Takhzyro uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
TAKHZYRO, 300 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: lanadelumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 300 mg lanadelumaba* u 2 ml
rastvora.
*Lanadelumab je proizveden u ćelijama jajnika kineskog hrčka
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bezbojne do svijetložute boje, bistrog ili blago
opalescentnog izgleda.
pH rastvora je približno 6,0 a osmolalnost rastvora je približno 300
mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
TAKHZYRO je indikovan za rutinsku prevenciju ponavljanih napada
hereditarnog angioedema (HAE) kod pacijenata uzrasta 12 godina i
starijih.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje ovim lijekom treba započeti pod nadzorom ljekara koji ima
iskustvo u liječenju pacijenata sa hereditarnim angioedemom (HAE).
Doziranje
Preporučena početna doza iznosi 300 mg lanadelumaba svake 2 nedjelje.
Kod pacijeneta koji su uz terapiju stabilno bez napada može se uzeti u
razmatranje smanjenje doze lanadelumaba na 300 mg svake 4 nedjelje, a
posebno kod pacijenata sa malom tjelesnom težinom.
TAKHZYRO nije namijenjen za liječenje akutnih napada HAE-a (vidjeti dio
4.4).
Propuštene doze
U slučaju propuštene doze lijeka TAKHZYRO, pacijenta treba savjetovati
da dozu primijeni što prije, s tim da razmak između doza mora biti
najmanje 10 dana.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne očekuje se da će starosna dob uticati na izloženost lanadelumabu. Kod
pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre uticati na izloženost
lanadelumabu. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene studije kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega. Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega uticati na
izloženost lanadelumabu ili na njegov sigurnosni profil. Kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka TAKHZYRO kod djece mlađe od 12 godina
nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
TAKHZYRO je namijenjen samo za subkutanu (s.c.) primjenu.
Svaka jedinica lijeka TAKHZYRO (u napunjenom injekcionom špricu)
namijenjena je samo za jednokratnu upotrebu (vidjeti dio 6.6).
Primjenu injekcije treba ograničiti na preporučena mjesta: abdomen,
butine i spoljne djelove nadlaktica (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se
mijenjanje mjesta primjene injekcije.
Pacijent može samostalno primijeniti lijek TAKHZYRO ili mu lijek može
davati staratelj, tek nakon što je edukovan o pravilnoj tehnici davanja
subkutanih injekcija od strane zdravstvenog radnika.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od navedenih
pomoćnih supstanci u dijelu 6.1
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog lijeka je potrebno jasno evidentirati.
Reakcije preosjetljivosti
Primijećene su reakcije preosjetljivosti. U slučaju ozbiljne reakcije
preosjetljivosti, primjena lijeka TAKHZYRO se mora odmah prekinuti i
započeti odgovarajuće liječenje.
Opšte
TAKHZYRO nije namijenjen za liječenje akutnih napada HAE-a. U slučaju
probojnog napada HAE-a, potrebno je započeti individualizovano liječenje
odobrenim lijekom za hitno ublažavanje simptoma.
Nema kliničkih podataka o primjeni lanadelumaba kod pacijenata koji
imaju HAE i normalnu aktivnost proteina C1-INH.
Interferencija sa testom koagulacije
Lanadelumab može produžiti aktivirano parcijalno tromboplastinsko
vrijeme (aPTT) zbog interakcije lanadelumaba i aPTT testa. Reagensi koji
se koriste u laboratorijskom testu aPTT-a pokreću intrinzičnu
koagulaciju aktivacijom kalikreina u plazmi u kontaktnom sistemu.
Inhibicija kalikreina iz plazme lanadelumabom može produžiti aPTT u ovom
testu. Nijedno produženje aPTT-a kod pacijenata liječenih lijekom
TAKHZYRO nije bilo povezano sa neželjenim događajima abnormalnog
krvarenja. Između terapijskih grupa nije bilo razlike u internacionalnom
normalizovanom odnosu (INR).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po napunjenom
injekcionom špricu, tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja interakcija ljekova. Na osnovu
karakteristika lanadelumaba, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije
sa istovremeno primijenjenim ljekovima.
Kako je i očekivano, istovremena primjena lijeka za hitno ublažavanje
simptoma, inhibitora C1-esteraze, rezultira aditivnim efektom na odgovor
lanadelumab-cHMWK na osnovu mehanizma djelovanja lanadelumaba i
inhibitora C1-esteraze (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Efekat lanadelumaba na plodnost nije procjenjivan kod ljudi. Lanadelumab
nije imao uticaja na mušku ili žensku plodnost kod makaki majmuna
(vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lanadelumaba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili
indirektan štetni efekat s obzirom na reproduktivnu ili razvojnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza preporučuje se da se
izbjegava primjena lanadelumaba tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se lanadelumab izlučuje u majčino mlijeko. Poznato je
da se humani IgG-ovi izlučuju u majčino mlijeko tokom prvih nekoliko
dana nakon rođenja, što se kasnije ubrzo smanji na niske koncentracije;
zbog toga, tokom toga kratkog perioda ne može se isključiti rizik za
odojče. Poslije toga, lanadelumab se može primjenjivati za vrijeme
dojenja, ako je to klinički neophodno.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
TAKHZYRO nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće (52,4%) primijećene neželjene reakcije povezane sa lijekom
TAKHZYRO bile su reakcije na mjestu primjene injekcije uključujući bol
na mjestu primjene injekcije, eritem i modricu na mjestu primjene
injekcije. Od tih reakcija, 97% bilo je blagog intenziteta i 90% se
povuklo u roku od 1 dana nakon početka sa medijanom trajanja od 6
minuta.
Reakcija preosjetljivosti (blagi i umjereni pruritus, nelagodnost i
trnci u jeziku) je primijećena (1,2%), vidjeti dio 4.4.
Tabelarni popis neželjenih dejstava
Tabela 1 sažeto prikazuje neželjene reakcije zapažene u studiji HELP u
kojoj je učestvovalo 84 ispitanika sa HAE-om koji su primili najmanje
jednu dozu lijeka TAKHZYRO.
Učestalost neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 1 definisana je prema
sljedećim pravilima:
Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000).
Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene kod primjene lanadelumaba
+---------------------------+------------------------------------------------+--------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+:==========================+:===================+:=============+:===========+:=============+
| Poremećaji imunog | Preosjetljivost* | često |
| sistema | | |
+---------------------------+------------------------------------------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | često |
| sistema | | |
+---------------------------+------------------------------------------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Makulopapularni osip | često |
| potkožnog tkiva | | |
+---------------------------+------------------------------------------------+--------------+
| Poremećaji | Mijalgija | često |
| mišićno-koštanog | | |
+---------------------------+ | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+---------------------------+------------------------------------------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na mjestu primjene injekcije** | veoma |
| reakcije na mjestu | | često |
| primjene | | |
+---------------------------+--------------------+--------------+------------+--------------+
| Ispitivanja | Povišena | vrijednost | alanin | često |
| +--------------------+--------------+------------+ |
| | aminotransferaza | | | |
| +--------------------+--------------+------------+--------------+
| | Povišena vrijednost | aspartat | često |
| +--------------------+--------------+------------+ |
| | aminotransferaza | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------+------------+--------------+
*Preosjetljivost uključuje: pruritus, nelagodnost i trnce u jeziku.
