Takrolimus uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 0.5 mg, |
| |
| blister, 3 x 10 kapsula tvrdih |
| |
| Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 1 mg, |
| |
| blister, 3 x 10 kapsula tvrdih |
| |
| Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 5 mg, |
| |
| blister, 3 x 10 kapsula tvrdih |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Lek farmacevtska družba d.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| 1. IME LIJEKA | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Δ Takrolimus Sandoz® 0.5 mg kapsula, tvrda |
| |
| Δ Takrolimus Sandoz® 1 mg kapsula, tvrda |
| |
| Δ Takrolimus Sandoz® 5 mg kapsula, tvrda |
+-------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | takrolimus |
+-------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Aktivna supstanca: |
| |
| Takrolimus Sandoz® 0.5 mg, kapsule tvrde |
| |
| Jedna kapsula, tvrda sadrži 0.5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata). |
| |
| Takrolimus Sandoz® 1 mg, kapsule tvrde |
| |
| Jedna kapsula, tvrda sadrži 1 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata). |
| |
| Takrolimus Sandoz® 5 mg, kapsule tvrde |
| |
| Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata). |
| |
| Pomoćne supstance: |
| |
| Takrolimus Sandoz® 0,5 mg, kapsule tvrde |
| |
| Jedna kapsula, tvrda sadrži 48.489 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Takrolimus Sandoz® 1 mg, kapsule tvrde |
| |
| Jedna kapsula, tvrda sadrži 47.378 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Takrolimus Sandoz® 5 mg, kapsule tvrde |
| |
| Jedna kapsula, tvrda sadrži 236.890 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Za spisak svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Kapsula, tvrda |
| |
| Takrolimus Sandoz® 0.5 mg, kapsule tvrde |
| |
| Bijeli do skoro bijeli prašak u tvrdim želatinskim kapsulama veličine „4“, bijelog neprovidnog tijela i skoro bijele kape kapsule. |
| |
| Takrolimus Sandoz® 1 mg, kapsule tvrde |
| |
| Bijeli do skoro bijeli prašak u tvrdim želatinskim kapsulama veličine „4“, bijelog neprovidnog tijela i svetlosmeđe kape kapsule. |
| |
| Takrolimus Sandoz® 5 mg, kapsule tvrde |
| |
| Bijeli do skoro bijeli prašak u tvrdim želatinskim kapsulama veličine „3“, bijelog neprovidnog tijela i narandžaste kape kapsule. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Profilaksa odbacivanja transplantata jetre, bubrega ili srca kod alograft recipijenata. |
| |
| Terapija odbacivanja alografta koji je rezistentan na terapiju drugim imunosupresivnim ljekovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapija takrolimusom zahtijeva pažljivo praćenje od strane kvalifikovanog i dobro opremljenog osoblja. |
| |
| Lijek bi trebalo da propisuje i inicira promjene imunosupresivne terapije, ljekar sa iskustvom u imunosupresivnom liječenju i zbrinjavanju transplantiranih |
| pacijenata. |
| |
| Nepažljiva, nenamjerna ili bez nadzora međusobna zamjena formulacije takrolimusa sa trenutnim oslobađanjem i formulacije takrolimusa sa produženim |
| oslobađanjem je opasna i može dovesti do odbacivanja presađenog organa ili povećanja incidence neželjenih dejstava, uključujući smanjenu ili prekomjernu |
| imunosupresiju, usljed klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Kod pacijenata treba održavati terapiju sa jednom formulacijom lijeka |
| sa odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promjene formulacije lijeka ili režima doziranja treba sprovoditi samo pod strogim nadzorom ljekara- |
| transplantologa (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.8). Nakon prelaska na bilo koju alternativnu formulaciju, potrebno je sprovesti terapijsko praćenje koncentracije |
| lijeka i prilagoditi dozu kako bi se održala jednaka sistemska izloženost lijeku. |
| |
| Opšte preporuke |
| |
| Preporučene inicijalne doze koje su navedene dalje u tekstu služe isključivo kao smjernica. Doziranje takrolimusa primarno bi trebalo da se bazira na |
| kliničkim procjenama o odbacivanju i podnošljivosti kod svakog pacijenta individualno, uzimajući u obzir i kontrolu nivoa lijeka u krvi (vidjeti ispod |
| preporučene koncentracije u punoj krvi). Ako se pojave klinički znaci odbacivanja, trebalo bi uzeti u obzir promjenu imunosupresivne terapije. |
| |
| Takrolimus se može davati intravenski ili oralno. Generalno, doziranje se može započeti oralno; ako je neophodno, sadržaj kapsule se može rastvoriti u vodi i |
| dati preko nazogastrične sonde. |
| |
| Takrolimus se rutinski primjenjuje zajedno sa drugim imunosupresivima u inicijalnoj postoperativnoj fazi. Doza takrolimusa se može mijenjati u zavisnosti od |
| izabranog režima imunosupresivne terapije. |
| |
| Način primjene |
| |
| Preporučuje se da se oralna dnevna doza daje u dvije podijeljene doze (na primjer ujutro i uveče). Kapsule treba progutati odmah nakon vađenja iz blistera, |
| sa tečnošću (najbolje vodom). |
| |
| Generalno, da bi se postigla maksimalna resorpcija, kapsule bi trebalo uzimati na prazan želudac ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka |
| (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Trajanje terapije |
| |
| Potrebno je održavati imunosupresiju radi sprečavanja odbacivanja grafta; zbog toga se ne mogu dati ograničenja za primjenu peroralne terapije. |
| |
| Preporuke za dozirenje - Transplantacija jetre |
| |
| Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli |
| |
| Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti sa dozom 0.1-0.2 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Terapiju treba započeti oko 12 |
| sati nakon završene operacije. |
| |
| Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju u dozi od |
| 0.01-0.05 mg/kg/dan. |
| |
| Profilaksa odbacivanja transplantata - djeca |
| |
| Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti sa 0.3 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta |
| lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju u dozi od 0.05 mg/kg/dan. |
| |
| Prilagođavanje doze tokom post-transplantacionog perioda kod odraslih i djece |
| |
| Doze takrolimusa kod odraslih i djece se uglavnom smanjuju tokom post-transplantacionog perioda. U nekim slučajevima je moguće ukinuti dodatnu |
| imunosupresivnu terapiju i nastaviti sa primjenom takrolimusa kao monoterapije. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može |
| promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može dovesti do dodatnog prilagođavanja doze takrolimusa. |
| |
| Terapija odbacivanja - odrasli i djeca |
| |
| U terapiji epizoda odbacivanja korišćene su veće doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkotrajnih terapija sa mono-/poliklonskim |
| antitelima. Ako se jave znaci odbacivanja (npr. izražene neželjene reakcije- vidjeti odjeljak 4.8), potrebno je smanjiti dozu takrolimusa. |
| |
| U slučaju prelaska na takrolimus, terapiju treba započeti sa inicijalnom oralnom dozom preporučenom za primarnu imunosupresiju. |
| |
| Za informacije o prelasku sa ciklosporina na takrolimus, vidjeti u dijelu " Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata". |
| |
| Preporuke za doziranje - Transplantacija bubrega |
| |
| Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli |
| |
| Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti dozom od 0.20-0.30 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Terapiju treba započeti oko 24 |
| sati nakon završene operacije. |
| |
| Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju sa 0.05-0.10 |
| mg/kg/dan. |
| |
| Profilaksa odbacivanja transplantata - djeca |
| |
| Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti sa 0.3 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Terapiju treba započeti oko 24 sati nakon |
| završene operacije. |
| |
| Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju sa 0.075-0.100 |
| mg/kg/dan. |
| |
| Prilagođavanje doze tokom post-transplantacionog perioda kod odraslih i djece |
| |
| Doze takrolimusa kod odraslih i djece se uglavnom smanjuju tokom post-transplantacionog perioda. U nekim slučajevima je moguće ukinuti prateću |
| imunosupresivnu terapiju i nastaviti sa primjenom dvojne |
| |
| terapije bazirane na takrolimusu. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može |
| dovesti do dodatnog prilagođavanja doze takrolimusa. |
| |
| Terapija odbacivanja - odrasli i djeca |
| |
| U terapiji epizoda odbacivanja korišćene su povećane doza takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkotrajnih ciklusa mono-/poliklonskim |
| antitijela. Ako se jave znaci odbacivanja (npr.izražene neželjene reakcije- vidjeti odjeljak 4.8), potrebno je smanjiti dozu takrolimusa. |
| |
| U slučaju prelaska na takrolimus, terapiju treba započeti inicijalnom oralnom dozom preporučenom za primarnu imunosupresiju. |
| |
| Za informacije o prelasku sa ciklosporina na takrolimus, vidjeti u dijelu " Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata". |
| |
| Preporuke za doziranje - Transplantacija srca |
| |
| Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli |
| |
| Takrolimus se može koristiti sa indukcijom antitijela (što omogućava odloženi početak terapije takrolimusom) ili alternativno, kod klinički stabilnih |
| pacijenata, bez indukcije antitijela. |
| |
| Nakon indukcije antitijela u terapiju, peroralnu terapiju takrolimusom treba započeti dozom od 0.075 mg/kg/dan koja se daje u dvije podijeljene doze (npr. |
| ujutro i uveče). Primjenu lijeka treba započeti u toku 5 dana nakon završetka operacije, čim se stabilizuje kliničko stanje pacijenta. Ako se zbog kliničkog |
| stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju u dozi od 0.01-0.02 mg/kg/dan. |
| |
| Objavljena je i alternativna strategija, prema kojoj se takrolimus daje peroralno u toku 12 sati nakon transplantacije. Ovaj pristup liječenja je rezervisan |
| za pacijente bez disfunkcije organa (npr. renalna disfunkcija). U tom slučaju, primijenjena je inicijalna oralna doza takrolimusa od 2-4 mg/dan u kombinaciji |
| sa mikofenol-mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima. |
| |
| Profilaksa odbacivanja transplantata - djeca |
| |
| Kod djece sa transplantiranim srcem takrolimus je primjenjivan sa ili bez uvođenja antitela u terapiju. |
| |
| Ukoliko se kod pacijenata započinje intravenska terapija takrolimusom bez indukcije antitijela, preporučena početna doza je 0.03-0.05 mg/kg/dan kao |
| intravenska kontinuirana 24-časovna infuzija, sa ciljem postizanja koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15-25 ng/ml. Pacijenta treba prebaciti na |
| peroralnu terapiju lijekom čim to klinički bude moguće. Prva doza oralne terapije bi trebalo da bude 0.30 mg/kg/dan, sa početkom 8 do 12 sati poslije prekida |
| intravenske terapije. |
| |
| Ukoliko se kod pacijenata započinje peroralna terapija takrolimusom nakon indukcije antitijela, preporučena početna doza iznosi 0.10-0.30 mg/kg/dan |
| podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). |
| |
| Prilagođavanje doze tokom post-transplantacionog perioda kod odraslih i djece |
| |
| Doze takrolimusa kod odraslih i djece se uglavnom smanjuju tokom post-transplantacionog perioda. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom |
| periodu može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može dovesti do dodatnog prilagođavanja doze takrolimusa. |
| |
| Terapija odbacivanja - odrasli i djeca |
| |
| U terapiji epizoda odbacivanja koriste se veće doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkotrajnih ciklusa mono-/poliklonskim |
| antitijela. |
| |
| Kod odraslih pacijenata koji prelaze na takrolimus, treba dati inicijalnu dozu od 0.15 mg/kg/dan podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). |
| |
| Kod pedijatrijskih pacijenata koji prelaze na takrolimus, treba dati inicijalnu dozu od 0.20-0.30 mg/kg/dan podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). |
| |
| Za informacije o prelasku sa ciklosporina na takrolimus, vidjeti u dijelu " Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata". |
| |
| Preporuke za doziranje - Terapija odbacivanja, drugi alografti |
| |
| Preporuke za doziranje kod transplantacije pluća, pankreasa i intestinuma se baziraju na ograničenim prospektivnim podacima iz kliničkih studija. Kod |
| pacijenata sa transplantiranim plućima takrolimus je primjenjivan u inicijalnoj dozi od 0.10-0.15 mg/kg/dan, kod pacijenata sa transplantacijom pankreasa u |
| inicijalnoj dozi od 0.2 mg/kg/dan i kod pacijenata sa transplantacijom intestinuma u inicijalnoj dozi od 0.3 mg/kg/dan. |
| |
| Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre može biti potrebno smanjenje doze, u cilju održavanja nivoa lijeka u krvi |
| u okviru preporučenog opsega. |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: S obzirom da funkcija bubrega ne utiče na farmakokinetiku takrolimusa, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, |
| s obzirom na to da takrolimus ima nefrotoksični potencijal preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega (uključujući serijsko određivanje koncentracije |
| serumskog kreatinina, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenja diureze). |
| |
| Pedijatrijski pacijenti: Uopšte, pedijatrijski pacijenti zahtijevaju doze koje su 1½- 2 puta veće nego kod odraslih da bi se postigla ista koncentracija |
| lijeka u plazmi. |
| |
| Stariji pacijenti: Trenutno nema dostupnih podataka koji govore o tome da je neophodno podešavanje doze kod ove grupe pacijenata. |
| |
| Konverzija sa ciklosporina: Potreban je oprez kada se pacijent prebacuje sa ciklosprina na takrolimus (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.5). Terapiju takrolimusom |
| treba započeti poslije određivanja koncentracije ciklosporina u krvi i kliničkog statusa pacijenta. Ako postoji povišena koncentracija ciklosporina u krvi, |
| doziranje treba odložiti. U praksi se terapija takrolimusom započinje 12-24 sata nakon prekida terapije ciklospirinom. Treba nastaviti sa praćenjem nivoa |
| ciklosporina i nakon konverzije, s obzirom da je moguć uticaj na klirens ciklosporina. |
| |
| Preporuke za ciljnu koncentraciju u punoj krvi |
| |
| Doziranje se primarno mora bazirati na kliničkoj procjeni odbacivanja transplantata i podnošljivosti lijeka kod svakog pacijenta ponaosob. |
| |
| Kao pomoćna metoda za optimalno doziranje, na raspolaganju je nekoliko imunotestova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi, uključujući |
| poluautomatski enzimski imunotest mikročestica (MEIA - semi-automated microparticle enzyme immunoassay). Poređenje koncentracija u objavljenoj literaturi sa |
| pojedinim vrijednostima u kliničkoj praksi moraju se procijeniti sa oprezom, i uz poznavanje metoda testiranja. U današnjoj kliničkoj praksi, nivoi u punoj |
| krvi se prate pomoću metoda imunotestova. |
| |
| Nivoe takrolimusa u krvi treba pratiti tokom post-transplantacionog perioda. Kod peroralne primjene, krv za analizu treba uzimati oko 12 sati nakon davanja |
| doze, neposredno prije davanja sljedeće doze. Učestalost praćenja nivoa lijeka u krvi zasniva se na kliničkim potrebama. S obzirom da je takrolimus lijek sa |
| malim klirensom, prilagođavanje u doziranju lijeka dovodi do promjena nivoa takrolimusa u krvi tek poslije nekoliko dana. Nivo lijeka u krvi treba pratiti |
| otprilike dva puta nedjeljno tokom ranog post-transplantacionog perioda a kasnije periodično tokom terapije održavanja. Nivoe lijeka u krvi treba takođe |
| pratiti poslije prilagođavanja doze, promjena u režimu imunosupresije ili poslije istovremenog davanja ljekova koji mogu promijeniti koncentraciju |
| takrolimusa u krvi (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Analiza kliničkih studija ukazuje na to da se najveći broj pacijenata može uspješno liječiti ako se koncentracija takrolimusa u krvi održava ispod 20 ng/ml. |
| Kada se interpretira nivo lijeka u krvi neophodno je uzeti u obzir kliničko stanje pacijenta. |
| |
| U kliničkoj praksi, nivo lijeka u krvi tokom post-transplantacionog perioda je uglavnom bio u opsegu 5-20 ng/ml kod pacijenata sa transplantiranom jetrom i |
| 10-20 ng/ml kod pacijenata sa transplatiranim bubregom i srcem. Kao posljedica toga, tokom terapije održavanja, koncentracija lijeka u krvi je, kod |
| pacijenata sa transplantiranom jetrom, bubregom i srcem, uglavnom bila u opsegu od 5-15 ng/ml. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hipersenzitivnost na takrolimus ili druge makrolide, kao i na bilo koju drugu pomoćnu supstancu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zabilježene su medicinske greške, uključujući nepažljivu, nenamjernu ili bez nadzora supstituciju takrolimusa u formulaciji lijeka sa trenutnim- ili |
| produženim oslobađanjem. Ovo je dovelo do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući i odbacivanje grafta, ili drugih neželjenih dejstava koji su mogli biti |
| posljedica smanjene ili pretjerane izloženosti takrolimusu. Kod pacijenata treba održavati terapiju sa jednom formulacijom lijeka sa odgovarajućim dnevnim |
| režimom doziranja; promjene formulacije lijeka ili režima doziranja treba sprovoditi samo pod pažljivim nadzorom ljekara- transplantologa (vidjeti odjeljke |
| 4.2 i 4.8). |
| |
| Tokom početnog post-transplantacionog perioda, sljedeće parametre bi trebalo rutinski određivati: krvni pritisak, EKG, neurološki i vizuelni status, nivo |
| glukoze natašte, elektrolite (posebno kalijum), funkcionalne testove jetre i bubrega, hematološke parametre, faktore koagulacije, proteine u plazmi. Ako se |
| uoče klinički relevantne promjene, treba uzeti u obzir prilagođavanje režima imunosupresije. |
| |
| Supstance sa potencijalom za interakcije |
| |
| Kada se supstance koje imaju potencijal za interakcije (vidjeti odjeljak 4.5) - naročito snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su telaprevir, boceprevir, |
| ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktori CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin) kombinuju sa |
| takrolimusom, potrebno |
| |
| je pratiti vrijednosti takrolimusa u krvi kako bi se u skladu sa tim prilagodile doze a sve u cilju održavanja slične izloženosti takrolimusu. |
| |
| Kada se uzima takrolimus treba izbjegavati primjenu biljnih preparata koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ili druge biljne preparate, zbog rizika od |
| interakcije koja može smanjiti koncentraciju lijeka u krvi i smanjiti klinički efekat takrolimusa (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Treba izbjegavati kombinovanu primjenu ciklosporina i takrolimusa i i obratiti pažnju na pacijente koji su prije takrolimusa dobijali ciklosporin (vidjeti |
| odjeljke 4.2 i 4.5). |
| |
| Potrebno je izbjegavati uzimanje visokih doza diuretika koji štede kalijum (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Određene kombinacije takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične ili neurotoksične efekte mogu povećati rizik od ovih efekata (vidjeti |
| odjeljak 4.5). |
| |
| Vakcinacija |
| |
| Imunosupresori mogu uticati na odgovor na vakcinaciju a vakcinacija tokom terapije takrolimusom može biti manje efikasna. Potrebno je izbjegavati vakcinaciju |
| živim atenuisanim vakcinama. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Gastrointestinalna perforacija je prijavljena kod pacijenata liječenih takrolimusom. S obzirom da je gastrointestinalna perforacija medicinski značajan |
| događaj koji može dovesti do životno-ugrožavajućeg ili ozbiljnog stanja, odgovarajuće liječenje treba započeti odmah nakon pojave suspektnih simptoma ili |
| znaka. |
| |
| S obzirom da se nivo takrolimusa u krvi može značajno izmijeniti tokom epizoda dijareje, potrebno je dodatno praćenje koncentracije takrolimusa tokom epizoda |
| dijareje. |
| |
| Kardiološki poremećaji |
| |
| Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma, prijavljeni kao kardiomiopatije, bile su primijećene u rijetkim prilikama u pacijenata liječenih |
| takrolimusom. U većini slučajeva bile su reverzibilne, a javljale su se primarno kod djece kod kojih je koncentracija takrolimusa u krvi mnogo veća od |
| preporučene maksimalne koncentracije. Drugi činioci koji su uočeni da povećavaju rizik od pojave ovih kliničkih stanja uključuju od ranije prisutno oboljenje |
| srca, upotrebu kortikosteroida, hipertenziju, renalnu ili hepatičku insuficijenciju, infekcije, višak tečnosti i edem. Prema tome, visokorizične pacijente, |
| posebno djecu i oni koji primaju supstitucionalnu terapiju, treba pratiti, koristeći procedure kao što su ehokardiografija ili EKG prije i poslije |
| transplantacije (npr. inicijalno poslije 3 mjeseca, kasnije na 9-12 mjeseci). Ako se razviju poremećaji, treba razmotriti smanjenje doze takrolimusa ili |
| zamjenu terapije nekim drugim imunosupresivima. |
| |
| Takrolimus može produžiti QT interval, ali nema podataka koji povezuju ovo produženje sa nastankom torsades de pointes. Potreban je oprez kod pacijenata sa |
| faktorima rizika za produženje QT intervala, uključujući pacijente sa ličnom ili porodičnom anamnezom produženog QT intervala, kongestivnom srčanom |
| insuficijencijom, bradiaritmijom ili elektrolitnim disbalansom. Oprez je takođe potreban kod pacijenata sa sindromom kongenitalno produženog QT intervala ili |
| stečenim produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji istovremeno dobijaju ljekove za koje se zna da produžuju QT interval, uključujući elektrolitne |
| poremećaje ili ljekove za koje se zna da povećavaju izloženost takrolimusu (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Limfoproliferativni poremećaji i malignitet |
| |
| Kod bolesnika liječenih takrolimusom prijavljen je razvoj limfoproliferativnih poremećaja udruženih sa |
| |
| Epstein- Barr virusom (EBV) (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti koji se prebacuju na terapiju takrolimusom ne smiju da primaju istovremeno antilimfocitnu |
| terapiju. Prijavljeno je da veoma mala (<2 godine) EBV-VCA- seronegativna djeca imaju povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Zbog toga se |
| kod ovih pacijenata mora odrediti EBV-VCA serologija prije započinjanja terapije takrolimusom. Tokom terapije preporučuje se pažljivo praćenje sa EBV-PCR. |
| Pozitivan EBV-PCR može da perzistira mjesecima i sam po sebi ne mora da ukazuje na limfoproliferativni poremećaj ili limfom. |
| |
| Kao i kod drugih imunosupresivnih ljekova, potencijalni rizik od razvoja malignih promjena na koži i izlaganje suncu i UV zračenju se može izbjeći nošenjem |
| zaštitne odjeće i kreme sa visokim zaštitnim faktorom. |
| |
| Kao i kod drugih jakih imunosupresivnih ljekova, nije poznat rizik od nastanka sekundarnog karcinoma (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES) |
| |
| Prijavljeno je da je kod pacijenata liječenih takrolimusom došlo do razvoja posteriornog reverzibilnog encefalopatskog sindroma (PRES). Ako pacijent uzima |
| takrolimus i ima simptome koji ukazuju na PRES kao što su glavobolja, promjena mentalnog statusa, konvulzije i poremećaji vida, potrebno je sprovesti |
| radiološke procedure (npr. MRI). Ako se dijagnostikuje PRES, savjetuje se odgovarajuća kontrola krvnog pritiska i trenutni prekid sistemske primjene |
| takrolimusa. Većina pacijenata se potpuno oporavi nakon primjene odgovarajućih mjera. |
| |
| Oportunističke infekcije |
| |
| Pacijenti liječeni imunosupresivima, uključujući takrolimus, su pod povećanim rizikom od oportunističkih infekcija (bakterijske, gljivične, virusne i |
| parazitarne). U ova stanja spadaju i nefropatija uzrokovana BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) uzrokovana JC virusom. Ove |
| infekcije su često udružene sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja koje ljekar mora uzeti u obzir |
| kod pacijenata sa pogoršanjem funkcije bubrega ili neurološkim simptomima. |
| |
| Izolovana aplazija eritrocita |
| |
| Kod pacijenata liječenih takrolimusom, prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije eritrocita (PRCA). |
| |
| Svi pacijenti prijavili su faktore rizika za PRCA kao što su infekcije parvovirusom B19, osnovno oboljenje ili istovremenu primjenu ljekova koji su povezani |
| sa nastankom PRCA. |
| |
| Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše |
| glukozo-galaktozne resorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Metaboličke interakcije |
| |
| Sistemski dostupan takrolimus se mataboliše pomoću enzima jetre CYP3A4. Postoje dokazi gastrointestinalnog metabolizma preko CYP3A4 u zidu crijeva. |
| Istovremena upotreba ljekova ili biljnih preparata za koje se zna da inhibišu ili indukuju CYP3A4 mogu uticati na metabolizam takrolimusa i na taj |
| |
| način se može povećati ili smanjiti nivo takrolimusa u krvi. Zbog toga se preporučuje da se prati nivo takrolimusa u krvi, kao i produženje QT intervala |
| (pomoću EKG-a), funkcija bubrega i druge neželjene |
| |
| reakcije, uvijek kada se istovremeno primjenjuju ljekovi koji utiču na metabolizam CYP3A4, kako bi se na odgovarajući način prilagodila doza takrolimusa u |
| cilju održavanja ujednačene izloženosti takrolimusu (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| Inhibitori metabolizma |
| |
| Klinički je dokazano da sljedeći ljekovi povećavaju nivo takrolimusa u krvi: |
| |
| Zabilježene su izražene interakcije sa antimikoticima kao što su ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol, makrolidnog antibiotika eritromicina, |
| inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) ili inhibitora HCV proteaza (npr. teleprevir, boceprevir). Istovremena primjena navedenih |
| ljekova može zahtijevati smanjenje doze takrolimusa kod skoro svih pacijenata. |
| |
| Slabije interakcije su uočene sa klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinim, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, amjodaronom, danazolom, |
| etinilestradiolom, omeprazolom i nefazodonom i (kineskog) biljnog preparata koji sadrži ekstrakt Schisandra sphenanthera. |
| |
| Potencijalni inhibitori metabolizma takrolimusa u in vitro uslovima su: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, |
| midazolam, nilvadipin, noretindron, hinidin, tamoksifen, trolandomicin. |
| |
| Prijavljeno je da sok od grejpfruta povećava nivo takrolimusa u krvi i zbog toga ga treba izbjegavati. |
| |
| Lansoprazol i ciklosporin mogu potencijalno inhibirati CYP3A4-posredovani metabolizam takrolimusa i time povećati koncentraciju takrolimusa u krvi. |
| |
| Ostale interakcije koje mogu dovesti do povećanja vrijednosti takrolimusa u krvi |
| |
| Takrolimus se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme. Treba uzeti u obzir moguće interakcije sa drugim ljekovima za koje se zna da imaju visok afinitet za |
| plazma proteine (npr. NSAIL, oralni antikoagulanti ili oralni antidijabetici). |
| |
| Ostale potencijalne interakcije koje mogu povećati sistemsku izloženost takrolimusu uključuju prokinetičke ljekove metoklopramid, cimetidin ili |
| magnezijum-aluminijum-hidroksid. |
| |
| Induktori metabolizma |
| |
| Klinički je dokazano da sljedeći ljekovi smanjuju nivo takrolimusa u krvi: |
| |
| Zabilježene su jake interakcije sa rifampicinom, fenitoinom, ili preparatima na bazi kantariona (Hypericum perforatum) koji mogu zahtijevati povećanje doze |
| takrolimusa kod skoro svih pacijenata. Klinički značajna interakcija je takođe uočena sa fenobarbitonom. Dokazano je da doze održavanja kortikosteroida |
| smanjuju nivo takrolimusa u krvi. |
| |
| Visoke doze prednizolona ili metilprednizolona koje se daju u terapiji akutnog odbacivanja mogu povećati ili smanjiti nivo takrolimusa u krvi. |
| |
| Karbamazepin, metamizol i izoniazid mogu smanjiti koncentraciju takrolimusa. |
| |
| Efekat takrolimusa na metabolizam drugih ljekova |
| |
| Takrolimus je poznati CYP3A4 inhibitor; zbog toga istovremena upotreba takrolimusa sa ljekovima za koje |
| |
| se zna da se metabolišu preko CYP3A4 može da utiče na metabolizam ovih ljekova. |
| |
| Poluvrijeme elimincije ciklosporina se produžava kada se daje istovremeno sa takrolimusom. Pored toga, mogu se javiti sinergistički/aditivni nefrotoksični |
| efekti. Iz ovih razloga se ne preporučuje istovremena upotreba ciklosporina i takrolimusa; takođe, potreban je oprez kada se takrolimus primjenjuje kod |
| pacijenata koji su predhodno dobijali ciklosporin (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| Pokazano je da takrolimus povećava nivo fenitoina u krvi. |
| |
| S obzirom da takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva, što dovodi do povećanog izlaganja hormonima, poseban oprez je neophodan kada se |
| donosi odluka o kontraceptivnim mjerama. |
| |
| Podaci o interakciji takrolimusa i statina su ograničeni. Dostupni podaci upućuju na to da istovremeno davanje takrolimusa u najvećoj mjeri ne utiče na |
| farmakokinetiku statina. |
| |
| Podaci na životinjama su pokazala da takrolimus može potencijalno smanjiti klirens i povećati poluvrijeme eliminacije fenobarbitona i antipirina. |
| |
| Ostale interakcije koje su dovele do klinički štetnih efekata |
| |
| Istovremena upotreba takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da imaju nefrotoksični ili neurotoksični efekat (aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin, |
| sulfametoksazol+trimetoprim, NSAIL, ganciklovir ili aciklovir). |
| |
| Pojačana nefrotoksičnost je uočena poslije primjene amfotericina B i ibuprofena sa takrolimusa. |
| |
| S obzirom da terapija takrolimusom može biti udružena sa hiperkalijemijom ili može pojačati već postojeću hiperkalijemiju, treba izbjegavati povećani unos |
| kalijuma ili diuretika koji štede kalijum (amilorid, triamteren, spirinolakton) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Imunosupresivi mogu uticati na reakciju na vakcinaciju i zbog toga vakcinacija tokom terapije sa takrolimusom može biti manje efikasna. Treba izbjegavati |
| primjenu živih atenuisanih vakcina (vidjeti odjeljak 4.4). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Podaci iz ispitivanja na ljudima pokazuju da takrolimus prolazi placentantalnu barijeru. Ograničeni podaci kod pacijenata sa transplantiranim organom tokom |
| terapije takrolimusom nijesu pokazala povećan rizik od neželjenih reakcija na tok i ishod trudnoće, u odnosu na druge imunosupresive. Međutim, prijavljeni su |
| slučajevi spontanog abortusa. Do danas, nema drugih dostupnih relevantnih epidemioloških podataka. Zbog potrebe za liječenjem, primjena takrolimusa se može |
| uzeti u obzir kod trudnica kada nema bezbjedne alternative i ako pretpostavljana korist prevazilazi potencijalni rizik za fetus. U slučaju izloženosti in |
| utero, preporučuje se praćenje novorođenčadi zbog mogućih neželjenih dejstava takrolimusa (posebno zbog efekata na bubrege). Postoji rizik od prijevremenog |
| porođaja (<37 nedjelja), kao i hiperkalijemije kod novorođenčadi, koja se, međutim, spontano normalizuje. |
| |
| Kod pacova i kunića, takrolimus dovodi do embriofetalne toksičnosti u dozama koja su toksične za majku (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Laktacija |
| |
| Podaci kod ljudi pokazuju da se takrolimus izlučuje u majčino mlijeko. Pošto se ne može isključiti štetan uticaj na novorođenčad, žene ne smiju da doje dok |
| su na terapiji takrolimusom. |
| |
| Fertilitet |
| |
| Uočen je negativni uticaj takrolimusa na muški fertilitet kod pacova u smislu smanjenja broja i motiliteta spermatozoida (vidjeti odjeljak 5.3). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Takrolimus može uzrokovati vizuelne i neurološke poremećaje. Ovi efekti se mogu pojačati ako se takrolimus primjenjuje zajedno sa alkoholom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Često je teško utvrditi neželjena dejstva koja su povezana sa imunosupresivnim ljekovima zbog osnovne bolesti i istovremene upotrebe više drugih ljekova. |
| |
| Većina neželjenih dejstava koja su navedena ispod su reverzibilna i/ili reaguju na smanjenje doze lijeka. Izgleda da je peroralna primjena udružena sa |
| smanjenom incidencom pojave neželjenih dejstava, u odnosu na intravensku upotrebu. |
| |
| Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: |
| |
| Veoma česta (>1/10) |
| |
| Česta (>1/100 do <1/10) |
| |
| Povremena (>1/1,000 do < 1/100) |
| |
| Rijetka (>1/10,000 do <1/1,000) |
| |
| Veoma rijetka (<1/10,000) |
| |
| Nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka) |
| |
| Infekcije i infestacije |
| |
| Kao što je dobro poznato kod drugih jakih imunosupresivnih ljekova, pacijenti koji primaju takrolimus su često pod većim rizikom od pojave infekcija (virusi, |
| bakterije, gljivice, paraziti). Tok već prisutnih infekcija se može komplikovati. Mogu se pojaviti i generalizovane i lokalizovane infekcije. |
| |
| Kod pacijenata liječenih imunosupresivima, uključujući i takrolimus, prijavljeni su slučajevi nefropatije uzrokovane BKvirusom, kao i slučajevi progresivne |
| multifokalne leukoencefalopatije (PML) uzrokovane JC virusom. |
| |
| Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
| |
| Pacijenti koji su na imunosupresivnoj terapiji su pod povećanim rizikom od razvoja maligniteta. Pri primjeni takrolimusa prijavljene su benigne i maligne |
| neoplazme, uključujući limfoproliferativne poremećaje udružene sa EBV i malignitete kože. |
| |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
| |
| Često: anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, poremećaji u analizama eritrocita |
| |
| Povremeno: koagulopatije, poremećaji u analizama koagulacije i krvarenja, pancitopenija, neutropenija |
| |
| Rijetko: trombotična trombocitopenijska purpura, hipoprotrombinemija |
| |
| Nije poznata: čista aplazija eritrocita, agranulocitoza, hemolitička anemija |
| |
| Imunološki poremećaji |
| |
| Kod pacijenata koji su primali takrolimus uočene su alergijske i anafilaktoidne reakcije (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| Endokrinološki poremećaji |
| |
| Rijetko: hirzutizam |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma često: hiperglikemijska stanja, dijabetes melitus, hiperkalemija |
| |
| Često: hipomagnezijemija, hipofosfatemija, hipokalijemija, hipokalcemija, hiponatrijemija, nakupljanje tečnosti, hiperuricemija, smanjenje apetita, |
| anoreksija, metabolička acidoza, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, drugi poremećaji elektrolita |
| |
| Povremeno: dehidratacija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija |
| |
| Psihijatrijski poremećaji |
| |
| Veoma često: insomnija |
| |
| Često: simptomi anksioznosti, konfuzija i dezorijentacija, depresija, depresivno raspoloženje, poremećaj raspoloženja i uznemirenost, noćne more, |
| halucinacije, mentalni poremećaji |
| |
| Povremeno: psihotični poremećaji |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma često: tremor, glavobolja |
| |
| Često: konvulzije, poremećaj svijesti, parestezije i dizestezije, periferne neuropatije, ošamućenost, teškoće u pisanju, poremećaji nervnog sistema |
| |
| Povremeno: koma, hemoragije u centralnom nervnom sistemu i cerebrovaskularni događaji, paraliza i pareza, encefalopatija, poremećaji govora i izražavanja, |
| amnezija |
| |
| Rijetko: hipertonija |
| |
| Veoma rijetko: mijastenija |
| |
| Poremećaji na nivou oka |
| |
| Često: zamućen vid, fotofobija, poremećaji oka |
| |
| Povremeno: katarakta |
| |
| Rijetko: sljepilo |
| |
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
| |
| Često: tinitus |
| |
| Povremeno: hipoakuzija |
| |
| Rijetko: neurosenzorna gluvoća |
| |
| Veoma rijetko: oštećenje sluha |
| |
| Kardiološki poremećaji |
| |
| Često: ishemijska bolest koronarnih arterija, tahikardija |
| |
| Povremeno: ventrikularne aritmije i zastoj srca, srčana insuficijencija, kardiomiopatija, ventrikularna hipertrofija, supraventrikularna aritmija, |
| palpitacije |
| |
| Rijetko: perikardni izliv |
| |
| Veoma rijetko: torsade de pointes |
| |
| Vaskularni poremećaji |
| |
| Veoma često: hipertenzija |
| |
| Često: hemoragija, tromboembolijski i ishemijski događaji, periferni vaskularni poremećaji, hipotenzivni vaskularni poremećaji |
| |
| Povremeno: infarkt, duboka venska tromboza ekstremiteta, šok |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Često: dispnea, parenhimatozna oboljenja pluća, pleuralni izliv, faringitis, kašalj, nazalna kongestija i inflamacije |
| |
| Povremeno: respiratorna insuficijencija, poremećaji respiratornog trakta, astma |
| |
| Rijetko: akutni respiratorni distres sindrom |
| |
| Gastrointerstinalni poremećaji |
| |
| Veoma često: dijareja, nauzeja |
| |
| Često: inflamatorna gastrointestinalna stanja, gastrointestinalna ulceracija i perforacija, gastrointestinalne hemoragije, stomatitis i ulceracije, ascites, |
| povraćanje, gastrointestinalni i abdominalni bolovi, znaci i simptomi dispepsije, konstipacija, flatulacija, nadutost i distenzija, rijetke stolice, |
| gastrointestinalni znaci i simptomi |
| |
| Povremeno: paralitički ileus, akutni i hronični pankreatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, poremećaj pražnjenja želuca |
| |
| Rijetko: subileus, pseudocista pankreasa |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Često: holestaza i žutica, hepatocelularno oštećenje i hepatitis, holangitis |
| |
| Rijetko: tromboza hepatične arterije, venookluzivna bolest jetre |
| |
| Veoma rijetko: insuficijencija jetre, stenoza bilijarnog duktusa |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
| |
| Često: pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje |
| |
| Povremeno: dermatitis, fotosenzitivnost |
| |
| Rijetko: toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) |
| |
| Veoma rijetko: Stevens-Johnson-ov sindrom |
| |
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
| |
| Često: artralgija, mišićni grčevi, bol u ekstremitetima, bol u leđima |
| |
| Povremeno: poremećaji zglobova |
| |
| Rijetko: smanjena pokretljivost |
| |
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
| |
| Veoma često: oštećenje bubrega |
| |
| Često: renalna insuficijencija, akutna renalna insuficijencija, oligurija, renalna tubularna nekroza, toksična nefropatija, urinarni poremećaji, simptomi od |
| strane mokraćne bešike i uretera |
| |
| Povremeno: anurija, hemolitičko-uremijski sindrom |
| |
| Veoma rijetko: nefropatija, hemoragijski cistitis |
| |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke |
| |
| Povremeno: dismenoreja i krvarenje iz uterusa |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| Često: astenična stanja, febrilni poremećaji, edem, bol i nelagodnost, poremećaj u percepciji tjelesne temperature |
| |
| Povremeno: multiorganska insuficijencija, sindrom sličan gripu, intolerancija temperature, osjećaj pritiska u grudima, razdražljivost, loše opšte stanje |
| |
| Rijetko: žeđ, padovi, stezanje u grudima, ulcer |
| |
| Veoma rijetko: povećanje masnog tkiva |
| |
| Laboratorijska ispitivanja |
| |
| Često: poremećaj funkcije i enzima jetre, porast alkalne fosfataze u jetri, porast tjelesne mase |
| |
| Povremeno: porast amilaze, poremećaji na EKG-u, poremećaj srčane frekvence i pulsa, smanjenje tjelesne mase, porast laktat dehidrogenaze u krvi |
| |
| Veoma rijetko: poremećaji na ehokardiogramu, produženje QT intervala na EKG-u |
| |
| Povrede i trovanja |
| |
| Često: primarna disfunkcija grafta |
| |
| Zabilježene su medicinske greške, uključujući nepažljivu, nenamjernu ili bez nadzora supstituciju takrolimusa u formulaciji lijeka sa trenutnim- ili |
| produženim oslobađanjem. Prijavljeno je više slučajeva odbacivanja organa (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. |
| Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva slučajnog predoziranja; simptomi su uključivali tremor, glavobolju, mučninu i |
| povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju, povišene vrijednosti azot monoksida u krvi, povišene vrijednosti kreatinina u plazmi, kao i povišene |
| vrijednosti ALT. |
| |
| Nije dostupan specifični antidot za takrolimus. Ako dođe do predoziranja, treba sprovesti opštu suportivnu i simptomatsku terapiju. |
| |
| Zbog svoje velike molekularne težine, slabe rastvorljivosti u vodi i jakog vezivanja za eritrocite i proteine plazme može se očekivati da takrolimus nije |
| pogodan za uklanjanje dijalizom. U izolovanim slučajevima kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama takrolimusa u plazmi, hemofiltracija ili |
| hemodijafiltracija su bile efikasne u smanjenju toksičnih koncentracija. U slučajevima peroralne intoksikacije, od pomoći može biti gastrična lavaža i/ili |
| upotreba adsorbenata (kao što je aktivni ugalj) ukoliko se primijeni neposredno nakon uzimanja lijeka. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Imunosupresivi; inhibitori kalcineurina |
+---------------------------------------------------------------+-------------------------------+---------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | L04AD02 |
+---------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti |
| |
| Čini se da je efekat takrolimusa na molekularnom nivou posredovan vezivanjem za protein u citosolu (FKBP12), koji je odgovoran za intracelularnu akumulaciju |
| lijeka. Kompleks FKBP12-takrolimus se specifično i kompetitivno vezuje za kalcineurin i inhibira ga, što dovodi do kalcijum-zavisne inhibicije puteva |
| transdukcije signala T-ćelija, čime se sprečava transkripcija pojedinih grupa gena za limfokine. |
| |
| Takrolimus je visoko potentni imunosupresivni lijek i ima dokazanu aktivnosti u in vitro i in vivo eksperimentima. |
| |
| Takrolimus posebno inhibira grupu citotoksičnih limfocita, koji su u najvećoj mjeri odgovorni za odbacivanje grafta. Takrolimus suprimira T-ćelijsku |
| aktivnost i B-ćelijsku proliferaciju zavisnu od pomoćnih T-čelijskih limfocita, kao i grupu limfocita (kao što su interleukini-2,-3 i γ-interferon) i |
| ekspresiju receptora za interleukina-2. |
| |
| Rezultati na osnovu objavljenih podataka kod drugih primarnih transplantacija organa |
| |
| Takrolimus je prihvaćen kao primarni imunosupresivni lijek poslije transplantacije pankreasa, pluća i intestinuma. Ispitivan je kao primarni imunosupresiv u |
| objavljenim prospektivnim studijama kod oko 175 pacijenata poslije transplantacije pluća, 475 pacijenata poslije transplantacije pankreasa i 630 pacijenata |
| poslije transplantacije intestinuma. Uopšte, izgleda da je bezbjednosni profil takrolimusa u ovim objavljenim studijama sličan onome koji je objavljen u |
| velikim studijama, gde je takrolimus primjenjivan kao primarna terapija poslije transplantacije jetre, bubrega i srca. Rezultati efikasnosti najveće studije |
| za svaku indikaciju sa sumirani ispod. |
| |
| Transplantacija pluća |
| |
| Međuanaliza skorije multicentrične studije uzela je u obzir 110 pacijenata koji su bili podvrgnuti 1:1 randomizaciji prema takrolimusu ili ciklosporinu. |
| Davanje takrolimusa je započeto primjenom kontinuirane intravenske infuzije u dozama od 0.01 do 0.03 mg/kg/dan i peroralna primjena takrolimusa u dozama od |
| 0.05 do 0.3 mg/kg/dan. Tokom prve godine od transplantacije prijavljena je niža incidenca akutnih epizoda odbacivanja takrolimusa u odnosu na ciklosporin |
| (11.5% prema 22.6%) i niža incidenca hroničnog odbacivanja, sindroma bronhiolitis obliterans (2.86% prema 8.57). Stopa preživljavanja poslije 1. godine od |
| transplantacije bila je 80.8% za takrolimusnu grupu i 83% za ciklosporinsku grupu (Treede i al.,3rd ICI San Diego, US,2004;Abstract 22). |
| |
| Druga randomizovana studija uključivala je 66 pacijenata na takrolimusu i 67 pacijenata na ciklosporinu. Davanje takrolimusa je započeto kao intravenska |
| infuzija u dozi od 0.025 mg/kg/dan i peroralnom primjenom doze od 0.15 mg/kg/dan sa posljedičnim podešavanjem doze radi postizanja ciljne vrijednosti |
| takrolimusa od 10-20 ng/ml. Jednogodišnje preživljavanje bilo je 83% za takrolimusnu grupu i 71% za ciklosporinsku grupu, dvogodišnje preživljavanje bilo je |
| 76%, odnosno 66%. Epizode odbacivanja organa na 100 pacijent-dana bile su numerički manje za takrolimusnu grupu (0.85 epizoda) u odnosu na ciklosporinsku |
| grupu (1.09 epizoda). Bronhiolitis obliterans se razvio kod 21.7% pacijenata na takrolimusu u poređenju sa 38% pacijenata na ciklosporinu (p=0.025). Značajno |
| veći broj pacijenata liječenih ciklosporinom (n=13) je tražilo da budu prebačeni na takrolimus nego što je broj pacijenata liječenih takrolimusom tražilo da |
| pređe na ciklosporin. (n=2) (p=0.02) (Keenan et al., ANN Thoracic Surg 1995; 60:580). |
| |
| U još jednoj studiji koja je sprovedena u dva centra, 26 pacijenata je randomizovano prema takrolimusu nasuprot 24 pacijenta u ciklosporinskoj grupi. |
| Primjena takrolimusa je započeta intravenskom infuzijom u dozi od 0.05 mg/kg/dan i peroralnom primjenom u dozi od 0.1-0.3 mg/kg/dan sa posljedičnim |
| podešavanjem doze radi postizanja ciljne vrijednosti takrolimusa od 12-15 ng/ml. Jednogodišnje preživljavanje bilo je 73.1% za takrolimusnu grupu i 79.2% za |
| ciklosporinsku grupu. Odsutnost akutnog odbacivanja poslije 6 mjeseci je bila veća u takrolimusnoj grupi (57.7 prema 45.8%) i 1 godinu poslije |
| transplantacije pluća (50% prema 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511). |
| |
| Tri studije pokazuju slične stope preživljavanja. Incidenca akutnog odbacivanja je bila numerički niža sa takrolimusom u sve tri studije a jedna studija je |
| prijavila značajno nižu incidencu sindroma bronhiolitis obliterans pri primjeni takrolimusa. |
| |
| Transplantacija pankreasa |
| |
| Multicentrična studija je uključivala 205 pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji pankreas-bubreg, randomizovanih prema takrolimusu (n=103) ili |
| ciklosporinu (n=102). Inicijalna peroralna doza takrolimusa prema protokolu bila je 0.2 mg/kg/dan sa posljedičnim podešavanjem doze radi postizanja ciljne |
| vrijednosti takrolimusa od 8-15 ng/ml do 5. dana, 5-10 ng/ml poslije 6 mjeseci. Preživljavanje pankreasa u 1. godini je bilo značajno veće sa takrolimusom: |
| 92.3% prema 74.5% sa ciklosprinom (p<0.0005), dok je preživljavanje bubrežnog grafta bilo isto u obje grupe. Kod sva 34 pacijenta terapija je promjenjena sa |
| ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 pacijenata tražilo alternativnu terapiju (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221). |
| |
| Transplantacija intestinuma |
| |
| Objavljeno kliničko iskustvo iz jednog centra o upotrebi takrolimusa u primarnoj terapiji poslije transplantacije interstinuma pokazuje da je stopa |
| preživljavanja kod 155 pacijenata (65 intestinuma, 75 jetra i |
| |
| intestinum, 25 multiorganski) koji su primali takrolimus i prednizom bila 75% u toku 1.godine, 54% poslije 5. godine i 42% poslije 10.godine. U prvim |
| godinama inicijalna doza bila je 0.3 mg/kg/dan. Rezultati su se kontinuirano poboljšavali sa povećanjem iskustva tokom perioda od 11 godina. Veliki broj |
| inovacija, kao što je tehnika za ranu detekciju infekcija virusima Epštajn-Bar (EBV) i CMV, augmentacije kostne srži, dodatne primjene antagonista |
| interleukina-2 daklizumaba, nižih početnih doza takrolmusa sa ciljnim nivoima od 10-15 ng/ml, i u najnovije vrijeme zračenje alografta, zaslužno je za |
| poboljšanje rezultata kod ove indikacije (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorbcija |
| |
| Takrolimus se kod ljudi resorbuje u gastrointestinalnom traktu. Poslije oralne primjene kapsula takrolimusa maksimalne koncentracije (Cmax) u krvi se postižu |
| za 1-3 sata. Čini se da se kod nekih pacijenata takrolimus kontinuirano resorbuje tokom dužeg perioda, što dovodi do relativno ujednačenog profila |
| resorbcije. Srednja vrijednost peroralne bioraspoloživosti je od 20-25%. |
| |
| Poslije peroralne primjene (0.3 mg/kg/dan) kod pacijenata sa transplantacijom jetre, ravnotežna ("steady-state") koncentracija takrolimusa je, kod najvećeg |
| broja pacijenata, postignuta u toku 3 dana. |
| |
| Kod zdravih ispitanika je pokazano da su doze takrolimusa od 0.5 mg, 1 mg i 5 mg bioekvivalentne kada se daju u ekvivalentnim dozama. |
| |
| Stepen i opseg resorbcije takrolimusa je najveći ako se uzima natašte. Prisustvo hrane smanjuje i stepen i opseg resorbcije, a efekat je najviše izražen |
| poslije obroka sa visokim procentom masti. Efekat je manje izražen poslije obroka sa visokim procentom ugljenih hidrata. |
| |
| Kod stabilnih pacijenata sa transplantacijom jetre, peroralna bioraspoloživost takrolimusa je bila smanjena kada je lijek primjenjivan poslije obroka sa |
| umjerenim sadržajem masti (34%). Zabilježeni su smanjenje PIK (AUC) od 27% i Cmax (50%) i povećanje u Tmax (173%) u punoj krvi. |
| |
| U studijama kod stabilnih pacijenata sa transplantacijom bubrega koji su primali takrolimus odmah nakon standardnog kontinentalnog doručka efekat na |
| peroralnu bioraspoloživost je bio slabije izražen. Zabilježeno je smanjenje PIK (AUC) 2 do 12% i Cmax (15-38%) i povećanje Tmax (38 do 80%) u punoj krvi. |
| |
| Protok žuči ne utiče na resorbciju takrolimusa. |
| |
| Postoji jaka korelacija između PIK (AUC) i vrijednosti takrolimusa u punoj krvi u stanju ravnoteže ("staedy-state"). Praćenje nivoa u punoj krvi pruža dobru |
| procjenu sistemske izloženosti. |
| |
| Distribucija i eliminacija |
| |
| Kod ljudi se distribucija takrolimusa poslije intravenske infuzije može opisati kao dvofazna. |
| |
| U sistemskoj cirkulaciji, takrolimus se snažno vezuje za eritrocite što dovodi do prosječnog odnosu raspodjele između koncentracija u punoj krvi i plazmi od |
| 20:1. U plazmi se takrolimus vezuje u visokom procentu (>98.8%) za plazma proteine, uglavnom za serumske albumine i α-1-kiseli glikoprotein. |
| |
| Takrolimus se u velikoj mjeri distribuira u tijelu. Ravnotežni ("steady-state") volumen distribucije baziran na plazma koncentraciji je oko 1300 l (zdravi |
| ispitanici). Odgovarajući podatak za punu krv je oko 47.6 l. |
| |
| Takrolimus je supstanca sa malim klirensom. Kod zdravih osoba, prosječni klirens u cijelom tijelu, procijenjen na osnovu plazma koncentracija, bio je 2.25 |
| l/h. Kod odraslih pacijenata sa transplantacijom jetre, bubrega i srca su zabilježene vrijednosti od 4.1 l/h, 6.7 l/h i 3.9 l/h. Pedijatrijski pacijenti sa |
| transplantacijom jetre imali su otprilike dva puta veći klirens u cijelom tijelu u odnosu na odrasle pacijente sa transplantacijom jetre. Smatra se da su |
| faktori kao što su niske vrednosti hematokrita i proteina, koji dovode |
| |
| do povećanja slobodne frakcije takrolimusa ili pojačan metabolizam indukovan kortikosteroidima, odgovorni za visoke vrijednosti klirensa koje su zabilježene |
| nakon transplantacije. |
| |
| Poluvrijeme eliminacije takrolimusa je dugo i promjenljivo. Kod zdravih ispitanika, prosječno poluvrijeme eliminacije je oko 43 sata. |
| |
| Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa transplantacijom jetre, poluvrijeme eliminacije iznosi prosječno 11.7 sati i 12.4 sata, u odnosu na 15,6 sati kod |
| odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom. Povećane stope klirensa dovode do kraćeg poluvremena eliminacije, koje je zapaženo kod primatelja |
| alofrafta. |
| |
| Metabolizam i biotransformacija |
| |
| Takrolimus se u najvećoj mjeri metaboliše u jetri, primarno preko citohroma P450-3A4. Takrolimus se takođe u velikoj mjeri metaboliše u zidu intestinalnog |
| trakta. Identifikovano je nekoliko metabolita. U in vitro uslovima je dokazano da samo jedan od njih ima imunosupresivnu aktivnost sličnu takrolimusu. Ostali |
| metaboliti imaju slabu ili nikakvu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji prisutan je samo jedan od od inaktivnih metabolita prisutan u malim |
| koncentracijama. Zbog toga, metaboliti ne utiču na farmakološku aktivnost takrolimusa. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Poslije intravenske i peroralne primjene ¹⁴C- označenog takrolimusa, najveći dio radioaktivnosti je eliminisan putem fecesa. Oko 2% radioaktivnosti je |
| eliminisano putem urina. U urinu i fecesu je detektovano manje od 1% neizmijenjenog takrolimusa, što pokazuje da se takrolimus skoro u potpunosti metaboliše |
| prije eliminacije. Žuč je glavni put eliminacije takrolimusa. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bubrezi i pankreas su primarni organi koji su bili oštećeni u studijama toksičnosti koje su sprovedene na pacovima i babunima. Takrolimus je kod pacova |
| izazvao toksične efekte na nervnom sistemu i očima. Poslije intravenske primjene takrolimusa kod kunića su uočeni reverzibilni kardiotoksični efekti. Kada se |
| takrolimus primjenjivao intravenski kao brza infuzija/bolus injekcija u dozama od 0.1 do 1.0 mg/kg, kod nekih životinjskih vrsta uočeno je produženje QTc |
| intervala. Maksimalne koncentracije u krvi koje su postignute sa ovim dozama bile su iznad 150 ng/ml što je za više od 6 puta više od srednjih maksimalnih |
| koncentracija koje su uočene sa takrolimusom u kliničkoj transplantaciji. |
| |
| Embriofetalna toksičnost je uočena kod pacova i kunića i bila je ograničena na doze koje kod skotnih ženki uzrokuju značajnu toksičnost. Kod ženki pacova je, |
| u toksičnim dozama, bila oštećena reproduktivna funkcija, uključujući okot, dok su potomci pokazivali smanjenu težinu na rođenju, preživljavanje i rast. |
| |
| Kod mužjaka pacova je zabilježen negativni efekat takrolimusa na fertilnost u vidu smanjenja broja spermatozoida i njihovog motiliteta. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sadržaj kapsule |
| |
| Hipromeloza; |
| |
| Laktoza, monohidrat; |
| |
| Kroskarmeloza natrijum; |
| |
| Magnezijum stearat. |
| |
| Tijelo kapsule: |
| |
| Želatin; |
| |
| Titan dioksid (E171); |
| |
| Natrijum laurilsulfat; |
| |
| Sorbitan laurat. |
| |
| Kapa kapsule: |
| |
| Želatin; |
| |
| Titan dioksid (E171); |
| |
| Natrijum laurilsulfat; |
| |
| Sorbitan laurat. |
| |
| Boja kape kapsule: |
| |
| Takrolimus Sandoz® 0.5 mg i 1 mg: gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) |
| |
| Takrolimus Sandoz® 1 mg i 5 mg: gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) |
| |
| Takrolimus Sandoz® 1 mg: gvožđe (III)-oksid, crni (E172) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Takrolimus nije kompatibilan sa PVC-om (polivinil-hloridom). Nazogastrična tuba, špricevi, kao i drugi pribor koji se koristi za pripremu ili primjenu |
| suspenzije sadržaja Takrolimus Sandoz kapsula, tvrdih, ne smiju sadržati PVC. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine. |
| |
| Rok upotrebe nakon prvog otvaranja aluminijumske kesice: 12 mjeseci. Čuvati na temperaturi do 25°C. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. |
| |
| Lijek uzeti odmah po vađenju iz blistera. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U kartonskoj kutiji se nalaze 3 PVC/PE/PVdC/Alu blistera sa po 10 kapsula, tvrdih, upakovanih u aluminijumsku kesicu. U aluminijumskoj kesici se nalazi i |
| desikant. Desikant se ne smije progutati. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljeni lijek ili ostatak lijeka se uništava u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Ograničen recept. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Glosarij d.o.o. |
| |
| Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 0.5 mg, blister, 3 x 10 kapsula tvrdih: 2030/15/516 - 1736 |
| |
| Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 1 mg, blister, 3 x 10 kapsula tvrdih: 2030/15/517 - 1737 |
| |
| Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 5 mg, blister, 3 x 10 kapsula tvrdih: 2030/15/518 - 1735 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 0.5 mg, blister, 3 x 10 kapsula tvrdih: 02.10.2015. godine |
| |
| Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 1 mg, blister, 3 x 10 kapsula tvrdih: 02.10.2015. godine |
| |
| Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 5 mg, blister, 3 x 10 kapsula tvrdih: 02.10.2015. godine |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Oktobar, 2015. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+