+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tarceva®, film tablete, 150mg, 30 film tableta u blisteru |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | F.Hoffmann-La Roche Ltd |
| | |
| Adresa: | Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Roche S.p.A. |
| | |
| Adresa: | Via Morelli 2, 20090 Segrate (Milano), Italija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | F.Hoffmann-La Roche Ltd, dio stranog društva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1a, 81 000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tarceva® |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Erlotinib |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida). |
| |
| Pomoćne materije: svaka film tableta sadrži 103,82mg laktoza monohidrata. |
| |
| Za pomoćne materije vidi dio 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Bijele do žućkaste, okrugle, bikonveksne tablete na kojima piše „Tarceva 150“ i naštampan znak smeđom bojom na jednoj strani. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC): |
| |
| Tarceva je indikovana za prvu liniju terapije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR |
| aktiviranom mutacijom. |
| |
| Tarceva je takođe indikovana kao monoterapija za terapiju održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom |
| pluća sa stabilnom bolesti poslije 4 ciklusa sa standardnom terapijom na bazi platine u prvoj liniji hemoterapije. |
| |
| Tarceva je, takođe, lijek namijenjen za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon neuspjeha u |
| liječenju bar jednim hemioterapijskim režimom. |
| |
| Kada se propisuje Tarceva treba uzeti u obzir i faktore koji su povezani sa produženim preživljavanjem. |
| |
| Kod pacijenata sa EGFR-negativnim tumorima (vidi dio 5.1) nije pokazana prednost u preživljavanju niti druga klinički relevantna dejstva. |
| |
| Karcinom pankreasa: |
| |
| Tarceva je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovana za liječenje oboljelih od metastatskog karcinoma pankreasa. |
| |
| Kada se propisuje Tarceva, treba uzimati u obzir faktore koji su povezani sa produženim preživljavanjem (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1). |
| |
| Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije pokazano poboljšano preživljavanje. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju Tarcevom treba da nadzire ljekar koji ima iskustva u upotrebi antikancerske terapije. |
| |
| Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC): |
| |
| Test na EGFR mutacije bi trebalo odraditi prije početka terapije Tarcevom kod pacijenata koji prethodno nijesu primali hemoterapiju a koji imaju |
| uznapredovali ili metastatski nemikrocelularni karcinom pluća. |
| |
| Preporučena dnevna doza Tarceve je 150 mg, i uzima se najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije unošenja hrane. |
| |
| Karcinom pankreasa: |
| |
| Preporučena dnevna doza Tarceve je 100 mg, i uzima se najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije unošenja hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (vidjeti |
| indikaciju karcinom pankreasa u Sažetku karakteristika lijeka za gemcitabin). |
| |
| Kod pacijenata koji ne razviju raš u prvih 4-8 nedjelja terapije, treba ponovo razmotriti mogućnost da se nastavi sa davanjem lijeka Tarceva (vidjeti odeljak |
| 5.1). |
| |
| Kada je neophodno podešavanje doze, smanjivati za po 50 mg, postepeno (vidi dio 4.4). |
| |
| Tarceva se proizvodi u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg. |
| |
| Istovremena upotreba supstrata i modulatora CYP3A4 može da zahtijeva podešavanje doze (vidi dio 4.5). |
| |
| Oštećena funkcija jetre: Erlotinib se eliminiše hepatičkim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Takođe izloženost erlotinibu je bila slična kod pacijenata |
| sa umjerenim oštećenjem jetre (Čajld-Pju skor 7-9) u poređenju sa pacijentima koji imaju normalnu funkciju jetre ali treba biti na oprezu kod davanja Tarceve |
| pacijentima koji imaju oštećenje jetre. Smanjenje doze ili prekidanje terapije Tarcevom treba razmotriti ukoliko dođe do ozbiljnih neželjenih |
| efekata.Bezbjednost i efikasnost primene erlotiniba nije ispitivana kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre, disfunkcijom (AST/SGOT I ALT/SGPT >5 x |
| ULN) . Upotreba Tarceve se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidi dio 5.2). |
| |
| Oštećena funkcija bubrega: Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nisu ispitivani kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija |
| kreatinina u serumu >1,5 puta veća od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno nikakvo podešavanje doze kod pacijenata sa |
| blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidi deo 5.2). Upotreba Tarceve kod bolesnika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije se ne preporučuje. |
| |
| Upotreba kod djece: Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nisu ispitivani kod pacijenata mlađih od 18 godina. Upotreba Tarceve kod pedijatrijskih |
| pacijenata se ne preporučuje. |
| |
| Pušači: Pušenje može da smanji koncetraciju erlotiniba u plazmi za 50-60%. Maksimalno podnošljiva doza Tarceve kod pacijenata sa NSCLC koji nisu prestali sa |
| pušenjem je bila 300mg. Efikasnost i dugoročna bezbjednost doze veće od preporučene početne doze, nije ustanovljena kod pacijenata koji su nastavili sa |
| konzumiranjem nikotinskih proizvoda (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2). Prema tome, pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu, budući da su koncentracije |
| erlotiniba u plazmi smanjene u odnosu na nepušače. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Teška preosjetljivost na erlotinib ili bilo koju od pomoćnih materija. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| Procjena statusa EGFR mutacije |
| |
| Prilikom procjene statusa EGFR mutacije pacijenta, važno je izabrati validiranu I preciznu metodologiju, kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno |
| pozitivni rezultati. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Snažni induktori CYP3A4 mogu da oslabe efikasnost erlotiniba, dok jaki inhibitori CYP3A4 mogu da dovedu do pojačane toksičnosti. Treba izbjegavati paralelnu |
| terapiju sa ovim tipovima lijekova (vidi dio 4.5). |
| |
| Pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu, budući da koncentracije u plazmi mogu zbog ovoga biti smanjene (vidi deo 4.5). Smanjenje koncentracija u |
| plazmi je vjerovatno klinički značajno (vidi dio 4.5). |
| |
| U povremenim slučajevima zabijleženi su slučajevi intersticijalnog oboljenja pluća (ILD), uključujući i smrtni ishod, kod pacijenata koji su primali Tarcevu |
| za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (non-small cell lung cancer, NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U |
| registracionoj studiji BR.21 kod NSCLC, incidenca pojave ILD (0,8%) bila je ista i u grupi koja je primala placebo, i u grupi koja je primala Tarcevu. U |
| ispitivanoj grupi bolesnika sa karcinomom pankreasa koji su lijek Tarceva primali u kombinaciji sa gemcitabinom, incidenca pojave oboljenja poput ILD bila je |
| 2,5% u poređenju sa 0,4% u grupi koja je primala gemcitabin u kombinaciji sa placebom. Ukupna učestalost pojave kod pacijenata koji su primali Tarcevu u svim |
| studijama (uključujući i nekontrolisane i one studije u kojima je ovaj lijek primjenjivan paralelno sa hemioterapijom) iznosi približno 0,6% u poređenju sa |
| 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata kod kojih se sumnjalo na događaje poput ILD zabilježene su slijedeće dijagnoze: pneumonitis, |
| radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalno oboljenje pluća, obliterativni bronhiolitis, plućna fibroza, |
| akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su započinjali od nekoliko dana do nekoliko mjeseci po započinjanju |
| terapije lijekom Tarceva. Faktori koji su doprinosili pojavi ove manifestacije, kao što su paralelna ili prethodna hemioterapija, prethodna zračna terapija, |
| već postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije bili su prisutni u mnogim slučajevima. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih dođe do akutne pojave novih i/ili progresije neobjašnjenih plućnih simptoma kao što su dispneja, kašalj i povišena tjelesna |
| temperatura, treba odmah obustaviti terapiju Tarcevom, dok se ne izvrši dijagnostička procjena. Pacijente koji istovremeno primaju erlotinib i gemcitabin |
| treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti da se kod njih pojavi toksičnost u smislu ILD. Ako se dijagnostikuje ILD, primjena Tarceve treba da se prekine, i da |
| se po potrebi uvede odgovarajuća terapija (vidi dio 4.8). |
| |
| Dijareja (uključujući vrlo rijetke slučajeve sa fatalnim ishodom) je zabilježena kod približno 50% bolesnika na terapiji Tarcevom, a umjerenu ili tešku |
| dijareju treba liječiti na pr. loperamidom. U nekim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze. U kliničkim studijama, doze su smanjivane postepeno, za po |
| 50 mg. Smanjivanje doza za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili perzistentne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja koji su praćeni |
| dehidracijom, terapiju Tarcevom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere u cilju liječenja dehidracija (vidi deo 4.8). Prijavljeni su i rijetki |
| slučajevi hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući fatalne ishode ). Pojedini slučajevi su se javljali sekundarno, kao posljedica diejreje, |
| povraćanja i/ili anoreksije, dok su drugi slučajevi bili zamaskirani od strane prateće hemoterapije. U teškim slučajevima ili u perzistentnim slučajevima |
| dijereje, ili u slučejevima koji su dovodili do dehidracije , posebno u grupama pacijenata sa oteževajućim faktorima rizika ( prateći lijekovi, simptomi ili |
| bolesti ili drugi predisponirajući faktori uključujuči i stariju starosnu dob), terapiju Tarcevom treba obustaviti i treba poduzeti adekvatne mjere da bi se |
| pacijenti intezivno rehidrirali intravenski. Takođe, treba pratiti parametre funkcije bubraga i nivoe serumskih elektrolita uključujući kalijum kod |
| pacijenata sa rizikom od dehidracije. |
| |
| Rijetki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući fatalni ishod ) su prijevljeni tokom terapije Tarcevom. Združujući faktori su uključivali prethodnu |
| bolest jetre ili prateću hepatotoksičnu terapiju. Stoga, kod takvih pacijenata, treba razmotriti periodičnu provjeru funkcije jetre. Primjenu Tarceve treba |
| privremeno |
| |
| obustaviti ukoliko su promjene funkcije jetre teške. (vidi dio 4.8). Terapija Tarcevom se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. |
| |
| Pacijenti koji primaju Tarcevu su izloženi povećanom riziku od pojave gastrointestinalnih perforacija, koje su primjećene u rijetkim slučajevima (uključujući |
| neke slučajeve sa fatalnim ishodom). Pacijenti koji su primali uporedo anti-neoplastične lijekove, kortikosteroide, NSAIL, i/ili hemoterapiju na bazi taxana, |
| kao i pacijenti sa istorijom peptičkih ulceracija ili divertikuloza su u povećanom riziku. Kod pacijenata kod kojih dodje do gastrointestinalnih perforacija |
| (see section 4.8) treba trajno prekinuti primjenu Tarceve. |
| |
| Promjene na koži kao što su bulozne promjene, plihovi i eksfolijacija su prijavljivane, uklučujući i veoma rijetke slučajeve koji podsjećaju na |
| Stevens-Johnson-ov sindrom/Toksičnu epidermalnu nekrolizu, koja je u nekim slučajevima završila fatalno. (vidi odjeljak 4.8). Primjena Tarceve treba biti |
| privremeno ili trajno obustavljena ukoliko se kod pacijenta pojave kožne promjene sa teškim buloznim, eksfolijativnim promejanama i plihovima. |
| |
| Pacijenti sa znacima i simptomima koji ukazuju na akutni keratitis ili na pogoršanje već postojećeg, inflamatorne promjene na oku, suzenje, osjetljivost na |
| svjetlost, nejasan vid, bol u oku i/ili crvene oči treba neodložno uputiti na pregled kod oftalmologa. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, |
| terapiju lijekom Tarceva treba privremeno ili sasvim prekinuti. Ukoliko se dijagnostikuje keratitis, treba pažljivo razmotriti odnos između koristi i rizika |
| od nastavka terapije. Tarcevu treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa istorijom keratitisa, ulceroznog keratitisa ili teškim problemima sa suvim |
| očima. Upotreba kontaktnih sočiva je takodje faktor rizika za razvoj keratitisa i ulceracija. |
| |
| Veoma rijetki slulčajevi kornealne preforacije ili ulceracije su prijavljeni tokom upotrebe Tarceve. |
| |
| Tablete sadrže laktozu i ne smiju se primenjivati kod pacijenata koji boluju od rijetkih naslijednih problema nepodnošenja galaktoze, Lapp-ova deficijencija |
| laktaze ili glukozno galaktozna malapsorpcija. |
| |
| Osobina erlotinib je smanjena rastvorljivost pri pH preko 5. Lijekovi koji mijenjaju PH gornjeg GIT-a, kao inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i |
| antacidi, mogu da mijenjaju apsorpciju erlotiniba i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze Tarceve kada se daje u kombinaciji sa ovim lijekovima ne može |
| kompenzovati ovaj gubitak. Treba izbjegavati kombinovanu primjenu erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Efekti združene terapije erlotiniba sa H2 |
| antagonistima i antacidima nisu poznati ali vjerovatnije je da postoji smanjena bioraspoloživost (vidi dio 4.5). Ukoliko se primjena antacida smatra |
| neophodnom tokom terapije Tarcevom, oni se trebaju uzeti najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon uzimanja dnevne doze Tarceve. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja interakcija sprovedene su samo na odraslima. |
| |
| Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umjereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukorinidacije UGT1A1 in vitro. |
| |
| Fiziološka važnost snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čovj eka. |
| |
| Ukoliko se erlotinib primjenjuje zajedno sa ciprofloksacinom, umjerenim inhibitorom CYP1A2, izloženost (AUC) erlotinibu se povećala za 39%, istovremeno, nije |
| bilo statistički značajne promjene C_(max). Slično, izloženost aktivnim metabolitima se povećala za oko 60% kad je u pitanju AUC , a C_(max) za oko 48 %. |
| Klinički značaj ovih povećanja nije ustanovljen. Ciprofloksacin ili potentne inibitore CYP1A2 (npr fluvoksamin) treba oprezno primjenjivati u kombinaciji sa |
| erlotinibom. Ukoliko se primjete neželjeni dogadjaji vezani za erlotinib, doza erlotiniba se može smanjiti. |
| |
| Prethodna ili uporedna terapija Tarcevom nije promijenila klirens prototipa supstrata za CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali je došlo do smanjenja oralne |
| bioraspoloživosti midazolama za do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, pokazano je da erlotinib ne utiče na farmakokinetiku paralelno davanog supstrata |
| CYP3A4/2C8 paklitaksela. Prema tome, značajne farmakokinetičke interakcije kada je u pitanju klirens drugih CYP3A4 supstrata su malo vjerovatne. |
| |
| Inhibcija glukorinidacije može da izazove interakcije sa lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i njihova eliminacija se odvija isključivo ovim putem. Pacijenti |
| sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukorinidacije (na pr. Gilbertova bolest) mogu da ispolje povišene koncentracije bilirubina u |
| serumu i moraju se oprezno tretirati. |
| |
| Erlotinib se kod ljudi metabolizuje u jetri putem hepatičkih citohroma, prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam preko CYP3A4 |
| u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu takođe potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Potencijalne interakcije mogu |
| nastati sa aktivnim supstancama koje se metabolizuju preko ovih enzima ili su njihovi inhibitori ili ih indukuju. |
| |
| Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju nivoe erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, paralelna upotreba |
| erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta na dan tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećanja koncentracije erlotiniba u |
| krvi (86% AUC i 69% C_(max)). Prema tome, potrebno je biti oprezan kada se erlotinib kombinuje sa snažnim inhibitorom CYP3A4, na pr. azolnim antifungalnim |
| lijekovima (t.j. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ako je neophodno, dozu erlotiniba |
| treba smanjiti, posebno ako se primijete znaci toksičnosti. |
| |
| Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, |
| paralelna upotreba erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno tokom 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovelo je do 69% smanjenja srednje AUC |
| erlotiniba. Koadministracija rifampicina sa pojedinačnom dozom od 450mg Tarceve rezultirala je u srednjuj izloženosti erlotinibu (AUC) od 57.5% u odnosu na |
| onu posle primjene jedne doze od 150mg Tarceve bez rifampicina. Stoga treba izbjegavati paralelnu upotrebu Tarceve sa induktorima CYP3A4. Pacijentima kojima |
| je neohodna konkominatna primjena Tarceve i potentnih CYP3A4 induktora kao što je rifampicin treba razmotriti povećanje doze do 300mg, uz pažljivo praćenje |
| bezbjednosti (uklučujući renalnu i jetrinu funkciju i serumske elektrolite), pa ukoliko se dobro podnosi više od 2 nedjelje, dalje povećanje doze do 450mg se |
| može razmotrti uz dalje pažljivo praćenje bezbjednosti. Do smanjenog dejstva erlotiniba može doći i pri paralelnoj upotrebi drugih induktora, na pr. |
| fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (hypericum perforatum). Treba biti oprezan i kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. |
| Treba uzeti u obzir i druge terapijske opcije koje nemaju snažnu induktivnu aktivnost na CYP3A4 kad god je to moguće. |
| |
| Interakcija sa antikoagulantima, kumarinskim derivatima,uključujući i varfarin dovodi do povišenja INR-a i pojave krvavljenja, koje je u nekim slučajevima |
| fatalno, takođe je prijavljeno. Pacijenti na terapiji Tarcevom koji primaju i antikoagulante izvedene od kumarine treba pažljivo i stalno da se prate bilo |
| kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR. |
| |
| Kombinacija Tarceve i statina može da poveća mogućnost razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući rabdomiolizu, koja je primjećena rijetko. |
| |
| Rezultati studije farmakokinetičke interakcije ukazali su na značajnu 2.8-, 1.5-, i 9 puta smanjenu AUC inf, Cmax i koncentraciju u plazmi u toku 24h poslije |
| administracije Tarceve u grupi pušača u poređenju sa grupom nepušača ( vidjeti odjeljak 5.2 ). U tom pogledu, pacijente koji puše treba ohrabriti da prestanu |
| sa pušenjem što je ranije moguće, prije otpočinjanja terapije Tarcevom jer će koncentracije u plazmi biti smanjene u suprotnom. Klinički značaj smanjenih |
| koncentracija Tarceve još nije formalno procijenjen ali vjerovatno je da ima kliničkog značaja. |
| |
| Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein nosica aktivne supstance. Paralelna primjena inhibitora Pgp, na pr. ciklosporina i verapamila, može da dovede do |
| izmijenjene distribucije i/ili izmijenjene eliminacije erlotiniba. Posljedice ove interakcije za na pr. CNS toksičnost nisu utvrđene. U svim ovim situacijama |
| potreban je oprez. |
| |
| Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrijednostima pH preko 5. Ljekovi koji mijenjaju PH gornjeg GIT-a mogu da utiču na rastvorljivost i |
| bioraspoloživost erlotiniba, a time i na njegovu bioraspoloživost. Paralelna primjena erlotiniba i omeprazola. Inhibitora protonske pumpe (PPI) smanjila je |
| izloženost erlotinibu (AUC) i maksimalnu koncentraciju C_(max) za 46%, odnosno za 61%. Nije bilo promjene u Tmax ili polu vremenu eliminacije. Konkominantna |
| upotreba Tarceve i 300mg ranitidina, blokatora H2 receptora, smanjila je AUC i C_(max) erlotiniba za 33%, odnosno za 54%. Povećanje doze Tarceve kada se |
| primjenjuje zajedno sa ovim lijekovima vjerovatno neće kompenzovati ovo smanjenje izloženosti. Ipak, kada se Tarceva dozira 2 sata prije ili 10 sati poslije |
| ranitidina, AUC i Cmax erlotiniba se smanjila samo 15%, odnosno 17%. Dejstvo antacida, inhibitora protonske pumpe i antagonista H2 receptora na apsorpciju |
| erlotiniba nije ispitivano, ali može doći do smanjenja apsorpcije, što dovodi do nižih nivoa u plazmi. Kao zaključak, kombinaciju erlotiniba sa inhibitorima |
| protonske pumpe traba izbjegavati. Ukoliko se upotreba antacida tokom terapije Tarcevom smatra neophodnom, treba ih uzeti najmanje 4 sata prije ili 2 sata |
| nakon dnevne doze Tarceve. Kad je u pitanju upotreba ranitidina, treba odvojeno rasporediti doze, npr Tarcevu treba uzeti najmanje 2 prije ili 10 sati nakon |
| ranitidina. |
| |
| U jednoj studiji faze Ib, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na |
| farmakokinetiku gemcitabina. |
| |
| Erlotinib povećava koncentraciju platine u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, konkominantna upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je |
| do ukupnog povećanja AUC 0-48 od 10.6%. Premda statistički značajno, ova razlika se ne smatra klinički relevantnom. U kliničkoj praksi, može biti drugih |
| ko-faktora koji dovode do povećanja izloženosti karboplatinu, kao što je oštećenje bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na |
| farmakokinetiku erlotiniba. |
| |
| Kapecitabin može povećati koncentraciju erlotiniba u plazmi. Kada se erlotinib primjenjivao u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog |
| povećanja AUC erlotiniba i graničnog povećanja Cmax u poredjenju sa vrijednostima iz druge studije u kojoj se erlotinib primjenjivao sam. Nije bilo značajnih |
| uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Trudnoća |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nisu rađene studije sa primjenom erlotiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala određenu reproduktivnu toksičnost (vidi deo 5.3). Medjutim, |
| negativni uticaj na trudnoću se ne može isklučiti, studije na pacovima i zečevima su pokazale povećani embrion / fetus letalitet.. Potencijalni rizik za |
| ljude nije poznat.Tokom terapije treba koristiti odgovarajuću kontracepciju, i sa njom nastaviti još najmanje 2 nedelje po završetku terapije. Terapiju kod |
| trudnica treba nastaviti samo ako se potencijalna korist za majku smatra većom od rizika po fetus. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u mlijeku dojilja. Zbog potencijalne štete po odojče, majkama treba savjetovati da ne doje dok primaju terapiju |
| Tarcevom. |
| |
| Plodnost |
| |
| Studije na životinjama su pokazale da nema dokaza o oštećenju plodnosti. Medjutim, negativni uticaj na plodnost se ne može isklučiti, jer su studije na |
| životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (vidi odjeljak 5,3). Potencijalni rizik za čovjeka je nepoznat. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nisu obavljene studije kojim bi se utvrdilo dejstvo ovog lijeka na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Međutim, erlotinib nije doveden u vezu ni |
| sa kakvim smanjenjem metalnih sposobnosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nemikrocelularni karcinom pluća (Tarceva kao monoterapija): |
| |
| U randomiziranoj dvostruko slijepoj studiji BR 21; Tarceva primjenjivana u drugoj liniji terapije, osip (75%) i dijareja (54%) su bila najčešće zabilježena |
| neželjena dejstva na ovaj lijek (adverse drug reaction, ADR). Najčešće su bila stepena 1/2, i ova neželjena dejstva su prolazila bez posebnog liječenja. Osip |
| i dijareja stepena 3/4 javila su se u 9% odnosno 6% bolesnika koji su primali Tarcevu, i kod oba slučaja do obustavljanja terapije došlo je kod 1% |
| pacijenata. Smanjenje doze zbog ospe i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% bolesnika. U studiji BR.21 srednje vrijeme do pojave ospe iznosilo je 8 |
| dana, a srednje vrijeme do pojave dijareje iznosilo je 12 dana. |
| |
| Generalno, osip se manifestuje kao blagi ili umjereni eritematozni i papulopustularni raš, koje može da se pojavi ili pogorša na djelovima izloženim suncu. |
| Pacijentima koji su izloženi suncu, savjetuje se zaštitna odjeća, i/ili upotreba preparata za zaštitu od sunca (npr. sa mineralnim sastojcima). |
| |
| Neželjeni događaji koji su se češće pojavljivali (≥3%) kod bolesnika koji su primali Tarcevu nego u placebo grupi u registracionoj studiji BR.21, i kod |
| najmanje 10% bolesnika koji su primali Tarcevu rezimirana su prema kriterijuma za toksičnost koje daje Nacionalni institut za rak (National Cancer |
| Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) i gradirana u Tabeli 1. |
| |
| Sledeći termini su korišćeni za rangiranje neželjenih dogadjaja po učestalosti: veoma često (≥1/10), često(≥1/100 |
| |
| do<1/10); povremeno (≥1/1,000 do <1/100); rijetko(≥1/10,000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10,000) uključujući izolovane slučajeve. |
| |
| U svakoj grupi, formiranoj po učestalosti, neželjeni efekti su prikazani u opadajućem poretku po ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1: Veoma česta neželjena dejstva u studiji BR.21 |
| |
| +------------------------+:--------------------:+:-------:+:-------:+:--------:+:--------:+:--------:+ |
| | | Erlotinib | Placebo | |
| | | | | |
| | | N=485 | N=242 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Stepen ozbiljnosti po | TC | Svi | 3 | 4 | Svi | 3 | |
| | NCI- | | stepeni | | | stepeni | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Termini prema MedD | A | % | % | % | % | % | |
| | | | | | | | | |
| | 4 | | | | | | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | %Ukupno pacijenata sa | 99 | 40 | 22 | 96 | 36 | 22 | |
| | bilo kojim neželjenim | | | | | | | |
| | dejstvom | | | | | | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Infekcije i | 24 | 4 | 0 | 15 | 2 | 0 | |
| | infestacije | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | Infekcije* | | | | | | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Poremećaji metabolizma | | | | | | | |
| | i ishrane | | | | | | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Anor | ksija | 52 | 8 | 1 | 38 | 5 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | <1Poremećaji na nivou | | | | | | | |
| | oka | | | | | | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Konjunktivitis | 12 | <1 | 0 | 2 | <1 | 0 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | | Keratokonjunktivitis | 12 | 0 | 0 | 3 | 0 | |
| | | sika | | | | | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | 0Respiratorni, | | | | | | | |
| | torakalni i | | | | | | | |
| | medijastinalni | | | | | | | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Dispneja | 41 | 17 | 11 | 35 | 15 | 11 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Kašalj | 33 | 4 | 0 | 29 | 2 | 0 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Gastrointestinalni | | | | | | | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Dijareja** | 54 | 6 | | 1 | 18 | <1 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | 0 Mučnina | 33 | 3 | 0 | 24 | 2 | 0 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Povraćanje | 23 | 2 | <1 | 19 | 2 | 0 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Stomatitis | 17 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Bol u stoma | u | 11 | | | <1 | 7 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Poremećaji na nivou | | | | | | | |
| | kože i potkožnog | | | | | | | |
| | tkiva1<1 | | | | | | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Raš*** | 75 | 8 | <1 | 17 | 0 | 0 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Pruritus | 13 | <1 | 0 | 5 | 0 | 0 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Suva koža | 12 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Opšti poremećaji i | | | | | | | |
| | reakcije na mestu | | | | | | | |
| | primene | | | | | | | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Zamor | 52 | 14 | 4 | 45 | 16 | 4 | |
| +------------------------+----------------------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| |
| *Teške infekcije sa ili bez neutropenije, uključivale su pneumoniju, sepsu i celilitis. |
| |
| **Može dovesti do dehidracije, hipokalemije i bobrežne insuficijencije |
| |
| ***Raš je uključivao dermatitis acneiform. |
| |
| U drugoj dvostruko slijepoj randomiziranoj studiji sa placebom Faze III BO18192 ( SATURN); |
| |
| Tarceva je primjenjivana kao terapija održavanja poslije prve linije hemoterapije. SATURN studija je uključivala 889 pacijenata sa uznapredovalim, |
| rekurentnim ili metastatskim NSCLC kao terapija poslije prve linije standardne hemoterapije na bazi platine i nisu bile primjećene nikakve izmjene u |
| bezbjednosti lijeka. |
| |
| Najčešći neželjeni efekti (ADR) koji su bili primjećeni kod pacijenata liječenih Tarcevom u studiji BO18192 su bili osip i dijareja ( bilo koji stepen u 49% |
| odnosno 20% pacijenata), većinom stepen težine 1-2 i koji su mogli biti tretirani bez intervencije. Osip i dijareja stepena 3 desili su se kod 6% odnosno 2% |
| pacijenata. Nije primjećena pojava osipa i dijareje stepena 4. Osip i dijareja koji su imali za ishod prekid terapije Tarcevom dogodili su se u 1% odnosno u |
| <1% pacijenata. Modifikacija doze (prekidi i smanjenje) zbog osipa i dijareje su bili poterbni u 8.3% odnosno 3% pacijenata. |
| |
| U jednoj otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III, ML 20650 u kojoj je bilo uključeno 154 pacijenta, bezbijednost Tarceve u prvoj liniji terapije |
| pacijenata oboljelih od nemikrocelularnog karcinoma pluća, sa EGFR aktiviranim mutacijama je bila procijenjena kod 75 pacijenata; nisu primijećeni novi |
| bezbjedonosni dogadjaji kod ovih pacijenata. |
| |
| Najčešći neželjeni dogadjaji kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Tarceva u studiji ML 20650 su bili raš i dijareja (svih stepena, 80%, odnosno |
| 57% redom), najveći broj neželjenih dogadjaja je bio stepena 1 / 2 i zbrinuti su bez intervencija. Raš i dijareja stepena 3 javljali su se kod 9%, odnosno 4% |
| pacijenata. Raš i dijareja stepena 4 nisu zabilježeni. Kod 1% pacijenata, raš i dijareja su rezultirali prekidom terapije lijekom Tarceva. Modifikacije doze |
| (prekid ili redukcija) zbog pojave raša ili dijareje su bile potrebne kod 11%, odnosno kod 7% pacijenata. |
| |
| Karcinom pankreasa (Tarceva u kombinaciji sa gemcitabinom, u studiji PA.3): |
| |
| Najčešće neželjene reakcije u pivotalnoj studiji PA.3 kod pacijenata oboljelih od karcinoma pankreasa koji su primali Tarcevu 100 mg plus gemcitabin bile su |
| zamor, raš i dijareja. U grupi koja je primala Tarcevu plus gemcitabin kod 5% bolesnika zabillježeni su raš i dijareja gradusa 3/4. Srednje vrijeme do |
| početka ospe bilo je 10 dana, a srednje vrijeme do početka dijareje 15 dana. Kod 2% pacijenata težina ospe i dijareje iziskivala je smanjenje doze, a kod do |
| 1% bolesnika prekid sudjelovanja bolesnika koji su primali lek Tarceva plus gemcitabin u ovoj studiji. |
| |
| Neželjena dejstva koja su se pojavljivala češće (≥3%) u grupi koja je primala Tarceva 100 mg plus gemcitabin nego u grupi koja je primala placebo plus |
| gemcitabin u citiranoj registracionoj studiji PA.3 i kod najmanje 10% bolesnika u grupi Tarceva 100 mg plus gemcitabin iznijeta su u sažetoj formi na Tabeli |
| 2, u skladu sa kriterijuma za toksičnost koje daje Nacionalni institut za rak (NCI-CTC). |
| |
| Sledeći termini su korišćeni za rangiranje neželjenih dogadjaja po učestalosti: veoma često (≥1/10), često(≥1/100 |
| |
| do<1/10); povremeno (≥1/1,000 do <1/100); rijetko(≥1/10,000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/ 10,000) uključujući izolovane slučajeve. |
| |
| U svakoj grupi, formiranoj po učestalosti, neželjeni efekti su prikazani u opadajućem poretku po ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 2. Veoma česta neželjena dejstva u studiji PA.3 (grupa koja je primala 100 mg) |
| |
| +-----------------------+:-------:+:-------:+:-------:+:--------:+:--------:+:--------:+ |
| | | Erlotinib | Placebo | |
| | | | | |
| | | N=259 | N=256 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Stepen ozbiljnosti | po | Svi | 3 | 4 | Svi | 3 | |
| | | NCI-CTC | stepeni | | | stepeni | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Termini prema MedDRA | % | | | % | % | % | |
| | | | | | | | | |
| | 4 | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | %Ukupno pacijenata sa | 99 | 48 | 22 | 97 | 48 | 16 | |
| | bilo kojim neželjenim | | | | | | | |
| | dejstvom | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Infekcije i | 31 | 3 | <1 | 24 | 6 | <1 | |
| | infestacije | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | Infekcije* | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Poremećaji | | | | | | | |
| | metabolizma i ishrane | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Smanjenje težine | 39 | 2 | 0 | 29 | <1 | 0 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Psihijatrijski | 19 | 2 | 0 | 14 | <1 | 0 | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | Depresija | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Poremećaji nervnog | 13 | 1 | <1 | 10 | < | | |
| | sistema | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | Neuropatija | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Glavobolja | 15 | <1 | 0 | 10 | 0 | 0 | |
| | | | | | | | | |
| | 0 | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Respiratorni, | | | | | | | |
| | torakalni i | | | | | | | |
| | medijastinalni | | | | | | | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Kašalj | 16 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Gastrointestinalni | i | | | | | | |
| | poremeća | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Dijareja** | 48 | 5 | <1 | 36 | 2 | 0 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Stomatitis | 22 | <1 | 0 | 12 | 0 | 0 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Dispepsija | 17 | <1 | 0 | 13 | <1 | 0 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Flatulencija | 13 | 0 | 0 | 9 | <1 | 0 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Poremećaji na nivou | | | | | | | |
| | kože i potkožnog | | | | | | | |
| | tkiva | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Raš*** | 69 | 5 | 0 | 30 | 1 | 0 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Alopecija | 14 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Opšti poremećaji i | | | | | | | |
| | reakcije na mestu | | | | | | | |
| | primene | | | | | | | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Zamor | 73 | 14 | 2 | 70 | 13 | 2 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Pireksija | 36 | 3 | 0 | 30 | 4 | 0 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| | Rigori | 12 | 0 | 0 | 9 | 0 | 0 | |
| +-----------------------+---------+---------+---------+----------+----------+----------+ |
| |
| *Teške infekcije sa ili bez neutropenije, uključivale su pneumoniju, sepsu i celilitis. |
| |
| **Može dovesti do dehidracije, hipokalemije i bobrežne insuficijencije |
| |
| ***Raš je uključivao dermatitis acneiform |
| |
| Ostala opažanja: |
| |
| Ispitivanja bezbjednosti terapije Tarcevom su bazirana na podacima dobijenim od preko 1200 pacijenata liječenih sa najmanje jednom dozom od 150mg kao |
| monoterapije i preko 300 pacijenata koji su priali Tarcevu od 100mg ili 150 mg u kombinaciji sa gemtabicinom. |
| |
| Zabilježene su slijedeće neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali lijek Tarceva kao monoterapiju i kod pacijenata kojima je Tarceva primjenjena sa |
| hemioterapijom. |
| |
| Veoma česta ADR iz studije BR 21 i PA 3 prikazana su na Tabelama 1 i 2, a ADR u drugim kategorijama uključujući one iz drugih studija su sumirana u Tabeli 3. |
| U svakoj grupi, formiranoj po učestalosti, neželjeni efekti su prikazani u opadajućem poretku po ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 3: Sažetak ADR-a prema kategorijama učestalosti: |
| |
| +---------------------+--------------+---------------------+----------------------+-------------------+--------------------+ |
| | Tjeelsni sistemi | Vrlo | Česti (≥1/100 do | Neuobičajeni | Rijetki(≥1/10,000 | Vrlo rijetki | |
| | | česti(≥1/10) | <1/10) | (≥1/1,000 to <1/100) | | (<1/10,000) | |
| | | | | | to <1/1000) | | |
| +=====================+==============+=====================+======================+===================+====================+ |
| | Poremećaji oka | | -Keratitis | -Promjene na obrvama | | - Perforacije | |
| | | | | ² | | kornee | |
| | | | -Konjuktivitis¹ | | | | |
| | | | | | | - Ulceracije | |
| | | | | | | kornee | |
| +---------------------+--------------+---------------------+----------------------+-------------------+--------------------+ |
| | Respiratorni, | | -Epistaksa | -Ozbilje | | | |
| | torakalni i | | | intersticijske | | | |
| | medijastinalni | | | plućne bolesti | | | |
| | poremećaji | | | (ILD)³ | | | |
| +---------------------+--------------+---------------------+----------------------+-------------------+--------------------+ |
| | Gastro-intestinalni | -Dijareja7 | -Gastro-intestinano | -Gastro-intestinalne | | | |
| | poremećaji | | krvavljenje^(4, 7) | perforacije⁷ | | | |
| +---------------------+--------------+---------------------+----------------------+-------------------+--------------------+ |
| | Hepato bilijarni | - Poremećeni | | | - Insuficijencija | | |
| | poremećaji | testovi | | | jetre ⁶ | | |
| | | funkcije | | | | | |
| | | jetre⁵ | | | | | |
| +---------------------+--------------+---------------------+----------------------+-------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji kože i | | -Alopecija | -Hirzutizam | | -Stivens-Džonsonov | |
| | potkožnog tkiva | | | | | sindrom/Toksična | |
| | | | -Suva koža1 | -Promjene na obrvama | | epidermalna | |
| | | | | | | nekroliza⁷ | |
| | | | -Paronihija | -lomljivi i slabi | | | |
| | | | | nokti nokti | | | |
| | | | -Fisure kože | | | | |
| | | | | Umjerene | | | |
| | | | | pigmentacije kože | | | |
| +---------------------+--------------+---------------------+----------------------+-------------------+--------------------+ |
| |
| 1 U kliničkoj studiji PA.3.2 uključujući i urastanje trepavica, prekomjerni rast i zadebljavanje trepavica. |
| |
| 3 Uključujući fatalne ishode, kod pacijenata na Tarcevi zbog terapije NSCLC ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| 4 U kliničkoj studiji, neki slučajevi su bili povezani sa istovremenom upotrebom varfarina i neki sa terapijom NSAIL koja nije bila udružena (vidjeti |
| odjeljak 4.5). |
| |
| 5 Uključujući povišenje nivoa ALT-a, AST-a i bilirubina. Oni su bili česti u kliničkoj studiji PA.3 i uobičajeni u kliničkoj studiji in BR.21. Slučajevi su |
| bili uglavnom blagi do umjereni, prolazne prirode ili povezani sa metastazama jetre. |
| |
| 6 Uključujući fatalne ishode. Združeni faktori su uključivali prethodnu bolest jetre ili istovremenu upotrebu hepatotoksičnih lijekova (vidjeti odjeljak |
| 4.4). |
| |
| 7 Uključujući fatalne ishode (vidjeti odjeljak 4.4). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Utvrđeno je da maksimalno podnošljiva pojedinačna doza lijeka iznosi 1000 mg kod zdravih dobrovoljaca, i 1600 mg kod oboljelih od raka. Doza od 200 mg |
| ponovljena dva puta dnevno se pokazala kao loše podnošljiva kod zdravih dobrovoljaca posle samo nekoliko dana ovakvog doziranja. Na osnovu podataka iz ovih |
| ispitivanja, teški neželjeni događaji kao što su dijareja, raš i eventualno povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu da se pojave pri primjeni doze |
| veće od preporučenih 150 mg. U slučaju da se sumnja na predoziranje, treba privremeno obustaviti Tarcevu i započeti simptomatsku terapiju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antineoplastični ljekovi; inhibitor protein |
| | kinaze |
+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XE03 |
+-----------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (epidermal growth factor |
| receptor, EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira unutarćelijsku fosforilaciju EGFR. EGFR je izražen na površini normalnih ćelija i kancerskih |
| ćelija. Na nekliničkim modelima, inhibicija fosfotirozina EGFR dovodi do staze ćelija i/ili njihove smrti. |
| |
| EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažna efikasnost erlotiniba u blokiranju |
| EGFR-posredovane signalizacije kod EGFR prisutnih mutacija tumora je pripisana čvrstom vezivanju erlotiniba za ATP-vezujuće mjesto na mutiranom kinaza domenu |
| receptora EGFR. Usled blokiranja nishodne signalizacije, proliferacija ćelija je zaustavljena, a smrt ćelija je indukovana unutrašnjim apoptoznim putem. |
| Regresija tumora je primijećena kod miševa sa pojačanom ekspresijom EGFR aktiviranih mutacija. |
| |
| Prva linija terapije nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (Tarceva primijenjena kao monoterapija) |
| |
| Efikasnost Tarceve u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktiviranim mutacijama kod pacijenata oboljelih od nemikrocelularnog karcinoma pluća je bila |
| pokazana u jednoj randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (ML 20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena kod pacijenata bijele rase sa metastatskim ili |
| lokalno uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (stadijum IIIB ili IV) koji prethodno nisu primili hemioterapiju ili bilo koju sistemsku anti-tumor |
| terapiju za uznapredovalu bolest, i kod kojih je prisutna mutacija na tirozin kinaza domenu receptora EGFR (ekson 19 delecija ili ekson 21 mutacija). |
| Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju Tarceva 150mg dnevno ili do 4 ciklusa hemoterapije na bazi platine. |
| |
| Primarni cilj preživljavanja bez progresije bolesti (PFS – progression free survival), procijenjen od strane istraživača, bio je odredjen u prethodno |
| planiranoj medjuanalizi analizi (n=153, HR = 0.42, 95%CI, 0.27 do 0.64; p<0.0001 u grupi koja je primala Tarcevu (n=77) u odnosu na grupu koja je primala |
| standardnu hemioterapiju (n=76). Primijećeno je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 58%. U grupi koja je primala Tarcevu srednje |
| preživljavanje bez progresije bolesti je bilo 9.4 mjeseca dok je u grupi koja je primala hemioterapiju iznosilo 5.2 mjeseci, najbolji ukupni odgovor (CR/PR) |
| je bio 54.5%u grupi koja je primala Tarcevu odnosno 10.5% u grupi koja je primala hemioterapiju, p<0.0001. rezultati progresije bez progresije bolesti su |
| potvrdjeni nezavisnom provjerom skenerskih snimaka, srednje preživljavanje bez znakova bolesti je iznosilo 10.4 mjeseca u grupi koja je primala Tarcevu u |
| poredjenju sa 5.4 mjeseca u grupi koja je primala hemoterapiju (HR=0.47, 95%CI, 0.27 do 0.78, p=0.003). |
| |
| 129 pacijenata bilo je uključeno u procjenu preživljavanja bez progresije bolesti od strane istraživača, dok je 107 pacijenata procjenjivano od strane |
| nezavisne komisije. Ukupna stopa podudarnosti izmedju procjene preživljavanja bez progresije bolesti od strane istraživača i nezavisne komisije je iznosila |
| 70%. Podaci o ukupnom preživljavanju nisu bili konačni u vrijeme medjuanalize (HR=0.80, 95%CI, 0.47.do 1.37, p=0.4170). |
| |
| U daljoj istraživačkoj analizi (n=173), značajan benefit bio je primijećen u preživljavanju bez znakova bolesti (HR=0.37, 95%CI, 0.27 do 0.54; p<0.0001; |
| srednje preživljavanje bez znakova bolesti je iznosilo 9.7 i5.2 mjeseca) I najbolja ukupna stopa odgovora (58.1% prema 14.9%, p<0.0001) sa erlotinibom u |
| odnosu na hemoterapiju. Podaci o ukupnom preživljavanju I dalje nisu bili konačni u periodu ažurirane istraživačke analize (HR=1.04, 95%CI, 0.65 do 1.68, |
| p=0.8702). |
| |
| Terapija održavanja kod nemikrocelularnog karcinoma pluća (Tarceva primijenjena kao monoterapija) |
| |
| Efikasnost i bezbjednost Tarceve kao terapije održavanja poslije prve linije hemoterapije za NSCLC je pokazana u randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji |
| placebo kontrolisanom ( BO1892, SATURN). Ova studija je sprovedena na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji nije progredirao |
| nakon 4 ciklusa hemoterapije dubletima na bazi platine. Pacijenti su randomizirani 1: 1 i primali Tarcevu u dozi ili placebo oralno jednom dnevno do |
| progresije bolesti. Primarni zaključak studije je bio da je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kod svih pacijenata i kod pacijenata sa EGFR ICH |
| pozitivnim tumorom. Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su bile dobro izbalansirane između te dvije grupe pacijenata. Pacijenti sa |
| ECOG PS >1, sa značajnim komorbiditetom jetre i bubrega nisu bili uključeni u studiju. |
| |
| -ITT rezultati populacije |
| |
| Primarne PFS analize kod svih pacijenata (n=889) pokazale su da je koeficijent rizika (HR) PFS-a 0.71 ( 95% CI, 0.62 do 0.82; p<0.0001 ) za grupu liječenu |
| Tarcevom u odnosu na grupu sa placebom. Srednji PFS je bio 22.4 nedjelje u grupi liječenoj Tarcevom u odnosu na 16 nedjelja PFS za grupu liječenom placebom. |
| Rezultate PFS je potvrdila nezavisna grupa koja je pregledala snimke. Podaci o kvalitetu života nisu pokazali štetan efekat od erlotiniba u poređenju sa |
| placebom. |
| |
| PFS HR od 0.69 (95% CI, 0.58 do 0.82; p<0.0001) je bilo primjećeno u koprimarnoj populaciji pacijenata sa EGFR IHC pozitivnim tumorom ( n=621). Srednji PFS |
| je bio 22.8 nedjelja u grupi sa Tarcevom ( okvirno od 0.1 do 78.9 nedjelja ) u poređenju sa placebo grupom ( okvirno 0.1 do 88.1 nedjelja ). Preživljavanje |
| bez progresije do 6 mjeseci je bila 27% za Tarcevu odnosno 16% za placebo. |
| |
| S obzirom na sekundarni zaključak o ukupnom preživljavanju, HR je bio 0.81 (95% CI, 0.70 do 0.95; p=0.0088 ). Srednje ukupno preživljavanje je bilo 12 |
| mjeseci u Tarceva grupi u odnosu na 11 mjeseci u placebo grupi. |
| |
| Pacijenti sa EGFR mutacijama receptora tipom tumora imali su najviše benefita ( n=49, PFS HR=0.10, 95%CI, 0.04 do 0.25; p<0.0001 ). Kod pacijenata sa EGFR |
| wild (nativni ) tipom tumora (n=388), PFS HR je bio 0.78 ( 95% CI, 0.63 do 0.96; p=0.0185 ) i HR ukupnog preživljavanja je bio 0.77 ( 95% CI, 0.63 do 0.96; |
| p=0.0243). |
| |
| Pacijenti sa stabilnom bolešću poslije hemoterapije |
| |
| Pacijenti sa stabilnom bolešću ( SD ) (n=487) imali su PFS HR od 0.68 ( 95% CI, 0.56 do 0.83; p<0.0001; srednje vrijednosti 12.1 nedjelja u grupi sa Tarcevom |
| i 11.3 nedjelje u placebo grupi ) i HR ukupnog preživljavanja od 0.72 ( 95% CI, 0.59 do 0.89 ; p=0.0019; srednje vrijednosti 11.9 mjeseci u grupi sa Tarcevom |
| i 9.6 mjeseci u placebo grupi). |
| |
| Efekat na ukupno preživljavanje je istraživan na različitim podgrupama pacijenata sa SD-stabilnom bolešću koji su primali Tarcevu. To nije ukazalo na veliku |
| kvalitativnu razliku između pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija ( HR 0.67 95% CI, 0.48 do 0.92 ) i ne-skvamoznim karcinomom ( HR 0.76, 95% CI |
| 0.59-1.00) i između pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama ( HR 0.48, 95% 0.14 do 1.62 ) i bez EGFR aktivirajućih mutacija (HR 0.65, 95% CI, 0.48. do |
| 0.87 ). |
| |
| Terapija nemikrocelularnog karcinoma pluća poslije neuspjeha bar jednog od prethodnih režima hemoterapije (Tarceva primijenjena kao monoterapija): |
| |
| Efikasnost i bezbjednost Tarceve u sekundarnoj/tercijarnoj liniji terapije pokazana je u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji |
| (BR.21), koja je obuhvatila 731 bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC posle neuspjeha u liječenju sa najmanje jednim hemioterapijskim |
| režimom. Pacijenti su randomizirani u odnosu 2:1 da primaju oralno Tarcevu 150 mg ili placebo jednom dnevno. Cilj studije je bio ukupno preživljavanje, |
| preživljavanje bez progresije (progression-free survival, PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vreme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća |
| (kašalj, dispneja i bol), i bezbjednost. Primarni cilj bilo je preživljavanje. |
| |
| Ove dvije grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu demografskih karakteristika. Približno dvije trećine pacijenata bili su muškarci, otprilike jedna |
| trećina je prije početka terapije imala početni ECOG performans status (PS) od 2, a 9% pacijenata imalo je početni ECOG PS 3 (engl. Eastern Cooperative |
| Oncology Group). Devedeset tri procenta pacijenata koji su primali Tarcevu i 92% onih koji su primali placebo prethodno su primali terapiju koja je sadržala |
| platinu, dok je 36% u prvoj, odnosno 37% u drugoj grupi prethodno primalo terapiju koja je sadržala taksane. |
| |
| Podešeni koeficijent rizika (adjusted hazard ratio, HR) za smrtni ishod u grupi koja je primala Tarcevu, u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio |
| je 0,73 (95% CI, 0,60 – 0,87) (p=0,001). Procenat pacijenata koji su bili živi poslije 12 mjeseci iznosio je 31,2% u grupi koja je primala Tarcevu i 21,5% u |
| grupi koja je primala placebo. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 6,7 meseci u grupi koja je primala Tarcevu (95% CI, 5,5 – 7,8 mjeseci) u poređenju |
| sa 4,7 mjeseci u grupi koja je primala placebo (95% CI, 4,1 – 6,3 mjeseci). |
| |
| Ukupno preživljavanje ispitivano je na različitim podgrupama bolesnika. Dejstvo Tarceve na ukupno preživljavanje bilo je slično kod pacijenata koji su imali |
| performans status na početku liječenja (ECOG) između 2 i 3 (HR=0,77; 95%CI 0,6-1,0) ili 0-1 (HR=0,73; 95%CI 0,6-0,9), muškaraca (HR=0,76; 95%CI 0,6-0,9) ili |
| žena (HR=0,80; 95%CI 0,6-1,1), ili pacijenati mlađi od 65 godina (HR=0,75; 95%CI 0,6-0,9), ili kod starijih pacijenata (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0), kod |
| pacijenata ranije podvrgnutih jednom terapijskom režimu (HR=0,76; 95%CI 0,6-1,0) ili više od jednog terapijskog režima (HR=0,75; 95%CI 0,6-1,0), bijele rase |
| (HR=0,79; 95%CI 0,6-1,0) ili azijske rase (HR=0,61; 95%CI 0,4-1,0), pacijenata sa adenokarcinomom (HR=0,71; 95%CI 0,6-0,9) ili skvamocelularnim karcinomom |
| (HR=0,67; 95%CI 0,5-0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugačijim histološkim nalazima (HR=1,04; 95%CI 0,7-1,5), pacijenata u četvrtom stadijumu bolesti pri |
| postavljanju dijagnoze (HR=0,92; 95%CI 0,7-1,2), stadijumu < od četvrtog pri postavljanju dijagnoze (HR=0,65; 95%CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada nisu |
| pušili imali su daleko veću korist od terapije erlotinibom (HR preživljavanja =0,42; 95%CI 0,28-0,64) u poređenju sa bivšim ili sadašnjim pušačima (HR=0,87; |
| 95%CI 0,71-1,05). |
| |
| Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom ekspresije EGFR receptora, koeficijent rizika je 0,68 (CI 0,49-0,94) za pacijente sa EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 |
| (CI 0,63-1,36) za pacijente sa EGFR-negativnim tumorima (koji su određeni po IHC korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji si određeni kao EGFR-negativni kada |
| imaju prebojavanje manje od 10% tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim EGFR-ekspresionim statusom, HR je iznosio 0,77 (CI 0,61-0,98). |
| |
| Srednje PFS iznosilo je 9,7 nedjelja u grupi koja je primala Tarcevu (95% CI, 8,4 do 12,4 nedjelje) u poređenju sa 8,0 nedjelja u grupi koja je primala |
| placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 nedjelja). |
| |
| Objektivna stopa odgovora po RECIST u grupi koja je primala Tarcevu iznosila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Prvih 330 pacijenata centralno je procjenjivano |
| (stopa odgovora 6,2%); 401 pacijenta procjenjivali su istraživači (stopa odgovora 11,2%). |
| |
| Srednje trajanje odgovora iznosilo je 34,3 nedjelje, i kretalo se u rasponu između 9,7 do 57,6+ nedjelja. Procenat pacijenata koji su ostvarili kompletan |
| odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju boleti iznosio je 44,0% u grupi koja je primala Tarcevu odnosno 27,5% u grupi koja je primala placebo |
| (p=0,004). |
| |
| Prednost u preživljavanju uz Tarceva terapiju utvrđeno je kod pacijenata koji nisu postigli objektivni tumorski odgovor (po RECIST). Ovo je dokazano |
| koeficijentom verovatnoće (HR) za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresija |
| bolesti. |
| |
| Tarceva je dovela do poboljšanja simptoma time što je značajno produženo vreme do pogoršanja dispneje izazvane kašljem, i bola, kada je upoređeno sa |
| placebom. |
| |
| Karcinom pankreasa (Tarceva u kombinaciji sa gemcitabilnom u studiji PA.3): |
| |
| Efikasnost i bezbjednost Tarceve u kombinaciji sa gemcitabinom kao terapije prvog reda procjenjivani su u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo |
| kontrolisanoj studiji kod bolesnika sa lokalno uznapredovalim, neresektabilnim ili metastatskim karcinomom pankreasa. Bolesnici su randomizovani da primaju |
| Tarcevu ili placebo jednom dnevno kontinuirano, zajedno sa i.v. Gemcitabinom (1000mg/m2, ciklus 1 - dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 tokom osmonedeljnog |
| ciklusa; ciklus 2 i sledeći ciklusi – dani 1, 8 i 15 tokom četvoronedeljnog ciklusa (za odobrene doze i režime doziranja za karcinom pankreasa vidjeti |
| Sažetak karakteristika lijeka za gemcitabin). Tarceva ili placebo su uzimani oralno jednom dnevno sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. |
| Ukupno preživljavanje je bilo primarni cilj. |
| |
| Obe terapijske grupe bile su usklađene po demografskim parametrima i opštim osobinama bolesti (100 mg Tarceva plus gemcitabin u poređenju sa placebo plus |
| gemcitabin), osim što je u grupi erlotinib/gemcitabin bilo nešto više žena u poređenju sa grupom placebo/gemcitabin: |
| |
| ------------------------------------------------ ----------- ----------- |
| Prije početka terapije Tarceva Placebo |
| |
| Žena 51% 44% |
| |
| Performans status (PS) = 0 ECOG pre početka 31% 32% |
| terapije |
| |
| Performans status (PS) = 1 ECOG pre početka 51% 51% |
| terapije |
| |
| Performans status (PS) = 2 ECOG pre početka 17% 17% |
| terapije |
| |
| Metastatska bolest pre početka terapije 77% 76% |
| ------------------------------------------------ ----------- ----------- |
| |
| Preživljavanje je procjenjivano u populaciji grupe sa namjerom da se liječi na osnovu podataka o preživljavanju dobijenih praćenjem. Rezultati su prikazani |
| na tabeli dolje (rezultati grupe sa metastazama i lokalno uznapredovalom bolešću dobijeni su analizom eksploratorne podgrupe). |
| |
| +:--------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+ |
| | Ishod | Tarceva | Placebo | Δ | Δ | HR | HR CI | Vrijednost p | |
| | | (meseci) | (meseci) | | | | | | |
| | | | | (meseci) | CI | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Cjelokupna populacija | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana | 6,4 | 6,0 | 0,41 | -0,54-1,64 | 0,82 | 0,69-0,98 | 0,028 | |
| | ukupnog | | | | | | | | |
| | preživljavanja | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ | | | |
| | Srednja | 8,8 | 7,6 | 1,16 | -0,05-2,34 | | | | |
| | vrijednost | | | | | | | | |
| | ukupnog | | | | | | | | |
| | preživljavanja | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Populacija sa metastazama | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana | 5,9 | 5,1 | 0,87 | -0,26-1,56 | 0,80 | 0,66-0,98 | 0,029 | |
| | ukupnog | | | | | | | | |
| | preživljavanja | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ | | | |
| | Srednja | 8,1 | 6,7 | 1,43 | 0,17-2,66 | | | | |
| | vrijednost | | | | | | | | |
| | ukupnog | | | | | | | | |
| | preživljavanja | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Populacija sa lokalno uznapredovalom bolešću | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana | 8,5 | 8,2 | 0,36 | -2,43-2,96 | 0,93 | 0,65-1,35 | 0,713 | |
| | ukupnog | | | | | | | | |
| | preživljavanja | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ | | | |
| | Srednja | 10,7 | 10,5 | 0,19 | -2,43-2,69 | | | | |
| | vrijednost | | | | | | | | |
| | ukupnog | | | | | | | | |
| | preživljavanja | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| |
| HR = 0.82 |
| |
| (95% CI: 0.69, 0.98), |
| |
| p |
| |
| = 0.028 |
| |
| Ukupno preživljavanje - svi bolesnici |
| |
| 0.0 |
| |
| 0.1 |
| |
| 0.2 |
| |
| 0.3 |
| |
| 0.4 |
| |
| 0.5 |
| |
| 0.6 |
| |
| 0.7 |
| |
| 0.8 |
| |
| 0.9 |
| |
| 1.0 |
| |
| 0 |
| |
| 6 |
| |
| 12 |
| |
| 18 |
| |
| 24 |
| |
| 30 |
| |
| 36 |
| |
| Vrijeme, u mjesecima |
| |
| Verovatnoća preživljavanja |
| |
| Tarceva + gemcitabin (n = 261) |
| |
| Placebo + gemcitabin (n = 260) |
| |
| Mediana OS =6.4 meseca |
| |
| Mediana OS =6.0 meseci |
| |
| Ukupno preživljavanje – bolesnici sa udaljenim metastazama |
| |
| Tarceva + gemcitabin (n = 200) |
| |
| Mediana OS = 5.93 meseci |
| |
| Placebo + |
| |
| gemcitabin (n=197) |
| |
| Mediana OS = 5.06 meseci |
| |
| HR = 0.80 |
| |
| (95% CI: 0.66, 0.98) p = 0.029 |
| |
| Verovatnoća preživljavanja |
| |
| Vrijeme, u mjesecima |
| |
| U post-hoc analizi, pacijenti čiji je klinički status prije uvođenja ove terapije bio povoljniji (nizak intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobra radna |
| sposobnost) mogu da od davanja Tarceve imaju više koristi. Korist uglavnom proizilazi iz prisutnosti slabog intenziteta bola. |
| |
| U post-hoc analizi, pacijenti koji su primali Tarcevu i kod kojih se pojavio osip imali su duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu |
| razvili raš (srednje vrijeme ukupnog preživljavanja 7,2 meseci u poređenju sa 5 meseci, HR: 0,61). 90% pacijenata koji su primali Tarcevu razvilo je raš u |
| prvih 44 dana. Srednje vrijeme do početka pojave ospe bila je 10 dana. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Evropska Agencija za ljekove I medicinska sredstva odustala je od obaveze podnošenja rezultata iz studija sa Tarcevom u svim podgrupama pedijatrijske |
| populacije u indikacijama nemikrocelularnog karcinoma pluća I kancera pankreasa (vidi dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Nakon oralne primjene, erlotinib postiže maksimalne nivoe u plazmi otprilike 4 časa nakon oralnog uzimanja lijeka. U studiji na zdravim dobrovoljcima, |
| apsolutna bioraspoloživost procijenjena je na 59%. Bioraspoloživost lijeka se može povećati ako se lijek uzima sa hranom.. |
| |
| Distribucija |
| |
| Erlotinib ima srednji volumen distribucije od 232 l i distribuira se i u tumorsko tkivo ljudi. U jednoj studiji na 4 pacijenta (3 sa nemikrocelularnim |
| karcinomom pluća /NSCLC/ i 1 sa karcinomom larinksa) koji su primali dnevne doze od 150 mg Tarceve, uzorci tumora uzeti hirurškom ekscizijom devetog dana |
| terapije pokazali su da je u prosijeku koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu iznosila 1.185 ng/g tkiva. Ovo odgovara ukupnom prosijeku od 63% (raspon |
| 5-161%) kada se postignu stabilne koncentracije i pri najvišim vrijednostima. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u koncentracijama koje su |
| u prosjeku iznosile 160 mg/g tkiva, što odgovara ukupnom prosijeku od 113% (raspon 88-130%) zabilježenih najviših koncentracija u plazmi u ravnotežnom |
| stanju. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG). |
| |
| Metabolizam |
| |
| Kod ljudi erlotinib se metabolizuje u jetri posredstvom enzima citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam putem |
| CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima, i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno učestvuju u metaboličkom klirensu erlotiniba. |
| |
| Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija bilo jednog ili oba bočna lanca posle čega slijedi oksidacija do karboksilne kiseline; 2) |
| oksidacija acetilenskog dijela posle čega slijedi hidroliza do aril karboksilne kiseline; i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dela. Primarni |
| metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba koji nastaju putem O-demetilacije bilo kojeg bočnog lanca imaju aktivnost uporedivu sa erlotinibom u predkliničkim in |
| vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10% erlotiniba i imaju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Erlotinib se ekskretuje prvenstveno u vidu sopstvenih metabolita u fecesu (>90%) i sa eliminacijom preko bubrega koja čini samo mali dio (približno 9%) |
| oralno primjenjene doze. Manje od 2% oralno primjenjene doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza kod 591 pacijenata |
| koji su primali Tarcevu kao monoterapiju pokazuje srednji klirens od 4,47 l/čas sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano |
| vrijeme do postizanja stabilnih koncentracija u plazmi iznosi približno 7-8 dana. |
| |
| Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata |
| |
| Na osnovu farmakokinetičkih analiza kod ljudi, nije utvrđen nikakav klinički značajan odnos između predviđenog klirensa i godina starosti pacijenta, tjelesne |
| težine, pola i nacionalnosti/rase. Faktori vezani za pacijente, koji su povezani sa farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin u serumu, AAG i |
| pušački status. Povišene koncetracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu bili su povezani sa smanjenim klirensom erlotiniba. Nije jasno kakav je klinički |
| značaj ovih različitosti.. Međutim, pušači imaju ubrzani klirens erlotiniba. |
| |
| Ovo je potvrdjeno i jednom farmakokinetičkom studijom koja je radjena sa zdravim dobrovoljcima - nepušačima i aktivnim pušačima koji su primili pojedinačnu |
| dozu od 150mg erlotiniba. Geometrijska sredinaC_(max) je bila 1056 ng/ml kod nepušača i 689 ng/ml kod pušača, sa srednjim odnosom pušači prema nepušačima od |
| 65.2% (95% CI : 44.3 do 95.9, p<0.0001). Geometrijska sredina AUC_(0-inf) je bila 18726 ng•h/ml kod nepušača i 6718 ng•h/ml kod pušača sa srednjim odnosom od |
| 35.9% (95% CI: 23.7 do 54.3, p<0.0001). Geometriska sredina C_(24h) je bila 288ng/ml kod nepušača i 34.8 ng/ml kod pušača sa srednjim odnosom 12.1% (95% CI: |
| 4.82 do 30.2, p=0.0001). |
| |
| U osnovnoj studiji faze III kod pacijenata sa NSCLC, aktivni pušači su ostvarili stanje ravnoteže koncentracije erlotiniba u plazmi od 0.65μg/ml (n=16) što |
| je približno 2 puta manje od bolesnika koji su bivši pušači ili koji su nepušači (1.28μg/ml, n=108). Ovaj efekat je pratilo povećanje od 24% plazma klirensa |
| erlotiniba. U jednoj, dozno-eskalacionoj studiji faze I kod pacijenata sa NSCLC koji su bili aktivni pušači, farmakokinetička analiza u stanju ravnoteže |
| pokazala je proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza Tarceve povećana sa 150mg do maksimalno podnošljive doze od 300mg. Stabilna |
| konentracija u plazmi pri dozi od 300mg kod aktivnih pušača je bila 1.22 μg/ml (n=17). |
| |
| Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu dok uzimaju Tarcevu, jer s, u suprotnom, njene |
| koncentracije u plazmi mogu smanjiti. |
| |
| Na osnovu farmakokinetičke analize, prisustvo opioida izgleda pojačava izlaganje za oko 11%. |
| |
| Jedna druga populaciona farmakokinetička analiza uključila je podatke o erlotinibu dobijene na 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su primali |
| erlotinib plus gemcitabin. Ova analiza je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod bolesnika sa karcinomom pankreasa bile slične onima |
| koje su zabilježene u prethodnim farmakokinetičkim studijama sa monoterapijom. Nisu utvrđeni nikakvi novi efekti kovarijansi. Istovremeno davanje gemcitabina |
| nije imalo nikakvog dejstva na klirens erlotiniba iz plazme. |
| |
| Nisu obavljena posebna ispitivanja na pedijatrijskim ili gerijatrijskim grupama bolesnika. |
| |
| Oštećena funkcija jetre |
| |
| Erlotinib se najvećim dijelom razgradjuje u jetri. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i sa umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh skor 7-9), |
| geometrijska sredina AUC_(0-t) i C_(max) erlotiniba su bili 27000 ng•h/ml , odnosno 805ng/ml, u poredjenju sa 29300 ng•h/ml i 1090ng/ml kod pacijenata sa |
| odgovarajućom funkcijom jetre uključujući pacijente sa koji su imali primarni kancer jetre ili hepatičke metastaze. Premda C_(max) je bila statistički |
| značajno niža kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema podataka o uticaju teške disfunkcije |
| jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionim farmakokinetičkim analizama, povišene koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bile su povezane sa |
| usporenim klirensom erlotiniba. |
| |
| Oštećena funkcija bubrega |
| |
| Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri preko bubrega, jer manje od 9% pojedinačne doze biva izlučeno urinom. U populacionim |
| farmakokinetičkim analizama nije utvrđen značajan odnos između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema podataka za pacijente čiji je klirens |
| kreatinina manji od 15 ml/min. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Predklinički podaci o bezbjednosti leka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dejstva ponavljanog doziranja zabilježena kod najmanje jedne životinjske vrste ili u studiji uključuju dejstva na rožnjaču (atrofija, ulceracije), kožu |
| (folikularna degeneracija i inflamacija, crvenilo, i alopecija), jajnike (atrofija), jetru (nekroza jetre), bubrege (bubrežna papilarna nekroza i tubularna |
| dilatacija) i gastrointestinalni trakt (usporeno pražnjenje želudca i dijareja). Parametri crvenih krvnih zrnaca bili su sniženi, dok su bijela krvna zrnca, |
| prvenstveno neutrofili, bili povišeni. Zabeleženo je povećanje ALT, AST i bilirubina povezano sa terapijom. Ovi nalazi su zabilježeni pri koncentracijama |
| lijeka koje su daleko ispod klinički značajnih. |
| |
| Na osnovu mehanizma djelovanja, erlotinib ima potencijal za teratogeno dejstvo. Podaci iz testova reproduktivne toksičnosti kod pacova i zečeva u dozama koje |
| su blizu maksimalno tolerisane doze i/ili doze toksične za majku pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i |
| fetotoksičnost kod zečeva) i razvojnu toksičnost (smanjenje rasta mladunaca i preživljavanje pacova), ali nije bilo teratogenosti i nije bilo slabljenja |
| fertilnosti. Ovi nalazi su zabilježeni u klinički značajnim koncentracijama leka. |
| |
| Ispitivanja erlotiniba su bila negativna u konvencionalnim ispitivanjima genotoksičnosti. Nisu rađena ispitivanja kancerogenosti. |
| |
| Zabilježene su blage reakcije fototoksičnosti na koži nakon izlaganja ultraljubičastim zracima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete: |
| |
| Laktoza monohidrat |
| |
| Celuloza, mikrokristalna (E460) |
| |
| Natrijum skrob glikolat tipa A |
| |
| Natrijum lauril sulfat |
| |
| Magnezijum stearat (E470 b) |
| |
| Omotač tablete: |
| |
| Hidroksipropil celuloza (E463) |
| |
| Titanijum dioksid (E171) |
| |
| Makrogol |
| |
| Hipromeloza (E464) |
| |
| Boja za tekst na tableti |
| |
| Šelak (E904), gvožđe oksid crveno (E172). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4 godine. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovaj lijek ne zahtjeva posebne mjere predostrožnosti za čuvanje. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PVC blister zatvoren aluminijumskom folijom sadrži 30 tableta. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri korišćenju, rukovanju i odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene leka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema specijalnih zahtjeva. |
| |
| Sve neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni material treba uništiti u skladu sa lokalnim zahtjevima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hoffmann – La Roche Ltd. |
| |
| dio stranog društva Podgorica |
| |
| Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1A |
| |
| 81000 Podgorica |
| |
| Crna Gora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tarceva®, film tablete, 150mg, 30 film tableta u blisteru: 2030/11/68 - 203 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tarceva®, film tablete, 150mg, 30 film tableta u blisteru: 03.10.2011. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oktobar, 2011. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+