesne mase mladunaca, uz pridružene promjene u parametrima fizičkog
razvoja i smanjenje sposobnosti parenja i fertiliteta kod potomaka.
Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri koncentracijama koje nijesu
izazvale neželjene efekte (No Observed Adverse Effect Levels - NOAEL)
generalno je bilo manje ili jednako izloženosti kod ljudi pri dozama
nilotiniba od 800 mg/dan.
Nije primijećen efekat nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida
kod mužjaka ili na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, pri primjeni
najvećih testiranih doza koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih
terapijskih doza kod ljudi.
Ispitivanja na mladim životinjama
U ispitivanju juvenilne razvojne toksičnosti, nilotinib je primjenjivan
oralnom gavažom kod mladunaca pacova, počevši od prve nedjelje
postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) u
dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored standardnih parametara ispitivanja,
izvršene su i procjene razvojnih parametara, efekti na CNS, kao i na
sposobnost razmnožavanja i fertilnost. Na osnovu smanjenja tjelesne mase
u oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje
se može povezati sa smanjenjem mase), smatra se da NOAEL kod mladih
pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nijesu ispoljavale veću
osjetljivost na nilotinib u poređenju sa odraslim životinjama. Dodatno,
profil toksičnosti mladih pacova bio je uporediv sa profilom toksičnosti
zapaženim kod odraslih pacova.
Ispitivanja fototoksičnosti
Pokazano je da nilotinib apsorbuje svjetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja
se raspodjeljuje u koži pokazujući fototoksični potencijal in vitro.
Međutim, takvi efekti nijesu primijećeni u in vivo ispitivanjima. Prema
tome, rizik da nilotinib uzrokuje fotosenzitivnost kod pacijenata veoma
je mali.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Laktoza monohidrat
Krospovidon
Poloksamer 188
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Tijelo i kapica kapsule
Želatin
Titan dioksid (E 171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
Mastilo za štampu
Šelak (E904)
Gvožđe (III) oksid, crni (E 172)
N-butil alkohol
Propilen glikol
Dehidratisani alkohol
Izopropil alkohol
Amonijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PVDC/Al blisteri.
Pakovanje:
Ukupno 112 kapsula, tvrdih; 7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno 28
kapsula) je upakovano u kutiju, a 4 takve kutije se nalaze u zbirnom
pakovanju lijeka (kartonska kutija).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5148 – 2570
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.11.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine