Tamlos uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
TAMLOS^(®) DuoD, 0.5 mg + 0.4 mg, капсула, тврда
ИНН: дутастерид, тамсулосин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна капсула, тврда садржи 0.5 mg дутастерида и 0.4 mg тамсулосин
хидрохлорида (еквивалентно 0.367 mg тамсулосина).
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Једна капсула садржи сојин лецитин у траговима (може садржати сојино
уље) (Е322) и пропилен гликол.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Капсула, тврда.
Лијек TAMLOS^(®) DuoD су дугуљасте, тврде желатинске капсуле величине
бр. N° 0EL, приближних димензија 24.2 mm x 7.7 mm, браон тијела и беж
капе на којој је црним мастилом одштампана ознака C001.
Свака капсула, тврда садржи једну дугуљасту меку желатинску капсулу са
дутастеридом (приближно 16.5 x 6.5 mm), свијетло жуте боје, пуњену
провидном течношћу и пелете тамсулосин хидрохлорида са модификованим
ослобађањем, бијеле до скоро бијеле боје.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијечење умјерених до тешких симптома бенигне хиперплазије простате
(БХП).
Смањење ризика од настанка акутне уринарне ретенције (АУР) и хируршке
интервенције код пацијената са умјереним до тешким симптомима БХП.
За више информација о ефектима лијечења и популационим групама
пацијената које су биле укључене у клиничка испитивања, погледати дио
5.1.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Дозирање код одраслих пацијената (укључујући старије пацијенте):
Препоручена доза лијека TAMLOS^(®) DuoD је једна капсула (0.5 mg + 0.4
mg) једном дневно.
Када је то могуће, лијек TAMLOS^(®) DuoD се може примјењивати као
замјена за постојећу двојну терапију дутастеридом и тамсулосин
хидрохлоридом, како би се поједноставило лијечење.
Када је клинички оправдано, може се размотрити директна замјена
монотерапије дутастеридом или тамсулосин хидрохлоридом са лијеком
TAMLOS^(®) DuoD.
Оштећење функције бубрега
Није испитиван утицај оштећења функције бубрега на фармакокинетику
дутастерид/тамсулосина. Није предвиђено прилагођавање дозе код
пацијената са оштећењем функције бубрега (погледати дјелове 4.4 и 5.2).
Оштећење функције јетре
Није испитиван утицај оштећења функције јетре на фармакокинетику
дутастерид/тамсулосина, стога је неопходан опрез када се лијек
примјењује код пацијената са благим до умјереним оштећењем функције
јетре (погледати дјелове 4.4 и 5.2). Контраиндикована је примјена лијека
TAMLOS^(®) DuoD код пацијената са тешким оштећењем функције јетре
(погледати дио 4.3).
Педијатријска популација
Комбинација дутастерид/тамсулосин је контраиндикована у педијатријској
популацији (код дјеце млађе од 18 годинa) (погледати дио 4.3).
Начин примјене
За оралну употребу.
Пацијенте треба савјетовати да прогутају капсуле цијеле, приближно 30
минута након истог оброка сваког дана у исто вријеме. Капсуле не треба
жвакати нити отварати. Контакт са садржајем капсуле дутастерида који се
налази унутар тврде опне капсуле, може изазвати иритацију орофарингеалне
мукозе и ждријела.
4.3. Контраиндикације
Примјена лијека TAMLOS^(®) DuoD је контраиндикована код:
- пацијената који су преосјетљиви на дутастерид, друге инхибиторе 5-алфа
редуктазе, тамсулосин (укључујући ангиоедем узрокован примјеном
тамсулосина), код пацијената са алергијом на соју, кикирики или на било
коју другу помоћну супстанцу лијека наведену у дијелу 6.1,
- жена, дјеце и адолесцената (погледати дио 4.6),
- пацијената са ортостатском хипотензијом у анамнези,
- пацијената са тешким оштећењем функције јетре.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Комбиновану терапију треба прописати само након пажљиве процјене користи
и ризика примјене усљед потенцијално повећаног ризика од настанка
нежељених дејстава (укључујући срчану инсуфицијенцију), као и након
разматрања примјене алтернативних терапијских могућности, укључујући
монотерапију.
Карцином простате и тумори високог степена малигнитета
У REDUCE студији, четворогодишњој, мултицентричној, рандомизираној,
двоструко слијепој, плацебо контролисаној студији испитиван је ефекат
дутастерида примијењеног у дози од 0.5 mg дневно у поређењу са плацебом
код пацијената са високим ризиком од карцинома простате (укључујући
мушкарце старости од 50 до 75 година са ПСА вриједностима од 2.5 до 10
ng/ml и негативним резултатима биопсије простате 6 мјесеци прије
укључивања у студију). Резултати овог клиничког испитивања показали су
већу инциденцу појаве карцинома простате Gleason-овог скора 8-10 код
мушкараца који су били на терапији дутастеридом (n=29, 0.9%) у односу на
плацебо (n=19, 0.6%). Није јасна повезаност између примјене дутастерида
и карцинома простате високог степена малигнитета (Gleason 8 – 10).
Неопходан је редован преглед пацијената мушког пола који су на терапији
лијеком TAMLOS^(®) DuoD ради процјене ризика развоја карцинома простате
(погледати дио 5.1).
Простата специфични антиген (ПСА)
Концентрација простата специфичног антигена (ПСА) у серуму је важан
фактор у откривању карцинома простате. Дутастерид/тамсулосин након 6
мјесеци терапије доводи до снижења средње вриједности ПСА у серуму за
приближно 50%.
Код пацијената код којих се примјењује лијек TAMLOS^(®) DuoD, након 6
мјесеци примјене овог лијека је потребно одредити нове почетне
вриједности ПСА. Након тога се препоручује да се вриједности ПСА редовно
прате. Сваки потврђени пораст концентрације ПСА у односу на најнижу
забиљежену вриједност у току терапије дутастерид/тамсулосином може
указивати на постојање карцинома простате или непридржавање терапије
дутастерид/тамсулосином, и потребно га је пажљиво размотрити, чак и када
се наведене вриједности и даље налазе у оквиру нормалног опсега за
мушкараце који не примјењују инхибитор 5α-редуктазе (погледати дио 5.1).
Приликом интерпретације вриједности ПСА код пацијената који узимају
дутастерид, потребно је тражити претходне вриједности ПСА ради поређења.
Терапија дутастерид/тамсулосином не утиче на употребу ПСА као теста који
може помоћи у дијагностиковању карцинома простате након одређивања нове
почетне вриједности ПСА.
Концентрација укупног ПСА у серуму се враћа на почетне вриједности
унутар 6 мјесеци након прекида терапије. Однос слободног и укупног ПСА
остаје непромијењен чак и под утицајем дутастерид/тамсулосина. Уколико
се љекари одлуче за коришћење процента слободног ПСА као помоћног
параметра при откривању карцинома простате код мушкараца на терапији
лијеком дутастерид/тамсулосин, није неопходно прилагођавање вриједности.
Прије започињања терапије лијеком TAMLOS^(®) DuoD, и периодично након
тога, код пацијената је неопходно урадити дигиторектални преглед, као и
друге прегледе у циљу дијагностике карцинома простате или осталих стања
која могу имати исте симптоме као БХП.
Кардиоваскуларна нежељена дејства
У два четворогодишња клиничка испитивања, инциденца срчане
инсуфицијенције (удружени назив за све пријављене догађаје, првенствено
срчана инсуфицијенција и конгестивна срчана инсуфицијенција) била је
маргинално већа међу испитаницима који су узимали комбинацију
дутастерида и алфа блокатора, првенствено тамсулосина, него код
испитаника који нијесу користили такву комбинацију. Међутим, инциденца
срчане инсуфицијенције у наведеним испитивањима је била нижа у свим
групама које су се активно лијечиле у поређењу са групом која је примала
плацебо, а остали доступни подаци за дутастерид или алфа блокаторе не
подржавају закључак о повећаним кардиоваскуларним ризицима (погледати
дио 5.1).
Неоплазма дојке
У клиничким испитивањима и током постмаркетиншког праћења лијека
пријављени су ријетки случајеви карцинома дојке код мушкараца који су
употребљавали дутастерид. Међутим, епидемиолошке студије нијесу показале
повећан ризик од развоја карцинома дојке код мушкараца који су били на
терапији инхибиторима 5-α редуктазе (погледати дио 5.1).
Неопходно је да љекари упозоре своје пацијенте да одмах пријаве било
какве промјене у ткиву дојке, као што су квржице или исцједак из
брадавице.
Оштећење функције бубрега
Потребан је опрез приликом лијечења пацијената са тешким оштећењем
бубрежне функције (клиренс креатинина мањи од 10 ml/мин), с обзиром на
то да ова група пацијената није била испитивана.
Хипотензија
Ортостатска: Као и приликом примјене других алфа блокатора током
терапије тамсулосином, може доћи до снижења крвног притиска, што може,
мада ријетко, довести до настанка синкопе. Пацијенти који започињу
терапију лијеком TAMLOS^(®) DuoD, треба да буду упозорени да сједну или
легну чим примијете прве знаке ортостатске хипотензије (вртоглавица,
слабост), док симптоми не прођу.
Како би се смањила могућност настанка постуралне хипотензије, пацијенти
морају бити хемодинамски стабилни на терапији алфа блокатором прије
започињања примјене PDE5 инхибитора.
Симптоматска: Савјетује се опрез када се алфа адренергички блокатори,
укључујући тамсулосин, примјењују истовремено са PDE5 инхибиторима (на
примјер: силденафил, тадалафил, варденафил). Алфа адренергички блокатори
и PDE5 инхибитори су вазодилататори који могу снизити крвни притисак.
Истовремена употреба ове двије групе љекова може потенцијално изазавати
симптоматску хипотензију (погледати дио 4.5).
Интраоперативни синдром меког ириса „Floppy Iris Syndrome“
Интраоперативни синдром меког ириса (IFIS, врста синдрома сужене
зјенице) запажен је приликом операције катаракте код неких пацијената
који се лијече, или су били лијечени, тамсулосином. IFIS може повећати
ризик од развоја компликација ока током и након оперативног захвата.
Због тога се не препоручује започињање терапије лијеком TAMLOS^(®) DuoD
код пацијената код којих се планира операција катаракте.
Приликом преоперативне процјене, хирург који изводи операцију и
офталмолошки тим, требало би да буду упознати са чињеницом да ли је
пацијент, којем је заказана операција катаракте, био или је тренутно на
терапији лијеком TAMLOS^(®) DuoD, како би се обезбиједиле одговарајуће
мјере за збрињавање IFIS у току операције.
Постоје појединачни извјештаји да престанак примјене тамсулосина 1–2
недјеље прије операције катаракте може помоћи, али стварна корист и
дужина прекида терапије прије операције катаракте, није још установљена.
Оштећење капсуле
Дутастерид се ресорбује преко коже, стога жене, дјеца и адолесценти
треба да избјегавају контакт са оштећеним капсулама (погледати дио 4.6).
Уколико дође до контакта са оштећеним капсулама, потребно је одмах
испрати сапуном и водом предио који је био у контакту са садржајем
капсуле.
Инхибитори CYP3A4 и CYP2D6
Истовремена употреба тамсулосин хидрохлорида са снажним инхибиторима
CYP3A4 (нпр. кетоконазол), или у мањој мјери, са снажним инхибиторима
CYP2D6 (нпр. пароксетин) може повећати изложеност тамсулосину (погледати
дио 4.5). Тамсулосин хидрохлорид се стога не препоручује пацијентима
који узимају снажне CYP3A4 инхибиторе и треба да се користи са опрезом
код пацијената који узимају умјерене CYP3A4 инхибиторе, снажне или
умјерене CYP2D6 инхибиторе, комбинацију оба CYP3A4 и CYP2D6 инхибитора
или код пацијената за које се зна да су слаби метаболизери CYP2D6.
Оштећење функције јетре
Није испитивана примјена дутастерид/тамсулосина код пацијената са
обољењем јетре. Лијек TAMLOS^(®) DuoD треба примјењивати са опрезом код
пацијената са благим до умјереним оштећењем функције јетре (погледати
дјелове 4.2, 4.3 и 5.2).
Лијек TAMLOS^(®) DuoD садржи пропилен гликол и натријум.
Овај лијек садржи 103 mg пропиленгликола.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по капсули, тј.
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Нијесу спроведена испитивања интеракцијa љекова за
дутастерид/тамсулосин. Доље наведено се односи на доступне информације
засноване на појединачним компонентама лијека.
Дутастерид
За информације о смањењу нивоа ПСА у серуму током терапије дутастеридом
и смјерницама за откривање карцинома простате, погледати дио 4.4.
Утицај других љекова на фармакокинетику дутастерида
Дутастерид се углавном елиминише путем метаболизма. In vitro студије
показују да је овај метаболизам катализован помоћу CYP3A4 и CYP3A5.
Нијесу спроведене формалне студије интеракције са снажним CYP3A4
инхибиторима. Ипак, у популационом фармакокинетичком испитивању, код
малог броја пацијената који су истовремено лијечени верапамилом или
дилтиаземом (умјерени инхибитори CYP3A4 и инхибитори П-гликопротеина)
концентрације дутастерида у серуму су биле у просјеку 1.6, односно 1.8
пута веће, у поређењу са осталим пацијентима.
Дуготрајна, истовремена примјена дутастерида са љековима који су снажни
инхибитори ензима CYP3A4 (као што су: ритонавир, индинавир, нефазодон,
итраконазол, кетоконазол примијењени оралним путем) може повећати
концентрацију дутастерида у серуму. Није вјероватна даља инхибиција
5-алфа редуктазе при повећаној изложености дутастериду. Међутим, уколико
се јаве нежељена дејства, може се размотрити могућност смањења
учесталости дозирања дутастерида. Треба нагласити да се, у случају
ензимске инхибиције, дуго полувријеме елиминације може додатно продужити
и може бити потребно више од 6 мјесеци истовремене терапије до поновног
постизања стања равнотеже.
Примјена 12 g холестирамина један сат након примјене појединачне дозе
дутастерида од 5 mg не утиче на фармакокинетику дутастерида.
Утицај дутастерида на фармакокинетику других љекова
У студији која је спроведена на малом броју здравих мушкарца (n=24) у
трајању од двије недјеље, није примијећен утицај дутастерида (0.5 mg
дневно) на фармакокинетику тамсулосина или теразосина. У наведеном
испитивању није било индикација да постоји фармакодинамска интеракција.
Дутастерид нема утицај на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Из
наведеног се може закључити да дутастерид не инхибира/индукује CYP2C9
или транспортер П-гликопротеин. Испитивање интеракција in vitro указују
да дутастерид не инхибира ензиме CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или
CYP3A4.
Тамсулосин
Истовремена примјена тамсулосин хидрохлорида са љековима који могу
снизити крвни притисак, укључујући анестетике, PDE5 инхибиторе и друге
алфа₁ адренергичке блокаторе, може довести до појачаног хипотензивног
дејства. Комбинација дутастерида и тамсулосина се не смије примјењивати
у комбинацији са другим алфа₁ адренергичким блокаторима.
Истовремена примјена тамсулосин хидрохлорида и кетоконазола (снажан
CYP3A4 инхибитор) доводи до повећања C_(max) тамсулосин хидрохлорида за
2.2 пута и ПИК-а за 2.8 пута. Истовремена примјена тамсулосин
хидрохлорида и пароксетина (снажан CYP2D6 инхибитор) доводи до повећања
C_(max) тамсулосин хидрохлорида за 1.3 пута и ПИК-а за 1.6 пута. Слично
повећање у изложености се очекује и код спорих CYP2D6 метаболизера у
поређењу са брзим метаболизерима када се примјењује заједно са снажним
CYP3A4 инхибитором. Утицај истовремене примјене оба CYP3A4 и CYP2D6
инхибитора са тамсулосин хидрохлоридом нијесу клинички процијењени,
међутим, постоји могућност значајног повећања изложености тамсулосину
(погледати дио 4.4).
Истовремена примјена тамсулосин хидрохлорида (0.4 mg) и циметидина (400
mg на сваких 6 сати током шест дана) довела је до снижења клиренса (26%)
и повећања ПИК-a (44%) тамсулосин хидрохлорида. Неопходан је опрез када
се дутастерид/тамсулосин примјењује у комбинацији са циметидином.
Потпуно испитивање интеракције тамсулосин хидрохлорида и варфарина није
спроведено. Резултати добијени у ограниченим in vitro и in vivo
испитивањима не дају коначне закључке. Међутим, диклофенак и варфарин
могу повећати степен елиминације тамсулосина. Неопходан је опрез
приликом истовремене примјене варфарина и тамсулосин хидрохлорида.
Нијесу забиљежене интеракције при истовременој примјени тамсулосин
хидрохлорида и атенолола, еналаприла, нифедипина или теофилина.
Истовремена примјена фуросемида доводи до смањења концентрације
тамсулосина у плазми, али, како се његове концентрације и даље одржавају
у нормалном опсегу вриједности, није потребно прилагођавати дозирање.
In vitro, ни диазепам, ни пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон,
амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, ни симвастатин, не мијењају
слободну фракцију тамсулосина у хуманој плазми. Такође, ни тамсулосин не
мијења слободне фракције диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и
хлормадинона.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Примјена лијека TAMLOS^(®) DuoD је контраиндикована код жена. Утицај
дутастерид/тамсулосина на трудноћу, дојење и плодност није испитиван. У
даљем тексту дате су информације добијене из студија са појединачним
компонентама лијека (погледати дио 5.3).
Трудноћа
Као и други инхибитори 5-алфа редуктазе, дутастерид инхибира конверзију
тестостерона у дихидротестостерон и може, уколико га употријеби жена
која носи фетус мушког пола, спријечити развој спољашњих гениталија
фетуса (погледати дио 4.4). У сперми пацијената који су на терапији
дутастеридом, пронађене су мале количине дутастерида. Није познато да ли
ће бити нежељених дејстава на фетус мушког пола уколико мајка дође у
контакт са спермом пацијента који је на терапији дутастеридом (ризик је
највећи током првих 16 недјеља трудноће).
Као и код свих инхибитора 5-алфа редуктазе, уколико је партнерка
пацијента у другом стању или постоји таква могућност, препоручује се
употреба кондома ради спрјечавања контакта партнерке са спермом
пацијента.
Примјена тамсулосин хидрохлорида код скотних женки пацова и кунића није
показала знакове штетног ефекта на фетус.
За информације о претклиничким подацима, погледати дио 5.3.
Дојење
Није познато да ли се дутастерид или тамсулосин излучују у мајчино
млијеко.
Плодност
Примијећено је да дутастерид утиче на карактеристике сперме (смањење
броја сперматозоида, запремину сперме и покретљивост сперматозоида) код
здравих мушкараца (погледати дио 5.1).
Могућност смањења плодности код мушкараца се не може искључити.
Утицај тамсулосин хидрохлорида на број и функцију сперматозоида није
испитиван.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Нијесу спроведена испитивања о утицају комбинације дутастерид/тамсулосин
на способност управљања моторним возилом ни машинама. Међутим, пацијенти
који су на терапији лијеком TAMLOS^(®) DuoD, морају бити обавијештени о
могућности појаве симптома повезаних са ортостатском хипотензијом, као
што је вртоглавица.
4.8. Нежељена дејства
Подаци који су овдје представљени односе се на истовремену примјену
дутастерида и тамсулосина из четворогодишње анализе CombAT (комбинација
лијека Avodart и Tamsulosin) клиничког испитивања, у којем је поређена
примјена 0.5 mg дутастерида и 0.4 mg тамсулосина, једном дневно, током
четири године, у комбинацији или као монотерапија. Показана је
биоеквиваленца комбинације дуатстерид/тамсулосин са истовремено
примијењеним дутастеридом и тамсулосином (погледати дио 5.2). Приказане
су такође и информације о профилу нежељених дејстава појединачних
компоненти лијека (дутастерида и тамсулосина). Треба имати у виду да
нијесу сва нежељена дејства пријављена на појединачне компоненте лијека
пријављена и за комбинацију дутастерид/тамсулосин али су укључена ради
информисања љекара.
Подаци из четворогодишњег CombAT клиничког испитивања показали су да је
инциденца нежељених дејстава, за које су испитивачи процијенили да су у
вези са примјеном лијека, током прве, друге, треће и четврте године
терапије, износила 22%, 6%, 4% и 2% за комбинацију дутастерид +
тамсулосин, 15%, 6%, 3% и 2% за монотерапију дутастеридом и 13%, 5%, 2%
и 2% за монотерапију тамсулосином. Већа инциденца нежељених дејстава у
групи на комбинованој терапији током прве године терапије, била је
посљедица веће инциденце поремећаја репродуктивног система, углавном
поремећаја ејакулације, који су примијећени у овој групи.
Нежељена дејства која су на основу процјене испитивача повезане са
примјеном лијека пријављена током прве године са инциденцом већом или
једнаком 1% у CombAT клиничког испитивања, БХП клиничког испитивања
монотерапије и REDUCE студије, приказана су у доље наведеној табели.
Додатно, нежељена дејства за тамсулосин у табели испод заснована су на
јавно доступним информацијама. Учесталост нежељених дејстава се може
повећати када се примјењује комбинована терапија.
Учесталост нежељених дејстава из клиничких испитивања:
често (≥1/100 до <1/10), повремено (≥1/1000 до <1/100), ријетко (≥
1/10000 до <1/1000), веома ријетко (< 1/10000). Нежељена дејства су
унутар сваке класификације органских система приказана по опадајућој
озбиљности.
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Класа система | Нежељена дејства | Дутастерид+ | Дутастерид | Taмсулосин^(c) |
| органа | | тамсулосин^(a) | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Поремећаји нервног | Синкопа | - | - | ријетко |
| система | | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Вртоглавица | често | - | често |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Главобоља | - | - | повремено |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Кардиолошки | Срчана | повремено | повремено | - |
| поремећаји | инсуфицијенција | | ^(d) | |
| | (заједнички | | | |
| | назив¹) | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Палпитације | - | - | повремено |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Васкуларни | Ортостатска | - | - | повремено |
| поремећаји | хипотензија | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Респираторни, | Ринитис | - | - | повремено |
| торакални и | | | | |
| медијастинални | | | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Гастроинтестинални | Констипација | - | - | повремено |
| поремећаји | | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Дијареја | - | - | повремено |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Мучнина | - | - | повремено |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Повраћање | - | - | повремено |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Поремећаји коже и | Aнгиоедем | - | - | ријетко |
| поткожног ткива | | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Stevens-Johnson | - | - | веома ријетко |
| | –ов синдром | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Уртикарија | - | - | повремено |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Осип | - | - | повремено |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Пруритус | - | - | повремено |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Поремећаји | Пријапизам | - | - | веома ријетко |
| репродуктивног | | | | |
| система и дојки | | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Импотенција³ | често | често ^(b) | - |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Измијењен | често | често ^(b) | - |
| | (смањен) либидо³ | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Поремећаји | често | често ^(b) | често |
| | ејакулације^(3^) | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Поремећаји на | често | често ^(b) | - |
| | нивоу дојки² | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Општи поремећаји и | Aстенија | - | - | повремено |
| поремећаји на | | | | |
| мјесту примјене | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
^(a). Дутастерид+тамсулосин: из CombAT студије - учесталост ових
нежељених дејстава опада током времена примјене лијека, од 1. до 4.
године.
^(b). Дутастерид: из БХП клиничких студија монотерапије.
^(c). Тамсулосин: из EU Core Safety Profile–а за тамсулосин.
^(d). REDUCE студија (погледати дио 5.1).
¹. Заједнички појам срчане инсуфицијенције обухвата: конгестивну срчану
инсуфицијенцију, срчану инсуфицијенцију, лијеву вентрикуларну
инсуфицијенцију, акутну срчану инсуфицијенцију, кардиогени шок, акутну
лијеву вентрикуларну инсуфицијенцију, десну вентрикуларну
инсуфицијенцију, акутну десну вентрикуларну инсуфицијенцију,
вентрикуларну инсуфицијенцију, кардиопулмонарну инсуфицијенцију,
конгестивну кардиомиопатију.
². Укључује осјетљивост и повећање дојки.
³. Наведена нежељена дејства репродуктивног система су повезана са
примјеном дутастерида (укључујући монотерапију и комбинацију са
тамсулосином). Ова нежељена дејства могу потрајати и након престанка
терапије. Улога дутастерида на њихово трајање није позната.
^(^) Укључује смањење волумена сјемене течности.
ОСТАЛЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
У оквиру REDUCE клиничког испитивања, показана је већа инциденца канцера
простате Gleason-ове скале 8-10 у групи пацијената мушког пола који су
били на терапији дутастеридом у односу на групу која је примала плацебо
(погледати дјелове 4.4. и 5.1). Није утврђено да ли постоји утицај
дутастерида на смањење волумена простате или су фактори повезани са
клиничким испитивањем утицали на резултате наведене студије.
У клиничким испитивањима и након стављања лијека у промет, пријављен је
канцер дојке код мушкараца (погледати дио 4.4).
Постмаркетиншки подаци
Нежељена дејства прикупљена током постмаркетиншког праћења широм свијета
добијена су из постмаркетиншких спонтаних пријава. Стога њихова права
инциденца није позната.
Дутастерид
Поремећаји имуног система
Непознато: aлергијске реакције, укључујући осип, свраб (пруритус),
уртикарију, локализовани едем и ангиоедем.
Психијатријски поремећаји
Непознато: депресија.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Повремено: алопеција (примарно губитак длака са тијела), хипертрихоза.
Поремећаји репродуктивног система и дојки
Непознато: бол и отицање тестиса.
Тамсулосин
Током постмаркетиншког праћења, пријаве Интраоперативног синдрома меког
ириса (енгл. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS), врста синдрома
сужене зјенице, који се јавља у току операције катаракте, биле су
повезане са терапијом алфа₁ блокаторима, укључујући и тамсулосин
(погледати дио 4.4).
Додатно, атријална фибрилација, аритмија, тахикардија, диспнеја,
епистакса, замагљен вид, оштећење вида, ретроградна ејакулација,
немогућност ејакулације, еритема мултиформе, ексфолијативни дерматитис и
сува уста су пријављени као посљедица употребе тамсулосина.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист /ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
Не постоје подаци о предозирању приликом употребе
дутастерид/тамсулосина. У сљедећем тексту су дате постојеће информације
о појединачним компонентама лијека.
Дутастерид
У студијама на добровољцима са дутастеридом, појединачне дневне дозе
дутастерида до 40 mg дневно (80 пута вeће од терапијске дозе)
примјењиване су 7 дана без значајног утицаја на безбједност пацијената.
У клиничким испитивањима, дозе од 5 mg дневно примјењиване су код
испитаника током 6 мјесеци без појаве додатних нежељених дејстава, у
односу на нежељена дејства уочена након примјене терапијских доза од 0.5
mg. Не постоји специфични антидот за дутастерид, стога, при сумњи на
предозирање треба примијенити одговарајућу симптоматску и супортивну
терапију.
Тамсулосин
Забиљежено је акутно предозирање са 5 mg тамсулосин хидрохлорида.
Примијећени су акутна хипотензија (систолни крвни притисак 70 mm Hg),
повраћање и дијареја, који су лијечени надокнадом течности, и пацијент
би могао бити отпуштен кући истог дана. У случају да послије предозирања
дође до акутне хипотензије, потребно је примијенити одговарајуће
кардиоваскуларне мјере. Крвни притисак и срчана фреквенца могу се
вратити на нормалу када се пацијент постави у лежећи положај. Уколико
наведена мјера не помогне, дају се плазма експандери, а уколико је
неопходно и вазопресори. Треба контролисати функцију бубрега и
примијенити одговарајуће опште супортивне мјере. Мало је вјероватно да
би дијализа могла да помогне, јер се тамсулосин веома снажно везује за
протеине плазме.
Како би се спријечила ресорпција, повраћање може бити једна од
предузетих мјера. Када су у питању велике количине лијека, потребно је
урадити лаважу (испирање) желуца, и може се примијенити активни угаљ и
осмотски лаксатив, на примјер, натријум сулфат.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Уролошки; Антагонисти алфа адренорецептора
АТЦ код: G04CA52
Дутастерид/тамсулосин је комбинација два лијека: дутастерида, дуалног
инхибитора 5 α-редуктазе (5 АРИ), и тамсулосин хидрохлорида, који је
антагонист α_(1a) и α_(1d) адренергичких рецептора. Ови љекови имају
комплементарне механизме дејства који брзо побољшавају симптоме,
побољшавају проток урина и смањују ризик акутне уринарне ретенције (АУР)
и потребу за операцијом која је повезана са БХП.
Дутастерид инхибира оба типа, тип 1 и тип 2, изоензима 5 алфа-редуктазе,
који су одговорни за конверзију тестостерона у дихидротестостерон (ДХТ).
ДХТ је андроген који је првенствено одговоран за увећање простате и
развој БХП. Тамсулосин инхибира α_(1a) и α_(1d) адренергичке рецепторе у
глатким мишћима строме простате и врата мокраћне бешике. Приближно 75%
од α₁-рецептора у простати припада подтипу α_(1a).
Истовремена примјена дутастерида са тамсулосином
Не очекује се разлика у фармакокинетичким ефектима при примјени фиксне
дозе комбинације дутастерид/тамсулосин насупрот истовремене примјене
посебних компоненти дутастерида и тамсулосина.
Сљедећи наводи одражавају доступне информације о истовременој примјени
дутастерида и тамсулосина.
У четворогодишњем, мултицентричном, мултинационалном, рандомизованом
двоструко-слијепом клиничком испитивању, били су праћени мушкарци са
умјереним до тешким симптомима БХП, код којих је простата била ≥ 30 ml,
а вриједност ПСА је била у опсегу од 1.5 до 10 ng/ml; који су били
подијељени у паралелне групе: дутастерид 0.5 mg дневно (n = 1623),
тамсулосин 0.4 mg дневно (n = 1611) или комбинована примјена дутастерида
0.5 mg и тамсулосина 0.4 mg (n = 1610). Приближно 53% испитаника било је
претходно лијечено инхибитором 5-алфа редуктазе или алфа блокаторима.
Примарни параметар праћења ефикасности у току прве 2 године терапије
огледао се у промјени Интернационалног скора симптома простате (енгл.
International Prostate Symptom Score, IPSS), стандардизовани упитник од
8 питања, заснован на Индексу симптома Америчке уролошке асоцијације
(AUA-SI), са додатним питањем које се односи на квалитет живота.
Секундарни параметар праћења ефикасности у другој години укључује
максимални уринарни проток (Q_(max)) и волумен простате. Комбинована
терапија је постигла статистички значајну промјену IPSS-а од 3. мјесеца
лијечења у поређењу са дутастеридом и од 9. мјесеца у поређењу са
тамсулосином. За Q_(max), комбинована терапија је постигла статистички
значај од 6. мјесеца у поређењу са дутастеридом и тамсулосином.
Комбинација тамсулосина и дутастерида пружа значајно побољшање симптома
у односу на појединачне компоненте примијењене самостално. Послије 2
године терапије, комбинована терапија показала је статистички значајно
прилагођено побољшање средње вриједности у резултату симптома у односу
на почетну вриједност, што износи - 6.2 јединице.
Комбинована терапија показала је статистички значајно побољшање брзине
протока урина и BII индексу у поређењу са обје монотерапије.
Комбинована терапија показала је статистички значајно смањење укупног
волумена простате и волумена транзиторне зоне простате послије 2 године
терапије у поређењу са монотерапијом тамсулосином.
Примарни исход ефикасности након 4 године терапије, било је вријеме до
прве појаве акутне ретенције мокраће (АУР) или хируршке интервенције у
вези са БХП. Након четири године терапије, примјена комбиноване терапије
је статистичи значајно смањила ризик од АУР или хируршке интервенције у
вези са БХП (65.8% смањење ризика p < 0.001 [95% CI 54.7% до 74.1%]) у
односу на монотерапију тамсулосином. Инциденца АУР или хируршке
интервенције у вези са БХП након четири године клиничког испитивања била
је 4.2% за комбиновану терапију и 11.9% за тамсулосин (p < 0.001). У
поређењу са примјеном лијека дутастерид као монотерапијe, комбинована
терапија је смањила ризик од настанка АУР или хируршке интервенције у
вези са БХП за 19.6% (p=0.18 [95% CI -10.9% до 41.7%]). Инциденца АУР
или хируршке интервенције у вези са БХП до четврте године клиничког
испитивања је износила 4.2 % за комбиновану терапију и 5.2% за
дутастерид.
Секундарни исход ефикасности након 4 године терапије укључили су вријеме
до клиничке прогресије (дефинисане као комбинација: погоршања IPSS за ≥
4 јединице, АУР догађаја у вези са БХП, инконтиненције, инфекције
уринарног тракта (UTI) и реналне инсуфицијенције), промјене у
вриједности Интернационалог скора симптома простате (IPSS), максималног
уринарног протока (Q_(max)) и волумен простате. IPSS је стандардизовани
упитник од 8 питања, заснован на АUА-SI са додатним питањем које се
односи на квалитет живота. Резултати након 4 године терапије су наведени
испод:
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Параметар | Временска | Комбинација | Дутастерид | Тамсулосин |
| | одредница | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| АУР или хируршке | Инциденца у 48. | 4.2 | 5.2 | 11.9a |
| интервенције у | мјесецу | | | |
| | | | | |
| вези са БХП (%) | | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Клиничка | 48. мјесец | 12.6 | 17.8b | 21.5a |
| прогресија* (%) | | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| IPSS (јединице) | [почетна | [16.6] | [16.4] | [16.4] |
| | вриједност] | | | |
| | | -6.3 | -5.3b | -3.8a |
| | 48. мјесец | | | |
| | (промјена у | | | |
| | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Q_(max) (ml/sec) | [почетна | [10.9] | [10.6] | [10.7] |
| | вриједност] | | | |
| | | 2.4 | 2.0 | 0.7a |
| | 48. мјесец | | | |
| | (промјена у | | | |
| | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Волумен простате | [почетна | [54.7] | [54.6] | [55.8] |
| (ml) | вриједност] | | | |
| | | -27.3 | -28.0 | +4.6a |
| | 48. мјесец (% | | | |
| | промјена у | | | |
| | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Волумен | [почетна | [27.7] | [30.3] | [30.5] |
| транзицијске | вриједност] | | | |
| | | -17.9 | -26.5 | 18.2a |
| зоне простате (ml)# | 48. мјесец (% | | | |
| | промјена у | | | |
| | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Индекс БХП утицаја | [почетна | [5.3] | [5.3] | [5.3] |
| (BII) (јединице) | вриједност] | | | |
| | | -2.2 | -1.8b | -1.2a |
| | 48. мјесец | | | |
| | (промјена у | | | |
| | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| IPSS питање бр. 8 | [почетна | [3.6] | [3.6] | [3.6] |
| (здравствено стање | вриједност] | | | |
| у | | -1.5 | -1.3b | -1.1a |
| | 48. мјесец | | | |
| вези са БХП) | (промјена у | | | |
| (јединице) | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
Почетне вриједности су средње вриједности, а промјене у односу на
почетне вриједности су прилагођене средње вриједности промјена.
* Клиничка прогресија је дефинисана као комбинација: погоршања IPSS за ≥
4 јединице, АУР догађаја у вези са БХП, инконтиненције, инфекције
уринарног тракта (UTI) и реналне инсуфицијенције.
# Мјерено на одабраним мјестима (13% рандомизованих пацијената)
a. Комбинована терапија постигла је значајну разлику (p < 0.001) у
поређењу са примјеном тамсулосина у 48. мјесецу терапије.
b. Комбинована терапија постигла је значајну разлику (p < 0.001) у
поређењу са примјеном дутастерида у 48. мјесецу терапије.
Дутастерид
Примјена лијека дутастерид у дози од 0.5 mg дневно или плацеба је
процјењивана код 4325 испитаника мушког пола са умјереним до тешким
симптомима БХП, чија је величина простате била ≥ 30 ml, а вриједности
ПСА у опсегу 1.5 – 10 ng/ml у три двогодишња мултицентрична,
мултинационална, плацебо контролисана, двоструко-слијепа испитивања
примарне ефикасности. Клиничка испитивања су затим настављена као
продужетак отвореног испитивања до 4 године, са свим пацијентима који су
остали у испитивању и добијали дутастерид у истој дози од 0.5 mg. 37%
пацијената који су на почетку распоређени у плацебо групу
(плацебо-рандомизовани) и 40% пацијената распоређених у дутастерид групу
(дутастерид-рандомизовани) учествовали су у четворогодишњем испитивању.
Већина (71%) од 2340 испитаника који су учествовали у продуженим
клиничким испитивањима отвореног типа завршила је додатне двије године
тзв. ''отвореног'' лијечења.
Најважнији показатељи клиничке ефикасности били су: Индекс симптома
Америчке уролошке асоцијације (енгл. American Urological Assotiation
Symptom Index (АUА-SI)), максимални проток урина (Q_(max)) и инциденца
акутне уринарне ретенције и хируршке интервенције у вези са БХП.
АUА-SI је упитник са 7 питања у вези са симптомима БХП, чији је
максимални скор 35. На почетку, просјечни скор износио је 17. Након шест
мјесеци, те једне, односно двије године терапије, група која је узимала
плацебо је имала побољшање у просјеку за 2.5 (6 мјесеци), 2.5 (1.
година) и 2.3 (2. година) бода, док је група која је примала лијек
Avodart (дутастерид) имала побољшање за 3.2; 3.8 и 4.5 бода. Разлика
између ове двије групе била је статистички значајна. Побољшање изражено
у АUА-SI запажено у прве 2 године двоструко-слијепе терапије, одржало се
и током наредне 2 године, колико је трајао продужетак отвореног
испитивања.
Q_(max) (максимални проток урина):
Средња почетна вриједност Q_(max) у испитивањима износила је приближно
10 ml/sec (нормално Q_(max) ≥ 15 ml/sec). Послије једне и двије године
терапије, проток се, у групи која је узимала плацебо, поправио за 0.8 и
0.9 ml/sec, и за 1.7 односно 2.0 ml/sec, у групи која је узимала лијек
Avodart. Разлика између група била је статистички значајна од првог до
24. мјесеца. Повећање максималне брзине протока урина запажено у прве 2
године двоструко слијепе терапије, одржавало се и током наредне 2 године
у току двогодишњег продужетка отворенoг испитивања.
Акутна уринарна ретенција и хируршка интервенција
Послије двије године терапије, инциденца АУР била је 4.2% у групи која
је узимала плацебо у односу на 1.8% у Avodart групи (смањење ризика за
57%). Ова разлика је статистички значајна и значи да је потребно да 42
пацијента (95% CI 30-73) буду на терапији током двије године, да би се
избјегао један случај АУР.
Инциденца хируршке интервенције у вези са БХП послије двије године,
износила је 4.1% у плацебо групи и 2.2% у Avodart групи (смањење ризика
за 48%). Ова разлика је статистички значајна и значи да је потребно да
51 пацијент (95% CI 33- 109) буде на терапији током двије године, да би
се избјегла једна хируршка интервенција.
Маљавост
Дејство дутастерида на маљавост није било званично испитивано у оквиру
испитивања фазе III, међутим, инхибитори 5 алфа редуктазе могу да смање
губитак косе и да индукују раст косе код испитаника са мушким типом
губитка косе (мушка андрогена алопеција).
Функција тироидне жлијезде:
Функција тироидне жлијезде процјењивана је у једногодишњем испитивању
код здравих мушкараца. Концентрација слободног тироксина била је
стабилна код терапије дутастеридом, али је концентрација TSH била благо
повишена (за 0.4 MCIU/ml) у односу на плацебо на крају једногодишње
терапије. Иако су концентрације ТSH биле промјенљиве, медијана опсега
ТSH (1.4 – 1.9 MCIU/ml) се одржавала у нормалним границама (0.5 - 5/6
MCIU/ml), концентрације слободног тироксина биле су стабилне у оквиру
нормалног опсега и сличне код терапије плацебом и дутастеридом, а
промјене ТSH нијесу сматране клинички значајним. Ни у једној клиничкој
студији нијесу нађени докази да дутастерид негативно утиче на функцију
тироидне жлијезде.
Неоплазма дојке:
У двогодишњем клиничком испитивању, у којем је изложеност дутастериду
била 3374 пацијент-година, и које је у вријеме регистрације продужено за
двије године отвореним испитивањем, забиљежена су 2 случаја карцинома
дојке код мушкараца у групи пацијената третираних дутастеридом и 1
случај у групи која је добијала плацебо. У два четворогодишња клиничка
испитивања, CombAT и REDUCE, током којих је изложеност дутастериду
износила 17489 пацијент-година и изложеност комбинацији тамсулосина и
дутастерида 5027 пацијент-година, није било пријављених случајева
карцинома дојке ни у једној од испитиваних група.
Подаци из здравствене базе двије епидемиолошке контролне студије, једна
спроведена у САД (n = 339 случајева карцинома дојке и n = 6780 у
контролној групи), а друга у Великој Британији (n = 398 случајева
карцинома дојке и n = 3930 у контролној групи) нијесу показали повећање
ризика од развоја карцинома дојке код мушкараца приликом примјене
инхибитора 5 алфа редуктазе (погледати дио 4.4). Резултати прве студије
нијесу идентификовали позитивну повезаност карцинома дојке код мушкараца
(релативни ризик за ≥ 1 године употребе прије дијагнозе карцинома дојке
у поређењу са < 1 године употребе: 0.70: 95% CI 0.34, 1.45). У другој
студији, процијењени однос изгледа за развој карцинома дојке, повезан са
употребом инхибитора 5 алфа редуктазе, у поређењу са групом без употребе
инхибитора 5 алфа редуктазе, био је 1.08: 95% CI 0.62, 1.87).
Повезаност између појаве карцинома дојке код мушкараца и дуготрајне
примјене дутастерида није утврђена.
Утицај на мушки фертилитет
Утицај дутастерида у дози од 0.5 mg дневно на карактеристике сперме
процјењиван је код здравих добровољаца старости од 18 до 52 године (n=27
дутастерид, n=23 плацебо) током 52 недјеље терапије и 24 недјеље праћења
послије терапије. Након 52. недјеље, средња вриједност процента смањења
у односу на почетне вриједности укупног броја сперматозоида износила је
23%, волумена сперме 26% и мотилитета сперматозоида 18%, у групи која је
користила дутастерид, послије прилагођавања на промјене у односу на
почетне вриједности у плацебо групи. Концентрација сперматозоида и
њихова морфологија нијесу били промијењени. Послије 24 недјеље, колико
је трајало праћење, просјечан проценат промјене укупног броја
сперматозоида у групи која је добијала дутастерид остао је 23% нижи у
односу на почетне вриједности. Док су просјечне вриједности свих
параметара у свим временским тачкама (мјерењима) остале у нормалном
опсегу и нијесу задовољиле унапријед одређене критеријуме за клинички
значајну промјену (30%), код двије особе у групи на дутастериду дошло је
до смањења броја сперматозоида већег од 90% након 52. недјеље у односу
на почетне вриједности, а дјелимични опоравак постигнут је послије 24
недјеље праћења. Не може се искључити могућност смањења плодности код
мушкараца.
Кардиоваскуларна нежељена дејства:
У оквиру четворогодишњег БХП клиничког испитивања, гдје је дутастерид
примијењен у комбинацији са тамсулосином код 4844 испитаника мушког пола
(CombAT клиничко испитивање) инциденца пријављених догађаја здруженог
појма срчане инсуфицијенције у групи којој је примијењена комбинована
терапија (14/1610, 0.9%) била је виша него у обје групе код којих је
примијењена монотерапија; дутастерид (4/1623, 0.2%) и тамсулосин
(10/1611, 0.6%).
У оквиру другог четворогодишњег испитивања код 8231 испитаника мушког
пола старости од 50 до 75 година, сa претходно негативним налазом
биопсије на карцином простате и почетном ПСА вриједношћу између 2.5
ng/ml и 10.0 ng/ml за особе мушког пола старости између 50 и 60 година
старости, или између 3 ng/ml и 10.0 ng/ml за особе мушког пола старије
од 60 година (REDUCE испитивање), забиљежена је већа инциденца
пријављених догађаја срчане инсуфицијенције (здружени појам) код особа
којима је примијењена терапија дутастеридом у дози од 0.5 mg једном
дневно (30/4105, 0.7%) у односу на особе којима је примијењен плацебо
(16/4126, 0.4%). Post-hoc анализа наведеног испитивања је показала већу
инциденцу пријављених догађаја срчане инсуфицијенције (здружени појам)
код особа којима је примијењена терапија дутастеридом уз истовремену
примјену антагониста алфа блокатора (12/1152, 1.0%) у односу на особе
којима је примијењена терапија дутастеридом без примјене антагониста
алфа блокатора (18/2953, 0.6%), примијењен плацебо и алфа блокатори
(1/1399, <0.1%), или примијењен плацебо без алфа блокатора (15/2727,
0.6%).
У мета анализи 12 рандомизованих, клиничких испитивања контролисаних
плацебом или са другим лијеком (n=18 802) која су процјењивала ризик од
развоја кардиоваскуларних нежељених дејстава приликом употребе
дутастерида (у поређењу са контролама), није било утврђено конзистентно
статистички значајно повећање ризика од срчане инсуфицијенције (RR 1.05;
95% CI 0.71, 1.57), акутног инфаркта миокарда (RR 1.00; 95% CI 0.77,
1.30) или можданог удара (RR 1.20; 95% CI 0.88, 1.64).
Карцином простате и тумори високог степена малигнитета
У оквиру четворогодишњег испитивања поређења примјене плацеба и
дутастерида код 8231 испитаника мушког пола старости од 50 до 75 година,
са претходно негативним налазом биопсије на карцином простате и почетном
ПСА вриједношћу између 2.5 ng/ml и 10.0 ng/ml за особе мушког пола
старости између 50 и 60 година или између 3 ng/ml и 10.0 ng/ml за особе
мушког пола старијих од 60 година (REDUCE испитивање), за 6706
испитаника добијени су подаци након биопсије простате (првенствено
предвиђене протоколом) и коришћени за одређивање Gleason-овог скора. У
наведеном испитивању, код 1517 испитаника дијагностикован је карцином
простате. Већина карцинома простате откривених биопсијом у обје
испитиване групе била је ниског степена малигнитета (Gleason 5-6, 70%).
Већа инциденца карцинома простате Gleason-ове скале 8-10 забиљежена је у
групи испитаника којима је примијењен дутастерид (n=29, 0.9%) у односу
на групу којој је примијењен плацебо (n=19, 0.6%) (p=0.15). У току прве
и друге године испитивања, број испитаника са карциномом простате
Gleason-ове скале 8-10 био је сличан у групи која је узимала дутастерид
(n=17, 0.5%) и групи која је узимала плацебо (n=18, 0.5%). У току треће
и четврте године испитивања већи број карцинома простате Gleason-ове
скале 8-10 забиљежен је у групи која је узимала дутастерид (n=12, 0.5%)
у односу на групу која је добијала плацебо (n=1, <0.1%) (p=0.0035). Не
постоје доступни подаци о утицају примјене дутастерида након периода
након 4 године код мушкараца са ризиком од развоја карцинома простате.
Проценат испитаника којима је дијагностикован карцином простате
Gleason-ове скале 8-10, био је конзистентан у току периода испитивања (у
току прве и друге, као и треће и четврте године испитивања) у групи која
је узимала дутастерид (0.5% у току цијелог периода испитивања), док је у
групи која је добијала плацебо, проценат испитаника којима је
дијагностикован карцином простате Gleason-ове скале 8-10 био нижи у току
треће и четврте године испитивања у односу на прву и другу годину (<0.1%
у односу на 0.5% редом) (погледати дио 4.4). Није било разлике у
инциденци појаве карцинома простате Gleason-ове скале 7-10 (p=0.81).
Додатно двогодишње праћење студије REDUCE није открило никакве нове
случајеве карцинома простате Gleason-ове скале 8-10.
У току четворогодишњег БХП испитивања (CombAT) у оквиру ког протоколом
није била предвиђена примјена биопсије и у ком су све дијагнозе
карцинома простате засноване на налазима биопсије на захтјев, стопе
карцинома простате Gleason-ове скале 8-10 су биле (n=8, 0.5%) за
дутастерид, (n=11, 0.7%) за тамсулосин и (n=5, 0.3%) за комбиновану
терапију.
Четири различите епидемиолошке студије засноване на популацији (од којих
су двије засноване на укупној популацији од 174 895, једна на популацији
од 13 892 и једна на популацији од 38 058) показале су да употреба
инхибитора 5-алфа редуктазе није повезана са појавoм карцинома простате
високог степена, нити са карциномом простате, или укупном смртношћу.
Није утврђено да ли постоји узрочна повезаност примјене дутастерида и
појаве карцинома простате високог малигнитета.
Ефекти на сексуалну функцију
Ефекти комбинације дутастерида/тамсулосина на сексуалну функцију
процијењени су у двоструко слијепоj, плацебо контролисаноj студији код
сексуално активних мушкараца са БХП (n=243 за дутастерид/тамсулосин,
n=246 за плацебо). Статистички значајнo (p <0.001) веће смањење
(погоршање) у упитнику о сексуалном здрављу мушкараца (енгл. Men’s
Sexual Health questionnaire, MSHQ), забиљежено је након 12 мјесеци у
групи која је користила комбинацију. Смањење се углавном односило на
погоршање ејакулације и свеукупне домене задовољства, а не на домене
ерекције. Ови ефекти нијесу утицали на перцепцију учесника у испитивању
на примјену комбинације дутастерид/тамсулосин, који је оцијењен са
статистички значајним већим задовољством током 12 мјесеци у поређењу са
плацебом (p <0.05). У овој студији, сексуална нежељена дејства су се
јавила током 12 мјесеци лијечења, а отприлике половина њих је ријешена у
року од 6 мјесеци након престанка терапије.
Познато је да комбинација дутастерида/тамсулосина и монотерапија
дутастеридом може изазвати нежељена дејства повезана са сексуалном
функцијом (погледати дио 4.8).
Као што је примијећено у другим клиничким студијама, укључујући CombAT и
REDUCE, инциденца нежељених дејстава повезаних са сексуалном функцијом
се смањује током времена уз континуирану примјену терапије.
Тамсулосин
Тамсулосин повећава максималну брзину протока урина. Он смањује
опструкцију тако што релаксира глатку мускулатуру простате и мокраћне
цијеви, и на тај начин ублажава опструктивне симптоме. Такође смањује
надражујуће симптоме, у чему нестабилност бешике игра важну улогу. Ово
дејство на опструктивне и надражујуће симптоме се одржава у току
дуготрајне терапије. Потреба за катетеризацијом или хируршком
интервенцијом је значајно одложена.
Антагонисти α₁-адренергичких рецептора могу да смање крвни притисак тако
што смањују периферни отпор. У току студија обављених са тамсулосином
није запажено смањење крвног притиска које би имало клинички значај.
5.2. Фармакокинетички подаци
Доказана је биоеквивалентност између комбинације дутастерид/тамсулосин и
истовремене примјене појединачних капсула дутастерида и тамсулосина.
Биоеквивалентност појединачне дозе испитивана је прије узимања хране
(наташте), као и послије оброка. Забиљежено је смањење C_(max) од 30% за
компоненту тамсулосина у дутастерид/тамсулосин послије оброка у односу
на наташте. Храна није утицала на ПИК тамсулосина.
Ресорпција
Дутастерид
Након примјене дутастерида у појединачној дози од 0.5 mg оралним путем,
вријеме достизања максималне концентрације дутастерида у серуму износи 1
до 3 сата. Апсолутна биолошка расположивост је приближно 60%. Храна не
утиче на биолошку расположивост дутастерида.
Тамсулосин
Тамсулосин се ресорбује из цријева и скоро је потпуно биолошки
расположив. Брзина и степен ресорпције тамсулосина су смањени када се
лијек узима у првих 30 минута послије оброка. Уједначеност ресорпције се
може побољшати ако пацијент узима лијек TAMLOS^(®) DuoD увијек послије
истог оброка у исто вријеме. Изложеност тамсулосина у плазми је
пропорционална примијењеној дози.
Послије појединачне дозе тамсулосина примијењене након оброка,
максимална концентрација тамсулосина у плазми постиже се послије око 6
сати. У стању равнотеже, којa се постиже послије 5 дана вишекратног
дозирања, средња вриједност C_(max) у стању равнотеже, код пацијената је
за око двије трећине већа него она постигнута послије појединачне дозе.
Иако је ово забиљежено код старијих пацијената, исти резултати се
очекују и код млађих пацијената.
Дистрибуција
Дутастерид
Дутастерид има велики волумен дистрибуције (300 до 500 l) и у високом
проценту се везује за протеине плазме (> 99.5%). У складу са дневним
дозирањем, концентрације дутастерида у серуму достижу 65% концентрације
у стању динамичке равнотеже након мјесец дана лијечења, а приближно 90%
након три мјесеца. Концентрације у серуму у стању динамичке равнотеже
(C_(ss)) од приближно 40 ng/ml, постижу се након 6 мјесеци примјене 0.5
mg дневно. Просјечно 11.5% дутастерида из серума прелази у сперму.
Тамсулосин
Око 99% тамсулосина је код људи везано за протеине плазме. Волумен
дистрибуције је мали (око 0.2 l/kg).
Метаболизам
Дутастерид
Дутастерид се интензивно метаболише in vivo. In vitro, дутастерид се
метаболише помоћу цитохрома P450 3A4 и 3А5 до три монохидроксилирана
метаболита и једног дихидроксилираног метаболита. Послије оралне
употребе дутастерида у дози од 0.5 mg дневно у стању динамичке
равнотеже, 1.0% до 15.4% (у просјеку 5.4%) примијењене дозе излучује се
у облику непромијењеног дутастерида путем фецеса. Остатак се излучује
путем фецеса у облику 4 главна метаболита који чине 39%, 21%, 7%, и 7%
од унијетог лијека и 6 споредних метаболита (мање од 5% сваки). У
људском урину, непромијењени дутастерид нађен је само у траговима (мање
од 0.1% дозе).
Тамсулосин
Код људи не постоји енантиомерска биоконверзија из тамсулосин
хидрохлорида [R(-) изомер] у S(+) изомер. Тамсулосин хидрохлорид се
интензивно метаболише помоћу ензима цитохрома P450 у јетри и мање од 10%
дозе излучује се непромијењено урином. Међутим, код људи
фармакокинетички профил метаболита није утврђен. In vitro резултати
показују да су CYP3A4 и CYP2D6 укључени у метаболизам тамсулосина, као и
мање учешће осталих CYP изоензима. Инхибиција ензима помоћу којих се
лијек метаболише у јетри може довести до повећане изложености
тамсулосину (погледати дјелове 4.4 и 4.5). Метаболити тамсулосин
хидрохлорида подлијежу екстензивној коњугацији у глукурониде или
сулфате, прије него што буду излучени путем бубрега.
Елиминација
Дутастерид
Елиминација дутастерида је дозно зависна и могу се описати два паралелна
пута елиминације, један код којег долази до сатурације при клинички
релевантним концентрацијама и други код којег не долази до сатурације.
При ниским серумским концентрацијама (мање од 3 ng/ml), дутастерид се
елиминише брзо помоћу оба елиминацијска пута: једног који зависи од
концентрације, другог независног од концентрације лијека. Примјеном
појединачних доза дутастерида од 5 mg или мање, показана је брза
елиминација лијека и кратко полувријеме елиминације лијека које износи 3
до 9 дана.
При примјени лијека у терапијским концентрацијама, након поновљеног
дозирања од 0.5 mg дневно, доминира спорији, линеарни пут елиминације и
полувријеме елиминације износи приближно 3 до 5 недјеља.
Тамсулосин
Тамсулосин и његови метаболити се углавном излучују путем урина, при
чему је око 9% дозе присутно у облику непромијењене активне супстанце.
Послије интравенске или оралне примјене формулације тамсулосина који се
одмах ослобађа, полувријеме елиминације у плазми креће се од 5 до 7
сати. Због фармакокинетике коју контролише брзина ресорпције капсула
тамсулосина са одложеним ослобађањем, очигледно полувријеме елиминације
тамсулосина примијењеног након оброка износи приближно 10 сати, а у
стању равнотеже износи око 13 сати.
Старији пацијенти
Дутастерид
Фармакокинетика дутастерида испитивана је код 36 здравих, мушких
испитаника старости између 24 и 87 година, након примјене појединачне
дозе од 5 mg дутастерида. Није примијећен значајан утицај старости
пацијента на изложеност дутастериду, али је полувријеме елиминације
дутастерида било краће код мушкараца млађих од 50 година. Није утврђена
статистички значајна разлика у полувремену елиминације лијека између
старосне групе од 50 до 69 година и групе старијих од 70 година.
Тамсулосин
Унакрсна студија поређења укупне изложености тамсулосин хидрохлориду
(ПИК) и полувремена елиминације, показала је да фармакокинетичка
расположивост тамсулосин хидрохлорида може бити благо продужена код
старијих мушкараца у односу на млађе, здраве мушке добровољце.
Интринзички клиренс независан је од везивања тамсулосин хидрохлорида за
ААГ, али се са годинама смањује, па је укупна изложеност (ПИК) до 40%
већа код испитаника старости од 55 до 75 година у поређењу са
испитаницима старости од 20 до 32 године.
Оштећење функције бубрега
Дутастерид
Није испитан утицај оштећења функције бубрега на фармакокинетику
дутастерида. Међутим, у хуманом урину, у стању равнотеже, пронађено је
мање од 0.1% концентрације од примјене дозе од 0.5 mg дутастерида, стога
се не очекује клинички значајно повећање концентрације дутастерида у
плазми код пацијената са оштећењем функције бубрега (погледати дио 4.2).
Тамсулосин
Фармакокинетика тамсулосин хидрохлорида била је поређена код 6
испитаника са благим до умјереним (30 ≤ CL_(cr) < 70 ml/min/1.73m²) или
умјереним до тешким (10 ≤ CL_(cr) < 30 ml/min/1.73m²) оштећењем функције
бубрега и 6 здравих испитаника (CL_(cr) > 90 ml/min/1.73m²). Иако је
примијећена промјена укупне концентрације тамсулосин хидрохлорида у
плазми запажена као резултат промјене у везивању за ААГ, концентрација
слободног (активног) тамсулосин хидрохлорида, као и интринзички клиренс,
остали су релативно константни. Због тога, пацијенти са оштећењем
функције бубрега не захтијевају прилагођавање дозе капсула тамсулосин
хидрохлорида. Међутим, пацијенти са терминалном реналном
инсуфицијенцијом (CL_(cr) < 10 ml/min/1.73m²) нијесу испитивани.
Оштећење функције јетре
Дутастерид
Није испитан утицај оштећење функције јетре на фармакокинетику
дутастерида (погледати дио 4.3). Будући да се дутастерид углавном
елиминише метаболичким путем, очекује се да ће код наведених пацијената
бити повећана концентрација дутастерида у плазми, а полувријеме
елиминације дутастерида продужено (погледати дјелове 4.2 и 4.4).
Тамсулосин
Фармакокинетика тамсулосин хидрохлорида била је поређена код 8
испитаника са умјереним оштећењем функције јетре (Child-Pugh
класификација: степен А и Б) и 8 здравих испитаника. Док је промјена
укупне концентрације тамсулосин хидрохлорида у плазми забиљежена као
резултат промјене у везивању за алфа-1 кисели гликопротеин (ААГ),
концентрација слободног (активног) тамсулосин хидрохлорида не мијења се
значајно, док се интринзички клиренс слободног тамсулосин хидрохлорида
мијења само умјерено (32%). Према томе, пацијенти са умјереним оштећењем
функције јетре не захтијевају прилагођавање дозе тамсулосин
хидрохлорида.
Тамсулосин хидрохлорид није испитиван код пацијената са тешким оштећењем
функције јетре.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклиничка испитивања са дутастерид/тамсулосином нијесу спроведена.
Појединачно су дутастерид и тамсулосин хидрохлорид били опсежно
испитивани у студијама токсичности на животињама и резултати су били у
складу са познатим фармаколошким дејствима инхибитора 5 алфа-редуктазе и
алфа адренергичких блокатора. У даљем тексту су дате постојеће
информације о појединачним компонентама лијека.
Дутастерид
Досадашња испитивања опште токсичности, генотоксичности и карциногености
нијесу указала на посебан ризик примјене код људи.
Студије репродуктивне токсичности спроведене на мужјацима пацова,
показале су смањење тежине простате и сјемених кесица, смањену секрецију
помоћних гениталних жлијезда и редукцију показатеља фертилитета (усљед
фармаколошког ефекта дутастерида). Клинички значај наведених података
није познат.
Као и код примјене других инхибитора 5-алфа редуктазе, примијећена је
феминизација фетуса мушког пола код пацова и зечева након примјене
дутастерида током гестацијског периода. Дутастерид је детектован у крви
женки пацова након парења са мужјацима који су примали дутастерид. Након
примјене дутастерида током гестацијског периода код примата, није
примијећена феминизација фетуса мушког пола при концентрацијама у крви
значајно већим од оних које се могу јавити у људској сперми. Мало је
вјероватно да ће се јавити нежељена дејства код фетуса мушког пола усљед
преноса дутастерида путем сперме.
Тамсулосин
Студије опште токсичности и генотоксичности нијесу показале никакав
посебан ризик за људе осим оног који је у вези са фармаколошким
особинама тамсулосина.
У студијама карциногености на пацовима и мишевима, тамсулосин
хидрохлорид је довео до повећања инциденце пролиферативних промјена
млијечних жлијезда код женки. Наведени налази, који су вјероватно
резултат хиперпролактинемије и јављају се само при високим дозама,
нијесу сматрани клинички значајним.
Високе дозе тамсулосин хидрохлорида довеле су до реверзибилног смањења
фертилитета код мужјака пацова као посљедица промјене садржаја сперме
или поремећаја ејакулације. Дејство тамсулосина на број сперматозоида
или њихову функцију није проучавано.
Примјена тамсулосин хидрохлорида код скотних женки пацова и кунића у
дозама које су веће од терапијских, нијесу показале знакове оштећења
фетуса.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Тврда желатинска капсула (тијело и капа):
Гвожђе (III) оксид, црни (Е172)
Гвожђе (III) оксид, црвени (Е172)
Титан диоксид (Е171)
Гвожђе (III) оксид, жути (Е172)
Желатин
Мека капсула дутастерида:
Помоћне супстанце за пуњење капсуле:
Пропилен гликол монокаприлат, тип II
Бутилхидрокситолуен (Е321)
Тијело меке капсуле:
Желатин
Глицерол
Титан диоксид (Е171)
Триглицериди (средње дужине ланца)
Сојин лецитин (може садржати сојино уље) (Е322)
Пелете са тамсулосин хидрохлоридом:
Састав пелете:
Метакрилна киселина – етилакрилат кополимер (1:1) дисперзија 30% (садржи
натријум лаурилсулфат и полисорбат 80)
Целулоза, микрокристална
Дибутил себакат
Полисорбат 80
Састав облоге:
Метакрилна киселина – етилакрилат кополимер (1:1) дисперзија 30% (садржи
натријум лаурилсулфат и полисорбат 80)
Дибутил себакат
Полисорбат 80
Силицијум диоксид, колоидни, хидратисани
Калцијум стеарат
Црно мастило:
Шелак (E904)
Гвожђе (III) оксид, црни (Е172)
Пропилен гликол
Амонијак, концентровани раствор
Калијум хидроксид
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Чувати на температури до 30°C. Након првог отварања, рок употребе је 90
дана.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање: HDPE боца са десикантом силика гела који се налази у
затварачу.
Спољње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 1
пластична боца запремине 100 ml са 30 капсула, тврдих и Упутство за
лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
С обзиром да се дутастерид ресорбује преко коже, потребно је избјегавати
контакт са оштећеним капсулама.
Потребно је одмах опрати сапуном и водом контактну површину, уколико
дође до контакта са оштећеном капсулом (погледати дио 4.4).
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Tamlos^(®) DuoD, 0.5 mg + 0.4 mg, капсула, тврда: 2030/22/506 - 5717
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Tamlos^(®) DuoD, 0.5 mg + 0.4 mg, капсула, тврда: 01.03.2022. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Mарт, 2022. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
TAMLOS^(®) DuoD, 0.5 mg + 0.4 mg, капсула, тврда
ИНН: дутастерид, тамсулосин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна капсула, тврда садржи 0.5 mg дутастерида и 0.4 mg тамсулосин
хидрохлорида (еквивалентно 0.367 mg тамсулосина).
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Једна капсула садржи сојин лецитин у траговима (може садржати сојино
уље) (Е322) и пропилен гликол.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Капсула, тврда.
Лијек TAMLOS^(®) DuoD су дугуљасте, тврде желатинске капсуле величине
бр. N° 0EL, приближних димензија 24.2 mm x 7.7 mm, браон тијела и беж
капе на којој је црним мастилом одштампана ознака C001.
Свака капсула, тврда садржи једну дугуљасту меку желатинску капсулу са
дутастеридом (приближно 16.5 x 6.5 mm), свијетло жуте боје, пуњену
провидном течношћу и пелете тамсулосин хидрохлорида са модификованим
ослобађањем, бијеле до скоро бијеле боје.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијечење умјерених до тешких симптома бенигне хиперплазије простате
(БХП).
Смањење ризика од настанка акутне уринарне ретенције (АУР) и хируршке
интервенције код пацијената са умјереним до тешким симптомима БХП.
За више информација о ефектима лијечења и популационим групама
пацијената које су биле укључене у клиничка испитивања, погледати дио
5.1.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Дозирање код одраслих пацијената (укључујући старије пацијенте):
Препоручена доза лијека TAMLOS^(®) DuoD је једна капсула (0.5 mg + 0.4
mg) једном дневно.
Када је то могуће, лијек TAMLOS^(®) DuoD се може примјењивати као
замјена за постојећу двојну терапију дутастеридом и тамсулосин
хидрохлоридом, како би се поједноставило лијечење.
Када је клинички оправдано, може се размотрити директна замјена
монотерапије дутастеридом или тамсулосин хидрохлоридом са лијеком
TAMLOS^(®) DuoD.
Оштећење функције бубрега
Није испитиван утицај оштећења функције бубрега на фармакокинетику
дутастерид/тамсулосина. Није предвиђено прилагођавање дозе код
пацијената са оштећењем функције бубрега (погледати дјелове 4.4 и 5.2).
Оштећење функције јетре
Није испитиван утицај оштећења функције јетре на фармакокинетику
дутастерид/тамсулосина, стога је неопходан опрез када се лијек
примјењује код пацијената са благим до умјереним оштећењем функције
јетре (погледати дјелове 4.4 и 5.2). Контраиндикована је примјена лијека
TAMLOS^(®) DuoD код пацијената са тешким оштећењем функције јетре
(погледати дио 4.3).
Педијатријска популација
Комбинација дутастерид/тамсулосин је контраиндикована у педијатријској
популацији (код дјеце млађе од 18 годинa) (погледати дио 4.3).
Начин примјене
За оралну употребу.
Пацијенте треба савјетовати да прогутају капсуле цијеле, приближно 30
минута након истог оброка сваког дана у исто вријеме. Капсуле не треба
жвакати нити отварати. Контакт са садржајем капсуле дутастерида који се
налази унутар тврде опне капсуле, може изазвати иритацију орофарингеалне
мукозе и ждријела.
4.3. Контраиндикације
Примјена лијека TAMLOS^(®) DuoD је контраиндикована код:
- пацијената који су преосјетљиви на дутастерид, друге инхибиторе 5-алфа
редуктазе, тамсулосин (укључујући ангиоедем узрокован примјеном
тамсулосина), код пацијената са алергијом на соју, кикирики или на било
коју другу помоћну супстанцу лијека наведену у дијелу 6.1,
- жена, дјеце и адолесцената (погледати дио 4.6),
- пацијената са ортостатском хипотензијом у анамнези,
- пацијената са тешким оштећењем функције јетре.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Комбиновану терапију треба прописати само након пажљиве процјене користи
и ризика примјене усљед потенцијално повећаног ризика од настанка
нежељених дејстава (укључујући срчану инсуфицијенцију), као и након
разматрања примјене алтернативних терапијских могућности, укључујући
монотерапију.
Карцином простате и тумори високог степена малигнитета
У REDUCE студији, четворогодишњој, мултицентричној, рандомизираној,
двоструко слијепој, плацебо контролисаној студији испитиван је ефекат
дутастерида примијењеног у дози од 0.5 mg дневно у поређењу са плацебом
код пацијената са високим ризиком од карцинома простате (укључујући
мушкарце старости од 50 до 75 година са ПСА вриједностима од 2.5 до 10
ng/ml и негативним резултатима биопсије простате 6 мјесеци прије
укључивања у студију). Резултати овог клиничког испитивања показали су
већу инциденцу појаве карцинома простате Gleason-овог скора 8-10 код
мушкараца који су били на терапији дутастеридом (n=29, 0.9%) у односу на
плацебо (n=19, 0.6%). Није јасна повезаност између примјене дутастерида
и карцинома простате високог степена малигнитета (Gleason 8 – 10).
Неопходан је редован преглед пацијената мушког пола који су на терапији
лијеком TAMLOS^(®) DuoD ради процјене ризика развоја карцинома простате
(погледати дио 5.1).
Простата специфични антиген (ПСА)
Концентрација простата специфичног антигена (ПСА) у серуму је важан
фактор у откривању карцинома простате. Дутастерид/тамсулосин након 6
мјесеци терапије доводи до снижења средње вриједности ПСА у серуму за
приближно 50%.
Код пацијената код којих се примјењује лијек TAMLOS^(®) DuoD, након 6
мјесеци примјене овог лијека је потребно одредити нове почетне
вриједности ПСА. Након тога се препоручује да се вриједности ПСА редовно
прате. Сваки потврђени пораст концентрације ПСА у односу на најнижу
забиљежену вриједност у току терапије дутастерид/тамсулосином може
указивати на постојање карцинома простате или непридржавање терапије
дутастерид/тамсулосином, и потребно га је пажљиво размотрити, чак и када
се наведене вриједности и даље налазе у оквиру нормалног опсега за
мушкараце који не примјењују инхибитор 5α-редуктазе (погледати дио 5.1).
Приликом интерпретације вриједности ПСА код пацијената који узимају
дутастерид, потребно је тражити претходне вриједности ПСА ради поређења.
Терапија дутастерид/тамсулосином не утиче на употребу ПСА као теста који
може помоћи у дијагностиковању карцинома простате након одређивања нове
почетне вриједности ПСА.
Концентрација укупног ПСА у серуму се враћа на почетне вриједности
унутар 6 мјесеци након прекида терапије. Однос слободног и укупног ПСА
остаје непромијењен чак и под утицајем дутастерид/тамсулосина. Уколико
се љекари одлуче за коришћење процента слободног ПСА као помоћног
параметра при откривању карцинома простате код мушкараца на терапији
лијеком дутастерид/тамсулосин, није неопходно прилагођавање вриједности.
Прије започињања терапије лијеком TAMLOS^(®) DuoD, и периодично након
тога, код пацијената је неопходно урадити дигиторектални преглед, као и
друге прегледе у циљу дијагностике карцинома простате или осталих стања
која могу имати исте симптоме као БХП.
Кардиоваскуларна нежељена дејства
У два четворогодишња клиничка испитивања, инциденца срчане
инсуфицијенције (удружени назив за све пријављене догађаје, првенствено
срчана инсуфицијенција и конгестивна срчана инсуфицијенција) била је
маргинално већа међу испитаницима који су узимали комбинацију
дутастерида и алфа блокатора, првенствено тамсулосина, него код
испитаника који нијесу користили такву комбинацију. Међутим, инциденца
срчане инсуфицијенције у наведеним испитивањима је била нижа у свим
групама које су се активно лијечиле у поређењу са групом која је примала
плацебо, а остали доступни подаци за дутастерид или алфа блокаторе не
подржавају закључак о повећаним кардиоваскуларним ризицима (погледати
дио 5.1).
Неоплазма дојке
У клиничким испитивањима и током постмаркетиншког праћења лијека
пријављени су ријетки случајеви карцинома дојке код мушкараца који су
употребљавали дутастерид. Међутим, епидемиолошке студије нијесу показале
повећан ризик од развоја карцинома дојке код мушкараца који су били на
терапији инхибиторима 5-α редуктазе (погледати дио 5.1).
Неопходно је да љекари упозоре своје пацијенте да одмах пријаве било
какве промјене у ткиву дојке, као што су квржице или исцједак из
брадавице.
Оштећење функције бубрега
Потребан је опрез приликом лијечења пацијената са тешким оштећењем
бубрежне функције (клиренс креатинина мањи од 10 ml/мин), с обзиром на
то да ова група пацијената није била испитивана.
Хипотензија
Ортостатска: Као и приликом примјене других алфа блокатора током
терапије тамсулосином, може доћи до снижења крвног притиска, што може,
мада ријетко, довести до настанка синкопе. Пацијенти који започињу
терапију лијеком TAMLOS^(®) DuoD, треба да буду упозорени да сједну или
легну чим примијете прве знаке ортостатске хипотензије (вртоглавица,
слабост), док симптоми не прођу.
Како би се смањила могућност настанка постуралне хипотензије, пацијенти
морају бити хемодинамски стабилни на терапији алфа блокатором прије
започињања примјене PDE5 инхибитора.
Симптоматска: Савјетује се опрез када се алфа адренергички блокатори,
укључујући тамсулосин, примјењују истовремено са PDE5 инхибиторима (на
примјер: силденафил, тадалафил, варденафил). Алфа адренергички блокатори
и PDE5 инхибитори су вазодилататори који могу снизити крвни притисак.
Истовремена употреба ове двије групе љекова може потенцијално изазавати
симптоматску хипотензију (погледати дио 4.5).
Интраоперативни синдром меког ириса „Floppy Iris Syndrome“
Интраоперативни синдром меког ириса (IFIS, врста синдрома сужене
зјенице) запажен је приликом операције катаракте код неких пацијената
који се лијече, или су били лијечени, тамсулосином. IFIS може повећати
ризик од развоја компликација ока током и након оперативног захвата.
Због тога се не препоручује започињање терапије лијеком TAMLOS^(®) DuoD
код пацијената код којих се планира операција катаракте.
Приликом преоперативне процјене, хирург који изводи операцију и
офталмолошки тим, требало би да буду упознати са чињеницом да ли је
пацијент, којем је заказана операција катаракте, био или је тренутно на
терапији лијеком TAMLOS^(®) DuoD, како би се обезбиједиле одговарајуће
мјере за збрињавање IFIS у току операције.
Постоје појединачни извјештаји да престанак примјене тамсулосина 1–2
недјеље прије операције катаракте може помоћи, али стварна корист и
дужина прекида терапије прије операције катаракте, није још установљена.
Оштећење капсуле
Дутастерид се ресорбује преко коже, стога жене, дјеца и адолесценти
треба да избјегавају контакт са оштећеним капсулама (погледати дио 4.6).
Уколико дође до контакта са оштећеним капсулама, потребно је одмах
испрати сапуном и водом предио који је био у контакту са садржајем
капсуле.
Инхибитори CYP3A4 и CYP2D6
Истовремена употреба тамсулосин хидрохлорида са снажним инхибиторима
CYP3A4 (нпр. кетоконазол), или у мањој мјери, са снажним инхибиторима
CYP2D6 (нпр. пароксетин) може повећати изложеност тамсулосину (погледати
дио 4.5). Тамсулосин хидрохлорид се стога не препоручује пацијентима
који узимају снажне CYP3A4 инхибиторе и треба да се користи са опрезом
код пацијената који узимају умјерене CYP3A4 инхибиторе, снажне или
умјерене CYP2D6 инхибиторе, комбинацију оба CYP3A4 и CYP2D6 инхибитора
или код пацијената за које се зна да су слаби метаболизери CYP2D6.
Оштећење функције јетре
Није испитивана примјена дутастерид/тамсулосина код пацијената са
обољењем јетре. Лијек TAMLOS^(®) DuoD треба примјењивати са опрезом код
пацијената са благим до умјереним оштећењем функције јетре (погледати
дјелове 4.2, 4.3 и 5.2).
Лијек TAMLOS^(®) DuoD садржи пропилен гликол и натријум.
Овај лијек садржи 103 mg пропиленгликола.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по капсули, тј.
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Нијесу спроведена испитивања интеракцијa љекова за
дутастерид/тамсулосин. Доље наведено се односи на доступне информације
засноване на појединачним компонентама лијека.
Дутастерид
За информације о смањењу нивоа ПСА у серуму током терапије дутастеридом
и смјерницама за откривање карцинома простате, погледати дио 4.4.
Утицај других љекова на фармакокинетику дутастерида
Дутастерид се углавном елиминише путем метаболизма. In vitro студије
показују да је овај метаболизам катализован помоћу CYP3A4 и CYP3A5.
Нијесу спроведене формалне студије интеракције са снажним CYP3A4
инхибиторима. Ипак, у популационом фармакокинетичком испитивању, код
малог броја пацијената који су истовремено лијечени верапамилом или
дилтиаземом (умјерени инхибитори CYP3A4 и инхибитори П-гликопротеина)
концентрације дутастерида у серуму су биле у просјеку 1.6, односно 1.8
пута веће, у поређењу са осталим пацијентима.
Дуготрајна, истовремена примјена дутастерида са љековима који су снажни
инхибитори ензима CYP3A4 (као што су: ритонавир, индинавир, нефазодон,
итраконазол, кетоконазол примијењени оралним путем) може повећати
концентрацију дутастерида у серуму. Није вјероватна даља инхибиција
5-алфа редуктазе при повећаној изложености дутастериду. Међутим, уколико
се јаве нежељена дејства, може се размотрити могућност смањења
учесталости дозирања дутастерида. Треба нагласити да се, у случају
ензимске инхибиције, дуго полувријеме елиминације може додатно продужити
и може бити потребно више од 6 мјесеци истовремене терапије до поновног
постизања стања равнотеже.
Примјена 12 g холестирамина један сат након примјене појединачне дозе
дутастерида од 5 mg не утиче на фармакокинетику дутастерида.
Утицај дутастерида на фармакокинетику других љекова
У студији која је спроведена на малом броју здравих мушкарца (n=24) у
трајању од двије недјеље, није примијећен утицај дутастерида (0.5 mg
дневно) на фармакокинетику тамсулосина или теразосина. У наведеном
испитивању није било индикација да постоји фармакодинамска интеракција.
Дутастерид нема утицај на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Из
наведеног се може закључити да дутастерид не инхибира/индукује CYP2C9
или транспортер П-гликопротеин. Испитивање интеракција in vitro указују
да дутастерид не инхибира ензиме CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или
CYP3A4.
Тамсулосин
Истовремена примјена тамсулосин хидрохлорида са љековима који могу
снизити крвни притисак, укључујући анестетике, PDE5 инхибиторе и друге
алфа₁ адренергичке блокаторе, може довести до појачаног хипотензивног
дејства. Комбинација дутастерида и тамсулосина се не смије примјењивати
у комбинацији са другим алфа₁ адренергичким блокаторима.
Истовремена примјена тамсулосин хидрохлорида и кетоконазола (снажан
CYP3A4 инхибитор) доводи до повећања C_(max) тамсулосин хидрохлорида за
2.2 пута и ПИК-а за 2.8 пута. Истовремена примјена тамсулосин
хидрохлорида и пароксетина (снажан CYP2D6 инхибитор) доводи до повећања
C_(max) тамсулосин хидрохлорида за 1.3 пута и ПИК-а за 1.6 пута. Слично
повећање у изложености се очекује и код спорих CYP2D6 метаболизера у
поређењу са брзим метаболизерима када се примјењује заједно са снажним
CYP3A4 инхибитором. Утицај истовремене примјене оба CYP3A4 и CYP2D6
инхибитора са тамсулосин хидрохлоридом нијесу клинички процијењени,
међутим, постоји могућност значајног повећања изложености тамсулосину
(погледати дио 4.4).
Истовремена примјена тамсулосин хидрохлорида (0.4 mg) и циметидина (400
mg на сваких 6 сати током шест дана) довела је до снижења клиренса (26%)
и повећања ПИК-a (44%) тамсулосин хидрохлорида. Неопходан је опрез када
се дутастерид/тамсулосин примјењује у комбинацији са циметидином.
Потпуно испитивање интеракције тамсулосин хидрохлорида и варфарина није
спроведено. Резултати добијени у ограниченим in vitro и in vivo
испитивањима не дају коначне закључке. Међутим, диклофенак и варфарин
могу повећати степен елиминације тамсулосина. Неопходан је опрез
приликом истовремене примјене варфарина и тамсулосин хидрохлорида.
Нијесу забиљежене интеракције при истовременој примјени тамсулосин
хидрохлорида и атенолола, еналаприла, нифедипина или теофилина.
Истовремена примјена фуросемида доводи до смањења концентрације
тамсулосина у плазми, али, како се његове концентрације и даље одржавају
у нормалном опсегу вриједности, није потребно прилагођавати дозирање.
In vitro, ни диазепам, ни пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон,
амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, ни симвастатин, не мијењају
слободну фракцију тамсулосина у хуманој плазми. Такође, ни тамсулосин не
мијења слободне фракције диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и
хлормадинона.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Примјена лијека TAMLOS^(®) DuoD је контраиндикована код жена. Утицај
дутастерид/тамсулосина на трудноћу, дојење и плодност није испитиван. У
даљем тексту дате су информације добијене из студија са појединачним
компонентама лијека (погледати дио 5.3).
Трудноћа
Као и други инхибитори 5-алфа редуктазе, дутастерид инхибира конверзију
тестостерона у дихидротестостерон и може, уколико га употријеби жена
која носи фетус мушког пола, спријечити развој спољашњих гениталија
фетуса (погледати дио 4.4). У сперми пацијената који су на терапији
дутастеридом, пронађене су мале количине дутастерида. Није познато да ли
ће бити нежељених дејстава на фетус мушког пола уколико мајка дође у
контакт са спермом пацијента који је на терапији дутастеридом (ризик је
највећи током првих 16 недјеља трудноће).
Као и код свих инхибитора 5-алфа редуктазе, уколико је партнерка
пацијента у другом стању или постоји таква могућност, препоручује се
употреба кондома ради спрјечавања контакта партнерке са спермом
пацијента.
Примјена тамсулосин хидрохлорида код скотних женки пацова и кунића није
показала знакове штетног ефекта на фетус.
За информације о претклиничким подацима, погледати дио 5.3.
Дојење
Није познато да ли се дутастерид или тамсулосин излучују у мајчино
млијеко.
Плодност
Примијећено је да дутастерид утиче на карактеристике сперме (смањење
броја сперматозоида, запремину сперме и покретљивост сперматозоида) код
здравих мушкараца (погледати дио 5.1).
Могућност смањења плодности код мушкараца се не може искључити.
Утицај тамсулосин хидрохлорида на број и функцију сперматозоида није
испитиван.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Нијесу спроведена испитивања о утицају комбинације дутастерид/тамсулосин
на способност управљања моторним возилом ни машинама. Међутим, пацијенти
који су на терапији лијеком TAMLOS^(®) DuoD, морају бити обавијештени о
могућности појаве симптома повезаних са ортостатском хипотензијом, као
што је вртоглавица.
4.8. Нежељена дејства
Подаци који су овдје представљени односе се на истовремену примјену
дутастерида и тамсулосина из четворогодишње анализе CombAT (комбинација
лијека Avodart и Tamsulosin) клиничког испитивања, у којем је поређена
примјена 0.5 mg дутастерида и 0.4 mg тамсулосина, једном дневно, током
четири године, у комбинацији или као монотерапија. Показана је
биоеквиваленца комбинације дуатстерид/тамсулосин са истовремено
примијењеним дутастеридом и тамсулосином (погледати дио 5.2). Приказане
су такође и информације о профилу нежељених дејстава појединачних
компоненти лијека (дутастерида и тамсулосина). Треба имати у виду да
нијесу сва нежељена дејства пријављена на појединачне компоненте лијека
пријављена и за комбинацију дутастерид/тамсулосин али су укључена ради
информисања љекара.
Подаци из четворогодишњег CombAT клиничког испитивања показали су да је
инциденца нежељених дејстава, за које су испитивачи процијенили да су у
вези са примјеном лијека, током прве, друге, треће и четврте године
терапије, износила 22%, 6%, 4% и 2% за комбинацију дутастерид +
тамсулосин, 15%, 6%, 3% и 2% за монотерапију дутастеридом и 13%, 5%, 2%
и 2% за монотерапију тамсулосином. Већа инциденца нежељених дејстава у
групи на комбинованој терапији током прве године терапије, била је
посљедица веће инциденце поремећаја репродуктивног система, углавном
поремећаја ејакулације, који су примијећени у овој групи.
Нежељена дејства која су на основу процјене испитивача повезане са
примјеном лијека пријављена током прве године са инциденцом већом или
једнаком 1% у CombAT клиничког испитивања, БХП клиничког испитивања
монотерапије и REDUCE студије, приказана су у доље наведеној табели.
Додатно, нежељена дејства за тамсулосин у табели испод заснована су на
јавно доступним информацијама. Учесталост нежељених дејстава се може
повећати када се примјењује комбинована терапија.
Учесталост нежељених дејстава из клиничких испитивања:
често (≥1/100 до <1/10), повремено (≥1/1000 до <1/100), ријетко (≥
1/10000 до <1/1000), веома ријетко (< 1/10000). Нежељена дејства су
унутар сваке класификације органских система приказана по опадајућој
озбиљности.
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Класа система | Нежељена дејства | Дутастерид+ | Дутастерид | Taмсулосин^(c) |
| органа | | тамсулосин^(a) | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Поремећаји нервног | Синкопа | - | - | ријетко |
| система | | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Вртоглавица | често | - | често |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Главобоља | - | - | повремено |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Кардиолошки | Срчана | повремено | повремено | - |
| поремећаји | инсуфицијенција | | ^(d) | |
| | (заједнички | | | |
| | назив¹) | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Палпитације | - | - | повремено |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Васкуларни | Ортостатска | - | - | повремено |
| поремећаји | хипотензија | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Респираторни, | Ринитис | - | - | повремено |
| торакални и | | | | |
| медијастинални | | | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Гастроинтестинални | Констипација | - | - | повремено |
| поремећаји | | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Дијареја | - | - | повремено |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Мучнина | - | - | повремено |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Повраћање | - | - | повремено |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Поремећаји коже и | Aнгиоедем | - | - | ријетко |
| поткожног ткива | | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Stevens-Johnson | - | - | веома ријетко |
| | –ов синдром | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Уртикарија | - | - | повремено |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Осип | - | - | повремено |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Пруритус | - | - | повремено |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Поремећаји | Пријапизам | - | - | веома ријетко |
| репродуктивног | | | | |
| система и дојки | | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Импотенција³ | често | често ^(b) | - |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Измијењен | често | често ^(b) | - |
| | (смањен) либидо³ | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Поремећаји | често | често ^(b) | често |
| | ејакулације^(3^) | | | |
| +-------------------+----------------+------------+----------------+
| | Поремећаји на | често | често ^(b) | - |
| | нивоу дојки² | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
| Општи поремећаји и | Aстенија | - | - | повремено |
| поремећаји на | | | | |
| мјесту примјене | | | | |
+--------------------+-------------------+----------------+------------+----------------+
^(a). Дутастерид+тамсулосин: из CombAT студије - учесталост ових
нежељених дејстава опада током времена примјене лијека, од 1. до 4.
године.
^(b). Дутастерид: из БХП клиничких студија монотерапије.
^(c). Тамсулосин: из EU Core Safety Profile–а за тамсулосин.
^(d). REDUCE студија (погледати дио 5.1).
¹. Заједнички појам срчане инсуфицијенције обухвата: конгестивну срчану
инсуфицијенцију, срчану инсуфицијенцију, лијеву вентрикуларну
инсуфицијенцију, акутну срчану инсуфицијенцију, кардиогени шок, акутну
лијеву вентрикуларну инсуфицијенцију, десну вентрикуларну
инсуфицијенцију, акутну десну вентрикуларну инсуфицијенцију,
вентрикуларну инсуфицијенцију, кардиопулмонарну инсуфицијенцију,
конгестивну кардиомиопатију.
². Укључује осјетљивост и повећање дојки.
³. Наведена нежељена дејства репродуктивног система су повезана са
примјеном дутастерида (укључујући монотерапију и комбинацију са
тамсулосином). Ова нежељена дејства могу потрајати и након престанка
терапије. Улога дутастерида на њихово трајање није позната.
^(^) Укључује смањење волумена сјемене течности.
ОСТАЛЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
У оквиру REDUCE клиничког испитивања, показана је већа инциденца канцера
простате Gleason-ове скале 8-10 у групи пацијената мушког пола који су
били на терапији дутастеридом у односу на групу која је примала плацебо
(погледати дјелове 4.4. и 5.1). Није утврђено да ли постоји утицај
дутастерида на смањење волумена простате или су фактори повезани са
клиничким испитивањем утицали на резултате наведене студије.
У клиничким испитивањима и након стављања лијека у промет, пријављен је
канцер дојке код мушкараца (погледати дио 4.4).
Постмаркетиншки подаци
Нежељена дејства прикупљена током постмаркетиншког праћења широм свијета
добијена су из постмаркетиншких спонтаних пријава. Стога њихова права
инциденца није позната.
Дутастерид
Поремећаји имуног система
Непознато: aлергијске реакције, укључујући осип, свраб (пруритус),
уртикарију, локализовани едем и ангиоедем.
Психијатријски поремећаји
Непознато: депресија.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Повремено: алопеција (примарно губитак длака са тијела), хипертрихоза.
Поремећаји репродуктивног система и дојки
Непознато: бол и отицање тестиса.
Тамсулосин
Током постмаркетиншког праћења, пријаве Интраоперативног синдрома меког
ириса (енгл. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS), врста синдрома
сужене зјенице, који се јавља у току операције катаракте, биле су
повезане са терапијом алфа₁ блокаторима, укључујући и тамсулосин
(погледати дио 4.4).
Додатно, атријална фибрилација, аритмија, тахикардија, диспнеја,
епистакса, замагљен вид, оштећење вида, ретроградна ејакулација,
немогућност ејакулације, еритема мултиформе, ексфолијативни дерматитис и
сува уста су пријављени као посљедица употребе тамсулосина.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист /ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
Не постоје подаци о предозирању приликом употребе
дутастерид/тамсулосина. У сљедећем тексту су дате постојеће информације
о појединачним компонентама лијека.
Дутастерид
У студијама на добровољцима са дутастеридом, појединачне дневне дозе
дутастерида до 40 mg дневно (80 пута вeће од терапијске дозе)
примјењиване су 7 дана без значајног утицаја на безбједност пацијената.
У клиничким испитивањима, дозе од 5 mg дневно примјењиване су код
испитаника током 6 мјесеци без појаве додатних нежељених дејстава, у
односу на нежељена дејства уочена након примјене терапијских доза од 0.5
mg. Не постоји специфични антидот за дутастерид, стога, при сумњи на
предозирање треба примијенити одговарајућу симптоматску и супортивну
терапију.
Тамсулосин
Забиљежено је акутно предозирање са 5 mg тамсулосин хидрохлорида.
Примијећени су акутна хипотензија (систолни крвни притисак 70 mm Hg),
повраћање и дијареја, који су лијечени надокнадом течности, и пацијент
би могао бити отпуштен кући истог дана. У случају да послије предозирања
дође до акутне хипотензије, потребно је примијенити одговарајуће
кардиоваскуларне мјере. Крвни притисак и срчана фреквенца могу се
вратити на нормалу када се пацијент постави у лежећи положај. Уколико
наведена мјера не помогне, дају се плазма експандери, а уколико је
неопходно и вазопресори. Треба контролисати функцију бубрега и
примијенити одговарајуће опште супортивне мјере. Мало је вјероватно да
би дијализа могла да помогне, јер се тамсулосин веома снажно везује за
протеине плазме.
Како би се спријечила ресорпција, повраћање може бити једна од
предузетих мјера. Када су у питању велике количине лијека, потребно је
урадити лаважу (испирање) желуца, и може се примијенити активни угаљ и
осмотски лаксатив, на примјер, натријум сулфат.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Уролошки; Антагонисти алфа адренорецептора
АТЦ код: G04CA52
Дутастерид/тамсулосин је комбинација два лијека: дутастерида, дуалног
инхибитора 5 α-редуктазе (5 АРИ), и тамсулосин хидрохлорида, који је
антагонист α_(1a) и α_(1d) адренергичких рецептора. Ови љекови имају
комплементарне механизме дејства који брзо побољшавају симптоме,
побољшавају проток урина и смањују ризик акутне уринарне ретенције (АУР)
и потребу за операцијом која је повезана са БХП.
Дутастерид инхибира оба типа, тип 1 и тип 2, изоензима 5 алфа-редуктазе,
који су одговорни за конверзију тестостерона у дихидротестостерон (ДХТ).
ДХТ је андроген који је првенствено одговоран за увећање простате и
развој БХП. Тамсулосин инхибира α_(1a) и α_(1d) адренергичке рецепторе у
глатким мишћима строме простате и врата мокраћне бешике. Приближно 75%
од α₁-рецептора у простати припада подтипу α_(1a).
Истовремена примјена дутастерида са тамсулосином
Не очекује се разлика у фармакокинетичким ефектима при примјени фиксне
дозе комбинације дутастерид/тамсулосин насупрот истовремене примјене
посебних компоненти дутастерида и тамсулосина.
Сљедећи наводи одражавају доступне информације о истовременој примјени
дутастерида и тамсулосина.
У четворогодишњем, мултицентричном, мултинационалном, рандомизованом
двоструко-слијепом клиничком испитивању, били су праћени мушкарци са
умјереним до тешким симптомима БХП, код којих је простата била ≥ 30 ml,
а вриједност ПСА је била у опсегу од 1.5 до 10 ng/ml; који су били
подијељени у паралелне групе: дутастерид 0.5 mg дневно (n = 1623),
тамсулосин 0.4 mg дневно (n = 1611) или комбинована примјена дутастерида
0.5 mg и тамсулосина 0.4 mg (n = 1610). Приближно 53% испитаника било је
претходно лијечено инхибитором 5-алфа редуктазе или алфа блокаторима.
Примарни параметар праћења ефикасности у току прве 2 године терапије
огледао се у промјени Интернационалног скора симптома простате (енгл.
International Prostate Symptom Score, IPSS), стандардизовани упитник од
8 питања, заснован на Индексу симптома Америчке уролошке асоцијације
(AUA-SI), са додатним питањем које се односи на квалитет живота.
Секундарни параметар праћења ефикасности у другој години укључује
максимални уринарни проток (Q_(max)) и волумен простате. Комбинована
терапија је постигла статистички значајну промјену IPSS-а од 3. мјесеца
лијечења у поређењу са дутастеридом и од 9. мјесеца у поређењу са
тамсулосином. За Q_(max), комбинована терапија је постигла статистички
значај од 6. мјесеца у поређењу са дутастеридом и тамсулосином.
Комбинација тамсулосина и дутастерида пружа значајно побољшање симптома
у односу на појединачне компоненте примијењене самостално. Послије 2
године терапије, комбинована терапија показала је статистички значајно
прилагођено побољшање средње вриједности у резултату симптома у односу
на почетну вриједност, што износи - 6.2 јединице.
Комбинована терапија показала је статистички значајно побољшање брзине
протока урина и BII индексу у поређењу са обје монотерапије.
Комбинована терапија показала је статистички значајно смањење укупног
волумена простате и волумена транзиторне зоне простате послије 2 године
терапије у поређењу са монотерапијом тамсулосином.
Примарни исход ефикасности након 4 године терапије, било је вријеме до
прве појаве акутне ретенције мокраће (АУР) или хируршке интервенције у
вези са БХП. Након четири године терапије, примјена комбиноване терапије
је статистичи значајно смањила ризик од АУР или хируршке интервенције у
вези са БХП (65.8% смањење ризика p < 0.001 [95% CI 54.7% до 74.1%]) у
односу на монотерапију тамсулосином. Инциденца АУР или хируршке
интервенције у вези са БХП након четири године клиничког испитивања била
је 4.2% за комбиновану терапију и 11.9% за тамсулосин (p < 0.001). У
поређењу са примјеном лијека дутастерид као монотерапијe, комбинована
терапија је смањила ризик од настанка АУР или хируршке интервенције у
вези са БХП за 19.6% (p=0.18 [95% CI -10.9% до 41.7%]). Инциденца АУР
или хируршке интервенције у вези са БХП до четврте године клиничког
испитивања је износила 4.2 % за комбиновану терапију и 5.2% за
дутастерид.
Секундарни исход ефикасности након 4 године терапије укључили су вријеме
до клиничке прогресије (дефинисане као комбинација: погоршања IPSS за ≥
4 јединице, АУР догађаја у вези са БХП, инконтиненције, инфекције
уринарног тракта (UTI) и реналне инсуфицијенције), промјене у
вриједности Интернационалог скора симптома простате (IPSS), максималног
уринарног протока (Q_(max)) и волумен простате. IPSS је стандардизовани
упитник од 8 питања, заснован на АUА-SI са додатним питањем које се
односи на квалитет живота. Резултати након 4 године терапије су наведени
испод:
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Параметар | Временска | Комбинација | Дутастерид | Тамсулосин |
| | одредница | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| АУР или хируршке | Инциденца у 48. | 4.2 | 5.2 | 11.9a |
| интервенције у | мјесецу | | | |
| | | | | |
| вези са БХП (%) | | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Клиничка | 48. мјесец | 12.6 | 17.8b | 21.5a |
| прогресија* (%) | | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| IPSS (јединице) | [почетна | [16.6] | [16.4] | [16.4] |
| | вриједност] | | | |
| | | -6.3 | -5.3b | -3.8a |
| | 48. мјесец | | | |
| | (промјена у | | | |
| | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Q_(max) (ml/sec) | [почетна | [10.9] | [10.6] | [10.7] |
| | вриједност] | | | |
| | | 2.4 | 2.0 | 0.7a |
| | 48. мјесец | | | |
| | (промјена у | | | |
| | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Волумен простате | [почетна | [54.7] | [54.6] | [55.8] |
| (ml) | вриједност] | | | |
| | | -27.3 | -28.0 | +4.6a |
| | 48. мјесец (% | | | |
| | промјена у | | | |
| | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Волумен | [почетна | [27.7] | [30.3] | [30.5] |
| транзицијске | вриједност] | | | |
| | | -17.9 | -26.5 | 18.2a |
| зоне простате (ml)# | 48. мјесец (% | | | |
| | промјена у | | | |
| | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| Индекс БХП утицаја | [почетна | [5.3] | [5.3] | [5.3] |
| (BII) (јединице) | вриједност] | | | |
| | | -2.2 | -1.8b | -1.2a |
| | 48. мјесец | | | |
| | (промјена у | | | |
| | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
| IPSS питање бр. 8 | [почетна | [3.6] | [3.6] | [3.6] |
| (здравствено стање | вриједност] | | | |
| у | | -1.5 | -1.3b | -1.1a |
| | 48. мјесец | | | |
| вези са БХП) | (промјена у | | | |
| (јединице) | односу на | | | |
| | | | | |
| | почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+---------------------+------------------+-------------+------------+------------+
Почетне вриједности су средње вриједности, а промјене у односу на
почетне вриједности су прилагођене средње вриједности промјена.
* Клиничка прогресија је дефинисана као комбинација: погоршања IPSS за ≥
4 јединице, АУР догађаја у вези са БХП, инконтиненције, инфекције
уринарног тракта (UTI) и реналне инсуфицијенције.
# Мјерено на одабраним мјестима (13% рандомизованих пацијената)
a. Комбинована терапија постигла је значајну разлику (p < 0.001) у
поређењу са примјеном тамсулосина у 48. мјесецу терапије.
b. Комбинована терапија постигла је значајну разлику (p < 0.001) у
поређењу са примјеном дутастерида у 48. мјесецу терапије.
Дутастерид
Примјена лијека дутастерид у дози од 0.5 mg дневно или плацеба је
процјењивана код 4325 испитаника мушког пола са умјереним до тешким
симптомима БХП, чија је величина простате била ≥ 30 ml, а вриједности
ПСА у опсегу 1.5 – 10 ng/ml у три двогодишња мултицентрична,
мултинационална, плацебо контролисана, двоструко-слијепа испитивања
примарне ефикасности. Клиничка испитивања су затим настављена као
продужетак отвореног испитивања до 4 године, са свим пацијентима који су
остали у испитивању и добијали дутастерид у истој дози од 0.5 mg. 37%
пацијената који су на почетку распоређени у плацебо групу
(плацебо-рандомизовани) и 40% пацијената распоређених у дутастерид групу
(дутастерид-рандомизовани) учествовали су у четворогодишњем испитивању.
Већина (71%) од 2340 испитаника који су учествовали у продуженим
клиничким испитивањима отвореног типа завршила је додатне двије године
тзв. ''отвореног'' лијечења.
Најважнији показатељи клиничке ефикасности били су: Индекс симптома
Америчке уролошке асоцијације (енгл. American Urological Assotiation
Symptom Index (АUА-SI)), максимални проток урина (Q_(max)) и инциденца
акутне уринарне ретенције и хируршке интервенције у вези са БХП.
АUА-SI је упитник са 7 питања у вези са симптомима БХП, чији је
максимални скор 35. На почетку, просјечни скор износио је 17. Након шест
мјесеци, те једне, односно двије године терапије, група која је узимала
плацебо је имала побољшање у просјеку за 2.5 (6 мјесеци), 2.5 (1.
година) и 2.3 (2. година) бода, док је група која је примала лијек
Avodart (дутастерид) имала побољшање за 3.2; 3.8 и 4.5 бода. Разлика
између ове двије групе била је статистички значајна. Побољшање изражено
у АUА-SI запажено у прве 2 године двоструко-слијепе терапије, одржало се
и током наредне 2 године, колико је трајао продужетак отвореног
испитивања.
Q_(max) (максимални проток урина):
Средња почетна вриједност Q_(max) у испитивањима износила је приближно
10 ml/sec (нормално Q_(max) ≥ 15 ml/sec). Послије једне и двије године
терапије, проток се, у групи која је узимала плацебо, поправио за 0.8 и
0.9 ml/sec, и за 1.7 односно 2.0 ml/sec, у групи која је узимала лијек
Avodart. Разлика између група била је статистички значајна од првог до
24. мјесеца. Повећање максималне брзине протока урина запажено у прве 2
године двоструко слијепе терапије, одржавало се и током наредне 2 године
у току двогодишњег продужетка отворенoг испитивања.
Акутна уринарна ретенција и хируршка интервенција
Послије двије године терапије, инциденца АУР била је 4.2% у групи која
је узимала плацебо у односу на 1.8% у Avodart групи (смањење ризика за
57%). Ова разлика је статистички значајна и значи да је потребно да 42
пацијента (95% CI 30-73) буду на терапији током двије године, да би се
избјегао један случај АУР.
Инциденца хируршке интервенције у вези са БХП послије двије године,
износила је 4.1% у плацебо групи и 2.2% у Avodart групи (смањење ризика
за 48%). Ова разлика је статистички значајна и значи да је потребно да
51 пацијент (95% CI 33- 109) буде на терапији током двије године, да би
се избјегла једна хируршка интервенција.
Маљавост
Дејство дутастерида на маљавост није било званично испитивано у оквиру
испитивања фазе III, међутим, инхибитори 5 алфа редуктазе могу да смање
губитак косе и да индукују раст косе код испитаника са мушким типом
губитка косе (мушка андрогена алопеција).
Функција тироидне жлијезде:
Функција тироидне жлијезде процјењивана је у једногодишњем испитивању
код здравих мушкараца. Концентрација слободног тироксина била је
стабилна код терапије дутастеридом, али је концентрација TSH била благо
повишена (за 0.4 MCIU/ml) у односу на плацебо на крају једногодишње
терапије. Иако су концентрације ТSH биле промјенљиве, медијана опсега
ТSH (1.4 – 1.9 MCIU/ml) се одржавала у нормалним границама (0.5 - 5/6
MCIU/ml), концентрације слободног тироксина биле су стабилне у оквиру
нормалног опсега и сличне код терапије плацебом и дутастеридом, а
промјене ТSH нијесу сматране клинички значајним. Ни у једној клиничкој
студији нијесу нађени докази да дутастерид негативно утиче на функцију
тироидне жлијезде.
Неоплазма дојке:
У двогодишњем клиничком испитивању, у којем је изложеност дутастериду
била 3374 пацијент-година, и које је у вријеме регистрације продужено за
двије године отвореним испитивањем, забиљежена су 2 случаја карцинома
дојке код мушкараца у групи пацијената третираних дутастеридом и 1
случај у групи која је добијала плацебо. У два четворогодишња клиничка
испитивања, CombAT и REDUCE, током којих је изложеност дутастериду
износила 17489 пацијент-година и изложеност комбинацији тамсулосина и
дутастерида 5027 пацијент-година, није било пријављених случајева
карцинома дојке ни у једној од испитиваних група.
Подаци из здравствене базе двије епидемиолошке контролне студије, једна
спроведена у САД (n = 339 случајева карцинома дојке и n = 6780 у
контролној групи), а друга у Великој Британији (n = 398 случајева
карцинома дојке и n = 3930 у контролној групи) нијесу показали повећање
ризика од развоја карцинома дојке код мушкараца приликом примјене
инхибитора 5 алфа редуктазе (погледати дио 4.4). Резултати прве студије
нијесу идентификовали позитивну повезаност карцинома дојке код мушкараца
(релативни ризик за ≥ 1 године употребе прије дијагнозе карцинома дојке
у поређењу са < 1 године употребе: 0.70: 95% CI 0.34, 1.45). У другој
студији, процијењени однос изгледа за развој карцинома дојке, повезан са
употребом инхибитора 5 алфа редуктазе, у поређењу са групом без употребе
инхибитора 5 алфа редуктазе, био је 1.08: 95% CI 0.62, 1.87).
Повезаност између појаве карцинома дојке код мушкараца и дуготрајне
примјене дутастерида није утврђена.
Утицај на мушки фертилитет
Утицај дутастерида у дози од 0.5 mg дневно на карактеристике сперме
процјењиван је код здравих добровољаца старости од 18 до 52 године (n=27
дутастерид, n=23 плацебо) током 52 недјеље терапије и 24 недјеље праћења
послије терапије. Након 52. недјеље, средња вриједност процента смањења
у односу на почетне вриједности укупног броја сперматозоида износила је
23%, волумена сперме 26% и мотилитета сперматозоида 18%, у групи која је
користила дутастерид, послије прилагођавања на промјене у односу на
почетне вриједности у плацебо групи. Концентрација сперматозоида и
њихова морфологија нијесу били промијењени. Послије 24 недјеље, колико
је трајало праћење, просјечан проценат промјене укупног броја
сперматозоида у групи која је добијала дутастерид остао је 23% нижи у
односу на почетне вриједности. Док су просјечне вриједности свих
параметара у свим временским тачкама (мјерењима) остале у нормалном
опсегу и нијесу задовољиле унапријед одређене критеријуме за клинички
значајну промјену (30%), код двије особе у групи на дутастериду дошло је
до смањења броја сперматозоида већег од 90% након 52. недјеље у односу
на почетне вриједности, а дјелимични опоравак постигнут је послије 24
недјеље праћења. Не може се искључити могућност смањења плодности код
мушкараца.
Кардиоваскуларна нежељена дејства:
У оквиру четворогодишњег БХП клиничког испитивања, гдје је дутастерид
примијењен у комбинацији са тамсулосином код 4844 испитаника мушког пола
(CombAT клиничко испитивање) инциденца пријављених догађаја здруженог
појма срчане инсуфицијенције у групи којој је примијењена комбинована
терапија (14/1610, 0.9%) била је виша него у обје групе код којих је
примијењена монотерапија; дутастерид (4/1623, 0.2%) и тамсулосин
(10/1611, 0.6%).
У оквиру другог четворогодишњег испитивања код 8231 испитаника мушког
пола старости од 50 до 75 година, сa претходно негативним налазом
биопсије на карцином простате и почетном ПСА вриједношћу између 2.5
ng/ml и 10.0 ng/ml за особе мушког пола старости између 50 и 60 година
старости, или између 3 ng/ml и 10.0 ng/ml за особе мушког пола старије
од 60 година (REDUCE испитивање), забиљежена је већа инциденца
пријављених догађаја срчане инсуфицијенције (здружени појам) код особа
којима је примијењена терапија дутастеридом у дози од 0.5 mg једном
дневно (30/4105, 0.7%) у односу на особе којима је примијењен плацебо
(16/4126, 0.4%). Post-hoc анализа наведеног испитивања је показала већу
инциденцу пријављених догађаја срчане инсуфицијенције (здружени појам)
код особа којима је примијењена терапија дутастеридом уз истовремену
примјену антагониста алфа блокатора (12/1152, 1.0%) у односу на особе
којима је примијењена терапија дутастеридом без примјене антагониста
алфа блокатора (18/2953, 0.6%), примијењен плацебо и алфа блокатори
(1/1399, <0.1%), или примијењен плацебо без алфа блокатора (15/2727,
0.6%).
У мета анализи 12 рандомизованих, клиничких испитивања контролисаних
плацебом или са другим лијеком (n=18 802) која су процјењивала ризик од
развоја кардиоваскуларних нежељених дејстава приликом употребе
дутастерида (у поређењу са контролама), није било утврђено конзистентно
статистички значајно повећање ризика од срчане инсуфицијенције (RR 1.05;
95% CI 0.71, 1.57), акутног инфаркта миокарда (RR 1.00; 95% CI 0.77,
1.30) или можданог удара (RR 1.20; 95% CI 0.88, 1.64).
Карцином простате и тумори високог степена малигнитета
У оквиру четворогодишњег испитивања поређења примјене плацеба и
дутастерида код 8231 испитаника мушког пола старости од 50 до 75 година,
са претходно негативним налазом биопсије на карцином простате и почетном
ПСА вриједношћу између 2.5 ng/ml и 10.0 ng/ml за особе мушког пола
старости између 50 и 60 година или између 3 ng/ml и 10.0 ng/ml за особе
мушког пола старијих од 60 година (REDUCE испитивање), за 6706
испитаника добијени су подаци након биопсије простате (првенствено
предвиђене протоколом) и коришћени за одређивање Gleason-овог скора. У
наведеном испитивању, код 1517 испитаника дијагностикован је карцином
простате. Већина карцинома простате откривених биопсијом у обје
испитиване групе била је ниског степена малигнитета (Gleason 5-6, 70%).
Већа инциденца карцинома простате Gleason-ове скале 8-10 забиљежена је у
групи испитаника којима је примијењен дутастерид (n=29, 0.9%) у односу
на групу којој је примијењен плацебо (n=19, 0.6%) (p=0.15). У току прве
и друге године испитивања, број испитаника са карциномом простате
Gleason-ове скале 8-10 био је сличан у групи која је узимала дутастерид
(n=17, 0.5%) и групи која је узимала плацебо (n=18, 0.5%). У току треће
и четврте године испитивања већи број карцинома простате Gleason-ове
скале 8-10 забиљежен је у групи која је узимала дутастерид (n=12, 0.5%)
у односу на групу која је добијала плацебо (n=1, <0.1%) (p=0.0035). Не
постоје доступни подаци о утицају примјене дутастерида након периода
након 4 године код мушкараца са ризиком од развоја карцинома простате.
Проценат испитаника којима је дијагностикован карцином простате
Gleason-ове скале 8-10, био је конзистентан у току периода испитивања (у
току прве и друге, као и треће и четврте године испитивања) у групи која
је узимала дутастерид (0.5% у току цијелог периода испитивања), док је у
групи која је добијала плацебо, проценат испитаника којима је
дијагностикован карцином простате Gleason-ове скале 8-10 био нижи у току
треће и четврте године испитивања у односу на прву и другу годину (<0.1%
у односу на 0.5% редом) (погледати дио 4.4). Није било разлике у
инциденци појаве карцинома простате Gleason-ове скале 7-10 (p=0.81).
Додатно двогодишње праћење студије REDUCE није открило никакве нове
случајеве карцинома простате Gleason-ове скале 8-10.
У току четворогодишњег БХП испитивања (CombAT) у оквиру ког протоколом
није била предвиђена примјена биопсије и у ком су све дијагнозе
карцинома простате засноване на налазима биопсије на захтјев, стопе
карцинома простате Gleason-ове скале 8-10 су биле (n=8, 0.5%) за
дутастерид, (n=11, 0.7%) за тамсулосин и (n=5, 0.3%) за комбиновану
терапију.
Четири различите епидемиолошке студије засноване на популацији (од којих
су двије засноване на укупној популацији од 174 895, једна на популацији
од 13 892 и једна на популацији од 38 058) показале су да употреба
инхибитора 5-алфа редуктазе није повезана са појавoм карцинома простате
високог степена, нити са карциномом простате, или укупном смртношћу.
Није утврђено да ли постоји узрочна повезаност примјене дутастерида и
појаве карцинома простате високог малигнитета.
Ефекти на сексуалну функцију
Ефекти комбинације дутастерида/тамсулосина на сексуалну функцију
процијењени су у двоструко слијепоj, плацебо контролисаноj студији код
сексуално активних мушкараца са БХП (n=243 за дутастерид/тамсулосин,
n=246 за плацебо). Статистички значајнo (p <0.001) веће смањење
(погоршање) у упитнику о сексуалном здрављу мушкараца (енгл. Men’s
Sexual Health questionnaire, MSHQ), забиљежено је након 12 мјесеци у
групи која је користила комбинацију. Смањење се углавном односило на
погоршање ејакулације и свеукупне домене задовољства, а не на домене
ерекције. Ови ефекти нијесу утицали на перцепцију учесника у испитивању
на примјену комбинације дутастерид/тамсулосин, који је оцијењен са
статистички значајним већим задовољством током 12 мјесеци у поређењу са
плацебом (p <0.05). У овој студији, сексуална нежељена дејства су се
јавила током 12 мјесеци лијечења, а отприлике половина њих је ријешена у
року од 6 мјесеци након престанка терапије.
Познато је да комбинација дутастерида/тамсулосина и монотерапија
дутастеридом може изазвати нежељена дејства повезана са сексуалном
функцијом (погледати дио 4.8).
Као што је примијећено у другим клиничким студијама, укључујући CombAT и
REDUCE, инциденца нежељених дејстава повезаних са сексуалном функцијом
се смањује током времена уз континуирану примјену терапије.
Тамсулосин
Тамсулосин повећава максималну брзину протока урина. Он смањује
опструкцију тако што релаксира глатку мускулатуру простате и мокраћне
цијеви, и на тај начин ублажава опструктивне симптоме. Такође смањује
надражујуће симптоме, у чему нестабилност бешике игра важну улогу. Ово
дејство на опструктивне и надражујуће симптоме се одржава у току
дуготрајне терапије. Потреба за катетеризацијом или хируршком
интервенцијом је значајно одложена.
Антагонисти α₁-адренергичких рецептора могу да смање крвни притисак тако
што смањују периферни отпор. У току студија обављених са тамсулосином
није запажено смањење крвног притиска које би имало клинички значај.
5.2. Фармакокинетички подаци
Доказана је биоеквивалентност између комбинације дутастерид/тамсулосин и
истовремене примјене појединачних капсула дутастерида и тамсулосина.
Биоеквивалентност појединачне дозе испитивана је прије узимања хране
(наташте), као и послије оброка. Забиљежено је смањење C_(max) од 30% за
компоненту тамсулосина у дутастерид/тамсулосин послије оброка у односу
на наташте. Храна није утицала на ПИК тамсулосина.
Ресорпција
Дутастерид
Након примјене дутастерида у појединачној дози од 0.5 mg оралним путем,
вријеме достизања максималне концентрације дутастерида у серуму износи 1
до 3 сата. Апсолутна биолошка расположивост је приближно 60%. Храна не
утиче на биолошку расположивост дутастерида.
Тамсулосин
Тамсулосин се ресорбује из цријева и скоро је потпуно биолошки
расположив. Брзина и степен ресорпције тамсулосина су смањени када се
лијек узима у првих 30 минута послије оброка. Уједначеност ресорпције се
може побољшати ако пацијент узима лијек TAMLOS^(®) DuoD увијек послије
истог оброка у исто вријеме. Изложеност тамсулосина у плазми је
пропорционална примијењеној дози.
Послије појединачне дозе тамсулосина примијењене након оброка,
максимална концентрација тамсулосина у плазми постиже се послије око 6
сати. У стању равнотеже, којa се постиже послије 5 дана вишекратног
дозирања, средња вриједност C_(max) у стању равнотеже, код пацијената је
за око двије трећине већа него она постигнута послије појединачне дозе.
Иако је ово забиљежено код старијих пацијената, исти резултати се
очекују и код млађих пацијената.
Дистрибуција
Дутастерид
Дутастерид има велики волумен дистрибуције (300 до 500 l) и у високом
проценту се везује за протеине плазме (> 99.5%). У складу са дневним
дозирањем, концентрације дутастерида у серуму достижу 65% концентрације
у стању динамичке равнотеже након мјесец дана лијечења, а приближно 90%
након три мјесеца. Концентрације у серуму у стању динамичке равнотеже
(C_(ss)) од приближно 40 ng/ml, постижу се након 6 мјесеци примјене 0.5
mg дневно. Просјечно 11.5% дутастерида из серума прелази у сперму.
Тамсулосин
Око 99% тамсулосина је код људи везано за протеине плазме. Волумен
дистрибуције је мали (око 0.2 l/kg).
Метаболизам
Дутастерид
Дутастерид се интензивно метаболише in vivo. In vitro, дутастерид се
метаболише помоћу цитохрома P450 3A4 и 3А5 до три монохидроксилирана
метаболита и једног дихидроксилираног метаболита. Послије оралне
употребе дутастерида у дози од 0.5 mg дневно у стању динамичке
равнотеже, 1.0% до 15.4% (у просјеку 5.4%) примијењене дозе излучује се
у облику непромијењеног дутастерида путем фецеса. Остатак се излучује
путем фецеса у облику 4 главна метаболита који чине 39%, 21%, 7%, и 7%
од унијетог лијека и 6 споредних метаболита (мање од 5% сваки). У
људском урину, непромијењени дутастерид нађен је само у траговима (мање
од 0.1% дозе).
Тамсулосин
Код људи не постоји енантиомерска биоконверзија из тамсулосин
хидрохлорида [R(-) изомер] у S(+) изомер. Тамсулосин хидрохлорид се
интензивно метаболише помоћу ензима цитохрома P450 у јетри и мање од 10%
дозе излучује се непромијењено урином. Међутим, код људи
фармакокинетички профил метаболита није утврђен. In vitro резултати
показују да су CYP3A4 и CYP2D6 укључени у метаболизам тамсулосина, као и
мање учешће осталих CYP изоензима. Инхибиција ензима помоћу којих се
лијек метаболише у јетри може довести до повећане изложености
тамсулосину (погледати дјелове 4.4 и 4.5). Метаболити тамсулосин
хидрохлорида подлијежу екстензивној коњугацији у глукурониде или
сулфате, прије него што буду излучени путем бубрега.
Елиминација
Дутастерид
Елиминација дутастерида је дозно зависна и могу се описати два паралелна
пута елиминације, један код којег долази до сатурације при клинички
релевантним концентрацијама и други код којег не долази до сатурације.
При ниским серумским концентрацијама (мање од 3 ng/ml), дутастерид се
елиминише брзо помоћу оба елиминацијска пута: једног који зависи од
концентрације, другог независног од концентрације лијека. Примјеном
појединачних доза дутастерида од 5 mg или мање, показана је брза
елиминација лијека и кратко полувријеме елиминације лијека које износи 3
до 9 дана.
При примјени лијека у терапијским концентрацијама, након поновљеног
дозирања од 0.5 mg дневно, доминира спорији, линеарни пут елиминације и
полувријеме елиминације износи приближно 3 до 5 недјеља.
Тамсулосин
Тамсулосин и његови метаболити се углавном излучују путем урина, при
чему је око 9% дозе присутно у облику непромијењене активне супстанце.
Послије интравенске или оралне примјене формулације тамсулосина који се
одмах ослобађа, полувријеме елиминације у плазми креће се од 5 до 7
сати. Због фармакокинетике коју контролише брзина ресорпције капсула
тамсулосина са одложеним ослобађањем, очигледно полувријеме елиминације
тамсулосина примијењеног након оброка износи приближно 10 сати, а у
стању равнотеже износи око 13 сати.
Старији пацијенти
Дутастерид
Фармакокинетика дутастерида испитивана је код 36 здравих, мушких
испитаника старости између 24 и 87 година, након примјене појединачне
дозе од 5 mg дутастерида. Није примијећен значајан утицај старости
пацијента на изложеност дутастериду, али је полувријеме елиминације
дутастерида било краће код мушкараца млађих од 50 година. Није утврђена
статистички значајна разлика у полувремену елиминације лијека између
старосне групе од 50 до 69 година и групе старијих од 70 година.
Тамсулосин
Унакрсна студија поређења укупне изложености тамсулосин хидрохлориду
(ПИК) и полувремена елиминације, показала је да фармакокинетичка
расположивост тамсулосин хидрохлорида може бити благо продужена код
старијих мушкараца у односу на млађе, здраве мушке добровољце.
Интринзички клиренс независан је од везивања тамсулосин хидрохлорида за
ААГ, али се са годинама смањује, па је укупна изложеност (ПИК) до 40%
већа код испитаника старости од 55 до 75 година у поређењу са
испитаницима старости од 20 до 32 године.
Оштећење функције бубрега
Дутастерид
Није испитан утицај оштећења функције бубрега на фармакокинетику
дутастерида. Међутим, у хуманом урину, у стању равнотеже, пронађено је
мање од 0.1% концентрације од примјене дозе од 0.5 mg дутастерида, стога
се не очекује клинички значајно повећање концентрације дутастерида у
плазми код пацијената са оштећењем функције бубрега (погледати дио 4.2).
Тамсулосин
Фармакокинетика тамсулосин хидрохлорида била је поређена код 6
испитаника са благим до умјереним (30 ≤ CL_(cr) < 70 ml/min/1.73m²) или
умјереним до тешким (10 ≤ CL_(cr) < 30 ml/min/1.73m²) оштећењем функције
бубрега и 6 здравих испитаника (CL_(cr) > 90 ml/min/1.73m²). Иако је
примијећена промјена укупне концентрације тамсулосин хидрохлорида у
плазми запажена као резултат промјене у везивању за ААГ, концентрација
слободног (активног) тамсулосин хидрохлорида, као и интринзички клиренс,
остали су релативно константни. Због тога, пацијенти са оштећењем
функције бубрега не захтијевају прилагођавање дозе капсула тамсулосин
хидрохлорида. Међутим, пацијенти са терминалном реналном
инсуфицијенцијом (CL_(cr) < 10 ml/min/1.73m²) нијесу испитивани.
Оштећење функције јетре
Дутастерид
Није испитан утицај оштећење функције јетре на фармакокинетику
дутастерида (погледати дио 4.3). Будући да се дутастерид углавном
елиминише метаболичким путем, очекује се да ће код наведених пацијената
бити повећана концентрација дутастерида у плазми, а полувријеме
елиминације дутастерида продужено (погледати дјелове 4.2 и 4.4).
Тамсулосин
Фармакокинетика тамсулосин хидрохлорида била је поређена код 8
испитаника са умјереним оштећењем функције јетре (Child-Pugh
класификација: степен А и Б) и 8 здравих испитаника. Док је промјена
укупне концентрације тамсулосин хидрохлорида у плазми забиљежена као
резултат промјене у везивању за алфа-1 кисели гликопротеин (ААГ),
концентрација слободног (активног) тамсулосин хидрохлорида не мијења се
значајно, док се интринзички клиренс слободног тамсулосин хидрохлорида
мијења само умјерено (32%). Према томе, пацијенти са умјереним оштећењем
функције јетре не захтијевају прилагођавање дозе тамсулосин
хидрохлорида.
Тамсулосин хидрохлорид није испитиван код пацијената са тешким оштећењем
функције јетре.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклиничка испитивања са дутастерид/тамсулосином нијесу спроведена.
Појединачно су дутастерид и тамсулосин хидрохлорид били опсежно
испитивани у студијама токсичности на животињама и резултати су били у
складу са познатим фармаколошким дејствима инхибитора 5 алфа-редуктазе и
алфа адренергичких блокатора. У даљем тексту су дате постојеће
информације о појединачним компонентама лијека.
Дутастерид
Досадашња испитивања опште токсичности, генотоксичности и карциногености
нијесу указала на посебан ризик примјене код људи.
Студије репродуктивне токсичности спроведене на мужјацима пацова,
показале су смањење тежине простате и сјемених кесица, смањену секрецију
помоћних гениталних жлијезда и редукцију показатеља фертилитета (усљед
фармаколошког ефекта дутастерида). Клинички значај наведених података
није познат.
Као и код примјене других инхибитора 5-алфа редуктазе, примијећена је
феминизација фетуса мушког пола код пацова и зечева након примјене
дутастерида током гестацијског периода. Дутастерид је детектован у крви
женки пацова након парења са мужјацима који су примали дутастерид. Након
примјене дутастерида током гестацијског периода код примата, није
примијећена феминизација фетуса мушког пола при концентрацијама у крви
значајно већим од оних које се могу јавити у људској сперми. Мало је
вјероватно да ће се јавити нежељена дејства код фетуса мушког пола усљед
преноса дутастерида путем сперме.
Тамсулосин
Студије опште токсичности и генотоксичности нијесу показале никакав
посебан ризик за људе осим оног који је у вези са фармаколошким
особинама тамсулосина.
У студијама карциногености на пацовима и мишевима, тамсулосин
хидрохлорид је довео до повећања инциденце пролиферативних промјена
млијечних жлијезда код женки. Наведени налази, који су вјероватно
резултат хиперпролактинемије и јављају се само при високим дозама,
нијесу сматрани клинички значајним.
Високе дозе тамсулосин хидрохлорида довеле су до реверзибилног смањења
фертилитета код мужјака пацова као посљедица промјене садржаја сперме
или поремећаја ејакулације. Дејство тамсулосина на број сперматозоида
или њихову функцију није проучавано.
Примјена тамсулосин хидрохлорида код скотних женки пацова и кунића у
дозама које су веће од терапијских, нијесу показале знакове оштећења
фетуса.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Тврда желатинска капсула (тијело и капа):
Гвожђе (III) оксид, црни (Е172)
Гвожђе (III) оксид, црвени (Е172)
Титан диоксид (Е171)
Гвожђе (III) оксид, жути (Е172)
Желатин
Мека капсула дутастерида:
Помоћне супстанце за пуњење капсуле:
Пропилен гликол монокаприлат, тип II
Бутилхидрокситолуен (Е321)
Тијело меке капсуле:
Желатин
Глицерол
Титан диоксид (Е171)
Триглицериди (средње дужине ланца)
Сојин лецитин (може садржати сојино уље) (Е322)
Пелете са тамсулосин хидрохлоридом:
Састав пелете:
Метакрилна киселина – етилакрилат кополимер (1:1) дисперзија 30% (садржи
натријум лаурилсулфат и полисорбат 80)
Целулоза, микрокристална
Дибутил себакат
Полисорбат 80
Састав облоге:
Метакрилна киселина – етилакрилат кополимер (1:1) дисперзија 30% (садржи
натријум лаурилсулфат и полисорбат 80)
Дибутил себакат
Полисорбат 80
Силицијум диоксид, колоидни, хидратисани
Калцијум стеарат
Црно мастило:
Шелак (E904)
Гвожђе (III) оксид, црни (Е172)
Пропилен гликол
Амонијак, концентровани раствор
Калијум хидроксид
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Чувати на температури до 30°C. Након првог отварања, рок употребе је 90
дана.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање: HDPE боца са десикантом силика гела који се налази у
затварачу.
Спољње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 1
пластична боца запремине 100 ml са 30 капсула, тврдих и Упутство за
лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
С обзиром да се дутастерид ресорбује преко коже, потребно је избјегавати
контакт са оштећеним капсулама.
Потребно је одмах опрати сапуном и водом контактну површину, уколико
дође до контакта са оштећеном капсулом (погледати дио 4.4).
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Tamlos^(®) DuoD, 0.5 mg + 0.4 mg, капсула, тврда: 2030/22/506 - 5717
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Tamlos^(®) DuoD, 0.5 mg + 0.4 mg, капсула, тврда: 01.03.2022. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Mарт, 2022. године