**Reakcije na mjestu primjene injekcije uključuju: bol, eritem,
modrice, nelagodnost, hematom, krvarenje, pruritus, oticanje,
induraciju, paresteziju, reakciju, toplotu, edem i osip.
Bezbjednosni podaci dostupni u produženoj studiji HELP su u skladu sa
bezbjednosnim podacima dobijenim u HELP studiji (opisanoj u Tabeli 1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene lijeka TAKHZYRO procijenjena je u podgrupi od 23
ispitanika starosti od 12 do < 18 godina. Rezultati analize podgrupe su
bili u skladu sa ukupnim rezultatima ispitivanja za sve ispitanike.
Imunogenost
Liječenje lanadelumabom je bilo povezano sa razvojem antitijela protiv
lijeka (engl. anti-drug antibodies, ADA) tokom liječenja kod 11,9%
(10/84) ispitanika. Titri svih antitijela su bili niski. Odgovor
antitijela na lijek bio je prolazan kod 20% (2/10) ispitanika pozitivnih
na antitijela. Od ispitanika liječenih lanadelumabom, 2,4% (2/84) imalo
je pozitivne testove na neutrališuća antitijela.
Ne izgleda da razvoj antitijela na lijek, uključujući neutrališuća
antitijela protiv lijeka TAKHZYRO, štetno utiče na farmakokinetički i
farmakodinamički profil ili klinički odgovor.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja. Nema dostupnih podataka koji
bi ukazivali na moguće znakove i simptome predoziranja. U slučaju da se
pojave simptomi predoziranja, preporučuje se simptomatska terapija.
Antidot nije dostupan.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostala hematološka sredstva, ljekovi za
liječenje hereditarnog angioedema
ATC kod: B06AC05
Mehanizam djelovanja
Lanadelumab je potpuno humano monoklonsko antitijelo (IgG1/ kapa -laki
lanac). Lanadelumab inhibira proteolitičku aktivnost aktivnog kalikreina
iz plazme. Povećana aktivnost kalikreina iz plazme dovodi do napada
angioedema kod pacijenata sa HAE-om putem proteolize kininogena velike
molekulske mase (engl. high-molecular-weight-kininogen, HMWK) čime
nastaje otcijepljeni (engl. cleaved) HMWK (cHMWK) i bradikinin.
Lanadelumab omogućava neprekidnu kontrolu aktivnosti plazmatskog
kalikreina i time ograničava stvaranje bradikinina kod pacijenata sa
HAE.
Farmakodinamsko dejstvo
Inhibicija kalikreina iz plazme zavisi od koncentracije, mjerena kao
smanjenje nivoa cHMWK-a, dokazana je kod pacijenata sa HAE nakon
subkutane primjene lijeka TAKHZYRO u dozi od 150 mg svake 4 nedjelje,
300 mg svake 4 nedjelje ili 300 mg svake 2 nedjelje.
Farmakokinetički i farmakodinamički odnos između lijeka TAKHZYRO i
cHMWK-a je opisan farmakološkim modelom indirektne izloženosti i
odgovora. Stopa stvaranja cHMWK-a je bila najviše smanjena za 53,7% uz
IC50 od 5705 ng/ml.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Studija HELP
Studija HELP je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa,
placebom kontrolisana studija na paralelnim grupama sprovedena kod 125
ispitanika (115 odraslih i 10 adolescenata) sa simptomatskim HAE tipa I
ili II. Ispitanici su bili randomizovani u 1 od 4 uporedne terapijske
grupe, stratifikovani prema stopi napada na početku ispitivanja u odnosu
3:2:2:2 (placebo, lanadelumab 150 mg svake 4 nedjelje, lanadelumab 300
mg svake 4 nedjelje ili lanadelumab 300 mg svake 2 nedjelje primijenjeni
subkutanom injekcijom) u periodu liječenja od 26 nedjelja.
Medijana (raspon) starosti ispitivane populacije bila je 42 (od 12 do
73) godine, a među ispitanicima bilo je 88 žena (70%). Istorija napada
laringealnog angioedema bila je prijavljena kod 65% (81/125) ispitanika,
a 56% (70/125) je ranije primalo dugotrajnu profilaksu. Tokom uvodnog
perioda prije početka ispitivanja (engl. run-in period), srednja
vrijednost stope napada iznosila je 3,7 napada mjesečno pri čemu je 52%
(65/125) ispitanika imalo ≥3 napada mjesečno.
U svim terapijskim grupama lijek TAKHZYRO je doveo do statistički
značajnih smanjenja srednje vrijednosti stope napada HAE u poređenju sa
placebom među svim mjerama primarnog i sekundarnog ishoda kod populacije
planirane za liječenje (ITT) (Tabela 2).
Tabela 2. Rezultati mjera primarnog i sekundarnog ishoda - ITT
populacija
+----------------------------+------------------+--------------------------------------------------------+
| Statistika parametara | | Lanadelumab |
| praćenjaa | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Placebo | 150 mg | 300 mg | 300 mg |
| | | | | |
| | (N=41) | svake 4 | svake 4 | svake 2 |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | nedjelje | nedjelje | nedjelje |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | (N=28) | (N=29) | (N=27) |
+:===========================+:=================+:=================+:=================+:=================+
| Mjera primarnog parametra praćenja - broj napada HAE od 0. do 182. dana |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost | 1.97 (1.64, | 0.48 (0.31, | 0,53 (0.36, | 0.26 (0.14, |
| mjesečne stope napada | | | | |
| dobijena metodom | | | | |
| najmanjih kvadrata | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| dobijena metodom | 2.36) | 0.73) | 0.77) | 0.46) |
| najmanjih kvadrata | | | | |
| | | | | |
| (95%CI)^(b) | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| % Smanjenje u odnosu na | | 76 (61, 85) | 73 (59, 82) | 87 (76, 93) |
| placebo | | | | |
+----------------------------+------------------+ | | |
| (95% CI)c | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prilagođene | | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| p-vrijednostid | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Mjera sekundarnog parametra praćenja - broj napada HAE od 0. do 182. dana koji su zahtijevali akutno |
| liječenje |
| |
| |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost | 1.64 (1.34, | 0.31 (0.18; | 0.42 (0.28, | 0.21 (0.11, |
| mjesečne stope napada | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| dobijena metodom | 2.00) | 0.53) | 0.65) | 0.40) |
| najmanjih kvadrata | | | | |
| | | | | |
| (95% CI)b | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| % Smanjenje u odnosu na | | 81 (66, 89) | 74 (59, 84) | 87 (75, 93) |
| placebo | | | | |
+----------------------------+------------------+ | | |
| (95% CI)c | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prilagođene | | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| p-vrijednostid | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mjera sekundarnog parametra praćenja - broj umjerenih ili teških napada HAE od 0. do 182. dana |
+:===========================+:================:+:=================+:=================+:=================+
| Srednja vrijednost | 1.22 (0.97, | 0.36 (0.22, | 0.32 (0.20, | 0.20 (0.11; |
| mjesečne stope napada | | | | |
| dobijena metodom najmanjih | 1.52) | 0.58) | 0.53) | 0.39) |
| kvadrata (95% CI)b | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| % Smanjenje u odnosu na | | 70 (50, 83) | 73 (54, 84) | 83 (67, 92) |
| placebo | | | | |
| | | | | |
| (95% CI)c | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prilagođene p-vrijednostid | | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
Napomena: CI=interval pouzdanosti.
a Rezultati se odnose na model Poissonove regresije što objašnjava
varijabilnu disperziju kod fiksnih efekata u terapijskoj grupi
(kategorična varijabla) i normalizovanu početnu stopu napada
(kontinuirana varijabla) kao i logaritam vremena u danima u kojima je
svaki ispitanik posmatran tokom perioda liječenja kao varijablu
odstupanja u modelu.
b Stopa napada HAE u periodu liječenja na osnovu modela (napadi/4
nedjelje).
c % smanjenje u odnosu na placebo odgovara 100% * (1 minus odnos stopa
incidence). Odnos stopa je odnos između stopa napada HAE tokom perioda
liječenja na osnovu modela.
d Prilagođene p-vrijednosti za višestruka testiranja.
Srednja vrijednost smanjenja stope napada HAE bila je konstantno viša u
svim terapijskim grupama koje su primale TAKHZYRO u poređenju sa
placebom, bez obzira na početnu istoriju dugoročne profilakse,
laringealnih napada ili stopu napada tokom uvodnog perioda prije početka
liječenja. Procenat ispitanika koji nijesu imali napade prikazan je u
Tabeli 3.
Tabela 3. Procenat ispitanika koji nijesu imali napade do kraja perioda
liječenja
+------------------------+-------------------+-----------------------------------------------------------+
| Kriterijumi | Placebo | Lanadelumab |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | 150 mg svake | 300 mg svake | 300 mg svake |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | 4 nedjelje | 4 nedjelje | 2 nedjelje |
+:=======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Period liječenja (od 0. do 182. dana, 26 nedjelja) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N | 41 | 28 | 29 | 27 |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez napada | 2% | 39% | 31% | 44% |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
U grupi koja je primala TAKHZYRO u dozi od 300 mg svake 2 nedjelje,
procenat pacijenata koji su bili bez napada tokom posljednjih 16
nedjelja ispitivanja (od 70. do 182. dana) iznosio je 77% u poređenju sa
3% pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Svi ispitanici (100%) koji su primali 300 mg svake 2 nedjelje ili svake
4 nedjelje kao i 89% ispitanika koji su primali 150 mg svake 4 nedjelje,
postigli su najmanje 50% smanjenja u stopi napada HAE u poređenju sa
uvodnim periodom (engl. run-in period), prije liječenja.
Kvalitet života povezan sa zdravljem
U svim terapijskim grupama koje su primale TAKHZYRO zapaženo je
poboljšanje rezultata upitnika kvaliteta života kod angioedema (engl.
Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), posmatrano ukupno
među rezultatima domena (funkcionisanje, umor/raspoloženje, strah/sram i
ishrana), u poređenju sa grupom koja je primala placebo; najveće
poboljšanje primijećeno je kod rezultata funkcionisanja kao što pokazuje
Tabela 4. Smanjenje od 6 bodova smatra se klinički značajnim
poboljšanjem. Procenat pacijenata koji su postigli klinički značajno
poboljšanje u ukupnom rezultatu upitnika AE-QoL iznosio je 65% (odnos
izgleda prema placebu, [95% CI]= 3.2 [1.1, 9.2]), 63% (2.9 [1.1, 8.1]) i
81% (7.2 [2.2, 23.4]) u grupama koje su primale TAKHZYRO 150 mg svake 4
nedjelje, 300 mg svake 4 nedjelje i 300 mg svake 2 nedjelje u poređenju
sa 37% pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Tabela 4. Promjena u rezultatu upitnika AE-QoLa za placebo u odnosu na
TAKHZYRO u 26. nedjelji u studiji HELP
+----------------------------+---------------------+------------------+
| Srednja vrijednost | Placebo | TAKHZYRO |
| promjene dobijena | | ukupno |
| metodom najmanjih | | |
| kvadrata (SD) od početka | | |
| do 26. nedjelje | | |
+:===========================+:====================+:=================+
| AE-QoL ukupni rezultat | -4.7 (18.8) | -19.5 (18.6) |
+----------------------------+---------------------+------------------+
| Rezultat - | -5.4 (22.7) | -29.3 (22.9) |
| funkcionisanje | | |
+----------------------------+---------------------+------------------+
| Rezultat - | -1.8 (23.3) | -13.0 (23.1) |
| umor/raspoloženje | | |
+----------------------------+---------------------+------------------+
| Rezultat - strah/sram | -9.0 (24.0) | -18.8 (23.7) |
+----------------------------+---------------------+------------------+
| Rezultat - ishrana | 0.5 (22.5) | -17.0 (22.3) |
+----------------------------+---------------------+------------------+
Napomena: AE-QoL= kvalitet života kod angioedema; SD=standardna
devijacija.
a Niži rezultat pokazuje manje pogoršanje (ili bolji kvalitet života
povezan sa zdravljem).
Produžetak studije HELP
Dugoročna bezbjednost i efikasnost primjene lijeka TAKHZYRO kao
profilakse za sprječavanje napada HAE su procijenjene u otvorenom
produžetku studije HELP (open-label study).
U ovom ispitivanju ukupno 212 odraslih i adolescentnih ispitanika sa
simptomatskim HAE tipa I ili II primilo je najmanje jednu dozu
lanadelumaba, uključujući 109 ispitanika koji su učešće u ovom
ispitivanju nastavili nakon studije HELP kao i 103 nova ispitanika ili
ispitanika koji nijesu prethodno učestvovali u studiji HELP (uključujući
19 ispitanika iz ispitivanja faze 1b) koji su kao istorijsku početnu
stopu napada imali ≥1 napada na 12 nedjelja. Nakon što im je prve 2 doze
dao zdravstveni radnik u bolnici i nakon odgovarajućeg uvježbavanja,
ispitanicima je bilo dopušteno da započnu sa samoprimjenom lijeka.
Interim analiza pokazuje da se efekat održao tokom jedne godine
liječenja.
Većina ispitanika (173/212; 81,6%) koji su bili ispitivani u ovoj
studiji su završili najmanje 30 mjeseci ispitivanja (bilo kao ispitanici
koji su nastavili ispitivanje iz prethodne studije ili kao ispitanici
koji nijesu prethodno učestvovali u ispitivanju). Prosječno vrijeme (SD)
u produženoj HELP studiji je bilo 29,6 (8,20) mjeseci. Većina ispitanika
je samoprimjenjivala lanadelumab (60,6% od 8.018 injekcija).
Tokom produžene HELP studije došlo je do kontinuiranog smanjenja stope
napada, u poređenju sa rezultatima sa početka ispitivanja, sa sličnim
odgovorom na TAKHZIRO u grupama koje su nastavile ispitivanje iz
prethodne studije (92,4%) i onih koji prethodno nijesu učestovali u
ispitavanju (82,0%) i sa ukupnom stopom smanjenja napada od 87,4%. Iako
je smanjenje broja napada u HELP studiji ograničilo potencijal za dalje
smanjenje u proširenoj HELP studiji, preosječna vrijednost broja napada
za ispitanike koji su nastavili ispitivanje dodatno se smanjila u
vrijeme konačne analize i kretala se u vrijednostima od 0,08 do 0,26
napada mjesečno. Dodatno, prosječni broj dana (SD) bez napada je bio
97,7 (6,0) % i prosječno (SD) trajanje perioda bez napada je iznosilo
415,0 (346,1) dana. Odnos broja pacijenata sa maksimalnim periodom bez
napada od 6 mjeseci ili više ili 12 mjeseci ili više je iznosio 81,8% i
68,9%, respektivno.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka TAKHZYRO u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u prevenciji napada hereditarnog angioedema.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod pacijenata sa HAE ispitivana je farmakokinetika jedne i višestrukih
doza lanadelumaba.
Farmakokinetika lanadelumaba pokazala je linearni odgovor
doza-izloženost pri dozama do 400 mg i ponovljenu izloženost nakon
subkutane primjene do 12 mjeseci. Apsolutna bioraspoloživost
lanadelumaba nakon subkutane primjene nije bila ustanovljena. U studiji
HELP, pacijenti liječeni dozom od 300 mg svake 2 nedjelje imali su
srednju vrijednost (SD) područja ispod krive iznad doznog intervala u
stanju dinamičke ravnoteže (AUCtau,ss) od 408 mikrograma*dan/ml (138),
najvišu koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,ss) od 34.4
µg/ml (11.2) i najmanju koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže
(Cmin,ss) od 25.4 mikrograma/ml (9.18). Vrijeme predviđeno za postizanje
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bilo je otprilike 70 dana.
Resorpcija
Nakon subkutane primjene vrijeme do najviše koncentracije iznosi
približno 5 dana. Mjesto primjene subkutane injekcije (butina, ruka ili
abdomen) kao i samoprimjena nijesu uticali na apsorpciju lanadelumaba.
Distribucija
Srednja vrijednost (SD) volumena distribucije lanadelumaba kod
pacijenata sa HAE iznosi 14.5 litara (4.53). Lanadelumab je terapijsko
monoklonsko antitijelo i ne očekuje se da će se vezati za proteine
plazme.
Eliminacija
Lanadelumab ima srednju vrijednost (SD) ukupnog klirensa iz tijela od
0.0297 l/h (0.0124) i terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 14
dana.
Posebne populacije
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja za procjenu farmakokinetike
lanadelumaba kod posebnih populacija pacijenata imajući u vidu pol,
starost, trudnoću ili prisutnost oštećenja funkcije jetre ili bubrega.
U analizi populacione farmakokinetike, nakon korekcije za tjelesnu
težinu, nije bio vidljiv uticaj pola ili starosti (od 12 do 75 godina)
na klirens ili volumen distribucije lanadelumaba.
Iako je tjelesna težina određena kao važni kovarijat koji opisuje
varijabilnost klirensa, režim doziranja od 300 mg svake 2 nedjelje
omogućio je dovoljnu izloženost za indikaciju (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Budući da se IgG monoklonska antitijela uglavnom eliminišu putem
unutarćelijskog katabolizma, ne očekuje se da će oštećenje funkcije
jetre ili bubrega uticati na klirens lanadelumaba.
U skladu sa tim, u analizi populacijske farmakokinetike, oštećenje
funkcije bubrega (procijenjeni GFR: od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 [blago,
N=98] i od 30 do 59 ml/min/1,73 m² [umjereno, N=9]) nije imalo uticaj na
klirens ili volumen distribucije lanadelumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama ponovljene doze u kojima se subkutana injekcija jednom
nedjeljno procjenjivala kod pacova (do 28 dana) i makaki majmuna (do 6
mjeseci) lanadelumab se dobro podnosio pri dozama do i uključujući 50
mg/kg (najviša ispitana doza) i nijesu ustanovljene toksičnosti za
organe. Izloženosti kod makaki majmuna nakon 6 mjeseci primjene bile su
približno 23 puta veće od onih opaženih pri dozi od 300 mg svake 2
nedjelje na osnovu vrijednosti AUC-a.
Ne očekuje se da će lanadelumab stupiti u interakciju direktno sa DNK
ili drugim hromozomskim materijalom, jer se u potpunosti sastoji od
prirodnih aminokiselina i ne sadrži neorganske ili sintetske linkere ili
druge neproteinske djelove; stoga nije sprovedena procjena
genotoksičnosti.
Kancerogenost nije bila procijenjena kod životinja jer se, na osnovu
pristupa težine dokaza, smatra da lanadelumab uključuje mali rizik u
pogledu kancerogenosti.
Efekti lanadelumaba na plodnost procijenjeni su kod polno zrelih makaki
majmuna. U ispitivanju od
13 nedjelja, subkutana primjena lanadelumaba jednom nedjeljno nije imala
efekat na plodnost mužjaka ili ženki pri dozama od 10 ili 50 mg/kg
(najviša ispitana doza). Izloženosti kod polno zrelih makaki majmuna u
ispitivanju plodnosti bile su približno 20 odnosno 22 puta veće od onih
opaženih pri dozi od 300 mg svake 2 nedjelje na osnovu vrijednosti Cmax
i AUC-a.
U ispitivanju ePPND sprovedenom kod skotnih makaki majmunica kojima su
jednom nedjeljno primjenjivane doze od 10 ili 50 mg/kg (najviša ispitana
doza), nije bilo uticaja na trudnoću, porođaj, embriofetalni razvoj,
preživljavanje, rast i/ili postnatalni razvoj potomstva povezanih sa
lanadelumabom. Izloženosti u ispitivanju ePPND bile su približno 32 puta
veće od onih opaženih pri dozi od 300 mg svake 2 nedjelje na osnovu
vrijednosti AUC-a.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum fosfat, dihidrat
Limunska kiselina, monohidrat
Histidin
Natrijum hlorid
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Ne zamrzavati.
Rastvor (napunjeni injekcioni špric) čuvati u spoljnjem pakovanju lijeka
radi zaštite od svjetlosti.
Rastvor (napunjeni injekcioni špric) se može čuvati na temperaturi do
25°C tokom jednokratnog perioda od 14 dana, ali ne posle isteka roka
upotrebe. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek TAKHZYRO nemojte
vraćati u frižider.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric sa 2 ml rastvora sa čepom od bromobutila,
pričvršćenom iglom od 27G x 13 mm ičvrstim poklopcem za iglu. TAKHZYRO
je dostupan u jediničnom pakovanju koje sadrži 1 napunjeni injekcioni
špric.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lanadelumab se isporučuje u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu
upotrebu.
Prije upotrebe, rastvor TAKHZYRO treba vizuelno pregledati. Rastvor
treba da bude bistar ili blago žut. Rastvor koji je promijenio boju ili
sadrži čestice ne smije se upotrebljavati.
Izbjegavajte snažno mućkanje.
Koraci primjene
Nakon što izvadite napunjeni injekcioni špric iz frižidera, sačekajte
15-30 minuta prije primjene kako bi rastvor dostigao sobnu temperaturu.
Ubrizgajte lijek TAKHZYRO subkutano u abdomen, butinu ili nadlakticu
(vidjeti dio 4.2).
Svaki napunjeni injekcioni špric je samo za jednokratnu upotrebu. Bacite
injekcioni špric sa preostalim sadržajem nakon što završite sa
ubrizgavanjem.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Sve igle i špriceve potrebno je ukloniti u kontejner za otklanjanje
oštrih predmeta.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3612 - 5054
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
06.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
TAKHZYRO, 300 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: lanadelumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 300 mg lanadelumaba* u 2 ml
rastvora.
*Lanadelumab je proizveden u ćelijama jajnika kineskog hrčka
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bezbojne do svijetložute boje, bistrog ili blago
opalescentnog izgleda.
pH rastvora je približno 6,0 a osmolalnost rastvora je približno 300
mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
TAKHZYRO je indikovan za rutinsku prevenciju ponavljanih napada
hereditarnog angioedema (HAE) kod pacijenata uzrasta 12 godina i
starijih.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje ovim lijekom treba započeti pod nadzorom ljekara koji ima
iskustvo u liječenju pacijenata sa hereditarnim angioedemom (HAE).
Doziranje
Preporučena početna doza iznosi 300 mg lanadelumaba svake 2 nedjelje.
Kod pacijeneta koji su uz terapiju stabilno bez napada može se uzeti u
razmatranje smanjenje doze lanadelumaba na 300 mg svake 4 nedjelje, a
posebno kod pacijenata sa malom tjelesnom težinom.
TAKHZYRO nije namijenjen za liječenje akutnih napada HAE-a (vidjeti dio
4.4).
Propuštene doze
U slučaju propuštene doze lijeka TAKHZYRO, pacijenta treba savjetovati
da dozu primijeni što prije, s tim da razmak između doza mora biti
najmanje 10 dana.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne očekuje se da će starosna dob uticati na izloženost lanadelumabu. Kod
pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre uticati na izloženost
lanadelumabu. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene studije kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega. Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega uticati na
izloženost lanadelumabu ili na njegov sigurnosni profil. Kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka TAKHZYRO kod djece mlađe od 12 godina
nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
TAKHZYRO je namijenjen samo za subkutanu (s.c.) primjenu.
Svaka jedinica lijeka TAKHZYRO (u napunjenom injekcionom špricu)
namijenjena je samo za jednokratnu upotrebu (vidjeti dio 6.6).
Primjenu injekcije treba ograničiti na preporučena mjesta: abdomen,
butine i spoljne djelove nadlaktica (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se
mijenjanje mjesta primjene injekcije.
Pacijent može samostalno primijeniti lijek TAKHZYRO ili mu lijek može
davati staratelj, tek nakon što je edukovan o pravilnoj tehnici davanja
subkutanih injekcija od strane zdravstvenog radnika.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od navedenih
pomoćnih supstanci u dijelu 6.1
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog lijeka je potrebno jasno evidentirati.
Reakcije preosjetljivosti
Primijećene su reakcije preosjetljivosti. U slučaju ozbiljne reakcije
preosjetljivosti, primjena lijeka TAKHZYRO se mora odmah prekinuti i
započeti odgovarajuće liječenje.
Opšte
TAKHZYRO nije namijenjen za liječenje akutnih napada HAE-a. U slučaju
probojnog napada HAE-a, potrebno je započeti individualizovano liječenje
odobrenim lijekom za hitno ublažavanje simptoma.
Nema kliničkih podataka o primjeni lanadelumaba kod pacijenata koji
imaju HAE i normalnu aktivnost proteina C1-INH.
Interferencija sa testom koagulacije
Lanadelumab može produžiti aktivirano parcijalno tromboplastinsko
vrijeme (aPTT) zbog interakcije lanadelumaba i aPTT testa. Reagensi koji
se koriste u laboratorijskom testu aPTT-a pokreću intrinzičnu
koagulaciju aktivacijom kalikreina u plazmi u kontaktnom sistemu.
Inhibicija kalikreina iz plazme lanadelumabom može produžiti aPTT u ovom
testu. Nijedno produženje aPTT-a kod pacijenata liječenih lijekom
TAKHZYRO nije bilo povezano sa neželjenim događajima abnormalnog
krvarenja. Između terapijskih grupa nije bilo razlike u internacionalnom
normalizovanom odnosu (INR).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po napunjenom
injekcionom špricu, tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja interakcija ljekova. Na osnovu
karakteristika lanadelumaba, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije
sa istovremeno primijenjenim ljekovima.
Kako je i očekivano, istovremena primjena lijeka za hitno ublažavanje
simptoma, inhibitora C1-esteraze, rezultira aditivnim efektom na odgovor
lanadelumab-cHMWK na osnovu mehanizma djelovanja lanadelumaba i
inhibitora C1-esteraze (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Efekat lanadelumaba na plodnost nije procjenjivan kod ljudi. Lanadelumab
nije imao uticaja na mušku ili žensku plodnost kod makaki majmuna
(vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lanadelumaba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili
indirektan štetni efekat s obzirom na reproduktivnu ili razvojnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza preporučuje se da se
izbjegava primjena lanadelumaba tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se lanadelumab izlučuje u majčino mlijeko. Poznato je
da se humani IgG-ovi izlučuju u majčino mlijeko tokom prvih nekoliko
dana nakon rođenja, što se kasnije ubrzo smanji na niske koncentracije;
zbog toga, tokom toga kratkog perioda ne može se isključiti rizik za
odojče. Poslije toga, lanadelumab se može primjenjivati za vrijeme
dojenja, ako je to klinički neophodno.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
TAKHZYRO nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće (52,4%) primijećene neželjene reakcije povezane sa lijekom
TAKHZYRO bile su reakcije na mjestu primjene injekcije uključujući bol
na mjestu primjene injekcije, eritem i modricu na mjestu primjene
injekcije. Od tih reakcija, 97% bilo je blagog intenziteta i 90% se
povuklo u roku od 1 dana nakon početka sa medijanom trajanja od 6
minuta.
Reakcija preosjetljivosti (blagi i umjereni pruritus, nelagodnost i
trnci u jeziku) je primijećena (1,2%), vidjeti dio 4.4.
Tabelarni popis neželjenih dejstava
Tabela 1 sažeto prikazuje neželjene reakcije zapažene u studiji HELP u
kojoj je učestvovalo 84 ispitanika sa HAE-om koji su primili najmanje
jednu dozu lijeka TAKHZYRO.
Učestalost neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 1 definisana je prema
sljedećim pravilima:
Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000).
Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene kod primjene lanadelumaba
+---------------------------+------------------------------------------------+--------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+:==========================+:===================+:=============+:===========+:=============+
| Poremećaji imunog | Preosjetljivost* | često |
| sistema | | |
+---------------------------+------------------------------------------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | često |
| sistema | | |
+---------------------------+------------------------------------------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Makulopapularni osip | često |
| potkožnog tkiva | | |
+---------------------------+------------------------------------------------+--------------+
| Poremećaji | Mijalgija | često |
| mišićno-koštanog | | |
+---------------------------+ | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+---------------------------+------------------------------------------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na mjestu primjene injekcije** | veoma |
| reakcije na mjestu | | često |
| primjene | | |
+---------------------------+--------------------+--------------+------------+--------------+
| Ispitivanja | Povišena | vrijednost | alanin | često |
| +--------------------+--------------+------------+ |
| | aminotransferaza | | | |
| +--------------------+--------------+------------+--------------+
| | Povišena vrijednost | aspartat | često |
| +--------------------+--------------+------------+ |
| | aminotransferaza | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------+------------+--------------+
*Preosjetljivost uključuje: pruritus, nelagodnost i trnce u jeziku.
**Reakcije na mjestu primjene injekcije uključuju: bol, eritem,
modrice, nelagodnost, hematom, krvarenje, pruritus, oticanje,
induraciju, paresteziju, reakciju, toplotu, edem i osip.
Bezbjednosni podaci dostupni u produženoj studiji HELP su u skladu sa
bezbjednosnim podacima dobijenim u HELP studiji (opisanoj u Tabeli 1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene lijeka TAKHZYRO procijenjena je u podgrupi od 23
ispitanika starosti od 12 do < 18 godina. Rezultati analize podgrupe su
bili u skladu sa ukupnim rezultatima ispitivanja za sve ispitanike.
Imunogenost
Liječenje lanadelumabom je bilo povezano sa razvojem antitijela protiv
lijeka (engl. anti-drug antibodies, ADA) tokom liječenja kod 11,9%
(10/84) ispitanika. Titri svih antitijela su bili niski. Odgovor
antitijela na lijek bio je prolazan kod 20% (2/10) ispitanika pozitivnih
na antitijela. Od ispitanika liječenih lanadelumabom, 2,4% (2/84) imalo
je pozitivne testove na neutrališuća antitijela.
Ne izgleda da razvoj antitijela na lijek, uključujući neutrališuća
antitijela protiv lijeka TAKHZYRO, štetno utiče na farmakokinetički i
farmakodinamički profil ili klinički odgovor.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja. Nema dostupnih podataka koji
bi ukazivali na moguće znakove i simptome predoziranja. U slučaju da se
pojave simptomi predoziranja, preporučuje se simptomatska terapija.
Antidot nije dostupan.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostala hematološka sredstva, ljekovi za
liječenje hereditarnog angioedema
ATC kod: B06AC05
Mehanizam djelovanja
Lanadelumab je potpuno humano monoklonsko antitijelo (IgG1/ kapa -laki
lanac). Lanadelumab inhibira proteolitičku aktivnost aktivnog kalikreina
iz plazme. Povećana aktivnost kalikreina iz plazme dovodi do napada
angioedema kod pacijenata sa HAE-om putem proteolize kininogena velike
molekulske mase (engl. high-molecular-weight-kininogen, HMWK) čime
nastaje otcijepljeni (engl. cleaved) HMWK (cHMWK) i bradikinin.
Lanadelumab omogućava neprekidnu kontrolu aktivnosti plazmatskog
kalikreina i time ograničava stvaranje bradikinina kod pacijenata sa
HAE.
Farmakodinamsko dejstvo
Inhibicija kalikreina iz plazme zavisi od koncentracije, mjerena kao
smanjenje nivoa cHMWK-a, dokazana je kod pacijenata sa HAE nakon
subkutane primjene lijeka TAKHZYRO u dozi od 150 mg svake 4 nedjelje,
300 mg svake 4 nedjelje ili 300 mg svake 2 nedjelje.
Farmakokinetički i farmakodinamički odnos između lijeka TAKHZYRO i
cHMWK-a je opisan farmakološkim modelom indirektne izloženosti i
odgovora. Stopa stvaranja cHMWK-a je bila najviše smanjena za 53,7% uz
IC50 od 5705 ng/ml.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Studija HELP
Studija HELP je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa,
placebom kontrolisana studija na paralelnim grupama sprovedena kod 125
ispitanika (115 odraslih i 10 adolescenata) sa simptomatskim HAE tipa I
ili II. Ispitanici su bili randomizovani u 1 od 4 uporedne terapijske
grupe, stratifikovani prema stopi napada na početku ispitivanja u odnosu
3:2:2:2 (placebo, lanadelumab 150 mg svake 4 nedjelje, lanadelumab 300
mg svake 4 nedjelje ili lanadelumab 300 mg svake 2 nedjelje primijenjeni
subkutanom injekcijom) u periodu liječenja od 26 nedjelja.
Medijana (raspon) starosti ispitivane populacije bila je 42 (od 12 do
73) godine, a među ispitanicima bilo je 88 žena (70%). Istorija napada
laringealnog angioedema bila je prijavljena kod 65% (81/125) ispitanika,
a 56% (70/125) je ranije primalo dugotrajnu profilaksu. Tokom uvodnog
perioda prije početka ispitivanja (engl. run-in period), srednja
vrijednost stope napada iznosila je 3,7 napada mjesečno pri čemu je 52%
(65/125) ispitanika imalo ≥3 napada mjesečno.
U svim terapijskim grupama lijek TAKHZYRO je doveo do statistički
značajnih smanjenja srednje vrijednosti stope napada HAE u poređenju sa
placebom među svim mjerama primarnog i sekundarnog ishoda kod populacije
planirane za liječenje (ITT) (Tabela 2).
Tabela 2. Rezultati mjera primarnog i sekundarnog ishoda - ITT
populacija
+----------------------------+------------------+--------------------------------------------------------+
| Statistika parametara | | Lanadelumab |
| praćenjaa | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Placebo | 150 mg | 300 mg | 300 mg |
| | | | | |
| | (N=41) | svake 4 | svake 4 | svake 2 |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | nedjelje | nedjelje | nedjelje |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | (N=28) | (N=29) | (N=27) |
+:===========================+:=================+:=================+:=================+:=================+
| Mjera primarnog parametra praćenja - broj napada HAE od 0. do 182. dana |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost | 1.97 (1.64, | 0.48 (0.31, | 0,53 (0.36, | 0.26 (0.14, |
| mjesečne stope napada | | | | |
| dobijena metodom | | | | |
| najmanjih kvadrata | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| dobijena metodom | 2.36) | 0.73) | 0.77) | 0.46) |
| najmanjih kvadrata | | | | |
| | | | | |
| (95%CI)^(b) | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| % Smanjenje u odnosu na | | 76 (61, 85) | 73 (59, 82) | 87 (76, 93) |
| placebo | | | | |
+----------------------------+------------------+ | | |
| (95% CI)c | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prilagođene | | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| p-vrijednostid | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Mjera sekundarnog parametra praćenja - broj napada HAE od 0. do 182. dana koji su zahtijevali akutno |
| liječenje |
| |
| |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost | 1.64 (1.34, | 0.31 (0.18; | 0.42 (0.28, | 0.21 (0.11, |
| mjesečne stope napada | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| dobijena metodom | 2.00) | 0.53) | 0.65) | 0.40) |
| najmanjih kvadrata | | | | |
| | | | | |
| (95% CI)b | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| % Smanjenje u odnosu na | | 81 (66, 89) | 74 (59, 84) | 87 (75, 93) |
| placebo | | | | |
+----------------------------+------------------+ | | |
| (95% CI)c | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prilagođene | | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| p-vrijednostid | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mjera sekundarnog parametra praćenja - broj umjerenih ili teških napada HAE od 0. do 182. dana |
+:===========================+:================:+:=================+:=================+:=================+
| Srednja vrijednost | 1.22 (0.97, | 0.36 (0.22, | 0.32 (0.20, | 0.20 (0.11; |
| mjesečne stope napada | | | | |
| dobijena metodom najmanjih | 1.52) | 0.58) | 0.53) | 0.39) |
| kvadrata (95% CI)b | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| % Smanjenje u odnosu na | | 70 (50, 83) | 73 (54, 84) | 83 (67, 92) |
| placebo | | | | |
| | | | | |
| (95% CI)c | | | | |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prilagođene p-vrijednostid | | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
+----------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
Napomena: CI=interval pouzdanosti.
a Rezultati se odnose na model Poissonove regresije što objašnjava
varijabilnu disperziju kod fiksnih efekata u terapijskoj grupi
(kategorična varijabla) i normalizovanu početnu stopu napada
(kontinuirana varijabla) kao i logaritam vremena u danima u kojima je
svaki ispitanik posmatran tokom perioda liječenja kao varijablu
odstupanja u modelu.
b Stopa napada HAE u periodu liječenja na osnovu modela (napadi/4
nedjelje).
c % smanjenje u odnosu na placebo odgovara 100% * (1 minus odnos stopa
incidence). Odnos stopa je odnos između stopa napada HAE tokom perioda
liječenja na osnovu modela.
d Prilagođene p-vrijednosti za višestruka testiranja.
Srednja vrijednost smanjenja stope napada HAE bila je konstantno viša u
svim terapijskim grupama koje su primale TAKHZYRO u poređenju sa
placebom, bez obzira na početnu istoriju dugoročne profilakse,
laringealnih napada ili stopu napada tokom uvodnog perioda prije početka
liječenja. Procenat ispitanika koji nijesu imali napade prikazan je u
Tabeli 3.
Tabela 3. Procenat ispitanika koji nijesu imali napade do kraja perioda
liječenja
+------------------------+-------------------+-----------------------------------------------------------+
| Kriterijumi | Placebo | Lanadelumab |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | 150 mg svake | 300 mg svake | 300 mg svake |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | 4 nedjelje | 4 nedjelje | 2 nedjelje |
+:=======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Period liječenja (od 0. do 182. dana, 26 nedjelja) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N | 41 | 28 | 29 | 27 |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez napada | 2% | 39% | 31% | 44% |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
U grupi koja je primala TAKHZYRO u dozi od 300 mg svake 2 nedjelje,
procenat pacijenata koji su bili bez napada tokom posljednjih 16
nedjelja ispitivanja (od 70. do 182. dana) iznosio je 77% u poređenju sa
3% pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Svi ispitanici (100%) koji su primali 300 mg svake 2 nedjelje ili svake
4 nedjelje kao i 89% ispitanika koji su primali 150 mg svake 4 nedjelje,
postigli su najmanje 50% smanjenja u stopi napada HAE u poređenju sa
uvodnim periodom (engl. run-in period), prije liječenja.
Kvalitet života povezan sa zdravljem
U svim terapijskim grupama koje su primale TAKHZYRO zapaženo je
poboljšanje rezultata upitnika kvaliteta života kod angioedema (engl.
Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), posmatrano ukupno
među rezultatima domena (funkcionisanje, umor/raspoloženje, strah/sram i
ishrana), u poređenju sa grupom koja je primala placebo; najveće
poboljšanje primijećeno je kod rezultata funkcionisanja kao što pokazuje
Tabela 4. Smanjenje od 6 bodova smatra se klinički značajnim
poboljšanjem. Procenat pacijenata koji su postigli klinički značajno
poboljšanje u ukupnom rezultatu upitnika AE-QoL iznosio je 65% (odnos
izgleda prema placebu, [95% CI]= 3.2 [1.1, 9.2]), 63% (2.9 [1.1, 8.1]) i
81% (7.2 [2.2, 23.4]) u grupama koje su primale TAKHZYRO 150 mg svake 4
nedjelje, 300 mg svake 4 nedjelje i 300 mg svake 2 nedjelje u poređenju
sa 37% pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Tabela 4. Promjena u rezultatu upitnika AE-QoLa za placebo u odnosu na
TAKHZYRO u 26. nedjelji u studiji HELP
+----------------------------+---------------------+------------------+
| Srednja vrijednost | Placebo | TAKHZYRO |
| promjene dobijena | | ukupno |
| metodom najmanjih | | |
| kvadrata (SD) od početka | | |
| do 26. nedjelje | | |
+:===========================+:====================+:=================+
| AE-QoL ukupni rezultat | -4.7 (18.8) | -19.5 (18.6) |
+----------------------------+---------------------+------------------+
| Rezultat - | -5.4 (22.7) | -29.3 (22.9) |
| funkcionisanje | | |
+----------------------------+---------------------+------------------+
| Rezultat - | -1.8 (23.3) | -13.0 (23.1) |
| umor/raspoloženje | | |
+----------------------------+---------------------+------------------+
| Rezultat - strah/sram | -9.0 (24.0) | -18.8 (23.7) |
+----------------------------+---------------------+------------------+
| Rezultat - ishrana | 0.5 (22.5) | -17.0 (22.3) |
+----------------------------+---------------------+------------------+
Napomena: AE-QoL= kvalitet života kod angioedema; SD=standardna
devijacija.
a Niži rezultat pokazuje manje pogoršanje (ili bolji kvalitet života
povezan sa zdravljem).
Produžetak studije HELP
Dugoročna bezbjednost i efikasnost primjene lijeka TAKHZYRO kao
profilakse za sprječavanje napada HAE su procijenjene u otvorenom
produžetku studije HELP (open-label study).
U ovom ispitivanju ukupno 212 odraslih i adolescentnih ispitanika sa
simptomatskim HAE tipa I ili II primilo je najmanje jednu dozu
lanadelumaba, uključujući 109 ispitanika koji su učešće u ovom
ispitivanju nastavili nakon studije HELP kao i 103 nova ispitanika ili
ispitanika koji nijesu prethodno učestvovali u studiji HELP (uključujući
19 ispitanika iz ispitivanja faze 1b) koji su kao istorijsku početnu
stopu napada imali ≥1 napada na 12 nedjelja. Nakon što im je prve 2 doze
dao zdravstveni radnik u bolnici i nakon odgovarajućeg uvježbavanja,
ispitanicima je bilo dopušteno da započnu sa samoprimjenom lijeka.
Interim analiza pokazuje da se efekat održao tokom jedne godine
liječenja.
Većina ispitanika (173/212; 81,6%) koji su bili ispitivani u ovoj
studiji su završili najmanje 30 mjeseci ispitivanja (bilo kao ispitanici
koji su nastavili ispitivanje iz prethodne studije ili kao ispitanici
koji nijesu prethodno učestvovali u ispitivanju). Prosječno vrijeme (SD)
u produženoj HELP studiji je bilo 29,6 (8,20) mjeseci. Većina ispitanika
je samoprimjenjivala lanadelumab (60,6% od 8.018 injekcija).
Tokom produžene HELP studije došlo je do kontinuiranog smanjenja stope
napada, u poređenju sa rezultatima sa početka ispitivanja, sa sličnim
odgovorom na TAKHZIRO u grupama koje su nastavile ispitivanje iz
prethodne studije (92,4%) i onih koji prethodno nijesu učestovali u
ispitavanju (82,0%) i sa ukupnom stopom smanjenja napada od 87,4%. Iako
je smanjenje broja napada u HELP studiji ograničilo potencijal za dalje
smanjenje u proširenoj HELP studiji, preosječna vrijednost broja napada
za ispitanike koji su nastavili ispitivanje dodatno se smanjila u
vrijeme konačne analize i kretala se u vrijednostima od 0,08 do 0,26
napada mjesečno. Dodatno, prosječni broj dana (SD) bez napada je bio
97,7 (6,0) % i prosječno (SD) trajanje perioda bez napada je iznosilo
415,0 (346,1) dana. Odnos broja pacijenata sa maksimalnim periodom bez
napada od 6 mjeseci ili više ili 12 mjeseci ili više je iznosio 81,8% i
68,9%, respektivno.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka TAKHZYRO u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u prevenciji napada hereditarnog angioedema.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod pacijenata sa HAE ispitivana je farmakokinetika jedne i višestrukih
doza lanadelumaba.
Farmakokinetika lanadelumaba pokazala je linearni odgovor
doza-izloženost pri dozama do 400 mg i ponovljenu izloženost nakon
subkutane primjene do 12 mjeseci. Apsolutna bioraspoloživost
lanadelumaba nakon subkutane primjene nije bila ustanovljena. U studiji
HELP, pacijenti liječeni dozom od 300 mg svake 2 nedjelje imali su
srednju vrijednost (SD) područja ispod krive iznad doznog intervala u
stanju dinamičke ravnoteže (AUCtau,ss) od 408 mikrograma*dan/ml (138),
najvišu koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,ss) od 34.4
µg/ml (11.2) i najmanju koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže
(Cmin,ss) od 25.4 mikrograma/ml (9.18). Vrijeme predviđeno za postizanje
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bilo je otprilike 70 dana.
Resorpcija
Nakon subkutane primjene vrijeme do najviše koncentracije iznosi
približno 5 dana. Mjesto primjene subkutane injekcije (butina, ruka ili
abdomen) kao i samoprimjena nijesu uticali na apsorpciju lanadelumaba.
Distribucija
Srednja vrijednost (SD) volumena distribucije lanadelumaba kod
pacijenata sa HAE iznosi 14.5 litara (4.53). Lanadelumab je terapijsko
monoklonsko antitijelo i ne očekuje se da će se vezati za proteine
plazme.
Eliminacija
Lanadelumab ima srednju vrijednost (SD) ukupnog klirensa iz tijela od
0.0297 l/h (0.0124) i terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 14
dana.
Posebne populacije
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja za procjenu farmakokinetike
lanadelumaba kod posebnih populacija pacijenata imajući u vidu pol,
starost, trudnoću ili prisutnost oštećenja funkcije jetre ili bubrega.
U analizi populacione farmakokinetike, nakon korekcije za tjelesnu
težinu, nije bio vidljiv uticaj pola ili starosti (od 12 do 75 godina)
na klirens ili volumen distribucije lanadelumaba.
Iako je tjelesna težina određena kao važni kovarijat koji opisuje
varijabilnost klirensa, režim doziranja od 300 mg svake 2 nedjelje
omogućio je dovoljnu izloženost za indikaciju (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Budući da se IgG monoklonska antitijela uglavnom eliminišu putem
unutarćelijskog katabolizma, ne očekuje se da će oštećenje funkcije
jetre ili bubrega uticati na klirens lanadelumaba.
U skladu sa tim, u analizi populacijske farmakokinetike, oštećenje
funkcije bubrega (procijenjeni GFR: od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 [blago,
N=98] i od 30 do 59 ml/min/1,73 m² [umjereno, N=9]) nije imalo uticaj na
klirens ili volumen distribucije lanadelumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama ponovljene doze u kojima se subkutana injekcija jednom
nedjeljno procjenjivala kod pacova (do 28 dana) i makaki majmuna (do 6
mjeseci) lanadelumab se dobro podnosio pri dozama do i uključujući 50
mg/kg (najviša ispitana doza) i nijesu ustanovljene toksičnosti za
organe. Izloženosti kod makaki majmuna nakon 6 mjeseci primjene bile su
približno 23 puta veće od onih opaženih pri dozi od 300 mg svake 2
nedjelje na osnovu vrijednosti AUC-a.
Ne očekuje se da će lanadelumab stupiti u interakciju direktno sa DNK
ili drugim hromozomskim materijalom, jer se u potpunosti sastoji od
prirodnih aminokiselina i ne sadrži neorganske ili sintetske linkere ili
druge neproteinske djelove; stoga nije sprovedena procjena
genotoksičnosti.
Kancerogenost nije bila procijenjena kod životinja jer se, na osnovu
pristupa težine dokaza, smatra da lanadelumab uključuje mali rizik u
pogledu kancerogenosti.
Efekti lanadelumaba na plodnost procijenjeni su kod polno zrelih makaki
majmuna. U ispitivanju od
13 nedjelja, subkutana primjena lanadelumaba jednom nedjeljno nije imala
efekat na plodnost mužjaka ili ženki pri dozama od 10 ili 50 mg/kg
(najviša ispitana doza). Izloženosti kod polno zrelih makaki majmuna u
ispitivanju plodnosti bile su približno 20 odnosno 22 puta veće od onih
opaženih pri dozi od 300 mg svake 2 nedjelje na osnovu vrijednosti Cmax
i AUC-a.
U ispitivanju ePPND sprovedenom kod skotnih makaki majmunica kojima su
jednom nedjeljno primjenjivane doze od 10 ili 50 mg/kg (najviša ispitana
doza), nije bilo uticaja na trudnoću, porođaj, embriofetalni razvoj,
preživljavanje, rast i/ili postnatalni razvoj potomstva povezanih sa
lanadelumabom. Izloženosti u ispitivanju ePPND bile su približno 32 puta
veće od onih opaženih pri dozi od 300 mg svake 2 nedjelje na osnovu
vrijednosti AUC-a.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum fosfat, dihidrat
Limunska kiselina, monohidrat
Histidin
Natrijum hlorid
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Ne zamrzavati.
Rastvor (napunjeni injekcioni špric) čuvati u spoljnjem pakovanju lijeka
radi zaštite od svjetlosti.
Rastvor (napunjeni injekcioni špric) se može čuvati na temperaturi do
25°C tokom jednokratnog perioda od 14 dana, ali ne posle isteka roka
upotrebe. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek TAKHZYRO nemojte
vraćati u frižider.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric sa 2 ml rastvora sa čepom od bromobutila,
pričvršćenom iglom od 27G x 13 mm ičvrstim poklopcem za iglu. TAKHZYRO
je dostupan u jediničnom pakovanju koje sadrži 1 napunjeni injekcioni
špric.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lanadelumab se isporučuje u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu
upotrebu.
Prije upotrebe, rastvor TAKHZYRO treba vizuelno pregledati. Rastvor
treba da bude bistar ili blago žut. Rastvor koji je promijenio boju ili
sadrži čestice ne smije se upotrebljavati.
Izbjegavajte snažno mućkanje.
Koraci primjene
Nakon što izvadite napunjeni injekcioni špric iz frižidera, sačekajte
15-30 minuta prije primjene kako bi rastvor dostigao sobnu temperaturu.
Ubrizgajte lijek TAKHZYRO subkutano u abdomen, butinu ili nadlakticu
(vidjeti dio 4.2).
Svaki napunjeni injekcioni špric je samo za jednokratnu upotrebu. Bacite
injekcioni špric sa preostalim sadržajem nakon što završite sa
ubrizgavanjem.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Sve igle i špriceve potrebno je ukloniti u kontejner za otklanjanje
oštrih predmeta.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3612 - 5054
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
06.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine