Tamsunorm uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tamsunorm Combi, 0,4 mg + 6 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem
INN: tamsulosin, solifenacin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži sloj sa 0,4 mg tamsulosin hidrohlorida, što
odgovara 0,37 mg tamsulosina i sloj sa 6 mg solifenacin sukcinata, što
odgovara 4,5 mg solifenacina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa modifikovanim oslobađanjem
Svaka tableta je crvena, obložena film omotačem, okrugla, prečnika 9 mm,
bikonveksna, sa utisnutom oznakom „6 04“ sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje umjerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodložna
potreba za mokrenjem-urgencija, povećana učestalost mokrenja) i simptoma
pražnjenja mokraćne bešike udruženih sa benignom hiperplazijom prostate
(BHP) kod muškaraca koji nisu adekvatno odgovorili na primjenu
monoterapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli muškarci, uključujući starije osobe
Jedna tableta lijeka Tamsunorm Combi (0,4 mg+6 mg), oralno, jednom
dnevno, sa hranom ili bez nje. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta
lijeka Tamsunorm Combi (0,4 mg+6 mg).
Tableta se mora progutati cijela, u komadu - ne smije da se grize i
žvaće. Tableta se ne smije drobiti.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Efekat oštećenja bubrega na farmakokinetiku kombinacije tamsulosin
hidrohlorida i solifenacin sukcinata nije ispitivan. Međutim, dobro je
poznato dejstvo na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih supstanci
(vidjeti dio 5.2). Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može
primjenjivati kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina > 30 ml/min). Pacijenti sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min) se moraju liječiti uz
oprez, a maksimalna dnevna doza kod tih pacijenata je jedna tableta
lijeka Tamsunorm Combi (0,4 mg+6 mg) (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku kombinacije tamsulosin
hidrohlorida i solifenacin sukcinata nije ispitivan. Međutim, dobro je
poznato dejstvo na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih sastojaka
(vidjeti dio 5.2). Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može
primjenjivati kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor ≤ 7). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor: 7-9) se moraju liječiti uz oprez, a maksimalna dnevna
doza kod tih pacijenata je jedna tableta lijeka Tamsunorm Combi (0,4
mg+6 mg). Primjena tamsulosina hidrohlorid/solifenacin sukcinata kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9) je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Umereni i snažni inhibitori citohroma P450 3A4
Maksimalna dnevna doza lijeka Tamsunorm Combi je ograničena na jednu
tabletu (0,4 mg+6 mg). Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat treba
primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno liječe
umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je npr. verapamil,
ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne indikacije za primjenu kombinacije tamsulosin
hidrohlorida i solifenacin sukcinata kod djece i adolescenata.
4.3. Kontraindikacije
- Pacijenti koji su preosjetljivi na jednu ili obje aktivne supstance
ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- Pacijenti na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2),
- Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2),
- Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji se liječe i
snažnim inhibitorom citohroma P450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazolom
(vidjeti dio 4.5),
- Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji se liječe i
snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. ketokonazolom (vidjeti dio 4.5),
- Pacijenti sa teškim oboljenjima gastrointestinalnog trakta
(uključujući toksični megakolon), mijasteniju gravis ili glaukom uskog
ugla kao i pacijenti kod kojih postoji rizik od tih bolesti,
- Pacijenti sa ortostatskom hipotenzijom u anamnezi.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat treba primjenjivati uz oprez
kod pacijenata sa:
- teškim oštećenjem funkcije bubrega,
- rizikom od urinarne retencije,
- opstruktivnim poremećajima gastrointestinalnog trakta,
- rizikom od usporenog gastrointestinalnog motiliteta,
- hijatus hernijom/gastroezofagealnim refluksom i/ili kod pacijenata
koji istovremeno uzimaju ljekove (poput bisfosfonata) koji mogu
uzrokovati ili dovesti do egzacerbacije ezofagitisa,
- autonomnom neuropatijom.
Pacijenta treba pregledati kako bi se isključila druga stanja i
oboljenja koja mogu imati simptome slične benignoj hiperplaziji
prostate.
Ostale uzroke učestalog mokrenja (srčana insuficijencija ili bubrežna
bolest) treba utvrditi prije započinjanja liječenja primjenom tamsulosin
hidrohlorida/solifenacin sukcinata. Ukoliko pacijent ima infekciju
urinarnog trakta treba započeti odgovarajuću antibiotsku terapiju.
Produženje QT-intervala i torsade de pointes su zabilježeni kod
pacijenata sa faktorima rizika kao što su od ranije prisutni sindrom
dugog QT i hipokaliemija, koji su primali solifenacin sukcinat.
Angioedem sa opstrukcijom disajnih puteva je bio prijavljen kod nekih
pacijenata liječenih solifenacin sukcinatom i tamsulosinom. U slučaju da
nastane angioedem, primjena tamsulosin hidrohlorida/solifenacin
sukcinata mora se odmah prekinuti i ne smije se ponovo započinjati.
Treba preduzeti odgovarajuću terapiju i/ili mjere.
Anafilaktička reakcija je prijavljena kod nekih pacijenata liječenih
solifenacin sukcinatom. Ukoliko se kod pacijenata razvije anafilaktička
reakcija, liječenje primjenom tamsulosin hidrohlorida/solifenacin
sukcinata se mora prekinuti i treba primijeniti odgovarajuću terapiju
i/ili mjere.
Kao i kod primjene drugih antagonista alfa-1-adreno-receptora, tokom
liječenja tamsulosinom u pojedinačnim slučajevima može doći do pada
krvnog pritiska, što u rijetkim slučajevima može dovesti do pojave
sinkope.
Pacijente koji započinju liječenje tamsulosin hidrohloridom/solifenacin
sukcinatom treba upozoriti da sjednu ili legnu pri pojavi prvih znakova
ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) dok se simptomi ne
povuku.
Intraoperativni sindrom mekog irisa (engl. Intraoperative Floppy Iris
Syndrome, IFIS – jedna vrsta sindroma male zenice) je primijećen tokom
operacije katarakte i glaukoma kod nekih pacijenata koji su u periodu
operacije ili ranije liječeni tamsulosin hidrohloridom. IFIS može
povećati rizik od nastanka očnih komplikacija tokom i nakon operacije.
Zato se ne preporučuje započinjanje primjene tamsulosin
hidrohlorida/solifenacin sukcinata kod pacijenata koji imaju zakazanu
operaciju katarakte ili glaukoma. Iako se smatra da je od pomoći prekid
primjene tamsulosin hidrohlorida/solifenacin sukcinata 1-2 nedjelje
prije operacije katarakte ili glaukoma, stvarna korist od prekida
liječenja nije utvrđena. Tokom preoperativne pripreme, hirurzi i
oftalmolozi treba da razmotre da li su pacijenti planirani za hirurške
intervencije katarakte i glaukoma prethodno liječeni ili se trenutno
liječe uzimanjem tamsulosin hidrohlorida/solifenacin sukcinata kako bi
se osiguralo da su preduzete sve odgovarajuće mjere za postupak u
slučaju pojave IFIS tokom operacije.
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se mora uzimati uz oprez u
kombinaciji sa umjerenim i snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio
4.5), a ne smije se upotrebljavati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima
CYP3A4, npr. ketokonazolom, kod pacijenata koji fenotipski sporo
metabolišu CYP2D6 ili koji uzimaju snažne inhibitore CYP2D6, npr.
paroksetin.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena ljekova sa antiholinergičkim dejstvom može pojačati
terapijske efekte i neželjena dejstva. Poslije prekida liječenja
tamsulosin hidrohloridom/solifenacin sukcinatom treba sačekati približno
oko 7 dana prije nego što se uvede bilo kakva antiholinergička terapija.
Terapijski efekat solifenacina može umanjiti istovremena primjena
agonista holinergičkih receptora.
Interakcije s inhibitorima CYP3A4 i CYP2D6
Istovremena primjena solifenacina i ketokonazola (snažnog inhibitora
CYP3A4) (200 mg/dan) dovodi do povećanja C_(max) solifenacina 1,4 puta a
površine ispod krive (PIK) za solifenacin za 2,0 puta, dok ketokonazol u
dozi od 400 mg dnevno povećava C_(max) solifenacina 1,5 puta, a PIK 2,8
puta.
Istovremena primjena tamsulosina i ketokonazola u dozi od 400 mg/dan
povećava C_(max) tamsulosina 2,2 puta, a PIK 2,8 puta.
Pošto istovremena primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je
ketokonazol, ritonavir, nelfinavir i itrakonazol, može povećati
izloženost tamsulosinu i solifenacinu, tamsulosin hidrohlorid/
solifenacin sukcinat treba uzimati uz oprez u kombinaciji sa snažnim
inhibitorima CYP3A4.
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se ne smije uzimati zajedno
sa snažnim inhibitorima CYP3A4 kod pacijenata koji fenotipski slabije
metabolišu ili koji već primaju snažne inhibitore CYP2D6.
Istovremena primjena kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata sa verapamilom (umjerenim inhibitorom CYP3A4) dovela je do
povećanja C_(max) i PIK za tamsulosin približno 2,2 puta, a C_(max) i
PIK za solifenacin približno 1,6 puta. Tamsulosin
hidrohlorid/solifenacin sukcinat se mora uz oprez uzimati u kombinaciji
sa umjerenim inhibitorima CYP3A4.
Istovremena primjena tamsulosina sa slabim inhibitorom CYP3A4 –
cimetidinom (400 mg svakih 6 sati), je povećala PIK za tamsulosin 1,44
puta, dok C_(max) nije bio značajno promijenjen. Tamsulosin
hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može primjenjivati sa slabim
inhibitorima CYP3A4.
Istovremena primjena tamsulosina sa snažnim inhibitorom CYP2D6
paroksetinom (20 mg/dan), je povećala C_(max) 1,3 puta a PIK za
tamsulosin 1,6 puta. Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može
primjenjivati sa inhibitorima CYP2D6.
Dejstvo indukcije enzima na farmakokinetiku tamsulosina i solifenacina
nije ispitivano. Kako se tamsulosin i solifenacin metabolišu putem
CYP3A4, moguće su farmakokinetičke interakcije sa induktorima CYP3A4
(npr. rifampicin), koje mogu smanjiti koncentraciju tamsulosina i
solifenacina u plazmi.
Ostale interakcije
Sljedeće dostupne informacije koje se odnose na pojedinačne aktivne
supstance.
Tamsulosin
- Istovremena primjena sa drugim antagonistima alfa 1-adreno-receptora
može imati hipotenzivno dejstvo.
- U in vitro uslovima slobodna frakcija tamsulosina u ljudskoj plazmi
nije izmijenjena primjenom diazepama, propranolola, trihlormetiazida,
hlormadinona, amitriptilina, diklofenaka, glibenklamida, simvastatina i
varfarina. Tamsulosin nije izmijenio slobodnu frakciju diazepama,
propranolola, trihlormetiazida ni hlormadinona. Međutim, diklofenak i
varfarin mogu povećati brzinu eliminacije tamsulosina.
- Istovremena primjena sa furosemidom dovodi do pada koncentracije
tamsulosina u plazmi, ali s obzirom na to da koncentracije ostaju unutar
raspona normalnih vrijednosti, istovremena primjena je prihvatljiva.
- In vitro ispitivanja tamsulosina su pokazala da u terapijskim
koncentracijama tamsulosin ne inhibira CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 niti
3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između tamsulosina i ljekova koji
se metabolišu putem navedenih CYP enzima.
- Nisu primijećene interakcije kada se tamsulosin primjenjivao
istovremeno sa atenololom, enalaprilom ili teofilinom.
Solifenacin
- Solifenacin može smanjiti dejstvo ljekova koji stimulišu motilitet
gastrointestinalnog trakta, kao što je metoklopramid i cisaprid.
- In vitro ispitivanja solifenacina pokazala su da u terapijskim
koncentracijama solifenacin ne inhibira CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 niti 3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između solifenacina i
ljekova koji se metabolišu putem navedenih CYP enzima.
- Uzimanje solifenacina nije izmijenilo farmakokinetiku R-varfarina ni
S-varfarina niti njihovo dejstvo na protrombinsko vrijeme.
- Uzimanje solifenacina nije uticalo na farmakokinetiku digoksina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Dejstvo kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin sukcinata na
plodnost još nije utvrđeno. Istraživanja na životinjama sprovedena sa
tamsulosinom ili solifenacinom ne ukazuju da postoje štetna dejstva na
plodnost i na rani embrionalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Poremećaji ejakulacije su zabilježeni u kratkoročnim i dugoročnim
kliničkim ispitivanjima tamsulosina. U periodu nakon dobijanja dozvole
za primjenu lijeka prijavljeni su slučajevi poremećaja ejakulacije,
retrogradne ejakulacije i nemogućnosti ejakulacije.
Trudnoća i dojenje
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat nije indikovan za primjenu
kod žena.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o efektima kombinacije tamsulosin
hidrohlorida i solifenacin sukcinata na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti na moguću
pojavu vrtoglavice, zamućen vid, umor i povremenu pospanost koje mogu
negativno uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat može uzrokovati
antiholinergička neželjena dejstva koja su po težini ispoljavanja
uglavnom blaga do umjerena. Najčešće prijavljivana neželjena dejstva
tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih u fazi razvoja kombinacije 0,4
mg tamsulosin hidrohlorida i 6 mg solifenacin sukcinata bila su suva
usta (9,5%), propraćena konstipacijom (3,2%) i dispepsijom (uključujući
bol u abdomenu; 2,4%). Druga česta neželjena dejstva su vrtoglavice
(uključujući vertigo; 1,4%), zamućen vid (1,2%), umor (1,2%) i poremećaj
ejakulacije (uključujući retrogradnu ejakulaciju: 1,5%). Akutna
retencija mokraće (0,3%, povremeno neželjeno dejstvo) je najozbiljnije
neželjeno dejstvo zapaženo tokom liječenja primjenom kombinacije
solifenacin sukcinata i tamsulosin hidrohlorida u kliničkim
ispitivanjima.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U donjoj tabeli, kolona u kojoj se navodi „učestalost neželjenih
dejstava na tamsulosin hidrohlorid/ solifenacin sukcinat“ odražava
neželjene reakcije na lijek koje su zapažene u toku dvostruko slijepih
kliničkih studija u fazi razvoja kombinacije tamsulosin
hidrohlorid/solifenacin sukcinat (na osnovu prijava o neželjenim
događajima koja se odnose na liječenje, koja su prijavila najmanje dva
pacijenta i koja se ispoljavaju sa frekvencijom većom nego u placebo
grupi dvostruko slijepe studije).
Kolone u kojima se navodi „učestalost za tamsulosin“ i „učestalost za
solifenacin“ odražavaju neželjena dejstva ljekova (ADR) prethodno
prijavljena za jednu od pojedinačnih komponenti koje se isto mogu
ispoljiti prilikom primjene tamsulosin hidrohlorida/solifenacin
sukcinata (neke od njih nisu bile zapažene tokom programa kliničkog
razvoja kombinacije tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat).
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava je definisana na sljedeći
način: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1000 i
<1/100); rijetka (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10 000),
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
+-----------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost neželjenih | Učestalost neželjenih dejstava lijeka |
| /Uobičajeni termini | dejstava lijeka | zabilježena kod pojedinačnih aktivnih |
| | zabilježenih tokom | supstanci |
| | faze razvoja | |
| | kombinacije | |
| | tamsulosin | |
| | hidrohlorid/ | |
| | solifenacin sukcinat | |
| | +--------------------+--------------------+
| | | Tamsulosin | Solifenacin 5 mg i |
| | | | 10 mg# |
| | | 0,4 mg# | |
+=======================+=======================+====================+====================+
| Infekcije i infestacije |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije urinarnog | | | Povremeno |
| trakta | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Cistitis | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Anafilaktička | | | Nepoznato* |
| reakcija | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjen apetit | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperkalemija | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Halucinacije | | | Veoma rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Stanje konfuzije | | | Veoma rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Delirijum | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Vrtoglavica | Često | Često | Rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Pospanost | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Disgeuzija | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Glavobolja | | Povremeno | Rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Sinkopa | | Rijetko | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Zamućen vid | Često | Nepoznato* | Često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Intraoperativni | | Nepoznato** | |
| sindrom mekog irisa | | | |
| (IFIS) | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Suve oči | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Glaukom | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji vida | | Nepoznato* | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Palpitatacije | | Povremeno | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Torsade de Pointes | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Produženje QT | | | Nepoznato* |
| intervala na | | | |
| elektrokardiogramu | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Atrijalna | | Nepoznato* | Nepoznato* |
| fibrilacija | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Aritmija | | Nepoznato* | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Tahikardija | | Nepoznato* | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Ortostatska | | Povremeno | |
| hipotenzija | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Rinitis | | Povremeno | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Suva sluzokoža nosa | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Dispneja | | Nepoznato* | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Disfonija | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Epistaksa | | Nepoznato* | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Suva usta | Često | | Veoma često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Dispepsija | Često | | Često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Konstipacija | Često | Povremeno | Često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Nauzeja | | Povremeno | Često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Abdominalni bolovi | | | Često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Gastroezofagealna | | | Povremeno |
| refluksna bolest | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | | Povremeno | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Suvo grlo | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | | Povremeno | Rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Opstrukcija kolona | | | Rijetko |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Fekalni zastoj | | | Rijetko |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Ileus | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Osjećaj | | | Nepoznato* |
| neprijatnosti u | | | |
| abdomenu | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaj jetre | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećene | | | Nepoznato* |
| vrijednosti | | | |
| laboratorijskih | | | |
| testova ispitivanja | | | |
| funkcije jetre | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Pruritus | Povremeno | Povremeno | Rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Suva koža | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Osip | | Povremeno | Rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Urtikarija | | Povremeno | Veoma rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Angioedem | | Rijetko | Veoma rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Stevens-Johnson-ov | | Veoma rijetko | |
| sindrom | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Multiformni eritem | | Nepoznato* | Veoma rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Eksfolijativni | | Nepoznato* | Nepoznato* |
| dermatitis | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićna slabost | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bugrega i urinarnog sistema |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Urinarna | Povremeno | | Rijetko |
| retencija*** | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Otežano mokrenje | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Oštećenje funkcije | | | Nepoznato* |
| bubrega | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | Često | Često | |
| ejakulacije koji | | | |
| obuhvataju | | | |
| retrogradnu | | | |
| ejakulaciju i | | | |
| nemogućnost | | | |
| ejakulacije | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Prijapizam | | Veoma rijetko | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjesto primjene |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Umor | Često | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Periferni edemi | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Astenija | | Povremeno | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
#: neželjena dejstva lijeka za tamsulosin i solifenacin uključena u ovu
tabelu su neželjena dejstva navedena u sažetku karakteristika lijeka za
oba lijeka.
*: prijavljena u post-marketinškom periodu, ali kako se spontane prijave
prikupljaju širom svijeta učestalost događaja i uloga solifenicina ili
tamsulosina i njihova uzročna povezanost ne mogu biti pouzdano određeni.
**: prijavljena u postmarketinškom periodu a zapažene tokom operacije
katarakte i glaukoma.
***: vidjeti dio 4.4.
Dugoročna bezbjednost kombinacije tamsulosin hidrohlorid/solifenacin
sukcinat
Profil neželjenih dejstava koji je zapažen tokom jednogodišnje primjene
je sličan onom primijećenom u studijama koje su trajale 12 nedjelja.
Kombinacija tamsulosin hidrohlorida i solifenacin sukcinata se dobro
podnosi i nema posebnih neželjenih dejstava koja se dovode u vezu sa
dugoročnom primjenom.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Za retenciju urina vidjeti dio 4.4.
Starije osobe
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat je indikovan za liječenje
umjerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodložna potreba za
mokrenjem-urgencija, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja
mokraćne bešike udruženih sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), a to
je bolest koja se javlja kod starijih muškaraca. Klinički razvoj
kombinacije tamsulosin hidrohlorid/ solifenacin sukcinat sproveden je
kod pacijenata starosti od 45 do 91 godine, prosječne starosti od 65
godina. Neželjena dejstva ispoljena kod starije populacije su bila
slična onim ispoljenim kod mlađih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Predoziranje kombinacijom tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata može izazvati teške antiholinergičke efekte i akutnu
hipotenziju. Najveća doza slučajno uzeta tokom kliničkog ispitivanja je
iznosila 5,6 mg tamsulosin hidrohlorida i 126 mg solifenacin sukcinata.
Ta doza se dobro podnosila, a jedino prijavljeno neželjeno dejstvo bilo
je suva usta u trajanju od 16 dana.
Liječenje
U slučaju predoziranja tamsulosinom i solifenacinom, pacijenta treba
liječiti primjenom aktivnog uglja. Ispiranje želuca je korisno ako se
primjeni u roku od 1 sata, a povraćanje ne treba indukovati.
Kao i kod drugih antiholinergičkih ljekova, predoziranje komponentom
solifenacin treba liječiti na sljedeći način:
- teške antiholinergičke efekte na centralni nervni sistem, kakve su
halucinacije i naglašena ekscitiranost treba da se liječe primjenom
fizostigmina ili karbahola.
- konvulzije ili naglašenu ekscitiranost: liječiti benzodiazepinima.
- respiratorna insuficijencija: tretirati primjenom veštačke
ventilacije.
- tahikardija: liječiti simptomatski ako je potrebno. Beta-blokatore
treba primjenjivati uz oprez jer istovremeno predoziranje tamsulosinom
može izazvati tešku hipotenziju.
- retencija urina: liječiti primjenom kateterizacije.
Kao i kod drugih antimuskarinskih ljekova, u slučaju predoziranja
posebna pažnja se mora posvetiti pacijentima kod kojih je od ranije
poznat rizik za produženje QT-intervala (npr. hipokalijemija,
bradikardija i istovremena primjena ljekova za koje je poznato da
produžavaju QT-interval) i sa drugim prisutnim srčanim oboljenjima (npr.
ishemijom miokarda, aritmijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom).
Akutnu hipotenziju, koja se nakon predoziranja može javiti zbog
djelovanja tamsulosina, treba liječiti simptomatski. Hemodijaliza
vjerovatno ne može biti od pomoći jer tamsulosin ima visoki afinitet za
proteine plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antagonisti alfa-adreno receptora
ATC kod: G04CA53
Mehanizam dejstva
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat je tableta koja sadrži
fiksnu doznu kombinaciju dvije aktivne supstance, tamsulosina i
solifenacina. Ti ljekovi imaju nezavisne i komplementarne mehanizme
djelovanja u liječenju simptoma donjeg urinarnog trakta udruženih sa
benignom hiperplazijom prostate (BHP) i praćenih zadržavanjem mokraće.
Tamsulosin je antagonist alfa1 adreno receptora. Veže se selektivno i
kompetitivno za postsinaptičke alfa 1 adreno receptore, posebno za
podtipove alfa1A i alfa1D, i potentan je antagonist u tkivima donjih
urinarnih puteva.
Solifenacin je kompetitivan i selektivan antagonist muskarinskih
receptora koji nema značajan afinitet za brojne druge ispitivane
receptore, enzime i jonske kanale. Solifenacin pokazuje najveći afinitet
za muskarinske M3 receptore a zatim za muskarinske M1 i M2 receptore.
Farmakodinamski efekti
Tamsunorm Combi tablete se sastoje od dvije aktivne supstance koje
nezavisno i komplementarno djeluju na simptome donjih urinarnih puteva
udruženih sa BHP i praćene zadržavanjem mokraće:
- Tamsulosin ublažava simptome pražnjenja mokraćne bešike (povećava
maksimalnu brzinu protoka mokraće) ublažavajuči opstrukciju opuštanjem
glatkih mišića prostate, vrata mokraćne bešike i uretre. Ublažava takođe
i simptome zadržavanja mokraće.
- Solifenacin ublažava probleme koji se odnose na zadržavanje mokraće
uzrokovane acetilholinom koji nije otpušten iz nervnih završetaka, a
koji aktivira M3 receptore u mokraćnoj bešici. Acetilholin koji nije
otpušten iz nervnih završetaka djeluje senzitivišući urotelijalnu
senzornu funkciju, što se manifestuje neodložnom potrebom za mokrenjem i
učestalim mokrenjem.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost je dokazana u pivotalnom kliničkom ispitivanju faze 3,
sprovedenom kod pacijenata sa simptomima donjih urinarnih puteva
udruženih sa BHP i praćenim simptomima pražnjenja mokraćne bešike
(opstrukcijom) i najmanje sljedećim nivoom (iritirajućih) simptoma
zadržavanja mokraće: ≥ 8 mokrenja/24 časa i ≥ 2 epizode neodložne
potrebe za mokrenjem/24 sata.
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat je pokazao statistički
značajno poboljšanje od početnih vrijednosti do kraja ispitivanja u
odnosu na placebo grupu u dva primarna ishoda- ukupan rezultat prema
Međunarodnom skoru simptoma prostate (engl. International Prostate
Symptom Score, IPSS) i Ukupan skor za neodložnu potrebu i učestalost
mokrenja (engl. Total Urgency and Frequency Score), kao i na sekundarne
ishode: neodložna potreba za mokrenjem, učestalost mokrenja, prosječni
izmokreni volumen mokraće po mokrenju, nokturija, IPSS subskor
izmokravanja, IPSS subskor zadržavanja mokraće, IPSS kvalitet života
(engl. Quality of Life, QoL), Upitnik za ocjenu pretjerano aktivne
mokraćne bešike (engl. Overactive Bladder questiomaire, OAB-q), skor
podnošenja simptoma i skor kvaliteta života u odnosu na zdravstveno
stanje (engl. Health Related Quality of Life, HRQoL), uključujući i sve
subskorove (podnošenje simptoma bolesti, zabrinutost, spavanje i
društveni život).
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat je pokazao superiorno
poboljšanje u poređenju sa tamsulosinom-oblik sa produženim oslobađanjem
(engl. oral-controlled absorption system, OCAS) na ukupnom skoru
urgencije i učestalosti mokrenja, kao i kod učestalosti mokrenja,
prosječno izmokrenom volumenu mokraće nakon mokrenja i IPSS subskoru
zadržavanja mokraće. Ovo je bilo praćeno značajnim poboljšanjem
kvaliteta života prema IPSS QoL i ukupnom skoru na OAB-Q i HRQoL,
uključujući i sve subskorove.
Osim toga, tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat nije bio
inferioran u odnosu na tamsulosin-oblik sa produženim oslobađanjem prema
ukupnom IPSS skoru (p <0,001), kako je i očekivano.
5.2. Farmakokinetički podaci
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat
Informacije priložene u daljem tekstu se odnose na farmakokinetičke
parametre nakon primjene višestrukih doza kombinacije tamsulosin
hidrohlorida i solifenacin sukcinata.
Ispitivanje relativne bioraspoloživosti nakon višestrukih doza je
pokazalo da primjena kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata dovodi do uporedive izloženosti kao kod istovremene primjene
istih doza pojedinačnih tableta tamsulosina-oblika sa produženim
oslobađanjem i solifenacina.
Resorpcija
Nakon višestrukih doza kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata, t_(max) solifenacina se kretao u različitim ispitivanjima od
4,27 časova do 4,76 časova, a t_(max) tamsulosina od 3,47 časova do 5,65
časova. Odgovarajuće vrijednosti C_(max) solifenacina kretale su se od
26,5 nanogram/ml do 32,0 nanogram/ml, dok se C_(max) tamsulosina kretao
od 6,56 nanogram/ml do 13,3 nanogram/ml. Vrijednosti PIK za solifenacin
su se kretale između 528 nanogram.h/ml i 601 nanogram.h/ml, a
tamsulosina između 97,1 nanogram.h/ml i 222 nanogram.h/ml. Apsolutna
bioraspoloživost solifenacina je bila oko 90%, dok se procjenjuje da je
resorpcija tamsulosina 70-79%.
Ispitivano je dejstvo hrane na jednokratnu dozu lijeka, u kojoj je
kombinacija tamsulosin hidrohlorida i solifenacin sukcinata
primjenjivana natašte, nakon doručka sa niskim sadržajem masti i niskom
kalorijskom vrijednosti, kao i nakon doručka sa visokim sadržajem masti
i visokom kalorijskom vrijednosti. Nakon doručka sa visokim sadržajem
masti i visokom kalorijskom vrijednosti zapaženo je da se C_(max)
tamsulosina kao komponente kombinacije tamsulosin
hidrohlorida/solifenacin sukcinata povećao za 54% u poređenju sa
primjenom lijeka natašte, dok je PIK povećan za 33%. Doručak sa niskim
sadržajem masti i niskom kalorijskom vrijednosti nije uticao na
farmakokinetiku tamsolusina. Farmakokinetika solifenicina nije bila
izmijenjena ni u slučaju primjene sa doručkom niskog sadržaja masti i
niske kalorijske vrijednosti, niti sa doručkom sa visokim sadržajem
masti i visokom kalorijskom vrijednosti.
Istovremena primjena solifenacina i tamsulosina (oblik sa produženim
oslobađanjem) je dovela do povećanja C_(max) tamsulosina 1,19 puta, a
PIK 1,24 puta u poređenju sa PIK za tamslousin kada se primjene samo
tablete sa produženim oslobađanjem. Nema pokazatelja koji bi ukazivali
da tamsulosin djeluje na farmakokinetiku solifenacina.
Eliminacija
Nakon pojedinačne primjene kombinacije tamsulosin hidrohlorida i
solifenacin sukcinata, t_(1/2) solifenacina se kretao u rasponu od 49,5
do 53,0 sata, a t_(1/2) tamsulosina u rasponu od 12,8 do 14,0 sati.
Višestruke doze verapamila od 240 mg jedanput dnevno u kombinaciji sa
tamsulosin hidrohlorid /solifenacin sukcinatom su povećale C_(max)
solefinacina za 60% a PIK za 63%, dok se C_(max) tamsulosina povećao za
115%, a PIK za 122%. Promjene C_(max) i PIK-a se ne smatraju klinički
značajnim.
Farmakokinetička analiza podataka o populaciji iz kliničkog ispitivanja
faze 3 je pokazala da intraindividualna varijabilnost farmakokinetike
tamsulosina zavisi od razlika u godinama starosti, visini i
koncentracijama alfa 1 kiselog glikoproteina u plazmi. Starije životno
doba i povećana koncentracija alfa 1 kiselog glikoproteina su bile
povezane sa povećanjem PIK, dok je povećanje visine bilo povezano sa
smanjenjem PIK. Isti faktori su doveli do sličnih promjena u
farmakokinetici solifenacina. Osim toga, povećan nivo gama glutamil
transpeptidaze je bio povezan sa višim vrijednostima PIK. Ove promjene
PIK se ne smatraju klinički značajnim.
Informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama kada su one primjenjuju
kao pojedinačni ljekovi dopunjuju farmakokinetičke osobine tamsulosin
hidrohlorid/solifenacin sukcinata:
Tamsulosin
Resorpcija
Za tamsulosin (tablete sa produženim oslobađanjem) t_(max) se postiže
4-6 časova nakon primjene višestrukih doza od 0,4 mg dnevno. C_(max) i
PIK se povećavaju proporcionalno dozi između 0,4 i 1,2 mg. Apsolutna
bioraspoloživost je procijenjena na približno 57%.
Distribucija
Volumen distribucije tamsulosina nakon intravenske primjene iznosi
približno 16 l. Približno 99% tamsulosina se veže za proteine plazme,
prvenstveno za alfa-1-kiseli glikoprotein.
Biotransformacija
Tamsulosin ima slab efekat prvog prolaza jer se sporo metaboliše.
Tamsulosin se u velikoj mjeri metaboliše u jetri, prvenstveno putem
CYP3A4 i CYP2D6. Sistemski klirens tamsulosina iznosi približno 2,9 l/h.
Tamsolusin je najviše prisutan u plazmi u obliku neizmijenjene aktivne
supstance. Nijedan od metabolita nije aktivniji od osnovnog jedinjenja.
Eliminacija
Nakon pojedinačne doze od 0,2 mg [14C obeleženog] tamsulosina, nakon
nedjelju dana je približno 76% radioaktivnosti izlučeno u mokraći, a 21%
u fecesu. U mokraći je približno 9% radioaktivnosti otkriveno u obliku
neizmijenjenog tamsulosina, približno 16% u obliku sulfata
o-deetilisanog tamsulosina i 8% u obliku o-etoksifenoksi sirćetne
kiseline.
Solifenacin
Resorpcija
Za solifenacin tablete, t_(max) nije zavisan od doze, i postiže se 3-8
sati nakon primjene višestrukih doza. C_(max) i PIK se povećavaju
proporcionalno dozi između 5 mg i 40 mg. Apsolutna bioraspoloživost
iznosi približno 90%.
Distribucija
Vidljivi volumen distribucije solifenacina nakon intravenske primjene
iznosi približno 600 l. Približno 98% solifenacina je vezano za proteine
plazme, prvenstveno za alfa 1 kiseli glikoprotein.
Biotransformacija
Solifenacin ima slab efekat prvog prolaza, jer se sporo metaboliše.
Solifenacin se intenzivno metaboliše u jetri, prvenstveno putem CYP3A4.
Međutim, postoje i drugi metabolički putevi koji mogu doprinijeti
metabolizmu solifenacina. Sistemski klirens solifenacina iznosi oko 9,5
l/h. Nakon oralne primjene u plazmi su prisutni uz solifenacin jedan
farmakološki aktivan (4R-hidroksi solifenacin) i tri neaktivna
metabolita (N-glukuronid, N-oksid i 4R-hidroksil-N-oksid solifenacina).
Eliminacija
Nakon jednokratne primjene 10 mg [14C obilježenog] solifenacina, tokom
26 dana, približno 70% radioaktivnosti je pronađeno u mokraći, a 23% u
fecesu. U mokraći je približno 11% radioaktivnosti pronađeno u obliku
neizmijenjene aktivne supstance, približno 18% u obliku N-oksid
metabolita, 9% u obliku 4R-hidroksil-N-oksid metabolita i 8% u obliku 4R
hidroksi metabolita (aktivni metabolit).
Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata
Starije osobe
U kliničkim farmakološkim i biofarmaceutskim ispitivanjima, starost
ispitanika je bila između 19 i 79 godina. Nakon primjene kombinacije
tamsulosin hidrohlorida i solifenacin sukcinata, najveće prosječne
vrijednosti izloženosti su nađene kod starijih ispitanika, iako su se
skoro u potpunosti poklapale sa vrijednostima izmjerenim kod mlađih
ispitanika. To je potvrđeno farmakokinetičkom analizom podataka
populacije iz kliničkih ispitivanja faze 2 i 3. Tamsulosin
hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može primjenjivati kod starijih
pacijenata.
Oštećenje bubrega
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može primjenjivati kod
pacijenata sa blagim do umjereno teškim oštećenjem funkcije bubrega, ali
ga treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega.
Farmakokinetika kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Sljedeće izjave odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim
komponentama kada je u pitanju oštećenje funkcije bubrega.
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosina je upoređena kod 6 ispitanika sa blagim do
umjerenim (30 ≤ CrCl < 70 ml/min/1,73 m²) ili teškim (< 30 ml/min/1,73
m²) oštećenjem bubrega i kod 6 zdravih ispitanika (CrCl > 90 ml/min/1,73
m²). Dok je zapažena promjena ukupne koncentracije tamsulosina u plazmi
kao posljedica izmijenjenog vezivanja za alfa 1 kiseli glikoprotein,
koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida kao i
intrinzički klirens su ostali relativno nepromijenjeni. Pacijenti u
terminalnom stadijumu bubrežne insuficijencije (CrCl < 10 ml/min/1,73
m²) nisu ispitivani.
Solifenacin
AUC i C_(max) solifenacina kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega se ne razlikuju značajno od onih nađenih kod
zdravih dobrovoljaca. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min) izloženost solifenacinu je bila
značajno veća od izloženosti u kontrolnim grupama, uz povećanje C_(max)
za približno 30%, PIK za više od 100% a t_(1/2) za više od 60%. Zapažena
je statistički značajna povezanost između klirensa kreatinina i klirensa
solifenacina.
Farmakokinetika kod pacijenata na hemodijalizi nije ispitivana.
Oštećenje funkcije jetre
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može primjenjivati kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ali je
kontraindikovana njegova primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre.
Farmakokinetika kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Sljedeće
izjave odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim komponentama kada
je u pitanju oštećenje jetre.
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosina je upoređena kod 8 ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9) i kod 8 zdravih
ispitanika. Primijećena je promjena ukupne koncentracije tamsulosina u
plazmi kao posljedica izmijenjenog vezivanja za alfa 1 kiseli
glikoprotein, dok se koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulosina nije
značajno mijenjala, a promjena intrinzičkog klirensa nevezanog
tamsulosina je bila umjerena (32%). Tamsulosin nije ispitivan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Solifenacin
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor: 7-9) nije
bilo uticaja na C_(max), PIK se povećao za 60%, a t_(1/2) se
udvostručio. Farmakokinetika solifenacina nije ispitivana kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja kombinacije tamsulosin hidrohlorida i
solifenacin sukcinata nisu sprovedena. Tamsulosin i solifenacin su svaki
pojedinačno detaljno ispitani u istraživanjima toksičnosti na
životinjama, a rezultati su bili u skladu sa poznatim farmakološkim
djelovanjem. Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na
osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti,
toksičnosti ponovljenih doza, uticaja na plodnost, embriofetalni razvoj,
ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenog potencijala pa samim tim ne
daju povod za zabrinutost zbog mogućeg pojačanja ili sinergije
neželjenih dejstava pri istovremenoj primjeni tamsulosina i
solifenacina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sloj tamsulosina – sloj sa modifikovanim oslobađanjem
celuloza, mikrokristalna
makrogol, visoke molekulske mase
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
Sloj solifenacina – sloj sa trenutnim oslobađanjem
kalcijum hidrogenfosfat
celuloza, mikrokristalna (silikonizovana)
hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana
magnezijum stearat
Omotač tablete
hipromeloza
makrogol
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
27 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC/Alu blister koji sadrži 15 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2
blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa vežećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2952 - 2291
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tamsunorm Combi, 0,4 mg + 6 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem
INN: tamsulosin, solifenacin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži sloj sa 0,4 mg tamsulosin hidrohlorida, što
odgovara 0,37 mg tamsulosina i sloj sa 6 mg solifenacin sukcinata, što
odgovara 4,5 mg solifenacina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa modifikovanim oslobađanjem
Svaka tableta je crvena, obložena film omotačem, okrugla, prečnika 9 mm,
bikonveksna, sa utisnutom oznakom „6 04“ sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje umjerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodložna
potreba za mokrenjem-urgencija, povećana učestalost mokrenja) i simptoma
pražnjenja mokraćne bešike udruženih sa benignom hiperplazijom prostate
(BHP) kod muškaraca koji nisu adekvatno odgovorili na primjenu
monoterapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli muškarci, uključujući starije osobe
Jedna tableta lijeka Tamsunorm Combi (0,4 mg+6 mg), oralno, jednom
dnevno, sa hranom ili bez nje. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta
lijeka Tamsunorm Combi (0,4 mg+6 mg).
Tableta se mora progutati cijela, u komadu - ne smije da se grize i
žvaće. Tableta se ne smije drobiti.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Efekat oštećenja bubrega na farmakokinetiku kombinacije tamsulosin
hidrohlorida i solifenacin sukcinata nije ispitivan. Međutim, dobro je
poznato dejstvo na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih supstanci
(vidjeti dio 5.2). Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može
primjenjivati kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina > 30 ml/min). Pacijenti sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min) se moraju liječiti uz
oprez, a maksimalna dnevna doza kod tih pacijenata je jedna tableta
lijeka Tamsunorm Combi (0,4 mg+6 mg) (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku kombinacije tamsulosin
hidrohlorida i solifenacin sukcinata nije ispitivan. Međutim, dobro je
poznato dejstvo na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih sastojaka
(vidjeti dio 5.2). Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može
primjenjivati kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor ≤ 7). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor: 7-9) se moraju liječiti uz oprez, a maksimalna dnevna
doza kod tih pacijenata je jedna tableta lijeka Tamsunorm Combi (0,4
mg+6 mg). Primjena tamsulosina hidrohlorid/solifenacin sukcinata kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9) je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Umereni i snažni inhibitori citohroma P450 3A4
Maksimalna dnevna doza lijeka Tamsunorm Combi je ograničena na jednu
tabletu (0,4 mg+6 mg). Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat treba
primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno liječe
umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je npr. verapamil,
ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne indikacije za primjenu kombinacije tamsulosin
hidrohlorida i solifenacin sukcinata kod djece i adolescenata.
4.3. Kontraindikacije
- Pacijenti koji su preosjetljivi na jednu ili obje aktivne supstance
ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- Pacijenti na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2),
- Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2),
- Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji se liječe i
snažnim inhibitorom citohroma P450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazolom
(vidjeti dio 4.5),
- Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji se liječe i
snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. ketokonazolom (vidjeti dio 4.5),
- Pacijenti sa teškim oboljenjima gastrointestinalnog trakta
(uključujući toksični megakolon), mijasteniju gravis ili glaukom uskog
ugla kao i pacijenti kod kojih postoji rizik od tih bolesti,
- Pacijenti sa ortostatskom hipotenzijom u anamnezi.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat treba primjenjivati uz oprez
kod pacijenata sa:
- teškim oštećenjem funkcije bubrega,
- rizikom od urinarne retencije,
- opstruktivnim poremećajima gastrointestinalnog trakta,
- rizikom od usporenog gastrointestinalnog motiliteta,
- hijatus hernijom/gastroezofagealnim refluksom i/ili kod pacijenata
koji istovremeno uzimaju ljekove (poput bisfosfonata) koji mogu
uzrokovati ili dovesti do egzacerbacije ezofagitisa,
- autonomnom neuropatijom.
Pacijenta treba pregledati kako bi se isključila druga stanja i
oboljenja koja mogu imati simptome slične benignoj hiperplaziji
prostate.
Ostale uzroke učestalog mokrenja (srčana insuficijencija ili bubrežna
bolest) treba utvrditi prije započinjanja liječenja primjenom tamsulosin
hidrohlorida/solifenacin sukcinata. Ukoliko pacijent ima infekciju
urinarnog trakta treba započeti odgovarajuću antibiotsku terapiju.
Produženje QT-intervala i torsade de pointes su zabilježeni kod
pacijenata sa faktorima rizika kao što su od ranije prisutni sindrom
dugog QT i hipokaliemija, koji su primali solifenacin sukcinat.
Angioedem sa opstrukcijom disajnih puteva je bio prijavljen kod nekih
pacijenata liječenih solifenacin sukcinatom i tamsulosinom. U slučaju da
nastane angioedem, primjena tamsulosin hidrohlorida/solifenacin
sukcinata mora se odmah prekinuti i ne smije se ponovo započinjati.
Treba preduzeti odgovarajuću terapiju i/ili mjere.
Anafilaktička reakcija je prijavljena kod nekih pacijenata liječenih
solifenacin sukcinatom. Ukoliko se kod pacijenata razvije anafilaktička
reakcija, liječenje primjenom tamsulosin hidrohlorida/solifenacin
sukcinata se mora prekinuti i treba primijeniti odgovarajuću terapiju
i/ili mjere.
Kao i kod primjene drugih antagonista alfa-1-adreno-receptora, tokom
liječenja tamsulosinom u pojedinačnim slučajevima može doći do pada
krvnog pritiska, što u rijetkim slučajevima može dovesti do pojave
sinkope.
Pacijente koji započinju liječenje tamsulosin hidrohloridom/solifenacin
sukcinatom treba upozoriti da sjednu ili legnu pri pojavi prvih znakova
ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) dok se simptomi ne
povuku.
Intraoperativni sindrom mekog irisa (engl. Intraoperative Floppy Iris
Syndrome, IFIS – jedna vrsta sindroma male zenice) je primijećen tokom
operacije katarakte i glaukoma kod nekih pacijenata koji su u periodu
operacije ili ranije liječeni tamsulosin hidrohloridom. IFIS može
povećati rizik od nastanka očnih komplikacija tokom i nakon operacije.
Zato se ne preporučuje započinjanje primjene tamsulosin
hidrohlorida/solifenacin sukcinata kod pacijenata koji imaju zakazanu
operaciju katarakte ili glaukoma. Iako se smatra da je od pomoći prekid
primjene tamsulosin hidrohlorida/solifenacin sukcinata 1-2 nedjelje
prije operacije katarakte ili glaukoma, stvarna korist od prekida
liječenja nije utvrđena. Tokom preoperativne pripreme, hirurzi i
oftalmolozi treba da razmotre da li su pacijenti planirani za hirurške
intervencije katarakte i glaukoma prethodno liječeni ili se trenutno
liječe uzimanjem tamsulosin hidrohlorida/solifenacin sukcinata kako bi
se osiguralo da su preduzete sve odgovarajuće mjere za postupak u
slučaju pojave IFIS tokom operacije.
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se mora uzimati uz oprez u
kombinaciji sa umjerenim i snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio
4.5), a ne smije se upotrebljavati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima
CYP3A4, npr. ketokonazolom, kod pacijenata koji fenotipski sporo
metabolišu CYP2D6 ili koji uzimaju snažne inhibitore CYP2D6, npr.
paroksetin.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena ljekova sa antiholinergičkim dejstvom može pojačati
terapijske efekte i neželjena dejstva. Poslije prekida liječenja
tamsulosin hidrohloridom/solifenacin sukcinatom treba sačekati približno
oko 7 dana prije nego što se uvede bilo kakva antiholinergička terapija.
Terapijski efekat solifenacina može umanjiti istovremena primjena
agonista holinergičkih receptora.
Interakcije s inhibitorima CYP3A4 i CYP2D6
Istovremena primjena solifenacina i ketokonazola (snažnog inhibitora
CYP3A4) (200 mg/dan) dovodi do povećanja C_(max) solifenacina 1,4 puta a
površine ispod krive (PIK) za solifenacin za 2,0 puta, dok ketokonazol u
dozi od 400 mg dnevno povećava C_(max) solifenacina 1,5 puta, a PIK 2,8
puta.
Istovremena primjena tamsulosina i ketokonazola u dozi od 400 mg/dan
povećava C_(max) tamsulosina 2,2 puta, a PIK 2,8 puta.
Pošto istovremena primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je
ketokonazol, ritonavir, nelfinavir i itrakonazol, može povećati
izloženost tamsulosinu i solifenacinu, tamsulosin hidrohlorid/
solifenacin sukcinat treba uzimati uz oprez u kombinaciji sa snažnim
inhibitorima CYP3A4.
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se ne smije uzimati zajedno
sa snažnim inhibitorima CYP3A4 kod pacijenata koji fenotipski slabije
metabolišu ili koji već primaju snažne inhibitore CYP2D6.
Istovremena primjena kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata sa verapamilom (umjerenim inhibitorom CYP3A4) dovela je do
povećanja C_(max) i PIK za tamsulosin približno 2,2 puta, a C_(max) i
PIK za solifenacin približno 1,6 puta. Tamsulosin
hidrohlorid/solifenacin sukcinat se mora uz oprez uzimati u kombinaciji
sa umjerenim inhibitorima CYP3A4.
Istovremena primjena tamsulosina sa slabim inhibitorom CYP3A4 –
cimetidinom (400 mg svakih 6 sati), je povećala PIK za tamsulosin 1,44
puta, dok C_(max) nije bio značajno promijenjen. Tamsulosin
hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može primjenjivati sa slabim
inhibitorima CYP3A4.
Istovremena primjena tamsulosina sa snažnim inhibitorom CYP2D6
paroksetinom (20 mg/dan), je povećala C_(max) 1,3 puta a PIK za
tamsulosin 1,6 puta. Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može
primjenjivati sa inhibitorima CYP2D6.
Dejstvo indukcije enzima na farmakokinetiku tamsulosina i solifenacina
nije ispitivano. Kako se tamsulosin i solifenacin metabolišu putem
CYP3A4, moguće su farmakokinetičke interakcije sa induktorima CYP3A4
(npr. rifampicin), koje mogu smanjiti koncentraciju tamsulosina i
solifenacina u plazmi.
Ostale interakcije
Sljedeće dostupne informacije koje se odnose na pojedinačne aktivne
supstance.
Tamsulosin
- Istovremena primjena sa drugim antagonistima alfa 1-adreno-receptora
može imati hipotenzivno dejstvo.
- U in vitro uslovima slobodna frakcija tamsulosina u ljudskoj plazmi
nije izmijenjena primjenom diazepama, propranolola, trihlormetiazida,
hlormadinona, amitriptilina, diklofenaka, glibenklamida, simvastatina i
varfarina. Tamsulosin nije izmijenio slobodnu frakciju diazepama,
propranolola, trihlormetiazida ni hlormadinona. Međutim, diklofenak i
varfarin mogu povećati brzinu eliminacije tamsulosina.
- Istovremena primjena sa furosemidom dovodi do pada koncentracije
tamsulosina u plazmi, ali s obzirom na to da koncentracije ostaju unutar
raspona normalnih vrijednosti, istovremena primjena je prihvatljiva.
- In vitro ispitivanja tamsulosina su pokazala da u terapijskim
koncentracijama tamsulosin ne inhibira CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 niti
3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između tamsulosina i ljekova koji
se metabolišu putem navedenih CYP enzima.
- Nisu primijećene interakcije kada se tamsulosin primjenjivao
istovremeno sa atenololom, enalaprilom ili teofilinom.
Solifenacin
- Solifenacin može smanjiti dejstvo ljekova koji stimulišu motilitet
gastrointestinalnog trakta, kao što je metoklopramid i cisaprid.
- In vitro ispitivanja solifenacina pokazala su da u terapijskim
koncentracijama solifenacin ne inhibira CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 niti 3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između solifenacina i
ljekova koji se metabolišu putem navedenih CYP enzima.
- Uzimanje solifenacina nije izmijenilo farmakokinetiku R-varfarina ni
S-varfarina niti njihovo dejstvo na protrombinsko vrijeme.
- Uzimanje solifenacina nije uticalo na farmakokinetiku digoksina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Dejstvo kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin sukcinata na
plodnost još nije utvrđeno. Istraživanja na životinjama sprovedena sa
tamsulosinom ili solifenacinom ne ukazuju da postoje štetna dejstva na
plodnost i na rani embrionalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Poremećaji ejakulacije su zabilježeni u kratkoročnim i dugoročnim
kliničkim ispitivanjima tamsulosina. U periodu nakon dobijanja dozvole
za primjenu lijeka prijavljeni su slučajevi poremećaja ejakulacije,
retrogradne ejakulacije i nemogućnosti ejakulacije.
Trudnoća i dojenje
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat nije indikovan za primjenu
kod žena.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o efektima kombinacije tamsulosin
hidrohlorida i solifenacin sukcinata na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti na moguću
pojavu vrtoglavice, zamućen vid, umor i povremenu pospanost koje mogu
negativno uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat može uzrokovati
antiholinergička neželjena dejstva koja su po težini ispoljavanja
uglavnom blaga do umjerena. Najčešće prijavljivana neželjena dejstva
tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih u fazi razvoja kombinacije 0,4
mg tamsulosin hidrohlorida i 6 mg solifenacin sukcinata bila su suva
usta (9,5%), propraćena konstipacijom (3,2%) i dispepsijom (uključujući
bol u abdomenu; 2,4%). Druga česta neželjena dejstva su vrtoglavice
(uključujući vertigo; 1,4%), zamućen vid (1,2%), umor (1,2%) i poremećaj
ejakulacije (uključujući retrogradnu ejakulaciju: 1,5%). Akutna
retencija mokraće (0,3%, povremeno neželjeno dejstvo) je najozbiljnije
neželjeno dejstvo zapaženo tokom liječenja primjenom kombinacije
solifenacin sukcinata i tamsulosin hidrohlorida u kliničkim
ispitivanjima.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U donjoj tabeli, kolona u kojoj se navodi „učestalost neželjenih
dejstava na tamsulosin hidrohlorid/ solifenacin sukcinat“ odražava
neželjene reakcije na lijek koje su zapažene u toku dvostruko slijepih
kliničkih studija u fazi razvoja kombinacije tamsulosin
hidrohlorid/solifenacin sukcinat (na osnovu prijava o neželjenim
događajima koja se odnose na liječenje, koja su prijavila najmanje dva
pacijenta i koja se ispoljavaju sa frekvencijom većom nego u placebo
grupi dvostruko slijepe studije).
Kolone u kojima se navodi „učestalost za tamsulosin“ i „učestalost za
solifenacin“ odražavaju neželjena dejstva ljekova (ADR) prethodno
prijavljena za jednu od pojedinačnih komponenti koje se isto mogu
ispoljiti prilikom primjene tamsulosin hidrohlorida/solifenacin
sukcinata (neke od njih nisu bile zapažene tokom programa kliničkog
razvoja kombinacije tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat).
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava je definisana na sljedeći
način: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1000 i
<1/100); rijetka (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10 000),
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
+-----------------------+-----------------------+-----------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost neželjenih | Učestalost neželjenih dejstava lijeka |
| /Uobičajeni termini | dejstava lijeka | zabilježena kod pojedinačnih aktivnih |
| | zabilježenih tokom | supstanci |
| | faze razvoja | |
| | kombinacije | |
| | tamsulosin | |
| | hidrohlorid/ | |
| | solifenacin sukcinat | |
| | +--------------------+--------------------+
| | | Tamsulosin | Solifenacin 5 mg i |
| | | | 10 mg# |
| | | 0,4 mg# | |
+=======================+=======================+====================+====================+
| Infekcije i infestacije |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije urinarnog | | | Povremeno |
| trakta | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Cistitis | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Anafilaktička | | | Nepoznato* |
| reakcija | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjen apetit | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperkalemija | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Halucinacije | | | Veoma rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Stanje konfuzije | | | Veoma rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Delirijum | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Vrtoglavica | Često | Često | Rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Pospanost | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Disgeuzija | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Glavobolja | | Povremeno | Rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Sinkopa | | Rijetko | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Zamućen vid | Često | Nepoznato* | Često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Intraoperativni | | Nepoznato** | |
| sindrom mekog irisa | | | |
| (IFIS) | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Suve oči | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Glaukom | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji vida | | Nepoznato* | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Palpitatacije | | Povremeno | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Torsade de Pointes | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Produženje QT | | | Nepoznato* |
| intervala na | | | |
| elektrokardiogramu | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Atrijalna | | Nepoznato* | Nepoznato* |
| fibrilacija | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Aritmija | | Nepoznato* | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Tahikardija | | Nepoznato* | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Ortostatska | | Povremeno | |
| hipotenzija | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Rinitis | | Povremeno | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Suva sluzokoža nosa | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Dispneja | | Nepoznato* | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Disfonija | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Epistaksa | | Nepoznato* | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Suva usta | Često | | Veoma često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Dispepsija | Često | | Često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Konstipacija | Često | Povremeno | Često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Nauzeja | | Povremeno | Često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Abdominalni bolovi | | | Često |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Gastroezofagealna | | | Povremeno |
| refluksna bolest | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | | Povremeno | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Suvo grlo | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | | Povremeno | Rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Opstrukcija kolona | | | Rijetko |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Fekalni zastoj | | | Rijetko |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Ileus | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Osjećaj | | | Nepoznato* |
| neprijatnosti u | | | |
| abdomenu | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaj jetre | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećene | | | Nepoznato* |
| vrijednosti | | | |
| laboratorijskih | | | |
| testova ispitivanja | | | |
| funkcije jetre | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Pruritus | Povremeno | Povremeno | Rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Suva koža | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Osip | | Povremeno | Rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Urtikarija | | Povremeno | Veoma rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Angioedem | | Rijetko | Veoma rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Stevens-Johnson-ov | | Veoma rijetko | |
| sindrom | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Multiformni eritem | | Nepoznato* | Veoma rijetko* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Eksfolijativni | | Nepoznato* | Nepoznato* |
| dermatitis | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićna slabost | | | Nepoznato* |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bugrega i urinarnog sistema |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Urinarna | Povremeno | | Rijetko |
| retencija*** | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Otežano mokrenje | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Oštećenje funkcije | | | Nepoznato* |
| bubrega | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | Često | Često | |
| ejakulacije koji | | | |
| obuhvataju | | | |
| retrogradnu | | | |
| ejakulaciju i | | | |
| nemogućnost | | | |
| ejakulacije | | | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Prijapizam | | Veoma rijetko | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjesto primjene |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Umor | Često | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Periferni edemi | | | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
| Astenija | | Povremeno | |
+-----------------------+-----------------------+--------------------+--------------------+
#: neželjena dejstva lijeka za tamsulosin i solifenacin uključena u ovu
tabelu su neželjena dejstva navedena u sažetku karakteristika lijeka za
oba lijeka.
*: prijavljena u post-marketinškom periodu, ali kako se spontane prijave
prikupljaju širom svijeta učestalost događaja i uloga solifenicina ili
tamsulosina i njihova uzročna povezanost ne mogu biti pouzdano određeni.
**: prijavljena u postmarketinškom periodu a zapažene tokom operacije
katarakte i glaukoma.
***: vidjeti dio 4.4.
Dugoročna bezbjednost kombinacije tamsulosin hidrohlorid/solifenacin
sukcinat
Profil neželjenih dejstava koji je zapažen tokom jednogodišnje primjene
je sličan onom primijećenom u studijama koje su trajale 12 nedjelja.
Kombinacija tamsulosin hidrohlorida i solifenacin sukcinata se dobro
podnosi i nema posebnih neželjenih dejstava koja se dovode u vezu sa
dugoročnom primjenom.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Za retenciju urina vidjeti dio 4.4.
Starije osobe
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat je indikovan za liječenje
umjerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodložna potreba za
mokrenjem-urgencija, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja
mokraćne bešike udruženih sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), a to
je bolest koja se javlja kod starijih muškaraca. Klinički razvoj
kombinacije tamsulosin hidrohlorid/ solifenacin sukcinat sproveden je
kod pacijenata starosti od 45 do 91 godine, prosječne starosti od 65
godina. Neželjena dejstva ispoljena kod starije populacije su bila
slična onim ispoljenim kod mlađih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Predoziranje kombinacijom tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata može izazvati teške antiholinergičke efekte i akutnu
hipotenziju. Najveća doza slučajno uzeta tokom kliničkog ispitivanja je
iznosila 5,6 mg tamsulosin hidrohlorida i 126 mg solifenacin sukcinata.
Ta doza se dobro podnosila, a jedino prijavljeno neželjeno dejstvo bilo
je suva usta u trajanju od 16 dana.
Liječenje
U slučaju predoziranja tamsulosinom i solifenacinom, pacijenta treba
liječiti primjenom aktivnog uglja. Ispiranje želuca je korisno ako se
primjeni u roku od 1 sata, a povraćanje ne treba indukovati.
Kao i kod drugih antiholinergičkih ljekova, predoziranje komponentom
solifenacin treba liječiti na sljedeći način:
- teške antiholinergičke efekte na centralni nervni sistem, kakve su
halucinacije i naglašena ekscitiranost treba da se liječe primjenom
fizostigmina ili karbahola.
- konvulzije ili naglašenu ekscitiranost: liječiti benzodiazepinima.
- respiratorna insuficijencija: tretirati primjenom veštačke
ventilacije.
- tahikardija: liječiti simptomatski ako je potrebno. Beta-blokatore
treba primjenjivati uz oprez jer istovremeno predoziranje tamsulosinom
može izazvati tešku hipotenziju.
- retencija urina: liječiti primjenom kateterizacije.
Kao i kod drugih antimuskarinskih ljekova, u slučaju predoziranja
posebna pažnja se mora posvetiti pacijentima kod kojih je od ranije
poznat rizik za produženje QT-intervala (npr. hipokalijemija,
bradikardija i istovremena primjena ljekova za koje je poznato da
produžavaju QT-interval) i sa drugim prisutnim srčanim oboljenjima (npr.
ishemijom miokarda, aritmijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom).
Akutnu hipotenziju, koja se nakon predoziranja može javiti zbog
djelovanja tamsulosina, treba liječiti simptomatski. Hemodijaliza
vjerovatno ne može biti od pomoći jer tamsulosin ima visoki afinitet za
proteine plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antagonisti alfa-adreno receptora
ATC kod: G04CA53
Mehanizam dejstva
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat je tableta koja sadrži
fiksnu doznu kombinaciju dvije aktivne supstance, tamsulosina i
solifenacina. Ti ljekovi imaju nezavisne i komplementarne mehanizme
djelovanja u liječenju simptoma donjeg urinarnog trakta udruženih sa
benignom hiperplazijom prostate (BHP) i praćenih zadržavanjem mokraće.
Tamsulosin je antagonist alfa1 adreno receptora. Veže se selektivno i
kompetitivno za postsinaptičke alfa 1 adreno receptore, posebno za
podtipove alfa1A i alfa1D, i potentan je antagonist u tkivima donjih
urinarnih puteva.
Solifenacin je kompetitivan i selektivan antagonist muskarinskih
receptora koji nema značajan afinitet za brojne druge ispitivane
receptore, enzime i jonske kanale. Solifenacin pokazuje najveći afinitet
za muskarinske M3 receptore a zatim za muskarinske M1 i M2 receptore.
Farmakodinamski efekti
Tamsunorm Combi tablete se sastoje od dvije aktivne supstance koje
nezavisno i komplementarno djeluju na simptome donjih urinarnih puteva
udruženih sa BHP i praćene zadržavanjem mokraće:
- Tamsulosin ublažava simptome pražnjenja mokraćne bešike (povećava
maksimalnu brzinu protoka mokraće) ublažavajuči opstrukciju opuštanjem
glatkih mišića prostate, vrata mokraćne bešike i uretre. Ublažava takođe
i simptome zadržavanja mokraće.
- Solifenacin ublažava probleme koji se odnose na zadržavanje mokraće
uzrokovane acetilholinom koji nije otpušten iz nervnih završetaka, a
koji aktivira M3 receptore u mokraćnoj bešici. Acetilholin koji nije
otpušten iz nervnih završetaka djeluje senzitivišući urotelijalnu
senzornu funkciju, što se manifestuje neodložnom potrebom za mokrenjem i
učestalim mokrenjem.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost je dokazana u pivotalnom kliničkom ispitivanju faze 3,
sprovedenom kod pacijenata sa simptomima donjih urinarnih puteva
udruženih sa BHP i praćenim simptomima pražnjenja mokraćne bešike
(opstrukcijom) i najmanje sljedećim nivoom (iritirajućih) simptoma
zadržavanja mokraće: ≥ 8 mokrenja/24 časa i ≥ 2 epizode neodložne
potrebe za mokrenjem/24 sata.
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat je pokazao statistički
značajno poboljšanje od početnih vrijednosti do kraja ispitivanja u
odnosu na placebo grupu u dva primarna ishoda- ukupan rezultat prema
Međunarodnom skoru simptoma prostate (engl. International Prostate
Symptom Score, IPSS) i Ukupan skor za neodložnu potrebu i učestalost
mokrenja (engl. Total Urgency and Frequency Score), kao i na sekundarne
ishode: neodložna potreba za mokrenjem, učestalost mokrenja, prosječni
izmokreni volumen mokraće po mokrenju, nokturija, IPSS subskor
izmokravanja, IPSS subskor zadržavanja mokraće, IPSS kvalitet života
(engl. Quality of Life, QoL), Upitnik za ocjenu pretjerano aktivne
mokraćne bešike (engl. Overactive Bladder questiomaire, OAB-q), skor
podnošenja simptoma i skor kvaliteta života u odnosu na zdravstveno
stanje (engl. Health Related Quality of Life, HRQoL), uključujući i sve
subskorove (podnošenje simptoma bolesti, zabrinutost, spavanje i
društveni život).
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat je pokazao superiorno
poboljšanje u poređenju sa tamsulosinom-oblik sa produženim oslobađanjem
(engl. oral-controlled absorption system, OCAS) na ukupnom skoru
urgencije i učestalosti mokrenja, kao i kod učestalosti mokrenja,
prosječno izmokrenom volumenu mokraće nakon mokrenja i IPSS subskoru
zadržavanja mokraće. Ovo je bilo praćeno značajnim poboljšanjem
kvaliteta života prema IPSS QoL i ukupnom skoru na OAB-Q i HRQoL,
uključujući i sve subskorove.
Osim toga, tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat nije bio
inferioran u odnosu na tamsulosin-oblik sa produženim oslobađanjem prema
ukupnom IPSS skoru (p <0,001), kako je i očekivano.
5.2. Farmakokinetički podaci
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat
Informacije priložene u daljem tekstu se odnose na farmakokinetičke
parametre nakon primjene višestrukih doza kombinacije tamsulosin
hidrohlorida i solifenacin sukcinata.
Ispitivanje relativne bioraspoloživosti nakon višestrukih doza je
pokazalo da primjena kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata dovodi do uporedive izloženosti kao kod istovremene primjene
istih doza pojedinačnih tableta tamsulosina-oblika sa produženim
oslobađanjem i solifenacina.
Resorpcija
Nakon višestrukih doza kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata, t_(max) solifenacina se kretao u različitim ispitivanjima od
4,27 časova do 4,76 časova, a t_(max) tamsulosina od 3,47 časova do 5,65
časova. Odgovarajuće vrijednosti C_(max) solifenacina kretale su se od
26,5 nanogram/ml do 32,0 nanogram/ml, dok se C_(max) tamsulosina kretao
od 6,56 nanogram/ml do 13,3 nanogram/ml. Vrijednosti PIK za solifenacin
su se kretale između 528 nanogram.h/ml i 601 nanogram.h/ml, a
tamsulosina između 97,1 nanogram.h/ml i 222 nanogram.h/ml. Apsolutna
bioraspoloživost solifenacina je bila oko 90%, dok se procjenjuje da je
resorpcija tamsulosina 70-79%.
Ispitivano je dejstvo hrane na jednokratnu dozu lijeka, u kojoj je
kombinacija tamsulosin hidrohlorida i solifenacin sukcinata
primjenjivana natašte, nakon doručka sa niskim sadržajem masti i niskom
kalorijskom vrijednosti, kao i nakon doručka sa visokim sadržajem masti
i visokom kalorijskom vrijednosti. Nakon doručka sa visokim sadržajem
masti i visokom kalorijskom vrijednosti zapaženo je da se C_(max)
tamsulosina kao komponente kombinacije tamsulosin
hidrohlorida/solifenacin sukcinata povećao za 54% u poređenju sa
primjenom lijeka natašte, dok je PIK povećan za 33%. Doručak sa niskim
sadržajem masti i niskom kalorijskom vrijednosti nije uticao na
farmakokinetiku tamsolusina. Farmakokinetika solifenicina nije bila
izmijenjena ni u slučaju primjene sa doručkom niskog sadržaja masti i
niske kalorijske vrijednosti, niti sa doručkom sa visokim sadržajem
masti i visokom kalorijskom vrijednosti.
Istovremena primjena solifenacina i tamsulosina (oblik sa produženim
oslobađanjem) je dovela do povećanja C_(max) tamsulosina 1,19 puta, a
PIK 1,24 puta u poređenju sa PIK za tamslousin kada se primjene samo
tablete sa produženim oslobađanjem. Nema pokazatelja koji bi ukazivali
da tamsulosin djeluje na farmakokinetiku solifenacina.
Eliminacija
Nakon pojedinačne primjene kombinacije tamsulosin hidrohlorida i
solifenacin sukcinata, t_(1/2) solifenacina se kretao u rasponu od 49,5
do 53,0 sata, a t_(1/2) tamsulosina u rasponu od 12,8 do 14,0 sati.
Višestruke doze verapamila od 240 mg jedanput dnevno u kombinaciji sa
tamsulosin hidrohlorid /solifenacin sukcinatom su povećale C_(max)
solefinacina za 60% a PIK za 63%, dok se C_(max) tamsulosina povećao za
115%, a PIK za 122%. Promjene C_(max) i PIK-a se ne smatraju klinički
značajnim.
Farmakokinetička analiza podataka o populaciji iz kliničkog ispitivanja
faze 3 je pokazala da intraindividualna varijabilnost farmakokinetike
tamsulosina zavisi od razlika u godinama starosti, visini i
koncentracijama alfa 1 kiselog glikoproteina u plazmi. Starije životno
doba i povećana koncentracija alfa 1 kiselog glikoproteina su bile
povezane sa povećanjem PIK, dok je povećanje visine bilo povezano sa
smanjenjem PIK. Isti faktori su doveli do sličnih promjena u
farmakokinetici solifenacina. Osim toga, povećan nivo gama glutamil
transpeptidaze je bio povezan sa višim vrijednostima PIK. Ove promjene
PIK se ne smatraju klinički značajnim.
Informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama kada su one primjenjuju
kao pojedinačni ljekovi dopunjuju farmakokinetičke osobine tamsulosin
hidrohlorid/solifenacin sukcinata:
Tamsulosin
Resorpcija
Za tamsulosin (tablete sa produženim oslobađanjem) t_(max) se postiže
4-6 časova nakon primjene višestrukih doza od 0,4 mg dnevno. C_(max) i
PIK se povećavaju proporcionalno dozi između 0,4 i 1,2 mg. Apsolutna
bioraspoloživost je procijenjena na približno 57%.
Distribucija
Volumen distribucije tamsulosina nakon intravenske primjene iznosi
približno 16 l. Približno 99% tamsulosina se veže za proteine plazme,
prvenstveno za alfa-1-kiseli glikoprotein.
Biotransformacija
Tamsulosin ima slab efekat prvog prolaza jer se sporo metaboliše.
Tamsulosin se u velikoj mjeri metaboliše u jetri, prvenstveno putem
CYP3A4 i CYP2D6. Sistemski klirens tamsulosina iznosi približno 2,9 l/h.
Tamsolusin je najviše prisutan u plazmi u obliku neizmijenjene aktivne
supstance. Nijedan od metabolita nije aktivniji od osnovnog jedinjenja.
Eliminacija
Nakon pojedinačne doze od 0,2 mg [14C obeleženog] tamsulosina, nakon
nedjelju dana je približno 76% radioaktivnosti izlučeno u mokraći, a 21%
u fecesu. U mokraći je približno 9% radioaktivnosti otkriveno u obliku
neizmijenjenog tamsulosina, približno 16% u obliku sulfata
o-deetilisanog tamsulosina i 8% u obliku o-etoksifenoksi sirćetne
kiseline.
Solifenacin
Resorpcija
Za solifenacin tablete, t_(max) nije zavisan od doze, i postiže se 3-8
sati nakon primjene višestrukih doza. C_(max) i PIK se povećavaju
proporcionalno dozi između 5 mg i 40 mg. Apsolutna bioraspoloživost
iznosi približno 90%.
Distribucija
Vidljivi volumen distribucije solifenacina nakon intravenske primjene
iznosi približno 600 l. Približno 98% solifenacina je vezano za proteine
plazme, prvenstveno za alfa 1 kiseli glikoprotein.
Biotransformacija
Solifenacin ima slab efekat prvog prolaza, jer se sporo metaboliše.
Solifenacin se intenzivno metaboliše u jetri, prvenstveno putem CYP3A4.
Međutim, postoje i drugi metabolički putevi koji mogu doprinijeti
metabolizmu solifenacina. Sistemski klirens solifenacina iznosi oko 9,5
l/h. Nakon oralne primjene u plazmi su prisutni uz solifenacin jedan
farmakološki aktivan (4R-hidroksi solifenacin) i tri neaktivna
metabolita (N-glukuronid, N-oksid i 4R-hidroksil-N-oksid solifenacina).
Eliminacija
Nakon jednokratne primjene 10 mg [14C obilježenog] solifenacina, tokom
26 dana, približno 70% radioaktivnosti je pronađeno u mokraći, a 23% u
fecesu. U mokraći je približno 11% radioaktivnosti pronađeno u obliku
neizmijenjene aktivne supstance, približno 18% u obliku N-oksid
metabolita, 9% u obliku 4R-hidroksil-N-oksid metabolita i 8% u obliku 4R
hidroksi metabolita (aktivni metabolit).
Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata
Starije osobe
U kliničkim farmakološkim i biofarmaceutskim ispitivanjima, starost
ispitanika je bila između 19 i 79 godina. Nakon primjene kombinacije
tamsulosin hidrohlorida i solifenacin sukcinata, najveće prosječne
vrijednosti izloženosti su nađene kod starijih ispitanika, iako su se
skoro u potpunosti poklapale sa vrijednostima izmjerenim kod mlađih
ispitanika. To je potvrđeno farmakokinetičkom analizom podataka
populacije iz kliničkih ispitivanja faze 2 i 3. Tamsulosin
hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može primjenjivati kod starijih
pacijenata.
Oštećenje bubrega
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može primjenjivati kod
pacijenata sa blagim do umjereno teškim oštećenjem funkcije bubrega, ali
ga treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega.
Farmakokinetika kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Sljedeće izjave odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim
komponentama kada je u pitanju oštećenje funkcije bubrega.
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosina je upoređena kod 6 ispitanika sa blagim do
umjerenim (30 ≤ CrCl < 70 ml/min/1,73 m²) ili teškim (< 30 ml/min/1,73
m²) oštećenjem bubrega i kod 6 zdravih ispitanika (CrCl > 90 ml/min/1,73
m²). Dok je zapažena promjena ukupne koncentracije tamsulosina u plazmi
kao posljedica izmijenjenog vezivanja za alfa 1 kiseli glikoprotein,
koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida kao i
intrinzički klirens su ostali relativno nepromijenjeni. Pacijenti u
terminalnom stadijumu bubrežne insuficijencije (CrCl < 10 ml/min/1,73
m²) nisu ispitivani.
Solifenacin
AUC i C_(max) solifenacina kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega se ne razlikuju značajno od onih nađenih kod
zdravih dobrovoljaca. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min) izloženost solifenacinu je bila
značajno veća od izloženosti u kontrolnim grupama, uz povećanje C_(max)
za približno 30%, PIK za više od 100% a t_(1/2) za više od 60%. Zapažena
je statistički značajna povezanost između klirensa kreatinina i klirensa
solifenacina.
Farmakokinetika kod pacijenata na hemodijalizi nije ispitivana.
Oštećenje funkcije jetre
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat
Tamsulosin hidrohlorid/solifenacin sukcinat se može primjenjivati kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ali je
kontraindikovana njegova primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre.
Farmakokinetika kombinacije tamsulosin hidrohlorida i solifenacin
sukcinata nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Sljedeće
izjave odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim komponentama kada
je u pitanju oštećenje jetre.
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosina je upoređena kod 8 ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9) i kod 8 zdravih
ispitanika. Primijećena je promjena ukupne koncentracije tamsulosina u
plazmi kao posljedica izmijenjenog vezivanja za alfa 1 kiseli
glikoprotein, dok se koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulosina nije
značajno mijenjala, a promjena intrinzičkog klirensa nevezanog
tamsulosina je bila umjerena (32%). Tamsulosin nije ispitivan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Solifenacin
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor: 7-9) nije
bilo uticaja na C_(max), PIK se povećao za 60%, a t_(1/2) se
udvostručio. Farmakokinetika solifenacina nije ispitivana kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja kombinacije tamsulosin hidrohlorida i
solifenacin sukcinata nisu sprovedena. Tamsulosin i solifenacin su svaki
pojedinačno detaljno ispitani u istraživanjima toksičnosti na
životinjama, a rezultati su bili u skladu sa poznatim farmakološkim
djelovanjem. Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na
osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti,
toksičnosti ponovljenih doza, uticaja na plodnost, embriofetalni razvoj,
ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenog potencijala pa samim tim ne
daju povod za zabrinutost zbog mogućeg pojačanja ili sinergije
neželjenih dejstava pri istovremenoj primjeni tamsulosina i
solifenacina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sloj tamsulosina – sloj sa modifikovanim oslobađanjem
celuloza, mikrokristalna
makrogol, visoke molekulske mase
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
Sloj solifenacina – sloj sa trenutnim oslobađanjem
kalcijum hidrogenfosfat
celuloza, mikrokristalna (silikonizovana)
hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana
magnezijum stearat
Omotač tablete
hipromeloza
makrogol
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
27 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC/Alu blister koji sadrži 15 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2
blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa vežećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2952 - 2291
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine