Talvey uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

TALVEY, 2 mg/ml, rastvor za injekciju

TALVEY, 40 mg/ml, rastvor za injekciju

INN: talkvetamab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

TALVEY, 2 mg/ml, rastvor za injekciju

Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 2 mg talkvetamaba.

Jedna bočica od 1,5 ml rastvora za injekciju sadrži 3 mg talkvetamaba
(2 mg/ml).

TALVEY, 40 mg/ml, rastvor za injekciju

Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 40 mg talkvetamaba.

Jedna bočica od 1 ml rastvora za injekciju sadrži 40 mg talkvetamaba
(40 mg/ml).

Talkvetamab je humanizovano bispecifično IgG4‑PAA (imunoglobulin
G4‑prolin, alanin, alanin) antitijelo usmjereno na receptor združen sa G
proteinom, porodica C, grupa 5, član D (GPRC5D) i receptore
diferencijacijske klase 3 (CD3), a proizvodi se u ćelijama jajnika
kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju.

Rastvor je bezbojan do svijetložut, sa pH vrijednošću 5,2 i osmolalnošću
od 287‑290 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Talvey je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa recidivirajućim i refraktornim multiplim mijelomom, koji
su primili najmanje 3 prethodne terapije, uključujući imunomodulatorni
lijek, inhibitor proteazoma i antitijelo na CD38, a kod kojih je
pokazana progresija bolesti tokom posljednje terapije.

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Talvey treba da započne i nadzire ljekar iskusan u
liječenju multiplog mijeloma.

Lijek Talvey treba da primjenjuje zdravstveni radnik uz adekvatno
osposobljeno medicinsko osoblje i odgovarajuću medicinsku opremu za
liječenje teških reakcija, uključujući sindrom oslobađanja citokina
(engl. cytokine release syndrome - CRS) i neurološka toksičnost,
uključujući i sindrom neurotoksičnosti povezan sa efektorskim ćelijama
imunskog sistema (engl. immune effector cell‑associated neurotoxicity
syndrome - ICANS).

Doziranje

Prije svake doze lijeka Talvey treba primijeniti pre-medikaciju tokom
faze postepenog povećanja doze (vidjeti u nastavku).

Lijek Talvey se primjenjuje subkutano po režimu jednom nedjeljno ili
jednom u dvije nedjelje, kao što je prikazano u Tabeli 1. Kod pacijenata
koji prime talkvetamab po režimu 0,4 mg/kg tjelesne mase jednom
nedjeljno i postignu adekvatan klinički odgovor koji se potvrdi na bar
dvije uzastopne procjene bolesti, može se razmotriti prelazak na režim
0,8 mg/kg tjelesne mase jednom u dvije nedjelje.

+--------------------+--------------------+----------------------+----------------------+
| Tabela 1: Preporučena doza lijeka Talvey |
+--------------------+--------------------+----------------------+----------------------+
| Plan doziranja | Faza | Dan | Doza lijeka |
| | | | Talvey^(a) |
+--------------------+--------------------+----------------------+----------------------+
| Plan za primjenu | Faza postepenog | 1. dan | 0,01 mg/kg |
| lijeka jednom | povećanja doze | | |
| nedjeljno | | | |
| | +----------------------+----------------------+
| | | 3. dan^(b) | 0,06 mg/kg |
| | +----------------------+----------------------+
| | | 5. dan^(b) | 0,4 mg/kg |
| +--------------------+----------------------+----------------------+
| | Terapijska faza | Jednom nedjeljno | 0,4 mg/kg |
| | | poslije toga^(c) | |
+--------------------+--------------------+----------------------+----------------------+
| |
+--------------------+--------------------+----------------------+----------------------+
| Plan za primjenu | Faza postepenog | 1. dan | 0,01 mg/kg |
| lijeka jednom u | povećanja doze | | |
| dvije nedjelje | | | |
| | +----------------------+----------------------+
| | | 3. dan^(b) | 0,06 mg/kg |
| | +----------------------+----------------------+
| | | 5. dan^(b) | 0,4 mg/kg |
| | +----------------------+----------------------+
| | | 7. dan^(b) | 0,8 mg/kg |
| +--------------------+----------------------+----------------------+
| | Terapijska faza | Jednom na svake 2 | 0,8 mg/kg |
| | | nedjelje poslije | |
| | | toga^(c) | |
+--------------------+--------------------+----------------------+----------------------+
| ^(a) Na osnovu stvarne tjelesne mase i primjenjuje se subkutano. |
| |
| ^(b) Doza se može dati 2 do 4 dana nakon prethodne doze, a može se primijeniti |
| najviše 7 dana nakon prethodne doze kako bi se omogućilo povlačenje neželjenih |
| reakcija. |
| |
| ^(c) Održavati razmak od najmanje 6 dana između nedjeljnih doza i najmanje 12 dana |
| između dvonedjeljnih doza (jednom u dvije nedjelje). |
+---------------------------------------------------------------------------------------+

Pacijente treba uputiti da ostanu u blizini zdravstvene ustanove i pod
nadzorom 48 sati po primjeni svih doza lijeka Talvey u fazi postepenog
povećanja doze zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a i ICANS-a
(vidjeti dio 4.4).

Trajanje terapije

Pacijente treba liječiti lijekom Talvey do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.

Premedikacija

Sljedeći ljekovi koji se primjenjuju kao premedikacija moraju se dati
1 do 3 sata prije svake doze lijeka Talvey tokom faze postepenog
povećanja doze da se smanji rizik od CRS (vidjeti dio 4.4).

- Kortikosteroid (oralni ili intravenski deksametazon 16 mg ili
ekvivalent)

- Antihistaminik (oralni ili intravenski difenhidramin 50 mg ili
ekvivalent)

- Antipiretici (oralni ili intravenski paracetamol 650 mg do 1000 mg ili
ekvivalent)

Ljekove za premedikaciju treba davati prije narednih doza kod
pacijentata koji zbog odlaganja doze ponavo primaju doze lijeka Talvey
prema rasporedu postepenog povećanja doze lijeka Talvey (vidjeti Tabelu
2) ili za pacijente koji su imali CRS (vidjeti Tabelu 3).

Prevencija infekcija

Prije započinjanja terapije lijekom Talvey, u obzir dolazi profilaksa za
sprječavanje infekcija, u skladu sa smjernicama lokalne ustanove.

Odlaganje doza

Ako se doza lijeka Talvey odloži, terapiju treba ponovo započeti na
osnovu preporuka iz Tabele 2, i u skladu sa tim treba započeti primjenu
jednom nedjeljno, odnosno jednom u dvije nedjelje (vidjeti prethodni dio
Doziranje). Ljekove za premedikaciju treba dati prije ponovnog
započinjanja primjene lijeka Talvey, a pacijente treba nadzirati u
skladu sa tim.

+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Preporuke za ponovno započinjanje terapije lijekom Talvey po odlaganju doza |
+:==================:+:==================:+:==================:+:========================:+
| Plan doziranja | Posljednja | Vrijeme od | Preporuka za primjenu |
| | primjenjena doza | primjene | lijeka Talvey* |
| | | posljednje doze | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------------+
| Plan za primjenu | 0,01 mg/kg | Više od 7 dana | Ponovo početi sa dozom |
| lijeka jednom | | | od 0,01 mg/kg |
| nedjeljno | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------------+
| | 0,06 mg/kg | 8 do 28 dana | Ponoviti dozu od |
| | | | 0,06 mg/kg |
| | +--------------------+--------------------------+
| | | Više od 28 dana | Ponovo početi sa dozom |
| | | | od 0,01 mg/kg |
| +--------------------+--------------------+--------------------------+
| | 0,4 mg/kg | 8 do 35 dana | Ponoviti dozu od |
| | | | 0,4 mg/kg |
| | +--------------------+--------------------------+
| | | 36 do 56 dana | Ponovo početi sa dozom |
| | | | od 0,06 mg/kg |
| | +--------------------+--------------------------+
| | | Više od 56 dana | Ponovo početi sa dozom |
| | | | od 0,01 mg/kg |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------------+
| |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------------+
| Plan za primjenu | 0,01 mg/kg | Više od 7 dana | Ponovo početi sa dozom |
| lijeka jednom u | | | od 0,01 mg/kg |
| dvije nedjelje | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------------+
| | 0,06 mg/kg | 8 do 28 dana | Ponoviti dozu od |
| | | | 0,06 mg/kg |
| | +--------------------+--------------------------+
| | | Više od 28 dana | Ponovo početi sa dozom |
| | | | od 0,01 mg/kg |
| +--------------------+--------------------+--------------------------+
| | 0,4 mg/kg | 8 do 35 dana | Ponoviti dozu od |
| | | | 0,4 mg/kg |
| | +--------------------+--------------------------+
| | | 36 do 56 dana | Ponovo početi sa dozom |
| | | | od 0,06 mg/kg |
| | +--------------------+--------------------------+
| | | Više od 56 dana | Ponovo početi sa dozom |
| | | | od 0,01 mg/kg |
| +--------------------+--------------------+--------------------------+
| | 0,8 mg/kg | 14 do 35 dana | Ponoviti dozu od |
| | | | 0,8 mg/kg |
| | +--------------------+--------------------------+
| | | 36 do 56 dana | Ponovo početi sa dozom |
| | | | od 0,4 mg/kg |
| | +--------------------+--------------------------+
| | | Više od 56 dana | Ponovo početi sa dozom |
| | | | od 0,01 mg/kg |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------------+
| * Primijeniti ljekove za premedikaciju prije ponovnog uvođenja lijeka Talvey. Pošto se |
| ponovo započne terapija lijekom Talvey, raditi po planu za nedjeljno ili dvonedjeljno |
| (jednom na 2 nedjelje) doziranje kako je primjereno (vidjeti dio 4.2). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+

Korekcija doze zbog neželjenih reakcija

Odlaganje doze može da bude potrebno da bi se ublažile toksičnosti
povezane sa lijekom Talvey (vidjeti dio 4.4). Vidjeti Tabelu 2 za
preporuke kako da se ponovo započne primjena lijeka Talvey po odlaganju
doza.

Vidjeti Tabele 3 i 4 za preporučena postupanja za kontrolu CRS i ICANS.
Vidjeti Tabelu 6 za preporučene korekcije doza u slučaju drugih
neželjenih reakcija.

Sindrom oslobađanja citokina (CRS)

CRS treba prepoznati na osnovu kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Treba
procijeniti i liječiti ostale uzroke visoke temperature, hipoksije i
hipotenzije. Ako se posumnja na CRS, primjenu lijeka TALVEY treba
obustaviti dok se CRS ne povuče i ovo treba rešavati u skladu sa
preporukama datim na Tabeli 3. Treba primijeniti suportivnu (potpornu)
terapiju za CRS, što može da uključi i intenzivnu njegu za teške ili po
život opasne CRS. Treba razmotriti i sprovođenje laboratorijskih analiza
za praćenje diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC), hematoloških
parametara kao i funkcije pluća, srca, bubrega i jetre.

+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Tabela 3: Preporuke za liječenje CRS |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus CRS^(a) | Šta se radi sa | Tocilizumab^(b) | Kortikosteroidi^(c) |
| | lijekom Talvey | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 1 | Obustaviti | Može se razmotriti | Nije primjenljivo |
| | primjenu lijeka | | |
| Temperatura | TALVEY dok se CRS | | |
| ≥ 38°C^(d) | ne povuče. | | |
| | | | |
| | Dati ljekove za | | |
| | premedikaciju | | |
| | prije naredne doze | | |
| | lijeka Talvey. | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 2 | Obustaviti | Davati | Ako nema |
| | primjenu lijeka | tocilizumab^(c) | poboljšanja u roku |
| Temperatura | Talvey dok se CRS | 8 mg/kg | od 24 sata od |
| ≥ 38°C^(d) uz ili: | ne povuče. | intravenski tokom | uvođenja |
| | | jednog sata (ne | tocilizumaba, |
| - Hipotenziju koja | Dati ljekove za | više od 800 mg). | davati |
| reaguje na | premedikaciju | | metilprednizolon |
| davanje tečnosti | prije naredne doze | Ponavljati | 1 mg/kg intravenski |
| i ne zahtijeva | lijeka Talvey. | primjenu | dva puta na dan, |
| primjenu | | tocilizumaba na | ili deksametazon |
| vazopresora, | Nadzirati | svakih 8 sati, po | 10 mg intravenski |
| | pacijenta 48 sati | potrebi, ako | na svakih 6 sati. |
| ili | nakon naredne doze | pacijent ne | |
| | lijeka Talvey. | reaguje na | Nastaviti primjenu |
| - Potreba za | Uputiti pacijente | intravenske | kortikosteroida dok |
| primjenom | da ostanu u | tečnosti, niti na | se događaj ne |
| kiseonika koji | blizini | pojačanje | ublaži do gradusa 1 |
| se nadoknađuje | zdravstvene | dopunskog | ili još manje, a |
| preko kanile sa | ustanove tokom | kiseonika. | onda postepeno |
| niskim | ovog nadzora. | | obustavljati |
| protokom^(e) ili | | Ograničiti | njihovu primjenu |
| sistema koji | | primjenu na | tokom 3 dana. |
| kiseonik | | maksimalno 3 doze | |
| isporučuje | | tokom 24‑časovnog | |
| ispred lica | | perioda; ukupno | |
| pacijenta (engl. | | maksimalno 4 doze. | |
| blow‑by). | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 3 | Trajanje < 48 sati | Davati tocilizumab | Ako nema |
| | | 8 mg/kg | poboljšanja |
| Temperatura | U skladu sa | intravenski tokom | primijeniti |
| ≥ 38°C^(d) uz ili: | preporukama za | jednog sata (ne | metilprednizolon |
| | gradus 2. | više od 800 mg). | 1 mg/kg intravenski |
| - Hipotenziju koja | | | dva puta na dan, |
| zahtijeva | Ponavljani događaj | Ponavljati | ili deksametazon |
| primjenu jednog | ili | primjenu | (npr. 10 mg |
| vazopresora, uz | | tocilizumaba na | intravenski na |
| vazopresin ili | trajanje ≥ 48 sati | svakih 8 sati, po | svakih 6 sati). |
| bez njega, | | potrebi, ako ne | |
| | Trajno obustaviti | reaguje na | Nastaviti primjenu |
| ili | primjenu lijeka | intravenske | kortikosteroida dok |
| | Talvey. | tečnosti, niti na | se događaj ne |
| - Potreba za | | pojačanje | ublaži do gradusa 1 |
| primjenom | | dopunskog | ili još manje, a |
| kiseonika koji | | kiseonika. | zatim postepeno |
| se nadoknađuje | | | obustavljati |
| preko kanile sa | | Ograničiti na | njihovu primjenu |
| visokim | | maksimalno 3 doze | tokom 3 dana. |
| protokom^(e), | | tokom 24‑časovnog | |
| maske za lice, | | perioda; ukupno | |
| ili | | maksimalno 4 doze. | |
| non‑rebreather | | | |
| maske, ili | | | |
| Venturi maske | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Gradus 4 | Trajno obustaviti | Davati | Isto kao gore ili |
| | primjenu lijeka | tocilizumab^(c) | primijenite |
| Temperatura | Talvey. | 8 mg/kg | metilprednizolon |
| ≥ 38°C^(d) uz ili: | | intravenski tokom | 1000 mg intravenski |
| | | jednog sata (ne | na dan tokom 3 |
| - Hipotenziju koja | | više od 800 mg). | dana, prema odluci |
| zahtijeva | | | ljekara. |
| primjenu više | | Ponavljati | |
| vazopresora | | primjenu | Ako nema |
| izuzev | | tocilizumaba na | poboljšanja ili ako |
| vazopresina), | | svakih 8 sati, po | se stanje pogorša, |
| | | potrebi, ako ne | razmotriti primjenu |
| ili | | reaguje na | drugih |
| | | intravenske | imunosupresiva.^(c) |
| - Potreba za | | tečnosti, niti na | |
| primjenom | | pojačanje | |
| kiseonika | | dopunskog | |
| korišćenjem | | kiseonika. | |
| uređaja za | | | |
| održavanje | | Primjenu | |
| pozitivnog | | ograničiti na | |
| pritiska (npr. | | maksimalno 3 doze | |
| podrška | | tokom perioda od | |
| održavanjem | | 24 sata; ukupno | |
| kontinuiranog | | maksimalno 4 doze. | |
| pozitivnog | | | |
| pritiska u | | | |
| disajnim | | | |
| putevima [CPAP], | | | |
| podrška sa | | | |
| dvofaznim | | | |
| pozitivnim | | | |
| pritiskom u | | | |
| disajnim | | | |
| putevima | | | |
| [BiPAP], | | | |
| intubacija, i | | | |
| mehanička | | | |
| ventilacija) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| ^(a) Na osnovu kriterijuma za određivanje stepena težine CRS-a Američkog društva |
| za presađivanje i ćelijsku terapiju (engl. American Society for Transplantation |
| and Cellular Therapy, ASTCT) (Lee et al, 2019.). |
| |
| ^(b) Za detalje pročitajte informacije za propisivanje tocilizumaba. |
| |
| ^(c) CRS koji ne odgovara na terapiju liječiti u skladu sa smjernicama zdravstvene |
| ustanove. |
| |
| ^(d) Pripisano CRS-u. Visoka temperatura ne mora uvijek da bude prisutna uz |
| hipotenziju ili hipoksiju jer je mogu prikriti intervencije kao što su primjena |
| antipiretika ili anticitokina (npr., tocilizumab ili kortikosteroidi). |
| |
| ^(e) Nisko-protočna nosna kanila ima protok od ≤ 6 l/min, a visoko-protočna nosna |
| kanila protok > 6 l/min. |
+------------------------------------------------------------------------------------+

Neurološka toksičnost, uključujući ICANS

Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, primjenu lijeka
Talvey treba obustaviti i razmotriti neurološku procjenu. Potrebno je
isključiti druge moguće uzroke neuroloških simptoma. Treba uvesti
potpornu (suportivnu) terapiju, koja može da uključi intenzivnu njegu za
teške ili po život opasne slučajeve ICANS (vidjeti dio 4.4). Preporuke
za liječenje u slučaju ICANS sažeto prikazuje Tabela 4.

+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Tabela 4: Preporuke za postupanje u slučajevima ICANS |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| ICANS Gradus^(a, b) | Istovremeni CRS | Bez istovremenog CRS |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Gradus 1 | Primijeniti terapiju CRS | Pratiti neurološke |
| | kako je navedeno u | simptome i razmotriti |
| ICE^(c) skor 7 ‑ 9 | Tabeli 3. | konsultovanje neurologa |
| | | i njegovu procjenu, |
| ili sniženi nivo | Pratiti neurološke | prema odluci ljekara. |
| svijesti^(d): pacijent | simptome i razmotriti | |
| se spontano budi. | konsultovanje neurologa | |
| | i njegovu procjenu, | |
| | prema odluci ljekara. | |
| +--------------------------+--------------------------+
| | Obustaviti primjenu lijeka Talvey dok se ICANS ne |
| | povuče. |
| | |
| | Razmotriti primjenu nesedativnih antiepileptika |
| | (npr. levetiracetam) za profilaksu konvulzija. |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Gradus 2 | Primijeniti tocilizumab | Primijenjivati |
| | za terapiju CRS kako je | deksametazon^(e) 10 mg |
| ICE^(c) skor 3 ‑ 6 | navedeno u Tabeli 3. | intravenski na svakih |
| | | 6 sati. Nastaviti sa |
| ili sniženi nivo | Ako nema poboljšanja | primjenom deksametazona |
| svesti^(d): pacijent se | nakon uvođenja | do ublažavanja stanja do |
| budi na poziv | tocilizumaba, | nivoa Gradusa 1 ili |
| | primijeniti | niže, a potom postepeno |
| | deksametazon^(e) 10 mg | obustavljati njegovu |
| | intravenski na svakih | primjenu. |
| | 6 sati ako pacijent već | |
| | ne uzima druge | |
| | kortikosteroide. | |
| | Nastaviti sa primjenom | |
| | deksametazona do | |
| | ublažavanja stanja do | |
| | nivoa Gradusa 1 ili | |
| | niže, a potom postepeno | |
| | obustavljati njegovu | |
| | primjenu. | |
| +--------------------------+--------------------------+
| | Obustaviti primjenu lijeka Talvey dok se ICANS ne |
| | povuče. |
| | |
| | Razmotriti primjenu nesedativnih antiepileptika |
| | (npr. levetiracetam) za profilaksu konvulzija. Po |
| | potrebi, razmotriti konsultovanje neurologa i |
| | drugih specijalista za dodatnu procjenu. |
| | |
| | Pratiti pacijenta tokom 48 sati nakon sljedeće doze |
| | lijeka TALVEY. Pacijente treba uputiti da ostanu u |
| | blizini zdravstvene ustanove tokom ovog praćenja. |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Gradus 3 | Primijeniti tocilizumab | Primijeniti |
| | za terapiju CRS kako je | deksametazon^(e) 10 mg |
| ICE^(c) skor 0 ‑ 2 | navedeno u Tabeli 3. | intravenski na svakih 6 |
| | | sati. Nastaviti primjenu |
| (Ako je ICE skor jednak | Primijeniti | deksametazona do |
| 0, ali pacijent može da | deksametazon^(e) 10 mg | ublažavanja stanja do |
| se probudi (npr., | intravenski sa prvom | nivoa Gradusa 1 ili |
| budnost uz globalnu | dozom tocilizumaba, pa | niže, a potom postepeno |
| afaziju) i može da se | dozu ponavljati na | obustavljati njegovu |
| podvrgne procjeni) | svakih 6 sati. Nastaviti | primjenu. |
| | primjenu deksametazona | |
| ili mu je snižen nivo | do ublažavanja stanja do | |
| svijesti ^(d): budi se | nivoa Gradusa 1 ili | |
| samo na taktilni | niže, a potom postepeno | |
| nadražaj, | obustavljati njegovu | |
| | primjenu. | |
| ili konvulzije^(d), | | |
| bilo: | | |
| | | |
| - Sve kliničke | | |
| konvulzije, fokalne | | |
| ili generalizovane | | |
| koje brzo prolaze, ili | | |
| | | |
| - Napadi bez konvulzija | | |
| na | | |
| elektroencefalogramu | | |
| (EEG) koji se povlače | | |
| uz intervenciju, | | |
| | | |
| ili povišen | | |
| intrakranijalni | | |
| pritisak: | | |
| fokalni/lokalni edem na | | |
| snimcima nervnog | | |
| sistema^(d). | | |
| +--------------------------+--------------------------+
| | Razmotriti primjenu nesedativnih antiepileptika |
| | (npr. levetiracetam) za profilaksu konvulzija. Po |
| | potrebi, dolazi u obzir konsultovanje neurologa i |
| | drugih specijalista za dodatnu procjenu. |
| | |
| | Prva pojava: |
| | |
| | Obustaviti primjenu lijeka Talvey dok se ICANS ne |
| | povuče. |
| | |
| | Pratiti pacijenta tokom 48 sati nakon sljedeće doze |
| | lijeka Talvey. Pacijente treba uputiti da ostanu u |
| | blizini zdravstvene ustanove tokom ovog praćenja. |
| | |
| | Ponovna pojava: |
| | |
| | Trajno obustaviti primjenu lijeka Talvey. |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Gradus 4 | Primijeniti tocilizumab | Primijeniti |
| | za terapiju CRS kako je | deksametazon^(e) 10 mg |
| ICE^(c) skor 0 | navedeno u Tabeli 3. | intravenski i ponavljati |
| | | primjenu na svakih 6 |
| (pacijent ne reaguje i | Primijeniti | sati. Nastaviti primjenu |
| ne može da se podvrgne | deksametazon^(e) 10 mg | deksametazona do |
| procjeni skora ICE) | intravenski i ponavljati | ublažavanja stanja do |
| | primjenu svakih 6 sati. | nivoa Gradusa 1 ili |
| ili sniženi nivo | Nastaviti primjenu | niže, a potom postepeno |
| svijesti^(d) bilo da: | deksametazona do | obustavljati. |
| | ublažavanja stanja do | |
| - pacijent uopšte ne | nivoa Gradusa 1 ili | Alternativno, razmotriti |
| može da se probudi ili | niže, a potom postepeno | primjenu |
| se budi samo na grube | obustavljati njegovu | metilprednizolona |
| ponavljane nadražaje | primjenu. | 1000 mg na dan |
| ili | | intravenski tokom |
| | Alternativno, razmotriti | 3 dana; ako dođe do |
| - stupor ili koma, ili | primjenu | poboljšanja, postupati |
| konvulzije^(d), ili: | metilprednizolona | kako je gore opisano. |
| po život opasne | 1000 mg na dan | |
| produžene konvulzije | intravenski sa prvom | |
| (> 5 minuta), ili | dozom tocilizumaba, a | |
| | zatim nastavak primjene | |
| - repetitivne kliničke | metilprednizolona | |
| ili električne | 1000 mg na dan | |
| konvulzije, između | intravenski još 2 ili | |
| kojih nema vraćanja na | više dana. | |
| početno stanje, | | |
| | | |
| ili motorni nalazi^(d): | | |
| | | |
| - duboka fokalna motorna | | |
| slabost kao što je | | |
| hemipareza ili | | |
| parapareza, | | |
| | | |
| ili povišeni | | |
| intrakranijalni | | |
| pritisak/cerebralni | | |
| edem^(d), sa | | |
| znacima/simptomima kao | | |
| što su: | | |
| | | |
| - difuzni cerebralni | | |
| edem na snimcima | | |
| nervnog sistema, ili | | |
| | | |
| - položaj decerebracije | | |
| ili dekortikacije, ili | | |
| | | |
| - pareza 6. kranijalnog | | |
| nerva, ili | | |
| | | |
| - edem papile, ili | | |
| | | |
| - Kušingova trijada. | | |
| +--------------------------+--------------------------+
| | Trajno obustaviti primjenu lijeka Talvey. |
| | |
| | Razmotriti primjenu nesedativnih antiepileptika |
| | (npr. levetiracetam) za profilaksu konvulzija. Po |
| | potrebi, razmotriti konsultovanje neurologa i |
| | drugih specijalista za dodatnu procjenu. |
| | |
| | U slučaju povišenog intrakranijalnog |
| | pritiska/cerebralnog edema^(d) postupati u skladu |
| | sa smjernicama lokalne zdravstvene ustanove. |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| ^(a) Terapija se određuje na osnovu najtežeg događaja koji se ne može |
| pripisati nijednom drugom uzroku. |
| |
| ^(b) Gradiranje po ASTCT kriterijum za procjenu stepena težine ICANS iz 2019.. |
| |
| ^(c) Ako pacijent može da se probudi i podvrgne ocjeni encefalopatije |
| povezane s efektorskim ćelijama imunološkog sistema (engl. Immune Effector |
| Cell-Associated Encephalopathy, ICE), treba procijeniti: orijentaciju |
| (pacijent zna koja je godina i mjesec, kao i u kom se gradu i bolnici se |
| nalazi = 4 boda); imenovanje predmeta (pacijent može da imenuje 3 predmeta, |
| npr. pokazati sat, olovku, dugme = 3 boda); praćenje naloga (npr. „pokažite |
| mi 2 prsta“ ili „zatvorite oči i isplazite jezik“ = 1 bod); pisanje |
| (pacijent može da napiše standardnu rečenicu = 1 bod) i pažnja (pacijent |
| može da broji unazad od 100 po 10 brojeva = 1 bod). Ako pacijent ne može da |
| se probudi i podvrgne procjeni ICE-a (ICANS, gradus 4) = 0 bodova. |
| |
| ^(d) Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku. |
| |
| ^(e) Svi navodi za deksametazon odnose se na primjenu deksametazona ili |
| ekvivalenta. |
+--------------------------------------------------------------------------------+

+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5: Preporuke za liječenje neurološke toksičnosti (izuzimajući ICANS) |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------------------+--------------------+
| Neželjena reakcija | Težina^(a) | Postupanje | |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------------------+--------------------+
| Neurološka | Gradus 1 | - Odložiti primjenu lijeka Talvey dok | |
| toksičnost^(a) | | se simptomi neurološke toksičnosti | |
| (isključujući ICANS) | | ne povuku ili stabilizuju.^(b) | |
| +--------------------------+---------------------------------------+--------------------+
| | Gradus 2 | - Odložiti primjenu lijeka Talvey dok | |
| | | se simptomi neurološke toksičnosti | |
| | Gradus 3 (prva pojava) | ne ublaže do Gradusa 1 ili | |
| | | nižeg.^(b) | |
| | | | |
| | | - Primijeniti suportivnu terapiju. | |
| +--------------------------+---------------------------------------+--------------------+
| | Gradus 3 (Ponovna | - Trajno obustaviti primjenu lijeka | |
| | pojava) | Talvey. | |
| | | | |
| | Gradus 4 | - Primijeniti suportivnu terapiju | |
| | | koja može uključivati intenzivnu | |
| | | njegu. | |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------------------+--------------------+
| ^(a) Na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje | |
| Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria | |
| for Adverse Events, NCI-CTCAE). | |
| | |
| ^(b) Vidjeti Tabelu 2 za preporuke za povnovno uvođenje lijeka Talvey nakon odlaganja doza. | |
+==========================+==========================+=======================================+====================+

Ostale neželjene reakcije

Preporučene korekcije doza u slučaju pojave drugih neželjenih reakcija
date su na Tabeli 6.

+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Tabela 6: Preporučene korekcije doza u slučaju pojave drugih neželjenih reakcija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Neželjena reakcija | Težina | Korekcija doze |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Ozbiljne infekcije | Svi gradusi | - Ne primjenjivati lijek |
| | | Talvey po planu postepenog |
| (vidjeti dio 4.4) | | povećanja doze kod |
| | | pacijenata sa aktivnom |
| | | infekcijom. |
| | | |
| | | - Odložiti primjenu lijeka |
| | | Talvey u fazi postepenog |
| | | povećanja doze dok se |
| | | infekcija ne povuče. |
| +-------------------------+-------------------------------+
| | Gradus 3 ‑ 4 | - Odložiti primjenu lijeka |
| | | Talvey u terapijskoj fazi |
| | | dok se infekcija ne ublaži |
| | | do Gradusa 2 ili nižeg. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Citopenije | Apsolutni broj | - Obustaviti primjenu lijeka |
| | neutrofila manji od | Talvey dok apsolutni broj |
| (vidjeti dio 4.4) | 0,5 × 10⁹/l | neutrofila ne dostigne |
| | | najmanje 0,5 × 10⁹/l |
| +-------------------------+-------------------------------+
| | Febrilna neutropenija | - Obustaviti primjenu lijeka |
| | | Talvey dok apsolutni broj |
| | | neutrofila ne dostigne |
| | | najmanje 1,0 × 10⁹/l i dok |
| | | se visoka temperatura ne |
| | | povuče |
| +-------------------------+-------------------------------+
| | Hemoglobin manji od | - Obustaviti primjenu lijeka |
| | 8 g/dl | Talvey dok hemoglobin ne |
| | | dostigne bar 8 g/dl. |
| +-------------------------+-------------------------------+
| | Broj trombocita manji | - Obustaviti primjenu lijeka |
| | od 25 000/µl | Talvey dok broj trombocita |
| | | ne dostugne bar 25000/µl i |
| | Broj trombocita između | bez znakova krvarenja. |
| | 25.000/µl i 50 000/µl | |
| | uz krvarenje | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Oralna toksičnost, | Toksičnost koja ne | Privremeno obustaviti |
| uključujući gubitak | reaguje na suportivne | primjenu lijeka Talvey do |
| tjelesne mase (vidjeti | mjere | postizanja stabilizacije ili |
| dio 4.4) | | poboljšanja, a razmotriti |
| | | ponovnu primjenu po |
| | | izmijenjenom režimu |
| | | doziranja, kako sljedi: |
| | | |
| | | - Ako je tekuća doza |
| | | 0,4 mg/kg jednom |
| | | nedjeljeno, promijeniti na |
| | | 0,4 mg/kg na svake dvije |
| | | nedjelje |
| | | |
| | | - Ako je tekuća doza |
| | | 0,8 mg/kg na svake dvije |
| | | nedjelje, promijeniti na |
| | | 0,8 mg/kg na svake četiri |
| | | nedjelje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Reakcije na koži, | Gradus 3 ‑ 4 | - Odložiti primjenu lijeka |
| uključujući poremećaje | | Talvey dok se ova neželjena |
| noktiju (vidjeti | | reakcija ne ublaži ili do |
| dio 4.4) | | Gradusa 1 ili do početnog |
| | | stanja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Druge ne‑hematološke | Gradus 3 ‑ 4 | - Odložiti primjenu lijeka |
| neželjene reakcije^(a) | | Talvey dok se ova neželjena |
| | | reakcija ne ublaži ili do |
| (vidjeti dio 4.8) | | Gradusa 1 ili do početnog |
| | | stanja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ^(a) Na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene |
| događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Talvey u pedijatrijskoj populaciji za
liječenje multiplog mijeloma.

Osobe starijeg životnog doba

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Nema podataka ili su
dostupni samo ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Način primjene

Lijek TALVEY je namijenjen za subkutanu primjenu.

Potreban volumen lijeka TALVEY se ubrizgava u potkožno tkivo abdomena
(preporučeno mjesto ubrizgavanja). Druga mogućnost je da se lijek
TALVEY ubrizgava u potkožno tkivo drugih djelova tijela (npr. bokovi).
Ako treba primijeniti više injekcija lijeka TALVEY, razmak između
mjesta ubrizgavanja mora da bude najmanje 2 cm.

Lijek TALVEY se ne smije ubrizgavati u područja prekrivena tetovažama
ili ožiljcima odnosno područja na kojima je koža crvena, prekrivena
modricama, osjetljiva na dodir, tvrda ili oštećena.

Za uputstva o rukovanju ovim lijekom prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Sindrom oslobađanja citokina (CRS)

Kod pacijenata koji primaju lijek TALVEY može se javiti CRS, uključujući
po život opasne ili smrtonosne reakcije (vidjeti dio 4.8). Klinički
znaci i simptomi CRS-a mogu, između ostalog, da uključe pireksiju,
hipotenziju, jezu, hipoksiju, glavobolju, tahikardiju i povišene
vrijednosti transaminaza. Potencijalno po život opasne komplikacije
CRS-a mogu da uključe srčanu insuficijenciju, sindrom akutnog
respiratornog distresa, neurološku toksičnost, insuficijenciju bubrega
i/ili jetre i diseminovanu intravaskularnu koagulaciju (DIC).

Da bi se smanjio rizik od CRS-a, terapiju lijekom TALVEY treba
započeti prema programu postepenog povećavanja doze, uz primjenu
premedikacije (kortikosteroida, antihistaminika i antipiretika) prije
svake doze lijeka TALVEY tokom tog perioda. Potrebno je sprovoditi i
odgovarajuće praćenje pacijenata poslije primjene lijeka. Kod
pacijenata koji su poslije prethodne doze doživjeli CRS, prije naredne
doze lijeka TALVEY potrebno je dati premedikaciju (vidjeti dio 4.2).

Osobe koje su uz bilo koju prethodnu terapiju koja preusmjerava
T-ćelije doživjele CRS 3. ili višeg gradusa bile su isključene iz
kliničkih ispitivanja. Ne može se isključiti mogućnost da teški CRS
kod prethodne primjene T-ćelija s himeriskim antigenskim receptorom
(CAR-T) ili drugih aktivatora T-ćelija utiče na bezbjednost lijeka
TALVEY. Potrebno je pažljivo odmjeriti potencijalne koristi od
terapije u odnosu na rizik od neuroloških događaja i povećati
opreznost kad se lijek TALVEY primjenjuje kod takvih pacijenata.

Pacijentima treba reći da potraže ljekarsku pomoć ako primijete znake
ili simptome CRS-a. Na prvi znak CRS-a treba odmah procijeniti potrebu
za hospitalizacijom pacijenata i uvesti potpornu terapiju, tocilizumab
i/ili kortikosteroide, zavisno od težine događaja. Tokom CRS-a treba
izbjegavati primjenu mijeloidnih faktora rasta, naročito faktora
stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (engl. granulocyte
macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF). Primjenu lijeka TALVEY
treba odložiti dok se CRS ne povuče (vidjeti dio 4.2).

Neurološka toksičnost, uključujući ICANS

Poslije terapije lijekom TALVEY zabilježene su ozbiljne ili po život
opasne neurološke toksičnosti, uključujući ICANS (vidjeti dio 4.8).

Poslije primjene lijeka TALVEY bilježi se pojava ICANS, uključujući
fatalne reakcije. ICANS može da se javi istovremeno s CRS-om, poslije
povlačenja CRS-a ili čak u odsustvu CRS-a. Klinički znaci i simptomi
ICANS-a mogu, između ostalog, da uključe konfuznost, sniženi nivo
svijesti, dezorijentisanost, somnolenciju, letargiju i bradifreniju.

Pacijente treba nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma neurološke
toksičnosti koju treba odmah liječiti. Pacijentima treba reći da
potraže ljekarsku pomoć ako primijete znake ili simptome neurološke
toksičnosti, uključujući ICANS. Na prvi znak neurološke toksičnosti,
uključujući ICANS, pacijente treba odmah procijeniti i pružiti
potpornu terapiju, zavisno od težine događaja. Pacijente kod kojih se
razvije ICANS 2. ili višeg gradusa treba uputiti da ostanu u blizini
zdravstvene ustanove i nadzirati ih zbog moguće pojave znakova i
simptoma tokom 48 sati poslije primjene naredne doze lijeka TALVEY.

U slučaju razvoja ICANS-a i drugih neuroloških toksičnosti potrebno je
odložiti ili prekinuti terapiju lijekom TALVEY, zavisno od težine
događaja, i postupati po preporukama navedenim u Tabeli 4 (vidjeti dio
4.2).

Ne postoje podaci o primjeni talkvetamaba kod pacijenata sa
zahvaćenošću centralnog nervnog sistema (CNS) mijelomom ili drugim
klinički značajnim patologijama CNS-a kao rezultat njihovog
isključenja iz ispitivanja zbog potencijalnog rizika od ICANS-a.

Zbog mogućeg razvoja ICANS-a pacijentima treba reći da ne upravljaju
vozilima ni mašinama tokom perioda postepenog povećavanja doze i još
48 sati po završetku ovog perioda, kao i u slučaju nove pojave bilo
kojih neuroloških simptoma, sve dok se oni ne povuku (vidjeti dio
4.7).

Postupanje u slučaju neurološke toksičnosti

Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, treba
razmotriti neurološku procjenu. Potrebno je isključiti druge moguće
uzroke neuroloških simptoma. Primjenu lijeka TALVEY treba odložiti sve
dok se neželjena reakcija ne povuče (vidjeti Tabelu 4). U slučaju
teških ili po život opasnih neuroloških toksičnosti treba primijeniti
intenzivnu njegu i potpornu terapiju.

Oralna toksičnost

Poslije terapije lijekom TALVEY vrlo se često javljaju oralne
toksičnosti, uključujući disgeuziju, suva usta, disfagiju i stomatitis
(vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma oralne
toksičnosti. Pacijentima treba reći da potraže ljekarsku pomoć ako
primijete znake ili simptome oralne toksičnosti, koju treba zbrinuti
potpornom terapijom. Potporna terapija može da uključi ljekove koji
podstiču lučenje pljuvačke, vodicu za usta koja sadrži steroide ili
savjetovanje s nutricionistom. Potrebno je privremeno prekinuti
terapiju lijekom TALVEY ili eventualno smanjiti učestalosti njegove
primjene (vidjeti dio 4.2).

S vremenom može da dođe do znatnog gubitka tjelesne mase (vidjeti dio
4.8). Tokom terapije treba redovno kontrolisati promjene tjelesne
mase. Klinički značajan gubitak tjelesne mase iziskuje dalju procjenu.
Potrebno je privremeno prekinuti terapiju lijekom TALVEY ili
razmotriti smanjenje učestalosti njegove primjene (vidjeti dio 4.2).

Ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali lijek TALVEY prijavljene su ozbiljne,
uključujući po život opasne ili smrtonosne infekcije (vidjeti dio
4.8). Prije i tokom terapije lijekom TALVEY pacijente treba pratiti
zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije, pa ih na odgovarajući
način liječiti. Potrebno je primijeniti profilaktičke antimikrobne
ljekove u skladu s lokalnim vodičima. Lijek TALVEY se ne smije
primjenjivati kod pacijenata s aktivnom ozbiljnom infekcijom. Primjenu
lijeka TALVEY treba odložiti kad je to indikovano (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba uputiti da potraže ljekarsku pomoć ako se pojave znaci
ili simptomi koji upućuju na infekciju.

Hipogamaglobulinemija

Kod pacijenata koji su primali lijek TALVEY prijavljena je pojava
hipogamaglobulinemije (vidjeti dio 4.8). Tokom terapije lijekom TALVEY
treba pratiti nivoe imunoglobulina. Kod pacijenata se
hipogamaglobulinemija liječila intravenskom ili subkutanom terapijom
imunoglobulinima. Pacijente treba liječiti u skladu sa vodičima
lokalnih zdravstvenih ustanova, uključujući primjenu mjera
predostrožnosti za sprječavanje infekcija, antibiotsku ili antivirusnu
profilaksu i nadoknadu imunoglobulina.

Citopenije

Kod pacijenata koji su primali lijek TALVEY, tokom terapije
zabilježene su pojave neutropenije, febrilne neutropenije i
trombocitopenije 3. ili 4. gradusa. Većina slučajeva citopenije
zabilježena je u prvih 8-10 nedjelja. Na početku terapije treba
uraditi kompletnu krvnu sliku i periodično je kontrolisati tokom
terapije. Potrebno je obezbijediti potpornu terapiju u skladu sa
vodičima lokalnih zdravstvenih ustanova.

Pacijente s neutropenijom treba pratiti zbog moguće pojave znakova
infekcije. Po potrebi treba odložiti primjenu lijeka TALVEY (vidjeti
dio 4.2).

Kožne reakcije

Lijek TALVEY može da prouzrokuje kožne reakcije, uključujući osip,
makulo-papularni osip, eritem i eritemski osip, kao i poremećaje
noktiju (vidjeti dio 4.8). Kožne reakcije, uključujući progresiju
osipa, treba pratiti u cilju rane intervencije i terapije
kortikosteroidima. U slučaju osipa 3. ili višeg gradusa ili osipa 1.
ili 2. gradusa koji se pogoršava dolazi u obzir i primjena peroralnih
steroida. U slučaju kožnih reakcija koje ne uključuju osip dolazi u
obzir korekcija doze (vidjeti Tabelu 6).

U slučaju kožnih reakcija i poremećaja noktiju potrebno je odložiti
terapiju lijekom TALVEY, zavisno od težine događaja, i pratiti u
skladu sa vodičima lokalnih zdravstvenih ustanova. (vidjeti dio 4.2).

Vakcine

Tokom terapije lijekom TALVEY imunološki odgovor na vakcine može da
bude smanjen. Nije ispitivana bezbjednost vakcinisanja živim virusnim
vakcinama tokom ili nakon terapije lijekom TALVEY. Vakcinisanje živim
virusnim vakcinama se ne preporučuje najmanje 4 nedjelje prije početka
terapije, tokom njenog trajanja i još najmanje 4 nedjelje po završetku
terapije.

Za neočekivano izlaganje lijeku u trudnoći vidjeti dio 4.6.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Kod žena u reproduktivnom periodu potrebno je utvrditi status trudnoće
prije početka terapije lijekom TALVEY. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i još 3
mjeseca poslije posljednje doze lijeka TALVEY (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je “bez natrijuma”.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu sprovedena nikakva ispitivanja interakcija.

Talkvetamab izaziva oslobađanje citokina (vidjeti dio 5.1), koje može
da suprimira aktivnost enzima citohroma P450 (CYP) i potencijalno
poveća izloženost supstratima CYP enzima. Očekuje se da je rizik od
interakcije između ljekova najveći od početka postepenog povećavanja
doze talkvetamaba do 9 dana poslije primjene prve terapijske doze
odnosno tokom i nakon CRS-a (vidjeti dio 4.4). Potrebno je pratiti
toksična dejstva ili koncentracije ljekova koji su supstrati CYP
enzima (npr. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6), a kod kojih minimalne
promjene koncentracija mogu da izazovu ozbiljne neželjene reakcije. Po
potrebi treba prilagoditi dozu istovremeno primijenjenih ljekova koji
su supstrati CYP enzima (npr. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod žena

Kod žena koje mogu da rađaju treba utvrditi status trudnoće prije
početka terapije lijekom TALVEY.

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom terapije i još 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka TALVEY.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka TALVEY kod trudnica, kao ni
podataka iz ispitivanja na životinjama da bi se ocijenio rizik
primjene lijeka TALVEY tokom trudnoće. Poznato je da ljudska IgG
antitijela prolaze kroz posteljicu poslije prvog trimestra trudnoće.
Zbog toga talkvetamab može da pređe sa majke na plod u razvoju. Nijesu
poznata dejstva lijeka TALVEY na plod u razvoju. Primjena lijeka
TALVEY se ne preporučuje kod trudnica, ni kod žena koje mogu da rađaju
a koje ne koriste kontracepciju.

Ako se lijek TALVEY primjenjuje tokom trudnoće, kod novorođenčadi se
može očekivati smanjen imunološki odgovor na vakcine. Stoga
vakcinisanje novorođenčeta živim vakcinama, kao što je BCG, treba
odložiti dok ono ne navrši 4 nedjelje.

Dojenje

Nije poznato da li se talkvetamab izlučuje u majčino mlijeko. Zbog
toga što nije poznat potencijal za razvoj ozbiljnih neželjenih
reakcija kod odojčadi, pacijentkinjama treba savjetovati da ne doje za
vrijeme terapije lijekom TALVEY i još najmanje 3 mjeseca pošto prime
posljednju doze tog lijeka.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu talkvetamaba na plodnost. U ispitivanjima na
životinjama nijesu se ocjenjivala dejstva talkvetamaba na plodnost
mužjaka i ženki.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek TALVEY značajno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.

Zbog mogućeg razvoja ICANS-a pacijenti koji primaju lijek TALVEY
izloženi su riziku od sniženog nivoa svijesti (vidjeti dio 4.4).
Pacijente treba uputiti da izbjegavaju upravljanje vozilima ili
rukovanje mašinama tokom perioda postepenog povećavanja doze i još 48
sati po završetku ovog perioda (vidjeti dio 4.2), kao i u slučaju nove
pojave bilo kojih neuroloških simptoma, sve dok se oni ne povuku.

4.8. Neželjena dejstva

Sažeti prikaz profila bezbjednosti

Najčešće neželjene reakcije bile su CRS (77%), disgeuzija (72%),
hipogamaglobulinemija (67%), poremećaj noktiju (56%), bol u mišićima i
kostima (48%), anemija (47%), kožni poremećaj (43%), umor (43%),
smanjenje tjelesne mase (40%), osip (39%), suva usta (36%),
neutropenija (35%), pireksija (33%), kseroza (32%), trombocitopenija
(30%), infekcija gornjih disajnih puteva (29%), limfopenija (27%),
disfagija (24%), dijareja (25%), pruritus (23%), kašalj (23%), bol
(22%), smanjen apetit (22%) i glavobolja (20%).

Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključivale su
CRS (13%), pireksiju (5%), ICANS (3,8%), sepsu (3,8%), COVID-19
(3,2%), bakterijsku infekciju (2,4%), pneumoniju (2,4%), virusnu
infekciju (2,4%), neutropeniju (2,1%) i bol (2,1%).

Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije bile su
ICANS (1,1%) i smanjenje tjelesne mase (0,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednost lijeka TALVEY ocjenjivana je u studiji MonumenTAL-1
sprovedenoj na 339 odraslih pacijenata s relapsnim ili refraktornim
multiplim mijelomom, uključujući pacijente koji su primali lijek
TALVEY po preporučenom režimu doziranja, nezavisno od prethodne
primjene terapije koja preusmjerava T-ćelije. Medijana trajanja
terapije iznosila je 7,4 (raspon: 0,0 - 32,9) mjeseca.

U Tabeli 7 sažeto su prikazane neželjene reakcije prijavljene kod
pacijenata koji su primali lijek TALVEY. Podaci o bezbjednosti
primjene lijeka TALVEY procijenjeni su i u cijeloj liječenoj
populaciji (N=501) bez identifikovanih dodatnih neželjenih reakcija.

Dolje su navedene neželjene reakcije zabilježene tokom kliničkih
ispitivanja, prikazane po kategorijama učestalosti. Kategorije
učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10);
često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥
1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato
(učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U
svakoj kategoriji učestalosti neželjene reakcije su prikazane od
najozbiljnijih ka lakšima.

+:-------------------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom na terapiji lijekom TALVEY |
| u studiji MonumenTAL‑1 (N=339) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa | Kategorija | Svi Gradusi | Gradus 3 ili 4 (%) |
| | učestalosti | | |
| Neželjena reakcija | | (%) | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije i infestacije | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bakterijska infekcija^(*) | Veoma često | 40 (12%) | 11 (3,2%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gljivična infekcija^(*) | Veoma često | 39 (12%) | 1 (0,3%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| COVID‑19^(*#) | Veoma često | 63 (19%) | 10 (2,9%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcija gornjih disajnih | Veoma često | 98 (29%) | 7 (2,1%) |
| puteva^(*) | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sepsa^(*#) | Često | 15 (4,4%) | 14 (4,1%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pneumonija^(*) | Često | 23 (7%) | 11 (3,2%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Virusna infekcija^(*) | Često | 23 (7%) | 6 (1,8%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | | | |
| sistema | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neutropenija^(*) | Veoma često | 119 (35%) | 103 (30%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija^(*) | Veoma često | 158 (47%) | 99 (29%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija | Veoma često | 101 (30%) | 71 (21%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfopenija | Veoma često | 91 (27%) | 83 (25%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Leukopenija | Veoma često | 62 (18%) | 38 (11%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoragija¹ | Često | 27 (8%) | 5 (1,5%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Febrilna neutropenija | Često | 7 (2,1%) | 7 (2,1%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sindrom oslobađanja citokina | Veoma često | 260 (77%) | 5 (1,5%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipogamaglobulinemija² | Veoma često | 227 (67%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjeni apetit | Veoma često | 76 (22%) | 4 (1,2%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalijemija | Veoma često | 55 (16%) | 12 (3,5%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipofosfatemija^(*) | Veoma često | 49 (15%) | 21 (6%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipomagnezijemija | Veoma često | 35 (11%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sindrom neurotoksičnosti | Veoma često | 26 (10%) | 6 (2,3%) |
| povezan s efektorskim | | | |
| ćelijama imunološkog sistema* | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Encefalopatija³ | Veoma često | 36 (11%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Glavobolja^(*) | Veoma često | 69 (20%) | 2 (0,6%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaj motorne funkcije⁴ | Veoma često | 38 (11%) | 2 (0,6%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrtoglavica^(*) | Veoma često | 42 (12%) | 8 (2,4%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Senzorna neuropatija⁵ | Veoma često | 34 (10%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | | |
| medijastinalni poremećaji | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kašalj^(*) | Veoma često | 78 (23%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispneja^(6#) | Veoma često | 39 (12%) | 5 (1,5%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u ustima^(*) | Veoma često | 42 (12%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Disgeuzija^(‡7) | Veoma često | 245 (72%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suva usta^(‡) | Veoma često | 122 (36%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Disfagija | Veoma često | 82 (24%) | 3 (0,9%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | Veoma često | 84 (25%) | 4 (1,2%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stomatitis⁸ | Veoma često | 67 (20%) | 4 (1,2%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Veoma često | 64 (19%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opstipacija | Veoma često | 61 (18%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Abdominalni bol^(*) | Veoma često | 35 (10%) | 1 (0,3%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | Veoma često | 34 (10%) | 2 (0,6%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | | | |
| tkiva | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip^(*) | Veoma često | 132 (39%) | 12 (3,5%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kožni poremećaj^(*) | Veoma često | 145 (43%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kseroza⁹ | Veoma često | 109 (32%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pruritus | Veoma često | 79 (23%) | 1 (0,3%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaj noktiju^(*) | Veoma često | 191 (56%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | Često | 30 (9%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog i | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u mišićima i kostima ^(*) | Veoma često | 164 (48%) | 12 (3,5%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | | | |
| mjestu primjene | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zamor^(*) | Veoma često | 147 (43%) | 12 (3,5%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjena tjelesna masa | Veoma često | 134 (40%) | 11 (3,2%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija^(*) | Veoma često | 113 (33%) | 6 (1,8%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol^(*) | Veoma često | 76 (22%) | 7 (2,1%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Edem¹⁰ | Veoma često | 59 (17%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Reakcija na mjestu | Veoma često | 45 (13%) | 0 |
| ubrizgavanja¹¹ | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Jeza | Veoma često | 39 (12%) | 1 (0,3%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja i analize | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjeni fibrinogen | Veoma često | 52 (15%) | 12 (3,5%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Produženo aPTT | Veoma često | 49 (15%) | 0 |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišene transaminaze¹² | Veoma često | 48 (14%) | 12 (3,5%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Produženo INR | Veoma često | 47 (14%) | 1 (0,3%) |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišena | Veoma često | 36 (11%) | 16 (4,7%) |
| gama‑glutamiltransferaza | | | |
+---------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neželjene reakcije su klasifikovane po verziji 24,0 Medicinskog rječnika za regulatorne |
| poslove (engl, MedicalDictionary for Regulatory Activities, MedDRA), |
| |
| ‡ Prema verziji 4,03 CTCAE kriterijuma, za disgeuziju je maksimalni gradus toksičnosti 2, a |
| za suva usta 3, |
| |
| - Grupni pojam |
| |
| - Uključuje događaj(e) sa smrtnim ishodom |
| |
| 1. Krvarenje uključuje: konjunktivalno krvarenje, epistaksu, hematom, hematuriju, krvarenje |
| iz donjeg gastrointestinalnog trakta, periorbitalno krvarenje, petehije, rektalno |
| krvarenje, subduralni hematom i vaginalnu hemoragiju |
| |
| 2. Hipogamaglobulinemija uključuje: hipogamaglobulinemiju i/ili laboratorijske nivoe IgG-a |
| < 500 mg/dl nakon terapije talkvetamabom, |
| |
| 3. Encefalopatija uključuje: agitaciju, amneziju, afaziju, bradifreniju, konfuziju, |
| delirijum, dezorijentisanost, encefalopatiju, halucinacije, letargiju, poremećaj |
| pamćenja, nemir, poremećaj spavanja i somnolenciju, |
| |
| 4. Poremećaj motorne funkcije uključuje: disgrafiju, disfoniju, poremećaj hoda, mišićne |
| grčeve, mišićnu |
| |
| slabost i tremor, |
| |
| 5. Senzorna neuropatija uključuje: dizesteziju, hipoesteziju, oralnu hipoesteziju, |
| neuralgiju, perifernu senzornu neuropatiju, išijas i vestibularni neuronitis, |
| |
| 6. Dispneja uključuje: akutnu disfunkciju respiratornog sistema, dispneju, dispneju pri |
| naporu, respiratornu |
| |
| insuficijenciju i tahipneju, |
| |
| 7. Disgeuzija uključuje: ageuziju, disgeuziju, hipogeuziju i poremećaj čula ukusa, |
| |
| 8. Stomatitis uključuje: heilitis, glositis, glosodiniju, ulceracije u ustima, neprijatan |
| osjećaj u ustima, eritem sluzokože usta, bol u ustima, stomatitis, oticanje jezika, |
| neprijatan osjećaj u jeziku, eritem jezika, edem jezika i ulceracije jezika, |
| |
| 9. Kseroza uključuje: suve oči, suvu kožu i kserozu, |
| |
| 10. Edem uključuje: zadržavanje tečnosti, otoke desni, hipervolemiju, otoke zglobova, otoke |
| usana, edem, periferni edem, periorbitalni edem, periferne otoke i otoke, |
| |
| 11. Reakcija na mjestu ubrizgavanja uključuje: neprijatan osjećaj na mjestu ubrizgavanja, |
| eritem na mjestu ubrizgavanja, krvarenje na mjestu ubrizgavanja, upalu na mjestu |
| ubrizgavanja, iritaciju na mjestu ubrizgavanja, plak na mjestu ubrizgavanja, pruritus na |
| mjestu ubrizgavanja, osip na mjestu ubrizgavanja i reakciju na mjestu ubrizgavanja, |
| |
| 12. Povišene vrijednosti transaminaza uključuju: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, |
| povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze i povišene vrijednosti transaminaza |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom oslobađanja citokina

U studiji MonumenTAL-1 (N=339) CRS se javio kod 77% pacijenata. Većina
tih događaja bila je težine 1. ili 2. gradusa, a kod 1,5% pacijenata
zabilježeni su događaji 3. gradusa. Kod 31% pacijenata zabilježeno je
više od jednog događaja CRS-a. Većina događaja registrovana je za
vrijeme perioda postepenog povećavanja doze, i to poslije primjene
doze od 0,01 mg/kg (29%), doze od 0,06 mg/kg (44%) i doze od 0,3 mg/kg
(za pacijente koji su ovaj lijek primali na svake 2 nedjelje; 33%),
odnosno poslije primjene prve terapijske doze (0,4 mg/kg [30%] ili 0,8
mg/kg [12%]). Manje od 4% slučajeva CRS-a zabilježeno je od 5.
nedjelje nadalje i svi su bili težine 1. gradusa. Medijana vremena do
početka CRS-a iznosila je 27 sati poslije primjene posljednje doze,
91% događaja se javilo unutar 48 sati od posljednje doze, a medijana
trajanja događaja bila je 17 sati. Za terapiju CRS-a koristili su se
tocilizumab u 39% slučajeva, kortikosteroidi u 5% slučajeva i
kombinacija tocilizumaba i kortikosteroida u 3,5% slučajeva. Klinički
znaci i simptomi CRS-a mogu, između ostalog, da uključe pireksiju
(76%), hipotenziju (15%), jezu (12%), hipoksiju (7%), glavobolju
(4,7%), tahikardiju (5%) i povišene vrijednosti transaminaza (aspartat
aminotransferaze [1,5%] i alanin aminotransferaze [0,9%]).

Neurološka toksičnost

U studiji MonumenTAL-1 (N=339) neurološka toksičnost je zabilježena
kod 29% pacijenata koji su primali lijek TALVEY. Slučajevi neurološke
toksičnosti bili su 1. gradusa (17%), 2. gradusa (11%), 3. gradusa
(2,3%) ili 4. gradusa (0,3%). Najčešće prijavljena neurološka
toksičnost bila je glavobolja (9%).

Podaci o ICANS-u prikupljani su samo u studiji 2. faze MonumenTAL-1.
Od 265 pacijenata koji su učestvovali u 2. fazi, ICANS je zabilježen
kod 9,8% (n=26). Većina događaja bila je težine 1. ili 2. gradusa, a
kod 2,3% pacijenata zabilježeni su događaji 3. i 4. gradusa. Najčešće
prijavljene kliničke manifestacije ICANS-a bile su konfuznost (3,8%),
dezorijentisanost (1,9%), somnolencija (1,9%) i sniženi nivo svijesti
(1,9%). U 68% slučajeva ICANS se javio istovremeno s CRS-om (tokom
CRS-a ili unutar 7 dana pošto se povukao). Kod 3% pacijenata
zabilježeno je više od jednog događaja ICANS-a. Štaviše, u studiji
MonumenTAL-1 prijavljen je jedan slučaj ICANS-a sa smrtnim ishodom.
Kod većine pacijenata ICANS se javio za vrijeme perioda postepenog
povećavanja doze, i to poslije primjene doze od 0,01 mg/kg i doze od
0,06 mg/kg, odnosno poslije prve terapijske doze (0,4 mg/kg i 0,8
mg/kg) (3% za svaku dozu). Medijana vremena do pojave ICANS-a iznosila
je 28 sati od primjene posljednje doze, 68% događaja nastupilo je
unutar 48 sati od posljednje doze, 32% događaja nastupilo je poslije
48 sati, a medijana trajanja ICANS-a iznosila je 9 sati.

Oralna toksičnost

U studiji MonumenTAL-1 (N=339) 78% pacijenata imalo je događaj 1. ili
2. gradusa, a 2% događaj 3. gradusa. Prijavljeni događaji oralne
toksičnosti uključivali su disgeuziju, suva usta, disfagiju i
stomatitis.

Ozbiljne infekcije

U studiji MonumenTAL-1 (N=339) 19% pacijenata imalo je infekcije 3.
ili 4. gradusa, a kod 1,5% pacijenata javile su se smrtonosne
infekcije - pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19, gljivična sepsa,
infekcija i septički šok. Najčešće prijavljena (≥ 2%) infekcija 3. ili
4 gradusa bila je pneumonija. Kod 1% pacijenata zabilježena je
febrilna neutropenija, koja je u 1,2% slučajeva bila ozbiljna. Vidjeti
dio 4.4 za vodič za praćenje i terapiju.

Hipogamaglobulinemija

Poslije početka ispitivanja vrijednosti IgG < 500 mg/dl koje ukazuju
na hipogamaglobulinemiju prijavljene su kod 64% pacijenata na terapiji
talkvetamabom u dozi od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno, 66% onih koji su
primali dozu od 0,8 mg/kg svake 2 nedjelje i 71% onih koji su
prethodno primali terapiju koja preusmerava T-ćelije (vidjeti dio
4.4).

Kožne reakcije

U studiji MonumenTAL-1 (N=339) većina slučajeva osipa bila je
težine 1. ili 2. gradusa, a kod 3,5% pacijenata zabilježeni su
događaji 3. gradusa. Medijana vremena od primjene prve terapijske doze
do pojave osipa iznosila je 22 dana. Većina kožnih toksičnosti koje
nijesu uključivale osip bila je težine 1. ili 2. gradusa, a kod 0,3%
pacijenata zabilježen je pruritus 3. gradusa. Kod 56% pacijenata
javili su se poremećaji noktiju težine 1. ili 2. gradusa. Vidjeti dio
4.4 za vodič za terapiju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Simptomi i znaci

Nije utvrđena maksimalna podnošljiva doza talkvetamaba. U kliničkim
ispitivanjima su primjenjivane doze do 1,2 mg/kg jednom na svake 2
nedjelje, odnosno 1,6 mg/kg jednom mjesečno.

Terapija

U slučaju predoziranja pacijenta treba pratiti zbog moguće pojave
znakova ili simptoma neželjenih dejstava i treba odmah uvesti
odgovarajuću simptomatsku terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Ostala monoklonska antitijela i konjugati
antitijela i lijeka

ATC kod: L01FX29

Mehanizam dejstva

Talkvetamab je bispecifično IgG4-PAA (imunoglobulin G4-prolin, alanin,
alanin) anitijelo usmjereno na GPRC5D i receptor CD3 na T-ćelijama.

Talkvetamab podstiče citotoksičnost posredovanu T-ćelijama tako što
privlači T-ćelije koje eksprimiraju CD3 do ćelija koje eksprimiraju
GPRC5D. To dovodi do aktivacije T-ćelija i posljedičnog liziranja
ćelija koje eksprimiraju GPRC5D u procesu posredovanom izlučenim
perforinom i raznim granzimima smještenim u sekretornim vezikulama
citotoksičnih T-ćelija. Obzirom na ekspresiju GPRC5D na ćelijama
plazme, koja je minimalna ili potpuno izostaje na B-ćelijama i
prekursorima B-ćelija, talkvetamab ciljano djeluje specifično na
ćelije multiplog mijeloma.

Farmakodinamska dejstva

Tokom prvog mjeseca terapije talkvetamabom primjetne su aktivacija i
preraspodjela T-ćelija, kao i indukcija citokina u serumu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka TALVEY u monoterapiji ocjenjivana je kod pacijenata
s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u otvorenom,
multicentričnom ispitivanju s jednom grupom (MonumenTAL-1). U to
ispitivanje su bili uključeni pacijenti koji su primili najmanje tri
prethodne terapije, uključujući inhibitor proteazoma, imunomodulacioni
lijek i monoklonsko antitijelo na CD38. Ova studije je isključivala
pacijente koji su u protekla 3 mjeseca primili terapiju koja
preusmjerava T-ćelije, oni koji su doživjeli CRS gradusa 3. ili višeg
i povezani s bilo kojom terapijom koja preusmjerava T-ćelije,
pacijenti koji su u proteklih 6 mjeseci bili podvrgnuti alogenom
presađivanju matičnih ćelija, koji su se u protekla 3 mjeseca
podvrgnuli autolognom presađivanju matičnih ćelija ili koji su u
proteklih 6 mjeseci doživjeli moždani udar ili konvulzije, kao ni
pacijenti sa zahvaćenošću centralnog nervnog sistema (CNS) ili
kliničkim znacima zahvaćenosti moždanih opni multiplim mijelomom,
pacijenti s leukemijom ćelija plazme, sindroma POEMS, primarne
amiloidoze lakih lanaca, i aktivnom ili dokumentovanom prethodnom
autoimunom bolešću, uz izuzetak vitiliga, pedijatrijskog atopijskog
dermatitisa koji se povukao, i prethodne Grejvesove bolesti koja je
bila eutireoidna na osnovu kliničkih simptoma i laboratorijskih
analiza.

Pacijenti su primali lijek TALVEY u subkutanoj dozi od 0,4 mg/kg
jednom nedjeljno poslije dvije titracijske doze (0,01 i 0,06 mg/kg) u
prvoj nedjelji terapije, odnosno TALVEY u subkutanoj dozi od 0,8 mg/kg
na svake 2 nedjelje poslije tri titracijske doze (0,01, 0,06 i 0,3
mg/kg). Terapija se nastavljala do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti su bili hospitalizovani radi
praćenja tokom najmanje 48 sati poslije primjene svake doze lijeka
TALVEY tokom perioda postepenog povećavanja doze.

Kod 143 pacijenta koji su primali lijek TALVEY u dozi od 0,4 mg/kg
jednom nedjeljno koji prethodno nijesu primali terapiju za
preusmjeravanje T-ćelija, medijana starosti bila je 67 (raspon: 46 -
86) godina, 55% pacijenata su bili muškarci, 90% bijelci, a 8% crnci
ili Afroamerikanci. Pacijenti su prethodno primili medijanu od 5
(raspon: 2 - 13) terapija, a 78% od njih prethodno je bilo podvrgnuto
autolognom presađivanju matičnih ćelija. Devedeset i četiri posto
(94%) pacijenata bili su refraktorni na posljednju primljenu terapiju,
a 74% su bili refraktorni na inhibitor proteazoma, imunomodulacioni
lijek i antitijelo na CD38. Od 132 pacijenta za koje su bili dostupni
podaci o početnom citogenetskom riziku, 31% njih imalo je faktore
visokog citogenetskog rizika (prisutnost t(4:14), t(14:16) i/ili
del(17p)). Dvadeset i tri posto (23%) pacijenata imalo je
ekstramedularne plazmocitome.

Među 145 pacijenata koji su primali lijek TALVEY u dozi od 0,8 mg/kg
na svake 2 nedjelje koji prethodno nijesu primali terapiju koja
preusmjerava T-ćelije, medijana starosti bila je 67 (raspon: 38 - 84)
godina, 57% pacijenata činili su muškarci, 86% bijelci, a 6% crnci ili
Afroamerikanci. Pacijenti su prethodno primili medijanu od 5 (raspon:
2 - 17) terapija, a 79% od njih prethodno je bilo podvrgnuto
autolognom presađivanju matičnih ćelija (ASCT). Devedeset i četiri
posto (94%) pacijenata bili su refraktorni na posljednju primljenu
terapiju, a 69% su bili refraktorni na inhibitor proteazoma,
imunomodulacioni lijek i antitijelo na CD38. Od 128 pacijenata za koje
su bili dostupni podaci o početnom citogenetskom riziku, 29% je imalo
faktore visokog citogenetskog rizika (prisustvo t(4:14), t(14:16)
i/ili del(17p)). Dvadeset i šest posto (26%) pacijenata imalo je
ekstramedularne plazmocitome.

Rezultati za efikasnost bazirali su se na stopi ukupnog odgovora prema
ocjeni Nezavisnog nadzornog odbora na bazi kriterijuma Međunarodne
radne grupe za mijelom (engl. International Myeloma Working Group,
IMWG). Medijana trajanja praćenja pacijenata koji su primali lijek
TALVEY u dozi od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno iznosila je 18,8 mjeseci,
a procjenjuje se da je kod 51,5% pacijenata koji su odgovorili na
terapiju odgovor ostao održan tokom najmanje 9 mjeseci.

+------------------------------------------+------------------------------------+
| Tabela 8: Rezultati efikasnosti iz studije MMY1001 (MonumenTAL‑1) kod |
| pacijenata koji su primali lijek TALVEY 0,4 mg/kg jednom nedjeljno |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| | 0,4 mg/kg nedjeljno^(a) |
| | |
| | (N=143) |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Ukupna stopa odgovora | 106 (74,1%) |
| (ORR=sCR+CR+VGPR+PR) | |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| 95% CI (%) | (66,1; 81,1) |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Strogo definisani potpuni odgovor | 23,8% |
| (sCR) | |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Kompletan odgovor (CR) | 9,8% |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma dobar parcijalni odgovor (VGPR) | 25,9% |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Parcijalni odgovor (PR) | 14,7% |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Trajanje odgovora (DOR) |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Broj pacijenata s odgovorom | 106 |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Medijana DOR (95% CI) (mjeseci) | 9,5 (6,7; 13,3) |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Vrijeme do prvog odgovora |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Broj pacijenata s odgovorom | 106 |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Medijana (raspon) (mjeseci) | 1,2 (0,2; 10,9) |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Stopa negativnosti na MRD ^(a) |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Stopa negativnog nalaza na MRD kod | 44 (30,8%) |
| svih liječenih pacijenata, n (%) | |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| 95% CI (%) | (23,3; 39,0) |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Stopa negativnog nalaza na MRD ^(b) kod | |
| pacijenata koji postižu CR ili sCR | |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Broj pacijenata sa CR ili boljim | N=48 |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| Stopa negativnog nalaza na MRD, n (%) | 26 (54,2%) |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| 95% CI (%) | (39,2; 68,6) |
+------------------------------------------+------------------------------------+
| CI= interval pouzdanosti; MRD=minimalna rezidualna bolest; |
| |
| ^(a) Stopa negativnog nalaza na MRD se definiše kao procenat učesnika koji su |
| postigli negativni nalaz na MRD (pri graničnoj vrijednosti od 10⁻⁵) u bilo |
| kojoj tački poslije primjene početne doze, i prije progresije bolesti (PD) |
| ili poslije primjene sljedeće terapije za mijelom. |
| |
| ^(b) U obzir su se uzimale samo procjene MRD-a (prag za testiranje: 10⁻⁵) |
| sprovedene u 3 mjeseca od postizanja potpunog odgovora/potpunog odgovora po |
| strogim kriterijumima do smrti/progresije bolesti/sljedeće terapije |
| (isključive). |
+-------------------------------------------------------------------------------+

Medijana trajanja praćenja za pacijente koji su primali lijek TALVEY
0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje bila je 12,7 mjeseci; procijenjeno je
da je 76,3% onih koji su odgovorili zadržalo odgovor najmanje 9 mjeseci.

+-------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz studije MMY1001 (MonumenTAL‑1) kod pacijenata koji su |
| primali lijek TALVEY 0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje |
+----------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| | 0.8 mg/kg jednom u dvije |
| | nedjelje^(a) |
| | |
| | (N=145) |
+----------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| Ukupna stopa odgovora (ORR=sCR+CR+VGPR+PR) | 104 (71,7%) |
+----------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| 95% CI (%) | (63,7; 78,9) |
+----------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| Strogo definisani potpuni odgovor (sCR) | 29,7% |
+----------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| Kompletan odgovor (CR) | 9,0% |
+----------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| Veoma dobar parcijalni odgovor (VGPR) | 22,1% |
+----------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| Parcijalni odgovor (PR) | 11,0% |
+----------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| Trajanje odgovora (DOR) |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Broj pacijenata s odgovorom | 104 |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Medijana DOR (95% CI) (mjeseci) | NE (13,0, NE) |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vrijeme do prvog odgovora |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Broj pacijenata s odgovorom | 104 |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Medijana (raspon) (mjeseci) | 1,3 (0,2; 9,2) |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa negativnosti na MRD ^(a) |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa negativnog nalaza na MRD kod svih | 43 (29,7%) |
| liječenih pacijenata, n (%) | |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| 95% CI (%) | (22,4; 37,8) |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa negativnog nalaza na MRD ^(b) kod | |
| pacijenata koji postižu CR ili sCR | |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Broj pacijenata sa CR ili boljim | N=56 |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa negativnog nalaza na MRD, n (%) | 24 (42,9%) |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| 95% CI (%) | (29,7, 56,8) |
+-------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| CI= interval pouzdanosti; MRD=minimalna rezidualna bolest; NE=ne može se procijeniti |
| |
| ^(a) Stopa negativnog nalaza na MRD se definiše kao procenat učesnika koji su postigli |
| negativni nalaz na MRD (na 10⁻⁵) u bilo kojoj tački poslije primjene početne doze, i prije |
| progresije bolesti (PD) ili poslije primjene sljedeće terapije za mijelom. |
| |
| ^(b) U obzir su se uzimale samo procjene MRD-a (prag za testiranje: 10⁻⁵) sprovedene u 3 |
| mjeseca od postizanja potpunog odgovora/ potpunog odgovora po strogim kriterijumima do |
| smrti/progresije bolesti/sljedeće terapije (isključive). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+

Rezultati za ORR bili su dosljedni u svim unaprijed definisanim
podgrupama, uključujući podgrupe po broju prethodnih terapijskih
linija, refraktornosti na prethodnu terapiju i citogenetskom riziku na
početku ispitivanja.

Imunogenost

U studiji MonumenTAL‑1, 328 pacijenata koji su primali subkutano
talkvetamab kao monoterapiju u dozi od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno ili
0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje, sa prethodnom terapijom za
preusmjeravanje T ćelije ili bez nje, procjenjivano je na antitijela na
talkvetamab. Po primanju terapije 0,4 mg/kg jednom nedjeljno ili
0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje, 106 od 328 pacijenata (32,3%) razvili
su antitijela na talkvetamab.

Ograničeni broj ispitanika pozitivnih na anti‑talkvetamab antitijela
(ADA) i odsustvo informacija o neutralizujućim ADA, sprječavaju
izvođenje definitivnih zaključaka o dejstvu neutralizujućih ADA na
kliničke parametre.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka TALVEY u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za terapiju multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).

Za ovaj lijek je izdata „uslovna dozvola za lijek“. To znači da se
očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore će najmanje jednom
godišnje da procjenjuje nove informacije o ovom lijeku pa će se tekst
Sažetka karakteristika lijeka ažurirati po potrebi.

5.2. Farmakokinetički podaci

Nedjeljna doza od 0,4 mg/kg

Poslije subkutane primjene doza u rasponu od 0,005 do 0,8 mg/kg jednom
nedjeljno (doza koja iznosi 0,0125 - 2 puta vrijednost preporučene
doze od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno) farmakokinetika talkvetamaba bila
je približno proporcionalna dozi. Srednja vrijednost odnosa
akumulacije između 1. i 7. doze talkvetamaba od 0,4 mg/kg jednom
nedjeljno iznosila je 3,9 puta za C_(max) i 4,5 puta za PIK_(tau).

U Tabeli 10 su prikazani farmakokinetički parametri talkvetamaba poslije
primjene 1. i 7. preporučene doze od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno.

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tabela 10: Farmakokinetički parametri talkvetamaba poslije primjene prve i |
| sedme preporučene doze (0,4 mg/kg jednom nedjeljno) kod pacijenata s |
| relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u studiji MonumenTAL-1 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Farmakokinetički | 1. doza od 0,4 mg/kg | 7. doza od 0,4 mg/kg |
| parametri | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| T_(max) (dana) | 2,93 (0,98 ‑ 7,75) | 2,01 (0,94 ‑ 5,97) |
| | | |
| | (n=21) | (n=13) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| C_(max) (ng/ml) | 1 568 ± 1 185 | 3 799 ± 2 411 |
| | | |
| | (n=21) | (n=13) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| C_(trough) (ng/ml) | 178 ± 124 | 2 548 ± 1 308 |
| | | |
| | (n=19) | (n=13) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| AUC_(tau) (ng·h/ml) | 178 101 ± 130 802 | 607 297 ± 371 399 |
| | | |
| | (n=17) | (n=10) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| T_(max) = vreme do postizanja C_(max); C_(max) = maksimalna zabilježena |
| koncentracija talkvetamaba; C_(trough) = zabilježena koncentracija |
| talkvetamaba u serumu prije primjene sljedeće doze; AUC_(tau) = površina |
| ispod krive koncentracije lijeka kroz vrijeme tokom nedjeljnog intervala |
| primjene. Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± standardna |
| devijacija, uz izuzetak T_(max), koji je prikazan kao medijana (minimum - |
| maksimum). |
+-----------------------------------------------------------------------------+

Doza od 0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje

Poslije subkutane primjene doza u rasponu 0,8 mg/kg do 1,2 mg/kg na
svake 2 nedjelje (doza koja iznosi 1,0-1,5 puta preporučene doze od
0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje) farmakokinetika talkvetamaba bila je
približno proporcionalna dozi. Srednja vrijednost odnosa akumulacije
između 1. i 5. doze talkvetamaba od 0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje
iznosila je 2,3 puta za C_(max) i 2,2 puta za AUC_(tau).

U Tabeli 11 su prikazani farmakokinetički parametri talkvetamaba
poslije primjene 1. i 5. preporučene doze održavanja od 0,8 mg/kg na
svake 2 nedjelje.

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tabela 11: Farmakokinetički parametri talkvetamaba poslije primjene prve i |
| pete preporučene doze (0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje) kod pacijenata s |
| relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u studiji MonumenTAL-1 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Farmakokinetički | 1. doza od 0,8 mg/kg | 5. doza od 0,8 mg/kg |
| parametri | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| T_(max) (dana) | 2,83 (1,68 ‑ 13,98) | 2,85 (0,96 ‑ 7,82) |
| | | |
| | (n=33) | (n=19) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| C_(max) (ng/ml) | 2 507 ± 1 568 | 4 161 ± 2 021 |
| | | |
| | (n=33) | (n=19) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| C_(trough) (ng/ml) | 597 ± 437 | 1 831 ± 841 |
| | | |
| | (n=32) | (n=17) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| AUC_(tau) (ng·h/ml) | 675 764 ± 399 680 | 1 021 059 ± 383 417 |
| | | |
| | (n=28) | (n=17) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| T_(max) = vrijeme do postizanja C_(max); Cm_(ax) = maksimalna zabilježena |
| koncentracija talkvetamaba; C_(trough) = zabilježena koncentracija |
| talkvetamaba u serumu prije primjene sljedeće doze; AUC_(tau) = površina |
| ispod krive koncentracije lijeka kroz vrijeme tokom 2-nedjeljnog intervala |
| primjene. Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± standardna |
| devijacija, uz izuzetak T_(max), koji je prikazan kao medijana (minimum - |
| maksimum). |
+-----------------------------------------------------------------------------+

Resorpcija

Prema populacionom farmakokinetičkom modelu, uobičajena vrijednost
biološke raspoloživosti talkvetamaba iznosila je 62% nakon subkutane u
odnosu na intravensku primjenu.

Kod primjene doze od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno, medijana (raspon)
T_(max) talkvetamaba iznosila je 3(1-8) dana poslije 1. terapijske
doze i 2(1 - 6) dana poslije 7. terapijske doze.

Kod primjene doze od 0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje, medijana (raspon)
T_(max) talkvetamaba iznosila je 3 (2 - 14) dana poslije 1. terapijske
doze i 3(1-8) dana poslije 5. terapijske doze.

Distribucija

Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela, uobičajena vrijednost
volumena distribucije iznosila je 4,3 l (koeficijent varijacije [engl.
coefficient of variation, CV]: 22%) za centralni kompartment i 5,8 l
(CV: 83%) za periferni kompartment.

Eliminacija

Talkvetamab je pokazao linearni vremenski nezavisan i vremenski
zavisan klirens. Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela i
post hoc parametara zabilježenih kod učesnika koji su primali
subkutane doze (N=392), medijana ukupnog klirensa iznosila je 1,64 l
na dan na početku terapije i 0,80 l na dan u stanju dinamičke
ravnoteže. Vremenski zavisan klirens činio je 48,8% ukupnog klirensa
na početku terapije, a zatim se on eksponencijalno smanjivao do
vrijednosti < 5% oko približno 16. nedjelje. Profil koncentracije
lijeka u funkciji vremena dostigao bi 16. nedjelje 90% koncentracije
karakteristične za stanje dinamičke ravnoteže i uz dozu od 0,4 mg/kg
jednom nedjeljno i uz onu od 0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje. Medijana
terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 7,65 dana na početku
terapije i 12,2 dana u stanju dinamičke ravnoteže.

Posebne populacije

Populaciju obuhvaćenu farmakokinetičkom analizom činilo je 86%
bijelaca (n=424), 9% crnaca (n=43), 2,2% Azijata (n=11) i 2,8%
pripadnika drugih rasa (n=14). Prema populacionoj farmakokinetičkoj
analizi, ni rasa, ni etničko porijeklo, pol, niti tjelesna masa
(raspon: 40 - 143 kg) nijesu u klinički značajnoj mjeri uticali na
farmakokinetiku talkvetamaba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lijeka TALVEY nije se ispitivala kod pedijatrijskih
pacijenta uzrasta mlađih od 17godina.

Osobe starijeg životnog doba

Rezultati populacionih farmakokinetičkih analiza ukazuju na to da
starost (33 - 86 godina) nije uticala na farmakokinetiku talkvetamaba.
Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente starosti do 85godina
(vidjeti Tabelu 12).

+-------------------------------------------------------------------------------+-----------+
| Tabela 12: Udio ispitanika starijeg životnog doba u farmakokinetičkim (FK) | |
| ispitivanjima talkvetamaba | |
+:==================+:=================:+:=================:+:==================+:=========:+
| | Starost 65‑74 | Starost 75‑84 | Starost 85+ |
| | | | |
| | (Broj starijih | (Broj starijih | (Broj starijih |
| | ispitanika/ukupan | ispitanika/ukupan | ispitanika/ukupan broj) |
| | broj) | broj) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------------------+
| Ispitivanja FK | 181/492 | 73/492 | 1/492 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------------------+

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja talkvetamaba kod pacijenata s
oštećenjem bubrežne funkcije. Rezultati populacionih farmakokinetičkih
analiza ukazuju na to da blago oštećenje bubrežne funkcije (60 ml/min<
apsolutna brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration
rate, GFR] < 90 ml/min) ili umjereno oštećenje bubrežne funkcije (30
ml/min < apsolutna GFR < 60 ml/min) nijesu u značajnoj mjeri uticali
na farmakokinetiku talkvetamaba. Nema dostupnih podataka o primjeni
kod pacijenta s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja talkvetamaba kod pacijenta s
oštećenjem funkcije jetre. Po klasifikaciji NCI, rezultati
populacionih farmakokinetičkih analiza ukazuju na to da blago
oštećenje funkcije jetre (ukupan bilirubin od >1 do 1,5 puta iznad
gornje granice normale [GGN] i bilo koja vrijednost aspartat
aminotransferaze [AST] ili ukupnog bilirubina < GGN i AST > GGN)
nijesu u značajnoj mjeri uticali na farmakokinetiku talkvetamaba.
Dostupni su samo ograničeni podaci (n=2) o primjeni kod ispitanika s
umjerenim oštećenjem funkcije jetre, a nema dostupnih podataka o
primjeni kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Ispitivani molekul se dobro podnosio u ispitivanjima opšte toksičnosti
sprovedenim na makaki majmunima, ali su rezultati tih ispitivanja na
zdravim majmunima primjenjivi samo u ograničenoj mjeri na pacijente s
multiplim mijelomom.

Kancerogenost i mutagenost

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se utvrdio
kancerogeni ili genotoksični potencijal talkvetamaba.

Reproduktivna toksičnost i plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenilo
dejstvo talkvetamaba na reprodukciju i razvoj ploda. Nijesu sprovedena
ispitivanja kojima bi se procijenilo dejstvo na plodnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Dinatrijum edetat dihidrat (E385)

Sirćetna kiselina, glacijalna (E260)

Polisorbat 20 (E432)

Natrijum acetat trihidrat (E262)

Saharoza (E473)

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena bočica

2 godine

Pripremljeni špric

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni do 24 sata
na temperaturi od 2°C do 8°C, a zatim još do 24 sata na temperaturi od
15°C do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako
se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene
odgovornost su korisnika, i isti ne bi smjeli biti duži od 24 sata na
temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko priprema šprica nije
sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Lijek
treba odbaciti ukoliko je čuvan duže od 24 sata u frižideru ili duže
od 24 sata na sobnoj temperaturi.

Pripremljeni špric treba čuvati zaštićenog od svjetlosti.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja lijeka nakon otvaranja, vidjeti dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

TALVEY, 2 mg/ml, rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tip 1)
zatvorena elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa
svijetlozelenom flip-off kapicom, koja sadrži 1,5 ml rastvora za
injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1
bočicu i Uputstvo za lijek.

TALVEY, 40 mg/ml, rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tip 1)
zatvorena elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa ljubičastom
flip-off kapicom, koja sadrži 1 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1
bočicu i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Bočice sa lijekom TALVEY sadrže rastvor za injekciju koji je spreman
za upotrebu i ne zahtijeva razblaživanje prije primjene.

Bočice sa različitim koncentracijama lijeka TALVEY ne smiju se
kombinovati da bi se dobila terapijska doza.

Pri pripremi i primjeni lijeka TALVEY treba koristiti aseptičnu
tehniku.

Priprema lijeka TALVEY

• Za pripremu lijeka TALVEY pogledajte referentne tabele u nastavku.

- Koristite Tabelu 13 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i
potreban broj

bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za primjenu doze od
0,01 mg/kg iz bočice sa lijekom TALVEY 2 mg/ml.

+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Tabela 13: Doza od 0,01 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom TALVEY |
| 2 mg/ml |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Doza od | Tjelesna masa | Ukupna doza^(a) | Volumen injekcije | Broj bočica |
| 0,01 mg/kg | | | (ml) | |
| | (kg) | (mg) | | (1 bočica = |
| | | | | 1,5 ml) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 35 do 39 | 0,38 | 0,19 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 40 do 45 | 0,42 | 0,21 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 46 do 55 | 0,5 | 0,25 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 56 do 65 | 0,6 | 0,3 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 66 do 75 | 0,7 | 0,35 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 76 do 85 | 0,8 | 0,4 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 86 do 95 | 0,9 | 0,45 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 96 do 105 | 1,0 | 0,5 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 106 do 115 | 1,1 | 0,55 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 116 do 125 | 1,2 | 0,6 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 126 do 135 | 1,3 | 0,65 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 136 do 145 | 1,4 | 0,7 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 146 do 155 | 1,5 | 0,75 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 156 do 160 | 1,6 | 0,8 | 1 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) Ukupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

- Koristite Tabelu 14 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i
potreban broj bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za
primjenu doze od 0,06 mg/kg iz bočice sa lijekom TALVEY 2 mg/ml.

+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Tabela 14: Doza od 0,06 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom TALVEY |
| 2 mg/ml |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Doza od | Tjelesna masa | Ukupna doza^(a) | Volumen injekcije | Broj bočica |
| 0,06 mg/kg | | | (ml) | |
| | (kg) | (mg) | | (1 bočica = |
| | | | | 1,5 ml) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 35 do 39 | 2,2 | 1,1 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 40 do 45 | 2,6 | 1,3 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 46 do 55 | 3 | 1,5 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 56 do 65 | 3,6 | 1,8 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 66 do 75 | 4,2 | 2,1 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 76 do 85 | 4,8 | 2,4 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 86 do 95 | 5,4 | 2,7 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 96 do 105 | 6 | 3 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 106 do 115 | 6,6 | 3,3 | 3 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 116 do 125 | 7,2 | 3,6 | 3 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 126 do 135 | 7,8 | 3,9 | 3 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 136 do 145 | 8,4 | 4,2 | 3 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 146 do 155 | 9 | 4,5 | 3 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 156 do 160 | 9,6 | 4,8 | 4 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) Ukupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

- Koristite Tabelu 15 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i
potreban broj bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za
primjenu doze od 0,4 mg/kg iz bočice sa lijekom TALVEY 40 mg/ml.

+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Tabela 15: Doza od 0,4 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom TALVEY |
| 40 mg/ml |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Doza od 0,4 mg/kg | Tjelesna masa | Ukupna doza^(a) | Volumen injekcije | Broj bočica |
| | | | (ml) | |
| | (kg) | (mg) | | (1 bočica = 1 ml) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 35 do 39 | 14,8 | 0,37 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 40 do 45 | 16 | 0,4 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 46 do 55 | 20 | 0,5 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 56 do 65 | 24 | 0,6 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 66 do 75 | 28 | 0,7 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 76 do 85 | 32 | 0,8 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 86 do 95 | 36 | 0,9 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 96 do 105 | 40 | 1 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 106 do 115 | 44 | 1,1 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 116 do 125 | 48 | 1,2 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 126 do 135 | 52 | 1,3 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 136 do 145 | 56 | 1,4 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 146 do 155 | 60 | 1,5 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 156 do 160 | 64 | 1,6 | 2 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) Ukupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

- Koristite Tabelu 16 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i
potreban broj bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za
primjenu doze od 0,8 mg/kg iz bočice sa lijekom TALVEY 40 mg/ml.

+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Tabela 16: Doza od 0,8 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom TALVEY |
| 40 mg/ml |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Doza od 0,8 mg/kg | Tjelesna masa | Ukupna doza^(a) | Volumen injekcije | Broj bočica |
| | | | (ml) | |
| | (kg) | (mg) | | (1 bočica = 1 ml) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 35 do 39 | 29,6 | 0,74 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 40 do 45 | 34 | 0,85 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 46 do 55 | 40 | 1 | 1 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 56 do 65 | 48 | 1,2 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 66 do 75 | 56 | 1,4 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 76 do 85 | 64 | 1,6 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 86 do 95 | 72 | 1,8 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 96 do 105 | 80 | 2 | 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 106 do 115 | 88 | 2,2 | 3 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 116 do 125 | 96 | 2,4 | 3 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 126 do 135 | 104 | 2,6 | 3 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 136 do 145 | 112 | 2,8 | 3 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 146 do 155 | 120 | 3 | 3 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 156 do 160 | 128 | 3,2 | 4 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) Ukupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

- Provjerite da li je TALVEY, rastvor za injekciju bezbojan do
svijetložut. Nemojte primijeniti lijek ako je rastvor promijenio boju,
ako je mutan ili ako sadrži strane čestice.

- Izvadite bočicu sa lijekom TALVEY odgovarajuće jačine iz frižidera
(2°C - 8°C) i sačekajte najmanje 15 minuta da se lijek ugrije do sobne
temperature (15°C - 30°C). Nemojte zagrijavati bočicu sa lijekom
TALVEY ni na koji drugi način.

- Nakon što se ugrije do sobne temperature, nježno vrtite bočicu
približno 10 sekundi da biste promiješali njen sadržaj. Nemojte je
tresti.

- Koristeći iglu za prenos lijeka uvucite potreban volumen lijeka
TALVEY, rastvor za injekciju iz bočice(a) u špric odgovarajuće
veličine.

- Volumen jedne injekcije ne smije biti veći od 2,0 ml. Doze koje
zahtijevaju primjenu volumena većeg od 2,0 ml ravnomjerno
raspodijelite u više špriceva.

- Lijek TALVEY je kompatibilan s iglama za injekciju od nerđajućeg
čelika i špricevima izrađenim od polipropilena ili polikarbonata.

- Iglu za prenos lijeka zamijenite iglom za injekciju odgovarajuće
veličine.

- Ako ste pripremljeni špric čuvali u frižideru, prije primjene lijeka
sačekajte da se rastvor ugrije do sobne temperature.

- Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u
skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Talvey, rastvor za injekciju, 2 mg/ml, bočica, staklena, 1x1.5 ml:
2030/24/5870 – 2768

Talvey, rastvor za injekciju, 40 mg/ml, bočica, staklena, 1x1 ml:
2030/24/5868 – 2767

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

06.11.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar, 2024. godine