Tapibax uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tapibax, 2,5 mg, film tableta
INN: apiksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg apiksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 0,798 mg laktoze (vidjeti dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetložute, okrugle, bikonveksne film tablete (prečnika: 5,9 - 6,3
mm).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (engl. venous
thromboembolic events, VTE) kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti
elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non-valvular atrial
fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su
preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. transient
ischaemic attack, TIA); starosno doba ≥ 75 godina; hipertenzija;
dijabetes melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥
II).
Terapija tromboze dubokih vena (engl. deep vein thrombosis, DVT) i
plućne embolije (engl. pulmonary embolism, PE), kao i prevencija
rekurencije DVT i PE kod odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski
nestabilne pacijente sa PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.
Početnu dozu treba uzeti 12 do 24 sati nakon operacije.
Ljekar treba da uzme u obzir potencijalne koristi ranijeg postizanja
antikoagulantnog efekta za VTE profilaksu, kao i rizike od
postoperativnog krvarenja, prilikom odlučivanja o vremenu primjene
lijeka u skladu sa preporučenim vremenskim okvirom.
Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zamjeni kuka
Preporučeno trajanje terapije je 32 do 38 dana.
Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zamjeni koljena
Preporučeno trajanje terapije je 10 do 14 dana.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Preporučena doza apiksabana je 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.
Smanjenje doze
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno
kod pacijenata sa NVAF i koji imaju najmanje dvije od sljedećih
karakteristika: starosno doba ≥ 80 godina, tjelesna masa ≤ 60 kg ili
koncentracija kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l).
Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.
Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije)
DVT i PE (VTEt)
Preporučena doza apiksabana za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10
mg dva puta dnevno oralno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg dva puta
dnevno oralno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna
terapija (najmanje 3 mjeseca) se preporučuje za pacijente koji imaju
prolazne faktore rizika (npr. skorašnja operacija, trauma,
imobilizacija).
Preporučena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE je
2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Kada je indikovana prevencija
DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon završetka
šestomjesečne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je prikazano u
Tabeli 1 (vidjeti takođe dio 5.1).
Tabela 1: Preporučeno doziranje za VTEt
+-----------------------------+----------------------+-----------------+
| | Režim doziranja | Maksimalna |
| | | dnevna doza |
+=============================+======================+=================+
| Terapija DVT ili PE | 10 mg dva puta | 20 mg |
| | dnevno tokom prvih 7 | |
| | dana | |
| +----------------------+-----------------+
| | zatim 5 mg dva puta | 10 mg |
| | dnevno | |
+-----------------------------+----------------------+-----------------+
| Prevencija ponovnog | 2,5 mg dva puta | 5 mg |
| javljanja (rekurencije) DVT | dnevno | |
| i/ili PE nakon završetka | | |
| šestomjesečne terapije DVT | | |
| ili PE | | |
+-----------------------------+----------------------+-----------------+
Trajanje cjelokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu
nakon pažljive procjene koristi od terapije u odnosu na rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
U slučaju propuštene doze, pacijent bi trebalo odmah da uzme lijek
Tapibax i potom nastavi sa uzimanjem lijeka dva puta dnevno kao i
ranije.
Prelazak na drugu terapiju
Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom
Tapibax (i obrnuto) može se sprovesti prilikom uzimanja sljedeće
planirane doze (vidjeti dio 4.5). Ovi ljekovi se ne smiju uzimati u isto
vrijeme.
Prelazak sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Tapibax
Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na
lijek Tapibax, treba prestati sa uzimanjem varfarina ili druge VKA
terapije i početi sa uzimanjem lijeka Tapibax kada je internacionalni
normalizovani odnos (INR) < 2,0.
Prelazak sa lijeka Tapibax na terapiju antagonistom vitamina K (VKA)
Kada pacijenti prelaze sa lijeka Tapibax na terapiju antagonistom
vitamina K, treba nastaviti sa primjenom lijeka Tapibax još najmanje dva
dana poslije započinjanja VKA terapije. Poslije dva dana istovremene
primjene lijeka Tapibax sa antagonistom vitamina K, treba odrediti INR
prije sljedeće planirane doze lijeka Tapibax, a zatim nastaviti sa
istovremenom primjenom lijeka Tapibax i antagonista vitamina K dok INR
ne dostigne vrijednosti ≥ 2,0.
Stariji pacijenti
VTEp i VTEt – Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su
ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti podnaslov Smanjenje
doze na početku dijela 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
treba primijeniti sljedeće preporuke:
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena
(VTEp), za terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE (VTEt), nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF sa koncentracijom kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133
mikromola/l) i starosnom dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg,
prilagođavanje doze je neophodno, kao što je gore navedeno. U slučaju
odsustva kriterijuma za smanjenje doze (godine, tjelesna masa), nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15-29 ml/min) date su sljedeće preporuke (vidjeti djelove 4.4 i 5.2):
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena
(VTEp), za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije
(PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE
(VTEt), apiksaban treba primjenjivati sa oprezom;
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF, pacijenti bi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg
dva puta dnevno.
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena
apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena lijeka Tapibax je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem
jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom
od krvarenja (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre alanin
aminotransferaza (ALT)/aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od
gornje granice normalnih vrijednosti ili sa vrijednostima ukupnog
bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti nisu bili
uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi lijek Tapibax trebalo
koristiti sa oprezom kod ove populacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Prije uključivanja lijeka Tapibax trebalo bi uraditi laboratorijske
analize parametara funkcije jetre.
Tjelesna masa
VTEp i VTEt – Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su
ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti podnaslov Smanjenje
doze na početku dijela 4.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti podvrgnuti kateterskoj ablaciji (NVAF)
Pacijenti mogu da nastave da uzimaju apiksaban dok su podvrgnuti
kateterskoj ablaciji (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5).
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Terapija apiksabanom se može započeti ili nastaviti kod pacijenata sa
NVAF kojima je potrebna kardioverzija.
Pacijentima koji prethodno nisu liječeni antikoagulansima isključenje
tromba u lijevoj pretkomori koristeći slikom vođeni prikaz (tzv.
transezofagealna ehokardiografija (TEE) ili kompjuterizovana tomografija
(CT)) prije kardioverzije treba razmotriti, u skladu sa utvrđenim
medicinskim vodičima.
Kod pacijenata koji započinju terapiju apiksabanom, 5 mg treba davati
dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) prije
kardioverzije da bi se obezbjedila adekvatna antikoagulacija (vidjeti
dio 5.1). Režim doziranja treba smanjiti na 2,5 mg apiksabana dva puta
dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza), kod pacijenata
koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti iznad djelove
Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega).
Ako je kardioverzija potrebna prije nego što se primjeni pet doza
apiksabana, potrebno je dati udarnu dozu od 10 mg, a zatim nastaviti sa
5 mg dva puta dnevno. Režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5
mg, a zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji
ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje
doze i Oštećenje funkcije bubrega u tekstu iznad). Udarnu dozu je
potrebno dati pacijentima najmanje dva sata prije kardioverzije (vidjeti
dio 5.1).
Za sve pacijente koji se podvrgavaju kardioverziji, potrebno je tražiti
potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kao što je propisano. Pri
donošenju odluke o započinjanju ili nastavku terapije treba uzeti u
obzir preporuke važećih smjernica za primjenu antikoagulantne terapije
kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i akutnim
koronarnim sindromom (AKS) i/ili perkutanom koronarnom intervencijom
(PCI)
Postoji ograničeno iskustvo u terapiji apiksabanom u preporučenoj dozi
kod pacijenata sa NVAF kada se koristi u kombinaciji sa antitrombocitnim
ljekovima kod pacijenata sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI nakon
što je postignuta hemostaza (vidjeti djelove 4.4, 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Tapibax kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Trenutno dostupni podaci
o prevenciji tromboembolije su opisani u dijelu 5.1 ali nije moguće dati
preporuke o doziranju u ovoj populaciji.
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek Tapibax bi trebalo progutati sa dovoljnom količinom vode, sa
hranom ili bez nje.
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, Tapibax tablete
mogu da se izdrobe i suspenduju u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku
od jabuke ili da se pomešaju sa pireom od jabuke i odmah oralno primjene
(vidjeti dio 5.2). Alternativno, Tapibax tablete mogu da se izdrobe i
suspenduju u 60 ml vode ili 5% rastvoru glukoze u vodi i odmah da se
primjene putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2).
Izdrobljene tablete lijeka Tapibax su stabilne u vodi, 5% rastvoru
glukoze u vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivno klinički značajno krvarenje.
- Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim
rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
- Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko
krvarenje. To može da uključi postojeći ili nedavni gastrointestinalni
ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja,
nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavni moždani, spinalni ili
oftalmološki hirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje,
poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske
malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili
intracerebralne vaskularne anomalije.
- Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulantim lijekom,
npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekurnim heparinima
(enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks
itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran
itd.) osim u specifičnom slučaju prelaska sa jedne na drugu
antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani
heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski
ili arterijski kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom
kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (vidjeti djelove 4.4 i
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Kao i kod drugih antikoagulantnih ljekova, pacijente koji primaju
apiksaban treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci
krvarenja. Preporučuje se da se koristi sa oprezom kod stanja sa
povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu apiksabana treba prekinuti ako
dođe do teškog krvarenja (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana
kvantitativna analiza anti-faktor Xa aktivnosti može biti od koristi u
izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u
donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije (vidjeti
dio 5.1).
Dostupan je lijek za reverziju anti-faktor Xa aktivnosti apiksabana.
Interakcije sa drugim ljekovima koji utiču na hemostazu
Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim
antikoagulansima je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena apiksabana sa antitrombocitnim ljekovima povećava
rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe selektivnim
inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima
ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu
kiselinu (ASK).
Poslije operacije ne preporučuje se istovremena primjena drugih
inhibitora agregacije trombocita sa apiksabanom (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se
primjenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija,
neophodna je pažljiva procjena odnosa potencijalnih koristi i rizika
prije kombinovanja ove terapije sa apiksabanom.
U kliničkom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom,
istovremena upotreba ASK je povećala rizik od velikog krvarenja kod
primjene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je
rizik od krvarenja kod primjene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6%
godišnje. U ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%)
upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (vidjeti dio
5.1).
U kliničkom ispitivanju uključeni su pacijenti sa atrijalnom
fibrilacijom sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI i sa planiranim
periodom terapije sa inhibitorom P2Y12, sa ili bez ASK i oralnim
antikoagulansom (bilo apiksaban ili VKA) tokom 6 mjeseci. Istovremena
primjena ASK povećava rizik od ISTH (Međunarodno udruženje za trombozu i
hemostazu, engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis)
velikog krvarenja ili klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko
(engl. Clinically Relevant Non-Major, CRNM) kod ispitanika liječenih
apiksabanom sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (vidjeti dio 5.1).
U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata nakon akutnog
koronarnog sindroma bez atrijalne fibrilacije, koje karakteriše
prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a
koji su primili ASK ili kombinaciju ASK i klopidogrela, zabilježeno je
značajno povećanje rizika od velikog krvarenja za apiksaban (5,13%
godišnje) u poređenju sa placebom (2,04% godišnje) prema kriterijumima
Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu.
Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara
Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom trombolitika u terapiji
akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primili
apiksaban (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima
Bezbjednost i efikasnost apiksabana nije ispitana kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima, sa atrijalnom fibrilacijom ili bez nje.
Zbog toga se upotreba apiksabana ne preporučuje u ovim slučajevima.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral
anticoagulants, DOAC) uključujući apiksaban se ne preporučuju kod
pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, kojima je dijagnostikovan
antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko
pozitivni (antitijela lupusa, kardiolipinska antitijela i anti-beta
2-glikoprotein I antitijela), terapija sa DOAC bi mogla biti povezana sa
povećanim stopama ponovnih trombotičkih događaja u poređenju sa
terapijom antagonistima vitamina K.
Hirurške i invazivne procedure
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati prije elektivnih
hirurških ili invazivnih procedura sa umjerenim ili visokim rizikom od
krvarenja, što podrazumjeva intervencije za koje se ne može isključiti
vjerovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od
krvarenja bio neprihvatljiv.
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata prije elektivnih
hirurških ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja. Ovo
podrazumjeva intervencije za koje se očekuje minimalna pojava krvarenja,
ili kod kojih mjesta pojave krvarenja nisu kritična, ili kod kojih se
krvarenje može lako kontrolisati.
Ako se hirurške ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih
sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećani rizik od
krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo procijeniti u odnosu na
hitnost intervencije.
Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo
uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička
situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za
kardioverziju vidjeti dio 4.2).
Za pacijente koji su podvrgnuti kateterskoj ablaciji zbog atrijalne
fibrilacije, terapiju apiksabanom ne treba prekidati (vidjeti djelove
4.2, 4.3 i 4.5).
Privremeni prestanak primjene
Prestanak primjene antikoagulansa, uključujući apiksaban, kod aktivnog
krvarenja, elektivne operacije ili invazivnih procedura, dovodi
pacijente do povećanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne
terapije treba izbjegavati, ali ako je privremena obustava primjene
apiksabana neophodna iz bilo kog razloga, trebalo bi ga u najkraćem
mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji
(spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalnoj/epiduralnoj punkciji, a
primaju antitrombocitnu terapiju u cilju prevencije tromboembolijskih
komplikacija, postoji rizik od stvaranja epiduralnog ili spinalnog
hematoma koji može dovesti do produžene ili trajne paralize. Rizik od
ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju
stalni epiduralni kateteri ili istovremeno primjenjuju ljekovi koji
utiču na hemostazu. Stalni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju
se ukloniti najmanje 5 sati prije primjene prve doze apiksabana. Rizik
se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili
spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često kontrolisati pojavu
znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost
nogu, poremećaj funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se
primjeti neurološki ispad, neophodna je hitna dijagnostika i terapija.
Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos moguće
koristi i rizika kod pacijenata koji su već na terapiji antikoagulansima
u cilju tromboprofilakse ili kod kojih se planira uvođenje ove terapije.
Ne postoji kliničko iskustvo sa upotrebom apiksabana kod stalnih
intratekalnih ili epiduralnih katetera. U slučaju da postoji takva
potreba i na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika apiksabana,
trebalo bi da prođe vremenski interval od 20-30 sati (odnosno dva
poluvremena eliminacije) između posljednje doze apiksabana i izvlačenja
katetera, a bar jednu dozu treba izostaviti prije izvlačenja katetera.
Sljedeća doza apiksabana može se dati najmanje 5 sati poslije uklanjanja
katetera. Kao kod svih novih antikoagulantnih ljekova, iskustvo sa
neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i stoga se savjetuje izuzetan
oprez pri upotrebi apiksabana u prisustvu neuroaksijalne blokade.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna
tromboliza ili embolektomija pluća
Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa primjeni nefrakcionisanih
heparina kod pacijenata sa embolijom pluća koji su hemodinamski
nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća,
jer bezbjednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima
nije utvrđena.
Pacijenti sa aktivnim kancerom
Pacijenti sa aktivnim kancerom mogu biti pod visokim rizikom od venske
tromboembolije i krvarenja. Kada se apiksaban razmatra za terapiju DVT-a
ili PE-a kod pacijenata oboljelih od kancera potrebno je pažljivo
procijeniti korist primjene lijeka u odnosu na rizike (vidjeti takođe
dio 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u
plazmi povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina 15-29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika
od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili
koljena (VTEp), za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog
javljanja DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15-29 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 15-29 ml/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl
(133 mikromola/l) i starosnim dobom ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60
kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno
(vidjeti dio 4.2).
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena
apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Stariji pacijenti
Rizik od krvarenja može se povećati sa godinama pacijenata (vidjeti dio
5.2).
Takođe, istovremenu primjenu apiksabana sa ASK kod starijih pacijenata
treba sprovoditi sa oprezom zbog potencijalno povećanog rizika od
krvarenja.
Tjelesna masa
Mala tjelesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti
dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Primjena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem
jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom
od krvarenja (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2).
Lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B) (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 puta od
gornje granice normalnih vrijednosti) ili sa vrijednostima ukupnog
bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti nisu bili
uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi apiksaban trebalo koristiti
sa oprezom kod ove populacije (vidjeti dio 5.2). Prije uključivanja
apiksabana trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije
jetre.
Interakcija sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i
P-glikoproteina (P-gp)
Ne preporučuje se upotreba apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno
na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su
azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i
posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi ljekovi
mogu dvostruko da povećaju izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.5) ili
više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju izloženost apiksabanu
(npr. teško oštećenje funkcije bubrega).
Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp
(npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion)
može dovesti do ~50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U kliničkom
ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, uočena je
smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene
primjene apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju sa
primjenom samo apiksabana.
Kod pacijenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp date su sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjena kuka ili kolena, za
prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF,
za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba primjenjivati sa
oprezom;
- za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba primjenjivati jer
može biti narušena efikasnost.
Hirurška intervencija nakon preloma kuka
Klinička ispitivanja apiksabana u cilju utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji
nakon preloma kuka nisu sprovedena. Stoga se ne preporučuje njegova
primjena kod ovih pacijenata.
Laboratorijski parametri
Testovi koagulacije (npr. protrombinsko vreme (PT), INR i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT)) su očekivano izmijenjeni
prilikom primjene apiksabana imajući u vidu njegov mehanizam dejstva.
Promjene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi
su male i podliježu većem stepenu promjenljivosti (vidjeti dio 5.1).
Pomoćne supstance
Lijek Tapibax sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Lijek Tapibax sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno),
snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do dvostrukog povećanja
prosječne vrijednosti PIK apiksabana i 1,6 puta povećanja prosječne
C_(max) apiksabana.
Ne preporučuje se primjena apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno
na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su
azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i
posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (vidjeti dio
4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koji se ne smatraju snažnim inhibitorima
CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol,
naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj mjeri dovede do povećanja
koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze
apiksabana kada se istovremeno primjenjuje sa ljekovima koji nisu snažni
inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primjer, diltiazem (360 mg jednom dnevno),
koji se smatra umjerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom, doveo je do
povećanja od 1,4 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja
od 1,3 puta C_(max) apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinačna doza),
koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja
od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta
C_(max) apiksabana. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je
inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,6
puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta
C_(max) apiksabana.
Induktori CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa rifampicinom, snažnim induktorom
CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja prosječne
vrijednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja C_(max) apiksabana.
Istovremena primjena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i
P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može
takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije
potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji sa
ovim ljekovima, međutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj
terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primjenjivati
sa oprezom za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili
koljena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije)
DVT i PE.
Ne preporučuje se primjena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod
pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp jer može biti narušena efikasnost ovog lijeka
(vidjeti dio 4.4).
Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL
Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim
drugim antikoagulansom je kontraindikovana osim u posebnim okolnostima
promjene antikoagulantne terapije, kada se nefrakcionisani heparin daje
u dozama neophodnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski
kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske
ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).
Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa
apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na
anti-faktor Xa aktivnost.
Nisu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je
apiksaban istovremeno primijenjen sa 325 mg ASK jednom dnevno.
Apiksaban istovremeno primijenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno)
ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK jednom dnevno ili sa
prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u kliničkim
ispitivanjima faze I nije doveo do relevantnog produženja vremena
krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju sa
primjenom antitrombocitnih ljekova bez apiksabana. Povećanja u testovima
koagulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu sa efektima apiksabana
kada je primijenjen sam.
Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, doveo je do povećanja od 1,5 puta
prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta C_(max)
apiksabana. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primijećena
su za apiksaban. Nisu uočene promjene u dejstvu naproksena na agregaciju
trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primijećeno
klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene
primjene apiksabana i naproksena.
Uprkos ovim nalazima, moguće je da se kod nekih pojedinaca javi
izraženiji farmakodinamski odgovor prilikom istovremene primjene
antitrombocitnih ljekova sa apiksabanom. Istovremenu primjenu apiksabana
sa SSRI/SNRI, NSAIL, ASK i/ili P2Y12 inhibitorima treba sprovoditi sa
oprezom jer primjena ovih ljekova povećava rizik od krvarenja (vidjeti
dio 4.4).
Postoji ograničeno iskustvo vezano za istovremenu primjenu ostalih
antitrombocitnih ljekova (kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora,
dipiridamol, dekstran ili sulfinpirazon) ili trombolitičkih ljekova sa
apiksabanom. S obzirom da primjena ovih ljekova povećava rizik od
krvarenja, istovremena primjena sa apiksabanom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4).
Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi
Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri istovremenoj primjeni apiksabana sa atenololom i
famotidinom. Istovremena primjena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola
nije imala klinički relevantni efekat na farmakokinetiku apiksabana.
Nakon primjene ova dva lijeka zajedno, prosječna vrijednost PIK
apiksabana bila je 15% niža, odnosno vrijednost C_(max) apiksabana bila
je 18% niža nego kada se ovi ljekovi primjenjuju pojedinačno. Primjena
10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala efekta na PIK ili
C_(max) apiksabana.
Uticaj apiksabana na druge ljekove
U in vitro ispitivanjima sa apiksabanom nije utvrđeno inhibitorno
dejstvo na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili
CYP3A4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano je slabo inhibitorno dejstvo na
aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 mikromola) pri koncentracijama koje su
značajno veće nego najveće koncentracije u plazmi zabilježene kod
pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri
koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne očekuje da će apiksaban
izmijeniti metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se
metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.
U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao što je opisano u
daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku
digoksina, naproksena ili atenolola.
Digoksin
Istovremena primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25
mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala uticaj na PIK ili C_(max)
digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhibira transport supstrata
posredovan P-glikoproteinom.
Naproksen
Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i naproksena
(500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili C_(max)
naproksena.
Atenolol
Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola
(100 mg), često korišćenog betablokatora, nije izmijenila
farmakokinetiku atenolola.
Aktivni ugalj
Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio
4.9).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban su pokazala da ovaj
lijek ne utiče na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podatka o primjeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu pokazale direktna ili
indirektna štetna dejstva (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno
je izbjegavati upotrebu apiksabana tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dostupni podaci kod životinja pokazuju da se apiksaban
izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po
odojče.
Treba donijeti odluku da li da se prekine sa dojenjem ili da se
prekine/obustavi terapija apiksabanom, uzimajući u obzir korist od
dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tapibax nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost apiksabana je ispitana u sedam kliničkih studija faze III sa
ukupno više od 21000 pacijenata: preko 5000 pacijenata u VTEp
ispitivanjima, preko 11000 pacijenata u NVAF ispitivanjima i preko 4000
pacijenata u VTEt ispitivanjima (terapija VTE), za prosječno ukupno
vrijeme izloženosti od 20 dana u VTEp ispitivanjima, 1,7 godina u NVAF
ispitivanjima i 221 dan u VTEt ispitivanjima (vidjeti dio 5.1).
Česte neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i
hematom (vidjeti Tabelu 2 za neželjene reakcije i učestalost prema
indikaciji).
U svim VTEp ispitivanjima, neželjene reakcije su se javile kod 11%
pacijenata liječenih apiksabanom 2,5 mg dva puta dnevno. Ukupna
učestalost pojave neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod
apiksabana bila je 10% u ispitivanjima apiksabana u odnosu na
enoksaparin.
U NVAF ispitivanjima, ukupna učestalost pojave neželjenih reakcija
povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 24,3% u ispitivanju
apiksabana u odnosu varfarin i 9,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na
acetilsalicilnu kiselinu. U ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin,
učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja po ISTH (uključujući
gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni trakt i
rektalno krvarenje) za apiksaban bila je 0,76% godišnje. Učestalost
velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban po ISTH bila je 0,18%
godišnje.
U ispitivanjima VTEt, ukupna učestalost pojave neželjenih reakcija
povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 15,6% u ispitivanju
apiksabana u odnosu na enoksaparin/varfarin i 13,3% u ispitivanju
apiksabana u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije prema klasama sistema organa
i učestalosti upotrebom sljedećih konvencija: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <
1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka) za VTEp, NVAF i VTEt, redom.
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa | Prevencija VTE kod | Prevencija | Terapija DVT i PE, |
| | odraslih | moždanog udara i | kao i prevencija |
| | pacijenata koji su | sistemske embolije | ponovnog javljanja |
| | podvrgnuti | kod odraslih | (rekurencije) DVT |
| | elektivnoj | pacijenata sa NVAF | i PE (VTEt) |
| | hirurškoj zamjeni | koji imaju jedan | |
| | kuka ili koljena | ili više faktora | |
| | (VTEp) | rizika (NVAF) | |
+============================+====================+====================+====================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija | Često | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | Povremeno | Povremeno | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost, | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
| alergijski edem i | | | |
| anafilaksa | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pruritus | Povremeno | Povremeno | Povremeno* |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Angioedem | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Moždano krvarenje^(†) | Nepoznato | Povremeno | Rijetko |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje u oku | Rijetko | Često | Povremeno |
| (uključujući | | | |
| konjunktivalno krvarenje) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje, hematom | Često | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipotenzija (uključujući | Povremeno | Često | Povremeno |
| hipotenziju povezanu sa | | | |
| procedurom) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Intraabdominalno krvarenje | Nepoznato | Povremeno | Nepoznato |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Epistaksa | Povremeno | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoptiza | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje iz respiratornog | Nepoznato | Rijetko | Rijetko |
| trakta | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Često | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalno | Povremeno | Često | Često |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoroidalno krvarenje | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje u ustima | Nepoznato | Povremeno | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematohezija | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Rektalno krvarenje, | Rijetko | Često | Često |
| gingivalno krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Retroperitonealno | Nepoznato | Rijetko | Nepoznato |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Izmijenjene vrijednosti | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| funkcionalnih testova | | | |
| jetre, povećanje | | | |
| vrijednosti aspartat | | | |
| aminotransferaze, | | | |
| povećanje vrijednosti | | | |
| alkalne fosfataze u krvi, | | | |
| povećanje vrijednosti | | | |
| bilirubina u krvi | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje vrijednosti | Povremeno | Često | Često |
| gama-glutamiltransferaze | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje vrijednosti | Povremeno | Povremeno | Često |
| alanin aminotransferaze | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kožni osip | Nepoznato | Povremeno | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Erythema multiforme | Nepoznato | Veoma rijetko | Nepoznato |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kožni vaskulitis | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićno krvarenje | Rijetko | Rijetko | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematurija | Povremeno | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neuobičajeno vaginalno | Povremeno | Povremeno | Često |
| krvarenje, urogenitalno | | | |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
| primjene | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivni test na okultno | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kontuzija | Često | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Postproceduralno krvarenje | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| (uključujući | | | |
| postproceduralni hematom, | | | |
| krvarenje rane, hematom na | | | |
| mjestu punkcije krvnog | | | |
| suda i krvarenje na mjestu | | | |
| katetera), sekrecija iz | | | |
| rane, krvarenje reza | | | |
| (uključujući hematom na | | | |
| mjestu reza), operativno | | | |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Traumatsko krvarenje | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Nisu se javili slučajevi generalizovanog pruritusa u CV185057
(dugoročna prevencija VTE-a)
† Termin ,,Moždano krvarenje’’ obuhvata sva intrakranijalna i
intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u
putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).
Primjena apiksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog
ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do
posthemoragične anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu
sa mjestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.
U slučaju hemoragijskih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i
ispitati uzrok krvarenja. Takođe treba razmotriti započinjanje
odgovarajuće terapije, kao što je hirurško uspostavljanje hemostaze,
transfuzija svježe zamrznute plazme ili primjena antidota za inhibitor
faktora Xa.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, oralno primijenjen apiksaban
kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana
(25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo
do klinički relevantnih neželjenih dejstava.
Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primjena
aktivnog uglja posle 2 sata smanjila je prosječnu PIK vrijednost
apiksabana za 50%, a poslije 6 sati za 27%, i nije imala uticaj na
C_(max) apiksabana. Prosječno poluvrijeme eliminacije apiksabana se
smanjilo sa 13,4 sati kada je lijek primijenjen sam na 5,3 kod primjene
aktivnog uglja 2 sata poslije apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod
primjene aktivnog uglja 6 sati poslije apiksabana. Prema tome, primjena
aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom
ili prilikom njegovog nenamjernog unosa.
U slučaju životno ugrožavajućeg krvarenja koje se ne može kontrolisati
pomenutim mjerama, trebalo bi ukoliko je dostupno, koristiti antidot
inhibitora faktora Xa (vidjeti dio 4.4). Takođe treba uzeti u obzir
primjenu protrombinskog kompleksa (PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa.
Poništenje farmakodinamskog dejstva apiksabana, kako je dokazano
promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je očigledno na kraju
infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka
primjene 30 minutne infuzije 4-faktorskog protrombinskog kompleksa kod
zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva sa primjenom
4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su
primile apiksaban. Još uvijek nema iskustva sa upotrebom rekombinantnog
faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka
krvarenja, treba razmotriti ponovnu primjenu rekombinantnog faktora VIIa
uz odgovarajuću titraciju doze.
U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo
bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.
Hemodijaliza je smanjila PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ispitanika
u završnoj fazi bubrežne bolesti, nakon oralne primjene jedne doze
apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza
biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, direktni inhibitori
faktora Xa
ATC kod: B01AF02
Mehanizam dejstva
Apiksaban je potentni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko
selektivni inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa. Ne zahtjeva antitrombin
III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhibira slobodnu frakciju
faktora Xa, kao i frakciju koja je vezana u krvnom ugrušku, a takođe
inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktni uticaj na
agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita
indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa, apiksaban sprječava
stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretklinička ispitivanja apiksabana
kod životinjskih modela su pokazala antitrombotsku efikasnost u
sprječavanju arterijske i venske tromboze pri dozama koje održavaju
hemostazu.
Farmakodinamsko dejstvo
Farmakodinamska dejstva apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva
(inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban
produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vrijeme
(PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Uočene promjene u ovim parametrima
testova koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i
podliježu većem stepenu promjenljivosti. Ne preporučuje se da se njima
procjenjuju farmakodinamska dejstva apiksabana. U testu stvaranja
trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru
stvaranja trombina u humanoj plazmi.
Anti-faktor Xa aktivnost apiksabana pokazana je kroz smanjenje enzimske
aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih anti-faktor Xa kitova,
međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od kita. Podaci iz kliničkih
ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom^(®) Heparin hromogeni test.
Anti-faktor Xa aktivnost je skoro linearna u odnosu na koncentraciju
apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrijednosti u trenutku
postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti je skoro
linearan u širokom opsegu doze apiksabana.
U Tabeli 3 u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost apiksabanu
u stanju ravnoteže i vrijednosti anti-faktor Xa aktivnosti za svaku
indikaciju. Kod pacijenata koji su primali apiksaban za prevenciju VTE
nakon hirurške zamjene kuka ili koljena, rezultati pokazuju da je
fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,6
puta. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su
primali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primali
apiksaban za terapiju DVT i PE ili za prevenciju rekurencije DVT i PE,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 2,2 puta.
Tabela 3: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i
vrijednosti anti-faktor Xa aktivnosti
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Apiksaban C_(max) | Apiksaban C_(min) | Maksimalna | Minimalna |
| | | | anti-faktor Xa | anti-faktor Xa |
| | (nanogram/ml) | (nanogram/ml) | aktivnost | aktivnost |
| | | | apiksabana | apiksabana |
| | | | (i.j./ml) | (i.j./ml) |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Medijana [5., 95. percentil] |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Prevencija VTE: elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 77 [41; 146] | 51 [23; 109] | 1,3 [0,67; 2,4] | 0,84 [0,37; 1,8] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 123 [69; 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| dnevno* | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 171 [91; 321] | 103 [41; 230] | 2.6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapija DVT, terapija PE, prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 67 [30; 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 132 [59; 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg dva puta | 251 [111; 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Populacija sa prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma za
smanjenje doze u ARISTOTLE ispitivanju.
Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana
kvantitativna analiza anti-faktor Xa aktivnosti može biti od koristi u
izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u
donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena
Klinički program ispitivanja apiksabana je dizajniran da pokaže
efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji VTE u širokom opsegu
odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni
kuka ili koljena. Ukupno 8464 pacijenta je randomizovano u dva
pivotalna, dvostruko slepa, multinacionalna ispitivanja koja su poredila
2,5 mg apiksabana primijenjenog oralno dva puta dnevno (4236 pacijenata)
i 40 mg enoksaparina jednom dnevno (4228 pacijenata). Ukupno je bilo
uključeno 1262 pacijenta (618 u apiksaban grupi) starosnog doba 75
godina i više, 1004 pacijenta (499 u apiksaban grupi) sa malom tjelesnom
masom (≤ 60 kg), 1495 pacijenata (743 u apiksaban grupi) sa BMI ≥ 33
kg/m² i 415 pacijenata (203 u apiksaban grupi) sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega.
ADVANCE-3 ispitivanje uključilo je 5407 pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka, a ADVANCE-2 ispitivanje uključilo je
3057 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni
koljena. Ispitanici su primili 2,5 mg apiksabana oralno dva puta dnevno
ili 40 mg enoksaparina subkutano jednom dnevno. Prva doza apiksabana
data je 12 do 24 sati postoperativno, dok je enoksaparin uključen 9 do
15 sati prije operacije. I apiksaban i enoksaparin su davani 32-38 dana
u ADVANCE-3 ispitivanju i 10-14 dana u ADVANCE-2 ispitivanju.
Na osnovu anamneze pacijenata u ispitivanoj populaciji u ADVANCE-3 i
ADVANCE-2 ispitivanjima (8464 pacijenta), 46% je imalo hipertenziju, 10%
hiperlipidemiju, 9% je imalo dijabetes i 8% je imalo bolest koronarnih
arterija.
Apiksaban je pokazao statistički superiornije smanjenje primarnog
parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od svih VTE/smrti usljed
svih uzroka, kao i glavnog VTE parametra praćenja ishoda, koji se
sastojao od proksimalne DVT, plućne embolije bez smrtnog ishoda (PE) i
smrtnog ishoda povezanog sa VTE, u poređenju sa enoksaparinom kod
elektivne hirurške zamjene kuka i koljena (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz pivotalnih ispitivanja faze III
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | ADVANCE-3 (kuk) | ADVANCE-2 (koljeno) |
+=================+:===============:+:===============:+================:+:===============:+:===============:+================:+
| Ispitivani | Apiksaban 2,5 | Enoksaparin 40 | p-vrijednost | Apiksaban 2,5 | Enoksaparin 40 | p-vrijednost |
| lijek Doza | mg oralno dva | mg subkutano | | mg oralno dva | mg subkutano | |
| | puta dnevno 35 | jednom dnevno | | puta dnevno 12 | jednom dnevno | |
| Trajanje | ± 3 d | 35 ± 3 d | | ± 2 d | 12 ± 2 d | |
| terapije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupni VTE/smrt usljed svih uzroka |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj događaja/ | 27/1949 | 74/1917 | <0,0001 | 147/976 | 243/997 | <0,0001 |
| ispitanika | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Stopa događaja | 1,39% | 3,86% | | 15,06% | 24,37% | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Relativni rizik | 0,36 | | | 0,62 | | |
| | | | | | | |
| 95% CI | | | | | | |
| +-----------------+ | +-----------------+ | |
| | (0,22; 0,54) | | | (0,51; 0,74) | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Glavni VTE parametri praćenja ishoda |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj događaja/ | 10/2199 | 25/2195 | 0,0107 | 13/1195 | 26/1199 | 0,0373 |
| ispitanika | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Stopa događaja | 0,45% | 1,14% | | 1,09% | 2,17% | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Relativni rizik | 0,40 | | | 0,50 | | |
| 95% CI | | | | | | |
| +-----------------+ | +-----------------+ | |
| | (0,15; 0,80) | | | (0,26; 0,97) | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Parametri praćenja bezbjednosti, veliko krvarenje, kombinacija velikog i
klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (engl. Clinically Relevant
Non-Major, CRNM) te sva krvarenja, imali su podjednake stope kod
pacijenata liječenih apiksabanom u dozi od 2,5 mg u poređenju sa
pacijentima liječenim enoksaparinom u dozi od 40 mg (vidjeti Tabelu 5).
Svi kriterijumi krvarenja uključivali su krvarenje na mjestu hirurškog
zahvata.
Tabela 5: Rezultati krvarenja iz pivotalnih ispitivanja faze III*
+-------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Ispitivanje | ADVANCE-3 (kuk) | ADVANCE-2 (koljeno) |
+=============+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Ispitivani | Apiksaban | Enoksaparin | Apiksaban | Enoksaparin |
| lijek Doza | | | | |
| | 2,5 mg | 40 mg | 2,5 mg | 40 mg |
| Trajanje | | | | |
| terapije | oralno dva | subkutano | oralno dva | subkutano |
| | puta dnevno | jednom dnevno | puta dnevno | jednom dnevno |
| | 35 ± 3 d | 35 ± 3 d | 12 ± 2 d | 12 ± 2 d |
+-------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
+-------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Svi liječeni | n = 2673 | n = 2659 | n = 1501 | n = 1508 |
| pacijenti | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Period liječenja¹ |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko | 22 (0.8%) | 18 (0.7%) | 9 (0.6%) | 14 (0.9%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtni ishod | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko + CRNM | 129 (4.8%) | 134 (5.0%) | 53 (3.5%) | 72 (4.8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sva krvarenja | 313 (11.7%) | 334 (12.6%) | 104 (6.9%) | 126 (8.4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Period liječenja nakon hirurškog zahvata ² |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko | 9 (0.3%) | 11 (0.4%) | 4 (0.3%) | 9 (0.6%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtni ishod | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko + CRNM | 96 (3.6%) | 115 (4.3%) | 41 (2.7%) | 56 (3.7%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sva krvarenja | 261 (9.8%) | 293 (11.0%) | 89 (5.9%) | 103 (6.8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Svi kriterijumi krvarenja uključili su krvarenje na hirurškom mjestu
¹ Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze enoksaparina
(prije operacije)
² Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze apiksabana
(poslije operacije)
Ukupna učestalost neželjenih reakcija krvarenja, anemije i izmijenjenih
vrijednosti transaminaza (npr. koncentracije ALT) bila je brojčano niža
kod pacijenata na apiksabanu u poređenju sa enoksparinom u fazi II i
fazi III ispitivanja kod elektivne hirurške zamjene kuka i koljena.
U ispitivanju hirurške zamjene koljena tokom predviđenog perioda
terapije, u apiksaban grupi dijagnostikovana su 4 slučaja PE dok u u
enoksaparin grupi nije zabilježen nijedan slučaj. Ne postoji objašnjenje
za povećan broj slučajeva PE.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Ukupno 23799 pacijenata je randomizovano u kliničkom programu
(ARISTOTLE: apiksaban u odnosu na varfarin, AVERROES: apiksaban u odnosu
na acetilsalicilnu kiselinu (ASK)), uključujući 11927 pacijenata
randomizovanih da primaju apiksaban. Program je dizajniran da pokaže
efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji moždanog udara i
sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora rizika, kao
što su:
- prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA),
- starosno doba ≥ 75 godina,
- hipertenzija,
- dijabetes melitus,
- simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).
Ispitivanje ARISTOTLE
U ispitivanju ARISTOTLE, ukupno 18201 pacijenata je randomizovano da
prima dvostruko slijepu terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili
2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio 4.2)
ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi
ispitivanom lijeku u prosjeku 20 mjeseci. Prosječno starosno doba bilo
je 69,1 godina, prosječni CHADS₂ skor bio je 2,1, a 18,9% pacijenata je
prethodno imalo moždani udar ili TIA.
U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu
superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog
udara (hemoragičnog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti
Tabelu 6) u poređenju sa varfarinom.
Tabela 6: Ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u
ispitivanju ARISTOTLE
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
| | Apiksaban | Varfarin | Hazard ratio | p-vrijednost |
| | N=9120 | N=9081 | | |
| | | | (95% CI) | |
| | n (%/god) | n | | |
| | | (%/god) | | |
+=========================+==========:+:========:+===============:+==============+
| Moždani udar ili | 212 | 265 | 0,79 (0,66; | 0,0114 |
| sistemska embolija | (1,27) | (1,60) | 0,95) | |
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
| Moždani udar | | | | |
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
| Ishemijski ili | 162 | 175 | 0,92 (0,74; | |
| nespecifiran | (0,97) | (1,05) | 1,13) | |
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
| Hemoragični | 40 (0,24) | 78 | 0,51 (0,35; | |
| | | (0,47) | 0,75) | |
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
| Sistemska embolija | 15 (0,09) | 17 | 0,87 (0,44; | |
| | | (0,10) | 1,75) | |
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrijednosti
procenata vremena u okviru terapijskog opsega (engl. time in therapeutic
range, TTR) (INR 2-3) bila je 66%.
Apiksaban je pokazao smanjenje pojave moždanih udara i sistemske
embolije u poređenju sa varfarinom pri različitim nivoima centralnog
TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, hazard ratio za
apiksaban u odnosu na varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).
Ključni sekundarni parametri praćenja ishoda velikog krvarenja i smrti
usljed svih uzroka su testirani u predefinisanoj hijerarhijskoj
strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greške tipa 1 u
kliničkom ispitivanju. Takođe je postignuta statistički značajna
superiornost u ključnim sekundarnim parametrima praćanja ishoda kako kod
velikog krvarenja tako i kod smrti usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu
7). Uočena korist apiksabana u pogledu smrti usljed svih uzroka u odnosu
na varfarin smanjena je kada se poboljša praćenje INR.
Tabela 7: Sekundarni parametri praćenja ishoda kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Apiksaban | Varfarin | Hazard Ratio | p-vrijednost | |
| | | | | | |
| | N = 9088 | N = 9052 | (95% CI) | | |
| | | | | | |
| | n (%/godišnje) | n (%/godišnje) | | | |
+=================+================+================+================+================+================+
| Ishodi krvarenja |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Veliko* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; | < 0,0001 |
| | | | 0,80) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Smrtni ishod | 10 (0,06) | 37 (0,24) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Intrakranijalno | 52 (0,33) | 122 (0,80) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Veliko + CRNM† | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; | < 0,0001 |
| | | | 0,75) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Sva krvarenja | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; | < 0,0001 |
| | | | 0,75) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Ostali parametri praćenja ishoda |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Smrt usljed | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; | 0,0465 |
| svih uzroka | | | 1,00) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Infarkt | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; | |
| miokarda | | | 1,17) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
*Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja
za trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički značajno krvarenje koje nije veliko (engl. Clinically
Relevant Non-Major)
Sveukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,8%
za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARISTOTLE ispitivanju.
Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, uključujući
CHADS₂ skor, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje bubrežne
funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa
primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u
kliničkom ispitivanju.
Učestalost velikih gastrointestinalnih krvarenja po ISTH (uključujući
krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog
trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76%/godišnje za apiksaban i
0,86%/godišnje za varfarin.
Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe,
uključujući CHADS₂ skor, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje
bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u
skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju
ispitanika u kliničkom ispitivanju.
Ispitivanje AVERROES
U ispitivanju AVERROES, 5598 pacijenata procijenjeno neodgovarajućim za
VKA od strane istraživača bilo je randomizovano da prima terapiju sa 5
mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih
pacijenata [6,4%], vidjeti dio 4.2) ili sa ASK. ASK je davana jednom
dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%)
prema procjeni istraživača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom
lijeku u prosjeku 14 mjeseci. Prosječno starosno doba bilo je 69,9
godina, prosječni CHADS₂ skor bio je 2,0, a 13,6% pacijenata je
prethodno imalo moždani udar ili TIA.
Uobičajeni razlozi nepodobnosti za VKA terapiju u ispitivanju AVERROES
obuhvatali su nemogućnost/mala vjerovatnoća određivanja vrijednosti INR
u zadatim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta da primi VKA terapiju
(37,4%), CHADS₂ skor = 1 i ljekar nije preporučio VKA (21,3%), pacijent
nije pouzdan da će se pridržavati uputstava VKA liječenja (15,0%) i
teškoća/očekivana teškoća pri kontaktiranju pacijenta u slučaju hitne
promjene doze (11,7%).
Ispitivanje AVERROES je rano prekinuto, na osnovu preporuke nezavisnog
Komiteta za kontrolu podataka, zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje
pojavu moždanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim
bezbjednosnim profilom.
Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,5% za
apiksaban i 1,3% za ASK u ispitivanju AVERROES.
U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu
superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog
udara (hemoragičnog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske
embolije (vidjeti Tabelu 8) u poređenju sa ASK.
Tabela 8: Ključni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom u ispitivanju AVERROES
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| | Apiksaban | ASK | Hazard | p-vrijednost |
| | | | Ratio | |
| | N = 2807 | N = 2791 | | |
| | | | (95% CI) | |
| | n | n | | |
| | (%/godišnje) | (%/godišnje) | | |
+========================+:============:+:============:+:==========:+:============:+
| Moždani udar ili | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 | < 0,0001 |
| sistemska embolija * | | | (0,32; | |
| | | | 0,62) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Moždani udar | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Ishemijski ili | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 | |
| nespecifiran | | | (0,31; | |
| | | | 0,63) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Hemoragični | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 | |
| | | | (0,24; | |
| | | | 1,88) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Sistemska embolija | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 | |
| | | | (0,03; | |
| | | | 0,68) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Moždani udar, | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 | 0,003 |
| sistemska embolija, | | | (0,53; | |
| infarkt miokarda ili | | | 0,83) | |
| vaskularna smrt*^(†) | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Infarkt miokarda | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 | |
| | | | (0,50; | |
| | | | 1,48) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Vaskularna smrt | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 | |
| | | | (0,65; | |
| | | | 1,17) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Smrt usljed svih | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 | 0,068 |
| uzroka^(†) | | | (0,62; | |
| | | | 1,02) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
* Procijenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu
sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju.
† Sekundarni parametar praćenja ishoda.
Ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti velikog krvarenja
između apiksabana i ASK (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9: Krvarenja kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u
ispitivanju AVERROES
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Apiksaban | ASK | Hazard Ratio | p-vrijednost |
| | | | | |
| | N = 2798 | N = 2780 | (95%CI) | |
| | | | | |
| | n | n | | |
| | (%/godišnje) | (%/godišnje) | | |
+==================+:============:+:============:+:============:+:============:+
| Veliko* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; | 0,0716 |
| | | | 2,45) | |
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Smrtni ishod, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | | |
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Intrakranijalno, | 11 (0,34) | 11 (0,35) | | |
| n | | | | |
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Veliko + CRNM† | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; | 0,0144 |
| | | | 1,78) | |
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Sva krvarenja | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; | 0,0017 |
| | | | 1,53) | |
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
* Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja
za trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički značajno krvarenje koje nije veliko
Pacijenti sa NVAF sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI
AUGUSTUS, otvoreno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje, u kojem je
primjenjen 2x2 faktorijalni dizajn, uključilo je 4614 pacijenata sa NVAF
koji su imali AKS (43%) i/ili podvrgnuti PCI (56%). Svi pacijenti
primali su osnovnu terapiju u vidu inhibitora P2Y12 (klopidogrel: 90,3%)
propisanu prema lokalnim standardima liječenja.
Pacijenti su randomizovani do 14 dana nakon AKS i/ili PCI da primaju
bilo apiksaban od 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dva puta dnevno ako su
ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 4,2% je primalo
manju dozu) ili VKA odnosno ASK (81 mg jednom dnevno) ili placebo.
Srednja životna dob je bila 69,9 godina, 94% randomizovanih pacijenata
imalo je rezultat CHA₂DS₂-VASc > 2, i 47% imalo je rezultat HAS-BLED >
3. Za pacijente randomizovane da primaju VKA, udio vremena u okviru
terapijskog opsega (TTR) (INR 2-3) bio je 56%, pri čemu je 32 % vremena
bilo ispod TTR-a i 12% iznad TTR.
Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bio je procijeniti bezbjednost, sa
primarnim parametrom praćenja ishoda u vidu ISTH velikog krvarenja ili
CRNM krvarenja. Prilikom poređenja apiksabana i VKA, primarni parametar
praćenja bezbjednosti u vidu ISTH velikog krvarenja ili CRNM krvarenja u
6. mjesecu pojavio se kod 241 (10,5%) i 332 (14,7%) pacijenata u grupi
koja je primala apiksaban odnosno u grupi koja je primala VKA redom
(HR=0,69; 95% CI: 0,58; 0,82; dvostrani p<0,0001 za neinferiornost i
p<0,0001 za superiornost). Za VKA, dodatne analize korišćenjem podgrupa
prema TTR-u pokazale su da je najveća stopa krvarenja bila povezana sa
najnižim kvartilom TTR-a. Stopa krvarenja bila je slična između
apiksabana i najvišeg kvartila TTR-a.
U poređenju acetilsalicilne kiseline u odnosu na placebo, primarni
parametar praćenja ishoda bezbjednosti ISTH veliko krvarenje ili CRNM
krvarenje u 6. mjesecu javio se kod 367 (16,1%) i 204 (9,0%) pacijenata
u ASK grupi i u placebo grupi, redom (HR=1,88, 95% CI: 1,58, 2,23;
dvostrani p<0,0001).
Tačnije, kod pacijenata liječenih apiksabanom, veliko krvarenje ili CRNM
krvarenje pojavilo se kod 157 (13,7%) i 84 (7,4%) pacijenata u grupi
koja je primala acetilsalicilnu kiselinu, odnosno u grupi koja je
primala placebo, redom. Kod pacijenata liječenih VKA, veliko ili CRNM
krvarenje javilo se kod 208 (18,5%) i 122 (10,8%) pacijenata u ASK grupi
i placebo grupi, redom.
Ostali efekti terapije procijenjeni su kao sekundarni cilj studije, sa
kompozitnim parametrima praćenja ishoda.
U poređenju apiksabana i VKA, kompozitni parametar praćenja ishoda, smrt
ili ponovna hospitalizacija, pojavio se kod 541 (23,5%) i 632 (27,4%)
pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i u VKA grupi, redom.
Kompozitni parametar praćenja ishoda, smrt ili ishemijski događaj
(moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna
revaskularizacija), dogodio se kod 170 (7,4%) i 182 (7,9%) pacijenata u
grupi koja je primala apiksaban, odnosno u grupi koja je primala VKA,
redom.
U poređenju acetilsalicilne kiseline sa placebom, kompozitni parametar
praćenja ishoda, smrt ili ponovna hospitalizacija, pojavio se kod 604
(26,2 %) i 569 (24,7 %) pacijenata u ASK i placebo grupi, redom.
Kompozitni parametar praćenja ishoda, smrt ili ishemijski događaj
(moždani udar, miokardijalni infarkt, tromboza stenta ili hitna
revaskularizacija), dogodio se kod 163 (7,1 %) i 189 (8,2 %) pacijenata
u ASK grupi odnosno u placebo grupi, redom.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE uključilo je 1500
pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zbog NVAF, a nisu
prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su bili liječeni
manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani 1:1 u grupu koja je primala
apiksaban ili grupu koja je primala heparin i/ili VKA za prevenciju
kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija
je sprovedena nakon najmanje pet doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno
(ili 2,5 mg kod određenih pacijenata (vidjeti dio 4.2)) ili najmanje dva
sata nakon udarne doze od 10 mg (ili 5 mg kod određenih pacijenata
(vidjeti dio 4.2)) ukoliko je kardioverzija morala da se izvede ranije.
U grupi koja je primala apiksaban 342 pacijenta primilo je udarnu dozu
(331 pacijent je primio dozu od 10 mg i 11 pacijenata je primilo dozu od
5 mg).
Nije bilo moždanih udara (0%) u grupi koja je primala apiksaban (n=
753), a bilo je 6 (0,80%) moždanih udara u grupi koja je primala heparin
i/ili VKA [n= 747; relativni rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt
usljed svih uzroka se desila kod dva pacijenta (0,27%) u grupi koja je
primala apiksaban i jednog pacijenta (0,13%) u grupi koja je primala
heparin i/ili VKA. Nisu prijavljeni sistemski embolijski događaji.
Događaji velikog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (0,41%) i
11 (1,50%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, u poređenju sa
6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi koja je primala heparin i/ili
VKA.
Ovo eksplorativno ispitivanje je pokazalo uporedivu efikasnost i
bezbjednost između grupe koja je primala apiksaban i grupe koja je
primala heparin i/ili VKA pri kardioverziji.
Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja DVT i PE
(VTEt)
Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin,
AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) je dizajniran da pokaže
efikasnost i bezbjednost apiksabana u terapiji DVT i/ili PE (AMPLIFY),
odnosno u produženoj terapiji za prevenciju DVT i/ili PE nakon 6 do 12
mjeseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT). Oba
ispitivanja su randomizovana, duplo-slijepa, multinacionalna ispitivanja
sa paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom DVT
ili simptomatskom PE. Svi ključni ishodi bezbjednosti i efikasnosti su
utvrđeni od strane nezavisnog odbora po slijepoj metodi.
Ispitivanje AMPLIFY
U ispitivanju AMPLIFY ukupno je 5395 pacijenata randomizovano da prima
apiksaban 10 mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, a zatim apiksaban 5
mg dva puta dnevno oralno tokom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva
puta dnevno subkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ≥ 2) i varfarin
(ciljni INR opseg 2,0-3,0) oralno tokom 6 mjeseci.
Srednje životno doba bilo je 56,9 godina, a kod 89,8% randomizovanih
pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosječni procenat
vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0 – 3,0) bio je 60,9%, a
apiksaban je pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih
ishoda usljed VTE pri različitim nivoima centralnog TTR; u okviru
najvišeg kvartila TTR prema centru, relativni rizik za apiksaban u
odnosu na enoksaparin/varfarin bio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).
U ovom ispitivanju apiksaban nije bio inferioran u odnosu na
enoksaparin/varfarin u kombinovanom primarnom parametru praćenja ishoda
utvrđene rekurentne simptomatske VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez
smrtnog ishoda) ili smrti usljed VTE (vidjeti Tabelu 10).
Tabela 10: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja AMPLIFY
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni |
| | | N=2635 | rizik (95% |
| | N=2609 | | CI) |
| | | n (%) | |
| | n (%) | | |
+========================+:============:+:====================:+:===========:+
| VTE ili smrt usljed | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; |
| VTE | | | 1,18)* |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| DVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| smrt usljed VTE | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| VTE ili smrt usljed | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; |
| svih uzroka | | | 1,08) |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| VTE ili smrt usljed | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; |
| kardiovaskularnih | | | 1,11) |
| uzroka | | | |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| VTE; smrt usljed VTE; | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; |
| veliko krvarenje | | | 0,83) |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
* Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrijednost <
0,0001)
Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE bila je slična kod
pacijenata koji su liječeni od PE [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5;
1,6)] ili od DVT [relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost
između podgrupa, uključujući starosno doba, pol, indeks tjelesne mase
(BMI), stanje bubrežne funkcije, obim indeksa PE, položaj tromba u DVT i
prethodnu parenteralnu primjenu heparina, bila je generalno slična.
Primarni bezbjednosni parametar praćenja ishoda bilo je veliko
krvarenje. U ovoj studiji apiksaban je postigao statističku superiornost
u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom bezbjednosnom ishodu
[relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (0,17; 0,55),
p-vrijednost <0,0001] (vidjeti Tabelu 11).
Tabela 11: Rezultati krvarenja iz ispitivanja AMPLIFY
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni |
| | | N=2689 | rizik (95% |
| | N=2676 | | CI) |
| | | n (%) | |
| | n (%) | | |
+====================+:=============:+:====================:+:=============:+
| Veliko | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; |
| | | | 0,55) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+
| Veliko + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; |
| | | | 0,55) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+
| Malo | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; |
| | | | 0,70) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+
| Sva krvarenja | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; |
| | | | 0,66) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+
Pojava utvrđenog velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje
nije veliko (CRNM) na bilo kom anatomskom mjestu bila je generalno niža
u apiksaban grupi u odnosu na enoksaparin/varfarin grupu. Utvrđena
velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 6 (0,2%)
pacijenta liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata liječenih
enoksaparinom/varfarinom.
Ispitivanje AMPLIFY-EXT
U AMPLIFY-EXT ispitivanju ukupno je 2482 pacijenta randomizovano da
prima apiksaban 2,5 mg dva puta dnevno oralno, apiksaban 5 mg dva puta
dnevno oralno, ili placebo tokom 12 mjeseci nakon završetka
antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Od toga je 836
pacijenata (33,7%) učestvovalo u ispitivanju AMPLIFY prije uključivanja
u ispitivanje AMPLIFY-EXT.
Srednje životno doba bilo je 56,7 godina, a kod 91,7% randomizovanih
pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.
U ovoj studiji apiksaban je u obje doze postigao statističku
superiornost u odnosu na placebo u primarnom parametru praćenja ishoda
simptomatske rekurentne VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrti
usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu 12).
Tabela 12: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja AMPLIFY-EXT
+-------------------+------------+------------+------------+---------------------------+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% CI) |
+:==================+:==========:+:==========:+:==========:+:===========:+:===========:+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N=829) | Apiksaban | Apiksaban |
| | (N=840) | (N=813) | | 2,5 mg u | 5,0 mg u |
| | | | | odnosu na | odnosu na |
| | | | | placebo | placebo |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| | n (%) | |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Rekurentna VTE | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 | 0,19 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| svih uzroka | | | | | |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,15; | (0,11; |
| | | | | 0,40)^(¥) | 0,33)^(¥) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| DVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | | |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| PE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | | |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Smrt usljed | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | | |
| svih uzroka | | | | | |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Rekurentna VTE | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 | 0,20 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| VTE | | | | | |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,11; | (0,11; |
| | | | | 0,33) | 0,34) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Rekurentna VTE | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 | 0,19 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| kardiovaskularnih | | | | | |
| uzroka | | | | | |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,10; | (0,11; |
| | | | | 0,32) | 0,33) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| DVT bez smrtnog | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 | 0,15 |
| ishoda † | | | | | |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,05; | (0,07; |
| | | | | 0,26) | 0,32) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| PE bez smrtnog | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 | 0,27 |
| ishoda † | | | | | |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,22; | (0,09; |
| | | | | 1,21) | 0,80) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Smrt usljed VTE | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 | 0,45 |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,06; | (0,12; |
| | | | | 1,37) | 1,71) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
¥ p-vrijednost <0,0001
* Kod pacijenata kod kojih je uočeno više od jednog događaja koji
ulaze u sastav složenog parametra praćenja, zabilježen je samo prvi
događaj (npr. ako se kod ispitanika ispoljila i DVT i PE, zabilježena
je samo DVT)
† Pojedini pacijenti su mogli imati više od jednog događaja i biti
prikazani u obe klasifikacije
Efikasnost apiksabana u prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) VTE
održavala se u okviru podgrupa, uključujući starosno doba, pol, BMI i
stanje bubrežne funkcije.
Primarni bezbjednosni ishod bilo je veliko krvarenje tokom terapije. U
ovom ispitivanju incidenca velikih krvarenja pri primjeni obje doze
apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo
statistički značajne razlike u incidenci velikih + CRNM, malih i svih
krvarenja između grupe na apiksabanu 2,5 mg dva puta dnevno i grupe na
placebu (vidjeti Tabelu 13).
Tabela 13: Rezultati krvarenja iz ispitivanja AMPLIFY-EXT
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% CI) |
+:===============+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N=826) | Apiksaban 2,5 | Apiksaban 5,0 |
| | | | | mg u odnosu na | mg u odnosu na |
| | (N=840) | (N=811) | | placebo | placebo |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| n (%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Veliko | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 | 0,25 |
| | | | +----------------+----------------+
| | | | | (0,09; 2,64) | (0,03; 2,24) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Veliko+ CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 | 1,62 |
| | | | +----------------+----------------+
| | | | | (0,69; 2,10) | (0,96; 2,73) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Malo | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 | 1,70 |
| | | | +----------------+----------------+
| | | | | (0,91; 1,75) | (1,25; 2,31) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sva krvarenja | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 | 1,65 |
| | | | +----------------+----------------+
| | | | | (0,93; 1,65) | (1,26; 2,16) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Utvrđena velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 1
(0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
ni kod jednog pacijenta koji je primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevno i
kod 1 (0,1%) pacijenta na placebu.
Pedijatrijska populacija
Nema odobrene pedijatrijske indikacije (vidjeti dio 4.2).
Prevencija VTE kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom limfoblastičnom
leukemijom ili limfoblastičnim limfomom (ALL, LL)
U ispitivanju PREVAPIX-ALL je ukupno 512 pacijenata uzrasta ≥ 1 do < 18
godina sa novodijagnostikovanom akutnom limfoblastičnom leukemijom ili
limfoblastičnim limfomom, koji su bili podvrgnuti indukcionoj
hemoterapiji uključujući asparaginazu putem trajnog centralnog venskog
katetera, randomizovano u odnosu 1:1 za otvorenu tromboprofilaksu sa
apiksabanom ili standardnom terapijom (bez sistemske antikoagulantne
terapije). Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja
određenom prema tjelesnoj masi, dizajniranom za postizanje izloženosti
uporedive sa onom zapaženom kod odraslih osoba koje su primale 2,5 mg
dva puta dnevno (vidjeti Tabelu 14). Apiksaban se primjenjivao u obliku
tablete od 2,5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralnog rastvora od 0,4 mg/ml.
Medijana trajanja izlaganja u grupi koja je primala apiksaban iznosila
je 25 dana.
Tablela 14: Doziranje apiksabana u ispitivanju PREVAPIX-ALL
-----------------------------------------------------------------------
Raspon tjelesne mase Raspored doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
6 do < 10,5 kg 0,5 mg dva puta dnevno
10,5 do < 18 kg 1 mg dva puta dnevno
18 do < 25 kg 1,5 mg dva puta dnevno
25 do < 35 kg 2 mg dva puta dnevno
≥ 35 kg 2,5 mg dva puta dnevno
-----------------------------------------------------------------------
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je kombinacija utvrđene
nesmrtonosne duboke venske tromboze sa i bez simptoma, plućne embolije,
tromboze venskih sinusa mozga i smrti povezane sa venskom
tromboembolijom. Učestalost pojave primarnog parametra praćenja
efikasnosti iznosila je 31 (12,1%) u grupi koja je primala apiksaban
naspram 45 (17,6%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.
Smanjenje relativnog rizika nije bilo značajno.
Parametri praćenja bezbjednosti utvrđeni su prema ISTH kriterijumima.
Primarni parametar praćenja bezbjednosti, veliko krvarenje, pojavio se
kod 0,8% pacijenata u obje liječene grupe. Klinički značajno, ali ne
veliko krvarenje pojavilo se kod 11 pacijenata (4,3%) u grupi koja je
primala apiksaban i kod 3 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala
standardnu terapiju. Najčešći događaj klinički značajnog, ali ne velikog
krvarenja koji je doveo do razlike u liječenju bila je epistaksa blage
do umjerene jačine. Događaji manjeg krvarenja pojavili su se kod 37
pacijenata u grupi koja je primala apiksaban (14,5%) i kod 20 pacijenata
(7,8%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.
Prevencija tromboembolije kod pedijatrijskih bolesnika s urođenom ili
stečenom bolesti srca
SAXOPHONE je bilo otvoreno, multicentrično, uporedno ispitivanje u kojem
su pacijenti uzrasta od 28 dana do < 18 godina sa urođenom ili stečenom
bolesti srca, kojima je bila potrebna antikoagulaciona terapija, bili
randomizovani u odnosu 2:1. Pacijenti su primali bilo apiksaban ili
standardnu terapiju za tromboprofilaksu sa antagonistom vitamina K ili
heparinom niske molekulske mase. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom
režimu doziranja, određenom prema tjelesnoj masi, dizajniranom za
postizanje izloženosti uporedive sa onom zapaženom kod odraslih osoba
koje su primale dozu od 5 mg dva puta dnevno (vidjeti Tabelu 15).
Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 5 mg, tablete od 0,5 mg
ili oralnog rastvora od 0,4 mg/ml. Prosječno trajanje izloženosti u
grupi koja je primala apiksaban iznosilo je 331 dan.
Tabela 15: Doziranje apiksabana u ispitivanju SAXOPHONE
-----------------------------------------------------------------------
Raspon tjelesne mase Raspored doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
6 do < 9 kg 1 mg dva puta dnevno
9 do < 12 kg 1,5 mg dva puta dnevno
12 do < 18 kg 2 mg dva puta dnevno
18 do < 25 kg 3 mg dva puta dnevno
25 do < 35 kg 4 mg dva puta dnevno
≥ 35 kg 5 mg dva puta dnevno
-----------------------------------------------------------------------
Primarni parametar praćenja bezbjednosti, kombinacija utvrđenog velikog
krvarenja definisanog prema ISTH kriterijumima i klinički značajnog, ali
ne velikog krvarenja, pojavio se kod 1 (0,8%) od 126 pacijenata u grupi
koja je primala apiksaban i kod 3 (4,8%) od 62 pacijenta u grupi koja je
primala standardnu terapiju. Učestalosti pojave sekundarnih parametara
praćenja bezbjednosti, utvrđenog velikog, klinički značajnog, ali ne
velikog krvarenja i svih događaja krvarenja, bile su slične u obje
liječene grupe. Sekundarni parametar praćenja bezbjednosti, prekid
primjene lijeka zbog neželjenog događaja, nepodnošljivosti ili
krvarenja, prijavljen je kod 7 (5,6%) ispitanika u grupi koja je primala
apiksaban i kod 1 (1,6%) ispitanika u grupi koja je primala standardnu
terapiju. Tromboembolijski događaj se nije javio ni kod jednog pacijenta
iz obje liječene grupe. Ni u jednoj grupi nije bilo smrtnih slučajeva.
Ovo ispitivanje je bilo prospektivnog dizajna za deskriptivnu efikasnost
i bezbjednost primjene zbog očekivane niske incidencije tromboembolije i
krvarenja u navedenoj populaciji. Zbog zapažene niske incidencije
tromboembolije u ovom ispitivanju nije bilo moguće napraviti konačnu
procjenu odnosa koristi i rizika.
Evropska agencija za ljekove odložila je obvezu podnošenja rezultata
ispitivanja liječenja venske tromboembolije apiksabanom u jednoj ili
više podgrupa pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg.
Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max)) koja
se postiže 3 do 4 sata poslije unosa tablete. Uzimanje lijeka sa hranom
ne utiče na vrijednosti PIK ili C_(max) apiksabana u dozi od 10 mg.
Apiksaban se može uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.
Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku što znači da se povećanjem
doze proporcionalno povećava izloženost lijeku pri oralnim dozama do 10
mg. Kod doza ≥ 25 mg, resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja
tablete što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu
pokazuju slabu do umjerenu varijabilnost koja se ogleda
intraindividualnom varijabilnošću od ~20% CV, odnosno interindividualnom
varijabilnošću od ~30% CV.
Nakon oralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od
5 mg suspendovane u 30 ml vode, izloženost lijeku je bila uporediva
izloženosti nakon oralne primjene 2 cijele tablete od 5 mg. Nakon oralne
primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg u 30 g
pirea od jabuka, C_(max) i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u
poređenju sa primjenom dvije cijele tablete od 5 mg. Smanjenje
izloženosti lijeku ne smatra se klinički značajnim.
Nakon primjene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendovane u 60
ml 5% glukoze u vodi i primijenjene putem nazogastrične cijevi,
izloženost lijeku bila je slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim
ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primali
jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.
S obzirom na predvidivi farmakokinetički profil apiksabana koji je
proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti sprovedenih ispitivanja
primijenljivi su na manje doze apiksabana.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je približno 87%. Volumen
distribucije (Vss) je približno 21 litar.
Biotransformacija i eliminacija
Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primijenjene doze
apiksabana kod ljudi, približno 25% podliježe metaboličkoj razgradnji, a
većina se potom eliminiše preko fecesa. Izlučivanje apiksabana putem
bubrega iznosi približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem
bilijarnog sistema utvrđeno je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem
intestinalnog sistema utvrđeno je u pretkliničkim studijama.
Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 l/h i poluvrijeme eliminacije od
približno 12 sati.
O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna
mjesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko
CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjen
apiksaban je najvažnija aktivna komponenta u humanoj plazmi bez
prisutnih aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat
transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke
(engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti (iznad 65 godina) imali su veće koncentracije
apiksabana u plazmi, sa prosječnom vrijednošću PIK približno 32% većom i
bez razlike u C_(max), u odnosu na mlađe pacijente.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju
apiksabana. Procjenom izmjerenih vrijednosti klirensa kreatinina
utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa
smanjenjem bubrežne funkcije. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina
51-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i teškim
(klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega,
koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16, 29 odnosno
44 %, u poređenju sa osobama sa normalnim klirensom kreatinina.
Oštećenje funkcije bubrega nema očigledan uticaj na odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti.
Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK vrijednost
apiksabana se povećala za 36% u slučajevima primjene jedne doze
apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja je
započeta dva sata nakon primjene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjila
je PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u terminalnoj
fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od
18 ml/min. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti
efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju koje je poredilo 8 ispitanika sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh A skor 5 (n = 6) i skor 6 (n = 2)) i 8
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B skor 7
(n = 6) i skor 8 (n = 2)) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika,
utvrđeno je da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinačne doze od 5
mg apiksabana nije izmijenjena kod ispitanika sa oštećenjem funkcije
jetre. Promjene anti-faktor Xa aktivnosti i INR su bile uporedive između
ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih
ispitanika.
Pol
Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća kod žena nego kod
muškaraca.
Etničko porijeklo i rasa
Rezultati ispitivanja faze I pokazali su da ne postoji primjetna razlika
u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele, azijske i
crne/afričko-američke rase. Rezultati populacione farmakokinetičke
analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u
skladu sa rezultatima ispitivanja faze I.
Tjelesna masa
U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa tjelesnom masom
od 65 do 85 kg, tjelesna masa > 120 kg je povezana sa približno 30%
manjom izloženošću, a tjelesna masa < 50 kg sa približno 30% većom
izloženošću.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih primarnih
parametara praćenja ishoda (anti-faktor Xa aktivnost, INR, PT, aPTT)
poslije primjene širokog opsega doza (0,5 – 50 mg). Odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti se
najbolje opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos posmatran kod pacijenata
bio je u skladu sa odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti,
embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne
rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Najvažniji primijećeni efekti u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih
doza bili su u vezi sa farmakodinamskim dejstvom apiksabana na parametre
zgrušavanja krvi. U studijama toksičnosti pokazano je da apiksaban
izaziva malo povećanje sklonosti ka krvarenju ili ga uopšte ne izaziva.
Međutim, razlog tome može biti slaba osjetljivosti nekliničkih vrsta u
poređenju sa ljudima, pa ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude treba
protumačiti sa oprezom.
Kod pacova utvrđen je visok odnos lijeka u mlijeku ženki u poređenju sa
plazmom majke (C_(max) oko 8, PIK oko 30), vjerovatno zbog aktivnog
transporta u mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Manitol
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum laurilsulfat
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Film obloga:
Hipromeloza (tip 2910, 6 mPa*s)
Titan dioksid (E171)
Laktoza monohidrat
Makrogol 3350
Triacetin
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tapibax, film tableta, 10 x 2,5 mg:
Unutrašnje pakovanje je Al//PVC/PVDC blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Tapibax, film tableta, 60 x 2,5 mg:
Unutrašnje pakovanje je Al//PVC/PVDC blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa vežećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tapibax, film tableta, 10 x 2,5 mg: 2030/25/626 - 2859
Tapibax, film tableta, 60 x 2,5 mg: 2030/25/627 - 2860
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
07.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tapibax, 2,5 mg, film tableta
INN: apiksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg apiksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 0,798 mg laktoze (vidjeti dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetložute, okrugle, bikonveksne film tablete (prečnika: 5,9 - 6,3
mm).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (engl. venous
thromboembolic events, VTE) kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti
elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non-valvular atrial
fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su
preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. transient
ischaemic attack, TIA); starosno doba ≥ 75 godina; hipertenzija;
dijabetes melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥
II).
Terapija tromboze dubokih vena (engl. deep vein thrombosis, DVT) i
plućne embolije (engl. pulmonary embolism, PE), kao i prevencija
rekurencije DVT i PE kod odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski
nestabilne pacijente sa PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.
Početnu dozu treba uzeti 12 do 24 sati nakon operacije.
Ljekar treba da uzme u obzir potencijalne koristi ranijeg postizanja
antikoagulantnog efekta za VTE profilaksu, kao i rizike od
postoperativnog krvarenja, prilikom odlučivanja o vremenu primjene
lijeka u skladu sa preporučenim vremenskim okvirom.
Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zamjeni kuka
Preporučeno trajanje terapije je 32 do 38 dana.
Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zamjeni koljena
Preporučeno trajanje terapije je 10 do 14 dana.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Preporučena doza apiksabana je 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.
Smanjenje doze
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno
kod pacijenata sa NVAF i koji imaju najmanje dvije od sljedećih
karakteristika: starosno doba ≥ 80 godina, tjelesna masa ≤ 60 kg ili
koncentracija kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l).
Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.
Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije)
DVT i PE (VTEt)
Preporučena doza apiksabana za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10
mg dva puta dnevno oralno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg dva puta
dnevno oralno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna
terapija (najmanje 3 mjeseca) se preporučuje za pacijente koji imaju
prolazne faktore rizika (npr. skorašnja operacija, trauma,
imobilizacija).
Preporučena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE je
2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Kada je indikovana prevencija
DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon završetka
šestomjesečne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je prikazano u
Tabeli 1 (vidjeti takođe dio 5.1).
Tabela 1: Preporučeno doziranje za VTEt
+-----------------------------+----------------------+-----------------+
| | Režim doziranja | Maksimalna |
| | | dnevna doza |
+=============================+======================+=================+
| Terapija DVT ili PE | 10 mg dva puta | 20 mg |
| | dnevno tokom prvih 7 | |
| | dana | |
| +----------------------+-----------------+
| | zatim 5 mg dva puta | 10 mg |
| | dnevno | |
+-----------------------------+----------------------+-----------------+
| Prevencija ponovnog | 2,5 mg dva puta | 5 mg |
| javljanja (rekurencije) DVT | dnevno | |
| i/ili PE nakon završetka | | |
| šestomjesečne terapije DVT | | |
| ili PE | | |
+-----------------------------+----------------------+-----------------+
Trajanje cjelokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu
nakon pažljive procjene koristi od terapije u odnosu na rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
U slučaju propuštene doze, pacijent bi trebalo odmah da uzme lijek
Tapibax i potom nastavi sa uzimanjem lijeka dva puta dnevno kao i
ranije.
Prelazak na drugu terapiju
Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom
Tapibax (i obrnuto) može se sprovesti prilikom uzimanja sljedeće
planirane doze (vidjeti dio 4.5). Ovi ljekovi se ne smiju uzimati u isto
vrijeme.
Prelazak sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Tapibax
Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na
lijek Tapibax, treba prestati sa uzimanjem varfarina ili druge VKA
terapije i početi sa uzimanjem lijeka Tapibax kada je internacionalni
normalizovani odnos (INR) < 2,0.
Prelazak sa lijeka Tapibax na terapiju antagonistom vitamina K (VKA)
Kada pacijenti prelaze sa lijeka Tapibax na terapiju antagonistom
vitamina K, treba nastaviti sa primjenom lijeka Tapibax još najmanje dva
dana poslije započinjanja VKA terapije. Poslije dva dana istovremene
primjene lijeka Tapibax sa antagonistom vitamina K, treba odrediti INR
prije sljedeće planirane doze lijeka Tapibax, a zatim nastaviti sa
istovremenom primjenom lijeka Tapibax i antagonista vitamina K dok INR
ne dostigne vrijednosti ≥ 2,0.
Stariji pacijenti
VTEp i VTEt – Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su
ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti podnaslov Smanjenje
doze na početku dijela 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
treba primijeniti sljedeće preporuke:
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena
(VTEp), za terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE (VTEt), nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF sa koncentracijom kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133
mikromola/l) i starosnom dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg,
prilagođavanje doze je neophodno, kao što je gore navedeno. U slučaju
odsustva kriterijuma za smanjenje doze (godine, tjelesna masa), nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15-29 ml/min) date su sljedeće preporuke (vidjeti djelove 4.4 i 5.2):
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena
(VTEp), za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije
(PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE
(VTEt), apiksaban treba primjenjivati sa oprezom;
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF, pacijenti bi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg
dva puta dnevno.
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena
apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena lijeka Tapibax je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem
jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom
od krvarenja (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre alanin
aminotransferaza (ALT)/aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od
gornje granice normalnih vrijednosti ili sa vrijednostima ukupnog
bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti nisu bili
uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi lijek Tapibax trebalo
koristiti sa oprezom kod ove populacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Prije uključivanja lijeka Tapibax trebalo bi uraditi laboratorijske
analize parametara funkcije jetre.
Tjelesna masa
VTEp i VTEt – Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su
ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti podnaslov Smanjenje
doze na početku dijela 4.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti podvrgnuti kateterskoj ablaciji (NVAF)
Pacijenti mogu da nastave da uzimaju apiksaban dok su podvrgnuti
kateterskoj ablaciji (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5).
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Terapija apiksabanom se može započeti ili nastaviti kod pacijenata sa
NVAF kojima je potrebna kardioverzija.
Pacijentima koji prethodno nisu liječeni antikoagulansima isključenje
tromba u lijevoj pretkomori koristeći slikom vođeni prikaz (tzv.
transezofagealna ehokardiografija (TEE) ili kompjuterizovana tomografija
(CT)) prije kardioverzije treba razmotriti, u skladu sa utvrđenim
medicinskim vodičima.
Kod pacijenata koji započinju terapiju apiksabanom, 5 mg treba davati
dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) prije
kardioverzije da bi se obezbjedila adekvatna antikoagulacija (vidjeti
dio 5.1). Režim doziranja treba smanjiti na 2,5 mg apiksabana dva puta
dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza), kod pacijenata
koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti iznad djelove
Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega).
Ako je kardioverzija potrebna prije nego što se primjeni pet doza
apiksabana, potrebno je dati udarnu dozu od 10 mg, a zatim nastaviti sa
5 mg dva puta dnevno. Režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5
mg, a zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji
ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje
doze i Oštećenje funkcije bubrega u tekstu iznad). Udarnu dozu je
potrebno dati pacijentima najmanje dva sata prije kardioverzije (vidjeti
dio 5.1).
Za sve pacijente koji se podvrgavaju kardioverziji, potrebno je tražiti
potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kao što je propisano. Pri
donošenju odluke o započinjanju ili nastavku terapije treba uzeti u
obzir preporuke važećih smjernica za primjenu antikoagulantne terapije
kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i akutnim
koronarnim sindromom (AKS) i/ili perkutanom koronarnom intervencijom
(PCI)
Postoji ograničeno iskustvo u terapiji apiksabanom u preporučenoj dozi
kod pacijenata sa NVAF kada se koristi u kombinaciji sa antitrombocitnim
ljekovima kod pacijenata sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI nakon
što je postignuta hemostaza (vidjeti djelove 4.4, 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Tapibax kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Trenutno dostupni podaci
o prevenciji tromboembolije su opisani u dijelu 5.1 ali nije moguće dati
preporuke o doziranju u ovoj populaciji.
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek Tapibax bi trebalo progutati sa dovoljnom količinom vode, sa
hranom ili bez nje.
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, Tapibax tablete
mogu da se izdrobe i suspenduju u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku
od jabuke ili da se pomešaju sa pireom od jabuke i odmah oralno primjene
(vidjeti dio 5.2). Alternativno, Tapibax tablete mogu da se izdrobe i
suspenduju u 60 ml vode ili 5% rastvoru glukoze u vodi i odmah da se
primjene putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2).
Izdrobljene tablete lijeka Tapibax su stabilne u vodi, 5% rastvoru
glukoze u vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivno klinički značajno krvarenje.
- Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim
rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
- Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko
krvarenje. To može da uključi postojeći ili nedavni gastrointestinalni
ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja,
nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavni moždani, spinalni ili
oftalmološki hirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje,
poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske
malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili
intracerebralne vaskularne anomalije.
- Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulantim lijekom,
npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekurnim heparinima
(enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks
itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran
itd.) osim u specifičnom slučaju prelaska sa jedne na drugu
antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani
heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski
ili arterijski kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom
kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (vidjeti djelove 4.4 i
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Kao i kod drugih antikoagulantnih ljekova, pacijente koji primaju
apiksaban treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci
krvarenja. Preporučuje se da se koristi sa oprezom kod stanja sa
povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu apiksabana treba prekinuti ako
dođe do teškog krvarenja (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana
kvantitativna analiza anti-faktor Xa aktivnosti može biti od koristi u
izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u
donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije (vidjeti
dio 5.1).
Dostupan je lijek za reverziju anti-faktor Xa aktivnosti apiksabana.
Interakcije sa drugim ljekovima koji utiču na hemostazu
Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim
antikoagulansima je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena apiksabana sa antitrombocitnim ljekovima povećava
rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe selektivnim
inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima
ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu
kiselinu (ASK).
Poslije operacije ne preporučuje se istovremena primjena drugih
inhibitora agregacije trombocita sa apiksabanom (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se
primjenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija,
neophodna je pažljiva procjena odnosa potencijalnih koristi i rizika
prije kombinovanja ove terapije sa apiksabanom.
U kliničkom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom,
istovremena upotreba ASK je povećala rizik od velikog krvarenja kod
primjene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je
rizik od krvarenja kod primjene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6%
godišnje. U ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%)
upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (vidjeti dio
5.1).
U kliničkom ispitivanju uključeni su pacijenti sa atrijalnom
fibrilacijom sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI i sa planiranim
periodom terapije sa inhibitorom P2Y12, sa ili bez ASK i oralnim
antikoagulansom (bilo apiksaban ili VKA) tokom 6 mjeseci. Istovremena
primjena ASK povećava rizik od ISTH (Međunarodno udruženje za trombozu i
hemostazu, engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis)
velikog krvarenja ili klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko
(engl. Clinically Relevant Non-Major, CRNM) kod ispitanika liječenih
apiksabanom sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (vidjeti dio 5.1).
U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata nakon akutnog
koronarnog sindroma bez atrijalne fibrilacije, koje karakteriše
prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a
koji su primili ASK ili kombinaciju ASK i klopidogrela, zabilježeno je
značajno povećanje rizika od velikog krvarenja za apiksaban (5,13%
godišnje) u poređenju sa placebom (2,04% godišnje) prema kriterijumima
Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu.
Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara
Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom trombolitika u terapiji
akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primili
apiksaban (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima
Bezbjednost i efikasnost apiksabana nije ispitana kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima, sa atrijalnom fibrilacijom ili bez nje.
Zbog toga se upotreba apiksabana ne preporučuje u ovim slučajevima.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral
anticoagulants, DOAC) uključujući apiksaban se ne preporučuju kod
pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, kojima je dijagnostikovan
antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko
pozitivni (antitijela lupusa, kardiolipinska antitijela i anti-beta
2-glikoprotein I antitijela), terapija sa DOAC bi mogla biti povezana sa
povećanim stopama ponovnih trombotičkih događaja u poređenju sa
terapijom antagonistima vitamina K.
Hirurške i invazivne procedure
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati prije elektivnih
hirurških ili invazivnih procedura sa umjerenim ili visokim rizikom od
krvarenja, što podrazumjeva intervencije za koje se ne može isključiti
vjerovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od
krvarenja bio neprihvatljiv.
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata prije elektivnih
hirurških ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja. Ovo
podrazumjeva intervencije za koje se očekuje minimalna pojava krvarenja,
ili kod kojih mjesta pojave krvarenja nisu kritična, ili kod kojih se
krvarenje može lako kontrolisati.
Ako se hirurške ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih
sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećani rizik od
krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo procijeniti u odnosu na
hitnost intervencije.
Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo
uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička
situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za
kardioverziju vidjeti dio 4.2).
Za pacijente koji su podvrgnuti kateterskoj ablaciji zbog atrijalne
fibrilacije, terapiju apiksabanom ne treba prekidati (vidjeti djelove
4.2, 4.3 i 4.5).
Privremeni prestanak primjene
Prestanak primjene antikoagulansa, uključujući apiksaban, kod aktivnog
krvarenja, elektivne operacije ili invazivnih procedura, dovodi
pacijente do povećanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne
terapije treba izbjegavati, ali ako je privremena obustava primjene
apiksabana neophodna iz bilo kog razloga, trebalo bi ga u najkraćem
mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji
(spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalnoj/epiduralnoj punkciji, a
primaju antitrombocitnu terapiju u cilju prevencije tromboembolijskih
komplikacija, postoji rizik od stvaranja epiduralnog ili spinalnog
hematoma koji može dovesti do produžene ili trajne paralize. Rizik od
ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju
stalni epiduralni kateteri ili istovremeno primjenjuju ljekovi koji
utiču na hemostazu. Stalni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju
se ukloniti najmanje 5 sati prije primjene prve doze apiksabana. Rizik
se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili
spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često kontrolisati pojavu
znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost
nogu, poremećaj funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se
primjeti neurološki ispad, neophodna je hitna dijagnostika i terapija.
Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos moguće
koristi i rizika kod pacijenata koji su već na terapiji antikoagulansima
u cilju tromboprofilakse ili kod kojih se planira uvođenje ove terapije.
Ne postoji kliničko iskustvo sa upotrebom apiksabana kod stalnih
intratekalnih ili epiduralnih katetera. U slučaju da postoji takva
potreba i na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika apiksabana,
trebalo bi da prođe vremenski interval od 20-30 sati (odnosno dva
poluvremena eliminacije) između posljednje doze apiksabana i izvlačenja
katetera, a bar jednu dozu treba izostaviti prije izvlačenja katetera.
Sljedeća doza apiksabana može se dati najmanje 5 sati poslije uklanjanja
katetera. Kao kod svih novih antikoagulantnih ljekova, iskustvo sa
neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i stoga se savjetuje izuzetan
oprez pri upotrebi apiksabana u prisustvu neuroaksijalne blokade.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna
tromboliza ili embolektomija pluća
Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa primjeni nefrakcionisanih
heparina kod pacijenata sa embolijom pluća koji su hemodinamski
nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća,
jer bezbjednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima
nije utvrđena.
Pacijenti sa aktivnim kancerom
Pacijenti sa aktivnim kancerom mogu biti pod visokim rizikom od venske
tromboembolije i krvarenja. Kada se apiksaban razmatra za terapiju DVT-a
ili PE-a kod pacijenata oboljelih od kancera potrebno je pažljivo
procijeniti korist primjene lijeka u odnosu na rizike (vidjeti takođe
dio 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u
plazmi povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina 15-29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika
od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili
koljena (VTEp), za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog
javljanja DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15-29 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
NVAF, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 15-29 ml/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl
(133 mikromola/l) i starosnim dobom ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60
kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno
(vidjeti dio 4.2).
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena
apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Stariji pacijenti
Rizik od krvarenja može se povećati sa godinama pacijenata (vidjeti dio
5.2).
Takođe, istovremenu primjenu apiksabana sa ASK kod starijih pacijenata
treba sprovoditi sa oprezom zbog potencijalno povećanog rizika od
krvarenja.
Tjelesna masa
Mala tjelesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti
dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Primjena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem
jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom
od krvarenja (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2).
Lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B) (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 puta od
gornje granice normalnih vrijednosti) ili sa vrijednostima ukupnog
bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti nisu bili
uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi apiksaban trebalo koristiti
sa oprezom kod ove populacije (vidjeti dio 5.2). Prije uključivanja
apiksabana trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije
jetre.
Interakcija sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i
P-glikoproteina (P-gp)
Ne preporučuje se upotreba apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno
na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su
azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i
posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi ljekovi
mogu dvostruko da povećaju izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.5) ili
više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju izloženost apiksabanu
(npr. teško oštećenje funkcije bubrega).
Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp
(npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion)
može dovesti do ~50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U kliničkom
ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, uočena je
smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene
primjene apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju sa
primjenom samo apiksabana.
Kod pacijenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp date su sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):
- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjena kuka ili kolena, za
prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF,
za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba primjenjivati sa
oprezom;
- za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba primjenjivati jer
može biti narušena efikasnost.
Hirurška intervencija nakon preloma kuka
Klinička ispitivanja apiksabana u cilju utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji
nakon preloma kuka nisu sprovedena. Stoga se ne preporučuje njegova
primjena kod ovih pacijenata.
Laboratorijski parametri
Testovi koagulacije (npr. protrombinsko vreme (PT), INR i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT)) su očekivano izmijenjeni
prilikom primjene apiksabana imajući u vidu njegov mehanizam dejstva.
Promjene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi
su male i podliježu većem stepenu promjenljivosti (vidjeti dio 5.1).
Pomoćne supstance
Lijek Tapibax sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Lijek Tapibax sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno),
snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do dvostrukog povećanja
prosječne vrijednosti PIK apiksabana i 1,6 puta povećanja prosječne
C_(max) apiksabana.
Ne preporučuje se primjena apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno
na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su
azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i
posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (vidjeti dio
4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koji se ne smatraju snažnim inhibitorima
CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol,
naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj mjeri dovede do povećanja
koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze
apiksabana kada se istovremeno primjenjuje sa ljekovima koji nisu snažni
inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primjer, diltiazem (360 mg jednom dnevno),
koji se smatra umjerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom, doveo je do
povećanja od 1,4 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja
od 1,3 puta C_(max) apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinačna doza),
koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja
od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta
C_(max) apiksabana. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je
inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,6
puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta
C_(max) apiksabana.
Induktori CYP3A4 i P-gp
Istovremena primjena apiksabana sa rifampicinom, snažnim induktorom
CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja prosječne
vrijednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja C_(max) apiksabana.
Istovremena primjena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i
P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može
takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije
potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji sa
ovim ljekovima, međutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj
terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primjenjivati
sa oprezom za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili
koljena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije)
DVT i PE.
Ne preporučuje se primjena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod
pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp jer može biti narušena efikasnost ovog lijeka
(vidjeti dio 4.4).
Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL
Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim
drugim antikoagulansom je kontraindikovana osim u posebnim okolnostima
promjene antikoagulantne terapije, kada se nefrakcionisani heparin daje
u dozama neophodnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski
kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske
ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).
Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa
apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na
anti-faktor Xa aktivnost.
Nisu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je
apiksaban istovremeno primijenjen sa 325 mg ASK jednom dnevno.
Apiksaban istovremeno primijenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno)
ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK jednom dnevno ili sa
prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u kliničkim
ispitivanjima faze I nije doveo do relevantnog produženja vremena
krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju sa
primjenom antitrombocitnih ljekova bez apiksabana. Povećanja u testovima
koagulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu sa efektima apiksabana
kada je primijenjen sam.
Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, doveo je do povećanja od 1,5 puta
prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta C_(max)
apiksabana. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primijećena
su za apiksaban. Nisu uočene promjene u dejstvu naproksena na agregaciju
trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primijećeno
klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene
primjene apiksabana i naproksena.
Uprkos ovim nalazima, moguće je da se kod nekih pojedinaca javi
izraženiji farmakodinamski odgovor prilikom istovremene primjene
antitrombocitnih ljekova sa apiksabanom. Istovremenu primjenu apiksabana
sa SSRI/SNRI, NSAIL, ASK i/ili P2Y12 inhibitorima treba sprovoditi sa
oprezom jer primjena ovih ljekova povećava rizik od krvarenja (vidjeti
dio 4.4).
Postoji ograničeno iskustvo vezano za istovremenu primjenu ostalih
antitrombocitnih ljekova (kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora,
dipiridamol, dekstran ili sulfinpirazon) ili trombolitičkih ljekova sa
apiksabanom. S obzirom da primjena ovih ljekova povećava rizik od
krvarenja, istovremena primjena sa apiksabanom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4).
Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi
Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri istovremenoj primjeni apiksabana sa atenololom i
famotidinom. Istovremena primjena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola
nije imala klinički relevantni efekat na farmakokinetiku apiksabana.
Nakon primjene ova dva lijeka zajedno, prosječna vrijednost PIK
apiksabana bila je 15% niža, odnosno vrijednost C_(max) apiksabana bila
je 18% niža nego kada se ovi ljekovi primjenjuju pojedinačno. Primjena
10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala efekta na PIK ili
C_(max) apiksabana.
Uticaj apiksabana na druge ljekove
U in vitro ispitivanjima sa apiksabanom nije utvrđeno inhibitorno
dejstvo na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili
CYP3A4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano je slabo inhibitorno dejstvo na
aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 mikromola) pri koncentracijama koje su
značajno veće nego najveće koncentracije u plazmi zabilježene kod
pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri
koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne očekuje da će apiksaban
izmijeniti metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se
metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.
U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao što je opisano u
daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku
digoksina, naproksena ili atenolola.
Digoksin
Istovremena primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25
mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala uticaj na PIK ili C_(max)
digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhibira transport supstrata
posredovan P-glikoproteinom.
Naproksen
Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i naproksena
(500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili C_(max)
naproksena.
Atenolol
Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola
(100 mg), često korišćenog betablokatora, nije izmijenila
farmakokinetiku atenolola.
Aktivni ugalj
Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio
4.9).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban su pokazala da ovaj
lijek ne utiče na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podatka o primjeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu pokazale direktna ili
indirektna štetna dejstva (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno
je izbjegavati upotrebu apiksabana tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Dostupni podaci kod životinja pokazuju da se apiksaban
izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po
odojče.
Treba donijeti odluku da li da se prekine sa dojenjem ili da se
prekine/obustavi terapija apiksabanom, uzimajući u obzir korist od
dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tapibax nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost apiksabana je ispitana u sedam kliničkih studija faze III sa
ukupno više od 21000 pacijenata: preko 5000 pacijenata u VTEp
ispitivanjima, preko 11000 pacijenata u NVAF ispitivanjima i preko 4000
pacijenata u VTEt ispitivanjima (terapija VTE), za prosječno ukupno
vrijeme izloženosti od 20 dana u VTEp ispitivanjima, 1,7 godina u NVAF
ispitivanjima i 221 dan u VTEt ispitivanjima (vidjeti dio 5.1).
Česte neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i
hematom (vidjeti Tabelu 2 za neželjene reakcije i učestalost prema
indikaciji).
U svim VTEp ispitivanjima, neželjene reakcije su se javile kod 11%
pacijenata liječenih apiksabanom 2,5 mg dva puta dnevno. Ukupna
učestalost pojave neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod
apiksabana bila je 10% u ispitivanjima apiksabana u odnosu na
enoksaparin.
U NVAF ispitivanjima, ukupna učestalost pojave neželjenih reakcija
povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 24,3% u ispitivanju
apiksabana u odnosu varfarin i 9,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na
acetilsalicilnu kiselinu. U ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin,
učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja po ISTH (uključujući
gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni trakt i
rektalno krvarenje) za apiksaban bila je 0,76% godišnje. Učestalost
velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban po ISTH bila je 0,18%
godišnje.
U ispitivanjima VTEt, ukupna učestalost pojave neželjenih reakcija
povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 15,6% u ispitivanju
apiksabana u odnosu na enoksaparin/varfarin i 13,3% u ispitivanju
apiksabana u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije prema klasama sistema organa
i učestalosti upotrebom sljedećih konvencija: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <
1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka) za VTEp, NVAF i VTEt, redom.
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa | Prevencija VTE kod | Prevencija | Terapija DVT i PE, |
| | odraslih | moždanog udara i | kao i prevencija |
| | pacijenata koji su | sistemske embolije | ponovnog javljanja |
| | podvrgnuti | kod odraslih | (rekurencije) DVT |
| | elektivnoj | pacijenata sa NVAF | i PE (VTEt) |
| | hirurškoj zamjeni | koji imaju jedan | |
| | kuka ili koljena | ili više faktora | |
| | (VTEp) | rizika (NVAF) | |
+============================+====================+====================+====================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija | Često | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | Povremeno | Povremeno | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost, | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
| alergijski edem i | | | |
| anafilaksa | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pruritus | Povremeno | Povremeno | Povremeno* |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Angioedem | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Moždano krvarenje^(†) | Nepoznato | Povremeno | Rijetko |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje u oku | Rijetko | Često | Povremeno |
| (uključujući | | | |
| konjunktivalno krvarenje) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje, hematom | Često | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipotenzija (uključujući | Povremeno | Često | Povremeno |
| hipotenziju povezanu sa | | | |
| procedurom) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Intraabdominalno krvarenje | Nepoznato | Povremeno | Nepoznato |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Epistaksa | Povremeno | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoptiza | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje iz respiratornog | Nepoznato | Rijetko | Rijetko |
| trakta | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Često | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalno | Povremeno | Često | Često |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoroidalno krvarenje | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje u ustima | Nepoznato | Povremeno | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematohezija | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Rektalno krvarenje, | Rijetko | Često | Često |
| gingivalno krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Retroperitonealno | Nepoznato | Rijetko | Nepoznato |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Izmijenjene vrijednosti | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| funkcionalnih testova | | | |
| jetre, povećanje | | | |
| vrijednosti aspartat | | | |
| aminotransferaze, | | | |
| povećanje vrijednosti | | | |
| alkalne fosfataze u krvi, | | | |
| povećanje vrijednosti | | | |
| bilirubina u krvi | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje vrijednosti | Povremeno | Često | Često |
| gama-glutamiltransferaze | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje vrijednosti | Povremeno | Povremeno | Često |
| alanin aminotransferaze | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kožni osip | Nepoznato | Povremeno | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | Rijetko | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Erythema multiforme | Nepoznato | Veoma rijetko | Nepoznato |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kožni vaskulitis | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićno krvarenje | Rijetko | Rijetko | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematurija | Povremeno | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neuobičajeno vaginalno | Povremeno | Povremeno | Često |
| krvarenje, urogenitalno | | | |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Krvarenje na mjestu | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
| primjene | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivni test na okultno | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kontuzija | Često | Često | Često |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Postproceduralno krvarenje | Povremeno | Povremeno | Povremeno |
| (uključujući | | | |
| postproceduralni hematom, | | | |
| krvarenje rane, hematom na | | | |
| mjestu punkcije krvnog | | | |
| suda i krvarenje na mjestu | | | |
| katetera), sekrecija iz | | | |
| rane, krvarenje reza | | | |
| (uključujući hematom na | | | |
| mjestu reza), operativno | | | |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Traumatsko krvarenje | Nepoznato | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Nisu se javili slučajevi generalizovanog pruritusa u CV185057
(dugoročna prevencija VTE-a)
† Termin ,,Moždano krvarenje’’ obuhvata sva intrakranijalna i
intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u
putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).
Primjena apiksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog
ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do
posthemoragične anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu
sa mjestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.
U slučaju hemoragijskih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i
ispitati uzrok krvarenja. Takođe treba razmotriti započinjanje
odgovarajuće terapije, kao što je hirurško uspostavljanje hemostaze,
transfuzija svježe zamrznute plazme ili primjena antidota za inhibitor
faktora Xa.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, oralno primijenjen apiksaban
kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana
(25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo
do klinički relevantnih neželjenih dejstava.
Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primjena
aktivnog uglja posle 2 sata smanjila je prosječnu PIK vrijednost
apiksabana za 50%, a poslije 6 sati za 27%, i nije imala uticaj na
C_(max) apiksabana. Prosječno poluvrijeme eliminacije apiksabana se
smanjilo sa 13,4 sati kada je lijek primijenjen sam na 5,3 kod primjene
aktivnog uglja 2 sata poslije apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod
primjene aktivnog uglja 6 sati poslije apiksabana. Prema tome, primjena
aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom
ili prilikom njegovog nenamjernog unosa.
U slučaju životno ugrožavajućeg krvarenja koje se ne može kontrolisati
pomenutim mjerama, trebalo bi ukoliko je dostupno, koristiti antidot
inhibitora faktora Xa (vidjeti dio 4.4). Takođe treba uzeti u obzir
primjenu protrombinskog kompleksa (PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa.
Poništenje farmakodinamskog dejstva apiksabana, kako je dokazano
promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je očigledno na kraju
infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka
primjene 30 minutne infuzije 4-faktorskog protrombinskog kompleksa kod
zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva sa primjenom
4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su
primile apiksaban. Još uvijek nema iskustva sa upotrebom rekombinantnog
faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka
krvarenja, treba razmotriti ponovnu primjenu rekombinantnog faktora VIIa
uz odgovarajuću titraciju doze.
U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo
bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.
Hemodijaliza je smanjila PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ispitanika
u završnoj fazi bubrežne bolesti, nakon oralne primjene jedne doze
apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza
biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, direktni inhibitori
faktora Xa
ATC kod: B01AF02
Mehanizam dejstva
Apiksaban je potentni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko
selektivni inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa. Ne zahtjeva antitrombin
III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhibira slobodnu frakciju
faktora Xa, kao i frakciju koja je vezana u krvnom ugrušku, a takođe
inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktni uticaj na
agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita
indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa, apiksaban sprječava
stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretklinička ispitivanja apiksabana
kod životinjskih modela su pokazala antitrombotsku efikasnost u
sprječavanju arterijske i venske tromboze pri dozama koje održavaju
hemostazu.
Farmakodinamsko dejstvo
Farmakodinamska dejstva apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva
(inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban
produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vrijeme
(PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Uočene promjene u ovim parametrima
testova koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i
podliježu većem stepenu promjenljivosti. Ne preporučuje se da se njima
procjenjuju farmakodinamska dejstva apiksabana. U testu stvaranja
trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru
stvaranja trombina u humanoj plazmi.
Anti-faktor Xa aktivnost apiksabana pokazana je kroz smanjenje enzimske
aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih anti-faktor Xa kitova,
međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od kita. Podaci iz kliničkih
ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom^(®) Heparin hromogeni test.
Anti-faktor Xa aktivnost je skoro linearna u odnosu na koncentraciju
apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrijednosti u trenutku
postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti je skoro
linearan u širokom opsegu doze apiksabana.
U Tabeli 3 u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost apiksabanu
u stanju ravnoteže i vrijednosti anti-faktor Xa aktivnosti za svaku
indikaciju. Kod pacijenata koji su primali apiksaban za prevenciju VTE
nakon hirurške zamjene kuka ili koljena, rezultati pokazuju da je
fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,6
puta. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su
primali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primali
apiksaban za terapiju DVT i PE ili za prevenciju rekurencije DVT i PE,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 2,2 puta.
Tabela 3: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i
vrijednosti anti-faktor Xa aktivnosti
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Apiksaban C_(max) | Apiksaban C_(min) | Maksimalna | Minimalna |
| | | | anti-faktor Xa | anti-faktor Xa |
| | (nanogram/ml) | (nanogram/ml) | aktivnost | aktivnost |
| | | | apiksabana | apiksabana |
| | | | (i.j./ml) | (i.j./ml) |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Medijana [5., 95. percentil] |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Prevencija VTE: elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 77 [41; 146] | 51 [23; 109] | 1,3 [0,67; 2,4] | 0,84 [0,37; 1,8] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 123 [69; 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| dnevno* | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 171 [91; 321] | 103 [41; 230] | 2.6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapija DVT, terapija PE, prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 67 [30; 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 132 [59; 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg dva puta | 251 [111; 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Populacija sa prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma za
smanjenje doze u ARISTOTLE ispitivanju.
Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana
kvantitativna analiza anti-faktor Xa aktivnosti može biti od koristi u
izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u
donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena
Klinički program ispitivanja apiksabana je dizajniran da pokaže
efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji VTE u širokom opsegu
odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni
kuka ili koljena. Ukupno 8464 pacijenta je randomizovano u dva
pivotalna, dvostruko slepa, multinacionalna ispitivanja koja su poredila
2,5 mg apiksabana primijenjenog oralno dva puta dnevno (4236 pacijenata)
i 40 mg enoksaparina jednom dnevno (4228 pacijenata). Ukupno je bilo
uključeno 1262 pacijenta (618 u apiksaban grupi) starosnog doba 75
godina i više, 1004 pacijenta (499 u apiksaban grupi) sa malom tjelesnom
masom (≤ 60 kg), 1495 pacijenata (743 u apiksaban grupi) sa BMI ≥ 33
kg/m² i 415 pacijenata (203 u apiksaban grupi) sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega.
ADVANCE-3 ispitivanje uključilo je 5407 pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka, a ADVANCE-2 ispitivanje uključilo je
3057 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni
koljena. Ispitanici su primili 2,5 mg apiksabana oralno dva puta dnevno
ili 40 mg enoksaparina subkutano jednom dnevno. Prva doza apiksabana
data je 12 do 24 sati postoperativno, dok je enoksaparin uključen 9 do
15 sati prije operacije. I apiksaban i enoksaparin su davani 32-38 dana
u ADVANCE-3 ispitivanju i 10-14 dana u ADVANCE-2 ispitivanju.
Na osnovu anamneze pacijenata u ispitivanoj populaciji u ADVANCE-3 i
ADVANCE-2 ispitivanjima (8464 pacijenta), 46% je imalo hipertenziju, 10%
hiperlipidemiju, 9% je imalo dijabetes i 8% je imalo bolest koronarnih
arterija.
Apiksaban je pokazao statistički superiornije smanjenje primarnog
parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od svih VTE/smrti usljed
svih uzroka, kao i glavnog VTE parametra praćenja ishoda, koji se
sastojao od proksimalne DVT, plućne embolije bez smrtnog ishoda (PE) i
smrtnog ishoda povezanog sa VTE, u poređenju sa enoksaparinom kod
elektivne hirurške zamjene kuka i koljena (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz pivotalnih ispitivanja faze III
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | ADVANCE-3 (kuk) | ADVANCE-2 (koljeno) |
+=================+:===============:+:===============:+================:+:===============:+:===============:+================:+
| Ispitivani | Apiksaban 2,5 | Enoksaparin 40 | p-vrijednost | Apiksaban 2,5 | Enoksaparin 40 | p-vrijednost |
| lijek Doza | mg oralno dva | mg subkutano | | mg oralno dva | mg subkutano | |
| | puta dnevno 35 | jednom dnevno | | puta dnevno 12 | jednom dnevno | |
| Trajanje | ± 3 d | 35 ± 3 d | | ± 2 d | 12 ± 2 d | |
| terapije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupni VTE/smrt usljed svih uzroka |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj događaja/ | 27/1949 | 74/1917 | <0,0001 | 147/976 | 243/997 | <0,0001 |
| ispitanika | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Stopa događaja | 1,39% | 3,86% | | 15,06% | 24,37% | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Relativni rizik | 0,36 | | | 0,62 | | |
| | | | | | | |
| 95% CI | | | | | | |
| +-----------------+ | +-----------------+ | |
| | (0,22; 0,54) | | | (0,51; 0,74) | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Glavni VTE parametri praćenja ishoda |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj događaja/ | 10/2199 | 25/2195 | 0,0107 | 13/1195 | 26/1199 | 0,0373 |
| ispitanika | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Stopa događaja | 0,45% | 1,14% | | 1,09% | 2,17% | |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| Relativni rizik | 0,40 | | | 0,50 | | |
| 95% CI | | | | | | |
| +-----------------+ | +-----------------+ | |
| | (0,15; 0,80) | | | (0,26; 0,97) | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Parametri praćenja bezbjednosti, veliko krvarenje, kombinacija velikog i
klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (engl. Clinically Relevant
Non-Major, CRNM) te sva krvarenja, imali su podjednake stope kod
pacijenata liječenih apiksabanom u dozi od 2,5 mg u poređenju sa
pacijentima liječenim enoksaparinom u dozi od 40 mg (vidjeti Tabelu 5).
Svi kriterijumi krvarenja uključivali su krvarenje na mjestu hirurškog
zahvata.
Tabela 5: Rezultati krvarenja iz pivotalnih ispitivanja faze III*
+-------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Ispitivanje | ADVANCE-3 (kuk) | ADVANCE-2 (koljeno) |
+=============+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Ispitivani | Apiksaban | Enoksaparin | Apiksaban | Enoksaparin |
| lijek Doza | | | | |
| | 2,5 mg | 40 mg | 2,5 mg | 40 mg |
| Trajanje | | | | |
| terapije | oralno dva | subkutano | oralno dva | subkutano |
| | puta dnevno | jednom dnevno | puta dnevno | jednom dnevno |
| | 35 ± 3 d | 35 ± 3 d | 12 ± 2 d | 12 ± 2 d |
+-------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
+-------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Svi liječeni | n = 2673 | n = 2659 | n = 1501 | n = 1508 |
| pacijenti | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Period liječenja¹ |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko | 22 (0.8%) | 18 (0.7%) | 9 (0.6%) | 14 (0.9%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtni ishod | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko + CRNM | 129 (4.8%) | 134 (5.0%) | 53 (3.5%) | 72 (4.8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sva krvarenja | 313 (11.7%) | 334 (12.6%) | 104 (6.9%) | 126 (8.4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Period liječenja nakon hirurškog zahvata ² |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko | 9 (0.3%) | 11 (0.4%) | 4 (0.3%) | 9 (0.6%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtni ishod | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliko + CRNM | 96 (3.6%) | 115 (4.3%) | 41 (2.7%) | 56 (3.7%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sva krvarenja | 261 (9.8%) | 293 (11.0%) | 89 (5.9%) | 103 (6.8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Svi kriterijumi krvarenja uključili su krvarenje na hirurškom mjestu
¹ Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze enoksaparina
(prije operacije)
² Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze apiksabana
(poslije operacije)
Ukupna učestalost neželjenih reakcija krvarenja, anemije i izmijenjenih
vrijednosti transaminaza (npr. koncentracije ALT) bila je brojčano niža
kod pacijenata na apiksabanu u poređenju sa enoksparinom u fazi II i
fazi III ispitivanja kod elektivne hirurške zamjene kuka i koljena.
U ispitivanju hirurške zamjene koljena tokom predviđenog perioda
terapije, u apiksaban grupi dijagnostikovana su 4 slučaja PE dok u u
enoksaparin grupi nije zabilježen nijedan slučaj. Ne postoji objašnjenje
za povećan broj slučajeva PE.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Ukupno 23799 pacijenata je randomizovano u kliničkom programu
(ARISTOTLE: apiksaban u odnosu na varfarin, AVERROES: apiksaban u odnosu
na acetilsalicilnu kiselinu (ASK)), uključujući 11927 pacijenata
randomizovanih da primaju apiksaban. Program je dizajniran da pokaže
efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji moždanog udara i
sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora rizika, kao
što su:
- prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA),
- starosno doba ≥ 75 godina,
- hipertenzija,
- dijabetes melitus,
- simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).
Ispitivanje ARISTOTLE
U ispitivanju ARISTOTLE, ukupno 18201 pacijenata je randomizovano da
prima dvostruko slijepu terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili
2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio 4.2)
ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi
ispitivanom lijeku u prosjeku 20 mjeseci. Prosječno starosno doba bilo
je 69,1 godina, prosječni CHADS₂ skor bio je 2,1, a 18,9% pacijenata je
prethodno imalo moždani udar ili TIA.
U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu
superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog
udara (hemoragičnog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti
Tabelu 6) u poređenju sa varfarinom.
Tabela 6: Ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u
ispitivanju ARISTOTLE
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
| | Apiksaban | Varfarin | Hazard ratio | p-vrijednost |
| | N=9120 | N=9081 | | |
| | | | (95% CI) | |
| | n (%/god) | n | | |
| | | (%/god) | | |
+=========================+==========:+:========:+===============:+==============+
| Moždani udar ili | 212 | 265 | 0,79 (0,66; | 0,0114 |
| sistemska embolija | (1,27) | (1,60) | 0,95) | |
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
| Moždani udar | | | | |
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
| Ishemijski ili | 162 | 175 | 0,92 (0,74; | |
| nespecifiran | (0,97) | (1,05) | 1,13) | |
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
| Hemoragični | 40 (0,24) | 78 | 0,51 (0,35; | |
| | | (0,47) | 0,75) | |
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
| Sistemska embolija | 15 (0,09) | 17 | 0,87 (0,44; | |
| | | (0,10) | 1,75) | |
+-------------------------+-----------+----------+----------------+--------------+
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrijednosti
procenata vremena u okviru terapijskog opsega (engl. time in therapeutic
range, TTR) (INR 2-3) bila je 66%.
Apiksaban je pokazao smanjenje pojave moždanih udara i sistemske
embolije u poređenju sa varfarinom pri različitim nivoima centralnog
TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, hazard ratio za
apiksaban u odnosu na varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).
Ključni sekundarni parametri praćenja ishoda velikog krvarenja i smrti
usljed svih uzroka su testirani u predefinisanoj hijerarhijskoj
strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greške tipa 1 u
kliničkom ispitivanju. Takođe je postignuta statistički značajna
superiornost u ključnim sekundarnim parametrima praćanja ishoda kako kod
velikog krvarenja tako i kod smrti usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu
7). Uočena korist apiksabana u pogledu smrti usljed svih uzroka u odnosu
na varfarin smanjena je kada se poboljša praćenje INR.
Tabela 7: Sekundarni parametri praćenja ishoda kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Apiksaban | Varfarin | Hazard Ratio | p-vrijednost | |
| | | | | | |
| | N = 9088 | N = 9052 | (95% CI) | | |
| | | | | | |
| | n (%/godišnje) | n (%/godišnje) | | | |
+=================+================+================+================+================+================+
| Ishodi krvarenja |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Veliko* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; | < 0,0001 |
| | | | 0,80) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Smrtni ishod | 10 (0,06) | 37 (0,24) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Intrakranijalno | 52 (0,33) | 122 (0,80) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Veliko + CRNM† | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; | < 0,0001 |
| | | | 0,75) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Sva krvarenja | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; | < 0,0001 |
| | | | 0,75) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Ostali parametri praćenja ishoda |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Smrt usljed | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; | 0,0465 |
| svih uzroka | | | 1,00) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Infarkt | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; | |
| miokarda | | | 1,17) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
*Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja
za trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički značajno krvarenje koje nije veliko (engl. Clinically
Relevant Non-Major)
Sveukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,8%
za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARISTOTLE ispitivanju.
Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, uključujući
CHADS₂ skor, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje bubrežne
funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa
primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u
kliničkom ispitivanju.
Učestalost velikih gastrointestinalnih krvarenja po ISTH (uključujući
krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog
trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76%/godišnje za apiksaban i
0,86%/godišnje za varfarin.
Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe,
uključujući CHADS₂ skor, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje
bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u
skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju
ispitanika u kliničkom ispitivanju.
Ispitivanje AVERROES
U ispitivanju AVERROES, 5598 pacijenata procijenjeno neodgovarajućim za
VKA od strane istraživača bilo je randomizovano da prima terapiju sa 5
mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih
pacijenata [6,4%], vidjeti dio 4.2) ili sa ASK. ASK je davana jednom
dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%)
prema procjeni istraživača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom
lijeku u prosjeku 14 mjeseci. Prosječno starosno doba bilo je 69,9
godina, prosječni CHADS₂ skor bio je 2,0, a 13,6% pacijenata je
prethodno imalo moždani udar ili TIA.
Uobičajeni razlozi nepodobnosti za VKA terapiju u ispitivanju AVERROES
obuhvatali su nemogućnost/mala vjerovatnoća određivanja vrijednosti INR
u zadatim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta da primi VKA terapiju
(37,4%), CHADS₂ skor = 1 i ljekar nije preporučio VKA (21,3%), pacijent
nije pouzdan da će se pridržavati uputstava VKA liječenja (15,0%) i
teškoća/očekivana teškoća pri kontaktiranju pacijenta u slučaju hitne
promjene doze (11,7%).
Ispitivanje AVERROES je rano prekinuto, na osnovu preporuke nezavisnog
Komiteta za kontrolu podataka, zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje
pojavu moždanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim
bezbjednosnim profilom.
Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,5% za
apiksaban i 1,3% za ASK u ispitivanju AVERROES.
U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu
superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog
udara (hemoragičnog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske
embolije (vidjeti Tabelu 8) u poređenju sa ASK.
Tabela 8: Ključni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom u ispitivanju AVERROES
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| | Apiksaban | ASK | Hazard | p-vrijednost |
| | | | Ratio | |
| | N = 2807 | N = 2791 | | |
| | | | (95% CI) | |
| | n | n | | |
| | (%/godišnje) | (%/godišnje) | | |
+========================+:============:+:============:+:==========:+:============:+
| Moždani udar ili | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 | < 0,0001 |
| sistemska embolija * | | | (0,32; | |
| | | | 0,62) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Moždani udar | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Ishemijski ili | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 | |
| nespecifiran | | | (0,31; | |
| | | | 0,63) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Hemoragični | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 | |
| | | | (0,24; | |
| | | | 1,88) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Sistemska embolija | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 | |
| | | | (0,03; | |
| | | | 0,68) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Moždani udar, | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 | 0,003 |
| sistemska embolija, | | | (0,53; | |
| infarkt miokarda ili | | | 0,83) | |
| vaskularna smrt*^(†) | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Infarkt miokarda | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 | |
| | | | (0,50; | |
| | | | 1,48) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Vaskularna smrt | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 | |
| | | | (0,65; | |
| | | | 1,17) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
| Smrt usljed svih | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 | 0,068 |
| uzroka^(†) | | | (0,62; | |
| | | | 1,02) | |
+------------------------+--------------+--------------+------------+--------------+
* Procijenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu
sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju.
† Sekundarni parametar praćenja ishoda.
Ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti velikog krvarenja
između apiksabana i ASK (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9: Krvarenja kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u
ispitivanju AVERROES
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Apiksaban | ASK | Hazard Ratio | p-vrijednost |
| | | | | |
| | N = 2798 | N = 2780 | (95%CI) | |
| | | | | |
| | n | n | | |
| | (%/godišnje) | (%/godišnje) | | |
+==================+:============:+:============:+:============:+:============:+
| Veliko* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; | 0,0716 |
| | | | 2,45) | |
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Smrtni ishod, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | | |
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Intrakranijalno, | 11 (0,34) | 11 (0,35) | | |
| n | | | | |
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Veliko + CRNM† | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; | 0,0144 |
| | | | 1,78) | |
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Sva krvarenja | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; | 0,0017 |
| | | | 1,53) | |
+------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
* Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja
za trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički značajno krvarenje koje nije veliko
Pacijenti sa NVAF sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI
AUGUSTUS, otvoreno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje, u kojem je
primjenjen 2x2 faktorijalni dizajn, uključilo je 4614 pacijenata sa NVAF
koji su imali AKS (43%) i/ili podvrgnuti PCI (56%). Svi pacijenti
primali su osnovnu terapiju u vidu inhibitora P2Y12 (klopidogrel: 90,3%)
propisanu prema lokalnim standardima liječenja.
Pacijenti su randomizovani do 14 dana nakon AKS i/ili PCI da primaju
bilo apiksaban od 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dva puta dnevno ako su
ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 4,2% je primalo
manju dozu) ili VKA odnosno ASK (81 mg jednom dnevno) ili placebo.
Srednja životna dob je bila 69,9 godina, 94% randomizovanih pacijenata
imalo je rezultat CHA₂DS₂-VASc > 2, i 47% imalo je rezultat HAS-BLED >
3. Za pacijente randomizovane da primaju VKA, udio vremena u okviru
terapijskog opsega (TTR) (INR 2-3) bio je 56%, pri čemu je 32 % vremena
bilo ispod TTR-a i 12% iznad TTR.
Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bio je procijeniti bezbjednost, sa
primarnim parametrom praćenja ishoda u vidu ISTH velikog krvarenja ili
CRNM krvarenja. Prilikom poređenja apiksabana i VKA, primarni parametar
praćenja bezbjednosti u vidu ISTH velikog krvarenja ili CRNM krvarenja u
6. mjesecu pojavio se kod 241 (10,5%) i 332 (14,7%) pacijenata u grupi
koja je primala apiksaban odnosno u grupi koja je primala VKA redom
(HR=0,69; 95% CI: 0,58; 0,82; dvostrani p<0,0001 za neinferiornost i
p<0,0001 za superiornost). Za VKA, dodatne analize korišćenjem podgrupa
prema TTR-u pokazale su da je najveća stopa krvarenja bila povezana sa
najnižim kvartilom TTR-a. Stopa krvarenja bila je slična između
apiksabana i najvišeg kvartila TTR-a.
U poređenju acetilsalicilne kiseline u odnosu na placebo, primarni
parametar praćenja ishoda bezbjednosti ISTH veliko krvarenje ili CRNM
krvarenje u 6. mjesecu javio se kod 367 (16,1%) i 204 (9,0%) pacijenata
u ASK grupi i u placebo grupi, redom (HR=1,88, 95% CI: 1,58, 2,23;
dvostrani p<0,0001).
Tačnije, kod pacijenata liječenih apiksabanom, veliko krvarenje ili CRNM
krvarenje pojavilo se kod 157 (13,7%) i 84 (7,4%) pacijenata u grupi
koja je primala acetilsalicilnu kiselinu, odnosno u grupi koja je
primala placebo, redom. Kod pacijenata liječenih VKA, veliko ili CRNM
krvarenje javilo se kod 208 (18,5%) i 122 (10,8%) pacijenata u ASK grupi
i placebo grupi, redom.
Ostali efekti terapije procijenjeni su kao sekundarni cilj studije, sa
kompozitnim parametrima praćenja ishoda.
U poređenju apiksabana i VKA, kompozitni parametar praćenja ishoda, smrt
ili ponovna hospitalizacija, pojavio se kod 541 (23,5%) i 632 (27,4%)
pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i u VKA grupi, redom.
Kompozitni parametar praćenja ishoda, smrt ili ishemijski događaj
(moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna
revaskularizacija), dogodio se kod 170 (7,4%) i 182 (7,9%) pacijenata u
grupi koja je primala apiksaban, odnosno u grupi koja je primala VKA,
redom.
U poređenju acetilsalicilne kiseline sa placebom, kompozitni parametar
praćenja ishoda, smrt ili ponovna hospitalizacija, pojavio se kod 604
(26,2 %) i 569 (24,7 %) pacijenata u ASK i placebo grupi, redom.
Kompozitni parametar praćenja ishoda, smrt ili ishemijski događaj
(moždani udar, miokardijalni infarkt, tromboza stenta ili hitna
revaskularizacija), dogodio se kod 163 (7,1 %) i 189 (8,2 %) pacijenata
u ASK grupi odnosno u placebo grupi, redom.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE uključilo je 1500
pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zbog NVAF, a nisu
prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su bili liječeni
manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani 1:1 u grupu koja je primala
apiksaban ili grupu koja je primala heparin i/ili VKA za prevenciju
kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija
je sprovedena nakon najmanje pet doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno
(ili 2,5 mg kod određenih pacijenata (vidjeti dio 4.2)) ili najmanje dva
sata nakon udarne doze od 10 mg (ili 5 mg kod određenih pacijenata
(vidjeti dio 4.2)) ukoliko je kardioverzija morala da se izvede ranije.
U grupi koja je primala apiksaban 342 pacijenta primilo je udarnu dozu
(331 pacijent je primio dozu od 10 mg i 11 pacijenata je primilo dozu od
5 mg).
Nije bilo moždanih udara (0%) u grupi koja je primala apiksaban (n=
753), a bilo je 6 (0,80%) moždanih udara u grupi koja je primala heparin
i/ili VKA [n= 747; relativni rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt
usljed svih uzroka se desila kod dva pacijenta (0,27%) u grupi koja je
primala apiksaban i jednog pacijenta (0,13%) u grupi koja je primala
heparin i/ili VKA. Nisu prijavljeni sistemski embolijski događaji.
Događaji velikog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (0,41%) i
11 (1,50%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, u poređenju sa
6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi koja je primala heparin i/ili
VKA.
Ovo eksplorativno ispitivanje je pokazalo uporedivu efikasnost i
bezbjednost između grupe koja je primala apiksaban i grupe koja je
primala heparin i/ili VKA pri kardioverziji.
Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja DVT i PE
(VTEt)
Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin,
AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) je dizajniran da pokaže
efikasnost i bezbjednost apiksabana u terapiji DVT i/ili PE (AMPLIFY),
odnosno u produženoj terapiji za prevenciju DVT i/ili PE nakon 6 do 12
mjeseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT). Oba
ispitivanja su randomizovana, duplo-slijepa, multinacionalna ispitivanja
sa paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom DVT
ili simptomatskom PE. Svi ključni ishodi bezbjednosti i efikasnosti su
utvrđeni od strane nezavisnog odbora po slijepoj metodi.
Ispitivanje AMPLIFY
U ispitivanju AMPLIFY ukupno je 5395 pacijenata randomizovano da prima
apiksaban 10 mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, a zatim apiksaban 5
mg dva puta dnevno oralno tokom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva
puta dnevno subkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ≥ 2) i varfarin
(ciljni INR opseg 2,0-3,0) oralno tokom 6 mjeseci.
Srednje životno doba bilo je 56,9 godina, a kod 89,8% randomizovanih
pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosječni procenat
vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0 – 3,0) bio je 60,9%, a
apiksaban je pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih
ishoda usljed VTE pri različitim nivoima centralnog TTR; u okviru
najvišeg kvartila TTR prema centru, relativni rizik za apiksaban u
odnosu na enoksaparin/varfarin bio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).
U ovom ispitivanju apiksaban nije bio inferioran u odnosu na
enoksaparin/varfarin u kombinovanom primarnom parametru praćenja ishoda
utvrđene rekurentne simptomatske VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez
smrtnog ishoda) ili smrti usljed VTE (vidjeti Tabelu 10).
Tabela 10: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja AMPLIFY
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni |
| | | N=2635 | rizik (95% |
| | N=2609 | | CI) |
| | | n (%) | |
| | n (%) | | |
+========================+:============:+:====================:+:===========:+
| VTE ili smrt usljed | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; |
| VTE | | | 1,18)* |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| DVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| smrt usljed VTE | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| VTE ili smrt usljed | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; |
| svih uzroka | | | 1,08) |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| VTE ili smrt usljed | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; |
| kardiovaskularnih | | | 1,11) |
| uzroka | | | |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
| VTE; smrt usljed VTE; | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; |
| veliko krvarenje | | | 0,83) |
+------------------------+--------------+----------------------+-------------+
* Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrijednost <
0,0001)
Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE bila je slična kod
pacijenata koji su liječeni od PE [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5;
1,6)] ili od DVT [relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost
između podgrupa, uključujući starosno doba, pol, indeks tjelesne mase
(BMI), stanje bubrežne funkcije, obim indeksa PE, položaj tromba u DVT i
prethodnu parenteralnu primjenu heparina, bila je generalno slična.
Primarni bezbjednosni parametar praćenja ishoda bilo je veliko
krvarenje. U ovoj studiji apiksaban je postigao statističku superiornost
u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom bezbjednosnom ishodu
[relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (0,17; 0,55),
p-vrijednost <0,0001] (vidjeti Tabelu 11).
Tabela 11: Rezultati krvarenja iz ispitivanja AMPLIFY
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni |
| | | N=2689 | rizik (95% |
| | N=2676 | | CI) |
| | | n (%) | |
| | n (%) | | |
+====================+:=============:+:====================:+:=============:+
| Veliko | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; |
| | | | 0,55) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+
| Veliko + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; |
| | | | 0,55) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+
| Malo | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; |
| | | | 0,70) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+
| Sva krvarenja | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; |
| | | | 0,66) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+
Pojava utvrđenog velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje
nije veliko (CRNM) na bilo kom anatomskom mjestu bila je generalno niža
u apiksaban grupi u odnosu na enoksaparin/varfarin grupu. Utvrđena
velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 6 (0,2%)
pacijenta liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata liječenih
enoksaparinom/varfarinom.
Ispitivanje AMPLIFY-EXT
U AMPLIFY-EXT ispitivanju ukupno je 2482 pacijenta randomizovano da
prima apiksaban 2,5 mg dva puta dnevno oralno, apiksaban 5 mg dva puta
dnevno oralno, ili placebo tokom 12 mjeseci nakon završetka
antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Od toga je 836
pacijenata (33,7%) učestvovalo u ispitivanju AMPLIFY prije uključivanja
u ispitivanje AMPLIFY-EXT.
Srednje životno doba bilo je 56,7 godina, a kod 91,7% randomizovanih
pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.
U ovoj studiji apiksaban je u obje doze postigao statističku
superiornost u odnosu na placebo u primarnom parametru praćenja ishoda
simptomatske rekurentne VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrti
usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu 12).
Tabela 12: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja AMPLIFY-EXT
+-------------------+------------+------------+------------+---------------------------+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% CI) |
+:==================+:==========:+:==========:+:==========:+:===========:+:===========:+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N=829) | Apiksaban | Apiksaban |
| | (N=840) | (N=813) | | 2,5 mg u | 5,0 mg u |
| | | | | odnosu na | odnosu na |
| | | | | placebo | placebo |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| | n (%) | |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Rekurentna VTE | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 | 0,19 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| svih uzroka | | | | | |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,15; | (0,11; |
| | | | | 0,40)^(¥) | 0,33)^(¥) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| DVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | | |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| PE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | | |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Smrt usljed | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | | |
| svih uzroka | | | | | |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Rekurentna VTE | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 | 0,20 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| VTE | | | | | |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,11; | (0,11; |
| | | | | 0,33) | 0,34) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Rekurentna VTE | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 | 0,19 |
| ili smrt usljed | | | | | |
| kardiovaskularnih | | | | | |
| uzroka | | | | | |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,10; | (0,11; |
| | | | | 0,32) | 0,33) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| DVT bez smrtnog | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 | 0,15 |
| ishoda † | | | | | |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,05; | (0,07; |
| | | | | 0,26) | 0,32) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| PE bez smrtnog | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 | 0,27 |
| ishoda † | | | | | |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,22; | (0,09; |
| | | | | 1,21) | 0,80) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| Smrt usljed VTE | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 | 0,45 |
| | | | +-------------+-------------+
| | | | | (0,06; | (0,12; |
| | | | | 1,37) | 1,71) |
+-------------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
¥ p-vrijednost <0,0001
* Kod pacijenata kod kojih je uočeno više od jednog događaja koji
ulaze u sastav složenog parametra praćenja, zabilježen je samo prvi
događaj (npr. ako se kod ispitanika ispoljila i DVT i PE, zabilježena
je samo DVT)
† Pojedini pacijenti su mogli imati više od jednog događaja i biti
prikazani u obe klasifikacije
Efikasnost apiksabana u prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) VTE
održavala se u okviru podgrupa, uključujući starosno doba, pol, BMI i
stanje bubrežne funkcije.
Primarni bezbjednosni ishod bilo je veliko krvarenje tokom terapije. U
ovom ispitivanju incidenca velikih krvarenja pri primjeni obje doze
apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo
statistički značajne razlike u incidenci velikih + CRNM, malih i svih
krvarenja između grupe na apiksabanu 2,5 mg dva puta dnevno i grupe na
placebu (vidjeti Tabelu 13).
Tabela 13: Rezultati krvarenja iz ispitivanja AMPLIFY-EXT
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% CI) |
+:===============+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N=826) | Apiksaban 2,5 | Apiksaban 5,0 |
| | | | | mg u odnosu na | mg u odnosu na |
| | (N=840) | (N=811) | | placebo | placebo |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| n (%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Veliko | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 | 0,25 |
| | | | +----------------+----------------+
| | | | | (0,09; 2,64) | (0,03; 2,24) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Veliko+ CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 | 1,62 |
| | | | +----------------+----------------+
| | | | | (0,69; 2,10) | (0,96; 2,73) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Malo | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 | 1,70 |
| | | | +----------------+----------------+
| | | | | (0,91; 1,75) | (1,25; 2,31) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sva krvarenja | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 | 1,65 |
| | | | +----------------+----------------+
| | | | | (0,93; 1,65) | (1,26; 2,16) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Utvrđena velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 1
(0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
ni kod jednog pacijenta koji je primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevno i
kod 1 (0,1%) pacijenta na placebu.
Pedijatrijska populacija
Nema odobrene pedijatrijske indikacije (vidjeti dio 4.2).
Prevencija VTE kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom limfoblastičnom
leukemijom ili limfoblastičnim limfomom (ALL, LL)
U ispitivanju PREVAPIX-ALL je ukupno 512 pacijenata uzrasta ≥ 1 do < 18
godina sa novodijagnostikovanom akutnom limfoblastičnom leukemijom ili
limfoblastičnim limfomom, koji su bili podvrgnuti indukcionoj
hemoterapiji uključujući asparaginazu putem trajnog centralnog venskog
katetera, randomizovano u odnosu 1:1 za otvorenu tromboprofilaksu sa
apiksabanom ili standardnom terapijom (bez sistemske antikoagulantne
terapije). Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja
određenom prema tjelesnoj masi, dizajniranom za postizanje izloženosti
uporedive sa onom zapaženom kod odraslih osoba koje su primale 2,5 mg
dva puta dnevno (vidjeti Tabelu 14). Apiksaban se primjenjivao u obliku
tablete od 2,5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralnog rastvora od 0,4 mg/ml.
Medijana trajanja izlaganja u grupi koja je primala apiksaban iznosila
je 25 dana.
Tablela 14: Doziranje apiksabana u ispitivanju PREVAPIX-ALL
-----------------------------------------------------------------------
Raspon tjelesne mase Raspored doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
6 do < 10,5 kg 0,5 mg dva puta dnevno
10,5 do < 18 kg 1 mg dva puta dnevno
18 do < 25 kg 1,5 mg dva puta dnevno
25 do < 35 kg 2 mg dva puta dnevno
≥ 35 kg 2,5 mg dva puta dnevno
-----------------------------------------------------------------------
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je kombinacija utvrđene
nesmrtonosne duboke venske tromboze sa i bez simptoma, plućne embolije,
tromboze venskih sinusa mozga i smrti povezane sa venskom
tromboembolijom. Učestalost pojave primarnog parametra praćenja
efikasnosti iznosila je 31 (12,1%) u grupi koja je primala apiksaban
naspram 45 (17,6%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.
Smanjenje relativnog rizika nije bilo značajno.
Parametri praćenja bezbjednosti utvrđeni su prema ISTH kriterijumima.
Primarni parametar praćenja bezbjednosti, veliko krvarenje, pojavio se
kod 0,8% pacijenata u obje liječene grupe. Klinički značajno, ali ne
veliko krvarenje pojavilo se kod 11 pacijenata (4,3%) u grupi koja je
primala apiksaban i kod 3 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala
standardnu terapiju. Najčešći događaj klinički značajnog, ali ne velikog
krvarenja koji je doveo do razlike u liječenju bila je epistaksa blage
do umjerene jačine. Događaji manjeg krvarenja pojavili su se kod 37
pacijenata u grupi koja je primala apiksaban (14,5%) i kod 20 pacijenata
(7,8%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.
Prevencija tromboembolije kod pedijatrijskih bolesnika s urođenom ili
stečenom bolesti srca
SAXOPHONE je bilo otvoreno, multicentrično, uporedno ispitivanje u kojem
su pacijenti uzrasta od 28 dana do < 18 godina sa urođenom ili stečenom
bolesti srca, kojima je bila potrebna antikoagulaciona terapija, bili
randomizovani u odnosu 2:1. Pacijenti su primali bilo apiksaban ili
standardnu terapiju za tromboprofilaksu sa antagonistom vitamina K ili
heparinom niske molekulske mase. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom
režimu doziranja, određenom prema tjelesnoj masi, dizajniranom za
postizanje izloženosti uporedive sa onom zapaženom kod odraslih osoba
koje su primale dozu od 5 mg dva puta dnevno (vidjeti Tabelu 15).
Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 5 mg, tablete od 0,5 mg
ili oralnog rastvora od 0,4 mg/ml. Prosječno trajanje izloženosti u
grupi koja je primala apiksaban iznosilo je 331 dan.
Tabela 15: Doziranje apiksabana u ispitivanju SAXOPHONE
-----------------------------------------------------------------------
Raspon tjelesne mase Raspored doziranja
----------------------------------- -----------------------------------
6 do < 9 kg 1 mg dva puta dnevno
9 do < 12 kg 1,5 mg dva puta dnevno
12 do < 18 kg 2 mg dva puta dnevno
18 do < 25 kg 3 mg dva puta dnevno
25 do < 35 kg 4 mg dva puta dnevno
≥ 35 kg 5 mg dva puta dnevno
-----------------------------------------------------------------------
Primarni parametar praćenja bezbjednosti, kombinacija utvrđenog velikog
krvarenja definisanog prema ISTH kriterijumima i klinički značajnog, ali
ne velikog krvarenja, pojavio se kod 1 (0,8%) od 126 pacijenata u grupi
koja je primala apiksaban i kod 3 (4,8%) od 62 pacijenta u grupi koja je
primala standardnu terapiju. Učestalosti pojave sekundarnih parametara
praćenja bezbjednosti, utvrđenog velikog, klinički značajnog, ali ne
velikog krvarenja i svih događaja krvarenja, bile su slične u obje
liječene grupe. Sekundarni parametar praćenja bezbjednosti, prekid
primjene lijeka zbog neželjenog događaja, nepodnošljivosti ili
krvarenja, prijavljen je kod 7 (5,6%) ispitanika u grupi koja je primala
apiksaban i kod 1 (1,6%) ispitanika u grupi koja je primala standardnu
terapiju. Tromboembolijski događaj se nije javio ni kod jednog pacijenta
iz obje liječene grupe. Ni u jednoj grupi nije bilo smrtnih slučajeva.
Ovo ispitivanje je bilo prospektivnog dizajna za deskriptivnu efikasnost
i bezbjednost primjene zbog očekivane niske incidencije tromboembolije i
krvarenja u navedenoj populaciji. Zbog zapažene niske incidencije
tromboembolije u ovom ispitivanju nije bilo moguće napraviti konačnu
procjenu odnosa koristi i rizika.
Evropska agencija za ljekove odložila je obvezu podnošenja rezultata
ispitivanja liječenja venske tromboembolije apiksabanom u jednoj ili
više podgrupa pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg.
Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max)) koja
se postiže 3 do 4 sata poslije unosa tablete. Uzimanje lijeka sa hranom
ne utiče na vrijednosti PIK ili C_(max) apiksabana u dozi od 10 mg.
Apiksaban se može uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.
Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku što znači da se povećanjem
doze proporcionalno povećava izloženost lijeku pri oralnim dozama do 10
mg. Kod doza ≥ 25 mg, resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja
tablete što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu
pokazuju slabu do umjerenu varijabilnost koja se ogleda
intraindividualnom varijabilnošću od ~20% CV, odnosno interindividualnom
varijabilnošću od ~30% CV.
Nakon oralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od
5 mg suspendovane u 30 ml vode, izloženost lijeku je bila uporediva
izloženosti nakon oralne primjene 2 cijele tablete od 5 mg. Nakon oralne
primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg u 30 g
pirea od jabuka, C_(max) i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u
poređenju sa primjenom dvije cijele tablete od 5 mg. Smanjenje
izloženosti lijeku ne smatra se klinički značajnim.
Nakon primjene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendovane u 60
ml 5% glukoze u vodi i primijenjene putem nazogastrične cijevi,
izloženost lijeku bila je slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim
ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primali
jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.
S obzirom na predvidivi farmakokinetički profil apiksabana koji je
proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti sprovedenih ispitivanja
primijenljivi su na manje doze apiksabana.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je približno 87%. Volumen
distribucije (Vss) je približno 21 litar.
Biotransformacija i eliminacija
Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primijenjene doze
apiksabana kod ljudi, približno 25% podliježe metaboličkoj razgradnji, a
većina se potom eliminiše preko fecesa. Izlučivanje apiksabana putem
bubrega iznosi približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem
bilijarnog sistema utvrđeno je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem
intestinalnog sistema utvrđeno je u pretkliničkim studijama.
Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 l/h i poluvrijeme eliminacije od
približno 12 sati.
O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna
mjesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko
CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjen
apiksaban je najvažnija aktivna komponenta u humanoj plazmi bez
prisutnih aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat
transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke
(engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti (iznad 65 godina) imali su veće koncentracije
apiksabana u plazmi, sa prosječnom vrijednošću PIK približno 32% većom i
bez razlike u C_(max), u odnosu na mlađe pacijente.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju
apiksabana. Procjenom izmjerenih vrijednosti klirensa kreatinina
utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa
smanjenjem bubrežne funkcije. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina
51-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i teškim
(klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega,
koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16, 29 odnosno
44 %, u poređenju sa osobama sa normalnim klirensom kreatinina.
Oštećenje funkcije bubrega nema očigledan uticaj na odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti.
Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK vrijednost
apiksabana se povećala za 36% u slučajevima primjene jedne doze
apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja je
započeta dva sata nakon primjene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjila
je PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u terminalnoj
fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od
18 ml/min. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti
efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju koje je poredilo 8 ispitanika sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh A skor 5 (n = 6) i skor 6 (n = 2)) i 8
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B skor 7
(n = 6) i skor 8 (n = 2)) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika,
utvrđeno je da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinačne doze od 5
mg apiksabana nije izmijenjena kod ispitanika sa oštećenjem funkcije
jetre. Promjene anti-faktor Xa aktivnosti i INR su bile uporedive između
ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih
ispitanika.
Pol
Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća kod žena nego kod
muškaraca.
Etničko porijeklo i rasa
Rezultati ispitivanja faze I pokazali su da ne postoji primjetna razlika
u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele, azijske i
crne/afričko-američke rase. Rezultati populacione farmakokinetičke
analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u
skladu sa rezultatima ispitivanja faze I.
Tjelesna masa
U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa tjelesnom masom
od 65 do 85 kg, tjelesna masa > 120 kg je povezana sa približno 30%
manjom izloženošću, a tjelesna masa < 50 kg sa približno 30% većom
izloženošću.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih primarnih
parametara praćenja ishoda (anti-faktor Xa aktivnost, INR, PT, aPTT)
poslije primjene širokog opsega doza (0,5 – 50 mg). Odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti se
najbolje opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos posmatran kod pacijenata
bio je u skladu sa odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti,
embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne
rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Najvažniji primijećeni efekti u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih
doza bili su u vezi sa farmakodinamskim dejstvom apiksabana na parametre
zgrušavanja krvi. U studijama toksičnosti pokazano je da apiksaban
izaziva malo povećanje sklonosti ka krvarenju ili ga uopšte ne izaziva.
Međutim, razlog tome može biti slaba osjetljivosti nekliničkih vrsta u
poređenju sa ljudima, pa ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude treba
protumačiti sa oprezom.
Kod pacova utvrđen je visok odnos lijeka u mlijeku ženki u poređenju sa
plazmom majke (C_(max) oko 8, PIK oko 30), vjerovatno zbog aktivnog
transporta u mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Manitol
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum laurilsulfat
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Film obloga:
Hipromeloza (tip 2910, 6 mPa*s)
Titan dioksid (E171)
Laktoza monohidrat
Makrogol 3350
Triacetin
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tapibax, film tableta, 10 x 2,5 mg:
Unutrašnje pakovanje je Al//PVC/PVDC blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Tapibax, film tableta, 60 x 2,5 mg:
Unutrašnje pakovanje je Al//PVC/PVDC blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa vežećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tapibax, film tableta, 10 x 2,5 mg: 2030/25/626 - 2859
Tapibax, film tableta, 60 x 2,5 mg: 2030/25/627 - 2860
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
07.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine